JP2002526091A - インテグリンリガンド介在疾患の診断および処置に適した、ヒトアルファ４インテグリンサブユニット遺伝子における多型性 - Google Patents
インテグリンリガンド介在疾患の診断および処置に適した、ヒトアルファ４インテグリンサブユニット遺伝子における多型性Info
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
- C12Q1/683—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism involving restriction enzymes, e.g. restriction fragment length polymorphism [RFLP]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ヒトα４インテグリンサブユニット遺伝子に関し、特に、本発明は、ヒトα４インテグリンサブユニット遺伝子のコード領域における５個のおよびプロモーター領域における８個の一ヌクレオチド多型性(SNP)の発見に基づく。本発明はまたα４インテグリンサブユニット遺伝子における対立遺伝子変異の分析のための方法および材料、および多発性硬化症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症およびアレルギー性喘息のようなインテグリンリガンド介在疾患の診断および処置におけるα４インテグリンサブユニット多型性の使用に関する。
Description
【０００１】 本発明は、ヒトα４インテグリンサブユニット遺伝子の多型性に関する。本発
明は、またα４インテグリンサブユニット遺伝子の対立性変化の分析のための方
法および材料、ならびに多発性硬化症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症
およびアレルギー喘息のようなインテグリンリガンド介在疾患の診断および処置
におけるα４インテグリンサブユニット多型性の使用に関する。
明は、またα４インテグリンサブユニット遺伝子の対立性変化の分析のための方
法および材料、ならびに多発性硬化症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症
およびアレルギー喘息のようなインテグリンリガンド介在疾患の診断および処置
におけるα４インテグリンサブユニット多型性の使用に関する。
【０００２】 インテグリンは、非共有結合的に会合した糖タンパク質サブユニット(αおよ
びβ)からなり、細胞と他の細胞のまたは細胞外マトリックスの接着に関与する
ヘテロ２量体細胞表面レセプターのファミリーである。インテグリンとそのタン
パク質リガンドの間の相互作用は、例えば、特定の位置に細胞を拘束することに
よる、細胞移動を促進することによる、または細胞からその環境に生存シグナル
を提供することによる、細胞機能の維持の基本である。インテグリンにより認識
されるリガンドは、コラーゲンおよびフィブロネクチンのような細胞外マトリッ
クスタンパク質；フィブリノーゲンのような血漿タンパク質；および免疫グロブ
リンスーパーファミリーの経膜タンパク質および細胞結合成分のような細胞表面
分子を含む。少なくとも１４個の異なるヒトインテグリンαサブユニットおよび
少なくとも８個の異なるβサブユニットがあり、各βサブユニットは１個または
それ以上のαサブユニットとヘテロ２量体を形成できる。インテグリンとリガン
ドの間の相互作用は、αおよびβサブユニット組成により決定される。
びβ)からなり、細胞と他の細胞のまたは細胞外マトリックスの接着に関与する
ヘテロ２量体細胞表面レセプターのファミリーである。インテグリンとそのタン
パク質リガンドの間の相互作用は、例えば、特定の位置に細胞を拘束することに
よる、細胞移動を促進することによる、または細胞からその環境に生存シグナル
を提供することによる、細胞機能の維持の基本である。インテグリンにより認識
されるリガンドは、コラーゲンおよびフィブロネクチンのような細胞外マトリッ
クスタンパク質；フィブリノーゲンのような血漿タンパク質；および免疫グロブ
リンスーパーファミリーの経膜タンパク質および細胞結合成分のような細胞表面
分子を含む。少なくとも１４個の異なるヒトインテグリンαサブユニットおよび
少なくとも８個の異なるβサブユニットがあり、各βサブユニットは１個または
それ以上のαサブユニットとヘテロ２量体を形成できる。インテグリンとリガン
ドの間の相互作用は、αおよびβサブユニット組成により決定される。
【０００３】 α４インテグリンサブユニットは９９９アミノ酸からなり、１０３８アミノ酸
プレカーサーから、３９アミノ酸Ｎ−末端シグナルペプチドの開裂により、形成
される。コアタンパク質分子量は１１１kDaである。細胞外領域に１１のＮ−グ
リコシル化部位があり、細胞表面に発現されるタンパク質は、通常１４５kDaの
分子量を有するが、１８０kDaイソ形も存在できる。１４５kDa形は、部分的に８
０および７０kDaフラグメントに開裂できる。細胞外ドメインはアミノ酸残基１
−９４４、経膜ドメイン残基９４５−９６７を含み、残基９６８−９９９を含む
短い細胞内ドメインがある。Ｎ−末端４３２アミノ酸は７つの配列反復を含み、
それは７枚刃β−プロペラに折りたたまれると考えられる。
プレカーサーから、３９アミノ酸Ｎ−末端シグナルペプチドの開裂により、形成
される。コアタンパク質分子量は１１１kDaである。細胞外領域に１１のＮ−グ
リコシル化部位があり、細胞表面に発現されるタンパク質は、通常１４５kDaの
分子量を有するが、１８０kDaイソ形も存在できる。１４５kDa形は、部分的に８
０および７０kDaフラグメントに開裂できる。細胞外ドメインはアミノ酸残基１
−９４４、経膜ドメイン残基９４５−９６７を含み、残基９６８−９９９を含む
短い細胞内ドメインがある。Ｎ−末端４３２アミノ酸は７つの配列反復を含み、
それは７枚刃β−プロペラに折りたたまれると考えられる。
【０００４】 α４サブユニットは、β１またはβ７サブユニットのいずれかとヘテロ２量体
を形成することが知られている。インテグリンα４β１は、Very Last Antigen-
4(VLA-4)またはCD49d/CD29としても知られ、造血前駆細胞、末梢および細胞毒性
Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞および好酸球を含む、多くの造血細胞
で発現され、確立された細胞系である。α４β１は二つの主リガンド、CD106と
しても既知のVascular Cell Adhesion Molecule-1(VCAM-1)、活性化血管内皮細
胞および樹状細胞、マクロファージおよび繊維芽細胞を含む種々の他の細胞の表
面に発現する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー、および別のスプライ
スタイプIII接続セグメント(CS-1フィブロネクチン)を含むフィブロネクチンの
イソ形を有する。α４β７はまたVCAM-1およびCS-1フィブロネクチンをリガンド
として認識するが、主に小腸の、そして少ない程度で大腸および脾臓の血管内皮
細胞に発現される他の免疫グロブリンスーパーファミリーであるMucosal Addres
sin Cell Adhesion Molecule-1(MAdCAM-1)に主に結合する。α４β７は、主に胃
腸粘膜および消化管関連リンパ組織に帰るリンパ球に発現され、粘膜免疫性を維
持する役割を有し得る。
を形成することが知られている。インテグリンα４β１は、Very Last Antigen-
4(VLA-4)またはCD49d/CD29としても知られ、造血前駆細胞、末梢および細胞毒性
Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞および好酸球を含む、多くの造血細胞
で発現され、確立された細胞系である。α４β１は二つの主リガンド、CD106と
しても既知のVascular Cell Adhesion Molecule-1(VCAM-1)、活性化血管内皮細
胞および樹状細胞、マクロファージおよび繊維芽細胞を含む種々の他の細胞の表
面に発現する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー、および別のスプライ
スタイプIII接続セグメント(CS-1フィブロネクチン)を含むフィブロネクチンの
イソ形を有する。α４β７はまたVCAM-1およびCS-1フィブロネクチンをリガンド
として認識するが、主に小腸の、そして少ない程度で大腸および脾臓の血管内皮
細胞に発現される他の免疫グロブリンスーパーファミリーであるMucosal Addres
sin Cell Adhesion Molecule-1(MAdCAM-1)に主に結合する。α４β７は、主に胃
腸粘膜および消化管関連リンパ組織に帰るリンパ球に発現され、粘膜免疫性を維
持する役割を有し得る。
【０００５】 血液白血球の活性化および管外遊出は、炎症性疾患の発症に主要な役割を担う
。細胞の血管内皮への接着は、細胞が血液から炎症した組織に移動するために必
要であり、血管内皮細胞と循環白血球の表面の細胞接着分子の間の特異的相互作
用により介在される。α４インテグリンは、炎症中のリンパ球、単球および好酸
球の補充に重要な役割を有すると考えられる。
。細胞の血管内皮への接着は、細胞が血液から炎症した組織に移動するために必
要であり、血管内皮細胞と循環白血球の表面の細胞接着分子の間の特異的相互作
用により介在される。α４インテグリンは、炎症中のリンパ球、単球および好酸
球の補充に重要な役割を有すると考えられる。
【０００６】 白血球インテグリンのそのリガンドに対する親和性は通常低いが、白血球の活
性化がインテグリン親和性を増加させる。炎症の部位で、白血球インテグリンは
白血球表面におけるレセプターを介して作用するケモカインにより活性化される
と考えられる。インテグリン親和性は、インテグリン細胞質テイルに作用する細
胞内シグナル伝達経路により誘導されるインテグリンサブユニットにおける立体
配置的変化により調節されると考えられる。
性化がインテグリン親和性を増加させる。炎症の部位で、白血球インテグリンは
白血球表面におけるレセプターを介して作用するケモカインにより活性化される
と考えられる。インテグリン親和性は、インテグリン細胞質テイルに作用する細
胞内シグナル伝達経路により誘導されるインテグリンサブユニットにおける立体
配置的変化により調節されると考えられる。
【０００７】 α４インテグリンリガンドの発現は、炎症部位でアップレギュレートされる。
VCAM-1およびMAdCAM-1発現は、内皮細胞において、インビトロで炎症性サイトカ
インによりアップレギュレートされる。VCAM-1発現は、関節リウマチ、多発性硬
化症、アレルギー性喘息およびアテローム性動脈硬化症のようなヒト炎症性疾患
においてアップレギュレートされ、一方CS-1フィブロネクチン発現は関節リウマ
チでアップレギュレートされる。MAdCAM-1発現は、炎症性大腸疾患およびインシ
ュリン依存的糖尿病のマウスモデルでアップレギュレートされる。
VCAM-1およびMAdCAM-1発現は、内皮細胞において、インビトロで炎症性サイトカ
インによりアップレギュレートされる。VCAM-1発現は、関節リウマチ、多発性硬
化症、アレルギー性喘息およびアテローム性動脈硬化症のようなヒト炎症性疾患
においてアップレギュレートされ、一方CS-1フィブロネクチン発現は関節リウマ
