JP2002526457A - 化学療法剤の標的特異的な毒性を増加させるための方法および組成物 - Google Patents
化学療法剤の標的特異的な毒性を増加させるための方法および組成物Info
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Abstract
Description
て作用することが知られている細胞毒性薬剤またはそのプロドラッグを投与する
ことによって化学療法薬剤の標的特異的な毒性を増加するための改良された方法
であって、薬剤は哺乳類の通常の代謝過程を使用して、無毒化されて低毒性の中
間体を形成し、それによって無毒化された中間体が、プレターゲティングされた
酵素によってより毒性の強い形態に再度変換されて、標的部位において高い細胞
毒性を有することを特徴とする、標的特異的な毒性を増加するための改良された
方法に関する。プロドラッグを使用する場合には、プロドラッグを活性薬剤に変
換する第2の酵素を標的部位に標的化することによってさらなる改善が実施され
る。2種以上の酵素を標的部位に結合することができる多用途の二重特異的抗体
を使用すると、効率的な酵素負荷および標的特異的な活性のさらなる増幅が容易
になる。
非標的部位により低用量で化学療法を送達すること、あるいはそれらの両方は、
化学療法の絶えることのない目標である。モノクローナル抗体(MAbs)などの特
異的標的物質に薬剤を直接結合することには、薬剤の効力を低下させる。また、
より一層いことに、MAbの薬剤動態的な特性を変化させることを含む数多くの欠
点がある。これにもかかわらず、MAbsとドキソルビシンなどの標準的な化学療法
剤との接合を使用したみごとな結果が、前臨床動物試験の結果において見られて
いる(Trailら、Science 261:212-215, 1993&Cancer Res., 57: 100-105, 1997
)。動物実験の良好な結果をヒトの場合に変換する際のさらなる問題は、ヒトの
場合には、MAbsの標的取り込みは、大きさが1グラムあたりの注入用量の割合に
基づいて2〜4オーダー低いことが多いことである。
かに遅れて、活性な薬剤の前駆体、すなわちプロドラッグが投与される新規の方
法が試された。腫瘍特異的な抗体によって標的に局在化された酵素がプロドラッ
グに作用して標的部位において活性な薬剤を放出すると思われる。この方法は、
薬剤をMAbに結合する必要がないという利点を有し、標的化された酵素活性に関
しては、必要な薬剤を大量に生成する能力を有する。後者の利点は、ヒトにおい
てMAbsの絶対的な腫瘍付着が低いという問題を克服することができる。
てプロドラッグを標的化するための二元系は、引用することにより本明細書の一
部をなすものとするHansen U. S. S. N. 08/445,110号(以降、「Hansen '110」
)によって記載されている。この系では、抗標的アームおよび抗酵素アームを有
するbsMAbを投与し、後に疾患部位に標的化されるグルクロニダーゼのような酵
素が投与される。さらに後に、グルクロニドプロドラッグのようなプロドラッグ
が投与され、遊離薬剤が腫瘍標的酵素によって放出される。ヒト腫瘍におけるMA
b付着レベルが低い問題に対処する以外に、この方法は、活性および薬剤動態特
性の両方がMAbと酵素構造体の接合によって有害に影響されることがある、比較
的大きいMAbと酵素構造体の結合を必要としないというさらなる利点を有する。
体の必要性である。従って、プロドラッグと酵素の異なる組み合わせを使用する
と、各組み合わせのための新たなbsMAbを調製する必要があると思われる。
によって無毒化された中間体をプレターゲティングした酵素によってより毒性の
強い形態に再度変換されて、標的部位において高い細胞毒性を有する化学療法薬
剤の標的特異的毒性を増加するための方法の必要性が常に存在する。
とができるという認識のもとに、以前に記載されているプロドラッグを使用する
ことによって、または市販の薬剤を使用することによって疾患の化学療法を増強
するためのプロドラッグ系を可能にすることである。
利用することによって、ガンの治療に有用な薬剤を提供することである。
の酵素を標的部位に標的化することができる多特異的抗体を提供することである
。
る。
ーゲティングするステップと、(2)標的部位において作用することが知られて
いる細胞毒性薬剤、またはインサイチュで薬剤に変換されるそれのプロドラッグ
形態を投与するステップとを含む、薬剤の標的特異的な毒性を増加するための方
法であって、薬剤は前記哺乳類の通常の代謝過程を使用して、無毒化されて低毒
性の中間体を形成し、それによって無毒化された中間体がプレターゲティングさ
れた酵素によってより毒性の強い形態に再度変換されて、標的部位において高い
細胞毒性を有することを特徴とする、薬剤の標的特異的な毒性を増加するための
方法を提供することによって達成される。
することによっても増強される。
することを開示している。薬剤を抗体に接合することに関連する問題のいくつか
には、交差結合、免疫反応性、すなわち免疫原性の損失、抗体に対する薬剤の不
十分な負荷および標的部位における薬剤の不十分な沈着が挙げられる。本発明は
、酵素を標的部位にプレターゲティングし、次いで、通常の代謝過程によって無
毒化され、プレターゲティングした酵素によって毒性の形態に再度変換されて、
