JP2002530270A - 生物学的媒質構築用の多作用粒子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 超分散粒子の表面構造を変更して、生物学的媒質中で所定の相互作用を行う方法。本発明の好ましい態様では、超分散粒子に粒子改質を行い、基本的に球状粒子の表面上に構造体を構築して、その相互作用を指定するようにする。本発明の方法によれば、様々な形状および様々な分岐パターンの突起部の構築、異なる薬剤の結合、および基本的に球状粒子の表面の電子構造の変化が可能である。粒子改質により、層を形成して粒子によって順次作用を行うことができ、または改質によりそれぞれの粒子の２種類以上の相互作用表面を生成させ、異なる相互作用を同時に行うことができる。これらの改質粒子は、医薬品、化粧品、防腐剤、および多くの他の分野で応用される。水−油エマルションを、スキンクリームおよび他の化粧品、および食品工業の用途に用いるために生成させることができる。粒子は、必要な放射能の水準を減少させることによって、暴露を低下させるための放射線などの多くの用途に用いることができる。粒子は、生物学的組織、粒子、および周囲液体を含んでなる三面生物学的系を生成することによって生物学的媒質を構成する能力を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、医学、薬学、化粧品、農業および食品産業での用途に治療目的に使
用される生物学的媒質を構築するための薬剤に関する。

【０００２】 （発明の背景） 今日市販されている健康関連製品の多くの使用に伴う潜在的危険性が現在認識
されていることにより、生物学的諸問題に対するより自然な解決法を見出すこと
の問題点が持ち上がってきている。抗生物質の過剰使用、有害生物駆除剤の毒性
、および放射線処理の危険性といった問題は、一般の人々に最新研究や技術が提
供するはずの処理の多くに警戒感を抱かせるようになっている。

【０００３】 ほとんどの実験室では、ヒュームド二酸化ケイ素（シリカ）およびそれに似た
他の超分散剤のような水和形態の超分散酸化物粒子が、一般的な試薬として用い
られている。超分散粒子は、その粒度が極端に小さく（数十ナノメーター）、表
面積が非常に大きく、鎖または網状構造を形成することができるため有用である
。

【０００４】 超分散酸化物の形成の際には、粒子の表面は完全にヒドロキシル化され（最大
７．８５個／平方ナノメーター）、表面は親水性になり、水素結合を行うことが
できるようになる。１１０℃を上回ると、表面の可逆脱水が起こり、例えばケイ
素粒子ではシロキサン基を形成する。

【０００５】 液体系では、粒子の濃度が十分であるときには、これらの表面ヒドロキシルは
水素結合を形成して粒子の網状構造を形成することができる。この網状構造によ
り、液体の粘度およびチキソトロピー性が増加する。チキソトロピーは、剪断後
の粘度の時間依存性回復である。これにより、比較的高粘度の液体を剪断し、年
度を特定の機能および時間に対して一時的に低下させることができる。剪断力が
一旦除かれてしまうと、水素結合により網状構造が経時的に再形成され、液体は
その元の粘度に戻る。

【０００６】 超分散粒子は、液体中の固体または液体中の液体（エマルション）を懸濁する
ための懸濁剤として用いることができる。水素結合によって形成された網状構造
は、粒子を互いに分離した状態にして、沈降や相分離を防止する働きをする。

【０００７】 超分散粒子はますます広く用いられるようになってきたが、粒子表面で利用可
能な唯一の結合がヒドロキシル基であるため、この使用は限定されたものであっ
た。これらのヒドロキシル基の実際的に完全なメチル化のための方法が知られて
いる。メチル化された粒子について、工業的応用が見出されている。生物学関連
および薬学用途でのそれらの使用は、検討が始まったばかりである。

【０００８】 従って、超分散粒子の表面化学を変化させ、生物学および薬学分野で新規な応
用を目的として粒子と周囲の媒質との間で様々な相互作用を行うことができるよ
うにするのが望ましい。

【０００９】 （発明の概要） 従って、本発明の主目的は、従来の超分散粒子製剤の使用に関連した不都合を
解決すること、およびこれらの粒子の表面構造を変化させて所定の相互作用を起
こすようにする方法を提供することである。

【００１０】 本発明の好ましい態様では、超分散粒子に粒子改質を施す。この粒子改質によ
り、基本的に球状粒子の表面に構造体を構築し、その相互作用を指定するように
することができる。本発明の方法は、様々な形状および様々な分岐パターンの突
起部の構築、様々な薬剤の結合、および基本的に球状粒子の表面の電子構造を変
化させることができる。

【００１１】 改質によって、層を形成して粒子によって順次作用を行えるようにすることが
でき、または改質によりそれぞれの粒子上に２以上の種類の相互作用表面を生成
させ、様々な相互作用を同時に起こすことができる。粒子は、第一の作用の結果
が予測されかつ適当な反応が粒子中に「プログラミング」されるように構築され
る。粒子を「プログラミング」して様々な作用を順次または同時に行い、多作用
粒子を生成することができる。

【００１２】 これらの改質粒子は、医薬品、化粧品、防腐剤、および多くの他の分野での用
途を有する。水−油エマルションを、スキンクリームおよび他の化粧品、および
食品工業で使用するために生成することができる。これら粒子は、必要な放射能
のレベルを減少させることによって暴露を低下させるための放射線を伴う多くの
用途に用いることができる。

【００１３】 粒子表面から突起部を構築するのに、金属、非金属、高分子、抗生物質、ビタ
ミン、微量元素およびあらゆる種類の有機材料などの総ての種類の材料を用いる
ことができる。これらは、周囲の媒質の成分との化学反応によって、またはそれ
らを媒質中に溶解することによって除去することができる。

【００１４】 粒子は、それらの上に構築された突起部が極めて不均質であり、１個の粒子が
多くの状況に関係する柔軟性を有することができるような方法で改質することが
できる。これらの粒子を混合して、幾つかの粒子がある種の状況に対処して利用
でき、他のものは異なる状況に対して利用できるようにすることもできる。粒子
混合物は、異なる粒度の１つの材料であることも、または異なる材料の任意の混
合物であることもできる。この方法では、生成することができる粒子の種類には
無限の柔軟性がある。

【００１５】 粒子は、生物学的組織、粒子および周囲の液体を含んでなる三面生物学的系を
生成することによって生物学的媒質を構築する能力を有する。この系の安定性は
、粒子の電荷を予め決定して、それらを指定して所望なように分子間相互作用を
形成することによって得ることができる。

【００１６】 安定な三次元構造体を、粒子ともう一つの成分、通常は液体との系の間に形成
する。粒子は、液体または固体でもよい第三成分を取り込むことができる網状構
造を形成する液体媒質と結合する。第三成分を加えると、自動構成活性がすべて
の部分が官能性である三成分安定構造を構築する第三成分の性質に作用する。粒
子は、錠と鍵の配置で構築して第三成分を取り囲む構造体を作成することができ
る。網状構造の変動は、多くは蜘蛛の巣が昆虫が蜘蛛の巣にかかった点から運動
を伝達するやり方で網状構造中に感じられる。

【００１７】 網状構造の変化により、粒子が網を形成している媒質の粘度に局部的に変化が
起こる可能性がある。例えば、生細胞の運動により、蜘蛛の巣の蝿のような細胞
を捕らえる粘度が局部的に変化する。これを固定すると、それを生物学的に不活
性化することになる。網は、死細胞や無機材料には応答しない。

【００１８】 例えば、粒子は、粉末形態で、または凝集防止法を用いてピルに圧縮され、ピ
ルを服用した後に例えば発泡を引起す薬剤によって分散することができる粉末と
して服用することができる。更に、粒子は、水に挿入するティーバッグのような
紙バッグに入れてある粒子に封入することもできる。ティーバッグ壁は粒子の空
気中への分散を防止し粒子の吸入を妨げるが、加湿したときには粒子はバッグか
ら水性媒質へ自由に移動することができる。

【００１９】 本発明の他の特徴および利点は、下記の図面および説明から明らかになるであ
ろう。

【００２０】 本発明をよりよく理解するために、その態様を添付図面を参照して説明するが
、類似の数値は、図面を通して相当する要素または切片を表している。

【００２１】 （好ましい態様の詳細な説明） 水和酸化物の超分散粒子は様々な電位を有しており、他の表面と相互作用でき
る。粒子の表面を改質して、様々な化学および物理的相互作用の鋳型を提供する
のが望ましい。従来の技術は、超分散粒子の表面を改質することができることを
示しているが、これはほぼ完全なメチル化の方法に限定されていた（例えば、De Gussa Corp., Aerosil R812およびAerosil R972）。

