JP2002528437A - イソキノリン誘導体 - Google Patents

イソキノリン誘導体

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JP2002528437A
JP2002528437A JP2000578287A JP2000578287A JP2002528437A JP 2002528437 A JP2002528437 A JP 2002528437A JP 2000578287 A JP2000578287 A JP 2000578287A JP 2000578287 A JP2000578287 A JP 2000578287A JP 2002528437 A JP2002528437 A JP 2002528437A
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クリストファー・ノーバート・ジョンソン
ジェフリー・ステンプ
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 （Ｉ） ［式中：Ｒ１は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールＣ １−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１ −４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ １−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１ −４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキル、またはアリールＣ１−４アルカノイル基；基Ｒ５ＯＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ５Ｒ６ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐまたはＲ５Ｒ６ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐ（ここに、Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ５Ｒ６はＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐは０または１ないし４の整数を示す）；または基Ａｒ３−Ｚ（ここに、Ａｒ３は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式環を示し、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示す）から選択される置換基を示し；Ｒ２は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示し；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル基を示し；ｑは１または２であり；Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）である］で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規なテトラヒドロイソキノリン誘導体、それらの製法、それらを
含有する医薬組成物および治療におけるドーパミンＤ３受容体のモジュレーター
として、特に抗精神病薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 米国特許第５，２９４，６２１号は、式：
【化７】
【０００３】 ［式中、
【化８】 は置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいフェニル環であり
；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、とりわけ水素であり；Ｘは、とりわけ（ＣＨ ２ ）ｍＮＲ７ＣＯであり；ｍは２−４であり；Ａｒ１は置換されていてもよい複
素環式環または置換されていてもよいフェニル環である］ で示されるテトラヒドロピリジン誘導体を記載している。該化合物は、抗不整脈
剤として有用であると言われている。
【０００４】 ＥＰＡ４３１，５８０は、式：
【化９】 ［式中、ＲはＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５またはＮ（ＯＲ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ ５ はとりわけ水素、低級アルキル、アロイルまたはヘテロアロイルであり；ｍは
０、１または２であり；Ｒ１は水素、アリールまたは種々のヘテロアリール基で
あり；ｎは０または１−４であり；Ｒ２は：
【化１０】 である］ で示される化合物を記載している。該化合物は、抗精神病薬、抗高血圧薬として
有用なドーパミン作動性薬剤であり、高プロラクチン血症に関連する病状および
いくつかの中枢神経系障害の治療に有用であると言われている。
【０００５】 ＷＯ９５／１０５１３は、エストロゲンアゴニストとしてベンゾチオフェン誘
導体および関連化合物を記載している。
【０００６】 発明者らは、この度、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対するアフィニテ
ィーを有し、よって、Ｄ３受容体の調節が有益である病状の治療において、例え
ば、抗精神病薬としての可能性がある一連のテトラヒドロイソキノリン誘導体を
見出した。
【０００７】 （発明の開示） 第一の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１１】 式（Ｉ）
【０００８】 ［式中： Ｒ１は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペン
タフルオロエチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４ アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニ
ルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル
、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホン
アミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリール
スルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４ア
ルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１− ４ アルキル、またはアリールＣ１−４アルカノイル基；基Ｒ５ＯＣＯ（ＣＨ２） ｐ 、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ５Ｒ６ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐまたはＲ５ Ｒ６ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐ（ここに、Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、水素原
子またはＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ５Ｒ６はＣ３−６アザシクロア
ルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐ
は０または１ないし４の整数を示す）；または基Ａｒ３−Ｚ（ここに、Ａｒ３は
置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−
員の芳香族複素環式環を示し、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示す）から選択
される置換基を示し；
【０００９】 Ｒ２は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示し； Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル基を示し； ｑは１または２であり； Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）で示される基：
【化１２】 （式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５
−もしくは６−員の芳香族複素環式環、または置換されていてもよい二環式環系
を示し； Ａｒ１およびＡｒ２は各々、独立して、置換されていてもよいフェニル環また
は置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式環を示し；
【００１０】 Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍＹ １ （ＣＨ２）ｎ−を示し、ここに、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯを示し、ｍ
およびｎは各々、ｍ＋ｎの和が０または１であるように０または１を示し；但し
、Ａが式（ａ）の基を示す場合、カルボキサミド部分に対してオルト位でＡｒに
存在するいずれかの置換基は必ず、水素またはメトキシ基であり； ｒおよびｓは独立して、ｒおよびｓの和が１ないし４の整数になるように０な
いし３の整数を示し； Ｖは結合、ＯまたはＳを示す）］ で示される化合物またはその塩を提供する。
【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 上記の式（Ｉ）の化合物において、アルキル基または部分は直鎖または分枝鎖
であってもよい。使用できるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびそのいずれかの分枝異性体、例え
ば、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどを包含する。
【００１２】 Ｒ１がアリールＣ１−４アルコキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニ
ルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、ア
リールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカ
ルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキルまたはア
リールＣ１−４アルカノイル基である場合、アリール部分は、置換されていても
よいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の複素環式環か
ら選択されうる。基Ｒ１において、アリール部分は、水素、ハロゲン、アミノ、
シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミ
ノ、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルカノイルまたはＲ７Ｒ８ＮＣＯ（こ
こに、Ｒ７およびＲ８の各々が独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基を示
す）から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００１３】 式（Ｉ）の化合物中に存在するハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素であってもよい。 ｑが２の場合、置換基Ｒ１は同一であるかまたは異なっていてもよい。 基Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３のいずれかに関して定義されたような置
換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香族環は、Ｏ、ＮまたはＳか
ら選択される１から４個のヘテロ原子を含有しうる。環が２−４個のヘテロ原子
を含有する場合、１つは、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、残りのへ
テロ原子は、好ましくはＮである。５および６−員複素環式基の例には、フリル
、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジア
ゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル
、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニルおよびピラゾリ
ルが包含される。
【００１４】 Ａｒに関する二環式、例えば、二環式芳香族または複素環式芳香族環系の例に
は、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサ
ゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、
シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、ピロロ［
３，２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］
チオフェニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾオキサジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
