JP2002526556A - 癒着の防止方法 - Google Patents
癒着の防止方法Info
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Abstract
(57)【要約】
癒着発生の防止法には、ＴＩＭＰ−１又はＴＩＭＰ−１アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む治療用処方の患者への投与を伴う。処方にはまた適した投与のためにヒアルロン酸マトリックスなどの適切なキャリアーを含むことができる。治療処置においては、患者における高まったＴＩＭＰ−１レベルを検出することを伴う診断法により、治療処置を開始し監視することができる。
Description
【０００１】
手術後の癒着は、外科手術後の患者ではかなり多数の人に発生することが良く
認められている。腹膜腔での創傷又は炎症は線維性滲出液を生じる。その結果、
漿膜の表面が付着してしまう。線維性滲出液は線維芽細胞が吸収するか侵襲して
永続的線維性癒着となる。
認められている。腹膜腔での創傷又は炎症は線維性滲出液を生じる。その結果、
漿膜の表面が付着してしまう。線維性滲出液は線維芽細胞が吸収するか侵襲して
永続的線維性癒着となる。
【０００２】
線維芽細胞で侵襲される前にフィブリンを除去すると、永続的線維性癒着の生
成が防げる。フィブリンの除去は腹膜腔のフィブリン溶解活性により生じる。フ
ィブリン溶解活性は外科手術の結果で変化する。外科手術後の最初の４８時間は
腹膜創傷にはフィブリン溶解活性は存在しない。しかし、これから８日目後まで
の腹膜が治癒する間にゆっくりと増加する。フィブリン溶解活性源は中皮細胞で
見出される。フィブリン溶解活性を持った完全中皮細胞が存在しないと、完全中
皮細胞が成長してフィブリン癒着の二つの対する表面を分離させる前に線維増殖
を起こして癒着形成を容易にすると考えられている。
成が防げる。フィブリンの除去は腹膜腔のフィブリン溶解活性により生じる。フ
ィブリン溶解活性は外科手術の結果で変化する。外科手術後の最初の４８時間は
腹膜創傷にはフィブリン溶解活性は存在しない。しかし、これから８日目後まで
の腹膜が治癒する間にゆっくりと増加する。フィブリン溶解活性源は中皮細胞で
見出される。フィブリン溶解活性を持った完全中皮細胞が存在しないと、完全中
皮細胞が成長してフィブリン癒着の二つの対する表面を分離させる前に線維増殖
を起こして癒着形成を容易にすると考えられている。
【０００３】 腹膜創傷治癒及び線維性癒着進行を引き起こす分子的現象は複雑で多要素が絡
んでいるものである。腹膜創傷治癒に導く現象のカスケードは、多くの点で皮膚
創傷回復に類似して、炎症、細胞遊走、増殖、表現型分化及び組織再生を特徴と
している。組織再構築は高度に制御を受けている細胞外マトリックスの沈着と分
解を含み、プロセスの創傷治癒全体で生じ、多くの局所で発現する成長因子、サ
イトカイン類及びエイコサノイド類の影響を受ける。細胞外マトリックスは、細
胞−細胞相互作用、増殖、分化及び強力な生物応答調整因子の創傷環境からの隔
離を含む種々の細胞性活性を調節することができる一つの機能上の成分である。
加えて、細胞外マトリックスの過剰産生及び沈着は、腹膜癒着の進行を含む体全
体での組織線維症生成における重要な因子であることが明らかになっている。
んでいるものである。腹膜創傷治癒に導く現象のカスケードは、多くの点で皮膚
創傷回復に類似して、炎症、細胞遊走、増殖、表現型分化及び組織再生を特徴と
している。組織再構築は高度に制御を受けている細胞外マトリックスの沈着と分
解を含み、プロセスの創傷治癒全体で生じ、多くの局所で発現する成長因子、サ
イトカイン類及びエイコサノイド類の影響を受ける。細胞外マトリックスは、細
胞−細胞相互作用、増殖、分化及び強力な生物応答調整因子の創傷環境からの隔
離を含む種々の細胞性活性を調節することができる一つの機能上の成分である。
加えて、細胞外マトリックスの過剰産生及び沈着は、腹膜癒着の進行を含む体全
体での組織線維症生成における重要な因子であることが明らかになっている。
【０００４】 セリンプロテアーゼ及びメタロプロテアーゼは通常の創傷治癒におけるそれぞ
れの段階において重要な役割を果たすだけでなく、病的創傷治癒における細胞外
マトリックスの主成分の破壊加速に関与する。マトリックスメタロプロテイナー
ゼ（“ＭＭＰｓ"）はコラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチン及
びプロトグリカンのような細胞外マトリックスの種々成分を加水分解する亜鉛プ
ロテアーゼの一員である。１７種の異なるＭＭＰｓが今まで単離されて特性化さ
れ、その基質特異性に基づき７サブグループに分類されている：コラゲナーゼ（
ＭＭＰ−１，ＭＭＰ−８，ＭＭＰ−１３），ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２及びＭＭ
Ｐ−９），ストロメライシン（ＭＭＰ−３，ＭＭＰ−７，ＭＭＰ−１０，ＭＭＰ
−１１），マトリライシン（ＭＭＰ−９）及び新規に見出された膜型ＭＭＰｓ（
ＭＴ−ＭＭＰ１〜ＭＴ−ＭＭＰ−４又はＭＭＰ−１４〜ＭＭＰ−１７）である。
ＭＭＰｓの触媒活性はマトリックスメタロプロテイナーゼの組織性阻害因子又は
ＴＩＭＰｓと呼ばれるタンパク質群により少なくとも部分的に制御されている。
４種のＴＩＭＰｓが同定され、ＴＩＭＰ−１，ＴＩＭＰ−２，ＴＩＭＰ−３，Ｔ
ＩＭＰ−４と呼ばれている。
れの段階において重要な役割を果たすだけでなく、病的創傷治癒における細胞外
マトリックスの主成分の破壊加速に関与する。マトリックスメタロプロテイナー
ゼ（“ＭＭＰｓ"）はコラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチン及
びプロトグリカンのような細胞外マトリックスの種々成分を加水分解する亜鉛プ