【００２２】 本発明は、超分散粒子表面の部分メチル化した後、所望により更に改質を行う
方法に基づく水和酸化物の粒子表面を改質する手段を提供する。

【００２３】 第一段階において、粒子を所望なメチル化率によって６０分までメチル化する
。粒子表面に約７Å毎に現れる表面ヒドロキシル基を、気相、またはアルコール
、グリコール、フェノールなどのような他の官能性有機分子中で塩化メチル−シ
ランまたは有機ポリシロキサンサイクルＤ４−Ｄ８にＳｉＯ₂を暴露することに
よって、粒子表面に約７Å毎に現れる表面ヒドロキシル基を周知の方法でメチル
基によって部分的に置換する。メチル化されて疎水性になる表面の割合は、暴露
時間、活性分子の濃度および反応温度によって変化する。生成工程は、下記の通
りである。 １）「基剤」（水性媒質に懸濁した超分散粒子）を、ＳｉＯ₂については２００
°、４００°または６５０℃で、Ａｌ₂Ｏ₃およびＴｉＯ₂については２００−４
００ｏ℃で開放容器中（空気中）で熱処理する。これにより、物理的に吸収され
た水および結合した構造水が除かれる。 ２）熱処理の後、この物質を気相（ジメチルトリクロロシラン、トリメチルトリ
クロロシラン、ポリシロキサン、シクロシロキサン、オリゴマーなど）中で適当
な試薬と反応させる。この反応は、所望な置換レベルによって、２００−３００
℃で５分−１時間行う。 ３）過剰の試薬および反応生成物を除く。次いで、表面上の未反応塩化物基の加
水分解を飽和水蒸気の存在下にて２５０−３００℃で１時間行う。 ４）試薬および反応生成物を除いた後、開放容器中（空気中）または不活性雰囲
気中で（反応装置中に窒素を吹き込みながら）２００−３００℃で加熱を行う。
次に、室温で冷却し、取り出す。

【００２４】 図１ａ−ｃに示されるように、メチル化率は、３７５０nmに現れるヒドロキシ
ル化のピークと２９８０nmに現れるメチル化のピークを用いるＩＲスペクトルを
チェックすることによって確かめることができる。反応は、共有結合の吸収の特
徴的ラインの強度はＳｉ−メチルラジカル基による構造ＯＨ基の置換に相当する
ので、ＩＲ分光光度法によって定量的に制御することができる。反応の典型的な
温度は、１００−３００℃の範囲である。図１ａは、暴露０分におけるＩＲスペ
クトルを示す。２９８０nmにピークは見られないが、メチル化は全く起きていな
いからである。図１ｂでは、２５０−３００℃での１０分間の暴露についてのＩ
Ｒスペクトルは、２９８０nmにおけるシャープなピークによって分かるように気
体中に有機触媒なしで約５０％の表面疎水性を提供する。この部分メチル化によ
り、部分的に疎水性でありかつ部分的に親水性の粒子が提供される。図１ｃでは
、３０分の暴露により、一層メチル化が行われた。

【００２５】 この方法では、疎水性および親水性の改質表面を有する粒子を提供し、非有機
両親媒性系であって、ペプチドと同様な方法で膜と相互作用することができる系
を形成することができる。この構造は、不連続なイオンチャンネルを形成し、イ
オンまたは化学的透過性を変化させる目的で細胞電位に影響を与え、または生物
学的膜を破壊して細胞溶解を引起すことができる。疎水性または親水性となる表
面の部分は、適用当たり１０−９０％の範囲で提供することができる。

【００２６】 次に、図２については、水溶液中で形成された改質超分散粒子の網状構造が示
されている。このような未改質の超分散粒子でも網状構造を形成することができ
ることにより、レオロジーを制御し、粘度を増加させ、チキソトロピー性を生じ
ることができる。粒子表面のヒドロキシル基は、水を引きつける。

【００２７】 図３に示されるように、極めて安定な構造体を生成する高フラクタルディメン
ションを有する。箱の大きさが減少すると、長さが増加し、図３のグラフに示さ
れるようにフラクタルディメンション（Ｄ）が１．８２のフラクタル構造を形成
する。これにより、粒子をプログラムして回復させる要素に対して粒子を自己調
整することができる。

【００２８】 図４には、ＴｉＯ₂の粒子を封入する改質超分散粒子の網状構造が示されてい
る。酸化物粒子を改質して、粒子上のチタン改質を有するようにする方法では、
遊離の活性チタン粒子であって、現在生成可能なものより小さな粒子が生成する
。これらの小さな粒子は、大きめでより濃い編み目構造の間の空間に見られるそ
れ自身の一層微細な編み目構造を形成する。形成されるパターンは任意の存在す
る半導体装置より濃密であり、任意の他の存在する粒子より小さな次数のもので
ある。

【００２９】 メチル化が進行すると、水の引力は減少して、粒子を取り囲む疎水性の領域は
周囲の水に耐えきれなくなる。水はヒドロキシル基に結合することができないの
で、これらの活性ＯＨ基は、どのような他の化合物と提供される強力な結合も作
られないままである。この疎水性領域を用いて、周囲の水は、様々なフラクタル
構造のネットを作るように構築される。

【００３０】 親水性−疎水性の組み合わせた粒子は反対の性質の液体、例えば油および水を
結合し、安定なチキソトロピー性の水−油エマルションを提供することができる
。一部が疎水性であり一部が親水性の粒子は、疎水性細胞を親水性細胞と結合し
てエマルションを形成する結合剤として作用することができる。疎水性および親
水性比（Ｋ）を有する鋳型は、系およびエマルションの構造およびレオロジー特
性を全体として制御することができる。この手法によって、伝統的な乳化剤であ
るアルコール性成分を含まない油および水のエマルションのようなほとんど「作
り出すことができない(non-creatable)」材料を創成することができる。更に、
それぞれの成分の特徴を粒子の特徴によって調節して、組合せによる新たな効果
が作り出されるようにする。エマルションの最大均質性は、疎水性成分（例えば
、油）と水の比率に相当するＫについて得られる。粒子の含量は上限を有してお
り、これは総ての疎水性表面の油によるブロックの必要性によって推定すること
ができ、あるいは水を系に挿入することができない。

【００３１】 水−油エマルションは、親水性粒子（５％未満、場合によっては０．１％程度
）を含むまたは含まない超分散疎水性粒子の層で水滴をカプセル化することによ
って提供される。これらの粒子を超音波噴霧器を通過させ、５０−１００μｍの
通常の液滴粒度とする。これらの液滴をチャンバー中の疎水性粒子の層に供給し
、衝突力によってそれらでコーティングする。次に、コーティングした粒子を、
激しく混合しながらエマルションに導入する。親水性粒子は水を構築し、疎水性
粒子は油性媒質に挿入して、生成するエマルションが極めて高い水分含量を含む
ようにすることができる。

【００３２】 このエマルションは、化粧品分野の皮膚加湿剤に使用するプログラム可能な粒
子の製造など多くの用途を有する。油性基剤中の水のエマルションを提供する場
合には、クリームを皮膚に擦り込むと、疎水性材料をコーティングした水の液滴
は油のケース内部で壊れて開き、油性皮膚に引きつけられ、必要に応じて油また
は水を供給する。皮膚が乾燥していると、油分は皮膚に引きつけられる。皮膚が
水を必要としていると、液滴が皮膚に引きつけられる。従って、皮膚は、それが
必要とする治療を備えている。

【００３３】 粒子の親水性または疎水性を、細菌に対する応答として用いることができる。
例えば、親水性粒子の使用により、水が引きつけられてこれを構築し、細菌が利
用し得る遊離水はないようにする。これは、本質的には組織化した水のブロック
内で細菌を凍結させ、細菌と周囲の媒質との連通を分断する。

【００３４】 この殺菌作用により、粒子を安全かつ効果的な防腐剤および安定剤として用い
ることができる。多種多様な粒子を用いて、従来の防腐剤および安定剤よりも遙
かに低濃度で広汎な防御スペクトルを得ることができる。この使用は化粧品では
特に重要であり、医薬品について必要な清潔さの水準は見られず、クリームは殺
菌を行わない指を容器に差し込むことによって繰り返し使用される。シリカが、
この製造業で高い比率で用いられている。改質粒子を使用することによって、今
日市場で知られている水準より低い濃度で防腐剤として機能するのに要する量が
著しく減少する。

【００３５】 所定のメチル化度が達成されたならば、更に改質を行うことができる。メチル
基は改質が困難であるので、メチル基は、メチル化されている部位に対するキャ
ップとして作用し、所望ならばメチル化部位を改質することなくヒドロキシル部
位を更に改質することができる。

【００３６】 図５ａ−ｃに示されるように、これらの部位を選択的に構築して、粒子の構造
および化学的反応性を制御するようにすることができる。添加を選択して、表免
田か、ｐＨ、および電位を改質することができる。表面からの突起部は幅広いま
たは狭いスパイクの形状をとることができ、または分岐することができる。図５
ａでは、２５％のメチル化が起こっており、改質に利用可能な表面の７５％はそ
のままである。ＴｉＯ₂、Ａｌ₂Ｏ₃およびＳｉＯ₂を連続層で改質部位に付加する
と、幅広い突起部が形成された。図５ｂでは、５０％のメチル化が起こっており
、改質に利用可能な表面の５０％はそのままである。図５ｃでは、表面の７５％
は表面上にメチルキャップを有しており、他の２５％では同じ金属、ＴｉＯ₂、
Ａｌ₂Ｏ₃およびＳｉＯ₂の添加によって形成される幅の狭いスパイク状突起部の
余地が残されている。突起部を構築して規格をある大きさにし、ウイルスの大き
さの粒子を捕捉しまたはキレート化剤として作用するようにすることができる。
表面がメチル化されればされるほど、改質に利用できる機会は少なくなる。より
広い表面がメチル化されると、突起部はより小さな大きさのものになり、従って
一層針状になる。これらの幅の狭い基部の突起部は長くかつ高くなり、面積当た
りの突起部の密度は低くなる。