標的部位において細胞毒性作用がより濃縮される、細胞毒性薬剤または細胞毒性
形態に変換されるプロドラッグ形態を投与することによって、これらの問題を克
服する。
とができ、その各々はHansen'110に詳細に記載されている。第一の方法は、標的
部位に存在する少なくとも1つの抗原に選択的に結合する抗体に酵素を直接結合
することである。酵素は、それによって、標的部位に局在化される。
合部位が標的部位の抗原に特異的であり、少なくとも1つの他の結合部位が酵素
に特異的である二重特異的抗体または抗体断片(bsMAb)を介する。十分な量の
酵素を局在化された抗体に到達させて、それに結合して、インサイチュで抗体酵
素複合体を形成させる量および経路によって酵素を注射することができる。
位抗原に特異的に結合し、第二のアームがジエチレントリアミンペンタ酢酸(DT
PA)またはその金属錯体の1つのような低分子量ハプテンに特異的に結合するbsM
Abを哺乳類に投与することができる。次に、低分子量ハプテンは本発明に使用さ
れる酵素に化学的に結合される。bsMAbは異なる機能を有するIgG(クアドローマ
から調製される)、IgG-IgGで架橋したbsMAbまたはFab'-Fab'、Fab'-F(ab')2、F
(ab')2-Fab'、F(ab')2- F(ab')2、IgG-Fab'、IgG- F(ab')2、bsMAbまたは二重特
異的scFvsであってもよい。これらの薬剤は全て起源がマウス、キメラ、ヒト化
またはヒトであってもよい。ヒト化またはヒト抗体が好ましい。bsMAbを投与し
、標的部位において最大まで付着させる。bsMAbの第二のアームによって認識さ
れる低分子量ハプテンに接合された酵素を次いで投与し、それによって酵素ハプ
テン接合体を標的部位に局在化する。認識は低分子量ハプテンにのみ依存するの
で、任意の酵素を本発明の範囲内で使用することができる。実際、本発明の方法
の主要な強力さは、どんな酵素と薬剤との対と共にする使用にも適用することが
できることにある。従って、任意の酵素上でDTPAが容易に置換されることにより
、任意の酵素と薬剤との組み合わせとともに、抗腫瘍 x 抗DTPA を使用すること
ができる。MAbsは、DTPA、ビオチン、p-ニトロフェニルおよびフルオレセインイ
ソチオシアネート基を含む数多くの低分子量ハプテンに対して形成されている。
このようなMAbsは種々のイソタイプおよびイソフォームであってもよく、対応す
るハプテンが酵素に結合されるとき、本発明の範囲内で試験し、使用することが
できる。
任意に変更することができることである。この比を操作することにより、最適な
認識、酵素活性および薬剤動態特性を有する薬剤をデザインすることができる。
別の利点は、酵素上の認識ハプテンの置換位置も任意に変更することができるこ
とである。蛋白質リジンのアミノ基、システインのチオール基およびアスパラギ
ン/グルタミンカルボキシレート残基などの置換部位を、既知の結合の化学的方
法のアプリケーションによって使用することができる。問題の酵素が炭水化物残
基を保有する場合にも、種々の既知の方法における化学的付着部位として使用す
ることができる。従って、本発明の方法および酵素上のハプテン置換の程度は、
酵素活性に対する影響を最小にするように選択することができる。MAbsに酵素を
直接接合する場合や、またははっきりしない酵素エピトープのMAb認識を使用す
る場合には常に利点となるわけではない。
してもよい。これは、例えば、循環系からそれを除去するための、標的分子の一
部と反応性である二次抗体、すなわち抗体酵素接合体またはbsMAbであってもよ
い。第二のMAbは完全体または断片であってもよく、1価または多価であっても
よく、さらにガラクトシル残基などの循環系のクリアリング作用を増強する薬剤
で置換されてもよい。後者の例では、多数のガラクトース置換がMAb酵素接合体
またはbsMAbと二次MAbの血清が形成された複合体を肝実質細胞の受容体に向ける
。クリアリング剤は、bsMAbの一方のアームによって認識される高分子量蛋白質
形成ハプテンであってもよい。例えば、bsMAbの非腫瘍標的アームがDTPAに向け
られる場合には、ヒト血清アルブミンおよびDTPAを含み、任意選択的にさらにガ
ラクトース残基で置換された接合体をbsMAbクリアリング剤として使用すること
ができる。最後に、全く別のクリアリング機序を考えることができる。bsMAbは
、さらに、ハプテン(例えば、ビオチン)で置換されてもよい。腫瘍の取り込み
が最大になったら、クリアリング用量のアビジンを投与する。後者は迅速に肝臓
に隔離され、循環系から残存する未標的ビオチンbsMAbを除去する。クリアリン
グ機序は本明細書において酵素ハプテン注射の前に投与されると記載されている
が、後に投与されてもよい。
る前に、循環系から未標的酵素/ハプテンまたは酵素/MAb接合体を除去するため
に投与される。酵素がハプテンに接合する場合には、クリアリング剤は、ハプテ
ンに結合する抗体であってもよい。酵素がMAbに接合する場合には、クリアリン
グ剤は、MAbのパラトープに向けられる抗イディオタイプ抗体または抗イディオ
タイプ抗体断片であってもよい。酵素/ハプテンまたは酵素/MAb接合体のクリア
リング作用はbsMAbのクリアリング作用より効果的である。その理由は、それは
血清中の残存酵素活性を限定するからである。残存血清酵素レベルが高いことは