Ｈ−インドリルが包含される。
【００１５】 環Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２は各々、独立して、水素またはハロゲン原子、あ
るいはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキ
ルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ９Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳＯ２−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ
Ｏ−またはＲ９ＣＯＮ（Ｒ１０）−基（ここに、Ｒ９およびＲ１０の各々が独立
して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ９Ｒ１０が一緒に
なって、Ｃ３−６アルキレン鎖を形成する）から選択される１以上の置換基によ
って置換されていてもよい。
【００１６】 別法で、ＡｒおよびＡｒ２は、Ｃ１−２アルキルまたはＲ９Ｒ１０Ｎ−基（こ
こに、Ｒ９およびＲ１０は上記のとおりである）によって置換されていてもよい
１以上の上記の５−または６−員複素環式環によって置換されていてもよい。 基ＡｒおよびＡｒ２において、互いにオルト位の置換基が連結して、５−また
は６−員環を形成してもよい。
【００１７】 薬剤に使用する場合、式（Ｉ）の塩が生理学上許容されるべきであることは明
らかであろう。適当な生理学上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば
、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸
、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を
用いて形成される酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、
蓚酸塩を、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いてもよく、それは本発明の範
囲に含まれる。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲
内に含まれる。
【００１８】 式（Ｉ）のある特定の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本
発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的およに非化学量論的形態を包含
する。 式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキシル環の配置に関して、シス−およびトラン
ス−異性体の形態で存在することができる。Ａが基（ｃ）を示す場合、化合物は
、二重結合の周囲の幾何異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲
内に混合物を含むかかる異性体の全てを含む。好ましくは、本発明の化合物は、
シクロヘキシル環に関してトランス配置である。Ａが基（ｃ）を示す式（Ｉ）の
化合物の場合、二重結合のトランス幾何配置が好ましい。
【００１９】 式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子
、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、またはトリフ
ルオロメトキシ基から選択される置換基を示す。シアノ基、テトラヒドロイソキ
ノリン環の６−もしくは７−位にあるシアノ基が特に好ましい。好ましくは、ｑ
は１である。Ｒ２は好ましくは、水素原子である。好ましくは、Ｒ３およびＲ４ はメチル基である。 基Ａは好ましくは、式（ａ）または（ｃ）である。（ａ）に関して、Ａｒの好
ましい例は、置換されていてもよいインドリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジル、シンノリニル、キノリニル、ベンゾ［ｂ］フラニルまたはピロロピリジル
を包含する。（ｃ）に関して、好ましい例は、置換されていてもよいフェニル基
である。
【００２０】 また、好ましくは、環Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２は各々、独立して、水素また
はハロゲン原子、シアノ、メトキシ、メチレンジオキシ、アセチル、アセチルア
ミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、
メチルスルホニルアミノまたはメチルアミノカルボニル基から選択される１以上
の置換基によって置換されていてもよい。 式（Ｉ）の化合物に包含されるある特定の置換された複素環式芳香族環系は、
１以上の互変体形態で存在していてもよい。本発明は、その範囲内に混合物を含
む全てのかかる互変体形態を包含する。
【００２１】 本発明の特定の化合物は、特に例示されているものを包含し、下記に挙げる。
これらの化合物は、それらの遊離塩基の形態またはその生理学上許容される塩の
形態、特に、一塩酸塩またはモノメシレート塩であってもよい。
【００２２】 本発明は、また： （ａ）式（ＩＩ）：
【化１３】 式（ＩＩ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ａ−ＣＯＸ 式（ＩＩＩ） ［式中、Ａは上記のとおりであり、Ｘはハロゲン原子または活性化エステルの残
基である］ で示される化合物と反応させるか；
【００２３】 （ｂ）式（Ｉ）の化合物を調製するには、一酸化炭素および触媒、例えば、ト
ランス−ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ブロミドの存在下で
式（ＩＩ）の化合物を化合物Ａ−ＢｒまたはＡ−ＩまたはＡ−ＯＳＯ２ＣＦ３と
反応させるか； （ｃ）Ｒ１がＡｒ３−Ｚであって、Ｚが結合である式（Ｉ）の化合物を調製す
るには、式（ＩＶ）：
【化１４】 式（ＩＶ） ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記のとおりであり、１のＲ１ａは基Ｗ（
ここに、Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である
か、またはＷはホウ素誘導体、例えば、ボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）２またはトリ
アルキルスタンニルのような金属官能基、例えば、ＳｎＢｕ３、ハロゲン化亜鉛
またはハロゲン化マグネシウムから選択される基Ｍである）を示し、ｑが２であ
る場合、他のＲ１ａはＲ１である］ で示される化合物を化合物Ａｒ３−Ｗ１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ１は
ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷが
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ１ は基Ｍである）と反応させるか；
【００２４】 （ｄ）Ｒ１がＡｒ３−Ｚであって、ＺがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を
調製するには、式（Ｖ）：
【化１５】 式（Ｖ） ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記のとおりであり、１のＲ１ｂは基ＺＨ
を示し、ｑが２である場合、他のＲ１ｂはＲ１を示す］ で示される化合物を基Ａｒ３を導入するための試薬と反応させるか；
【００２５】 （ｅ）Ｙが結合である式（Ｉ）の化合物を調製するには、式（ＶＩ）：
【化１６】 式（ＶＩ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ１、Ｗおよびｑは上記のとおりである］
で示される化合物を化合物Ａｒ２−Ｗ１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ１は
ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷが
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ１ は基Ｍである）と反応させるか；
【００２６】 （ｆ）式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に相互変換し、例えば
、（ｉ）Ｒ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物をアルキル化するか、（ｉｉ）１の
Ｒ１をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへ変換するか、または（
ｉｉｉ）Ｒ１をヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニル
オキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへ変換するか；（ｉｖ）Ｙが
Ｓを示す化合物をＹがＳＯ２を示す化合物へ変換するか、または（ｖ）ＹをＣＯ
からＣＨ２へ変換し； （ｇ）常法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって、式（Ｉ）の
化合物のシス−およびトランス−異性体を分離し、 その後、式（Ｉ）の塩を形成させてもよいことを特徴とする式（Ｉ）の化合物
の製法を提供する。
【００２７】 工程（ａ）はアミド結合の形成のための常法によってもたらされてもよい。Ｘ
が活性化エステルの残基である場合、これは、例えば、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミドと共に形成さ
れてもよい。該反応は、ジクロロメタンのような溶媒中で行ってもよい。
【００２８】 工程（ｃ）による式（ＩＶ）の化合物とＡｒ３Ｗ１との反応、または工程（ｅ
）による式（ＶＩ）の化合物とＡｒ２−Ｗ１との反応は、遷移金属、例えば、二
塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムまたはテトラキス−トリフェニル
ホスフィンパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下でもたらされても
よい。ＭがＢ（ＯＨ）２のようなボロン酸官能基を示す場合、反応は、塩基性条
件下、例えば、ジオキサンのような適当な溶媒中における水性炭酸ナトリウムを
用いて行われてもよい。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、反応は、キシ
レンまたはジオキサンのような不活性溶媒中、所望によりＬｉＣｌの存在下で行
われてもよい。Ｍがハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムである場合、
反応は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中でもたらされてもよい
。置換基Ｗは、好ましくは、臭素のようなハロゲン原子、またはトリフルオロメ
チルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基であり；Ｗ１は、好ましくは
トリアルキルスタンニルまたはＢ（ＯＨ）２のような基Ｍである。
【００２９】 工程（ｄ）において、基Ａｒ３を導入するための試薬は、好ましくは、式Ａｒ ３ −Ｈａｌ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子である）の化合物である。ジメチル
ホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応を行っ
てもよい。 工程（ｆ）による相互変換反応は、当該分野で周知の方法を用いて行ってもよ
い。
【００３０】 式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１７】 式（ＶＩＩ） ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物の対応するケトンへの変換、次いで、還元的アミノ化によって
調製してもよい。これは、（ｉ）水性酸の存在下でのケタールのケトンへの変換
；次いで（ｉｉ）Ｒ２ＮＨ２または酢酸アンモニウムを還元剤の存在下で用いる
ケトンの還元的アミノ化について当該分野で周知の方法によって行ってもよい。
使用できる適当な還元剤は、酸性条件下または触媒的水素添加下で水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウムを包含する。都合のよいことには、反応をメタノール、エタノールま
たはジクロロエタンのような溶媒中で行うことができる。
【００３１】 式（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体、式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】 式（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化１９】 式（ＩＸ） で示される化合物と還元剤の存在下で反応させることによって調製してもよい。
使用できる適当な還元剤は、酸性条件下または触媒的水素添加下で水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウムを包含する。都合のよいことには、反応をエタノールまたはジクロロ
エタンのような溶媒中で行うことができる。
【００３２】 式（ＩＩ）の化合物の個々のシス−およびトランス−異性体は、シス−または
トランス−４−アミノ−シクロヘキサン酢酸（T.P. Johnsonら、J. Med. Chem.
