JP2002531462A - 炭水化物とその合成方法 - Google Patents
炭水化物とその合成方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
- C07C35/08—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings
- C07C35/14—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings with more than one hydroxy group bound to the ring
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、出発物質としてchiro-イノシトールを使用して、炭水化物、特に、化合物Ｃ４のようなイノシトールホスホグリカン（ＩＰＧ）模擬物質(mimetics)を含むchiro-イノシトールの合成方法に関するものである。ここで、オリゴサッカリドを含有するchiro-イノシトールとは、１Ｄ-６-Ｏ-(２-アミノ-２-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシル)-chiro-イノシトール １-ホスファートを指し示す。かかる化合物は、chiro-イノシトールから生成されたグリコシルアクセプター（受容体）とグリコシルドナー（供与体）との間のグリコシル化反応の生成物である。
Description
【０００１】
本発明は、炭水化物とその合成方法、特に出発物質としてchiro-イノシトール
を用いたイノシトールホスホグリカン（ＩＰＧ）模擬物質(mimetics)である炭水
化物の合成に関する。
を用いたイノシトールホスホグリカン（ＩＰＧ）模擬物質(mimetics)である炭水
化物の合成に関する。
【０００２】
細胞に対する成長因子の作用の多くは、イノシトールホスホグリカン（ＩＰＧ
）第二メッセンジャーのファミリーによって媒介されると考えられている（Rade
macherら, 1994）。ＩＰＧの起源は、細胞膜に位置するグリコシルホスファチジ
ルイノシトール（ＧＰＩ）の“遊離”形態であると考えられる。ＩＰＧは、細胞
表面のレセプターに成長因子が結合した後に、ホスファチジルイノシトール特異
的ホスホリパーゼの作用により放出されると考えられている。ＩＰＧが、インス
リン、神経成長因子、肝細胞成長因子、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）
、繊維芽細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子β、Ｂ細胞およびＴ細胞
に対するＩＬ−２の作用、副腎皮質細胞のＡＣＴＨシグナリング、ＩｇＥ、ＦＳ
ＨおよびｈＣＧによる顆粒膜細胞刺激、チロトロピンによる甲状腺細胞刺激、初
期発生中の耳における細胞増殖、およびラットの乳腺を含む多数の成長因子の作
用を媒介する証拠がある。
）第二メッセンジャーのファミリーによって媒介されると考えられている（Rade
macherら, 1994）。ＩＰＧの起源は、細胞膜に位置するグリコシルホスファチジ
ルイノシトール（ＧＰＩ）の“遊離”形態であると考えられる。ＩＰＧは、細胞
表面のレセプターに成長因子が結合した後に、ホスファチジルイノシトール特異
的ホスホリパーゼの作用により放出されると考えられている。ＩＰＧが、インス
リン、神経成長因子、肝細胞成長因子、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）
、繊維芽細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子β、Ｂ細胞およびＴ細胞
に対するＩＬ−２の作用、副腎皮質細胞のＡＣＴＨシグナリング、ＩｇＥ、ＦＳ
ＨおよびｈＣＧによる顆粒膜細胞刺激、チロトロピンによる甲状腺細胞刺激、初
期発生中の耳における細胞増殖、およびラットの乳腺を含む多数の成長因子の作
用を媒介する証拠がある。
【０００３】 可溶性ＩＰＧフラクションは、ラット組織（肝臓、腎臓、筋肉 脳、脂肪、心
臓）およびウシ肝臓を含む動物の種々の組織から得られている。ＩＰＧ生物学的
活性は、マラリア寄生ＲＢＣとマイコバクテリウムにおいても検出されている。
我々は、ＩＰＧ第二メッセンジャーのファミリーを、その生物学的活性に基づい
て、Ａ型およびＰ型サブファミリーに分類した。ラットにおいて、Ａ型およびＰ
型媒介物の放出が、組織特異的であることが示された（Kunjaraら,1995）。
臓）およびウシ肝臓を含む動物の種々の組織から得られている。ＩＰＧ生物学的
活性は、マラリア寄生ＲＢＣとマイコバクテリウムにおいても検出されている。
我々は、ＩＰＧ第二メッセンジャーのファミリーを、その生物学的活性に基づい
て、Ａ型およびＰ型サブファミリーに分類した。ラットにおいて、Ａ型およびＰ
型媒介物の放出が、組織特異的であることが示された（Kunjaraら,1995）。
【０００４】 ＷＯ９８／１１１１６とＷＯ９８／１１１１７は、ヒトの組織のＰおよびＡ-
型ＩＰＧの精製、単離および特徴決定を開示する。これらの出願の前には、構造
を特徴決定するのに十分な量で、単一の成分を組織誘導ＩＰＧフラクションから
単離することは可能ではなかった。従って、一部の先行技術は、ＩＰＧ含有フラ
クションの生物学的活性を記載しているが、ヒト以外の起源のフラクションの活
性成分の同定についての考察は、代謝的ラベリングおよび切断技術からの間接的
な証拠に基づくものである。
型ＩＰＧの精製、単離および特徴決定を開示する。これらの出願の前には、構造
を特徴決定するのに十分な量で、単一の成分を組織誘導ＩＰＧフラクションから
単離することは可能ではなかった。従って、一部の先行技術は、ＩＰＧ含有フラ
クションの生物学的活性を記載しているが、ヒト以外の起源のフラクションの活
性成分の同定についての考察は、代謝的ラベリングおよび切断技術からの間接的
な証拠に基づくものである。
【０００５】 グルコースからのＰ型ＩＰＧ模擬物質のマルチステップ合成は、既に、Jarami
lloら、1994に報告されており、これは、Ｃ４と呼ばれる化合物、１Ｄ-６-Ｏ-(
２-アミノ-２-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシル)-chiro-イノシトール １-ホス
ファートを開示している。
lloら、1994に報告されており、これは、Ｃ４と呼ばれる化合物、１Ｄ-６-Ｏ-(
２-アミノ-２-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシル)-chiro-イノシトール １-ホス
ファートを開示している。
【０００６】 Tagliaferriら, 1995は、１Ｌ-２,３:４,５-ビス-Ｏ-(テトライソプロピルジ
シロキサン-１,３-ジイル)-chiro-イノシトールの生成を開示している。しかし
ながら、この中間体を生成する反応は、収率が非常に低く（２２％）、反応時間
が長い（１９時間）。この中間化合物から形成された保護されたエポキシドは、
さらに反応させられて、（−）-ビブルニトール(viburnitol)、エポキシドおよ
びアジリジンを生じる。
シロキサン-１,３-ジイル)-chiro-イノシトールの生成を開示している。しかし
ながら、この中間体を生成する反応は、収率が非常に低く（２２％）、反応時間
が長い（１９時間）。この中間化合物から形成された保護されたエポキシドは、
さらに反応させられて、（−）-ビブルニトール(viburnitol)、エポキシドおよ
びアジリジンを生じる。
【０００７】
概して、本発明は、出発材料としてchiro-イノシトールを用いて炭水化物を合
成すること、および、特に、化合物Ｃ４のようなＩＰＧ模擬物質を含むchiro-イ
ノシトールの合成に関する。この化合物は、chiro-イノシトールから生成したグ
リコシルアクセプターとグリコシルドナーとの間のグリコシル化反応の産物であ
る。
成すること、および、特に、化合物Ｃ４のようなＩＰＧ模擬物質を含むchiro-イ
ノシトールの合成に関する。この化合物は、chiro-イノシトールから生成したグ
リコシルアクセプターとグリコシルドナーとの間のグリコシル化反応の産物であ
る。
【０００８】
従って、第一の態様において、本発明は、chiro-イノシトールからグリコシル
アクセプターを合成する方法を提供するものであって、当該方法は、 （ａ）２、３、４および５位において、chiro-イノシトールのトランス−ジエク
アトリアルヒドロキシル基を保護する工程、 （ｂ）工程（ａ）で得られた中間体を反応させて、１位および６位のヒドロキシ
ル基の間にエポキシドを生成する工程、および （ｃ）エポキシドをトランスジアキシアルに(transdiaxially)開いて、グリコシ
ルアクセプターを生成する工程 を含む。
アクセプターを合成する方法を提供するものであって、当該方法は、 （ａ）２、３、４および５位において、chiro-イノシトールのトランス−ジエク
アトリアルヒドロキシル基を保護する工程、 （ｂ）工程（ａ）で得られた中間体を反応させて、１位および６位のヒドロキシ
ル基の間にエポキシドを生成する工程、および （ｃ）エポキシドをトランスジアキシアルに(transdiaxially)開いて、グリコシ
ルアクセプターを生成する工程 を含む。
【０００９】 好ましい実施態様では、chiro-イノシトールからグリコシルアクセプターを生
成する方法が、以下の工程、 （ａ）２、３、４および５位においてchiro-イノシトールのトランス−ジエクア
トリアルヒドロキシル基を保護して、以下の式；
成する方法が、以下の工程、 （ａ）２、３、４および５位においてchiro-イノシトールのトランス−ジエクア
トリアルヒドロキシル基を保護して、以下の式；
【化６】 （式中、Ｐは保護基を表す） によって表されるトランス−ジアキシアルジオール中間体を生じる工程、 （ｂ）工程（ａ）の中間体を反応させて、一般式；