【００３７】 これらの突起部は粒子表面上で不均一とし、様々な突起部を構築して系の柔軟
性を最大にするために様々な時間にキャッピングして、様々な環境で選択的に反
応させることができる。第二の種類の突起部を構築するため、粒子を５００−７
００℃に加熱して、粒子表面上のキャッピング部位を脱メチル化する。スパイク
突起部の電気的グラディエントが高いので、スパイク突起部がメチル化され、結
果的にスパイクがキャッピングされ、粒子表面上のヒドロキシル化部位は開放さ
れたままになる。これらの部位を、もう一つの材料および形状形態の順序で構築
する。粒子改質を多くの段階で行い、異なる層のコーティングを順次放出する粒
子を生成することができる。溶解可能な構造体は、徐放機構を提供することがで
きる。これらの不均一性の高い粒子は、異なる状態を選択的に扱う能力を有する
。

【００３８】 この方法で、任意の特定の要因に対して粒子および改質の無限の組合せを開発
することができる。図６は、様々な種類の可能な粒子改質の幾つかを、作用機構
および可能な用途と共に表に示している。第１欄では、物質は、下記のように改
質された粒子である。 Ｘ１は、水和形態でのＳｉＯ₂、Ａｌ₂Ｏ₃などの超分散酸化物である。 Ｘ２は、表面に所定の疎水性−親水性バランスを有する超分散酸化物である。 Ｘ３は、不均一な異種構造を有する超分散酸化物である。 Ｘ３′は、相分離が可能な針構造を有する超分散酸化物である。それらは加水
分解的に不安定であり、突起部は水溶液中で脱着して、遙かに小さな粒度の追加
的網状構造をを提供することができる（図４参照）。 Ｘ４は、「島−モザイク」包接および形態を有する超分散酸化物である。これ
らの粒子は、様々な成分を結合することができる様々な改質の島でカバーされる
。 Ｘ５は、所定の相互関係での超分散酸化物の機械的混合物である。 Ｘ６は、キレート化が可能な官能基を有する超分散酸化物である。 Ｘ７は、鍾乳石またはスパイク付き構造を有する超分散酸化物である。 Ｘ８は、抗生物質、ビタミン、微量元素、毒物、および他の化合物のような添
加剤のキャリヤーとして作用する超分散酸化物である。

【００３９】 図６の表の第２欄では、第１欄に示される粒子の作用機構を説明する。

【００４０】 この欄では、下記のキーを用いる。 Ｙ１−超分散酸化物は二重電気層を介して電荷を獲得し、第三成分の領域と静
電相互作用を行うこともできる。

【００４１】 Ｙ２−これらの粒子は生物対象物より小さく、エレクトロサーモホレーシス(e
lectrothermophoresis)および他の特殊化相互作用が可能である。

【００４２】 Ｙ３−超分散酸化物は、環境のｐＨによって電荷逆転を行うことができる。例
えば、Ａｌ２Ｏ３はｐＨ２−８で正電荷を得、ｐＨ９より上では負電荷を得る。

【００４３】 Ｙ４−異なる性質の超分散粒子の静電相互作用を用いて、様々な種類の微生物
に対する作用を指定することができる。

【００４４】 Ｙ５−超分散粒子は、その高吸収容量および選択性を保持したまま冒された細
胞領域または細菌と相互作用することができる。

【００４５】 Ｙ６−粒子の生成した活性表面は、生物系の生活活性および分解の結果として
形成される毒性物質を吸収する。その除去は、表面化学を改質することによって
選択的に行うことができる。

【００４６】 Ｙ７−超分散粒子は常に二重作用性であり、すなわちそれらの存在によってま
たはそれらとの相互作用によって引起される任意の生物学的機能に続いて、可能
な毒性結果の吸収、中和または除去、すなわち系の毒性応答の作用および非活性
化が行われる。

【００４７】 Ｙ８−所定の表面化学および構造の超分散粒子は、分子間から化合物までの環
境またはそこに配置された任意の系の境界との広汎な相互作用スペクトルを特徴
とする。これらの相互作用は、三結合網状構造を形成し、粒子の広汎なスペクト
ルおよび荷電状態を介して網状構造に安定性を賦与する。

【００４８】 Ｙ９−系に第三成分が出現すると、初期に形成された平衡化した構造は活性な
自動構成特性を示すことによって、この第三成分の出現およびその荷電状態に対
して適正かつ選択的に応答し、これにより局在化した安定な三成分系を形成する
。この系は、粒子上の様々な活性中心（様々な種類の改質の島）および成分の結
合により所望な最終結果を実現し、粒子を網状構造の形成における成分間の結合
点として機能させることができる。

【００４９】 Ｙ１０−粒子の選択性は、対象物の大きさおよび形状、電荷、親水性−疎水性パ
ターン、および官能基の利用可能性によって変化する。超分散粒子は広いまたは
狭い最前部に作用することができ、無生物、様々な種類の生命体から生命体を、
および非固体から固体を分離することができ、対象物を認識し、もう一つのもの
を無視することができる。

【００５０】 Ｙ１１−超分散粒子は生物環境を構築し、局部的に不均質な領域またはナノサ
イズの変動を形成し、無機粒子を含む三次元結合の網状構造を介して相互作用す
ることができる。

【００５１】 Ｙ１２−構成されたチキソトロピー性生物流体は、細菌、その栄養、および溶解
した無機化合物およびイオンの輸送を妨げる膜の類似体である。

【００５２】 Ｙ１３−チキソトロピー性環境では、粒子は生命体または無生物の第三成分と様
々に反応することができる。無生物成分の場合には、安定な三次元構造が形成さ
れる。生命を有する第三成分の場合には、移動性の生体成分によって調節される
各種チキソトロピーを有する不安定な構造が形成される。後者は、調節の程度に
よって区別することができる。

【００５３】 Ｙ１４−超分散粒子の吸着および化学吸着能およびそれらがキレートを形成す
ることができることにより、無機および有機成分を単離することができる。

【００５４】 Ｙ１５−超分散粒子は、吸着能を得て、生物対象物の疎水性−親水性領域との
相互作用、並びに生活環境の成分との特異的な相互作用、例えばタンパク質の吸
着、水の構成、および有機および無機化合物の流動を行う。

【００５５】 Ｙ１６−正および負に帯電した粒子の組合せにより、細菌をカプセル化するこ
とができる。所定の疎水性−親水性水準の生成により、この効果を増加すること
ができる。

【００５６】 Ｙ１７−親水性粒子によって、細菌を組織化した水のブロック内で失活（「凍結
」）させ、細菌と環境の間の結合を実際的に分断することができる。

【００５７】 Ｙ１８−疎水性粒子を用いて、膜の疎水性領域との分子間相互作用、並びに油
分の供給および除去を行うことができる。

【００５８】 Ｙ１９−超分散粒子の表面上の特異的疎水性−親水性バランスを生成すること
により、固体表面の非相互作用性の疎水性−親水性環境の系における分岐した三
次元網状構造を形成することができる。この構造は不連続なイオンチャンネルを
形成し、細胞電位に影響を及ぼしてイオンまたは化学的透過性を変化させ、また
は生物学的膜を破壊して細胞溶解を引起すことができる。疎水性または親水性（
Ｋ比）となる表面の部分は、適用当たり１０−９０％の範囲で提供することがで
きる。

【００５９】 Ｙ２０−疎水性−親水性粒子は反対政情の液体、例えば油および水を結合し、
安定なチキソトロピー性水−油エマルションを提供することができる。比「Ｋ」
を有する鋳型は、粒子および全体としてのエマルションの構造およびレオロジー
特性を制御することができる。この手法によって、伝統的な乳化剤を含まない油
および水のエマルションのようなほとんど「作り出すことができない(non-creat
able)」材料を創成することができる。

【００６０】 Ｙ２１−所定の疎水性−親水性バランスを有する表面を用い、特異的表面ヒド
ロキシル基とＡｌＣｌ₃、ＴｉＣｌ₄などと化学反応を引起すと、新たなチキソト
ロピー性、様々な電荷、様々な光化学的能力および他の変化した特性を有する極
めて不均一な異種環境が生じる。反対電荷を同一粒子上で得ることができる。