1997, (20), 279-290）から出発し、次いで、当該分野で周知の方法を用いて官
能基相互交換および／または保護して、式（Ｘ）：
【化２０】 式（Ｘ） ［式中、Ｒ２は上記のとおりであり、Ｐは保護基、例えば、トリフルオロアセチ
ルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである］ で示される化合物の個々のシス−またはトランス−異性体を得ることによって調
製してもよい。上記のような還元剤の存在下における式（Ｘ）の化合物と式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物とのその後の反応、次いで、標準方法を用いる脱保護により、
Ｒ２が上記のとおりである式（ＩＩ）の化合物の個々の異性体を得る。
【００３３】 式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、または標準方法を用いて調製できる。 式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物は、上記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ
）および（ｄ）と類似の工程によって調製してもよい。化合物Ａｒ２Ｗ１、Ａｒ ３ Ｗ１およびＡｒ３Ｈａｌは、商業上入手可能であるか、または標準方法によっ
て調製できる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は文献において既知であるか、または既
知の方法によって調製できる。式（ＩＸ）の化合物は、同様に、文献において既
知である。
【００３４】 式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対してアフィニテ
ィーを示すことが見出され、かかる受容体の調節を必要とする病態、例えば、精
神病の治療に有用であると予想される。式（Ｉ）の化合物は、また、ドーパミン
Ｄ２よりもＤ３受容体に対して大きいアフィニティーを有することが見出された
。現在、入手可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容
体の遮断を経て作用すると考えられるが；該メカニズムは、また、多くの神経弛
緩薬と関連した望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であると考えられ
る。理論に縛られることなく、近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断
は有意なｅｐｓを伴わずに有益な抗精神病活性を生じさせ得ることが示唆された
（例えば、Sokoloffら、Nature, 1990; 347: 146-151；およびSchwartzら、Clin
ical Neuropharmacology,Vol16, No.4, 295-314, 1993参照）。本発明の好まし
い化合物は、したがって、ドーパミンＤ２受容体よりドーパミンＤ３受容体に対
して高いアフィニティーを有する化合物である（かかるアフィニティーは、標準
的な方法、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定できる）。該化合
物は、有益には、Ｄ３受容体の選択的モジュレーターとして使用してもよい。
【００３５】 式（Ｉ）の化合物は、例えば、精神分裂病、分裂情動障害、精神病性鬱病、躁
病、躁病および妄想障害の治療において、抗精神病薬として使用できる可能性が
ある。さらに、それらは、パーキンソン病、特にＬ−ＤＯＰＡおよびおそらくド
ーパミン作動性アゴニストのような化合物を用いるパーキンソン病の治療の補助
的治療として、長期間の使用においてこれらの治療によって経験される副作用を
減少させるために有益である（例えば、Schwartzら、Brain Res. Reviews, 1998
, 26, 236-242参照）。Ｄ３受容体の局在性から、該化合物がＤ３受容体が関与
することが示唆されている物質濫用の治療に有益であることも考えられた（例え
ば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252参照）。かかる物質濫用の例
は、アルコール、コカインおよびニコチン中毒を包含する。該化合物によって治
療されうる他の病状は、パーキンソン病、神経弛緩薬によって誘発されるパーキ
ンソン症候群および遅発性ジスキネジアのようなジスキネジー障害；鬱病；不安
、アルツハイマー病のような記憶障害を包含する認識障害、摂食障害、性的不全
、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫神経障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、
痴呆、概日リズム障害および胃部運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００３６】 したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミンＤ３受容体の調節
を必要とする病状、例えば、精神分裂病のような精神病の治療法であって、その
必要のある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩を
投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明は、また、ドーパミンＤ３受容体の調節を必要とする病状、例えば、精
神分裂病のような精神病の治療薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその生
理学上許容される塩の使用を提供する。 したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミンＤ３受容体の調節
を必要とする病状、例えば、精神分裂病のような精神病の治療法であって、その
必要のある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩を
投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明は、また、ドーパミンＤ３受容体の調節を必要とする病状、例えば、精
神分裂病のような精神病の治療薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその生
理学上許容される塩の使用を提供する。
【００３７】 本発明によるＤ３アンタゴニストの好ましい使用は、精神分裂病のような精神
病の治療における。
【００３８】 薬剤における使用の場合、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物とし
て投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の新規
な化合物またはその生理学上許容される塩と生理学上許容される担体を含んでな
る医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物は、いずれかの都合のよい方法、例えば、経口、非経口、バ
ッカル、舌下、鼻、直腸または経皮投与によって、それに適応した医薬組成物に
よって投与してもよい。
【００３９】 経口投与される場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学上許容さ
れる塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠
剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。 液体製剤は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセ
リンのような水性溶媒あるいはポリエチレングリコールまたは油のような非水性
溶媒中の化合物または生理学上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。また
、製剤は、懸濁化剤、防腐剤、フレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００４０】 錠剤の形態の組成物は、固形製剤の調製に慣用的に使用されるいずれかの適当
な医薬担体を用いて調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム
、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。 カプセルの形態の組成物は、慣用のカプセルに包む手法を用いて調製できる。
例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的な担体を用いて調製でき、次い
で、ハードゼラチンカプセルに充填でき；別法では、分散液または懸濁液をいず
れかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用
いて調製でき、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填
できる。
【００４１】 典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例え
ば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油また
はゴマ油中における化合物または生理学上許容される塩の溶液または懸濁液から
なる。別法では、溶液を凍結乾燥でき、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元で
きる。
【００４２】 鼻投与のための組成物は、都合のよいことには、エーロゾル、滴剤、ゲルおよ
び粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、生理学上許容さ
れる水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または希薄な懸濁液を含み、通常
、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたは詰め替え用品の形態をとること
ができる密封した容器中の滅菌形態で一回の投与量または複数の投与量で提供さ
れる。別法では、密閉した容器は、単一投与量鼻吸入器のような単一の投薬装置
または容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図された測定器付きバ
ルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーであってもよい。投薬形態がエーロ
ゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフル
オロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有す
るであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることがで
きる。
【００４３】 バッカルまたは舌下投与に適する組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴ
ム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と処方さ
れる錠剤、ロゼンジおよび香錠を包含する。 直腸投与用組成物は、都合のよいことには、ココアバターのような通常の坐剤
基部を含有する坐剤の形態である。 経皮投与に適する組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。 好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態
である。
【００４４】 経口投与のための各投薬単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の
場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離
の塩基として計算されたその生理学上許容される塩を含有する。 本発明の生理学上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物また
は遊離の塩基として計算されたその生理学上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ
、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量ま
たは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜
２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与す
る一日の投与計画（成人患者用）で投与されるであろう。適当には、化合物は、
連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【００４５】 生物学的試験方法 選択的にヒトＤ３ドーパミン受容体に結合する化合物の能力をクローン化した
受容体へのそれらの結合を測定することによって明らかにできる。ＣＨＯ細胞に
おいて発現したヒトＤ３ドーパミン受容体に結合する［１２５Ｉ］ヨードスルピ
リド（iodosulpride）の置換に関する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）を以下のよ
うに決定した。細胞系統は、細菌、真菌およびマイコプラズマの混入がないこと
が明らかにされ、各貯蔵物を液体窒素中で凍結保存した。培養物は、単層として
かまたは標準細胞培養培地中の懸濁液中で生育させた。細胞は、削り取ることに
よって（単層から）かまたは遠心分離（懸濁培地から）によって回収し、リン酸
緩衝化セーライン中に懸濁させることによって２〜３回洗浄し、次いで、遠心分
離によって収集した。細胞ペレットを−４０℃で凍結保存した。粗細胞膜をホモ
ジナイズ、次いで高速遠心分離によって調製し、クローン化された受容体のキャ
ラクタリゼーションを放射性リガンド結合によって達成した。
【００４６】 ＣＨＯ細胞膜の調製 細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷した５０ｍＭトリス
塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２Ｍシュークロース中に
再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間ホ
モジナイズした。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離器中、４℃
にて１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．で２０分間遠心分離した。膜ペレットを氷冷した
５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）中にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用い
て再懸濁し、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ中、４℃にて１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．
で１５分間再び遠心分離した。膜を２回以上、氷冷した５０ｍＭトリス塩（ｐＨ
７．４＠３７℃）で洗浄した。最終的なペレットを５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．
４＠３７℃）中に再懸濁し、タンパク質含量をウシ血清アルブミンを標準として
用いて測定した（Bradford, M. M.(1976) Anal. Biochem. 72, 248-254）。
【００４７】 クローン化ドーパミン受容体における結合実験 粗細胞膜を０．１ｎＭ［１２５Ｉ］ヨードスルピリド（〜２０００Ｃｉ／ミリ
モル；Amersham, U.K.）および５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２
０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０
．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中の試験化合物と共
に、全容量１ｍｌで３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション
後、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて試料をろ過し、氷冷
した５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ
ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２で３回洗浄した。フィルター上
の放射能をＣｏｂｒａガンマカウンター（Canberra Packard）を用いて測定した
。非特異的結合は、１００μＭヨードスルピリドの存在下でのインキュベーショ
ン後に残存する放射性リガンド結合として定義付た。競合曲線のために、１４種
類の濃度（半対数希釈）の競合する冷却した薬物を用いた。競合曲線は、可能な
かぎりいつも同時に、１、２または３種類のサイトモデルに適合できる非線形最
小二乗適合法を用いて解析した。 該方法によって試験した実施例１の化合物は、ヒトクローン化ドーパミンＤ３ 受容体において７．０−８．０の範囲のｐＫｉ値を有した。
【００４８】 クローン化ドーパミン受容体における機能的活性 ヒトＤ２およびヒトＤ３受容体における化合物の機能的活性（すなわち、アゴ
ニズムまたはアンタゴニズム）は、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓ
ｉｏｍｅｔｅｒ（McConnell HMら、Science 1992 257 1906-1912）を用いて測定
してもよい。Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ実験において、細胞（ｈＤ２
ＣＨＯまたはｈＤ３ ＣＨＯ）を１２ｍｍ トランスウェルインサート（Transwe
ll inserts（Costar））中に胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）含有培地中３０００００細
胞／カップにて播いた。細胞を５％ＣＯ２中、３７℃で６時間インキュベートし
た後、ＦＣＳ不含培地に交換した。さらに１６−１８時間後、カップをＣｙｔｏ
ｓｅｎｓｏｒ Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ（Molecular Devices）のセン
サーチャンバー中に充填し、チャンバーをランニング培地（２ｍＭグルタミンお
よび４４ｍＭ ＮａＣｌを含有する重炭酸塩不含ダルベッコ修飾イーグル培地）
を用いて流速１００μｌ／分で灌流させた。各ポンプ循環を９０秒続けた。Ｃｙ
ｔｏｓｏｆｔプログラムを用いて、ポンプは最初の６０秒間オンにし、酸性化率
を６８〜８８秒に決定した。試験化合物は、ランニング培地で希釈した。アゴニ
スト活性を決定するための実験において、細胞を半時間の間隔をおいて濃度を高
くした推定アゴニストに曝露した（ｈＤ２の場合４．５分、ｈＤ３の場合７．５
分）。７種類の濃度の推定アゴニストを用いた。各推定アゴニスト濃度に対する
酸性化率のピークを決定し、濃度−応答曲線をＲｏｂｏｆｉｔを用いて作成した
（Tilford, N.S., Bowen, W.P. & Baxter, G.S. Br. J. Pharmacol. (1995) in
press）。アンタゴニスト能力を決定するための実験においては、最大濃度より
低い適用量のキンピロール（quinpirole）（ｈＤ２細胞の場合１００ｎＭ、ｈＤ
３細胞の場合３０ｎＭ）で５回、３０分間隔で細胞を処理した後、最も低濃度の
推定アンタゴニストに曝露した。次の３０分間隔の終わりに、細胞を再びキンピ
ロールで処理した（アンタゴニストの連続した存在下で）後、次に高い濃度のア
ンタゴニストに曝露した。全部で５種類の濃度のアンタゴニストを各実験に用い
た。各アゴニスト濃度に対する酸性化率のピークを決定し、濃度−阻害曲線をＲ
ｏｂｏｆｉｔを用いて作成した。
【００４９】 医薬処方 以下に、標準的な方法を用いて調製され得る本発明による典型的な医薬処方を
示す。 ＩＶ輸液 式（Ｉ）の化合物 １−４０ｍｇ バッファー ｐＨ約７まで 溶媒／錯化剤 １００ｍｌまで
【００５０】 濃縮塊注射 式（Ｉ）の化合物 １−４０ｍｇ バッファー ｐＨ約７まで 補助溶媒 ５ｍｌまで バッファー：適当なバッファーは、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム／塩
酸を包含する。 溶媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１−１００ｍｇ）および
補助溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアル
コールも包含する。
【００５１】 錠剤 化合物 １−４０ｍｇ 希釈剤／充填剤＊ ５０−２５０ｍｇ 結合剤 ５−２５ｍｇ 崩壊剤＊ ５−５０ｍｇ 潤滑剤 １−５ｍｇ シクロデキストリン １−１００ｍｇ ＊シクロデキストリンを包含してもよい 希釈剤：例えば、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン 結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス 崩壊剤：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン 潤滑剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム
【００５２】 経口懸濁液 化合物 １−４０ｍｇ 懸濁化剤 ０．１−１０ｍｇ 希釈剤 ２０−６０ｍｇ 防腐剤 ０．０１−１．０ｍｇ バッファー ｐＨ約５−８まで 補助溶媒 ０−４０ｍｇ フレーバー ０．０１−１．０ｍｇ 着色料 ０．００１−０．１ｍｇ 懸濁化剤：例えば、キサンタンガム、微晶質セルロース 希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には水 防腐剤：例えば、安息香酸ナトリウム バッファー：例えば、クエン酸塩 補助溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、シクロデキストリン