【化７】 によって表される１位および６位におけるヒドロキシル基の間にエポキシドを生
成する工程、および （ｃ）式Ｒ-ＯＨを有するアルコールでエポキシドをトランスジアキシアルに開
き、以下の一般式；
成する工程、および （ｃ）式Ｒ-ＯＨを有するアルコールでエポキシドをトランスジアキシアルに開
き、以下の一般式；
【化８】 によって表されるグリコシルアクセプターを生成する工程、 を含む。
【００１０】 一部の実施態様において、この方法は、アルコールによりエポキシドを開くこ
とによって生成される、６位のヒドロキシル基を保護する工程をさらに含む。
とによって生成される、６位のヒドロキシル基を保護する工程をさらに含む。
【００１１】 好ましくは、保護基Ｐは、二価であり、例えば、２位および３位、並びに４位
および５位のヒドロキシル基を保護する。好ましい保護基は、テトライソプロピ
ルジシロキサン（ＴＩＰＤＳ）である。一部の実施態様では、この方法は、グリ
コシルアクセプターを反応させて、保護基の同一性を変更する、例えば、ＴＩＰ
ＤＳ基をＢｎのような一価の保護基で置換する工程をさらに含む。これは、例え
ば、ＴＩＰＤＳのような巨大な保護基によって引き起こされた立体障害を低減す
るために、グリコシルドナーに対するグリコシルアクセプターの反応性を改善す
ることができる。
および５位のヒドロキシル基を保護する。好ましい保護基は、テトライソプロピ
ルジシロキサン（ＴＩＰＤＳ）である。一部の実施態様では、この方法は、グリ
コシルアクセプターを反応させて、保護基の同一性を変更する、例えば、ＴＩＰ
ＤＳ基をＢｎのような一価の保護基で置換する工程をさらに含む。これは、例え
ば、ＴＩＰＤＳのような巨大な保護基によって引き起こされた立体障害を低減す
るために、グリコシルドナーに対するグリコシルアクセプターの反応性を改善す
ることができる。
【００１２】 さらに、ＴＩＰＤＳクロリド（例えば、２．５当量）と触媒４−ジメチルアミ
ノピリジン（例えば、０．４当量）を用いて、ジメチルホルムアミド中のchiro-
イノシトールの２,３,４,５ヒドロキシル基をシリル化(silylation)するための
好ましい方法は、２．５時間で、７６％の収率で、化合物２を生成した。
ノピリジン（例えば、０．４当量）を用いて、ジメチルホルムアミド中のchiro-
イノシトールの２,３,４,５ヒドロキシル基をシリル化(silylation)するための
好ましい方法は、２．５時間で、７６％の収率で、化合物２を生成した。
【００１３】 ＩＰＧ−様化合物の調製に用いられるような、グリコシル化反応において使用
するためのグリコシルアクセプターの合成のための出発物質として、天然に生じ
るＤまたはＬ chiro-イノシトールを使用することは、以前には記載されたこと
がない。グリコシル化されるヒドロキシル基（６-ＯＨ）が、好ましいイス型構
造のchiro-イノシトールにおいてアキシアルに(axially)向けられるので、グリ
コシル化工程において良好な選択性−反応性バランスを達成することは、興味深
い合成上の問題である。
するためのグリコシルアクセプターの合成のための出発物質として、天然に生じ
るＤまたはＬ chiro-イノシトールを使用することは、以前には記載されたこと
がない。グリコシル化されるヒドロキシル基（６-ＯＨ）が、好ましいイス型構
造のchiro-イノシトールにおいてアキシアルに(axially)向けられるので、グリ
コシル化工程において良好な選択性−反応性バランスを達成することは、興味深
い合成上の問題である。
【００１４】 さらに、Ｃ４の合成について以前に記載（Jaramilloら,1994）されたようなグ
ルコースの代わりに、chiro−イノシトール（例えば、Ｄ-chiro-イノシトール）
を用いたここに記載した合成方法は、Ｄ-chiro-イノシトールが容易に入手でき
、かつ、比較的安価な出発物質であることから、有利である。これは、Ｄ-グル
コースからこの物質を合成した従来技術の時間を浪費するマルチステップ方法を
避けることを可能にする。さらに、本発明は、従来技術の方法の１１工程と比較
して、グリコシルアクセプターを生成するのに必要な工程の数を７に低減する。
また、この反応は、従来の合成方法よりも、実験が容易であり、時間消費が少な
い。
ルコースの代わりに、chiro−イノシトール（例えば、Ｄ-chiro-イノシトール）
を用いたここに記載した合成方法は、Ｄ-chiro-イノシトールが容易に入手でき
、かつ、比較的安価な出発物質であることから、有利である。これは、Ｄ-グル
コースからこの物質を合成した従来技術の時間を浪費するマルチステップ方法を
避けることを可能にする。さらに、本発明は、従来技術の方法の１１工程と比較
して、グリコシルアクセプターを生成するのに必要な工程の数を７に低減する。
また、この反応は、従来の合成方法よりも、実験が容易であり、時間消費が少な
い。
【００１５】 グリコシルアクセプターの合成において、重要な工程は、エポキシドのトラン
ス−ジアキシアルオープニングである。例えば、スキーム１における化合物４を
与える化合物３の反応を参照。この工程は、分子１のＣ２対称性により区別不可
能なchiro-イノシトールの１位および６位の区別を可能にするので重要である。
この方法は、これらの対称性を利用する３つの工程においてかかる選択性を達成
する（化合物４）。
ス−ジアキシアルオープニングである。例えば、スキーム１における化合物４を
与える化合物３の反応を参照。この工程は、分子１のＣ２対称性により区別不可
能なchiro-イノシトールの１位および６位の区別を可能にするので重要である。
この方法は、これらの対称性を利用する３つの工程においてかかる選択性を達成
する（化合物４）。
【００１６】 さらに本発明は、出発物質がＤ-chiro-イノシトールである場合に生成された
新たな中間体を提供する。エポキシド３を導く工程（スキーム１）はＬ-エナン
チオマーについて先に報告されているので（Taglafierriら, 1995）、さらなる
態様において、本発明は、Ｄ-chiro-イノシトールから生成された上記工程（ｂ
）および（ｃ）に示された一般式を有する化合物を提供する。
新たな中間体を提供する。エポキシド３を導く工程（スキーム１）はＬ-エナン
チオマーについて先に報告されているので（Taglafierriら, 1995）、さらなる
態様において、本発明は、Ｄ-chiro-イノシトールから生成された上記工程（ｂ
）および（ｃ）に示された一般式を有する化合物を提供する。
【００１７】 さらなる態様において、本発明は、式４、５、６および７によって表される中
間体を提供する。
間体を提供する。
【００１８】 スキーム１ないし３に記載されたグリコシルアクセプターの合成は、出発物質
としてＤ-chiro-イノシトールまたはＬ-chiro-イノシトールを用いる場合に、同
様に適用できる。
としてＤ-chiro-イノシトールまたはＬ-chiro-イノシトールを用いる場合に、同
様に適用できる。
【００１９】 スキーム１で生成されたグリコシルアクセプターは、適切なグリコシルドナー
、例えば、モノ、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタサッカリドユニットと反応して
、ドナーとアクセプターの反応性が、反応性と選択性との間のバランスが維持さ
れることを保証するという条件で、オリゴサッカリド生成物を形成することがで
きる。かくして、chiro-イノシトールグリコシルアクセプターに基づくグリカン
鎖は、適切なグリコシルドナーで拡張されうる。例えば、Ｄ−ガラクトサミンま
たはＤ−マンノサミンがスキーム３のＤ−グルコサミンの代わりに用いられて、
スキーム２において異なるオリゴサッカリドを生じる。
、例えば、モノ、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタサッカリドユニットと反応して
、ドナーとアクセプターの反応性が、反応性と選択性との間のバランスが維持さ
れることを保証するという条件で、オリゴサッカリド生成物を形成することがで
きる。かくして、chiro-イノシトールグリコシルアクセプターに基づくグリカン
鎖は、適切なグリコシルドナーで拡張されうる。例えば、Ｄ−ガラクトサミンま
たはＤ−マンノサミンがスキーム３のＤ−グルコサミンの代わりに用いられて、
スキーム２において異なるオリゴサッカリドを生じる。
【００２０】 さらなる態様では、本発明は、オリゴサッカリドを含むchiro-イノシトールを
生成する方法を提供し、これは、上記グリコシルアクセプターを、グリコシルド
ナーと反応させて、オリゴサッカリドを含むchiro-イノシトールを生成すること
を含む。
生成する方法を提供し、これは、上記グリコシルアクセプターを、グリコシルド
ナーと反応させて、オリゴサッカリドを含むchiro-イノシトールを生成すること
を含む。
【００２１】 都合よく、この反応は、以下の実施例に記載するように、トリクロロアセチミ
ダート(trichloroacetimidate)誘導グリコシルドナーを用いて実施することがで
きる。これらの反応は、グリコシルアクセプターの６位のヒドロキシル基と反応
する１位に誘導された(derivatised)グリコシルドナーを用いて、オリゴサッカ
リドを含有するchiro-イノシトールを生成する。
ダート(trichloroacetimidate)誘導グリコシルドナーを用いて実施することがで
きる。これらの反応は、グリコシルアクセプターの６位のヒドロキシル基と反応
する１位に誘導された(derivatised)グリコシルドナーを用いて、オリゴサッカ
リドを含有するchiro-イノシトールを生成する。
【００２２】 スキーム２に示されているように、グリコシル化反応は、αおよびβグリコシ
ドの混合物を導き、好ましいα配置グリコシドが主な生成物である。βグリコシ
ドの生成は、反応条件を変えること、例えば、異なる溶剤、または、アジド化合
物以外の異なるグリコシルドナーを用いることによるのが望ましい。