【００６１】 Ｙ２２−所定サイクル（例えば、化学的接種−塩化物加水分解）を有する反応
により、超分散粒子表面上にナノサイズの各種酸化物、並びにＳｉＯ₂−ＳｉＯ₂ 、ＳｉＯ₂−ＴｉＯ₂、Ａｌ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂、ＴｉＯ₂−ＳｉＯ₂などの酸化物の組
合せが形成される。

【００６２】 Ｙ２３−徐放性カバー中にカプセル化される一連の活性成分の層を有するプロ
グラミング可能な粒子を形成することができる。順次放出される活性成分および
反応の結果を吸収する目的でプログラミングされる最終的活性成分を用いて、多
水準作用をプログラミングすることができる。

【００６３】 Ｙ２４−塩化物の層形成（方法を参照）および結合ＳｉＯ₂−Ｔｉ（ＯＨ）₃上
での水性環境との相互作用の後、表面上の超微小粒子は分離および静電相互作用
を行い、それら自身のより小さな網状構造を形成することができる（図４参照）
。

【００６４】 Ｙ２５−空間的構造は、適当な「錠と鍵」系を有し、これによりイオンチャン
ネルを閉じて、微生物をカプセル化し、これを環境から遮断する。

【００６５】 Ｙ２６−構造ヒドロキシル基を無機および／または有機基（アミン、アルコー
ル、ヨウ素、臭素、および他の生物活性成分）のような他の基で置換することに
より、ドナー−アクセプター型の結合、配意型電荷移動錯体、共有結合、および
生物対象物の官能基との分散相互作用が形成される。

【００６６】 Ｙ２７−機械的混合物中の酸化物は、環境のｐＨによって水の存在下で様々に
帯電するので、互いにおよび特異的生体膜領域と様々に相互作用する。

【００６７】 Ｙ２８−機械的混合の後、水性環境で異種構造を有する物質を沈降させることに
より、超異種細孔構造を有するキセロゲルを形成する。これらのゲルは、広く展
開した入り組んだ構造を有する細孔内構造を有する。

【００６８】 図６の表の第３欄には、下記のリストに相当する第１欄の粒子の可能な用途が
示されている。 Ｚ１−医薬品 Ｚ２−化粧品 Ｚ３−衛生 Ｚ４−食品工業 Ｚ５−農業 Ｚ６−水の精製 Ｚ７−水の殺菌 Ｚ８−消毒

【００６９】 下記のものは、様々な種類の粒子の製造法の幾つかの例である。Ｘ２粒子の製
造の説明は、既に説明の当初に挙げている。

【００７０】 Ｘ３−Ｘ２構造での構築。反応は、残っている未反応ヒドロキシル基上で所望
な金属の塩化物（ＡｌＣｌ₃、ＴｉＣｌ₄など）を用いて行う。例えば、３０％の
構造親水性基を有する発熱性酸化ケイ素を２００−２５０℃まで１時間加熱する
。試薬（塩化物の１つ）を、１０重量％加える。反応性マスを、塩化物蒸気中で
２００−２５０℃で１時間保持する。これを５回まで繰返す。

【００７１】 Ｘ３′−Ｘ３粒子での構築。塩化物を適用し、水性媒質と相互作用させた後、粒
子は分離および静電相互作用を行うことができる。

【００７２】 Ｘ４−Ｘ２粒子上での１０−３０％疎水性基を用いる構築。残りの７０％は２０
０−４００℃でＡｌ₂Ｏ₃、ＴｉＯ₂で、２００°、４００°および６５０℃でＳ
ｉＯ₂で置換される。反応は、ＩＲスペクトルによって制御する。可能な代替基
剤はＸ３物質（金属塩化物を有する）である。次に、試料を４００−７００℃に
加熱し（疎水性基の熱分解）、水蒸気（蒸気吹込）または空気中で任意の酸化物
と相互作用させる。

【００７３】 Ｘ５−初期基剤−ＳｉＯ₂（１０−９０％）と、Ａｌ₂Ｏ₃、ＴｉＯ₂、Ｆｅ₂Ｏ₃な
どを、空気中で室温にて混合する。同じ成分を２００−４００℃に加熱すること
ができる。

【００７４】 Ｘ６−Ｘ１−Ｘ４物質の基剤上での構築。構造ヒドロキシル基を、他の無機お
よび／または有機基（アミン、カルボキシル、アルコール、ヨウ素、臭素）、抗
生物質、ビタミン、および他の生物活性化合物に置換する。例えば、水−蒸気加
水分解段階の代わりに、アンモニアを室温から２００℃までの温度で１−２時間
吹き込み、Ｓｉ−ＮＲまたはＳｉＮＨＲ基（式中、ＲはＨ，ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ₃ Ｈ₇、Ｃ₄Ｈ₉である）を生成する。フェノール（酸化防止剤として）を、アンモ
ニアの代わりに用いることができる。

【００７５】 Ｘ７−異種構造を有する物質。水性媒質中で室温にて機械的に混合。

【００７６】 Ｘ８−少量の薬剤、微量元素、ビタミン、毒物などの生物活性添加剤について
のキャリヤーとしての超分散粒子。

【００７７】 図６に示されるように、改質および未改質粒子の改質および適用の可能性は無
限である。下記のものは、幾つかの代表的例である。

【００７８】 体内の傷は、負から正電荷への電位の局在化変化を引起す。一般に、体内で感
染を引起す細菌は、負の電位を有する。従って、細菌は傷の部位に電気的に引き
寄せられ、このようにして体内に入り込み、その毒素を挿入する。細菌の侵入を
遮断し、毒素が体内にはいることを防止する方法を提供するのが望ましい。

【００７９】 例えば、傷部位の電位は負から正に変化するという事実を用いれば、この侵入
点で身体を細菌毒素から保護しようとする場合には、負に帯電した粒子（Ｘ１型
）を用いて傷部位をコーティングし、電位を変化させる。用いる粒子は細菌の大
きさより遙かに小さいので、細菌間に適合し、傷部位に到達することができる。
極端に小さな粒度の粒子は、極めて大きな比率の活性表面を生成する。傷部位を
一旦コーティングしてしまったならば、これは最早毒素の挿入用の部位ではなく
、負に帯電した細菌も引きつけない。この目的のため、ＳｉＯ₂またはＴｉＯ₂の
表面ナノ粒子は水中で負電荷を有するので、これを用いることができる。

【００８０】 あるいは、Ａｌ２Ｏ３のような水中で正に帯電する粒子は、図７に示されるよ
うに、負に帯電した細菌に引き寄せられる。この写真は、粒子と細菌との相互作
用により効果的に細菌がコーティングされ、これによって細菌を中和することを
示している。細菌は毒素を放出することができず、周囲の媒質から材料を採取す
ることもできない。従って、粒子−細菌の組合せは、流れ出るまで生物学的系内
で不活性なままである。正および負に帯電した粒子の組合せを用いて、傷部位を
コーティングし、細菌をカプセル化して完全な効果を示すことができる。

【００８１】 系は自動制御性であり、傷が治癒し、傷部位の電位が正常な負電位に戻るまで
は、負に帯電した粒子は正に帯電した傷部位に引き寄せられているからである。
傷が治癒してしまえば、負に帯電した粒子は最早その部位に引き寄せられず、流
されてしまう。これは、傷の治癒に関する自然な進行として起こる。更に、この
治療を正の診断なしに用いることができるが、治療の必要がなければ、粒子の効
果はないからである。

【００８２】 この殺菌効果は図８に示されており、これはPaenibacillus細菌について行っ
た微生物実験の結果の表を示している。第１列には、コントロール例の組であっ
て、総てのペトリ皿の表面上で完全な成長が達成されたものが示されている。第
２列には、プレート内容物を注ぎ、未改質ＳｉＯ₂（Ｘ１型粒子）を寒天に加え
た。これは、細菌の成長に対しては効果がなかった。しかしながら、粒子を寒天
に加え、様々な濃度（１％、０．５％、０．２５％）で寒天の最上部に塗布する
と、総ての場合に、細菌の成長は完全に停止し、０成長が記録された（更に図９
でも見られる）。第３列では、改質ＳｉＯ₂粒子または改質ＳｉＯ₂−ＴｉＯ₂粒
子を寒天単独中で、寒天単独の最上部、またはこれら２つの方法の組合せのいず
れかに用いたところ、０．２％、０．１％および０．０５％の低濃度でも成長は
完全に停止した。これは、未改質粒子と比較して改質粒子の効力が遙かに高いこ
とを示している。第４列では、Ａｌ₂Ｏ₃の未改質粒子を試験し、第２列に示され
た他のＸ１粒子と同様の結果を示した。寒天のみに加えた粒子は効果がなかった
が、寒天の最上部での塗布と組み合わせて用いると、０．２５％、０．１％およ
び０．０５％の低濃度でも成長は完全に停止した。

【００８３】 図９では、粒子を適用することによって、細菌コロニーの成長が停止するのを
見ることができる。黒塗り棒線は、細菌コロニーによって示される正規曲線であ
る二重相曲線を表す。綾目引き棒線は、粒子で処理した細菌コロニーを表し、こ
れは単一の狭いベル型曲線であって、未処理コロニーの面積が６mm²程度であっ
たのに対して、コロニーのいずれもが２．４mm²を上回る面積に到達しなかった
ことを示している。