ロテアーゼの一員である。１７種の異なるＭＭＰｓが今まで単離されて特性化さ
れ、その基質特異性に基づき７サブグループに分類されている：コラゲナーゼ（
ＭＭＰ−１，ＭＭＰ−８，ＭＭＰ−１３），ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２及びＭＭ
Ｐ−９），ストロメライシン（ＭＭＰ−３，ＭＭＰ−７，ＭＭＰ−１０，ＭＭＰ
−１１），マトリライシン（ＭＭＰ−９）及び新規に見出された膜型ＭＭＰｓ（
ＭＴ−ＭＭＰ１〜ＭＴ−ＭＭＰ−４又はＭＭＰ−１４〜ＭＭＰ−１７）である。
ＭＭＰｓの触媒活性はマトリックスメタロプロテイナーゼの組織性阻害因子又は
ＴＩＭＰｓと呼ばれるタンパク質群により少なくとも部分的に制御されている。
４種のＴＩＭＰｓが同定され、ＴＩＭＰ−１，ＴＩＭＰ−２，ＴＩＭＰ−３，Ｔ
ＩＭＰ−４と呼ばれている。
【０００５】 ＭＭＰｓ及びＴＩＭＰｓ生産間の調和した発現及びバランスは組織再構築にお
いて重要な一段階である。通常、ＭＭＰｓは成人の組織中でｉｎ ｖｉｖｏにて
構成的には発現されないが、前炎症性サイトカイン、成長因子及びホルモンを含
む種々の刺激に応じて誘導される。ＭＭＰｓは、また月経周期での子宮内膜及び
治癒中の創傷などの広範囲に再生しつつある組織に誘導される。更にＭＭＰｓの
重要な特徴は、それらは不活性なプロ酵素として産生され、活性化が必要である
ことで、プラスミン、トリプシン及び好中球エラスターゼなどの数種のセリンプ
ロテイナーゼを含んだ種々の因子がこれを行う。これと反対に、ＴＩＭＰｓの発
現は、多くの組織に広く存在し、ＭＭＰｓと調和して制御される。ＴＩＭＰ−１
及びＴＩＭＰ−２は全てのＭＭＰｓと１：１の高アフィニティー複合体を生成し
て活性を阻害する。ＭＭＰｓ活性を阻害するのに加えて、ＴＩＭＰｓはまた細胞
成長刺激による成長因子様活性を有することが示されている。
いて重要な一段階である。通常、ＭＭＰｓは成人の組織中でｉｎ ｖｉｖｏにて
構成的には発現されないが、前炎症性サイトカイン、成長因子及びホルモンを含
む種々の刺激に応じて誘導される。ＭＭＰｓは、また月経周期での子宮内膜及び
治癒中の創傷などの広範囲に再生しつつある組織に誘導される。更にＭＭＰｓの
重要な特徴は、それらは不活性なプロ酵素として産生され、活性化が必要である
ことで、プラスミン、トリプシン及び好中球エラスターゼなどの数種のセリンプ
ロテイナーゼを含んだ種々の因子がこれを行う。これと反対に、ＴＩＭＰｓの発
現は、多くの組織に広く存在し、ＭＭＰｓと調和して制御される。ＴＩＭＰ−１
及びＴＩＭＰ−２は全てのＭＭＰｓと１：１の高アフィニティー複合体を生成し
て活性を阻害する。ＭＭＰｓ活性を阻害するのに加えて、ＴＩＭＰｓはまた細胞
成長刺激による成長因子様活性を有することが示されている。
【０００６】
かくして通常の腹膜治癒が進むには、これらの分子の利用可能性が適量で、正
確でそして同調していなければならない。これらの分子の阻害、遮断又は過剰な
発現は、通常な治癒における不十分さの原因になり、損傷又は過剰な組織形成（
癒着進行）がもたらされる。成長因子、サイトカイン類、エイコサイド類及びセ
リンプロテイナーゼの役割りについては腹膜創傷治癒及び癒着形成との関係で研
究されてきたが、腹膜環境におけるＭＭＰｓ及びＴＩＭＰｓの発現について現時
点で入手できる情報はない。
確でそして同調していなければならない。これらの分子の阻害、遮断又は過剰な
発現は、通常な治癒における不十分さの原因になり、損傷又は過剰な組織形成（
癒着進行）がもたらされる。成長因子、サイトカイン類、エイコサイド類及びセ
リンプロテイナーゼの役割りについては腹膜創傷治癒及び癒着形成との関係で研
究されてきたが、腹膜環境におけるＭＭＰｓ及びＴＩＭＰｓの発現について現時
点で入手できる情報はない。
【０００７】 腹膜内の線維性癒着の生成は、炎症系細胞、中皮細胞や線維芽細胞など種々な
細胞型の遊走及び有糸分裂を含んだ複合過程である。ペプチド成長細胞及びそれ
らの受容体が癒着形成の制御に多くの面で重要な役割りを果たすようである。表
皮成長因子（ＥＧＦ）のような成長因子及び形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β
）が直接には癒着形成に直接影響を及ぼすようである。
細胞型の遊走及び有糸分裂を含んだ複合過程である。ペプチド成長細胞及びそれ
らの受容体が癒着形成の制御に多くの面で重要な役割りを果たすようである。表
皮成長因子（ＥＧＦ）のような成長因子及び形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β
）が直接には癒着形成に直接影響を及ぼすようである。
【０００８】
本発明者らは、ヒト被験者におけるＭＭＰ−１及びＴＩＭＰ−１のレベル不均
衡、高度のＴＩＭＰ−１発現及びＭＭＰ−１の大部分がＴＩＭＰ−１と複合体を
形成して会合することが、癒着進行の好条件を作るので腹膜環境での大きな寄与
因子であることを見出した。この発見は、外科手術で生じる癒着の治療、癒着生
成開始の可能性の診断及び癒着の低減と防止用の薬剤処方調製を行なう新規方法
の開発につながった。
衡、高度のＴＩＭＰ−１発現及びＭＭＰ−１の大部分がＴＩＭＰ−１と複合体を
形成して会合することが、癒着進行の好条件を作るので腹膜環境での大きな寄与
因子であることを見出した。この発見は、外科手術で生じる癒着の治療、癒着生
成開始の可能性の診断及び癒着の低減と防止用の薬剤処方調製を行なう新規方法
の開発につながった。
【０００９】 本発明の一つの特定の態様においては、外科手術での癒着を防止又は改善する
方法は、癒着の危険性のある患者にＴＩＭＰ−１に対する抗体及びＴＩＭＰ−１
アンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選択された医療用処方での処置
を行うことからなる。ＴＩＭＰ−１抗体での処置はＴＩＭＰ−１及びＭＭＰ両方