ドの混合物を導き、好ましいα配置グリコシドが主な生成物である。βグリコシ
ドの生成は、反応条件を変えること、例えば、異なる溶剤、または、アジド化合
物以外の異なるグリコシルドナーを用いることによるのが望ましい。
【００２３】 好ましくは、工程（ａ）で用いられる保護基Ｐは、エポキシドのトランスジア
キシアルオープニングに有利な、ＴＩＰＤＳ塩化物である。例として、スキーム
１に記載された例示された反応スキームにおいて、２当量のＴＩＰＤＳが用いら
れ、第一のＴＩＰＤＳ分子は２位と３位においてヒドロキシルを保護し、第二の
ＴＩＰＤＳ分子は、４位と５位においてヒドロキシルを保護する。
キシアルオープニングに有利な、ＴＩＰＤＳ塩化物である。例として、スキーム
１に記載された例示された反応スキームにおいて、２当量のＴＩＰＤＳが用いら
れ、第一のＴＩＰＤＳ分子は２位と３位においてヒドロキシルを保護し、第二の
ＴＩＰＤＳ分子は、４位と５位においてヒドロキシルを保護する。
【００２４】 好ましくは、工程（ｃ）において、エポキシド中間体３は、アルコールを用い
て、より好ましくはスキーム１に示すようにアリルアルコールを用いてトランス
ジアキシアルに開かれる。
て、より好ましくはスキーム１に示すようにアリルアルコールを用いてトランス
ジアキシアルに開かれる。
【００２５】 グリコシル化反応（スキーム２）は、中間体４（スキーム１）を用いて実施さ
れるが、好ましくは、この中間体は、さらに反応して、保護ＴＩＰＤＳ基の立体
障害を低減し（例えば、スキーム１の変換４ないし８を参照）、グリコシルドナ
ーに対するグリコシルアクセプターの反応性を改善し、かくして、反応収率を改
善する。スキーム１に示されているように、これは、２、３、４および５位にお
けるトランス−ジエクアトリアルヒドロキシル基がＢｎ基で保護されることをも
たらす。
れるが、好ましくは、この中間体は、さらに反応して、保護ＴＩＰＤＳ基の立体
障害を低減し（例えば、スキーム１の変換４ないし８を参照）、グリコシルドナ
ーに対するグリコシルアクセプターの反応性を改善し、かくして、反応収率を改
善する。スキーム１に示されているように、これは、２、３、４および５位にお
けるトランス−ジエクアトリアルヒドロキシル基がＢｎ基で保護されることをも
たらす。
【００２６】 スキーム３に示されているグリコシルドナー９および１８の合成は、Vasella
ら,1991によって先に報告されているジアゾ転移反応を用いて実施されうる。こ
の方法は、グリコシルドナーを生成する別の方法であるJaramilloら,1994に記載
されている化合物１５について用いられるものよりもはるかに便利である。ジア
ゾ転移反応の産物からいくつかのグリコシルドナーを誘導する標準的な操作は、
Ａ型ＩＰＧ模擬物質についての記載に示唆されている。
ら,1991によって先に報告されているジアゾ転移反応を用いて実施されうる。こ
の方法は、グリコシルドナーを生成する別の方法であるJaramilloら,1994に記載
されている化合物１５について用いられるものよりもはるかに便利である。ジア
ゾ転移反応の産物からいくつかのグリコシルドナーを誘導する標準的な操作は、
Ａ型ＩＰＧ模擬物質についての記載に示唆されている。
【００２７】 グリコシルドナーとしてトリクロロアセチミダートを用いること（スキーム２
、化合物９および１８）が好ましい。これらのドナーにおける保護基のパターン
は、良好な反応性−選択性バランスを達成するのに重要である。スキーム２に示
されているように、グリコシル化の立体選択性は、あまり大きく影響されないよ
うに見えるが、アセチル基がグリコシルドナーに保護基として存在する場合に、
その収率が改善される。別のグリコシル化反応も、当業者には自明であろう。
、化合物９および１８）が好ましい。これらのドナーにおける保護基のパターン
は、良好な反応性−選択性バランスを達成するのに重要である。スキーム２に示
されているように、グリコシル化の立体選択性は、あまり大きく影響されないよ
うに見えるが、アセチル基がグリコシルドナーに保護基として存在する場合に、
その収率が改善される。別のグリコシル化反応も、当業者には自明であろう。
【００２８】 好ましくは、リン酸化工程（スキーム２の変換１１−１２）は、ホスホロアミ
ダイト(phosphoramidite)法を用いて実施される。
ダイト(phosphoramidite)法を用いて実施される。
【００２９】 グリコシルドナーとアクセプターとの間の反応において、スキーム２は、９お
よび１８を用いることの効果が、主に反応収率に対するものであることを示す。
しかしながら、化合物１８は、その調製がより簡単であるという利点を有する。
よび１８を用いることの効果が、主に反応収率に対するものであることを示す。
しかしながら、化合物１８は、その調製がより簡単であるという利点を有する。
【００３０】 スキーム２に示された反応において（変換１１−１２）、ＰｄＣｌ2／ＡｃＯ
Ｈを使用してアリル基を除くことは、単一の工程でこの反応を達成するので、有
利である。
Ｈを使用してアリル基を除くことは、単一の工程でこの反応を達成するので、有
利である。
【００３１】 本発明の実施態様を、添付の反応スキームを参照しながら実施例として記載す
る。
る。
【００３２】
ＩＰＧとＩＰＧアナログ 研究により、ｃＡＭＰ依存性タンパクキナーゼ（阻害）、アデニル酸シクラー
ゼ（阻害）およびｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（刺激）のような多数のインス
リン依存性酵素の活性をＡ型媒介物質が調節することが示された。対称的に、Ｐ
型媒介物質が、ピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼ（刺激）およびグリ
コーゲン合成酵素ホスファターゼ（刺激）のようなインスリン依存性酵素の活性
を調節する。Ａ型媒介物質は、含脂肪細胞に対するインスリンの脂質生成活性を
模倣するが、Ｐ型媒介物質は、筋肉に対するインスリンの糖原生成性活性を模倣
する。Ａ型およびＰ型媒介物質の両方が、血清を含まない培地で繊維芽細胞に添
加された場合に細胞分裂促進性である。媒介物質が繊維芽細胞増殖を刺激する能
力は、その細胞がＥＧＦ−レセプターでトランスフェクションされた場合に増強
される。Ａ型媒介物質は、ニワトリの蝸牛前庭神経節における細胞増殖を刺激す
ることができる。
ゼ（阻害）およびｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（刺激）のような多数のインス
リン依存性酵素の活性をＡ型媒介物質が調節することが示された。対称的に、Ｐ
型媒介物質が、ピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼ（刺激）およびグリ
コーゲン合成酵素ホスファターゼ（刺激）のようなインスリン依存性酵素の活性
を調節する。Ａ型媒介物質は、含脂肪細胞に対するインスリンの脂質生成活性を
模倣するが、Ｐ型媒介物質は、筋肉に対するインスリンの糖原生成性活性を模倣
する。Ａ型およびＰ型媒介物質の両方が、血清を含まない培地で繊維芽細胞に添
加された場合に細胞分裂促進性である。媒介物質が繊維芽細胞増殖を刺激する能
力は、その細胞がＥＧＦ−レセプターでトランスフェクションされた場合に増強
される。Ａ型媒介物質は、ニワトリの蝸牛前庭神経節における細胞増殖を刺激す
ることができる。
【００３３】 Ａ型およびＰ型活性を有する可溶性ＩＰＧフラクションは、ラット組織（肝臓
、腎臓、筋肉 脳、脂肪、心臓）およびウシ肝臓を含む種々の動物組織から得ら
れる。Ａ型およびＰ型ＩＰＧ生物学的活性は、ヒト肝臓および胎盤、マラリア寄
生ＲＢＣおよびマイコバクテリウムにおいても検出された。ヒト胎盤細胞栄養芽
層およびＢＣ３Ｈ１筋細胞に対するインスリン作用、またはラット横隔膜および
ニワトリの蝸牛前庭神経節に対するウシから誘導されたＩＰＧの作用を阻害する
抗イノシトールグリカン抗体の能力は、多くの構造的特徴の種間保存を示唆する
。しかしながら、従来技術は、一部の生物学的フラクションにおいてＡ型および
Ｐ型ＩＰＧ活性についての報告を含むが、この活性の原因である薬剤の精製また
は特徴決定については開示されていないことに注意することが重要である。
、腎臓、筋肉 脳、脂肪、心臓）およびウシ肝臓を含む種々の動物組織から得ら
れる。Ａ型およびＰ型ＩＰＧ生物学的活性は、ヒト肝臓および胎盤、マラリア寄
生ＲＢＣおよびマイコバクテリウムにおいても検出された。ヒト胎盤細胞栄養芽
層およびＢＣ３Ｈ１筋細胞に対するインスリン作用、またはラット横隔膜および
ニワトリの蝸牛前庭神経節に対するウシから誘導されたＩＰＧの作用を阻害する
抗イノシトールグリカン抗体の能力は、多くの構造的特徴の種間保存を示唆する
。しかしながら、従来技術は、一部の生物学的フラクションにおいてＡ型および
Ｐ型ＩＰＧ活性についての報告を含むが、この活性の原因である薬剤の精製また
は特徴決定については開示されていないことに注意することが重要である。
【００３４】 Ａ型物質は、シクリトール含有炭水化物であり、Ｚｎ2+イオンと任意にリン酸
を含み、脂質生成活性を制御し、ｃＡＭＰ依存タンパクキナーゼを阻害する特性
を有する。また、アデニル酸シクラーゼを阻害することもでき、血清を含まない
培地においてＥＧＦがトランスフェクションされた繊維芽細胞に添加された場合
には細胞分裂促進性であり、含脂肪細胞において脂質生成を刺激する。
を含み、脂質生成活性を制御し、ｃＡＭＰ依存タンパクキナーゼを阻害する特性
を有する。また、アデニル酸シクラーゼを阻害することもでき、血清を含まない
培地においてＥＧＦがトランスフェクションされた繊維芽細胞に添加された場合
には細胞分裂促進性であり、含脂肪細胞において脂質生成を刺激する。
【００３５】 Ｐ型物質は、シクリトール含有炭水化物であり、Ｍｎ2+および／またはＺｎ2+ イオンおよび任意にリン酸を含み、グリコーゲン代謝を制御およびピルビン酸デ
ヒドロゲナーゼホスファターゼを活性化する特徴を有する。また、これらは、グ