チでアップレギュレートされる。MAdCAM-1発現は、炎症性大腸疾患およびインシ
ュリン依存的糖尿病のマウスモデルでアップレギュレートされる。
【０００８】 α４インテグリンサブユニットに対するモノクローナル抗体は、多発性硬化症
、関節リウマチ、アレルギー性喘息、接触性皮膚炎、移植拒絶、インシュリン依
存的糖尿病、炎症性大腸疾患および糸球体腎炎を含むヒト炎症性疾患の多くの動
物モデルで有効である。
、関節リウマチ、アレルギー性喘息、接触性皮膚炎、移植拒絶、インシュリン依
存的糖尿病、炎症性大腸疾患および糸球体腎炎を含むヒト炎症性疾患の多くの動
物モデルで有効である。
【０００９】 α４β１／リガンド結合はまたＴ−細胞増殖、Ｂ細胞の胚中心への局在化、造
血細胞前駆細胞の骨髄への局在、血管形成、胎盤発育、筋肉発育および腫瘍細胞
転移に関係する。
血細胞前駆細胞の骨髄への局在、血管形成、胎盤発育、筋肉発育および腫瘍細胞
転移に関係する。
【００１０】 インテグリンは、そのリガンドにおける短ペプチドモチーフを認識する。CS-1
における最小α４インテグリン結合エピトープは、トリペプチドロイシン−アス
パラギン酸−バリン(LDV)であるが、一方VCAM-1は類似の配列イソロイシン−ア
スパラギン酸−セリン(IDS)を含む。α４β７は、MAdCAM-1のロイシン−アスパ
ラギン酸−スレオニン(LDT)モチーフに結合する。α４インテグリンに結合する
リガンドの小分子阻害剤は、これらの短ペプチドモチーフをベースにして設計さ
れている。α４インテグリンアンタゴニスト、α４インテグリンまたはそのリガ
ンドを指向するモノクローナル抗体およびα４インテグリンリガンドの阻害剤は
、自己免疫性、アレルギー性および血管炎症疾患の処置、化学療法前の腫瘍転移
および造血前駆細胞の骨髄への移動の予防に利用性を有し得る。
における最小α４インテグリン結合エピトープは、トリペプチドロイシン−アス
パラギン酸−バリン(LDV)であるが、一方VCAM-1は類似の配列イソロイシン−ア
スパラギン酸−セリン(IDS)を含む。α４β７は、MAdCAM-1のロイシン−アスパ
ラギン酸−スレオニン(LDT)モチーフに結合する。α４インテグリンに結合する
リガンドの小分子阻害剤は、これらの短ペプチドモチーフをベースにして設計さ
れている。α４インテグリンアンタゴニスト、α４インテグリンまたはそのリガ
ンドを指向するモノクローナル抗体およびα４インテグリンリガンドの阻害剤は
、自己免疫性、アレルギー性および血管炎症疾患の処置、化学療法前の腫瘍転移
および造血前駆細胞の骨髄への移動の予防に利用性を有し得る。
【００１１】 α４インテグリンサブユニットをコードするｃＤＮＡは、クローン化され、EM
BL AccessionナンバーL12002(３５６７bp)として公開されている。プロモーター
配列はEMBL AccessionナンバーL26059およびM62841として公開されている。本明
細書の全ての位置は、特記しない限り、または内容から明確でない限り、それら
の中の位置に関連させる。
BL AccessionナンバーL12002(３５６７bp)として公開されている。プロモーター
配列はEMBL AccessionナンバーL26059およびM62841として公開されている。本明
細書の全ての位置は、特記しない限り、または内容から明確でない限り、それら
の中の位置に関連させる。
【００１２】 SzaboおよびMcIntyre(1995). Molecular Immunology 32, 1543-54は、Glnから
Argへの変化をサブユニット内で産生する、３０６１位におけるヒトインテグリ
ンα４サブユニットのSMPを記載している。
Argへの変化をサブユニット内で産生する、３０６１位におけるヒトインテグリ
ンα４サブユニットのSMPを記載している。
【００１３】 一つの試みは、特定の薬剤での治療が最も適するかを同定することを助けるた
めに多型性の知識を使用する(これはしばしば“薬理遺伝学”と呼ばれる)。薬理
遺伝学はまた薬剤選択過程を助けるための薬学的研究にも使用できる。多型性は
ヒトゲノムの地図作成に使用し、疾患の遺伝的素因を解明する。読者は、薬理遺
伝学および多型性検出の他の使用の詳細のバックグラウンドとして以下の参考文
献を指標とする：Linder et al. (1997), Clinical Chemistry, 43, 254; Marsh
all (1997), Nature Biotechnology, 15, 1249; 国際特許出願WO97/40462, Spec
tra Biomedical; およびSchafer et al. (1998), Nature Biotechnology, 16, 3
3。
めに多型性の知識を使用する(これはしばしば“薬理遺伝学”と呼ばれる)。薬理
遺伝学はまた薬剤選択過程を助けるための薬学的研究にも使用できる。多型性は
ヒトゲノムの地図作成に使用し、疾患の遺伝的素因を解明する。読者は、薬理遺
伝学および多型性検出の他の使用の詳細のバックグラウンドとして以下の参考文
献を指標とする：Linder et al. (1997), Clinical Chemistry, 43, 254; Marsh
all (1997), Nature Biotechnology, 15, 1249; 国際特許出願WO97/40462, Spec
tra Biomedical; およびSchafer et al. (1998), Nature Biotechnology, 16, 3
3。
【００１４】 臨床試験は、医薬での処置に対する患者の応答がしばしば異質であることを示
している。したがって、薬剤設計および治療のための改善された試みの必要性が
ある。
している。したがって、薬剤設計および治療のための改善された試みの必要性が
ある。
【００１５】 ポリペプチドにおける点変異は、以下のように言及される：天然アミノ酸(１
または３文字表記を使用する)、位置、新規アミノ酸。(仮説の)例として、“Ｄ
２５Ｋ”または“Asp25Lys”は、２５位のアスパラギン酸(Ｄ)がリジン(Ｋ)に代
わったことを意味する。一つのポリペプチド内の複数の変異は、コンマで分けた
個々の変異の角括弧の中に示す。
または３文字表記を使用する)、位置、新規アミノ酸。(仮説の)例として、“Ｄ
２５Ｋ”または“Asp25Lys”は、２５位のアスパラギン酸(Ｄ)がリジン(Ｋ)に代
わったことを意味する。一つのポリペプチド内の複数の変異は、コンマで分けた
個々の変異の角括弧の中に示す。
【００１６】 本発明は、ヒトα４インテグリンサブユニット遺伝子のコード領域における５
個のおよびプロモーター領域における８個の一ヌクレオチド多型性(SNP)の発見
に基づく。
個のおよびプロモーター領域における８個の一ヌクレオチド多型性(SNP)の発見
に基づく。
【００１７】 本発明の一つの態様にしたがい、 EMBL ACCESSION NO. L12002における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１および
３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の位置でヒトの核酸の配列を決定し、α４インテグリンサ
ブユニット遺伝子における多型性を参照してヒトの状態を決定することを含む：
ヒトにおけるα４インテグリンサブユニットの一ヌクレオチド多型性の診断法が
提供される。
ブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１および
３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の位置でヒトの核酸の配列を決定し、α４インテグリンサ
ブユニット遺伝子における多型性を参照してヒトの状態を決定することを含む：
ヒトにおけるα４インテグリンサブユニットの一ヌクレオチド多型性の診断法が
提供される。
【００１８】 本発明の他の態様にしたがい、EMBL ACCESSION NO. L12002における位置によ
り定義されるα４インテグリンサブユニット遺伝子の７４０、２２７３、２４４
６、３３１１および３５０６位の１個またはそれ以上の核酸配列を決定し、α４ インテグリンサブユニット遺伝子における多型性を参照してヒトの状態を決定す
ることを含む、ヒトにおけるα４インテグリンサブユニットの一ヌクレオチド多
型性の診断法が提供される。
り定義されるα４インテグリンサブユニット遺伝子の７４０、２２７３、２４４
６、３３１１および３５０６位の１個またはそれ以上の核酸配列を決定し、α４ インテグリンサブユニット遺伝子における多型性を参照してヒトの状態を決定す
ることを含む、ヒトにおけるα４インテグリンサブユニットの一ヌクレオチド多
型性の診断法が提供される。
【００１９】 ヒトなる用語は、α４インテグリンサブユニットリガンド介在疾患に罹患して
いる、または罹患していることが疑われるヒト、およびこのような疾患の素因ま
たは感染性を試験し得る無症状ヒトの両方を含む。各位置において、ヒトは対立
遺伝子に関して同型接合体であり得、またはヒトは異型接合体であり得る。
いる、または罹患していることが疑われるヒト、およびこのような疾患の素因ま
たは感染性を試験し得る無症状ヒトの両方を含む。各位置において、ヒトは対立
遺伝子に関して同型接合体であり得、またはヒトは異型接合体であり得る。
【００２０】 プロモーター領域で起こる本発明で同定される多型性はアミノ酸配列を変える
ことは予測されないが、数個の多型性がプロモーター領域内の転写部位に、した
がって、遺伝子の転写に影響し得る。読者は下記実施例３参照。
ことは予測されないが、数個の多型性がプロモーター領域内の転写部位に、した
がって、遺伝子の転写に影響し得る。読者は下記実施例３参照。
【００２１】 アッセイ、例えばレポーターベースアッセイは、１個またはそれ以上の上記の
多型性が転写レベルおよび／またはメッセージ安定性に影響するか否かを検出す
るための発明であり得る。
多型性が転写レベルおよび／またはメッセージ安定性に影響するか否かを検出す
るための発明であり得る。
【００２２】 本遺伝子の特定の対立性変異を担持する個体は、したがって、異なる生理学的
条件下でタンパク質生合成の調節の能力の差異が存在し得、異なる疾患に対する
反応の異なった能力を示す。加えて、対立性変異によるタンパク質調節における
差異は、薬剤治療における個々の応答に直接作用し得る。本発明の診断法は、こ
のような薬剤の臨床的応答の予測および治療的投与量の決定の両方に有用であり
得る。
条件下でタンパク質生合成の調節の能力の差異が存在し得、異なる疾患に対する
反応の異なった能力を示す。加えて、対立性変異によるタンパク質調節における
差異は、薬剤治療における個々の応答に直接作用し得る。本発明の診断法は、こ
のような薬剤の臨床的応答の予測および治療的投与量の決定の両方に有用であり
得る。
【００２３】 本発明の一つの態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、７４０
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
【００２４】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、２２７３
位の一ヌクレオチド多型性が、Ａおよび／またはＧの存在であるものである。
位の一ヌクレオチド多型性が、Ａおよび／またはＧの存在であるものである。
【００２５】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、２４４６