の局所レベルの変化をもたらす。アンチセンスオリゴヌクレオチドは特定の遺伝
子のｍＲＮＡ破壊に的を絞ることができ、タンパク質の合成を阻止する。
方法は、癒着の危険性のある患者にＴＩＭＰ−１に対する抗体及びＴＩＭＰ−１
アンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選択された医療用処方での処置
を行うことからなる。ＴＩＭＰ−１抗体での処置はＴＩＭＰ−１及びＭＭＰ両方
の局所レベルの変化をもたらす。アンチセンスオリゴヌクレオチドは特定の遺伝
子のｍＲＮＡ破壊に的を絞ることができ、タンパク質の合成を阻止する。
【００１０】 本発明の他の態様では、ＴＩＭＰ−１に対する抗体を開示し、これを外科手術
での癒着の治療又は防止の際の治療用処方を作るのに利用する。抗体はポリクロ
ナール抗体、モノクロナール抗体又はＦａｂ断片でありうる。処方には適したキ
ャリアー及びアジュバントを含むことができる。特に好ましいキャリアーはヒア
ルロン酸マトリックスで、それは誘導体化、非誘導体化又は架橋結合したもので
ありうる。
での癒着の治療又は防止の際の治療用処方を作るのに利用する。抗体はポリクロ
ナール抗体、モノクロナール抗体又はＦａｂ断片でありうる。処方には適したキ
ャリアー及びアジュバントを含むことができる。特に好ましいキャリアーはヒア
ルロン酸マトリックスで、それは誘導体化、非誘導体化又は架橋結合したもので
ありうる。
【００１１】 本発明の更なる態様は、ヒト患者での上昇したＴＩＭＰ−１レベルを検知して
被験者の癒着生成傾向を予知する方法を含む。検知した際には癒着生成の傾向に
つき本発明の方法を用いて処置することができる。
被験者の癒着生成傾向を予知する方法を含む。検知した際には癒着生成の傾向に
つき本発明の方法を用いて処置することができる。
【００１２】 発明の詳細な説明 癒着生成の防止についての重要な面は、成長因子及びサイトカインの調整であ
る。本発明は骨盤／腹部外科手術を実施する患者の腹膜腔の種々な組織及び腹膜
液に存在するＭＭＰ−１，ＴＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１の発現レ
ベルについての比較分析を初めて提供する。結果から、Ｉ型、II型、II型とVII
型コラーゲンを分解する腹膜コラゲナーゼ又はＭＭＰ−１は、卵巣及び卵管では
皮膚、筋膜、腹膜壁、大網、子宮及び大腸並びに線維性癒着部と比較して顕著に
高いレベルで発現し、皮膚では最も低いことを示している。また、腹膜液でのＭ
ＭＰ−１レベルは低く、通常の条件下ではＭＭＰｓのレベルは低いか検出できな
い程度である皮膚で検出されたのと同程度である。比較すると、癒着部ではＭＭ
Ｐ−１のレベルは中等度で、卵巣より顕著に低く、皮膚よりは高かった。
る。本発明は骨盤／腹部外科手術を実施する患者の腹膜腔の種々な組織及び腹膜
液に存在するＭＭＰ−１，ＴＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１の発現レ
ベルについての比較分析を初めて提供する。結果から、Ｉ型、II型、II型とVII
型コラーゲンを分解する腹膜コラゲナーゼ又はＭＭＰ−１は、卵巣及び卵管では
皮膚、筋膜、腹膜壁、大網、子宮及び大腸並びに線維性癒着部と比較して顕著に
高いレベルで発現し、皮膚では最も低いことを示している。また、腹膜液でのＭ
ＭＰ−１レベルは低く、通常の条件下ではＭＭＰｓのレベルは低いか検出できな
い程度である皮膚で検出されたのと同程度である。比較すると、癒着部ではＭＭ
Ｐ−１のレベルは中等度で、卵巣より顕著に低く、皮膚よりは高かった。
【００１３】 ＭＭＰ−１に対して、組織におけるＴＩＭＰ−１の発現は癒着部において最も
高く２〜８倍で、腹膜液では約１．５分の１であった。これらの結果は、腹膜環
境では、卵巣、卵管及び子宮などの組織のＭＭＰ−１及びＴＩＭＰ−１が高いレ
ベルであることを示す。結果は物理的、細胞毒、炎症又は免疫的因子など外傷性
傷害の原因に関わらず一定で、例えば卵巣、卵管及び子宮が外傷のあとで癒着が
生じやすい。これは高いレベルのＴＩＭＰ−１の発現により、ＭＭＰ−１を含む
全ＭＭＰｓとＴＩＭＰｓが１：１の比で複合体を形成して不活性化するからであ
る。
高く２〜８倍で、腹膜液では約１．５分の１であった。これらの結果は、腹膜環
境では、卵巣、卵管及び子宮などの組織のＭＭＰ−１及びＴＩＭＰ−１が高いレ
ベルであることを示す。結果は物理的、細胞毒、炎症又は免疫的因子など外傷性
傷害の原因に関わらず一定で、例えば卵巣、卵管及び子宮が外傷のあとで癒着が
生じやすい。これは高いレベルのＴＩＭＰ−１の発現により、ＭＭＰ−１を含む
全ＭＭＰｓとＴＩＭＰｓが１：１の比で複合体を形成して不活性化するからであ
る。
【００１４】 この結論を支持するものとして、重度の癒着患者ではＴＩＭＰ−１発現のレベ
ルは中程度又は軽度癒着の患者より相当高いことを見出した。重度の癒着患者で
は高いＴＩＭＰ−１発現の傾向が見られるが、各群での患者数のばらつき及び試
料採取の組織における不一致があるので、現時点では癒着を生じる患者及び生じ
ない患者についてのレベルについては結論を出すのは難しい。結果では更に、卵
巣及び子宮におけるＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１複合体のレベルは他の組織に比較
して最も高いこと及びこれらの組織で発現した全ＭＭＰ−１レベルの５５〜７０
％に相当することを示した。ＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１複合体のレベルと全ＭＭ
Ｐ−１レベルの関係は他の組織でも３７〜６９％の範囲で観測された。
ルは中程度又は軽度癒着の患者より相当高いことを見出した。重度の癒着患者で
は高いＴＩＭＰ−１発現の傾向が見られるが、各群での患者数のばらつき及び試
料採取の組織における不一致があるので、現時点では癒着を生じる患者及び生じ