【００８４】 粒子の表面に様々な構造を構築することによって、粒子をプログラミングして
ある種の生物学的要素に応答させることができる。これは、特定の種類の細菌の
ある部分に指定することができる。例えば、粒子を細菌の鞭毛に付着することに
よって、細菌を溶解することなく固定するようにすることができる。

【００８５】 粒子表面に形成したスパイク突起部は、細胞膜のイオンチャンネルに挿入する
のに適当な大きさのものである。それらは、細胞中に挿入する目的で尖端の材料
で構築することができる。イオンチャンネルを介してスパイクを挿入すると、材
料が細胞中に放出される。このやり方で、スパイクは針のように機能して、材料
を生細胞に注入する。

【００８６】 もう一つの好ましい態様は、細胞膜中で所定の直径のイオンチャンネルを遮断
するための錠と鍵のはめ合いを与える空間的表示を有する粒子の形成を伴う（機
構Ｙ２５）。これは、実際に微生物をカプセル化し、媒質とのその連通を防止す
る。

【００８７】 これらの粒子は、摂取形態および火傷のような開放性の傷に散布するための粉
末でも用いられる。摂取形態では、粉末を圧縮してピルとして、また分散因子を
備え、ピルを嚥下した後、例えば発泡を引起す化合物によって分散させることが
できる。開放性の傷では、粉末は感染を防止して、皮膚を空気へ暴露することに
よって、皮膚を一層速やかに治癒させる。

【００８８】 図１０ａ−ｂに示されるように、標準的毒性研究は、粒子が薬剤処理として用
いるのに安全であることを示していた。図１０ａにはラットでの粒子を３種類の
用量での暴露１０、２０、３０、６０および９０日目の血中の塩化物濃度につい
ての試験の結果を有する表が示されている。塩化物濃度は、終始許容可能な水準
であった。図１０ｂでは、表は、図１０ａと同様に、ラットでの粒子の３用量で
の暴露１０、２０、３０、６０および９０日目に試験したβ−リポタンパク質の
濃度を示す。β−リポタンパク質濃度は、終始許容可能な水準のままであった。
ビタミンＣ、無機リン、アルカリ性リン酸塩、尿素、およびクレアチニンの濃度
を含む他の標準的毒性研究の結果は示されていないが、総て許容可能なものと考
えられた。

【００８９】 図１１は、超分散粒子での処理における抗生物質に対する患者の感受性の変化
を示す。第１列では、粒子のみで処理したコントロール群での処理に対する感受
性を示す。第２列では、患者の第二群に、超分散粒子で処理を添加した同じ抗生
物質での処理を与えた。いずれの場合も、抗生物質に対する感受性は、超分散粒
子の使用と共に増加するのは明らかである。これにより、抗生物質を一層効果的
に使用することができ、患者に一層低い用量を使用することができる。身体は、
感染または心発作のような主要なストレスに応答して毒素を放出する。粒子は、
感染によっておよび感染に応答して身体によって放出される毒素に結合し、一般
的浄化作用を行う。従って、より短時間でそれ自身治癒するため身体に一層の強
さを与える免疫系を活性化する必要は少ない。

【００９０】 同様に、図１２は、化膿性の炎症性疾患患者の通常の治療法および通常の治療
法と超分散粒子治療による治療の結果を示す。第１列に示されるように、通常の
治療に加えて超分散粒子治療を受けた患者は、通常の治療のみを受けた患者（第
２列）よりも入院期間は少なく、抗生物質治療の必要性は著しく少なくなった。
更に、入院後の歩行可能な治療は一層短い期間であった。

【００９１】 図１３は、治療５日後の臨床徴候および実験室指数の退行について行った研究
結果を示す。患者群は、Ａ型肝炎または胃腸炎の患者を包含した。第１欄に挙げ
た一連の１０個の症状では、超分散粒子治療で治療した患者は総て、標準的治療
だけを受けたコントロール群の患者よりこれらの症状の高率の退行を示した。

【００９２】 図１４に示した傷治療の検討では、第１列に示すように、標準的治療に対する
感受性を示す目的で、８種類の抗生物質治療をコントロール群で用いた。列２で
は、患者は標記抗生物質を有するように改質した粒子を投与された。いずれの場
合にも、抗生物質の効力は、超分散粒子の使用に応じて増加した。

【００９３】 歯科学(dentology)検討では、粒子を、図１５の表に示されるように、標準的
歯周病歯科医治療の経過中に用いられる抗生物質を有するように改質した。第１
欄に示されるように、４種類の標準的手続きを用いたが、歯茎は同じ治療に対し
て常に感受性ではないからである。軽度の歯茎疾患の患者および中度の疾患患者
の２群の患者を用いた。それぞれの患者に対して、（１）歯茎出血の試験である
数秒での毛細管の抵抗、（２）炎症の指示薬である唾液ヘモグロビン、および（
３）唾液中の血液の標準的試験でありかつ３種類の異なる細胞、すなわち前単球
、単球および多形核細胞の濃度のチェックを伴うモノサイトグラム(monocytogra
m)である３つの試験を行った。これらの試験は２回繰り返し、１回は超分散粒子
で処理する前であるが標準的な治療経過後（図１５の表の第２欄における治療の
前として示される）に、また１回は超分散粒子での治療後（図１５の表の第２欄
における治療の後として示される）に行った。総ての試験において、改良が見ら
れ、毛細管抵抗試験では、歯茎は長期間にわたって圧力に耐えることができ、他
の２つの試験では、低レベルの出血を記録した。

【００９４】 所望な治療には、負の副作用が伴うことが多い。粒子を用いて薬剤を結合し、
他の表面と相互作用することができるが、この粒子に付着したままであり、洗い
流すことができるようにすることができる。これにより、薬剤は、部分的には化
学的関与でまたは直接的化学的関与なしに存在することができる。例えば、ヨウ
素は、乾燥副作用を有する有効な殺菌剤である。ヨウ素を粒子に結合することに
よって、殺菌特性を乾燥特性から単離することができる。

【００９５】 もう一つの好ましい態様では、粒子は、反応を起こし、次いでこの反応の結果
を処理する少なくとも二重作用粒子として提供される（機構Ｙ６）。生物学的系
は攻撃的に応答することが知られているので、系の応答を中和および吸収する目
的で成分を配合する。粒子は、系の毒性応答の活性化および失活の両方に関与し
ている。例えば、粒子は、抗生物質の副作用を減少させるためのキャリヤーとし
て用いることができる。粒子を微生物に向け、これが問題の根元に局在している
ので、抗生物質の必要用量が極めて低くなるようにする。この場合には、低用量
の抗生物質が局所濃度を高くする。指定した作用のため、通常の医薬品を代替医
薬品の濃度水準で用いることができる。二重作用は、抗生物質の作用の結果とし
て放出された毒素の吸収である。粒子を用いて、抗生物質および他の医薬品（抗
癌剤など）、ビタミン、微量元素などの多数の様々な種類の添加剤のいずれかを
輸送し、生物学的媒質中でそれらを適正に分布させることができる。

【００９６】 粒子は、油性基剤に混合した親水性粉末として提供し、完全に水を含まない環
境を提供することができる。この油にはいる細菌は、その毒素を放出することな
く即座に脱水される。水基剤中の疎水性粉末も、細菌から油を引き出し、細胞膜
を破壊することによっても殺菌する。しかしながら、これは細胞の毒性含量を周
囲環境中に放出する。

【００９７】 もう一つの例では、粒子はＵＶ水殺菌に使用される。現在のＵＶ殺菌法では、
ＵＶ光線を水中に向けて、水中に見出されるあらゆる微生物を殺す。水は通常は
ＵＶ光線に対して透過性であるが、微生物が存在すると光が遮断され、ＵＶは微
生物の第一層を透過することができなくなる。ＵＶ光線を散乱させる特性を有す
る粒子を使用することによって、ＵＶが水中により深く透過し、より効果的に水
を殺菌する。粒子の二重作用は、殺菌の結果である死んだ微生物を吸収する能力
である。

【００９８】 更にもう一つの例では、粒子を放射線吸収に用いる。放射線暴露により、細胞
を防護する必要がある。この種の用途に対して、二重作用を有する日光遮断クリ
ームが作成されている。日光からのＵＶ光線が皮膚によって吸収されると、フリ
ーラジカルが生成する。ＵＶ放射線エネルギーを吸収する日光遮断クリームは、
フリーラジカルを変換するための光作用によって電子を放出する粒子を備えるこ
とができる。皮膚に損傷を与え、老化を引起すエネルギーを変換して、皮膚の再
生を促進した。この方法で、粒子をよそう結果に対して調製した。