【００５３】 本発明は、さらに、以下の限定しない実施例によって説明される。 記載例１ トランス−２−（１−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）酢酸，メチルエステル トランス−（４−アミノ）シクロヘキシル酢酸硫酸水素塩（T.P.Johnstonら、
J. Med. Chem., 1977, 20(2), 279-290）（２７．０ｇ、１０６ミリモル）、濃
Ｈ２ＳＯ４（３ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ）の混合物を還流温度で５
時間攪拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて茶色の油状物
を得た（３６ｇ）。該物質、トリエチルアミン（３６ｍｌ；２６．１ｇ、２５９
ミリモル）、ジクロロメタン（６００ｍｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネー
ト（２５．５ｇ、１１７ミリモル）の混合物を２０℃で１８時間攪拌した。得ら
れた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ２
００ｍｌ）の間に分配し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中
で蒸発させて標題化合物を無色の固体として得た（２４．６ｇ、８６％）。1 H NMR (CDCl3)δ:1.08 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.76 (3H, m), 2.00 (2H, m),
2.20 (2H, d, J = 7 Hz), 3.37 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.39 (1H, br s)
【００５４】 記載例２ トランス−２−（１−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ）シクロヘキシル）アセトアルデヒド トランス−２−（１−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）酢酸，メチルエステル（４６．０ｇ、１７０ミリモル）の乾
燥トルエン（９２０ｍｌ）中攪拌溶液に、−７８℃にてアルゴン下で、水素化ジ
−イソブチルアルミニウム（１Ｍ；２８５ｍｌ；２８５ミリモル）の溶液を０．
５時間にわたって滴下した。得られた溶液をさらに０．３時間攪拌し、トルエン
（５０ｍｌ）中におけるメタノール（２８ｍｌ）の混合物を用いてクエンチし、
次いで、飽和水性酒石酸カリウムナトリウム（１．２Ｌ）中に注ぎ入れた。得ら
れた混合物をエーテル（４ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させてロウ状の固体を得、シリカゲルを用い、
１０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してそれを精製して、標題化合物を無
色の固体として得た（２１．７７ｇ、５３％）。1 H NMR (CDCl3)δ:1.12 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.78 (3H, m), 2.00 (2H, m),
2.33 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 3.37 (1H, m), 4.40 (1H, m), 9.75 (1H, m)
【００５５】 記載例３ α，α−ジメチルフェニルアセトニトリル ヨードメタン（４８ｇ，０．３４ｍｏｌ）を、フェニルアセトニトリル（１０
ｇ，０．０８５ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１３．６ｇ，０．３４ｍｏｌ）、
ジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）および水（１３．６ｍｌ）の混合物に、氷冷
しながら滴下した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、水（５
００ｍｌ）中に注いだ。混合物をジエチルエーテル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出し
、一緒にした有機抽出物を水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で）、減圧蒸発させて無色油状物質（１２．４２ｇ，１００％）を得た。1 H NMR (CDCl3) δ : 1.72 (6H, s), 7.20-7.55 (5H, m).
【００５６】 記載例４ ２−メチル−２−フェニルプロピルアミン アルゴン下、周囲温度において無水ジエチルエーテル（２４５ｍｌ）中の水素
化アルミニウムリチウム（４．８５ｇ，０．１２８ｍｏｌ）の撹拌されている懸
濁液に、無水ジエチルエーテル（１０５ｍｌ）中のα，α−ジメチルフェニルア
セトニトリルを０．５時間かけて滴下した。得られた混合物を３時間還流させて
加熱し、室温まで冷却し、水（４．６ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（
４．６ｍｌ）、次いで、水（１３．８ｍｌ）を順次滴下して処理した。混合物を
１．５時間撹拌し、濾過し、濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、エーテル（１
００ｍｌ）中１Ｎ塩化水素で処理した。沈殿固体を濾過し、乾燥させて標記化合
物を塩酸塩として得た（９．４ｇ，５２％）。1 H NMR (DMSO) δ: 1.36 (6H, s), 3.00 (2H, s), 7.15-7.45 (5H, m), 7.98 (3
H, br s).
【００５７】 記載例５ ４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン ２−メチル−２−フェニルプロピルアミン（７ｇ，０．０４７ｍｏｌ）および
９６％ギ酸（１１ｍｌ）の混合物を２００℃までゆっくりと加熱し、この温度で
１．２５時間保ち、その間に過剰のギ酸および水を留去した。１６０℃にてこの
混合物を、あらかじめ１７０〜１８０℃で１時間加熱しておいたポリリン酸（５
１ｇ）および五酸化リン（１０．５ｇ）の混合物に添加した。得られた混合物を
１７５℃で２時間加熱し、次いで、わずかに冷却し、撹拌しながら水（５００ｍ
ｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチルで洗浄し、水相を４０％水酸化ナトリウム水
溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした
ハロゲン化有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、減圧蒸発させて標記化合
物を褐色油状物質として得た（５．９５ｇ，７９％）。 質量スペクトル(API+): 実測値 160 (MH+). C11H13N 計算値 159.1 H NMr (CDCl3) δ: 1.24 (6H, s), 3.60 (2H, m), 7.20-7.50 (4H, m), 8.37 (
1H, m).
【００５８】 記載例６ ４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン アルゴン下において、水素化ホウ素ナトリウム（２．６６ｇ，０．０７３３ｍ
ｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中の４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ
イソキノリン（５．９ｇ，０．０３７ｍｏｌ）の撹拌されている溶液に滴下した
。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、水（４００ｍｌ）を注意深く添加し
、混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を水洗
し、５Ｎ塩酸（３ｘ５０ｍｌ）中に抽出した。一緒にした抽出物を酢酸エチルで
洗浄し、４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（３ｘ１
００ｍｌ）中に抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、減
圧蒸発させて標記化合物をオレンジ色油状物質として得た（４．１５ｇ，７０％
）。 質量スペクトル(API+): 実測値 162 (MH+). C11H15N 計算値 161.1 H NMR (CDCl3) δ： 1.28 (6H, s), 2.87 (2H, s), 4.01 (2H s), 6.90-7.40 (
4H, m)
【００５９】 記載例７ トランス−２−（２−（１−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノ）シクロヘキシル）エチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン １，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中のトランス−２−（１−（４−（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアルデ
ヒド（３．２６ｇ，０．０１３５ｍｏｌ）、４，４−ジメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン（２．２１ｇ，０．０１３７ｍｏｌ）およびトリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３１ｇ，０．０２０３ｍｏｌ）の混合物
を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３００
ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）間に分配させた。有機層を乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４で）、減圧蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−２０％酢酸エチ
ルのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標記化合
物を無色油状物質として得た（３．９５ｇ，７６％）。 質量スペクトル(API+): 実測値 387 (MH+). C24H38N2O2. 計算値 3561 H NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.20 (4H, m), 1.20 - 1.35 (1H, br m), 1.29 (6H,
s), 1.44 (9H, s), 1.40-1.55 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.38 (
2H, s), 2.45 (2H, t, J = 7Hz), 3.40 (1H, br m), 3.55 (2H, s), 4.35 (1H,
m), 6.95-7.35 (4H, m).