ない患者についてのレベルについては結論を出すのは難しい。結果では更に、卵
巣及び子宮におけるＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１複合体のレベルは他の組織に比較
して最も高いこと及びこれらの組織で発現した全ＭＭＰ−１レベルの５５〜７０
％に相当することを示した。ＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１複合体のレベルと全ＭＭ
Ｐ−１レベルの関係は他の組織でも３７〜６９％の範囲で観測された。
【００１５】 腹膜液は種々の因子が存在することで、癒着形成の進行で重要な役割りを果た
すとみなされている。腹膜液に関しては、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ
−１複合体は他の組織レベルと比較して低い。しかし、腹膜液は最も高いレベル
のＴＩＭＰ−１を含む。更に癒着部は低いレベルのＭＭＰ−１とＭＭＰ−１／Ｔ
ＩＭＰ−１複合体を発現する一方で、他の組織と比較して二番目に高いレベルの
ＴＩＭＰ−１を発現する。腹膜液で見出される全ＭＭＰ−１の１００％及び癒着
部における６５％はＴＩＭＰ−１との複合体と見られる。このことは、癒着形成
の状況での腹膜液の役目はマトリックス分解よりは沈着に好都合であり、臨床で
の印象と一致する。かくして、一度癒着が現れると持続し自然には消散しない。
更に、この環境は細胞外マトリックス沈着に好都合となり、癒着はより時間とと
もに厚く濃くなるという臨床報告に一致する。この報告の中で検討した癒着は成
熟したものなので、動的とはいえないものであるが、データによれば、癒着はＭ
ＭＰｓによるタンパク分解酵素分解を阻止している分子環境下に存在することを
示している。更にＴＩＭＰ−１はＭＭＰｓの活性を阻害するのに加え，細胞成長
を刺激することで成長因子様活性をしめすことが示されている。腹膜液中のＴＩ
ＭＰ−１の高含量により、ＴＩＭＰ−１は癒着形成の初期に損傷部位に遊走する
線維芽細胞を含む細胞の成長を刺激する効果を有するようである。
すとみなされている。腹膜液に関しては、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ
−１複合体は他の組織レベルと比較して低い。しかし、腹膜液は最も高いレベル
のＴＩＭＰ−１を含む。更に癒着部は低いレベルのＭＭＰ−１とＭＭＰ−１／Ｔ
ＩＭＰ−１複合体を発現する一方で、他の組織と比較して二番目に高いレベルの
ＴＩＭＰ−１を発現する。腹膜液で見出される全ＭＭＰ−１の１００％及び癒着
部における６５％はＴＩＭＰ−１との複合体と見られる。このことは、癒着形成
の状況での腹膜液の役目はマトリックス分解よりは沈着に好都合であり、臨床で
の印象と一致する。かくして、一度癒着が現れると持続し自然には消散しない。
更に、この環境は細胞外マトリックス沈着に好都合となり、癒着はより時間とと
もに厚く濃くなるという臨床報告に一致する。この報告の中で検討した癒着は成
熟したものなので、動的とはいえないものであるが、データによれば、癒着はＭ
ＭＰｓによるタンパク分解酵素分解を阻止している分子環境下に存在することを
示している。更にＴＩＭＰ−１はＭＭＰｓの活性を阻害するのに加え，細胞成長
を刺激することで成長因子様活性をしめすことが示されている。腹膜液中のＴＩ
ＭＰ−１の高含量により、ＴＩＭＰ−１は癒着形成の初期に損傷部位に遊走する
線維芽細胞を含む細胞の成長を刺激する効果を有するようである。
【００１６】 潜在的に、これらの組織が発現し腹膜液に存在する数種の成長因子である、サ
イトカイン類及びエイコサノイド類は、ＭＭＰｓ及びＴＩＭＰｓの発現を調節す
ることができる。加えて、子宮や卵巣のような組織においては、ＭＭＰｓ及びＴ
ＩＭＰｓの発現は卵巣ステロイド及びゴナドトロピンによりそれぞれ調節されて
いることは示されていた。この点からＭＭＰｓは月経周期における子宮内膜崩壊
に関連し、プロゲステロンはこの組織にてＭＭＰｓの中の選択された数の発現を
阻害すると報告された。成長因子及びサイトカインの中でも、種々の組織中での
TGF−βの過剰産生は腹膜癒着を含めた病理学上の線維症を導くことは確立され
ている。一般的に、ＴＧＦ−βの組織線維症への効果は、細胞外マトリックスの
合成及び沈着の増加及びその分解の低下（ＭＭＰｓとTIMPsに対する差別的な制
御による）によって起こる。線維芽細胞では、ＴＧＦ−βがＭＭＰ−１を阻害し
、ＴＩＭＰ−１発現を刺激し、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子（ＰＡＩ−
１）の発現を増加させてプラスミン生成を防止し、細胞外マトリックスの無妨害
沈着を起こす。創傷治癒初期において、線維性癒着部及び腹膜液ではＴＧＦ−β
１が高レベルを発現し、子宮筋層平滑筋細胞及び付着線維芽細胞をＴＧＦ−βで
処置すると、これらの細胞においてα１プロコラーゲン、フィブロネクチン、Ｔ
ＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１ｍＲＮＡ発現の差別的な制御がもたらされる。更に、
ＴＧＦ−β１は線維芽細胞中のＭＭＰ−３（ストロメライシン１）及び子宮内膜
上皮細胞におけるＭＭＰ−７（マトリライシン）の発現を抑制することが示され
ていた。また平常皮膚中の静止ケラチノサイトはＭＭＰ−１及びＭＭＰ−３を発
現しないことが報告されている。
イトカイン類及びエイコサノイド類は、ＭＭＰｓ及びＴＩＭＰｓの発現を調節す
ることができる。加えて、子宮や卵巣のような組織においては、ＭＭＰｓ及びＴ
ＩＭＰｓの発現は卵巣ステロイド及びゴナドトロピンによりそれぞれ調節されて
いることは示されていた。この点からＭＭＰｓは月経周期における子宮内膜崩壊
に関連し、プロゲステロンはこの組織にてＭＭＰｓの中の選択された数の発現を
阻害すると報告された。成長因子及びサイトカインの中でも、種々の組織中での