【００９９】 これは、あらゆる種類の放射線に用いることができる。癌治療に用いるには、
粒子が癌細胞に選択的に到達するように加工し、そこで多量の放射線を吸収して
高温を生成させ、癌細胞を焼却する。提供される二重作用によって、粒子は細胞
の死によって放出される毒素を吸収することができる。これらの粒子を用いるこ
とによって、放射線を集光し、これにより一層高水準の放射線を患者の損傷を少
なくして安全に用いることができる。

【０１００】 練り歯磨き用途では、ほとんどの練り歯磨きに現在用いられている活性成分で
ありかつ毒性であることが知られているフッ化物を必要とすることなく非摩擦方
式でプラークと歯のエナメル質の間の接着結合を破壊する親水性粒子が提供され
る。プラークコロニーは、リン酸塩が放出される唾液腺によって凝集しやすい。
リン酸カルシウムは、プラークコロニーと歯のエナメル質との間のブリッジとし
て作用する。水基剤であり、親水性粒子を混合し、乾燥した疎水性粒子の細胞を
有する練り歯磨きが提供される。練り歯磨きを用いるときには、親水性粒子が水
を活性化して、リン酸塩を溶解しかつプラークを放出できるようになる。疎水性
粒子は、放出されるプラークおよび細菌コロニーの死によって放出される毒素の
いずれをも吸収する。負に帯電した粒子を加えることによって、図１５に示され
るように、歯茎の疾患によって引起される炎症の同時治療を行うことができる。
この練り歯磨きは疎水性であるので、現在用いられている練り歯磨きのように口
の内部をコーティングしない。粒子は、非摩擦研磨作用を有する。フッ化物を用
いる必要はなく、または歯のエナメル質に直接伝達するために疎水性粒子に付着
して極めて低濃度で用いることができる。フッ化物に対するエナメル質の高親和
性によって、エナメル質の付近にのみフッ化物が放出される。

【０１０１】 完全に非研磨性のデントリフィス(dentrifice)については、上記の練り歯磨き
の粒子は、放出されたプラークを吸収するための膨張成分を有するチューインガ
ムで提供される。粒子の粒度が小さいので、それらは通常の歯ブラシが到達でき
ない部分に到達することができる。それらはプラークとエナメル質の間の化学結
合に作用するので、研磨を行うための歯ブラシは必要でない。更に、ガムは一回
使用であるので、使用の間に微生物が成長する表面である歯ブラシとは異なり清
潔な歯のクリーニング法を提供する。ガムを用いると、任意の時間に歯を磨くこ
とができる。職場への通勤中にガムを用いることができるので、朝の時間を節約
することができる。

【０１０２】 粒子は、外科手術の腔部などのあらゆる身体の腔部の衛生的ボディーウォッシ
ュとしての液体基剤で用いることができる。

【０１０３】 二重作用の態様には、多くの化粧品用途がある。とりわけ、死んだ皮膚を剥離
し、吸収する剥離クリームが提供される。損傷なしに皮膚細孔から油分を抽出す
るための皮膚油分を融解するためのクリームが提供される。薬剤を用いて油分の
融点を低下させて、皮膚細孔からこれを流出させ、またこの薬剤と組み合わせて
、油分を吸収して効果的なクリーニングを行うための疎水性成分が提供される。

【０１０４】 粒子は、農業のような多くの他の用途に用いることができる。ＵＶ感受性細菌
をコーティングして保護しかつ生物学的エクスターミナント(exterminants)とし
て用いることができる粒子が提供される。

【０１０５】 もう一つの態様では、徐放性コーティングにカプセル化された多数の活性成分
層を有する粒子として、多水準の徐放機構を有する粒子を提供することができる
。この方式では、多水準作用を、順次放出される活性成分およびプログラミング
を行って反応の結果を吸収するための最終的活性成分を用いてプログラミングす
ることができる。

【０１０６】 検討を行ったところ、表面に特異的な薬剤を有するように改質された粒子は、
図１６に示されるように、特定の障害の治療に有効であることを示した。例えば
、ＣａＦ₂は傷跡およびケロイドの治療に有効である。カルシウムおよびフッ化
物は、傷跡組織を構成している結合組織に選択的に作用して、密度を低下させ、
最終的には溶解させる。

【０１０７】 老年性掻痒は、６０歳を上回る年齢では、マグネシウムが皮膚に余り行き渡ら
なくなり、皮膚乾燥および発疹を伴わない掻痒感を引起す疾患である。この疾患
は、粒子を用いて、失われるマグネシウムを補強することによって緩和すること
ができる。

【０１０８】 キュープローシス(Cuprosis)として知られる疾患では、ＢａＣＯ₃を含むよう
に改質された粒子の微量投与によって、無機物交換が改良され、内分泌系に作用
し、血管壁の高張圧力を低下させ、血液循環を改良する。

【０１０９】 ホルモン不均衡が起こるときには、尋常性挫瘡は特に１０代でよく見られる問
題である。ニキビには、小胞の回りの組織の傷跡が伴う。小胞および皮脂腺では
、血管が拡張して、リンパ液が蓄積される。周囲組織は血漿を吸収して、腫脹を
引起し、小胞の内容物の放出を遮断し、微生物を成長させ、膿状分泌物を小胞に
取込むことができる。硫黄およびＳｉＯ₂の使用により、小胞の開放が促進され
、その内容物が放出される。更に、ＣａＳの使用により、硫黄の効果を有し、更
に傷跡組織を溶解するカルシウムの効果もある（上記参照）。

【０１１０】 小さな掻き傷や割れ目にＡｇＮＯ₃を含むように改質した粒子を使用すれば、
局部的消毒効果があり、血液凝固を促進し、組織に対する焼灼効果を有する。Ａ
ｇＮＯ₃で改質した粒子は、傷からの分泌物を組織化して、微生物が浸透するこ
とができず、治癒を早めることができるようにする。これは、治癒過程が非常に
遅い糖尿病患者で有用である。

【０１１１】 脱毛によって引起された禿の患者は、亜鉛を送達するように改質された粒子を
用いて改善することができる。亜鉛のような重金属は、神経系の機能を改良する
ことが知られている。生体における亜鉛の欠乏は、毛包成長の欠如および神経末
端の機能的損傷で見ることができる。これはまた、毛髪を一層脆弱にし、切れや
すくなり、成長が一層遅くなる。亜鉛を送達するように改質された粒子を用いる
ことにより、脱毛の問題を治療することができる。

【０１１２】 要約すると、本発明は、医薬品、化粧品、農業および食品工業など、これらに
限定されないが、多くの分野で無限の用途に用いるための無限の種類の改質した
超分散粒子を提供する。

【０１１３】 特定の態様について本発明を説明してきたが、多くの改質を当業者に示唆する
ことができるので、この説明は制限を意味しないものと理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 a, b及びcはそれぞれ０、１０および３０分のメチル化工程中の粒子のＩＲス
ペクトルである。

【図２】 水溶液中の改質超分散粒子によって形成される網状構造の写真である。

【図３】 フラクタルをカバーするのに要する１／ｎのサイズの箱の数のグラフである。

【図４】 改質超分散粒子の網状構造およびＴｉＯ₂粒子のより微細な網状構造の写真で
ある。

【図５】 a, b, c及びdはそれぞれ２５％、５０％および７５％メチル化され、ＴｉＯ₂
、Ａｌ₂Ｏ₃およびＳｉＯ₂の添加により改質した部分メチル化粒子である。

【図６】 可能な改質粒子の種類を、機構および可能な用途と共に示す表である。

【図７】 超分散粒子によって取り囲まれた細菌の写真である。

【図８】 細菌成長に対する粒子の効果を含む微生物実験から得た結果の表である。

【図９】 超分散粒子の適用によって影響を受けた細菌コロニー面積の棒グラフである。

【図１０】 a及びbはそれぞれ超分散粒子で処理したラット血液中の塩化物およびβ−リポ
タンパク質の濃度を試験する毒性研究からのデーターの表である。

【図１１】 超分散粒子処理と組み合わせて投与したときの抗生物質に対する感受性の変化
を示す表である。

【図１２】 超分散粒子処理で処理した化膿性の炎症性疾患の患者の治療結果を示す表であ
る。

【図１３】 超分散粒子での処理５日目の臨床的徴候の退行および実験室指数の正常化を表
す表である。

【図１４】 抗生物質に対する損傷した微生物相の感受性に対する超分散粒子処理の影響を
表す表である。

【図１５】 歯周炎患者に対する臨床実験室指数の動態を表す表である。

【図１６】 ミネラル改質およびそれらの医学的用途の表である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１１年１２月２０日（１９９９．１２．２０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 33/00 Ａ６１Ｋ 33/00 33/04 33/04 33/10 33/10 33/16 33/16 33/38 33/38 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 17/02 17/02 17/10 17/10 Ｂ０１Ｊ 19/00 Ｂ０１Ｊ 19/00 Ｎ Ｃ０１Ｂ 13/14 Ｃ０１Ｂ 13/14 Ａ 33/12 33/12 Ｚ Ｃ０２Ｆ 1/32 Ｃ０２Ｆ 1/32 // Ｃ０９Ｋ 3/00 １０３ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０３Ｎ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 チュイコ、アレクセイ ウクライナ国 キエフ、15／37、コステル ナ ストリート Ｆターム(参考） 4C076 AA32 DD29 FF36 FF43 FF70 4C083 AB172 AB222 AB242 CC01 CC41 DD17 EE01 EE03 EE07 EE31 4G042 DA01 DB27 DB28 DD03 DD04 4G072 AA25 BB07 CC18 GG02 UU22 UU30 【要約の続き】 力を有する。