【００６０】 記載例８ トランス−２−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−４，４
−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン トランス−２−（２−（１−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン（３．９ｇ，０．０１０ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
２５ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物を４０℃で０．５時間
撹拌した。得られた溶液を減圧蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）および酢酸エ
チル（２００ｍｌ）間に分配させた。水層を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし
、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。一緒にした抽出物を乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４で）、減圧蒸発させて標記化合物を無色油状物質として得た（
２．５２ｇ，８８％）。 質量スペクトル(API+): 実測値 287 (MH+). C19H30N2 計算値 2861 H NMR (CDCl3) δ: 0.80 - 1.20 (4H, m), 1.20 - 1.40 (1H, m), 1.29 (6H, m
), 1.55 (4H, m), 1.70 - 1.95 (4H, m), 2.39 (2H, s), 2.46 (2H, t, J = 8 H
z), 2.59 (1H, m), 3.55 (2H, s), 6.90 - 7.35 (4H, m).
【００６１】 記載例９ α，α−ジメチル−（４−ブロモ）フェニルアセトニトリル 記載例３の方法を用いて、４−ブロモフェニルアセトニトリル（１５ｇ，０．
０７６５ｍｏｌ）から調製して、うす赤橙色油状物質として得た（１６．５１ｇ
，９４％）。1 H NMR (CDCI3) δ: 1.71 (6H, m), 7.35 (2H, d, J = 9Hz), 7.52 (2H, d, J =
9Hz)
【００６２】 記載例１０ ２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピルアミン 記載例４の方法を用いて、α，α−ジメチル−（４−ブロモ）フェニルアセト
ニトリル（１６ｇ，０．０６７６ｍｏｌ）から調製して、標記化合物を塩酸塩と
して得た（１６．８７ｇ，８９％）。1 H NMR (CDCI3) δ: 1.23 (6H, s), 2.89 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 7
.43 (2H, d, J = 9Hz), 7.77 (3H, br s).
【００６３】 記載例１１ ７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン 記載例５の方法を用いて、２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル
アミン（８．３２ｇ，０．０３６５ｍｏｌ）から調製し、無色固体として得た（
３．７ｇ，４３％）。 質量分析(API+): 実測値 238 (MH+). C11H12 79BrN 計算値 237.1 H NMR (CDCI3) d: 1.22 (6H, s), 3.62 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8Hz), 7.
41 (1H, d, J = 2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.31 (1H, m).
【００６４】 記載例１２ ７−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 記載例６の方法を用いて、７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ
イソキノリン（３．７ｇ，０．０１５５ｍｏｌ）から調製し、黄色油状物質とし
て得た（２．８１ｇ，７６％）。 質量スペクトル(API+): 実測値 240 (MH+). C11H14 79BrN 計算値 239.1 H NMR (CDCI3) δ: 1.24 (6H, s), 2.82 (2H, s), 3.96 (2H, s), 7.10-7.30 (
3H, m).
【００６５】 記載例１３ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−７−ブロモ−４，４−ジメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸（２．９
９ｇ，０．０１３７ｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃において、ジクロロメタン（
４０ｍｌ）中の７−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン（３．０ｇ，０．０１２５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．
９ｍｌ，０．０１３８ｍｏｌ）の撹拌されている溶液に０．１６時間かけて滴下
した。反応混合物を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を水（１００
ｍｌ）、５％クエン酸（２ｘ５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、減圧蒸発させて標記化合物をオレンジ色油状物質とし
て得た（４．２ｇ，１００％）。1 H NMR (CDCl3) δ 特に 1.27 (6H, s), 1.88 (9H, s), 3.39 (2H, s) 4.59 (2H
, s), 7.05 7.35 (3H, m).
【００６６】 記載例１４ ７−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｎ−メチルピロリジノン（１２０ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル−７−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン（４．２ｇ，０．０１２３６ｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（２．２ｇ
，０．０２４７ｍｏｌ）の混合物を、激しく還流させながら２時間加熱した。混
合物を冷却後、０．８８０アンモニア（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）中
に注ぎ、酢酸エチル（４ｘ２００ｍｌ）中に抽出した。一緒にした有機抽出物を
１：１ ０．８８０アンモニア：水（３ｘ１５０ｍｌ）、水（３ｘ２００ｍｌ）
、次いで、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４で）。
溶媒を減圧除去して標記化合物をうす褐色固体として得た（１．９９ｇ，８６％
）。1 H NMR (CDCl3) δ 特に: 1.28 (6H, s), 1.75 (1H, br s), 2.87 (2H, s), 4
.01 (2H, s), 7.20-7.45 (3H, m).
【００６７】 記載例１５ トランス−２−（２−（１−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン 記載例７の方法を用いて、７−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン（１．８ｇ，０．０１ｍｏｌ）おおびトランス−２−
（１−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシ
ル）アセトアルデヒド（２．３ｇ，０．０１ｍｏｌ）から調製して、うす黄色油
状物質として得た（１．６５ｇ，４０％）。 質量スペクトル(API+): 実測値 412 (MH+). C25H37N3O2 計算値 411. 1 H NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.20 (4H, m), 1.20-1.40 (1H, m), 1.29 (6H, s),
1.40-1.55 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.79 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.40 (2H, s
), 2.48 (2H, t, J=7Hz), 3.36 (1H, br m), 3.56 (2H, s), 4.35 (1H, m), 7.2
0-7.50 (3H, m).
【００６８】 記載例１６ トランス−２−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シ
アノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 記載例８の方法を用いて、トランス−２−（２−（１−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シアノ−４，
４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．６５ｇ，０．
００４ｍｏｌ）から調製して、うす緑色ゴム状物質として得た（１．０５ｇ，８
５％）。 質量スペクトル(API+): 実測値 312 (MH+). C20H29N3 計算値 3111 H NMR (CDCl3) δ: 0.85-1.20 (4H, m), 1.29 (6H, s), 1.35-1.55 (5H, m),
1.65-1.90 (4H, m), 2.40 (2H, s), 2.51 (2H, t, J=7Hz), 2.60 (1H, m), 3.56
(2H, s), 7.20-7.45 (3H, m).
【００６９】 記載例１７ α，α−ジメチル−（３−メトキシ）フェニルアセトニトリル 記載例３の方法を用いて、３−メトキシフェニルアセトニトリル（５０ｇ，０
．３４ｍｏｌ）から、黄色油状物質として調製した（５８．７ｇ，９９％）。1 H NMR (CDCl3) d: 1.71 (6H, s), 3.82 (3H, s), 6.80 (1H, dd, J = 2, 8 Hz
), 7.00 (2H, m), 7.30 (1H, m).
【００７０】 記載例１８ ２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロピルアミン 記載例４の方法を用いて、α，α−ジメチル−（３−メトキシ）フェニルアセ
トニトリル（５８．７ｇ，０．３３５ｍｏｌ）から標記化合物を塩酸塩として調
製した（５６ｇ，７８％）。1 H NMR (DMSO d6) δ: 1.34 (6H, s), 3.00 (2H, s), 3.76 (3H, s), 6.85 (1H,
m), 6.95 (2H, m), 7.30 (1H, m), 7.90 (3H, br s).