TGF−βの過剰産生は腹膜癒着を含めた病理学上の線維症を導くことは確立され
ている。一般的に、ＴＧＦ−βの組織線維症への効果は、細胞外マトリックスの
合成及び沈着の増加及びその分解の低下（ＭＭＰｓとTIMPsに対する差別的な制
御による）によって起こる。線維芽細胞では、ＴＧＦ−βがＭＭＰ−１を阻害し
、ＴＩＭＰ−１発現を刺激し、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子（ＰＡＩ−
１）の発現を増加させてプラスミン生成を防止し、細胞外マトリックスの無妨害
沈着を起こす。創傷治癒初期において、線維性癒着部及び腹膜液ではＴＧＦ−β
１が高レベルを発現し、子宮筋層平滑筋細胞及び付着線維芽細胞をＴＧＦ−βで
処置すると、これらの細胞においてα１プロコラーゲン、フィブロネクチン、Ｔ
ＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１ｍＲＮＡ発現の差別的な制御がもたらされる。更に、
ＴＧＦ−β１は線維芽細胞中のＭＭＰ−３（ストロメライシン１）及び子宮内膜
上皮細胞におけるＭＭＰ−７（マトリライシン）の発現を抑制することが示され
ていた。また平常皮膚中の静止ケラチノサイトはＭＭＰ−１及びＭＭＰ−３を発
現しないことが報告されている。
【００１７】 通常の治癒が進行するためには、分子の発現及び利用可能性は適切、正確で同
調しなければならない。これらの分子に関する阻害、中断又は過剰発現は、正常
な治癒の失敗（それが損傷（非治癒）であれ又は過剰組織生成（癒着進行）であ
れ）が生じる原因である。この点で本発明者らのデータは、ＭＭＰ−１及びTIMP
-1のレベル不均衡、高ＴＩＭＰ−１発現及びＭＭＰ−１の大部分がＴＩＭＰ−１
と複合する会合が、癒着進行に導く好条件を提供する腹膜環境における主なる寄
与因子であることを初めて示した。
調しなければならない。これらの分子に関する阻害、中断又は過剰発現は、正常
な治癒の失敗（それが損傷（非治癒）であれ又は過剰組織生成（癒着進行）であ
れ）が生じる原因である。この点で本発明者らのデータは、ＭＭＰ−１及びTIMP
-1のレベル不均衡、高ＴＩＭＰ−１発現及びＭＭＰ−１の大部分がＴＩＭＰ−１
と複合する会合が、癒着進行に導く好条件を提供する腹膜環境における主なる寄
与因子であることを初めて示した。
【００１８】 この仮説を確かめる目的で、癒着を有する又は無い患者においてＭＭＰ及びＴ
ＩＭＰ発現における変化の有無を、癒着の可能性に影響する腹膜内環境での組織
変化の有無と共に評価した。この研究では、腹部／骨盤外科手術を実施している
患者に関し腹膜壁面、子宮、卵管、卵巣、腸、大網及び癒着部などの種々腹膜組
織並びに皮膚、筋膜及び腹膜液につきＭＭＰ−１，ＴＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１
／ＴＩＭＰ−１複合体の発現を比較検討した。
ＩＭＰ発現における変化の有無を、癒着の可能性に影響する腹膜内環境での組織
変化の有無と共に評価した。この研究では、腹部／骨盤外科手術を実施している
患者に関し腹膜壁面、子宮、卵管、卵巣、腸、大網及び癒着部などの種々腹膜組
織並びに皮膚、筋膜及び腹膜液につきＭＭＰ−１，ＴＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１
／ＴＩＭＰ−１複合体の発現を比較検討した。
【００１９】
腹部／骨盤外科手術を受けている患者（Ｎ＝５５）の皮膚、筋膜、腹膜壁面、
子宮、卵管、卵巣、大腸、大網及び癒着部の組織試料並びに腹膜液を採取した。
腹膜液は採取中に血液が混入した場合は除外した。こうして腹膜液は１５人の患
者について分析した。患者からの組織及び腹膜液の採取は試験開始前に各施設の
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄにより承認を受けた。
全ての患者は組織採取前に書面による同意書を提出した。
子宮、卵管、卵巣、大腸、大網及び癒着部の組織試料並びに腹膜液を採取した。
腹膜液は採取中に血液が混入した場合は除外した。こうして腹膜液は１５人の患
者について分析した。患者からの組織及び腹膜液の採取は試験開始前に各施設の
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄにより承認を受けた。
全ての患者は組織採取前に書面による同意書を提出した。
【００２０】 患者の手術での骨盤所見は癒着の類型を評価する際に用いた。癒着形成の程度
を観察し、その重症度を既報の如く分類した。女性患者では、通常卵管及び卵巣
であるが、小面積で簡単に溶解できるものを軽度、面積が大きいときを中等度そ
してより多くの血管分布と凝集した癒着は重度とした。男性患者でも癒着は同様
に分類したが、患者は種々な消化器官の手術を受けている人であった。
を観察し、その重症度を既報の如く分類した。女性患者では、通常卵管及び卵巣
であるが、小面積で簡単に溶解できるものを軽度、面積が大きいときを中等度そ
してより多くの血管分布と凝集した癒着は重度とした。男性患者でも癒着は同様
に分類したが、患者は種々な消化器官の手術を受けている人であった。
【００２１】 採取後、組織片は多くの部分に分け、一部分からＥＬＩＺＡキット記載及び当
研究室で確立したプロトコールに従ってＭＭＰｓ及びＴＩＭＰｓを抽出した。Ｅ
ＬＩＺＡアッセイに先立って、組織抽出物の全タンパク質含量は標準タンパク質
アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ ＣＡ）を用いて定量した
。各組織抽出物及び腹膜液の同量につき、検出限界がそれぞれ１．７，１．２５
及び１．５ｎｇ／ｍｌであるＭＭＰ−１，ＴＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭ
Ｐ−１複合体に関するヒト特異的ＥＬＩＳＡ法で、全ＭＭＰ−１（遊離及びＴＩ