リコーゲン合成酵素ホスファターゼの活性を刺激し、血清を含まない培地におい
て繊維芽細胞に添加された場合には細胞分裂促進性であり、かつ、ピルビン酸デ
ヒドロゲナーゼホスファターゼを刺激する。
ヒドロゲナーゼホスファターゼを活性化する特徴を有する。また、これらは、グ
リコーゲン合成酵素ホスファターゼの活性を刺激し、血清を含まない培地におい
て繊維芽細胞に添加された場合には細胞分裂促進性であり、かつ、ピルビン酸デ
ヒドロゲナーゼホスファターゼを刺激する。
【００３６】 Ａ型およびＰ型ＩＰＧを得る方法は、Caroら, 1997およびWO98/11116およびWO
98/11117に記載されている。
98/11117に記載されている。
【００３７】 薬学的組成物 本発明の媒介物質および類似体は、薬学的組成物において製剤化されうる。こ
れらの組成物は、一以上の媒介物質に加えて、薬学的に許容できる賦形剤、キャ
リアー、バッファー、安定化剤または当業者に周知の他の物質を含むことができ
る。かかる物質は、非毒性であり、活性成分の効力と抵触しないものとすべきで
ある。キャリアーまたは他の物質の正確な性質は、例えば、経口、静脈内、皮膚
または皮下、鼻腔、筋肉内、腹腔内経路のような投与経路に依存する。
れらの組成物は、一以上の媒介物質に加えて、薬学的に許容できる賦形剤、キャ
リアー、バッファー、安定化剤または当業者に周知の他の物質を含むことができ
る。かかる物質は、非毒性であり、活性成分の効力と抵触しないものとすべきで
ある。キャリアーまたは他の物質の正確な性質は、例えば、経口、静脈内、皮膚
または皮下、鼻腔、筋肉内、腹腔内経路のような投与経路に依存する。
【００３８】 経口投与用の薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末または液状形態とするこ
とができる。錠剤は、ゼラチンのような固体キャリアーまたはアジュバントを含
むことができる。液状薬学組成物は、一般に、水、ペトロレアム、動物油または
植物油、鉱油または合成油のような液状キャリアーを含む。生理食塩水溶液、デ
キストロースまたは他のサッカリド溶液もしくはエチレングリコール、プロピレ
ングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールを含むことがで
きる。
とができる。錠剤は、ゼラチンのような固体キャリアーまたはアジュバントを含
むことができる。液状薬学組成物は、一般に、水、ペトロレアム、動物油または
植物油、鉱油または合成油のような液状キャリアーを含む。生理食塩水溶液、デ
キストロースまたは他のサッカリド溶液もしくはエチレングリコール、プロピレ
ングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールを含むことがで
きる。
【００３９】 静脈、皮膚または皮下注射、あるいは、発症部位での注射については、活性成
分は、発熱物質を含まず、適切なｐＨ、等張性および安定性を備える非経口的に
許容できる水溶液の形態である。関連する分野の当業者であれば、例えば、塩化
ナトリウム液、リンガー液、乳酸リンガー液のような等張性賦形剤を用いて適切
な溶液を調製することができる。必要であれば、防腐剤、安定剤、バッファー、
抗酸化剤および／または他の添加剤を含んでもよい。
分は、発熱物質を含まず、適切なｐＨ、等張性および安定性を備える非経口的に
許容できる水溶液の形態である。関連する分野の当業者であれば、例えば、塩化
ナトリウム液、リンガー液、乳酸リンガー液のような等張性賦形剤を用いて適切
な溶液を調製することができる。必要であれば、防腐剤、安定剤、バッファー、
抗酸化剤および／または他の添加剤を含んでもよい。
【００４０】 好ましくは、本発明に係る薬学的に使用できる化合物は、“予防に有効な量”
または“治療的に有効な量”（場合により、予防は治療とも考えられる）で個人
に与えられ、これは、個人に利益を示すのに十分な量とされる。通常、これは、
治療的に有益な量のニューロン増殖または神経突起成長、あるいは有益な量のニ
ューロンダメージの予防を引き起こす量である。投与される化合物の実際の量、
投与の速度およびタイムコースは、処置される状態の性質および深刻さに依存す
る。治療の処方、例えば投与量の決定等は、一般的な開業医および他の医師の責
任の範囲内であり、通常、処理される疾患、患者の状態、輸送部位、投与方法お
よび医師に知られた他のファクターを考慮する。上記技術およびプロトコールの
例は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A.(ed),19
80に見出すことができる。
または“治療的に有効な量”（場合により、予防は治療とも考えられる）で個人
に与えられ、これは、個人に利益を示すのに十分な量とされる。通常、これは、
治療的に有益な量のニューロン増殖または神経突起成長、あるいは有益な量のニ
ューロンダメージの予防を引き起こす量である。投与される化合物の実際の量、
投与の速度およびタイムコースは、処置される状態の性質および深刻さに依存す
る。治療の処方、例えば投与量の決定等は、一般的な開業医および他の医師の責
任の範囲内であり、通常、処理される疾患、患者の状態、輸送部位、投与方法お
よび医師に知られた他のファクターを考慮する。上記技術およびプロトコールの
例は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A.(ed),19
80に見出すことができる。
【００４１】 化合物Ｃ４は、Ｐ型ＩＰＧ模擬物質であり、かつ、純粋なニューロンおよびＣ
ＶＧ細胞培養における神経突起の成長を刺激する活性を有することがWO99/38516
に示されている。この模擬物質の活性は、Ｐ型ＩＰＧまたはインスリンと同等に
効果的であることが示された。
ＶＧ細胞培養における神経突起の成長を刺激する活性を有することがWO99/38516
に示されている。この模擬物質の活性は、Ｐ型ＩＰＧまたはインスリンと同等に
効果的であることが示された。
【００４２】 略語 Ｂｎ：ベンジル ＴＩＰＤＳ：テトライソプロピルジシロキサン ＭＯＭ：メトキシメチル Ａｃ：アセチル
【００４３】 一般的な方法 全ての反応を、オーブン乾燥ガラス製品および新たに蒸留および乾燥した溶液
を用いて乾燥アルゴンの大気下で行った。ＴＨＦとジエチルエーテルを、ベンゾ
フェノンケチルナトリウムから蒸留した。ジクロロメタンとアセトニトリルを、
水素化カルシウムから蒸留した。ＴＬＣをシリカゲルＧＦ254（Merck）で行って
、ホスホモリブデン酸／ＥｔＯＨで炭化して検出した。フラッシュクロマトグラ
フィーでは、シリカゲル（Merck 230-400メッシュ）を用いた。カラムを、ポジ
ティブエア圧で溶出した。クロマトグラフィー溶出物を、容量対容量比（ｖ／ｖ
）として与えられる。ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance DPX300 (1Ｈ、３０
０ＭＨｚ）、Bruker Avance DRX400 (1Ｈ、４００ＭＨｚ）およびBruker Avance
DRX500 (1Ｈ、５００ＭＨｚ）分光計を用いて記録した。化学シフトはｐｐｍで
記録され、結合定数はＨｚで記録される。ルーチンスペクトルは、溶媒の残留プ
ロトンまたは炭素シグナルに関連する。高解像質量スペクトルは、Kratos MS-80
RFA 241-MC装置で記録した。旋光度はPerkin-Elmer 341旋光計で調べた。元素分
析を、leco CHNS-932装置で記録した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空で濃縮した。
を用いて乾燥アルゴンの大気下で行った。ＴＨＦとジエチルエーテルを、ベンゾ
フェノンケチルナトリウムから蒸留した。ジクロロメタンとアセトニトリルを、
水素化カルシウムから蒸留した。ＴＬＣをシリカゲルＧＦ254（Merck）で行って
、ホスホモリブデン酸／ＥｔＯＨで炭化して検出した。フラッシュクロマトグラ
フィーでは、シリカゲル（Merck 230-400メッシュ）を用いた。カラムを、ポジ
ティブエア圧で溶出した。クロマトグラフィー溶出物を、容量対容量比（ｖ／ｖ
）として与えられる。ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance DPX300 (1Ｈ、３０
０ＭＨｚ）、Bruker Avance DRX400 (1Ｈ、４００ＭＨｚ）およびBruker Avance
DRX500 (1Ｈ、５００ＭＨｚ）分光計を用いて記録した。化学シフトはｐｐｍで
記録され、結合定数はＨｚで記録される。ルーチンスペクトルは、溶媒の残留プ
ロトンまたは炭素シグナルに関連する。高解像質量スペクトルは、Kratos MS-80
RFA 241-MC装置で記録した。旋光度はPerkin-Elmer 341旋光計で調べた。元素分
析を、leco CHNS-932装置で記録した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空で濃縮した。
【００４４】 化合物２ 化合物１（Ｄ-chiro-イノシトール、１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１当量）を、
イミダゾール（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ、４当量）と、触媒量のジメチルアミノ
ピリジン（２７４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、０．４当量）を含むジメチルフォル
ムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、ＴＩＰＤＳＣｌ2（４．６ｍＬ、１３．８９ｍ
ｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加えて処理した。３．５時間後、この溶液を酢