Claims (93)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生物学的媒質で使用するための水和酸化物の超分散ナノ粒子、 生物学的組織、および 周囲の媒質 を含んでなる構造体中の上記粒子であって、 上記の構築された生物学的媒質が三面生物学的系を含んでなる、粒子。
2. 【請求項２】 実質的に球形である、請求項１に記載の粒子。
3. 【請求項３】 上記の生物学的組織表面上の電荷特異点の部分への選択的電気引力を有し、上
   記の安定な三面生物学的系を提供することによって上記部分をコーティングし、
   上記組織表面を通って毒素が透過するのを防止する、請求項１に記載の粒子。
4. 【請求項４】 細菌表面への選択的電気引力を有し、安定な三面生物学的系を提供することに
   よって上記表面をコーティングし、膜を介するイオンまたは他のものの交換など
   の細菌の活性を防止する、請求項１に記載の粒子。
5. 【請求項５】 粉末化形態で提供される、請求項１に記載の粒子。
6. 【請求項６】 摂取時に上記粉末を分散させるための凝集防止成分と共に圧縮してピルとして
   提供される、請求項５に記載の粒子。
7. 【請求項７】 水に浸漬するための多孔性バッグが乾燥したときに粒子の散逸を防止し、この
   粒子の吸入を防止する多孔性バッグで提供される、請求項１に記載の粒子。
8. 【請求項８】 嚥下および水への溶解の少なくとも一方に使用するための、溶解可能な壁を有
   するカプセルで提供される、請求項１に記載の粒子。
9. 【請求項９】 改質した表面構造を有する、請求項１に記載の粒子。
10. 【請求項１０】 表面のヒドロキシル基が部分メチル化を行い、一部が疎水性でありかつ一部が
    親水性である表面を有する粒子を提供する、請求項９に記載の粒子。
11. 【請求項１１】 ３７５０nmに親水性率を示すピーク、および２９８０nmに疎水性率を示すピー
    クを有するＩＲスペクトルを生じる、請求項１０に記載の粒子。
12. 【請求項１２】 ３７５０nmに親水性率を示すピーク、および２９８０nmに疎水性率を示すピー
    クを有するＩＲスペクトルを生じる疎水性および親水性粒子の機械的混合物で提
    供される、請求項１に記載の粒子。
13. 【請求項１３】 約１０％−９０％の疎水性表面基を有し、逆に約９０％−１０％の親水性表面
    基を生じる、請求項１０に記載の粒子。
14. 【請求項１４】 上記の生物学的組織のイオンチャンネルに影響を与える電位を備えた請求項１
    ０に記載の粒子。
15. 【請求項１５】 複数の粒子がらせん構造を形成する、請求項１４に記載の粒子。
16. 【請求項１６】 安定な水−油エマルションを提供する、請求項１０に記載の粒子。
17. 【請求項１７】 更に暴気して水−油−気エマルションを提供する、請求項１６に記載のエマル
    ション。
18. 【請求項１８】 粒子中にエッチングされた相互連絡内部チャンネルを備え、単位固形物質量当
    たり極端に高い表面積を生じる、請求項１０に記載の粒子。
19. 【請求項１９】 親水性表面基対疎水性表面基の比率が約０．１−０．３である、請求項１８に
    記載の粒子。
20. 【請求項２０】 上記の相互連絡内部チャンネルに上記三面系に徐放性成分を満たす、請求項１
    ８に記載の粒子。
21. 【請求項２１】 上記の相互連絡内部チャンネルを更にエッチングし、上記粒子を崩壊させて粒
    度が約１０nm以下の更に小さなナノ粒子を生じる、請求項１８に記載の粒子。
22. 【請求項２２】 上記の更に小さな粒子の親水性表面基対疎水性表面基の比率が約０．４−０．
    ８である、請求項２１に記載の粒子。
23. 【請求項２３】 上記の残りのヒドロキシル基を更に改質して、表面電荷、ｐＨおよび電位の少
    なくとも１つを制御するようにする、請求項１０に記載の粒子。
24. 【請求項２４】 上記の一層の改質が粒子表面からの突起部として提供される、請求項２３に記
    載の粒子。
25. 【請求項２５】 上記突起部が上記粒子と同一の化学組成からなる、請求項２４に記載の粒子。
26. 【請求項２６】 上記突起部が上記粒子とは異なる化学組成からなる、請求項２４に記載の粒子
    。
27. 【請求項２７】 上記突起部が金属、非金属、高分子、抗生物質、ビタミン、微量元素、および
    有機材料の少なくとも１個からなる、請求項２４に記載の粒子。
28. 【請求項２８】 上記突起部が分岐した形状を有する、請求項２４に記載の粒子。
29. 【請求項２９】 複数の分岐部位を有する突起部を備えた、請求項２８に記載の粒子。
30. 【請求項３０】 上記の分岐した突起部が上記粒子と同一化学組成からなる、請求項２８に記載
    の粒子。
31. 【請求項３１】 上記の分岐した突起部が上記粒子とは異なる化学組成からなる、請求項２８に
    記載の粒子。
32. 【請求項３２】 上記突起部が複数の化学組成からなり、それぞれの組成が以前に形成された突
    起部に順次積層している、請求項３１に記載の粒子。
33. 【請求項３３】 上記の複数の化学組成によって決定されるように、上記媒質中に三次元電荷空
    間テンプレートを提供する、請求項３２に記載の粒子。
34. 【請求項３４】 上記突起部が低結合力によって上記粒子に付着し、上記突起部は高強度超音波
    への暴露および液体中への挿入の少なくとも１つによる処理によって脱着するこ
    とができるようにする、請求項２４に記載の粒子。
35. 【請求項３５】 上記の脱着可能な突起部が粒度が約１０nm以下のナノ粒子を生じる、請求項３
    ４に記載の粒子。
36. 【請求項３６】 上記の脱着可能な突起部が静電相互作用を形成する、請求項３４に記載の粒子
    。
37. 【請求項３７】 上記のメチル化した部位を脱メチル化し、第一の組の突起部とは反対荷電の第
    二の組の突起部を加え、反対荷電の２組の突起部を有する粒子を形成する、請求
    項２４に記載の粒子。
38. 【請求項３８】 二重電気層を介して荷電を得て、第三成分の領域と静電相互作用を行うことが
    できるようにした、請求項１に記載の粒子。
39. 【請求項３９】 環境のｐＨによって電荷を逆転することができる、請求項１に記載の粒子。
40. 【請求項４０】 異なる種類の微生物に対する指定作用に用いられる、請求項１に記載の粒子。
41. 【請求項４１】 上記粒子が高吸収容量および選択性を保持したまま、感染細胞領域の少なくと
    も１個または細菌と相互作用することができる、請求項１に記載の粒子。
42. 【請求項４２】 生物系の生活活性および分解の結果として形成される毒性物質を吸着すること
    ができる、請求項１に記載の粒子。
43. 【請求項４３】 二重作用を備え、上記粒子の存在によって生じる任意の生物学的機能に続いて
    、毒性結果の中和、吸収および破壊の少なくとも１つの工程がある、請求項１に
    記載の粒子。
44. 【請求項４４】 分子間から化学までの広汎な相互作用スペクトルであって、そこに配置された
    任意の系の環境および境界の少なくとも１個を有することを特徴とする、請求項
    １に記載の粒子。
45. 【請求項４５】 上記の三面生物学的系の第三成分の出現時に活性な自動構成特性を示すことに
    よって、上記の第三成分の出現およびその荷電状態に適正かつ選択的に応答する
    ことによって、局在化した安定な三成分系を形成する、請求項１に記載の粒子。
46. 【請求項４６】 対象物の大きさおよび形状、電荷、親水性−疎水性パターン、および官能基の
    利用可能性によって変わる粒子作用の選択性を示す、請求項１に記載の粒子。
47. 【請求項４７】 局在的に非均質な領域およびナノサイズの変動の少なくとも１つの形成を有す
    る生物環境の構造化を行うことができる、請求項１に記載の粒子。無機粒子を含
    む三次元結合の網状構造を介して相互作用する。
48. 【請求項４８】 組織化したチキソトロピー性生物流体が細菌、その栄養分、および溶解した無
    機化合物およびイオンの輸送を妨害する膜の類似体である三面生物学的系を形成
    する、請求項１に記載の粒子。
49. 【請求項４９】 無生物成分と接触するときチキソトロピー環境で安定な三次元構造を形成し、
    生物成分と接触するとき、様々なチキソトロピーを有する不安定な構造を形成す
    る、請求項１に記載の粒子。