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。こ
の位置のＴ対立遺伝子の存在の試験は、理論に縛られることなく、α４インテグ
リンのポリペプチドにおける明白なアミノ酸変化と関連しているため、特に好ま
しい。
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。こ
の位置のＴ対立遺伝子の存在の試験は、理論に縛られることなく、α４インテグ
リンのポリペプチドにおける明白なアミノ酸変化と関連しているため、特に好ま
しい。
【００２６】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、３３１１
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｔおよび／またはＣの存在であるものである。
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｔおよび／またはＣの存在であるものである。
【００２７】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、３５０６
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
【００２８】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、９６７位
の一ヌクレオチド多型性が、Ｇおよび／またはＡの存在であるものである。
の一ヌクレオチド多型性が、Ｇおよび／またはＡの存在であるものである。
【００２９】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、１８４位
の一ヌクレオチド多型性が、Ａおよび／またはＧの存在であるものである。
の一ヌクレオチド多型性が、Ａおよび／またはＧの存在であるものである。
【００３０】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、２３８位
の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
【００３１】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、３３１位
の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
【００３２】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、４３６位
の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
【００３３】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、６７６位
の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
【００３４】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、１０１０
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＡの存在であるものである。
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＡの存在であるものである。
【００３５】 本発明の他の態様において、好ましくは本明細書に記載の診断法は、１１１５
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在であるものである。
【００３６】 診断法は、好ましくは、増幅不応性変異システム、ミニシークエンシングおよ
び制限フラグメント長多型性から選択される方法により決定した配列である。
び制限フラグメント長多型性から選択される方法により決定した配列である。
【００３７】 本発明の他の態様において、我々は、 ｉ)個体からのサンプルの取得、 ii)EMBL ACCESSION NO. L12002における位置により定義されるα４インテグリン
サブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１およ
び３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の変異ヌクレオチドの存在または不存在の検出；および iii)α４インテグリンサブユニット遺伝子における多型性を参照したヒトの状態
の決定 を含む、α４インテグリンサブユニットリガンド介在疾患の診断法を提供する。
サブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１およ
び３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の変異ヌクレオチドの存在または不存在の検出；および iii)α４インテグリンサブユニット遺伝子における多型性を参照したヒトの状態
の決定 を含む、α４インテグリンサブユニットリガンド介在疾患の診断法を提供する。
【００３８】 好ましい変異体は下記の通りである。７４０位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開
塩基)の、好ましくはＴへの置換を含む。２２７３位の対立遺伝子変異が、Ａ(公
開塩基)のＧへの置換を含む。２４４６位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩基)の
、好ましくはＴへの置換を含む。３３１１位の対立遺伝子変異が、Ｔ(公開塩基)
の、好ましくはＣへの置換を含む。３５０６位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩
基)の、好ましくはＴへの置換を含む。９６７位の対立遺伝子変異が、Ｇ(公開塩
基)の、好ましくはＡへの置換を含む。１８４位の対立遺伝子変異が、Ａ(公開塩
基)の、好ましくはＧへの置換を含む。２３８位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩
基)の、好ましくはＴへの置換を含む。３３１位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩
基)の、好ましくはＴへの置換を含む。４３６位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩
基)の、好ましくはＴへの置換を含む。６７６位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩
基)の、好ましくはＴへの置換を含む。１０１０位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開
塩基)の、好ましくはＡへの置換を含む。１１１５位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公
開塩基)の、好ましくはＴへの置換を含む。
塩基)の、好ましくはＴへの置換を含む。２２７３位の対立遺伝子変異が、Ａ(公
開塩基)のＧへの置換を含む。２４４６位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩基)の
、好ましくはＴへの置換を含む。３３１１位の対立遺伝子変異が、Ｔ(公開塩基)
の、好ましくはＣへの置換を含む。３５０６位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩
基)の、好ましくはＴへの置換を含む。９６７位の対立遺伝子変異が、Ｇ(公開塩
基)の、好ましくはＡへの置換を含む。１８４位の対立遺伝子変異が、Ａ(公開塩
基)の、好ましくはＧへの置換を含む。２３８位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩
基)の、好ましくはＴへの置換を含む。３３１位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩
基)の、好ましくはＴへの置換を含む。４３６位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩
基)の、好ましくはＴへの置換を含む。６７６位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開塩
基)の、好ましくはＴへの置換を含む。１０１０位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公開
塩基)の、好ましくはＡへの置換を含む。１１１５位の対立遺伝子変異が、Ｃ(公
開塩基)の、好ましくはＴへの置換を含む。
【００３９】 個体の状態は、既知の(または既知となる)遺伝子の他の多型性と組合わせた、
１個またはそれ以上の位置の対立遺伝子を参照して決定し得る。
１個またはそれ以上の位置の対立遺伝子を参照して決定し得る。
【００４０】 核酸の試験サンプルは、簡便には個体から得た血液、気管支肺胞洗浄液、唾液
、尿または他の体液または組織である。試験サンプルが、均一に試験サンプルに
おける配列に対応した核酸配列であり得、即ち、サンプル核酸の全体または一部
が最初に対立性変化の分析前に、慣用法、例えばPCRを使用して増幅し得ること
は認められる。
、尿または他の体液または組織である。試験サンプルが、均一に試験サンプルに
おける配列に対応した核酸配列であり得、即ち、サンプル核酸の全体または一部
が最初に対立性変化の分析前に、慣用法、例えばPCRを使用して増幅し得ること
は認められる。
【００４１】 本発明の一つまたはそれ以上の多型性位置における変異ヌクレオチドの存在ま
たは不存在の検出に使用し得る多くの分析的方法が存在することは当業者には明
白である。一般に、対立性変化の検出は、変異識別法、所望により増幅反応およ
び所望によりシグナル産生システムを必要とする。表１は、多くの変異検出法を
挙げ、幾つかはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)に基づく。これらは多くのシグナル
産生系と組合わせて使用し得、その選択は表２に挙げる。更なる増幅法は表３に
挙げる。対立性変化の検出のための多くの現法は、Nollau et al., Clin. Chem. 43, 1114-1120, 1997; および標準テキスト、例えば、“Laboratory Protocols
for Mutation Detection”, Ed. by U. Landegren, Oxford University Press,
1996および“PCR”, 2nd Edition by Newton & Graham, BIOS Scientific Publ
ishers Limited, 1997にレビューされている。
たは不存在の検出に使用し得る多くの分析的方法が存在することは当業者には明
白である。一般に、対立性変化の検出は、変異識別法、所望により増幅反応およ
び所望によりシグナル産生システムを必要とする。表１は、多くの変異検出法を
挙げ、幾つかはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)に基づく。これらは多くのシグナル
産生系と組合わせて使用し得、その選択は表２に挙げる。更なる増幅法は表３に