酸エチルで蒸留し、飽和塩化アンモニウム、水、そしてブラインで連続的に洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで
精製して（ヘキサン−エチルアセタート２０：１）、固体として２（２．７９ｇ
、７６％）を与えた。
イミダゾール（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ、４当量）と、触媒量のジメチルアミノ
ピリジン（２７４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、０．４当量）を含むジメチルフォル
ムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、ＴＩＰＤＳＣｌ2（４．６ｍＬ、１３．８９ｍ
ｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加えて処理した。３．５時間後、この溶液を酢
酸エチルで蒸留し、飽和塩化アンモニウム、水、そしてブラインで連続的に洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで
精製して（ヘキサン−エチルアセタート２０：１）、固体として２（２．７９ｇ
、７６％）を与えた。
【００４５】 化合物３ 化合物２（２．５４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１当量）をトリフェニルホスフィ
ン（５．０７ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、５当量）を含むＴＨＦ（６４ｍＬ）に溶
かし、ＤＥＡＥ（２．７ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ、４．５当量）を滴下して加
えて処理した。７時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー
で精製し［ヘキサン、ヘキサン−ジクロロメタン（１０：１−４：１）］、無色
ガラスとして純粋な３（２ｇ、８０％）を得た。
ン（５．０７ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、５当量）を含むＴＨＦ（６４ｍＬ）に溶
かし、ＤＥＡＥ（２．７ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ、４．５当量）を滴下して加
えて処理した。７時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー
で精製し［ヘキサン、ヘキサン−ジクロロメタン（１０：１−４：１）］、無色
ガラスとして純粋な３（２ｇ、８０％）を得た。
【００４６】 化合物４ 化合物３（２．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）をアリルアルコール（１．５
ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ、６．５当量）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶
かし三フッ化ホウ素（１．５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、３．５当量）を用いて室
温において処理した。３時間後、反応をトリエチルアミンを用いて停止させ、こ
の溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン−エ
チルアセタート７０：１）、シロップとして純粋な４（１．８４ｇ、７７％）を
与えた。
ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ、６．５当量）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶
かし三フッ化ホウ素（１．５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、３．５当量）を用いて室
温において処理した。３時間後、反応をトリエチルアミンを用いて停止させ、こ
の溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン−エ
チルアセタート７０：１）、シロップとして純粋な４（１．８４ｇ、７７％）を
与えた。
【００４７】 化合物５ ジオキサン（３．５ｍＬ）中のＭＯＭＣｌ（１．１２５ｍＬ、１４．８ｍｍｏ
ｌ、６．２５当量）を、ヨウ化ナトリウム（１．７８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５
当量）で処理し、この混合物を室温で１０分間攪拌した。ジオキサン（１．５ｍ
Ｌ）中の化合物４（１．６７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量）とジイソプロピル
エチルアミン（２．７６ｍＬ、１６．３４ｍｍｏｌ、６．９当量）を、上記溶液
に加え、この混合物を８５℃で一晩熱した。この溶液を室温まで冷却し、塩化メ
チレンで希釈し、重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン−エチルアセタート５０
：１）、シロップとして純粋な５（１．４３ｇ、８２％）を与えた。
ｌ、６．２５当量）を、ヨウ化ナトリウム（１．７８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５
当量）で処理し、この混合物を室温で１０分間攪拌した。ジオキサン（１．５ｍ
Ｌ）中の化合物４（１．６７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量）とジイソプロピル
エチルアミン（２．７６ｍＬ、１６．３４ｍｍｏｌ、６．９当量）を、上記溶液
に加え、この混合物を８５℃で一晩熱した。この溶液を室温まで冷却し、塩化メ
チレンで希釈し、重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン−エチルアセタート５０
：１）、シロップとして純粋な５（１．４３ｇ、８２％）を与えた。
【００４８】 化合物６ ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の５（１．１７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液
に、室温において、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ溶液（６．２５ｍＬ、６．２５ｍ
ｍｏｌ、４当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで１８ｍＬの酢酸
無水物を添加した。１８時間後に、室温で、粗製物を水／氷混合物に注ぎ、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、６７５ｍｇの６（定量分析
）を得た。
に、室温において、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ溶液（６．２５ｍＬ、６．２５ｍ
ｍｏｌ、４当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで１８ｍＬの酢酸
無水物を添加した。１８時間後に、室温で、粗製物を水／氷混合物に注ぎ、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、６７５ｍｇの６（定量分析
）を得た。
【００４９】 化合物７ ：−化合物５から： 化合物５（３１８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（４．２５ｍ
Ｌ）に溶解し、次いで、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２
当量）を用いて処理した。３０分後、ＤＭＦ（７ｍＬ）を添加し、水素化ナトリ
ウム（１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、８当量）と臭化ベンジル（３０３ｍＬ、２
．５５ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。ベンジル化(benzylation)反応は全く起
こらないので、混合物をシリカゲルで濾過し、上記条件で４５℃で１８時間にわ
たってベンジル化した。この混合物を、酢酸エチルを用いて蒸留し、塩化アンモ
ニウム、水、およびブラインを用いて洗浄し、濃縮し、残留物をカラムクロマト
グラフィーによって精製し（ヘキサン−酢酸エチル６：１）、純粋な７（１０２
ｍｇ、３８％）を得た。
Ｌ）に溶解し、次いで、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２
当量）を用いて処理した。３０分後、ＤＭＦ（７ｍＬ）を添加し、水素化ナトリ
ウム（１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、８当量）と臭化ベンジル（３０３ｍＬ、２
．５５ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。ベンジル化(benzylation)反応は全く起
こらないので、混合物をシリカゲルで濾過し、上記条件で４５℃で１８時間にわ
たってベンジル化した。この混合物を、酢酸エチルを用いて蒸留し、塩化アンモ
ニウム、水、およびブラインを用いて洗浄し、濃縮し、残留物をカラムクロマト
グラフィーによって精製し（ヘキサン−酢酸エチル６：１）、純粋な７（１０２
ｍｇ、３８％）を得た。
【００５０】 ：−化合物６から： ３０ｍＬのＭｅＯＨ中の６（６５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液