50. 【請求項５０】 吸着および化学吸着性でありかつ無機および有機成分を単離することができる
    キレート化剤を形成する能力を備えた、請求項１に記載の粒子。
51. 【請求項５１】 生物対象物の疎水性−親水性領域と相互作用し、並びに生活環境の成分と特異
    的相互作用するための吸着能を有する、請求項５０に記載の粒子。
52. 【請求項５２】 正および負に帯電した粒子の組合せを細菌のカプセル化する目的で提供する、
    請求項１に記載の粒子。
53. 【請求項５３】 上記親水性粒子を用いて、組織化した水のブロック内部の細菌を不活性化し、
    細菌と環境との結合を実際に分断する、請求項１０に記載の粒子。
54. 【請求項５４】 上記疎水性粒子を用いて、膜の疎水性領域との相互作用、油性物質の供給およ
    び除去の少なくとも１つを行う、請求項１０に記載の粒子。
55. 【請求項５５】 表面に特異的な疎水性−親水性バランスを備え、固体の表面上の非相互作用性
    の疎水性−親水性環境の系において分岐した三次元網状構造を形成することがで
    きる、請求項１０に記載の粒子。
56. 【請求項５６】 所定の疎水性−親水性バランスを有し、特異的表面ヒドロキシル基上で金属塩
    化物と化学反応を起こし、新規なチキソトロピー性、様々な電荷、様々な光反応
    性および他の変化した特性を有する極めて不均一な異種環境を生じる、請求項１
    ０に記載の粒子。
57. 【請求項５７】 徐放性カバーでカプセル化した活性成分の一連の層を用いて形成した、請求項
    ２４に記載の粒子。
58. 【請求項５８】 上記の活性成分が順次放出され、最後の活性成分が反応の成果を吸収する、請
    求項５２に記載の粒子。
59. 【請求項５９】 上記突起部が「錠と鍵」の系を形成することにより、イオンチャンネルを閉じ
    て、微生物をカプセル化し、これを環境から遮断する、請求項２４に記載の粒子
    。
60. 【請求項６０】 構造ヒドロキシル基を、アミン、アルコール、ヨウ素、および臭素の基などの
    無機基および有機基の少なくとも１個で置換することにより、ドナーアクセプタ
    ー型の結合、配位型の電荷移動を有する錯体、共有結合、および生物対象物の官
    能基との分散相互作用を生じる、請求項２４に記載の粒子。
61. 【請求項６１】 粒子が水の存在下で環境のｐＨによって様々に帯電することにより、互いにか
    つ特異的な生物膜領域と様々に相互作用する、請求項２４に記載の粒子。
62. 【請求項６２】 機械的に混合した後、水性環境で異種構造を有する物質を沈降させ、超異種細
    孔構造を有するキセロゲルを形成する、請求項２４に記載の粒子。
63. 【請求項６３】 部分メチル化により水和酸化物の超分散ナノ粒子の表面を改質する方法であっ
    て、 上記粒子を開放容器中で適当な温度で熱処理して、吸収され結合した構造水を
    除去し、 上記熱処理した粒子を気相中で高温にて官能性有機分子と反応させて、表面ヒ
    ドロキシル基をメチル化し、 過剰の試薬および反応生成物を取り出し、 上記表面の未反応クロリド基を飽和水蒸気の存在下で過熱することによって加
    水分解し、 最後に開放容器および不活性雰囲気の少なくとも一方で加熱して、冷却し、 上記ナノ粒子がその表面のプールメチル化によって改質されるようにする 段階を含んでなる、方法。
64. 【請求項６４】 上記の加熱処理した粒子を反応させる段階を約２００−３００℃の温度で約５
    −６０分間継続させ、上記の暴露の長さによって上記メチル化の割合を決定する
    、請求項６３に記載の方法。
65. 【請求項６５】 加水分解段階を約２５０−３００℃の温度で約１時間行う、請求項６３に記載
    の方法。
66. 【請求項６６】 上記の最終加熱段階を約２００−３００℃の温度で行う、請求項６３に記載の
    方法。
67. 【請求項６７】 ＩＲ分光光度法によるメチル化率をチェックする段階をも含んでなり、上記ヒ
    ドロキシル基が約３７５０nmに現れ、上記メチル基が約２９８０nmに現れる、請
    求項６３に記載の方法。
68. 【請求項６８】 非メチル化表面部位をエッチングして、単位質量当たり高表面を有する上記粒
    子を提供する相互連結した内部チャンネルを生じるようにする 段階をも含んでなる、請求項６３に記載の方法。
69. 【請求項６９】 上記の部分メチル化粒子を、メチル化されていない部分における上記粒子の表
    面に所望な成分の存在下で熱処理することによってスパイク様突起部を構築する
    ことによって更に改質する段階をも含んでなる、請求項６３に記載の方法。
70. 【請求項７０】 ３７５０nmにおける上記ヒドロキシル基の強度をＩＲ分光光度法によって測定
    することによって上記突起部の成長の制御を観察する段階をも含んでなる、請求
    項６９に記載の方法。
71. 【請求項７１】 上記スパイク様突起部がＳｉＯ₂、Ａｌ₂Ｏ₃およびＴｉＯ₂の少なくとも１個か
    らなる、請求項６９に記載の方法。
72. 【請求項７２】 加熱処理の段階をＳｉＯ₂の存在下、２００℃、４００℃および６５０℃の少
    なくとも１つの温度で行う、請求項６９に記載の方法。
73. 【請求項７３】 Ａｌ₂Ｏ₃およびＴｉＯ₂の少なくとも１個の存在下での加熱処理の段階が、約
    ２００−４００℃の温度で起こる、請求項６９に記載の方法。
74. 【請求項７４】 上記粒子を約５００−７００℃の温度で加熱して上記粒子表面のメチル化部分
    を脱メチル化することによって、上記のスパイク様突起部をメチル化して保護キ
    ャップを形成するようにし、 上記の脱メチル化部分に第二の型の突起部を第二成分の存在下にて加熱処理す
    ることによって構築し、 第二の型の突起部が上記脱メチル化部分に形成されるようにする 段階をも含んでなる、請求項６９に記載の方法。
75. 【請求項７５】 上記粒子の部分メチル化を繰返し行い、分岐状突起部を生成するようにする 段階をも含んでなる、請求項７４に記載の方法。
76. 【請求項７６】 超音波噴霧器で約５０−１００μｍの液滴を生成させ、 上記液滴を上記疎水性粒子の層を有する室に供給して、上記液滴を衝突力によ
    って上記粒子でコーティングし、 このコーティングした液滴を激しく混合しながらエマルションに導入し、 上記疎水性粒子が油性媒質に挿入され、水分含量の高いエマルションを生成す
    るようにする 段階をも含んでなる、請求項６３に記載の方法。
77. 【請求項７７】 上記のコーティングした液滴を導入する段階が気体濃度の高い環境で起こり、
    水−油−気体エマルションを生成させる、請求項７６に記載の方法。
78. 【請求項７８】 上記気体が空気およびオゾンの少なくとも一方である、請求項７７に記載の方
    法。
79. 【請求項７９】 親水性および疎水性粒子の組合せを歯磨き用に使用する目的で提供する、請求
    項１０に記載の粒子。
80. 【請求項８０】 上記親水性粒子がプラークと歯のエナメル質との間の接着結合を破壊する、請
    求項７９に記載の粒子。
81. 【請求項８１】 上記疎水性粒子が、上記親水性粒子によって放出されたプラークを吸着する、請
    求項８０に記載の粒子。
82. 【請求項８２】 炎症を起こした歯茎の組織の治療のため、負の電荷を有する粒子をも含んでな
    る、請求項７９に記載の練り歯磨き。
83. 【請求項８３】 歯のエナメル質に直接伝達するためのフッ化物をも含んでなる、請求項７９に
    記載の疎水性粒子。
84. 【請求項８４】 フッ化物をも含んでなる、請求項７９に記載の練り歯磨き。
85. 【請求項８５】 上記親水性および疎水性粒子が総重量の約２０％未満である、請求項７９に記
    載の練り歯磨き。
86. 【請求項８６】 上記親水性および疎水性粒子の組合せを歯磨きとして使用するためのチューイ
    ンガムに提供する、請求項１０に記載の粒子。
87. 【請求項８７】 医学用途に使用するための、請求項１０に記載の粒子。
88. 【請求項８８】 化粧品用途に使用するための、請求項１０に記載の粒子。
89. 【請求項８９】 衛生用途に使用するための、請求項１０に記載の粒子。
90. 【請求項９０】 食品工業に使用するための、請求項１０に記載の粒子。
91. 【請求項９１】 農業用途に使用するための、請求項１０に記載の粒子。
92. 【請求項９２】 水処理用途に使用するための、請求項１０に記載の粒子。
93. 【請求項９３】 消毒用途に使用するため、請求項１０に記載の粒子。