挙げる。対立性変化の検出のための多くの現法は、Nollau et al., Clin. Chem. 43, 1114-1120, 1997; および標準テキスト、例えば、“Laboratory Protocols
for Mutation Detection”, Ed. by U. Landegren, Oxford University Press,
1996および“PCR”, 2nd Edition by Newton & Graham, BIOS Scientific Publ
ishers Limited, 1997にレビューされている。
【００４２】
【表１】
【００４３】 表１ − 変異検出法 一般：ＤＮＡ配列決定、ハイブリダイゼーションによる配列決定 スキャンニング：PTT＊、SSCP、DGGE、TGGE、開裂、ヘテロ二本鎖分析、CMC、酵
素的ミスマッチ開裂＊ 注：プロモーター多型性の検出には有用でない。
素的ミスマッチ開裂＊ 注：プロモーター多型性の検出には有用でない。
【００４４】 ハイブリダイゼーションベース 固相ハイブリダイゼーション：ドットブロット、MASDA、逆ドットブロット、
オリゴヌクレオチドアレイ(DNAチップ) 溶液相ハイブリダイゼーション：Taqman(登録商標) − US-5210015 & US-5487
972 (Hoffmann-La Roche), Molecular Beacons − Tyagi et al (1996), Nature
Biotechnology, 14, 303; WO95/13399 (Public Health Inst., New York)
オリゴヌクレオチドアレイ(DNAチップ) 溶液相ハイブリダイゼーション：Taqman(登録商標) − US-5210015 & US-5487
972 (Hoffmann-La Roche), Molecular Beacons − Tyagi et al (1996), Nature
Biotechnology, 14, 303; WO95/13399 (Public Health Inst., New York)
【００４５】 伸張ベース：ARMS(登録商標)、ALEX(登録商標) − 欧州特許第332435B1号(Zenec
a Limited)、COPS − Gibbs et al (1989), Nucleic Acids Research, 17, 2347
。
a Limited)、COPS − Gibbs et al (1989), Nucleic Acids Research, 17, 2347
。
【００４６】 包含ベース：ミニ配列決定、APEX 制限酵素ベース：RFLP、制限酵素部位産生PCR ライゲーションベース：OLA 他：侵入体アッセイ
【００４７】 表２−シグナル産生または検出システム 蛍光：FRET、蛍光停止、蛍光偏光−英国特許第2228998号(Zeneca Limited) 他：化学ルミネッセンス、電気化学ルミネッセンス、ラマン、放射活性、比色、
ハイブリダイゼーション保護アッセイ、マススペクトル、例えばMALDITOF-MS。
表３−更なる増幅法 SSR、NASBA、LCR、SDA、b-DNA
ハイブリダイゼーション保護アッセイ、マススペクトル、例えばMALDITOF-MS。
表３−更なる増幅法 SSR、NASBA、LCR、SDA、b-DNA
【００４８】 好ましい変異検出法は、ARMS(登録商標)、ALEX(登録商標)、COPS、Taqman、Mo
lecular Beacons、RFLP、OLA、制限部位ベースのPCRおよびFRET法を含む。
lecular Beacons、RFLP、OLA、制限部位ベースのPCRおよびFRET法を含む。
【００４９】 特に好ましい方法は、ARMS(登録商標)およびRFLPベースの方法を含む。ARMS(
登録商標)が特に好ましい方法である。
登録商標)が特に好ましい方法である。
【００５０】 更なる態様において、本発明の診断法は、自己免疫、アレルギーおよび血管炎
症性疾患のようなα４インテグリンサブユニットリガンド介在疾患の処置におけ
る治療的化合物の効果の表かに使用する。
症性疾患のようなα４インテグリンサブユニットリガンド介在疾患の処置におけ
る治療的化合物の効果の表かに使用する。
【００５１】 アッセイ、例えばレポーターベースのアッセイは、１個またはそれ以上の上記
多型性が転写レベルおよび／またはメッセージ安定性に作用するかを検出するの
に考案される。
多型性が転写レベルおよび／またはメッセージ安定性に作用するかを検出するの
に考案される。
【００５２】 α４インテグリンサブユニット遺伝子の特定の対立遺伝子変異を担持する個体
は、したがって、異なる生理学的条件下でタンパク質生合成を調節する能力に差
異を示し得、異なる疾患に対する反応に対して異なる能力を示し得る。加えて、
対立遺伝子変異の結果に起因するタンパク質調節の差異は、医薬治療に対する個
体の応答における直接の効果を有し得る。本発明の診断法は、このような薬剤に
対する臨床的応答の予測および治療的投与量の決定の両方に使用し得る。
は、したがって、異なる生理学的条件下でタンパク質生合成を調節する能力に差
異を示し得、異なる疾患に対する反応に対して異なる能力を示し得る。加えて、
対立遺伝子変異の結果に起因するタンパク質調節の差異は、医薬治療に対する個
体の応答における直接の効果を有し得る。本発明の診断法は、このような薬剤に
対する臨床的応答の予測および治療的投与量の決定の両方に使用し得る。
【００５３】 更なる態様において、本発明の診断法は、α４インテグリンサブユニットリガ
ンドにより介在される疾患に対する個体の素因および／または感受性を評価する
ために使用する。本発明は、特にこれらの状態を発症する危険のある個体の認識
に使用し得る。
ンドにより介在される疾患に対する個体の素因および／または感受性を評価する
ために使用する。本発明は、特にこれらの状態を発症する危険のある個体の認識
に使用し得る。
【００５４】 更なる態様において、本発明の診断法は、α４インテグリンサブユニット遺伝
子の１個またはそれ以上を選択的に標的とする新規医薬治療の開発に使用される
。特定の対立性変異体と疾患発症、または医薬治療に対する応答の間の結合の同
定は、新規薬剤の設計に有意な影響力を有し得る。医薬は、疾患過程に含まれる
変異体の生理学的活性を調節するが、他の変異における効果を最小にするために
設計し得る。
子の１個またはそれ以上を選択的に標的とする新規医薬治療の開発に使用される
。特定の対立性変異体と疾患発症、または医薬治療に対する応答の間の結合の同
定は、新規薬剤の設計に有意な影響力を有し得る。医薬は、疾患過程に含まれる
変異体の生理学的活性を調節するが、他の変異における効果を最小にするために
設計し得る。
【００５５】 本発明の更なる診断的態様において、変異ヌクレオチドの存在または不存在は
、所望により操作された、制限酵素により認識される部位の損失または獲得を参
照して検出する。
、所望により操作された、制限酵素により認識される部位の損失または獲得を参
照して検出する。
【００５６】 本発明の他の態様により、以下の多型性の一つを含む核酸： EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される７４０位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される２２７３位にＧを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される２４４６位にＴを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される３３１１位にＣを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される３５０６位にＴを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L26059における位置により定義される９６７位にＡを有す
る、EMBL SCCESSION NO. L26059の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される１８４位にＧを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される２３８位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される３３１位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される４３６位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される６７６位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される１０１０位にＡを有
する、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される１１１５位にＴを有
する、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； またはこれらの相補配列またはコード領域に対するアンチセンス配列または少な
くとも一つの多型性を含む少なくとも２０塩基対のこれらのフラグメントが提供
される。
る、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される２２７３位にＧを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される２４４６位にＴを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される３３１１位にＣを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される３５０６位にＴを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L26059における位置により定義される９６７位にＡを有す
る、EMBL SCCESSION NO. L26059の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される１８４位にＧを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される２３８位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される３３１位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される４３６位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される６７６位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される１０１０位にＡを有
する、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される１１１５位にＴを有
する、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； またはこれらの相補配列またはコード領域に対するアンチセンス配列または少な
くとも一つの多型性を含む少なくとも２０塩基対のこれらのフラグメントが提供
される。
【００５７】 フラグメントは少なくとも１７塩基対、より好ましくは少なくとも２０塩基対