【００７１】 記載例１９ ４，４−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロピルアミン（７．５ｇ，０．
０４２ｍｏｌ）、４０％水性ホルムアルデヒド（３．２ｇ，０．０４３ｍｏｌ）
および水（３．２ｍｌ）を室温で３時間撹拌し、次いで、スチームバス上で０．
５時間加熱した。冷却後、混合物を水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（５
０ｍｌ）間に分配させ、水層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一
緒にした抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、減圧蒸発させた。残渣を水（３
．６ｍｌ）および濃塩酸（５ｍｌ）と混合し、アルゴン下、スチームバス上で２
時間加熱した。冷却後、水（３００ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（
２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。水層を固体炭酸カリウムで塩基性にし、ジクロロメ
タン（３ｘ７５ｍｌ）中に抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ ４ で）、減圧蒸発させて標記化合物をうす黄色油状物質として得た（６．５ｇ，
８５％）。 質量スペクトル(API+): 実測値 192 (MH+) C12H17NO 計算値 191.1 H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, s), 1.76 (1H, br s), 2.80 (2H, s), 3.78 (3
H, s), 3.95 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2, 8Hz), 6.75-6.95 (2H, m).
【００７２】 記載例２０ ４，４−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン ４，４−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン（２３．９ｇ，０．１２５ｍｏｌ）および４８％臭化水素酸水溶液（１５８ｍ
ｌ）の混合物を、激しく還流させながら４時間加熱した。反応混合物を冷却し、
減圧蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）、１：１ ジエチルエー
テル：ＴＨＦ（２０ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で粉砕し
、減圧乾燥させて標記化合物を臭化水素酸塩として得た（１７．５ｇ，５３％）
。 質量スペクトル(API+): 実測値 178(MH+). C11H15NO 計算値 1771 H NMR (DMSO d6) δ: 1.31 (6H, s), 3.20 (2H, s), 4.15 (2H, s), 6.70 (1H
, dd, J=2,8Hz), 6.80 (1H,d, J=2Hz), 6.95 (1H, d, J=8Hz) 8.90 (2H, br s),
9.40 (1H, br s).
【００７３】 記載例２１ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４，４−ジメチル−６−トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ４，４−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン臭化水素酸塩（２５．５ｇ，０．０９８８ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジ炭酸（２２．１５ｇ，０．１０１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．４８ｍ
ｌ，０．１１１ｍｏｌ）、水（５６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１７６ｍ
ｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して約５０ｍｌとし、
ジクロロメタン（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）間に分配させた。有機層
を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２５
０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２１ｍｌ，０．１５１ｍｏｌ）を添加し
、撹拌し、５℃まで冷却し、温度が１０℃未満に維持されるような速度で無水ト
リフルオロメタンスルホン酸（２３ｍｌ，０．１３６ｍｏｌ）を添加した。添加
完了後、混合物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５０ｍ
ｌ）間に分配させた。水相をさらにジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し
た。一緒にした有機抽出物を水（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−１０
％酢酸エチルのグラジエントを用いて溶離するシリカゲル（５００ｇ）クロマト
グラフィーに供して、標記化合物を黄色油状物質（４０ｇ，９９％）として得た
。1 H NMR (CDCl3) δ : 1.26 (6H, s), 1.49 (9H, s), 3.42 (2H, s), 4.63 (2H
, s), 6.90-7.20 (3H, m).
【００７４】 記載例２２ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．１０ｇ，０．
００３５ｍｏｌ）を、アルゴン下において、無水ジメチルホルムアミド（２８０
ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４，４−ジメチル−６−ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン（３６．３７ｇ，０．０８９ｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１０．４４ｇ，０
．０８９ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で４時間加熱
し、冷却し、水（８００ｍｌ）中に注いだ。混合物をケイソウ土で濾過し、フィ
ルターケークを酢酸エチルで洗浄した。二層となった濾液を分離し、水層を酢酸
エチル中（４ｘ５００ｍｌ）に抽出した。一緒にした有機抽出物を水（３ｘ２５
０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、減
圧蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−１５％酢酸エチルのグラジエントを用い
て溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標記化合物を無色油状物質
（２１．７５ｇ，８５％）として得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 1.50 (9H, s), 3.40 (2H, s), 4.65 (2H,
s), 7.15 (1H, d, J=8Hz) 7.43 (1H, dd, J=8Hz), 7.70 (1H, m).
【００７５】 記載例２３ ６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 記載例８の方法を用いて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−シア
ノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２１．７
５ｇ，０．０７６ｍｏｌ）から調製した（１３．８４ｇ，９８％）。1 H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 1.80 (1H, s), 2.86 (2H, s), 4.04 (2H,
s), 7.05 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.60 (1H, d, J=2Hz)
【００７６】 記載例２４ トランス−２−（２−（１−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノ）シクロヘキシル）エチル）−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン 記載例７の方法を用いて、６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン（５．４４ｇ，０．０２９２ｍｏｌ）から無色油状物
質として調製し（１３ｇ）、さらに精製せずに使用した。 質量スペクトル(API+): 実測値 412 (MH+). C25H37N3O2 計算値 4111 H NMR (CDCl3) δ: 0.9-1.15 (4H, m), 1.2-1.35 (1H, m), 1.29 (6H, s), 1
.35-1.55 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.39 (2H, s)
, 2.47 (2H, t, J=7Hz), 3.36 (1H, m), 3.66 (2H, s), 4.35 (1H, m), 7.07 (1
H, d, J=8Hz), 7.36 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.58 (1H, d, J=2Hz).
【００７７】 記載例２５ トランス−２−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル−６−シア
ノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 記載例８の方法を用いて、トランス−２−（２−（１−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−６−シアノ−
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（記載例２２に
おいて調製された全材料）から無色固体として得て（１０ｇ）、さらに精製せず
に使用した。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.20(4H, m), 1.29 (6H, s), 1.30-1.55 (5H, m), 1
.65-1.90 (4H, m), 2.40 (2H, s), 2.49 (2H, t, J=7Hz), 2.62 (1H, m), 3.59
(1H, s), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.36 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.58 (1H, d, J=2H
z).