ＭＰ−１との複合体、但しα２−マクログロブリンとの複合体は除く）、全ＴＩ
ＭＰ−１（遊離及びＭＭＰｓとの複合体）及びＭＭＰ−１／ＴＩＰＭ−１複合体
（活性化し続いてＴＩＭＰ−１と複合体をなしたＭＭＰ−１）を測定した。ＥＬ
ＩＳＡキットはＯｎｃｏｇｅｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｍ
Ａ）から購入し、製造業者が提供した方法に従い用いた。データは、平均±測定
標準誤差で表し、有意差はＰ<０．０５とした。データは分散の一元分析（ＡＮ
ＯＶＡ）及びＤｕｎｎの多重試験を用いて統計的に分析し、全タンパク質ｍｇ当
たりのＭＭＰｓ又はＴＩＭＰｓのｎｇで表した。５５名の患者の内、女性が４５
名及び男性が１０名で年齢は２４〜８３であった。女性の患者の内、１３名は閉
経後で３２名は閉経前で、その内２３名はそれ以前に帝王切開、双卵管介入、虫
垂切除、卵巣膿腺腫切除、子宮摘出及び／又は子宮内膜症などの処置などの侵襲
及び非侵襲性骨盤手術を受けた経験を有する人である。各閉経前患者の最後の月
経期間及び子宮内膜組織学に基づくと、９名の患者は月経周期での増殖期であり
、２３名は分泌期であった。
研究室で確立したプロトコールに従ってＭＭＰｓ及びＴＩＭＰｓを抽出した。Ｅ
ＬＩＺＡアッセイに先立って、組織抽出物の全タンパク質含量は標準タンパク質
アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ ＣＡ）を用いて定量した
。各組織抽出物及び腹膜液の同量につき、検出限界がそれぞれ１．７，１．２５
及び１．５ｎｇ／ｍｌであるＭＭＰ−１，ＴＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭ
Ｐ−１複合体に関するヒト特異的ＥＬＩＳＡ法で、全ＭＭＰ−１（遊離及びＴＩ
ＭＰ−１との複合体、但しα２−マクログロブリンとの複合体は除く）、全ＴＩ
ＭＰ−１（遊離及びＭＭＰｓとの複合体）及びＭＭＰ−１／ＴＩＰＭ−１複合体
（活性化し続いてＴＩＭＰ−１と複合体をなしたＭＭＰ−１）を測定した。ＥＬ
ＩＳＡキットはＯｎｃｏｇｅｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｍ
Ａ）から購入し、製造業者が提供した方法に従い用いた。データは、平均±測定
標準誤差で表し、有意差はＰ<０．０５とした。データは分散の一元分析（ＡＮ
ＯＶＡ）及びＤｕｎｎの多重試験を用いて統計的に分析し、全タンパク質ｍｇ当
たりのＭＭＰｓ又はＴＩＭＰｓのｎｇで表した。５５名の患者の内、女性が４５
名及び男性が１０名で年齢は２４〜８３であった。女性の患者の内、１３名は閉
経後で３２名は閉経前で、その内２３名はそれ以前に帝王切開、双卵管介入、虫
垂切除、卵巣膿腺腫切除、子宮摘出及び／又は子宮内膜症などの処置などの侵襲
及び非侵襲性骨盤手術を受けた経験を有する人である。各閉経前患者の最後の月
経期間及び子宮内膜組織学に基づくと、９名の患者は月経周期での増殖期であり
、２３名は分泌期であった。
【００２２】 患者の年齢、性、医療的診断及び以前の病歴に関わり無く全ての組織抽出物及
び腹膜液にはＭＭＰ−１、ＴＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１複合体が
発現していた。しかし、組織及び腹膜液ではＴＩＭＰ−１がＭＭＰ−１又はＭＭ
Ｐ−１／ＴＩＭＰ−１と比較して２〜１０倍という顕著に高い値を示した（Ｐ<
０．０５）。患者自身内及び患者間での組織及び腹膜液におけるＭＭＰ−１，Ｔ
ＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１発現のレベルにも顕著な変動があり、
ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１での２倍からＴＩＭＰ−１での１０倍
まで広がっていた。卵巣はＭＭＰ−１が顕著に高いレベルで発現しており、次い
で卵管、大腸、子宮、大網、癒着部、腹膜側壁、筋膜、腹膜液及び皮膚の順序と
なる（P<０．００１）。反対にＴＩＭＰ−１発現が最高レベルなのは腹膜液で、
次いで癒着部、大腸、子宮、卵管、卵巣、腹膜、大網、皮膚、筋膜となった（Ｐ
<０．０１）。
び腹膜液にはＭＭＰ−１、ＴＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１複合体が
発現していた。しかし、組織及び腹膜液ではＴＩＭＰ−１がＭＭＰ−１又はＭＭ
Ｐ−１／ＴＩＭＰ−１と比較して２〜１０倍という顕著に高い値を示した（Ｐ<
０．０５）。患者自身内及び患者間での組織及び腹膜液におけるＭＭＰ−１，Ｔ
ＩＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１発現のレベルにも顕著な変動があり、
ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１での２倍からＴＩＭＰ−１での１０倍
まで広がっていた。卵巣はＭＭＰ−１が顕著に高いレベルで発現しており、次い
で卵管、大腸、子宮、大網、癒着部、腹膜側壁、筋膜、腹膜液及び皮膚の順序と
なる（P<０．００１）。反対にＴＩＭＰ−１発現が最高レベルなのは腹膜液で、
次いで癒着部、大腸、子宮、卵管、卵巣、腹膜、大網、皮膚、筋膜となった（Ｐ
<０．０１）。
【００２３】 癒着部では、ＴＩＭＰ−１発現は重度癒着患者では中等度や軽度癒着に比べ相
当高いが有意差はない。一般的にＴＩＭＰ−１の平均値は、閉経前患者が閉経後
患者に比して全ての組織及び腹膜液で相当程度高いが、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−
１／ＴＩＭＰ−１複合体ではそうではなかった。比較すると、ＭＭＰ−１／ＴＩ
ＭＰ−１複合体発現レベルは、組織抽出物及び腹膜液ではＭＭＰ−１のレベルと
同等であり、最大レベル発現は卵巣で見られた（Ｐ<０．０５）。