標的免疫療法を成功させる際の制限要素である。
とが知られている細胞毒性薬剤、またはインサイチュで薬剤に変換されるそれの
プロドラッグ形態を注射する。薬剤は、哺乳類の通常の無毒過程を使用して無毒
化されて、低毒性の中間体、最も普通にはグルクロニドを形成するものである。
無毒化された中間体、例えばグルクロニドはプレターゲティングした酵素によっ
てより毒性の強い形態に再度変換され、薬剤の効果的な再利用において標的部位
において高い細胞毒性を有する。
進する第二の酵素も標的部位に局在化される。これは、酵素局在化のための上記
の3つの機序のいずれかによって実施することができる。第二のアームがハプテ
ンに結合するbsMAbを使用し、2つの異なる酵素の各々に同じハプテンを接合す
ることは特に便利である。標的部位にbsMAbを局在化し、任意選択的に未標的bsM
Abのクリアリング作用後、両酵素接合体を適当な割合および順序で投与し、それ
によって標的に両酵素を負荷する。プロドラッグが標的部位に到達したら、酵素
によって治療薬を含む生成物に変換される。酵素は多数のプロドラッグ分子を変
換して、標的部位に付着する多数の薬剤分子に変換することができる。従って、
酵素はプロドラッグ形態からの薬剤の部位特異的な生成を最大化し、それによっ
て全身副作用を最小化する。さらに、薬剤の部位特異的な活性の増幅は、血流中
を循環しており、最終的に排泄され、標的部位において細胞毒性形態に再度変換
する、グルクロニドのような天然に無毒化された形態を薬剤に変換する第二の酵
素によって達成される。
抗体断片を含むことが理解され、従って、本発明の考察において交換可能である
ように使用される「抗体/断片」という用語と同等であることが理解される。抗
体は、IgG、IgM、IgA、IgD、IgEのような任意のクラスの免疫グロブリン全体、
または二重または多重抗原またはエピトープ特異性を有するハイブリッド抗体、
またはハイブリッド断片を含むF(ab')2、F(ab)2、Fab'、Fab等のような断片であ
ってもよい。
leの結合定数のような高い免疫反応性、例えば、少なくとも約40%、好ましくは
少なくとも約60%、さらに好ましくは約70〜95%の高い免疫特異性および例えば、
約30%を超えない、好ましくは約15%を超えない、さらに好ましくは約5%を超えな
い他の組織抗原との低い交差反応性を有する、好ましくはアフィニティー精製さ
れた抗血清調製物を含む。抗血清は、例えば、クロマトグラフィーカラム充填物
、例えば、Sepadexに抗原を結合し、カラムに抗血清を通過させて特異的抗体を
保持し、他の免疫グロブリンおよび汚染物質を分離し、次いで、カオトロピック
剤(chaotropic agent)で溶出することによって精製された抗体を回収し、任意
選択的にさらに精製することによる従来の手法によってアフィニティー精製する
ことができる。
が高いために好ましい。免疫原性抗原調製物による哺乳類の免疫化、免疫リンパ
液または脾臓と不死の骨髄腫細胞系統との融合および特異的なハイブリドーマク
ローンの単離という従来の手法と現在考えられるものによって、それらは容易に
調製される。種間融合および高頻度可変領域の遺伝子工学的操作などの、モノク
ローナル抗体を作製する従来的でない方法も除外されるわけではない。その理由
は、それは主に本発明の方法における利用に影響を与える抗体の高原特異性であ
るからである。
によって免疫グロブリン全体をペプシンまたはパパイン消化することによって作
製することができる。
テローム斑、損傷した正常細胞、非ガン細胞並びにリンパ球自己反応性クローン
であってもよいが、それらに限定されない。
てまたはそれらに関連して作製されるマーカー並びにこのような微生物に関連す
る抗原および産物に特異的に結合する多数の抗体および抗体断片は、特に、引用
することにより本明細書の一部をなすものとするHansenら、米国特許第3,927,19
3号およびGoldenberg米国特許第4,331,647号、同第4348,376号、同第4,361,544
号、同第4,468,457号、同第4,444,744号、同第4,460,459号および同第4,460,561
号並びに関連する係属出願U. S. Ser. Nos.第609,607号および同第633,999号に
開示されている。
引用することにより本明細書の一部をなすものとするHaber、米国特許第4,036,9
45号に開示されている。正常な組織または器官を標的とする交代は、例えば、引
用することにより本明細書の一部をなすものとする、米国特許第4,735,210号に
開示されている。抗繊維素抗体は、アテローム斑およびリンパ球自己反応性クロ
ーンに結合する抗体と同様に、当技術上既知である。
はいずれの抗原に対しても形成することができる。治療的関心のある哺乳類の生
体のある部位に十分な濃度で見出される抗原に対する標的抗体を使用して、本発
明の方法に使用するための標的抗体分子を作製することができる。
。二重特異的抗体は、種々の従来の方法によって作製することができる。例えば
、ジスルフィド切断およびIgG全体または、好ましくはF(ab')2断片の混合物の再
形成、2つ以上のクローンを融合して、2つ以上の特異性を有する免疫グロブリン
を作製するポリオーマを形成するような方法である。また、遺伝子工学的方法に
よって作製することができる。二重特異的抗体は酵素の1つ以上のエピトープに