【００７８】 下表に掲載された実施例の化合物はすべて、下記の一般的方法を用いて調製さ
れた： 適当なトランス−２−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）
−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（０．３５ｍｍｏｌ）、適当な酸（０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３５ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混
合物を１６時間振盪した。次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、混合物
を０．２５時間振盪した。有機層を、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルおよ
び酢酸エチル中０−１０％メタノールのグラジエントで溶離するシリカゲルクロ
マトグラフィーに供して標記化合物を得た。
【００７９】
【化２１】
【００８０】
【表１】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 471/04 １０２ 471/04 １０２ (72)発明者 クリストファー・ノーバート・ジョンソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジェフリー・ステンプ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C034 AB10 4C063 AA01 BB09 CC15 DD06 DD14 EE01 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL01 PP19 QQ04 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC30 CB05 GA07 MA01 MA04 ZA18 ZC41 【要約の続き】 ールＣ１−４アルカノイル基；基Ｒ５ＯＣＯ（ＣＨ２）ｐ 、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ５Ｒ６ＮＣＯ （ＣＨ２）ｐまたはＲ５Ｒ６ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐ（こ こに、Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、水素原子また はＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ５Ｒ６はＣ３−６ アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−オキ ソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐは０また は１ないし４の整数を示す）；または基Ａｒ３−Ｚ（こ こに、Ａｒ３は置換されていてもよいフェニル環または 置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素 環式環を示し、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示す） から選択される置換基を示し；Ｒ２は水素原子またはＣ１−４ アルキル基を示し；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独 立してＣ１−４アルキル基を示し；ｑは１または２であ り；Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）であ る］で示される化合物。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 式（Ｉ） ［式中： Ｒ１は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペン
    タフルオロエチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４ アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニ
    ルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル
    、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホン
    アミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリール
    スルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４ア
    ルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１− ４ アルキル、またはアリールＣ１−４アルカノイル基；基Ｒ５ＯＣＯ（ＣＨ２） ｐ 、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ５Ｒ６ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐまたはＲ５ Ｒ６ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐ（ここに、Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、水素原
    子またはＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ５Ｒ６はＣ３−６アザシクロア
    ルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐ
    は０または１ないし４の整数を示す）；または基Ａｒ３−Ｚ（ここに、Ａｒ３は
    置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−
    員の芳香族複素環式環を示し、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示す）から選択
    される置換基を示し； Ｒ２は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示し； Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル基を示し； ｑは１または２であり； Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）で示される基： 【化２】 （式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５
    −もしくは６−員の芳香族複素環式環、または置換されていてもよい二環式環系
    を示し； Ａｒ１およびＡｒ２は各々、独立して、置換されていてもよいフェニル環また
    は置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式環を示し； Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍＹ １ （ＣＨ２）ｎ−を示し、ここに、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯを示し、ｍ
    およびｎは各々、ｍ＋ｎの和が０または１であるように０または１を示し；但し
    、Ａが式（ａ）の基を示す場合、カルボキサミド部分に対してオルト位でＡｒに
    存在するいずれかの置換基は必ず、水素またはメトキシ基であり； ｒおよびｓは独立して、ｒおよびｓの和が１ないし４の整数になるように０な
    いし３の整数を示し； Ｖは結合、ＯまたはＳを示す）］ で示される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 ｑが１を示す請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 環Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２が各々、独立して、水素または
    ハロゲン原子、シアノ、メトキシ、メチレンジオキシ、アセチル、アセチルアミ
    ノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メ
    チルスルホニルアミノまたはメチルアミノカルボニル基から選択される１以上の
    置換基によって置換されていてもよい上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 トランス−（Ｅ）−６−シアノ−４，４−ジメチル−２−［
    ２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シク
    ロヘキシル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン； トランス−６−シアノ−４，４−ジメチル−２−［２−（１−（４−（４−キ
    ノリニル）カルボキシアミド）シクロヘキシル）エチル］−１，２，３，４−テ
    トラヒドロイソキノリン； トランス−（Ｅ）−７−シアノ−４，４−ジメチル−２−［２−（１−（４−
    （３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチ
    ル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン； トランス−（Ｅ）−４，４−ジメチル−２−［２−（１−（４−（３−（４−
    フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル］−１，２
    ，３，４−テトラヒドロイソキノリン； トランス−４，４−ジメチル−２−［２−（１−（４−（３−インドリル）ア
    セチルアミド）シクロヘキシル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン； トランス−４，４−ジメチル−２−［２−（１−（４−（２−インドリル）カ
    ルボキシアミド）シクロヘキシル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン； トランス−４，４−ジメチル−２−［２−（１−（４−（３−ピロロ［２，３
    −ｂ］ピリジル）カルボキシアミド）シクロヘキシル）エチル］−１，２，３，
    ４−テトラヒドロイソキノリン である式（Ｉ）の化合物またはその塩。
  5. 【請求項５】 （ａ）式（ＩＩ） 【化３】 式（ＩＩ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ａ−ＣＯＸ 式（ＩＩＩ） ［式中、Ａは上記のとおりであり、Ｘはハロゲン原子または活性化エステルの残
    基である］ で示される化合物と反応させるか； （ｂ）式（Ｉ）の化合物を調製するには、一酸化炭素および触媒の存在下で式
    （ＩＩ）の化合物を化合物Ａ−ＢｒまたはＡ−ＩまたはＡ−ＯＳＯ２ＣＦ３と反
    応させるか； （ｃ）Ｒ１がＡｒ３−Ｚであって、Ｚが結合である式（Ｉ）の化合物を調製す
    るには、式（ＩＶ）： 【化４】 式（ＩＶ） ［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｑは上記のとおりであり、１のＲ１ａは基
    Ｗ（ここに、Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基で
    あるか、またはＷは、ホウ素誘導体または金属官能基から選択される基Ｍである
    ）を示し、ｑが２である場合、他のＲ１ａはＲ１である］ で示される化合物を化合物Ａｒ３−Ｗ１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ１は
    ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷが
    ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ１ は基Ｍである）と反応させるか； （ｄ）Ｒ１がＡｒ３−Ｚであって、ＺがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を
    調製するには、式（Ｖ）： 【化５】 式（Ｖ） 式（Ｖ） ［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｑは上記のとおりであり、１のＲ１ｂは基
    ＺＨを示し、ｑが２である場合、他のＲ１ｂはＲ１を示す］ で示される化合物を基Ａｒ３を導入するための試薬と反応させるか； （ｅ）Ｙが結合である式（Ｉ）の化合物を調製するには、式（ＶＩ）： 【化６】 式（ＶＩ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｑ、Ａｒ１およびＷは上記のとおりである］
    で示される化合物を化合物Ａｒ２−Ｗ１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ１は
    ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷが
    ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ１ は基Ｍである）と反応させるか； （ｆ）式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に相互変換し、例えば
    、（ｉ）Ｒ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物をアルキル化するか、（ｉｉ）１の
    Ｒ１をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへ変換するか、または（
    ｉｉｉ）Ｒ１をヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニル
    オキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへ変換するか；（ｉｖ）Ｙが
    Ｓを示す化合物をＹがＳＯ２である化合物へ変換するか、または（ｖ）ＹをＣＯ
    からＣＨ２へ変換し； （ｇ）常法によって、式（Ｉ）の化合物のシス−およびトランス−異性体を分
    離し、 その後、式（Ｉ）の塩を形成させてもよいことを特徴とする式（Ｉ）の化合物
    の製法。
  6. 【請求項６】 請求項１ないし７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物ま
    たはその生理学上許容される塩およびその生理学上許容される担体を含んでなる
    医薬組成物。
  7. 【請求項７】 ドーパミン受容体の調節を必要とする病状の治療のための薬
    剤の製造における請求項１ないし６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物また
    はその生理学上許容される塩の使用。
  8. 【請求項８】 ドーパミン受容体がドーパミンＤ３受容体である請求項７記
    載の使用。
  9. 【請求項９】 ドーパミンアンタゴニストが必要とされる請求項７または８
    記載の使用。
  10. 【請求項１０】 病状が精神病である請求項７ないし９のいずれか１項記載
    の使用。
  11. 【請求項１１】 精神病が精神分裂病である請求項１０記載の使用。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理
    学上許容される塩をドーパミン受容体の調節が必要な対象に投与することを特徴
    とするドーパミン受容体の調節が必要な病状の治療法。
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