、より好ましくは少なくとも３０塩基対である。本発明の核酸は、天然に存在す
る核酸そのものとしての天然に存在する核酸を含まず、例えば、核酸は少なくと
も６０％純粋、より好ましくは少なくとも９０％純粋、より好ましくは少なくと
も９５％純粋、およびより好ましくは少なくとも９９％純粋である。
、より好ましくは少なくとも３０塩基対である。本発明の核酸は、天然に存在す
る核酸そのものとしての天然に存在する核酸を含まず、例えば、核酸は少なくと
も６０％純粋、より好ましくは少なくとも９０％純粋、より好ましくは少なくと
も９５％純粋、およびより好ましくは少なくとも９９％純粋である。
【００５８】 本明細書に記載の新規配列は、アンチセンス構築物の使用により、細胞内の遺
伝子の発現の調節に使用し得る。哺乳類細胞中の本発明の遺伝子の発現をダウン
レギュレートする方法を可能にするために、例示アンチセンス発現構築物は、例
えば、pREP10ベクター(Invitrogen Corporation)を使用して容易に構築できる。
転写物は、このタイプの構築物でトランスフェクトした細胞中の遺伝子の翻訳を
阻害すると予期される。アンチセンス転写物は、元の遺伝子転写物の翻訳の阻害
に有効であり、本明細書に記載の作用(例えば、組織生理学の調節)を誘導できる
。本明細書に記載の新規遺伝子mRNAの任意の部分と相補的なおよびハイブリダイ
ズできるオリゴヌクレオチドは、治療的使用が考えられる。インビボ活性を示す
オリゴヌクレオチドの同定法が完全に記載されてる、米国特許第5,639,595号、
“Identificaiton of Novel Drugs and Reagents”、１９９７年６月１７日公開
を、引用して本明細書に包含させる。先に記載のポリヌクレオチド由来の無作為
オリゴヌクレオチド配列を含む発現ベクターを、細胞内に形質転換する。次いで
、細胞をオリゴヌクレオチドの所望の活性から得られる表現型に関してアッセイ
する。所望の表現型を有する細胞が同定されたら、所望の活性を有するオリゴヌ
クレオチドの配列を同定できる。同定は、ベクターの回収により、またはポリメ
ラーゼ連鎖反応(PCR)増幅によりおよび挿入核酸材料を含む領域の配列決定によ
り達成し得る。アンチセンス分子は、アンチセンス治療のために合成できる。こ
れらのアンチセンス分子はDNA、ホスホロチオエートまたはメチルホスホネート
のようなDNAの安定誘導体、RNA、２'−O−アルキルRNAのようなRNAの安定誘導体
、または他のオリゴヌクレオチド模倣物であり得る。生理学的に安定なアンチセ
ンスの合成および作用を記載した米国特許第５,６５２,３５５号、“Inverted C
himeric and Hybrid Oligonucleotides”、１９９７年７月２９日公開を、引用
して包含させる。アンチセンス分子は、マイクロインジェクション、リポソーム
カプセル封入により、またはアンチセンス配列を保持するベクターからの発現に
より細胞に挿入し得る。
伝子の発現の調節に使用し得る。哺乳類細胞中の本発明の遺伝子の発現をダウン
レギュレートする方法を可能にするために、例示アンチセンス発現構築物は、例
えば、pREP10ベクター(Invitrogen Corporation)を使用して容易に構築できる。
転写物は、このタイプの構築物でトランスフェクトした細胞中の遺伝子の翻訳を
阻害すると予期される。アンチセンス転写物は、元の遺伝子転写物の翻訳の阻害
に有効であり、本明細書に記載の作用(例えば、組織生理学の調節)を誘導できる
。本明細書に記載の新規遺伝子mRNAの任意の部分と相補的なおよびハイブリダイ
ズできるオリゴヌクレオチドは、治療的使用が考えられる。インビボ活性を示す
オリゴヌクレオチドの同定法が完全に記載されてる、米国特許第5,639,595号、
“Identificaiton of Novel Drugs and Reagents”、１９９７年６月１７日公開
を、引用して本明細書に包含させる。先に記載のポリヌクレオチド由来の無作為
オリゴヌクレオチド配列を含む発現ベクターを、細胞内に形質転換する。次いで
、細胞をオリゴヌクレオチドの所望の活性から得られる表現型に関してアッセイ
する。所望の表現型を有する細胞が同定されたら、所望の活性を有するオリゴヌ
クレオチドの配列を同定できる。同定は、ベクターの回収により、またはポリメ
ラーゼ連鎖反応(PCR)増幅によりおよび挿入核酸材料を含む領域の配列決定によ
り達成し得る。アンチセンス分子は、アンチセンス治療のために合成できる。こ
れらのアンチセンス分子はDNA、ホスホロチオエートまたはメチルホスホネート
のようなDNAの安定誘導体、RNA、２'−O−アルキルRNAのようなRNAの安定誘導体
、または他のオリゴヌクレオチド模倣物であり得る。生理学的に安定なアンチセ
ンスの合成および作用を記載した米国特許第５,６５２,３５５号、“Inverted C
himeric and Hybrid Oligonucleotides”、１９９７年７月２９日公開を、引用
して包含させる。アンチセンス分子は、マイクロインジェクション、リポソーム
カプセル封入により、またはアンチセンス配列を保持するベクターからの発現に
より細胞に挿入し得る。
【００５９】 本発明の他の態様により、本明細書に記載のプロモーターにおける多型性の少
なくとも一つを含む核酸配列の、ヒトα４インテグリンサブユニット遺伝子の発
現を調節する化合物の同定における使用が提供される。発現の調節は、発現の阻
害または促進を含む。これは、試験化合物の存在下または不存在下、トランスフ
ェクト細胞でのプロモーターの制御下におけるレポーター遺伝子(例えば、β−
ガラクトシダーゼ)の発現量を測定することにより容易に行われる。適当な試験
化合物は、３重鎖形成を介してプロモーターに結合できるポリヌクレオチドを含
む。したがって、適当な化合物は、処置するための関連した疾患に適当であるよ
うに、天然遺伝子を上方または下方に変える治療的使用のために同定できる。読
者は、以下の参考書を核酸３重鎖形成および使用に関して指示される：３重鎖ベ
ースストラテギーの発展の進行: Giovannangeli C; Helene C: Antisense and N
ucleic Acid Drug Development /7/4 (413-421)/1997; 遺伝子発現の３重らせん
調節における最近の発達：Neidle S: Anti-Cancer Drug Design /12/5(433-442)
-1997: Triplex DNA: 基本、進歩および遺伝子治療のための可能性のある適用：
Chan PP; Glazer PM: Journal of Molecular Medicine /75/4(267-282)/1997;
オリゴヌクレオチド指示３重らせん形成：Sun J-s; Garestier T; Helence C: C
urrent Opinion in Structural Biology /6/3(327-333)/1996; C Mayfield, M S
quibb, D Miller (1994) Inhibision of nuclear protein binding to the huma
n Ki-ras promoter by triplex-forming oligonucleotides Biochemistry 33, 3
358-3363; WM Olivas, LJ Maher (1996) Binding of DNA oligonucleotides to
sequences in promoter of human bcl-2 gene Nucleic Acids Research 24, 175
8-1764; C Mayfield, S Ebinghaus, J Gees, D Jones, B Rodu, M Squibb, D Mi
ller (1994) Triplex formation by the human HA-ras promoter inhibits SP1
binding and in vitro transcription J Biol Chem 269, 18232-18238; およびJ
E Gee, GR Revankar, TS Rao, ME Hogan (1995) Triplex formation at the rat
neu gene utilizing imidazole and 2'-deoxy-6-thioguanosine base substitu
tions Biochemistry 34, 2042-2048。
なくとも一つを含む核酸配列の、ヒトα４インテグリンサブユニット遺伝子の発
現を調節する化合物の同定における使用が提供される。発現の調節は、発現の阻
害または促進を含む。これは、試験化合物の存在下または不存在下、トランスフ
ェクト細胞でのプロモーターの制御下におけるレポーター遺伝子(例えば、β−
ガラクトシダーゼ)の発現量を測定することにより容易に行われる。適当な試験
化合物は、３重鎖形成を介してプロモーターに結合できるポリヌクレオチドを含
む。したがって、適当な化合物は、処置するための関連した疾患に適当であるよ
うに、天然遺伝子を上方または下方に変える治療的使用のために同定できる。読
者は、以下の参考書を核酸３重鎖形成および使用に関して指示される：３重鎖ベ
ースストラテギーの発展の進行: Giovannangeli C; Helene C: Antisense and N
ucleic Acid Drug Development /7/4 (413-421)/1997; 遺伝子発現の３重らせん
調節における最近の発達：Neidle S: Anti-Cancer Drug Design /12/5(433-442)
-1997: Triplex DNA: 基本、進歩および遺伝子治療のための可能性のある適用：
Chan PP; Glazer PM: Journal of Molecular Medicine /75/4(267-282)/1997;
オリゴヌクレオチド指示３重らせん形成：Sun J-s; Garestier T; Helence C: C
urrent Opinion in Structural Biology /6/3(327-333)/1996; C Mayfield, M S
quibb, D Miller (1994) Inhibision of nuclear protein binding to the huma
n Ki-ras promoter by triplex-forming oligonucleotides Biochemistry 33, 3
358-3363; WM Olivas, LJ Maher (1996) Binding of DNA oligonucleotides to
sequences in promoter of human bcl-2 gene Nucleic Acids Research 24, 175
8-1764; C Mayfield, S Ebinghaus, J Gees, D Jones, B Rodu, M Squibb, D Mi
ller (1994) Triplex formation by the human HA-ras promoter inhibits SP1
binding and in vitro transcription J Biol Chem 269, 18232-18238; およびJ
E Gee, GR Revankar, TS Rao, ME Hogan (1995) Triplex formation at the rat