当高いが有意差はない。一般的にＴＩＭＰ−１の平均値は、閉経前患者が閉経後
患者に比して全ての組織及び腹膜液で相当程度高いが、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−
１／ＴＩＭＰ−１複合体ではそうではなかった。比較すると、ＭＭＰ−１／ＴＩ
ＭＰ−１複合体発現レベルは、組織抽出物及び腹膜液ではＭＭＰ−１のレベルと
同等であり、最大レベル発現は卵巣で見られた（Ｐ<０．０５）。
【００２４】 癒着のタイプに関しては、重度癒着の腹膜液は相当高いＴＩＭＰ−１を示した
。腹膜液と比較して、全ての患者からの腹膜壁側でより多くのＭＭＰ−１を発現
したが、ＴＩＭＰ−１は有意に低く（Ｐ<０．００３）ＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−
１複合体発現は両者で等しかった。癒着部及び皮膚でのＭＭＰ−１及びＴＩＭＰ
−１は他の組織に比べ最も低い発現をした。しかし、組織試料数の変動に拘わら
ず、重度癒着の患者での癒着部は中等度癒着患者のものより相当多くのＴＩＭＰ
−１を発現した。本質的には、試験を行なった腹膜液及び全ての組織の双方で全
てではないが多くのＭＭＰ−１がＴＩＭＰ−１との複合の形で会合しており、３
８％（卵管）〜１００％（腹膜液）の範囲であった。
。腹膜液と比較して、全ての患者からの腹膜壁側でより多くのＭＭＰ−１を発現
したが、ＴＩＭＰ−１は有意に低く（Ｐ<０．００３）ＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−
１複合体発現は両者で等しかった。癒着部及び皮膚でのＭＭＰ−１及びＴＩＭＰ
−１は他の組織に比べ最も低い発現をした。しかし、組織試料数の変動に拘わら
ず、重度癒着の患者での癒着部は中等度癒着患者のものより相当多くのＴＩＭＰ
−１を発現した。本質的には、試験を行なった腹膜液及び全ての組織の双方で全
てではないが多くのＭＭＰ−１がＴＩＭＰ−１との複合の形で会合しており、３
８％（卵管）〜１００％（腹膜液）の範囲であった。
【図１】 図１は、腹膜組織におけるＭＭＰ−１の発現を示したグラフであ
る。
る。
【図２】 図２は、腹膜組織におけるＴＩＭＰ−１の発現を示したグラフで
ある。
ある。
【図３】 図３は、腹膜組織におけるＭＭＰ−１とＴＩＭＰ−１の共同発現
のグラフである。
のグラフである。
【図４】 図４は、ＭＭＰ−１の産生レベルを示したグラフである。
【図５】 図５は、進行した癒着と比較した中等度の癒着におけるＴＩＭＰ
−１比較レベルを示したグラフである。
−１比較レベルを示したグラフである。
【図６】 図６は、更年期前後の女性についての女性腹膜環境でのＴＩＭＰ
−１発現レベル対比を示したグラフである。
−１発現レベル対比を示したグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 16/38 Ｃ０７Ｋ 16/38 ４Ｈ０４５ Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｔ Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｚ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チェギニ，ナッサー アメリカ合衆国フロリダ州32650，ゲイン ズビル，ノース・ウエスト・ナインティエ ス・ストリート 6813 (72)発明者 バーンズ，ジェームズ アメリカ合衆国マサチューセッツ州04122， ウォータータウン，スタンディッシュ・ロ ード 182 (72)発明者 ダイアモンド，マイケル アメリカ合衆国ミシガン州48236，グロー ス・ポイント，オックスフォード・ロード 45 (72)発明者 ホルムダール，レナ スウェーデン王国エス−441 43 アリン グサス，ソフィエホイズバーゲン ２シー Ｆターム(参考） 2G045 AA40 CB30 DA12 DA36 FB02 FB03 4B024 AA01 CA20 HA15 4C076 CC19 EE30 FF02 4C085 AA13 AA14 BB41 CC23 EE01 EE05 FF24 GG10 4C086 AA01 AA02 AA03 EA16 MA01 MA05 MA56 MA70 NA14 ZC54 4H045 AA11 AA30 CA40 DA56 DA76 EA20 EA22
Claims (10)
- 【請求項１】 癒着の可能性がある患者をＴＩＭＰ−１に対する抗体及びＴ
ＩＭＰ−１アンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選択された治療用処
方で処置することを含んで成る外科手術の癒着防止又は改善方法。 - 【請求項２】 治療用処方にＴＩＭＰ−１抗体を含んで成る請求項１記載の
方法。 - 【請求項３】 治療用処方がＴＩＭＰ−１アンチセンスオリゴヌクレオチド
の抗体を含んで成る請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 ＴＩＭＰ−１に対する抗体。
- 【請求項５】 モノクロナール抗体である請求項４記載の抗体。
- 【請求項６】 ポリクロナール抗体である請求項４記載の抗体。
- 【請求項７】 請求項４の抗体を含んで成る薬剤処方。
- 【請求項８】 適した担体を含有する請求項７記載の薬剤処方。
- 【請求項９】 担体がヒアルロン酸である請求項８記載の薬剤処方。
- 【請求項１０】 手術の間又は後に、患者のＴＩＭＰ−１を測定し、ＴＩＭ
Ｐ−１の量が上昇しているか通常の範囲内かを定量して患者が癒着しやすいかど
うかを決定する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10286998P | 1998-10-02 | 1998-10-02 | |