結合することができるが、酵素活性妨害する部位に結合してはいけない。または
、二重特異的抗体は、低分子量ハプテン、例えばDPTAキレートまたは他の便利な
ハプテンに特異的に結合する非標的アームを有する。
例えばグルクロニドを変換して、薬剤を再生することができなければならない。
グルクロニダーゼは既知で、好適な再利用酵素の代表である。(グルクロニド以
外の)硫酸化またはグリコシル化分子などの他の形態の天然に無毒化される薬剤
を、サルファターゼ、グリコシラーゼ等のような対応する酵素によって標的部位
において再生することができる。これらの酵素の突然変異形態またはそれ以外の
最適化された形態も本発明に使用するのに好適である。酵素を突然変異および最
適化するための方法は当技術上既知である。アブザイム(触媒抗体)等のような
酵素として機能する分子も本発明に使用するのに好適であり、プロドラッグまた
は無毒化された薬剤接合体を切断するための触媒分子のための用語として本明細
書において使用される「酵素」という遺伝的用語に含まれることは当業者業者に
理解される。同様に、プロドラッグ切断酵素も、天然酵素、またはアブザイムま
たは合成もしくは半合成触媒分子などの酵素模倣物(enzyme mimic)の突然変異
された形態および/または最適化された形態であってもよい。
いるもののいずれか1つ、または本発明の方法または組成物の成分について本明
細書に記載されている様に機能する任意の他の適当な酵素または酵素模倣物また
はプロドラッグであってもよい。
ロドラッグを投与する前に標的部位に十分に局在化していることを確かめるため
に、放射性同位体または核磁気共鳴画像増強剤で標識するか、またはそれらを接
合体に結合、または適応させてもよい。または、標的化および/またはクリアラ
ンスを測定および/または推測することができるように、血液および尿のような
生体液中での検出および定量を可能にする放射性標識、蛍光標識等のような標識
で標的分子を標識してもよい。
、インビボにおいて使用するための蛋白質を標識する任意の従来の方法は、一般
に、標的分子を標識するのに一般に好適である。
性でなければならず、薬剤は、哺乳類の生態によってグルクロニド、硫酸塩また
はグリコシドのような無毒化された形態に変換されることが可能でなければなら
ない。本明細書において使用する「可溶性」という用語は、投与され、治療的に
有効な量の薬剤またはプロドラッグを標的部位に搬送することができるほど十分
な程度に、このような部位に搬送される生体液に可溶性であることを意味する。
通常、適宜、薬剤は静脈内または動脈内注入によって血流中に投与され、薬剤は
血清に可溶性であり、好ましくは、主に血清の水相によって搬送されるほど十分
に親水性であり、血管壁を介して比較的容易に間質液に拡散することが必要であ
る。薬剤もしくはプロドラッグの経口形態、または薬剤もしくはプロドラッグの
標的部位への搬送を可能にする、またはプロドラッグを薬剤に変換させ、次いで
標的部位への搬送を可能にする当技術上既知の他の形態も本発明に使用するのに
好適である。
明を考慮するとよりよく理解される。
ものは未接合の形態で毒性であり、それらの毒性はプロドラッグに変換すること
によってかなり低下する。比較的溶解性の悪い薬剤を、グルクロニド、親水性酸
のエステル、親水性アミンのアミドのような、より可溶性の接合体に変換するこ
とにより、血清の水相に対する溶解性および静脈、動脈または毛細管細胞壁を通
過して、間質液に到達して腫瘍を攻撃する能力が改善される。プロドラッグが切
断されると、標的部位に可溶性の低い薬剤が沈着される。このようなプロドラッ
グから薬剤への変換の多数の例はHansen '110に開示されている。
アミンなどの特定の毒性基質の肝臓におけるグルクロニドへの変換は、それらを
無毒化し、尿として容易に排泄させる生体の方法である。このような基質に変換
することができる1つの種類の抗腫瘍薬はドキソルビシン(アドリアマイシン)
の4-エピマーである、エピルビシンで、アントラサイクリングリコシドであり
、ヒトβ-D-グルクロニダーゼの基質であることが示されている(Arcamone, Can
cer Res., 45: 5995, 1985)。極性基の数が少ない他の類似体はより親油性であ
り、このような方法においてかなり有望であることが期待される。芳香族もしく
は脂環式アルコール、チオールまたはアミン基を有する他の薬剤または毒素もこ
のような接合体形成の候補となると考えられる。これらの薬剤またはそれらの他
のプロドラッグは、本発明の部位特異的な増強方法の好適な候補である。
に好適である。この後者の例は、プロドラッグ投与ステップにおいて多重置換プ
ロドラッグの使用を可能にする。他の薬剤に使用される の例として、5-フル
オロウラシル(5-FU)の負荷は、5-フルオロウリジンの炭水化物部分を、例えば
過ヨウ素酸塩を使用して酸化し、この中間体とアミノデキストランを反応させ、
シッフ塩基生成物を還元的に安定化することによって実施することができる。シ
クロヘキサノンカルボニルとアミノデキストランのアミン基との直接反応および
次の還元的安定化によって、または側鎖のヒドロキシルと過剰量のジイソチオシ
アネートリンカーとの反応およびイソチオシアネート誘導体とアミノデキストラ
ンのアミンとの反応によって、またはイミド窒素と例えばハロ酸またはハロエス
テルとの反応、および次の得られたカルボキシ誘導体の、例えばDCCによる活性