に、室温で、ＭｅＯＨ中の０．９５ＭのＮａＯＭｅ溶液（１．３ｍＬ、１．２０
ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。３０分後、この溶液を蒸発させて、粗製物
をトルエンと２回共蒸発させた。粗製物を２１ｍＬのＤＭＦに溶かし、次いでＮ
ａＨ（４８１ｍｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、８当量）および臭化ベンジル（１．０
７ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。反応を一晩攪拌し、メタ
ノールで停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン−酢酸
エチル１０：１）、純粋な７（７７８ｍｇ、８３％）を得た。
に、室温で、ＭｅＯＨ中の０．９５ＭのＮａＯＭｅ溶液（１．３ｍＬ、１．２０
ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。３０分後、この溶液を蒸発させて、粗製物
をトルエンと２回共蒸発させた。粗製物を２１ｍＬのＤＭＦに溶かし、次いでＮ
ａＨ（４８１ｍｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、８当量）および臭化ベンジル（１．０
７ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。反応を一晩攪拌し、メタ
ノールで停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン−酢酸
エチル１０：１）、純粋な７（７７８ｍｇ、８３％）を得た。
【００５１】 化合物８ 化合物７（７３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を−１０℃でジクロ
ロメタン（１１．７ｍＬ）に溶解させ、次いで、チオフェノール（０．１５６ｍ
Ｌ、１．５２ｍｍｏｌ、１．３当量）と三フッ化ホウ素（０．１４８ｍＬ、１．
１７ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。３０分後、この反応を重炭酸ナトリウ
ムで停止させ、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた
後に、残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製し（トルエン−エチルアセタ
ート１４：１）、純粋な８（５５０ｍｇ、８１％）を得た。
ロメタン（１１．７ｍＬ）に溶解させ、次いで、チオフェノール（０．１５６ｍ
Ｌ、１．５２ｍｍｏｌ、１．３当量）と三フッ化ホウ素（０．１４８ｍＬ、１．
１７ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。３０分後、この反応を重炭酸ナトリウ
ムで停止させ、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた
後に、残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製し（トルエン−エチルアセタ
ート１４：１）、純粋な８（５５０ｍｇ、８１％）を得た。
【００５２】 化合物１０Ａα： Ａ）グリコシルドナーとして１８1を使用 化合物８（１９７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１８（４９０
ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３当量）および３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の４オングスト
ローム分子ふるいの混合物を、室温で４５分間攪拌した。この後、ＣＨ2Ｃｌ2中
の０．２１ＭのＴＭＳＯＴｆ溶液を添加した（１６０ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ
、０．１当量）。１時間後、反応をＥｔ3Ｎで停止させ、セライトで濾過し、乾
燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ３：１）により、１３３ｍｇ（４４％）の１０Ａαと９３ｍｇ（３１％）の１
０Ａβを得た。１０Ａαのデータ：
ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３当量）および３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の４オングスト
ローム分子ふるいの混合物を、室温で４５分間攪拌した。この後、ＣＨ2Ｃｌ2中
の０．２１ＭのＴＭＳＯＴｆ溶液を添加した（１６０ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ
、０．１当量）。１時間後、反応をＥｔ3Ｎで停止させ、セライトで濾過し、乾
燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ３：１）により、１３３ｍｇ（４４％）の１０Ａαと９３ｍｇ（３１％）の１
０Ａβを得た。１０Ａαのデータ：
【００５３】
【００５４】 メタノール（３．１ｍＬ）中の１０Ａα（１４０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、
１当量）の溶液に、室温において、メチラートナトリウム（０．９５Ｍ、０．１
６５ｍＬ、１当量）を加えた。反応混合物を、１０分間攪拌し、次いで、アンバ
ーライト樹脂ＩＲ−１２０Ｈ+を用いて中和した。溶液の濾過および蒸発後、残
留物をＤＭＦ（２．３ｍＬ）に溶解し、かつ、ＮａＨ（油中に６０％、３９ｍｇ
、０．９７ｍｍｏｌ、６当量）と臭化ベンジル（８７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、
４．５当量）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、０℃においてＭｅＯＨで停
止させ、メチレンクロリドで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有
機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマ
トグラフィーで精製し、純粋な１０α（１６１ｍｇ、９９％）を得た。
１当量）の溶液に、室温において、メチラートナトリウム（０．９５Ｍ、０．１
６５ｍＬ、１当量）を加えた。反応混合物を、１０分間攪拌し、次いで、アンバ
ーライト樹脂ＩＲ−１２０Ｈ+を用いて中和した。溶液の濾過および蒸発後、残
留物をＤＭＦ（２．３ｍＬ）に溶解し、かつ、ＮａＨ（油中に６０％、３９ｍｇ
、０．９７ｍｍｏｌ、６当量）と臭化ベンジル（８７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、
４．５当量）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、０℃においてＭｅＯＨで停
止させ、メチレンクロリドで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有
機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマ
トグラフィーで精製し、純粋な１０α（１６１ｍｇ、９９％）を得た。
【００５５】 Ｂ）グリコシルドナーとして９2を使用： 化合物８（７３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．６当量）を、化合物９（４９
ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）と混合し、トルエンで二回共蒸発させ、メ
チレンクロリド（１ｍＬ）に溶かした。トリメチルシリルトリフラート（塩化メ
チレン中０．１Ｍ溶液の５０ｍＬ）を−２５℃で添加した。−２５℃で３０分後
、この混合物を１０分間温めた。次いで、トリエチルアミンを添加することによ
って反応を停止させ、蒸発させて乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製し［ヘキサン−エチルアセタート（７：１−３：１）］、３５ｍｇ（３
５％）の１０αと２５ｍｇ（２５％）の１０βを得た。１０αのデータ：
ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）と混合し、トルエンで二回共蒸発させ、メ
チレンクロリド（１ｍＬ）に溶かした。トリメチルシリルトリフラート（塩化メ
チレン中０．１Ｍ溶液の５０ｍＬ）を−２５℃で添加した。−２５℃で３０分後
、この混合物を１０分間温めた。次いで、トリエチルアミンを添加することによ
って反応を停止させ、蒸発させて乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製し［ヘキサン−エチルアセタート（７：１−３：１）］、３５ｍｇ（３
５％）の１０αと２５ｍｇ（２５％）の１０βを得た。１０αのデータ：
【００５６】
【００５７】 化合物９を、スキーム２に示したように調製した。この合成経路は以下に記載
されている。
されている。
【００５８】 化合物１１ ２０：１の酢酸−水（３．４ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（８９．１１ｍｇ、１
．０９ｍｍｏｌ、８当量）の溶液をＡｒ下で脱気し、１０α（１４１ｍｇ、０．
１３５ｍｍｏｌ、１当量）と塩化パラジウム（７３．２４ｍｇ、０．４０７ｍｍ
ｏｌ、３当量）に加えた。この反応を、６時間３０分にわたって攪拌し、塩化メ