neu gene utilizing imidazole and 2'-deoxy-6-thioguanosine base substitu
tions Biochemistry 34, 2042-2048。
【００６０】 本発明の他の態様により、コンピューターにより読み取り可能な媒体上に保存
した、本発明の少なくとも１個の新規なポリヌクレオチド配列を含む、当該媒体
が提供される。このコンピューター読み取り可能媒体は、例えば相同性探索、マ
ッピング、ハプロタイプ決定、遺伝子型決定または薬理遺伝学的分析もしくは他
の任意の生物情報科学的分析に使用することができる。Bioinformatics、遺伝子
およびタンパク質の分析への実用指針、A D BaxevanisおよびB F F Ouellette編
、John Wiley & Sons、1998を参照されたい。任意のコンピューター読み取り可
能媒体、例えばコンパクトディスク、テープ、フロッピーディスク、ハードドラ
イブまたはコンピューターチップを使用することができる。
した、本発明の少なくとも１個の新規なポリヌクレオチド配列を含む、当該媒体
が提供される。このコンピューター読み取り可能媒体は、例えば相同性探索、マ
ッピング、ハプロタイプ決定、遺伝子型決定または薬理遺伝学的分析もしくは他
の任意の生物情報科学的分析に使用することができる。Bioinformatics、遺伝子
およびタンパク質の分析への実用指針、A D BaxevanisおよびB F F Ouellette編
、John Wiley & Sons、1998を参照されたい。任意のコンピューター読み取り可
能媒体、例えばコンパクトディスク、テープ、フロッピーディスク、ハードドラ
イブまたはコンピューターチップを使用することができる。
【００６１】 本発明のポリヌクレオチド配列またはその一部、とりわけ本明細書に定義した
多型性に関連しそしてこれを同定する配列は、例えばハプロタイプおよびその他
のサブグループ分け、例えば特定の薬物による治療に対する感受性の調査の点で
、個人を特徴付けるための、価値ある情報源である。これらのアプローチは、そ
の配列情報をコンピューター読み取り可能媒体中に保存し、次いでこの情報を、
標準的生物情報科学プログラム中で、または“GCC”のような現行の探索手段を
用いて配列データベースを探索するために使用することにより、最も容易に促進
される。したがって、本発明のポリヌクレオチド配列は、配列同一性およびその
他の探索的分析のために有用なデータベース中の構成要素として特に有用である
。本明細書中使用する、コンピューター読み取り可能媒体中への配列情報の保存
、および、「本発明のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列」に関連す
る配列データベースにおける使用とは、有形の媒体、例えば好ましくはコンピュ
ーターにより読み取り可能な形態の、コンピューターディスクに還元され、変換
されまたはその中に保存され得る、本発明のポリヌクレオチドのいかなる検出可
能な化学的または物理的性質をも包含する。例えば、クロマトグラフィースキャ
ンデータまたはピークデータ、写真スキャンまたはピークデータ、質量分析デー
タ、配列ゲル(またはその他の)データ。
多型性に関連しそしてこれを同定する配列は、例えばハプロタイプおよびその他
のサブグループ分け、例えば特定の薬物による治療に対する感受性の調査の点で
、個人を特徴付けるための、価値ある情報源である。これらのアプローチは、そ
の配列情報をコンピューター読み取り可能媒体中に保存し、次いでこの情報を、
標準的生物情報科学プログラム中で、または“GCC”のような現行の探索手段を
用いて配列データベースを探索するために使用することにより、最も容易に促進
される。したがって、本発明のポリヌクレオチド配列は、配列同一性およびその
他の探索的分析のために有用なデータベース中の構成要素として特に有用である
。本明細書中使用する、コンピューター読み取り可能媒体中への配列情報の保存
、および、「本発明のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列」に関連す
る配列データベースにおける使用とは、有形の媒体、例えば好ましくはコンピュ
ーターにより読み取り可能な形態の、コンピューターディスクに還元され、変換
されまたはその中に保存され得る、本発明のポリヌクレオチドのいかなる検出可
能な化学的または物理的性質をも包含する。例えば、クロマトグラフィースキャ
ンデータまたはピークデータ、写真スキャンまたはピークデータ、質量分析デー
タ、配列ゲル(またはその他の)データ。
【００６２】 本発明は、１個またはそれ以上の本発明のポリヌクレオチド配列をそこに保存
した、コンピューター読み取り可能媒体を提供する。例えば、本発明のポリヌク
レオチドの配列を含むポリヌクレオチド、本発明のポリヌクレオチドで構成され
るポリヌクレオチド、本発明のポリヌクレオチドの一部を含むポリヌクレオチド
(ここで、一部とは、本発明の多型性の少なくとも一つを包含する)、一組のポリ
ヌクレオチド配列(ここで、この組は、本発明のポリヌクレオチド配列の少なく
とも１個を包含する)、本発明のポリヌクレオチド配列を含むまたはこれにより
構成されるデータの組、または本明細書中で同定した多型性の少なくとも一つを
含む、その一部分、より成る群から選ばれる構成員を含み且つそれを該媒体上に
保存している、コンピューター読み取り可能媒体が提供される。コンピューター
に基づく配列同定を行うための方法がさらに提供され、この方法は、コンピュー
ター読み取り可能媒体中に本発明の多型性を含むポリヌクレオチド配列を提供し
；そして、この多型性含有ポリヌクレオチド配列を、少なくとも1個の他のポリ
ヌクレオチドまたはポリペプチド配列と比較して、同一性（相同性）を同定する
、即ち多型性の存在についてスクリーニングする工程を含むものである。
した、コンピューター読み取り可能媒体を提供する。例えば、本発明のポリヌク
レオチドの配列を含むポリヌクレオチド、本発明のポリヌクレオチドで構成され
るポリヌクレオチド、本発明のポリヌクレオチドの一部を含むポリヌクレオチド
(ここで、一部とは、本発明の多型性の少なくとも一つを包含する)、一組のポリ
ヌクレオチド配列(ここで、この組は、本発明のポリヌクレオチド配列の少なく
とも１個を包含する)、本発明のポリヌクレオチド配列を含むまたはこれにより
構成されるデータの組、または本明細書中で同定した多型性の少なくとも一つを
含む、その一部分、より成る群から選ばれる構成員を含み且つそれを該媒体上に
保存している、コンピューター読み取り可能媒体が提供される。コンピューター
に基づく配列同定を行うための方法がさらに提供され、この方法は、コンピュー
ター読み取り可能媒体中に本発明の多型性を含むポリヌクレオチド配列を提供し
；そして、この多型性含有ポリヌクレオチド配列を、少なくとも1個の他のポリ
ヌクレオチドまたはポリペプチド配列と比較して、同一性（相同性）を同定する
、即ち多型性の存在についてスクリーニングする工程を含むものである。
【００６３】 本発明は、本発明の多型性を検出できるヌクレオチドプライマーを更に提供す
る。
る。
【００６４】 本発明の他の態様により、 EMBL ACCESSION NO. L12002における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１および
３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の、α４インテグリンサブユニット遺伝子多型性を検出で
きる対立遺伝子特異的プライマーを提供する。
ブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１および
３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の、α４インテグリンサブユニット遺伝子多型性を検出で
きる対立遺伝子特異的プライマーを提供する。
【００６５】 対立遺伝子特異的プライマーは、一般に、一定のプライマーと共に、例えば、
ARMS(登録商標)アッセイに使用するものとして、特定の配列位置における一つの
対立遺伝子の選択的増幅を介した対立遺伝子の間の区別を提供するPCR反応のよ
うな増幅反応において使用する。対立遺伝子特異的プライマーは、好ましくは１
７−５０ヌクレオチド、より好ましくは約１７−３５ヌクレオチド、より好まし
くは約１７−３０ヌクレオチドである。
ARMS(登録商標)アッセイに使用するものとして、特定の配列位置における一つの
対立遺伝子の選択的増幅を介した対立遺伝子の間の区別を提供するPCR反応のよ
うな増幅反応において使用する。対立遺伝子特異的プライマーは、好ましくは１
７−５０ヌクレオチド、より好ましくは約１７−３５ヌクレオチド、より好まし
くは約１７−３０ヌクレオチドである。
【００６６】 対立遺伝子特異的プライマーは、正確に検出する対立遺伝子に対応するが、３
'末端のヌクレオチドの約６−８個が検出する対立遺伝子に対応し、１０個まで
、例えば、８個、６個、４個、２個または１個までの残りのヌクレオチドをプラ
イマーの性質に明白な影響をすることなく変え得る、その誘導体も考慮する。
'末端のヌクレオチドの約６−８個が検出する対立遺伝子に対応し、１０個まで
、例えば、８個、６個、４個、２個または１個までの残りのヌクレオチドをプラ
イマーの性質に明白な影響をすることなく変え得る、その誘導体も考慮する。
【００６７】 プライマーは、合成の慣用法を使用して製造し得る。このような方法の例は、
標準テキスト、例えば、“Protocols for Oligonucleotides and Analogues; Sy
nthesis and Properties”, Methods in Molecular Biology Series; Volume 20
; Ed. Sudhir Agrawal, Humana ISBN: 0-89603-247-7; 1993; 1st Editionに見
ることができる。必要ならば、プライマーを検出を容易にするために標識し得る
。
標準テキスト、例えば、“Protocols for Oligonucleotides and Analogues; Sy
nthesis and Properties”, Methods in Molecular Biology Series; Volume 20
; Ed. Sudhir Agrawal, Humana ISBN: 0-89603-247-7; 1993; 1st Editionに見
ることができる。必要ならば、プライマーを検出を容易にするために標識し得る
。
【００６８】 本発明の他の態様により、本発明の対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプロ
ーブおよび／または本発明の対立遺伝子特異的プライマーを含む診断キットを提
供する。
ーブおよび／または本発明の対立遺伝子特異的プライマーを含む診断キットを提
供する。
【００６９】 診断的キットは、適当な包装および本発明の方法に使用するための指示書を含
み得る。このようなキットは、更に適当な緩衝剤、ヌクレオチドおよび熱安定性
ポリメラーゼ、例えば、taqポリメラーゼのようなポリメラーゼを含み得る。
み得る。このようなキットは、更に適当な緩衝剤、ヌクレオチドおよび熱安定性
ポリメラーゼ、例えば、taqポリメラーゼのようなポリメラーゼを含み得る。
【００７０】 本発明の他の態様により、本発明の一ヌクレオチド多型性は、結合実験におけ