化およびアミノデキストランのアミンとの縮合によってシクロヘキサミドを負荷
することができる。負荷されたアミノデキストランは、標的部位にプレターゲテ
ィングされたアミダーゼによって薬剤から除去される。薬剤がグルクロニドとし
て無毒化される場合には、薬剤のグルクロニドは、標的部位にプレターゲティン
グされていたグルクロニダーゼによって切断されて、細胞毒性薬剤を再生し、再
利用することができる。
この分子はアミン官能基および環状イミンを有し、そのどちらかが、例えばスク
シンイミジルオキシヨードアセテートまたはスルホスクシンイミジルオキシ(4-
ヨードアセチル)アミノベンゾエート(スルホSIAB)のようなアルキル化活性化
基と反応することができ、次いで、得られた中間体をアミノデキストランのアミ
ン基をアルキル化するために使用する。または、カルボキシル基を例えば無水コ
ハク酸を使用して導入し、次いで例えばDCCで活性化し、活性化された中間体を
先のように結合する。また、標的局在化したアミダーゼが薬剤を遊離し、いくつ
かの薬剤分子が無毒化されてグルクロニドを形成し、標的グルクロニダーゼが薬
剤を再生して標的特異的な活性を増幅する。
ラーゼによって活性な代謝物SN-38に変換される。従って、本発明の一つの応用
は、腫瘍に標的化されるbsMAbおよびハプテン(例えば、DTPA)を使用し、次にD
TPA-カルボキシルエステラーゼ接合体を注射することである。好適な腫瘍対バッ
クグラウンド局在化の比が達成されたら、CPT11を投与し、腫瘍局在化カルボキ
シルエステラーゼは腫瘍においてCPT-11をSN-3 8に変換する働きをする。活性な
SN-38は溶解性が悪いので、腫瘍の近辺に残存し、腫瘍の近辺において形成され
るので、標的化される抗原が陰性の隣接腫瘍細胞にも影響を発揮することができ
る。これらは本発明の方法のさらに別の利点である。細胞が発現することができ
る改変された形態のカルボキシルエステラーゼが記載されており(Potterら、Ca
ncer Res., 58: 2646-2651および3627-3632, 1998)、このようにデザインされ
た酵素は本発明の範囲内である。
用されているガンの薬であり(Handeら、Cancer Res., 48: 1829-1834, 1988)
、従って本発明の範囲内で使用されてもよい。グルクロニド接合体は細胞毒性薬
剤から作製することができ、MAb-グルクロニダーゼ接合体をプレターゲティング
した腫瘍の治療薬として注射することができる(Wangら、Cancer Res., 52: 448
4-4491, 1992)。従って、このような接合体は本明細書に記載するbsMAb方法に
も使用することができる。ダウノマイシンおよびドキソルビシンの誘導体に基づ
いてデザインされたプロドラッグがカルボキシルエステラーゼおよびグルクロニ
ダーゼとともに使用するために記載されており(Bakinaら、J. Med. Chem., 40:
4012-4018, 1997)、これらは本発明の範囲内で使用することができる。本発明
の範囲内で使用することができるプロドラッグと酵素のいくつかの他の組み合わ
せを掲載する。フェノールマスタードのヒドロキシ誘導体のグルクロニドプロド
ラッグ(Schmidtら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 7: 1071-1076, 1997)とβ-グ
ルクロニダーゼ。フェノールマスタードまたはCPT-11とカルボキシペプチダーゼ
。メトトレキセート置換α-アミノ酸とカルボキシペプチダーゼA。β-ラクタマ
ーゼと6-メルカプトプリンおよびドキソルビシンなどの薬剤のペニシリンまたは
セファロスポリン接合体。
がある微生物に対して細胞毒性作用を示す多数の薬剤および毒素が知られている
。それらは、Merk Index等などの薬剤および毒素概論において見出されるはずで
ある。循環系中にあるとき、本発明によりプロドラッグとして薬剤を部分的また
は完全に無毒化することが可能であることにより、薬剤の全身副作用を低下する
ことができ、薬剤の全身投与が許容されないと思われる場合にもその使用が可能
になる。例えば、MTXおよびシクロヘキサミドは、全身投与すると、毒性が強す
ぎることが多い。プレターゲティングされた酵素によって標的部位において毒性
の形態に変換されるプロドラッグとして薬剤を投与すること、およびプレターゲ
ティングされた第二の酵素によって標的部位において無毒化された薬剤を再利用
および再活性化することは、かなり低用量であるが、標的部位において治療に有
効であると同時に全身毒性を軽減する用量の薬剤を使用することができる。
範囲内でのこのような調節剤の使用は別の実施態様となる。例えば、CPT-11クリ
アランス特性はシクロスポリンAを投与することによって調節されることが示さ
れており、後者はSN-38およびそのグルクロニド(SN-38G)の胆管のクリアラン
スレベルを低下させる(Guptaら、Cancer Res., 56: 1309-1314, 1996)。また
、これはSN-38Gの血漿濃度を上昇させた。これにより、本発明における腫瘍標的
DTPAグルクロニダーゼとの接触がより大きくなる。Guptaらはまた、フェノバル
ビタールを使用したとき、同様の結果を示しており(Cancer Chemother. Pharma