チレンで希釈し、セライトで濾過し、重炭酸ナトリウムで中和し、水とブライン
で洗浄した。乾燥および蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィーで濾
過し（ヘキサン−エチルアセタート５：１）、純粋な１１（１００ｍｇ、７４％
）を与えた。
．０９ｍｍｏｌ、８当量）の溶液をＡｒ下で脱気し、１０α（１４１ｍｇ、０．
１３５ｍｍｏｌ、１当量）と塩化パラジウム（７３．２４ｍｇ、０．４０７ｍｍ
ｏｌ、３当量）に加えた。この反応を、６時間３０分にわたって攪拌し、塩化メ
チレンで希釈し、セライトで濾過し、重炭酸ナトリウムで中和し、水とブライン
で洗浄した。乾燥および蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィーで濾
過し（ヘキサン−エチルアセタート５：１）、純粋な１１（１００ｍｇ、７４％
）を与えた。
【００５９】 化合物１２ 化合物１１（４２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）を、塩化メチレン／ア
セトニトリルの１：１混合物（１ｍＬ）にアルゴン下で溶かし、ジベンジル-Ｎ,
Ｎ-ジイソプロピルホスホルアミダイト（４２ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ、２．
２当量）とテトラゾール（１３．４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、４．５当量）で
処理した。室温で１．５時間後、混合物を０℃でtert-ブチルヒドロペルオキシ
ドで処理した。４０分後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー
で精製し（ヘキサン−エチルアセタート３：１）、純粋な１２（４８ｍｇ、９１
％）を得た。
セトニトリルの１：１混合物（１ｍＬ）にアルゴン下で溶かし、ジベンジル-Ｎ,
Ｎ-ジイソプロピルホスホルアミダイト（４２ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ、２．
２当量）とテトラゾール（１３．４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、４．５当量）で
処理した。室温で１．５時間後、混合物を０℃でtert-ブチルヒドロペルオキシ
ドで処理した。４０分後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー
で精製し（ヘキサン−エチルアセタート３：１）、純粋な１２（４８ｍｇ、９１
％）を得た。
【００６０】 化合物Ｃ４ 化合物１２（５７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．３ｍＬ）
およびバッファー酢酸ナトリウム−酢酸ｐＨ５（５．３ｍＬ）に溶かし、炭の１
０％パラジウム（７０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。
この反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残留物を水にとかし、Sep-pa
ck C-18で濾過し、Sephadex G-10カラムを通し（ＥｔＯＨ−Ｈ2Ｏ １０％）、Ｃ
４（１３．８ｍｇ、７３％）を与えた。
およびバッファー酢酸ナトリウム−酢酸ｐＨ５（５．３ｍＬ）に溶かし、炭の１
０％パラジウム（７０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。
この反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残留物を水にとかし、Sep-pa
ck C-18で濾過し、Sephadex G-10カラムを通し（ＥｔＯＨ−Ｈ2Ｏ １０％）、Ｃ
４（１３．８ｍｇ、７３％）を与えた。
【００６１】 化合物Ｃ４：
【化９】
【００６２】 以下の参考文献を、参考として含める。 「参考文献」
【図１】 chiro−イノシトールからのグリコシルアクセプター８の合成を
示す。
示す。
【図２】 グリコシルアクセプター８とグリコシルドナー９および１８との
間の反応を示す。
間の反応を示す。
【図３】 グリコシルドナー９と１８合成を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月１１日（２００１．１．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 を有するグリコシルアクセプターを生成する工程 を含む方法。
【化２】 によって表される中間体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】 可溶性ＩＰＧフラクションは、ラット組織（肝臓、腎臓、筋肉 脳、脂肪、心
臓）およびウシ肝臓を含む動物の種々の組織から得られている。ＩＰＧ生物学的
活性は、マラリア寄生赤血球細胞（ＲＢＣ）とマイコバクテリウムにおいても検
出されている。我々は、ＩＰＧ第二メッセンジャーのファミリーを、その生物学
的活性に基づいて、Ａ型およびＰ型サブファミリーに分類した。ラットにおいて
、Ａ型およびＰ型媒介物の放出が、組織特異的であることが示された（Kunjara
ら,1995）。
臓）およびウシ肝臓を含む動物の種々の組織から得られている。ＩＰＧ生物学的
活性は、マラリア寄生赤血球細胞（ＲＢＣ）とマイコバクテリウムにおいても検
出されている。我々は、ＩＰＧ第二メッセンジャーのファミリーを、その生物学
的活性に基づいて、Ａ型およびＰ型サブファミリーに分類した。ラットにおいて
、Ａ型およびＰ型媒介物の放出が、組織特異的であることが示された（Kunjara
ら,1995）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３０】 スキーム２に示された反応において（変換１２−Ｃ４）、ＰｄＣｌ2／ＡｃＯ
Ｈを使用して保護基を除くことは、単一の工程でこの反応を達成するので、有利
である。
Ｈを使用して保護基を除くことは、単一の工程でこの反応を達成するので、有利
である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５２】 化合物１０Ａα： Ａ）グリコシルドナーとして１８を使用 化合物８（１９７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１８（４９０
ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３当量）および３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の４オングスト
ローム分子ふるいの混合物を、室温で４５分間攪拌した。この後、ＣＨ2Ｃｌ2中
の０．２１ＭのＴＭＳＯＴｆ溶液を添加した（１６０ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ
、０．１当量）。１時間後、反応をＥｔ3Ｎで停止させ、セライトで濾過し、乾
燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ３：１）により、１３３ｍｇ（４４％）の１０Ａαと９３ｍｇ（３１％）の１
０Ａβを得た。１０Ａαのデータ：
ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３当量）および３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の４オングスト
ローム分子ふるいの混合物を、室温で４５分間攪拌した。この後、ＣＨ2Ｃｌ2中
の０．２１ＭのＴＭＳＯＴｆ溶液を添加した（１６０ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ
、０．１当量）。１時間後、反応をＥｔ3Ｎで停止させ、セライトで濾過し、乾
燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ３：１）により、１３３ｍｇ（４４％）の１０Ａαと９３ｍｇ（３１％）の１
０Ａβを得た。１０Ａαのデータ：
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５５】 Ｂ）グリコシルドナーとして９を使用： 化合物８（７３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．６当量）を、化合物９（４９
ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）と混合し、トルエンで二回共蒸発させ、メ
チレンクロリド（１ｍＬ）に溶かした。トリメチルシリルトリフラート（塩化メ
チレン中０．１Ｍ溶液の５０ｍＬ）を−２５℃で添加した。−２５℃で３０分後
、この混合物を１０分間温めた。次いで、トリエチルアミンを添加することによ
って反応を停止させ、蒸発させて乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製し［ヘキサン−エチルアセタート（７：１−３：１）］、３５ｍｇ（３
５％）の１０αと２５ｍｇ（２５％）の１０βを得た。１０αのデータ：
ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）と混合し、トルエンで二回共蒸発させ、メ
チレンクロリド（１ｍＬ）に溶かした。トリメチルシリルトリフラート（塩化メ
チレン中０．１Ｍ溶液の５０ｍＬ）を−２５℃で添加した。−２５℃で３０分後
、この混合物を１０分間温めた。次いで、トリエチルアミンを添加することによ
って反応を停止させ、蒸発させて乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製し［ヘキサン−エチルアセタート（７：１−３：１）］、３５ｍｇ（３