| US60/102,869 | 1998-10-02 | ||
| PCT/US1999/023014 WO2000020642A1 (en) | 1998-10-02 | 1999-10-01 | Prevention of adhesions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002526556A true JP2002526556A (ja) | 2002-08-20 |
Family
ID=22292085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000574734A Withdrawn JP2002526556A (ja) | 1998-10-02 | 1999-10-01 | 癒着の防止方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1117835A4 (ja) |
| JP (1) | JP2002526556A (ja) |
| AU (1) | AU6285999A (ja) |
| CA (1) | CA2354863A1 (ja) |
| WO (1) | WO2000020642A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005508893A (ja) * | 2001-08-29 | 2005-04-07 | ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア | 癒着、関節炎及び乾癬の治療へのフカン類の使用 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2370003C (en) | 1999-01-13 | 2008-08-19 | Tracey Brown | A composition and method for the enhancement of the efficacy of drugs |
| AUPQ879500A0 (en) | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
| US9066919B2 (en) | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
| WO2002041841A2 (en) * | 2000-11-21 | 2002-05-30 | Diamond Michael P | Compositions for adhesion prevention |
| AU2002307494A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Bayer Corporation | Human timp-1 antibodies |
| CA2616607C (en) | 2005-07-27 | 2015-06-02 | Alchemia Oncology Pty Limited | Therapeutic protocols using hyaluronan |
| JP5627181B2 (ja) * | 2005-09-07 | 2014-11-19 | アルケミア オンコロジー ピーティーワイ リミテッド | ヒアルロナンおよび治療用抗体を含む治療用組成物ならびに治療方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5744442A (en) * | 1992-08-26 | 1998-04-28 | Bristol Meyers Squibb Company | Regulation of cellular invasiveness |
| US5843673A (en) * | 1994-10-25 | 1998-12-01 | Curators Of The University Of Missouri | Method of screening for endometriosis |
-
1999
- 1999-10-01 JP JP2000574734A patent/JP2002526556A/ja not_active Withdrawn
- 1999-10-01 WO PCT/US1999/023014 patent/WO2000020642A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 CA CA002354863A patent/CA2354863A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-01 AU AU62859/99A patent/AU6285999A/en not_active Abandoned
- 1999-10-01 EP EP99950135A patent/EP1117835A4/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005508893A (ja) * | 2001-08-29 | 2005-04-07 | ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア | 癒着、関節炎及び乾癬の治療へのフカン類の使用 |
| JP4758063B2 (ja) * | 2001-08-29 | 2011-08-24 | ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア | 癒着、関節炎及び乾癬の治療へのフカン類の使用 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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