col., 39: 440-444, 1997)、従って、この薬剤は、DTPAグルクロニダーゼをプ
レターゲティングした後にCPT-11とともに投与してもよい。後者の論文では、著
者らは、ラットをバルプロン酸(ウリジンジホスフェートグルクロノシルトラン
スフェラーゼ(UDP-GT)の阻害剤)で前処理すると、SN-38Gの形成が阻害され、
その後投与されたCPT-11からのSN-38のAUCは270%に到ったことを示した。従って
、腫瘍にDTPA-カルボキシルエステラーゼをプレターゲティングする場合、本発
明の範囲内でバルプロン酸(valpoic acid)を使用すると標的部位におけるSN-3
8をより高濃度にする。
る。第一の注射用製剤は、製薬学的に許容されうる注射基剤、好ましくは生理的
pHおよび濃度のリン酸緩衝生理食塩液(PBS)中に酵素に接合した有効量の抗体
または抗体断片を含有する。第二の注射用製剤は、一般には第一の製剤に使用さ
れるものと同様の製薬学的に許容されうる注射基剤中に少なくとも1つの治療薬
に接合した有効量の可溶性基質を含有する。注射用製剤は、特にヒトに使用する
ことが意図されている場合には、好ましくは、滅菌される。
治療用キットで提供することができる。1つの容器が、標的部位に特異的に結合
し、無毒化された薬剤をより毒性の強い形態に変換することができる酵素に接合
した有効量の標的分子を保持するか、または1つの容器が標的部位に特異的に結
合し、無毒化された薬剤をより毒性の強い形態に変換することができる酵素に直
接または間接的に結合することができる部分に結合した有効量の標的分子を有し
、別の容器に、前記部分に直接または間接的に結合することができる形態の酵素
を有する。試薬は長期保存安定性のために凍結乾燥されてもよく、または任意選
択的に、従来の保存剤、安定化剤等を含有する溶液の形態で提供されてもよい。
このようなキットの他の必要に応じた成分は、通常、緩衝液、標識試薬、放射性
同位体、常磁性化合物、クリアランスを増加するための第二の抗体の容器および
従来のシリンジ、カラム、バイアル等であってもよい。
注射は、腔内(例えば、腹腔内)、静脈内、動脈内、胸膜腔内、クモ膜下、筋肉
内、リンパ内および局所動脈内、病巣内、皮下、カテーテル潅流等であってもよ
いが、それらに限定されない。
内または胸膜腔内投与は、通常、肺ガン、乳ガンおよび白血病性腫瘍に使用され
る。腹腔内投与は卵巣ガンに有利である。クモ膜下投与は脳腫瘍および白血病に
有利である。皮下投与はホジキン病、リンパ腫および乳ガンに有利である。カテ
ーテル潅流は転移性肺ガン、乳ガンまたは肝臓の胚細胞ガンに有用である。病巣
内投与は肺および乳病巣に有用である。
溶液中の水溶液として投与される。有利には、約50マイクログラムから約5 mgの
酵素の服用量単位が、単回投与または分割投与で投与される。特定の症例の場合
にはさらに小用量または大用量で適応されてもよい。特に治療のために、および
特に反復投与が治療コースまたは追加の診断手法に適応される場合には、患者の
感受性を低下するために、服用量を低下することおよび/または例えば、断片ま
たはハイブリッドヒトもしくは霊長類抗体のような多種由来の抗体および/また
は低アレルギー抗体を使用することが必要になる場合がある。このような注意深
い手法の必要性を示すものは、ヒト抗マウス抗体(HAMA)産生の増加で、イムノ
アッセイを使用して測定することができる。
類の循環系から実質的に除去するには、通常、約2〜14日、好ましくは5〜1
4日かかる。F(ab)2およびF(ab')2抗体断片の対応する局在化およびクリアラン
ス時間は約2〜7日で、好ましくは4〜7日で、FabおよびFab'抗体断片では約
1〜3日で、好ましくは3日である。他の抗体は標的部位に局在化するのに異な
る時間枠を必要とすることがあり、上記時間枠は接合された酵素の存在によって
影響されることがある。また、酵素を標識することは局在化およびクリアランス
のモニタリングを可能にすることに注目するべきである。
2およびF(ab')2は、通常、主に腎臓で代謝されるが、肝臓および消化系で代謝さ
れることもある。FabおよびFab'は、通常、主に腎臓で代謝されるが、肝臓およ
び消化系で代謝されることもある。
なくとも約0.0001%が標的部位に局在化することが必要である。この接合体のよ
り高い標的効率が達成される程度まで、この割合は大きくなってもよく、または
低用量が投与されてもよい。
てグルクロニドの十分な量をその毒性の形態に変換して、標的部位に有効治療量
の薬剤を付着するのに十分な量の酵素に接合するのに十分な量であるといえる。
び回数で投与することができる。薬剤は単回注射もしくは注入として投与しても
よく、または反復投与で投与されてもよい。最も好ましくは、ハプテン酵素を投
与した1〜200時間後に投与することができ、多数回投与で投与する場合には
、最も好ましくは1時間ごとから3日ごとの間隔で投与することができる。治療薬
は、一般に、PBS水溶液として投与される。また、ヒトに対する適用が意図され
ている場合には、これは滅菌した溶液である。酵素が標的部位に局在化され、哺
乳類の循環系から実質的に除去されるのに十分な時間が経過してから薬剤が投与
される。
ある。治療薬の有効量は、標的部位を治療するのに十分な量である。
応じて局在化および治療の両方に使用することができる)またはガンのアドリア
マイシンもしくは感染症のゲンタマイシンなどの薬剤、ポリICなどの免疫調節物