る遺伝子マーカーとして使用し得る。これは、高い頻度のために、２２７３およ
び／または３３１１および／または１０１０での多型性に当て嵌まる(下記参照)
。α４インテグリンサブユニット遺伝子は、染色体2q31-q32に地図作成されてい
る(Fernandez-Ruiz et al, Europ. J. Immunol. 22:587-590, 1992)。
る遺伝子マーカーとして使用し得る。これは、高い頻度のために、２２７３およ
び／または３３１１および／または１０１０での多型性に当て嵌まる(下記参照)
。α４インテグリンサブユニット遺伝子は、染色体2q31-q32に地図作成されてい
る(Fernandez-Ruiz et al, Europ. J. Immunol. 22:587-590, 1992)。
【００７１】 低頻度多型性は、下記のように、特にハプロタイピングに有用である。単模式
種は、一つの(父系または母系)染色体上の結合した多形の部位(遺伝子内のよう
な)として見つけられる対立遺伝子のセットである。遺伝子内の組換えが無作為
である場合、２n(式中、２は各SNPにおける対立遺伝子の数およびnはSNPの数)程
多い単模式種が存在する。臨床的応答に関連する変異または多型性の同定のため
の一つの試みは、目的の集団で同定できる全ての単模式種を使用した関連実験で
行われる。各単模式種の頻度は、その最も稀な対立遺伝子の頻度により制限され
、低い頻度の対立遺伝子のSNPは、低い頻度の単模式種のマーカーとして特に有
用である。有害なまたは異常な事象のような特定の臨床的性質と関連する特定の
変異または多型性が集団内の低い頻度である可能性のため、低頻度SNPは特にこ
れらの変異の同定に有用であり得る(例えば：Linkage disequilibrium at the c
ystathionine beta synthase (CBS) locus and the association between genet
ic variatio at the CBS locus and plasma levels of homocysteine. Ann Hum
Genet (1998) 62:481-90, De Stefano V, Dekou V, Nicaud V, Chasse JF, Lond
on J, Stansbie D, Humphries SE, and Fudnasson V; およびVariation at the
von willebrand factor (vWF) gene locus is associated with plasma vWF gen
e promoter. Blood (1999) 93:4277-83, Keightley AM, Lam YM, Brady JN, Cam
eron CL, Lillcrap D参照)。
種は、一つの(父系または母系)染色体上の結合した多形の部位(遺伝子内のよう
な)として見つけられる対立遺伝子のセットである。遺伝子内の組換えが無作為
である場合、２n(式中、２は各SNPにおける対立遺伝子の数およびnはSNPの数)程
多い単模式種が存在する。臨床的応答に関連する変異または多型性の同定のため
の一つの試みは、目的の集団で同定できる全ての単模式種を使用した関連実験で
行われる。各単模式種の頻度は、その最も稀な対立遺伝子の頻度により制限され
、低い頻度の対立遺伝子のSNPは、低い頻度の単模式種のマーカーとして特に有
用である。有害なまたは異常な事象のような特定の臨床的性質と関連する特定の
変異または多型性が集団内の低い頻度である可能性のため、低頻度SNPは特にこ
れらの変異の同定に有用であり得る(例えば：Linkage disequilibrium at the c
ystathionine beta synthase (CBS) locus and the association between genet
ic variatio at the CBS locus and plasma levels of homocysteine. Ann Hum
Genet (1998) 62:481-90, De Stefano V, Dekou V, Nicaud V, Chasse JF, Lond
on J, Stansbie D, Humphries SE, and Fudnasson V; およびVariation at the
von willebrand factor (vWF) gene locus is associated with plasma vWF gen
e promoter. Blood (1999) 93:4277-83, Keightley AM, Lam YM, Brady JN, Cam
eron CL, Lillcrap D参照)。
【００７２】 本発明の他の態様により、６７９位にメチオニンを有するヒトインテグリンα ４ ポリペプチドの対立遺伝子変異体、または、６７９位に対立遺伝子変異を含む
限り、少なくとも１０アミノ酸を有するそのフラグメントを提供する。
限り、少なくとも１０アミノ酸を有するそのフラグメントを提供する。
【００７３】 インテグリンα４ポリペプチドのフラグメントは、少なくとも１０アミノ酸、
より好ましくは少なくとも１５アミノ酸、より好ましくは少なくとも２０アミノ
酸である。本発明のポリペプチドは、天然に存在するポリペプチドそのものとし
ての天然に存在するポリペプチドを含まない。好ましくは、ポリペプチドは少な
くとも６０％純粋、より好ましくは少なくとも９０％純粋、より好ましくは少な
くとも９５％純粋、およびより好ましくは少なくとも９９％純粋である。
より好ましくは少なくとも１５アミノ酸、より好ましくは少なくとも２０アミノ
酸である。本発明のポリペプチドは、天然に存在するポリペプチドそのものとし
ての天然に存在するポリペプチドを含まない。好ましくは、ポリペプチドは少な
くとも６０％純粋、より好ましくは少なくとも９０％純粋、より好ましくは少な
くとも９５％純粋、およびより好ましくは少なくとも９９％純粋である。
【００７４】 本発明の他の態様により、６７９位にメチオニンを有するヒトインテグリンα ４ ポリペプチド対立遺伝子変異体、または６７９位に対立遺伝子変異を含む限り
、少なくとも１０アミノ酸を含むそのフラグメントに特異的な抗体を提供する。
、少なくとも１０アミノ酸を含むそのフラグメントに特異的な抗体を提供する。
【００７５】 抗体は、適当な方法を使用して製造できる。例えば、精製ポリペプチドは特異
的抗体の製造のために使用し得る。“抗体”なる用語は、ポリクローナル抗体、
モノクローナル抗体、および例えば、F(ab)'２、Fabおよび一本鎖Fvのような種
々のタイプの抗体構築物を含む。抗体は、１０７M−１より大きいまたはそれと
同様のKaで抗原と結合できる場合、特異的に結合すると定義する。結合の親和性
は慣用法、Scatchard et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 51:660 (1949)に記載さ
れているものを使用して決定できる。
的抗体の製造のために使用し得る。“抗体”なる用語は、ポリクローナル抗体、
モノクローナル抗体、および例えば、F(ab)'２、Fabおよび一本鎖Fvのような種
々のタイプの抗体構築物を含む。抗体は、１０７M−１より大きいまたはそれと
同様のKaで抗原と結合できる場合、特異的に結合すると定義する。結合の親和性
は慣用法、Scatchard et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 51:660 (1949)に記載さ
れているものを使用して決定できる。
【００７６】 ポリクローナル抗体は、種々の供給源、例えばウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、イ
ヌ、ニワトリ、ウサギ、マウスまたはラットから、当分野でよく知られる方法を
用いて容易に作製することができる。一般に、抗原は、典型的には非経口注射に
よって宿主動物に投与する。抗原の免疫原性は、アジュバント、例えば完全フロ
イントまたは不完全フロイントアジュバントの使用により増強することができる
。ブースター免疫の後、少量の血清試料を採取し、抗原に対する反応性について
試験する。このような測定のために有用な様々な検定の例は、Antibodies :A La
boratory Manual, HarlowおよびLane(編)、Cold Spring Harbor Laboratory Pres
s、1988に記載の検定；および向流免疫電気泳動(CIEP)、ラジオイムノアッセイ
、放射性免疫沈降法、酵素結合イムノソルベント検定(ELISA)、ドットブロット
検定、およびサンドイッチ検定のような方法を包含し、米国特許第4,376,110お
よび4,486,530号を参照されたい。
ヌ、ニワトリ、ウサギ、マウスまたはラットから、当分野でよく知られる方法を
用いて容易に作製することができる。一般に、抗原は、典型的には非経口注射に
よって宿主動物に投与する。抗原の免疫原性は、アジュバント、例えば完全フロ
イントまたは不完全フロイントアジュバントの使用により増強することができる
。ブースター免疫の後、少量の血清試料を採取し、抗原に対する反応性について
試験する。このような測定のために有用な様々な検定の例は、Antibodies :A La
boratory Manual, HarlowおよびLane(編)、Cold Spring Harbor Laboratory Pres
s、1988に記載の検定；および向流免疫電気泳動(CIEP)、ラジオイムノアッセイ
、放射性免疫沈降法、酵素結合イムノソルベント検定(ELISA)、ドットブロット
検定、およびサンドイッチ検定のような方法を包含し、米国特許第4,376,110お
よび4,486,530号を参照されたい。
【００７７】 モノクローナル抗体は周知の方法を用いて容易に作製することができ、例えば
米国特許第RE32011、4902614、4543439および4411993号；Monoclonal Antibodie
s, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analysis、Plenum Press、Ken
nett、McKearnおよびBechtol(編)、(1980)に記載の方法を参照されたい。
米国特許第RE32011、4902614、4543439および4411993号；Monoclonal Antibodie
s, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analysis、Plenum Press、Ken
nett、McKearnおよびBechtol(編)、(1980)に記載の方法を参照されたい。
【００７８】 本発明に係るモノクローナル抗体は、これらに代わる技術、例えばAlting-Mes
s等による「モノクローナル抗体発現ライブラリー：ハイブリドーマの迅速な代
替物」、Strategies in Molecular Biology、3:1-9(1990)に記載の技術を用いて
作製することもでき、これを引用して本明細書の一部とする。同様に、特異的結
合抗体をコードしている遺伝子の可変領域が組み込まれるように、組み換えDNA
技術を用いて結合相手を組み立てることができる。このような技術はLarrick等
、Biotechnology、7:394(1989)に記載されている。
s等による「モノクローナル抗体発現ライブラリー：ハイブリドーマの迅速な代