５％）の１０αと２５ｍｇ（２５％）の１０βを得た。１０αのデータ：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マリア・フローレス・モスケラ スペイン・Ｅ−41009・セヴィラ・３゜ ａ・ブロク・１・ホセ・ディアス Ｆターム(参考） 4C057 AA17 AA20 BB02 CC03 CC04 DD01 HH03 JJ20 JJ25 4H049 VN01 VP04 VQ17 VQ88 VR22 VR42 VU36 VW01
Claims (23)
- 【請求項１】 chiro−イノシトールからグリコシルアクセプターを生成す
る方法であって、以下の工程： （ａ）２、３、４および５位において、chiro-イノシトールのトランス−ジエク
アトリアルヒドロキシル基を保護して、以下の一般式： 【化１】 「式中、Ｐは保護基である」 で表されるトランス−ジアキシアルジオール中間体を生成する工程、 （ｂ）工程（ａ）の中間体を反応させて、以下の一般式： 【化２】 で表される１位および６位のヒドロキシル基の間にエポキシドを生成する工程、
および （ｃ）式Ｒ−ＯＨを有するアルコールを用いてエポキシドをトランスジアキシア
ルに開いて、以下の一般式： 【化３】 で表されるグリコシルアクセプターを生成する工程 を含む方法。 - 【請求項２】 出発物質が、Ｄ-chiro-イノシトールである、請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】 出発物質が、Ｌ-chiro-イノシトールである、請求項１記載
の方法。 - 【請求項４】 ６位のヒドロキシル基を保護する工程をさらに含む、請求項
１ないし３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】 ２、３、４および５位の保護基Ｐが二価である、請求項１な
いし４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項６】 保護基がテトライソプロピルジシロキサン（ＴＩＰＤＳ）で
ある、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 ＴＩＰＤＳ基で保護されたchiro-イノシトールを、触媒量の
４-ジメチルアミノピリジンを用いて、ジメチルホルムアミド中のＴＩＰＤＳ塩
化物とchiro-イノシトールとを反応させることによって生成する、請求項６記載
の方法。 - 【請求項８】 工程（ｃ）のグリコシルアクセプターをさらに反応させて、
２、３、４および５位の保護基をベンジル（Ｂｎ）に置換する工程を含む、請求
項６または７に記載の方法。 - 【請求項９】 工程（ｃ）においてエポキシドをトランス-ジアキシアルに
開くために用いられるアルコールがアリルアルコールである、請求項１ないし８
のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１０】 請求項１ないし９のいずれか一項に記載のグリコシルアク
セプターをグリコシルドナーと反応させて、オリゴサッカリドを含有するchiro-
イノシトールを生成することを含む、オリゴサッカリドを含有するchiro-イノシ
トールを生成する方法。 - 【請求項１１】 グリコシルアクセプターの６位のヒドロキシル基と反応し
て、オリゴサッカリドを含有するchiro-イノシトールを生成するように、グリコ
シルドナーを、トリクロロアセチミダートを用いて誘導する、請求項１０記載の
方法。 - 【請求項１２】 グリコシルドナーを１位において誘導する、請求項１１記
載の方法。 - 【請求項１３】 グリコシルアクセプターの１位のアリル基を除去してヒド
ロキシル基を生成する工程をさらに含む、請求項１０ないし１２のいずれか一項
に記載の方法。 - 【請求項１４】 アリル基を、ＰｄＣｌ2／ＡｃＯＨを用いて除去する、請
求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 反応の主要生成物がα配置グリコシドである、請求項１０
ないし１４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１６】 反応の主要生成物がβ配置グリコシドである、請求項１０
ないし１４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１７】 １位においてグリコシルアクセプターをリン酸化する工程
をさらに含む、請求項１０ないし１６のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１８】 オリゴサッカリドを含有するchiro-イノシトールを脱保護
化する工程をさらに含む、請求項１０ないし１７のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１９】 グリコシルドナーが、ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ
サッカリドである、請求項１０ないし１８のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項２０】 グリコシルドナーが、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−マンノサ
ミンまたはＤ−グルコサミンもしくはその誘導体から選択される、請求項１０な
いし１８のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項２１】 オリゴサッカリドを含有するchiro-イノシトールが、１Ｄ
-６-Ｏ-(２-アミノ-２-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシル)-chiro-イノシトール １-ホスファートである、請求項１０ないし２０のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項２２】 chiro−イノシトールからグリコシルアクセプターを生成
する方法であって、以下の工程： （ａ）２、３、４および５位において、chiro-イノシトールのトランス−ジエク
アトリアルヒドロキシル基をテトライソプロピルジシロキサン（ＴＩＰＤＳ）を
用いて保護する工程、 （ｂ）工程（ａ）から得られた保護されたchiro-イノシトールを反応させて、１
位と６位との間にエポキシドを生成する工程、 （ｃ）式Ｒ−ＯＨを有するアルコールを用いてエポキシドをトランスジアキシア
ルに開いて、グリコシルアクセプターを生成する工程、および （ｄ）一以上の工程で、ＴＩＰＤＳ保護基をベンジル（Ｂｎ）で置換して、以下
の式： 【化４】 を有するグリコシルアクセプターを生成する工程 を含む方法。 - 【請求項２３】 以下の式： 【化５】 によって表される中間体。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9826099.5 | 1998-11-27 | ||
| GBGB9826099.5A GB9826099D0 (en) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | Carbohydrates and methods for their synthesis |
| PCT/GB1999/003715 WO2000032615A1 (en) | 1998-11-27 | 1999-11-08 | Carbohydrates and methods for their synthesis |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=10843235
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2002531462A (ja) |
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| CA (1) | CA2352358A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| CN104650162A (zh) * | 2013-11-20 | 2015-05-27 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种金线莲苷的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9618929D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Univ London | Metal containing carbohydrates from human tissue which regulate glycogen metabolism |
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- 1999-11-08 WO PCT/GB1999/003715 patent/WO2000032615A1/en not_active Application Discontinuation
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- 1999-11-08 JP JP2000585256A patent/JP2002531462A/ja not_active Withdrawn
- 1999-11-08 AU AU10602/00A patent/AU1060200A/en not_active Abandoned
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|---|---|---|---|
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