質、またはヤマゴボウマイトジェンなどの生物毒素の有効治療量を基質に接合し
、標的部位に治療的に有効な量の薬剤を沈着することによって実施することがで
きる。
定が実施できるように比較的簡単な方法で決定することができる。初期用量決定
評価では、標的部位における薬剤の沈着程度および速度、並びに非標的接合体の
クリアランスおよび生体分布速度を測定するためには、(薬剤自体が放射性同位
体でない場合には)放射性標識基質薬剤接合体を使用することが有用である。標
的部位に局在化する酵素の量を推定するために標識した抗体酵素接合体を使用す
ることは、用量決定分析の助力にもなる。
量および非標的接合体のクリアランス速度の関数として基質薬剤接合体の用量を
最適化するために、一般に、利用できる場合には、最初に動物モデルを使用し、
次いで一連の患者による検討において用量決定試験を実施することが必要である
場合がある。これは予測され、最適化のための技法は臨床医の通常の熟練の範囲
内である。
十分に利用すると考えられる。従って、以下の好ましい具体的な実施態様は例示
的なものにすぎないと考えられるべきで、いかなる場合でも本発明の開示内容の
他の部分を限定するものではない。以下の実施例において、全ての温度は摂氏単
位で未補正で記載されており、特に明記しない限り、全ての部および割合は重量
による。
するヒト化抗リンパ腫Fab'の炭水化物部分を過ヨウ素酸塩で軽度に酸化し、次い
で酸化されたFab'をグルクロニダーゼの希釈溶液(ウシ肝臓由来、Worthingon)
に接触させて抗体酵素接合体を形成し、次いで通常の方法でホウ化水素で安定化
することによって調製される。接合体は、従来の手順によってI-131で放射性標
識することができる。
ステラーゼに接合する。
た抗リンパ腫Fab'-グルクロニダーゼとエステラーゼの接合体の各々5 mgを含有
する滅菌した、発熱物質を含有しないPBS溶液を静脈内注入する。3日後、γ分布
走査によって測定したとき、接合体は標的部位に十分局在化され、実質的に循環
系から除去される。
質を含有しないPBS溶液を静脈内注入する。その後実施した放射免疫検出は、酵
素接合体を標的化する前の10 mg用量のエピルビシンと比較したとき、リンパ腫
のかなりの減少を示す。
素酸ナトリウムで処理して、重鎖炭水化物残基を特異的に酸化する。形成された
アルデヒド基を市販の過剰量の架橋剤MBPH[4-(4-N-マレイミドフェニル) 酪酸ヒ
ドラジド、Pierce Chemical Co., Rockford, IL]と反応させる。未反応のMBPHを
修飾したhMN-14MAbからサイズ排除クロマトグラフィーによって除去し、hMN-14-
(マレイミド)n中間体に、標準的なペプシン消化およびチオール還元によってIgG
から形成された抗DTPA MAbのFab'-SH断片[734と呼ばれる]のわずかに過剰モル量
と反応させる。望ましいbsMAb IgG x Fab'部分を、分取用のサイズ排除HPLCによ
って未反応の蛋白質および1:1接合体以外の物から分離する。固相結合DTPAアフ
ィニティーカラムを使用したアフィニティークロマトグラフィーによってさらな
る精製を実施することができる。
製直後の、シアノメチル-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピ
ラノシド(CTTG)由来のイミデートの300倍過剰モル量で2時間にわたって処理す
る。このようにして形成したガラクトシル-W12をサイズ排除クロマトグラフィー
によって精製する。未修飾のMAbと比較したときの生成物の蛍光分析は、MAbsリ
ジン残基の約80%がガラクトース残基で置換されていることを示している。
(Sigma Chemical Co.製, St. Louis, MI)で処理する。1時間の撹拌後、分取用
サイズ排除HPLCによってDTPA-CEを遊離のDTPAおよび凝集した酵素から精製する
。酵素あたり約1〜2 DTPA単位が付着する。同様に、ジアンヒドリドを使用して
、グルクロニダーゼをDTPAに接合する。
hMN-14を含むbsMAbを注射する。48時間後、腫瘍への付着を最大化するために、
実施例4により調製した、ほとんど全ての標的に未結合のMN-14-IgG x 734-Fab'
を循環系から除去するのに十分な量のガラクトースW12を投与する。この量は、
指定した経過時点に循環系に残存する最初のbsMAbの量の5〜15倍である。ガラク
トースW12の投与の3時間後に、腫瘍飽和量のDTPA-CEおよびDTPAグルクロニド接
合体の混合物を投与し、循環系および正常組織から除去させる。さらに3時間後
、標準的な化学療法用量のCPT-11を患者に投与し、腫瘍標的部位に特異的に遊離
のSN-38を形成し、グルクロニドから標的部位に遊離のSN-38を再生し、腫瘍を破
壊する。
付着を最大化するために、実施例6のように、DTPA-CEおよびDTPAグルクロニド
接合体の同じ混合物の過剰量を投与する。3時間後、ほとんど全ての標的に未結
合のM/N-14-IgGx734-Fab'-DTPA-酵素を循環系から除去するのに十分な量のガラ
クトースW12を投与する。この量は、指定した経過時点に循環系に残存する最初
のbsMAb複合体の量の5〜15倍である。さらに3時間後、標準的な化学療法用
量のCPT-11を患者に投与し、腫瘍標的部位に特異的に遊離のSN-38を形成し、グ
ルクロニドから標的部位に遊離のSN-38を再利用し、腫瘍を破壊する。
でき、その全ては本発明の一部であることが当業者に理解される。
Claims (23)
- 【請求項1】 哺乳類の標的部位に酵素をプレターゲティングするステップ
と、 標的部位において作用することが知られている細胞毒性薬剤、またはインサイチ
ュで薬剤に変換されるそれのプロドラッグ形態を投与するステップと を含む、薬剤の標的特異的な毒性を増加させるための方法であって、 前記薬剤は前記哺乳類の通常の代謝過程を使用して無毒化されて、低毒性の中
間体を形成し、それによって無毒化された中間体がプレターゲティングされた酵
素によってより毒性の強い形態に再度変換されて、標的部位において高い細胞毒
性を有する方法。 - 【請求項2】 前記酵素がグルクロニダーゼである請求項1に記載の方法。
- 【請求項3】 前記哺乳類がヒトである請求項1に記載の方法。
- 【請求項4】 前記薬剤が任意の標準的な化学療法剤である請求項1に記載
の方法。 - 【請求項5】 前記プロドラッグがガン化学療法剤CPT-11であり、前記無毒
化された中間体がSN-38-グルクロニドである請求項1に記載の方法。 - 【請求項6】 前記CPT-11を切断してSN-38にするエステラーゼも前記標的
部位にプレターゲティングされる請求項5に記載の方法。 - 【請求項7】 二重特異的MAb(bsMAb)が前記酵素を前記標的部位に標的化す
るために使用され、bsMAbの1本のアームが標的部位抗原に対して標的化され、bs
MAbの第2のアームが低分子量ハプテンに対して標的化され、前記酵素が前記ハ
プテンに接合される請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 第2のプロドラッグ切断酵素も前記ハプテンに接合され、第
2の酵素接合体も前記標的部位にプレターゲティングされる請求項7に記載の方
法。 - 【請求項9】 前記ハプテンがDTPAまたはDTPAキレートである請求項7に記
載の方法。 - 【請求項10】 前記薬剤またはプロドラッグを投与する前に、標的化され
ていないプレターゲティング分子および/または酵素を前記哺乳類の循環系から
除去するために、さらに、クリアリング剤を投与することを特徴とする請求項1
に記載の方法。 - 【請求項11】 前記クリアリング剤が抗MAb抗体または抗イディオタイプ
抗体である請求項10に記載の方法。 - 【請求項12】 前記酵素がハプテンに接合され、前記クリアリング剤が、
前記ハプテンに接合する抗体である請求項10に記載の方法。 - 【請求項13】 前記酵素がMAbに接合され、前記クリアリング剤が、前記M
Abのパラトープに特異的な抗イディオタイプ抗体または抗イディオタイプ抗体断
片である請求項10に記載の方法。 - 【請求項14】 薬剤の標的特異的な毒性を増加するためにヒトの治療にお
ける使用のためのキットであって、 1、標的部位に特異的に結合し、無毒化された薬剤をより細胞毒性の強い形態
に変換することができる酵素に接合された標的分子と、 2、標的部位に特異的に結合し、無毒化された薬剤をより細胞毒性の強い形態
に変換することができる酵素に直接または間接的に結合することができる部分に
接合された標的分子と からなる群から選択される標的組成物を好適な容器中に含み、前記部分に直接ま
たは間接的に結合することができる形態の前記酵素を別の容器に含むキット。 - 【請求項15】 前記標的分子がMabまたはbsMAbである請求項14に記載の
キット。 - 【請求項16】 前記標的分子のためのクリアリング剤をさらに含む請求項
14に記載のキット。 - 【請求項17】 別の容器に薬剤またはプロドラッグをさらに含む請求項1
5に記載のキット。 - 【請求項18】 前記酵素のためのクリアリング剤をさらに含む請求項15
に記載のキット。 - 【請求項19】 1.標的部位に特異的に結合し、無毒化された薬剤をより
細胞毒性の強い形態に変換することができる酵素に接合された標的分子と、 2.標的部位に特異的に結合し、無毒化された薬剤をより細胞毒性の強い形
態に変換することができる酵素に直接または間接的に結合することができる部分
に接合された標的分子と、前記部分に直接または間接的に結合することができる
形態の酵素と からなる群から選択される標的組成物であって、 酵素を哺乳類の標的部位にプレターゲティングし、標的部位において作用する
ことが知られている細胞毒性薬剤、またはインサイチュで薬剤に変換されるそれ
のプロドラッグ形態を投与し、該薬剤は前記哺乳類の通常の代謝過程を使用して
無毒化されて低毒性の中間体を形成し、それによって無毒化された中間体がプレ
ターゲティングされた酵素によってより毒性の強い形態に再度変換されて、標的
部位において高い細胞毒性を有する方法における使用のための標的組成物。 - 【請求項20】 前記標的分子がMabまたはbsMAbである請求項19に記載の
標的組成物。 - 【請求項21】 前記標的分子のためのクリアリング剤をさらに含む請求項
19に記載の標的組成物。 - 【請求項22】 薬剤またはプロドラッグをさらに含む請求項19に記載の
標的組成物。 - 【請求項23】 前記酵素のためのクリアリング剤をさらに含む請求項19
に記載の標的組成物。
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