替物」、Strategies in Molecular Biology、3:1-9(1990)に記載の技術を用いて
作製することもでき、これを引用して本明細書の一部とする。同様に、特異的結
合抗体をコードしている遺伝子の可変領域が組み込まれるように、組み換えDNA
技術を用いて結合相手を組み立てることができる。このような技術はLarrick等
、Biotechnology、7:394(1989)に記載されている。
【００７９】 分離および精製されたならば、その抗体を、確立された検定プロトコルを用い
て試料中の抗原の存在の検出に使用することができる。
て試料中の抗原の存在の検出に使用することができる。
【００８０】 本発明の他の態様により、 ｉ)EMBL ACCESSION NO. L12002における位置により定義されるα４インテグリン
サブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１およ
び３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の核酸の配列の決定、および α４インテグリンサブユニット遺伝子の多型性を参照したヒトの状態の決定 を含む、ヒトα４インテグリンサブユニット遺伝子における一ヌクレオチド多型
性の診断；および ii)α４インテグリンサブユニットリガンドアンタゴニストの有効量の投与 を含む、α４インテグリンサブユニットリガンドアンタゴニスト医薬での処置を
必要とするヒトの処置法を提供する。
サブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１およ
び３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の核酸の配列の決定、および α４インテグリンサブユニット遺伝子の多型性を参照したヒトの状態の決定 を含む、ヒトα４インテグリンサブユニット遺伝子における一ヌクレオチド多型
性の診断；および ii)α４インテグリンサブユニットリガンドアンタゴニストの有効量の投与 を含む、α４インテグリンサブユニットリガンドアンタゴニスト医薬での処置を
必要とするヒトの処置法を提供する。
【００８１】 α４インテグリンサブユニットリガンドアンタゴニスト医薬は、以下の刊行物
に記載されている：国際特許出願WO97/49731, Zeneca Limited; 国際特許出願WO
97/02289, Zeneca Limited; 国際特許出願WO97/020216, Zeneca Limited; 米国
特許第５,５１０,３３２号, Texas Biotechnology; 国際特許出願WO96/01644, A
thena Neurosciences; 国際特許出願WO96/00581, Zeneca Limited。α４インテ
グリンサブユニットリガンドアンタゴニスト医薬は、直接α４インテグリンサブ
ユニットヘテロダイマーでおよび／またはVCAM、CS-フィブロネクチンまたはα
４インテグリンサブユニットへテロダイマー、α４β１またはα４β７に結合す
るMAdCAM-1のようなリガンドで働く。抗炎症剤としてのVLA-4アンタゴニストは
、Lin KC & Castro AC, Curr. Opin. Chem. Biol. (1998), 2:453-457によりレ
ビューされている。
に記載されている：国際特許出願WO97/49731, Zeneca Limited; 国際特許出願WO
97/02289, Zeneca Limited; 国際特許出願WO97/020216, Zeneca Limited; 米国
特許第５,５１０,３３２号, Texas Biotechnology; 国際特許出願WO96/01644, A
thena Neurosciences; 国際特許出願WO96/00581, Zeneca Limited。α４インテ
グリンサブユニットリガンドアンタゴニスト医薬は、直接α４インテグリンサブ
ユニットヘテロダイマーでおよび／またはVCAM、CS-フィブロネクチンまたはα
４インテグリンサブユニットへテロダイマー、α４β１またはα４β７に結合す
るMAdCAM-1のようなリガンドで働く。抗炎症剤としてのVLA-4アンタゴニストは
、Lin KC & Castro AC, Curr. Opin. Chem. Biol. (1998), 2:453-457によりレ
ビューされている。
【００８２】 本発明の他の態様により、 EMBL ACCESSION NO. L12002における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１および
３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の位置で一ヌクレオチド多型性を有すると診断されたヒト
における、α４インテグリンサブユニットリガンド介在疾患の処置のための医薬
の製造におけるα４インテグリンサブユニットリガンドアンタゴニスト医薬の使
用が提供される。
ブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１および
３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の位置で一ヌクレオチド多型性を有すると診断されたヒト
における、α４インテグリンサブユニットリガンド介在疾患の処置のための医薬
の製造におけるα４インテグリンサブユニットリガンドアンタゴニスト医薬の使
用が提供される。
【００８３】 本発明の他の態様により、 EMBL ACCESSION NO. L12002における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１および
３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の位置で一ヌクレオチド多型性に関してヒトを診断的に試
験するための、α４インテグリンサブユニットリガンドアンタゴニスト医薬およ
び医薬の投与のための指示書を含む、医薬パックを提供する。
ブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４６、３３１１および
３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の位置で一ヌクレオチド多型性に関してヒトを診断的に試
験するための、α４インテグリンサブユニットリガンドアンタゴニスト医薬およ
び医薬の投与のための指示書を含む、医薬パックを提供する。
【００８４】 ここで本発明を以下の実施例に言及することにより説明するが、これは限定的
なものではない。温度は全て摂氏である。
なものではない。温度は全て摂氏である。
【００８５】 下記の実施例において、別途記載のない限り、以下の方法論および材料を適用
した。
した。
【００８６】 Perkin-Elmer Cetusより入手可能なAMPLITAQ(登録商標)を熱安定性DNAポリメ
ラーゼの原料として使用する。
ラーゼの原料として使用する。
【００８７】 全般的な分子生物学的手法は、「分子クローニング − 研究室マニュアル」第
2版、Sambrook、FritschおよびManiatis(Cold Spring Harbor Laboratory、1989
)、または「分子生物学の最新プロトコル」、1-3巻、F M Asubel、R Brentおよ
びR E Kingston編、John Wiley出版、1998に記載の任意の方法に従うことができ
る。
2版、Sambrook、FritschおよびManiatis(Cold Spring Harbor Laboratory、1989
)、または「分子生物学の最新プロトコル」、1-3巻、F M Asubel、R Brentおよ
びR E Kingston編、John Wiley出版、1998に記載の任意の方法に従うことができ
る。
【００８８】 電気泳動図は標準的方法で取得した：データはABI377データ採集ソフトウェア
により採集し、波形はABI Prism(登録商標)配列決定分析(2.1.2)によって作製し
た。
により採集し、波形はABI Prism(登録商標)配列決定分析(2.1.2)によって作製し
た。
【００８９】 実施例１ 多型性の同定 １．方法 ｃ−ＤＮＡ調製 ＲＮＡを、標準研究室プロトコールを使用して白人ドナーのリンパ芽球細胞系
から調製し(Chomczynski and Sacchi, Anal. Biochem. 162, 156-159, 1987)、
第１鎖ｃＤＮＡの産生に使用した(Gubler and Hoffman, Gene 25, 263-269, 198
3)。
から調製し(Chomczynski and Sacchi, Anal. Biochem. 162, 156-159, 1987)、
第１鎖ｃＤＮＡの産生に使用した(Gubler and Hoffman, Gene 25, 263-269, 198
3)。
【００９０】 ゲノムDNAの調製 DNAをEDTA中に集めた凍結血液サンプルから、プロトコルI(Molecular Cloning
: A Laboratory Manual, p392, Sambrook, Fritsch and Maniatis, 2nd Edition
, Cold Spring Harbor Press, 1989)にしたがって、以下の修飾をして調製した
。融解血液を、リン酸緩衝食塩水の変わりに等量の標準食塩水クエン酸中で希釈
し、溶血赤血球細胞を除去した。DNAを脱イオン水に溶解した。
: A Laboratory Manual, p392, Sambrook, Fritsch and Maniatis, 2nd Edition
, Cold Spring Harbor Press, 1989)にしたがって、以下の修飾をして調製した
。融解血液を、リン酸緩衝食塩水の変わりに等量の標準食塩水クエン酸中で希釈
し、溶血赤血球細胞を除去した。DNAを脱イオン水に溶解した。
【００９１】 鋳型の調製 鋳型は、PCRにより調製した。伸長温度は７２°、変性温度は９４°であり、
各工程は１分間であった。一般に、各反応においてｃDNA １００pgを使用し、
４０サイクルのPCRに付した。
各工程は１分間であった。一般に、各反応においてｃDNA １００pgを使用し、
４０サイクルのPCRに付した。
【表２】
【００９２】 色素プライマー配列決定のために、前プライマーを修飾してオリゴヌクレオチ
ドの５’末端にM１３前配列(ABIプロトコールP/N402114, Applied Biosystems)
を含めた。
ドの５’末端にM１３前配列(ABIプロトコールP/N402114, Applied Biosystems)
を含めた。
【００９３】 色素プライマー配列決定 M13前プライマーを用いる色素−プライマー配列決定は、“AmpliTaq FS”(登
録商標)DNAポリメラーゼを伴うABI Prism(登録商標)色素プライマーサイクル配
列決定コアキットのためのABIプロトコルP/N 402114に記載の通りとし、アニー
リング温度を４５゜とし、そしてDMSOを最終濃度５％となるまでこのサイクル配
列決定混合物に添加するという修飾を施した。
録商標)DNAポリメラーゼを伴うABI Prism(登録商標)色素プライマーサイクル配
列決定コアキットのためのABIプロトコルP/N 402114に記載の通りとし、アニー
リング温度を４５゜とし、そしてDMSOを最終濃度５％となるまでこのサイクル配
列決定混合物に添加するという修飾を施した。
【００９４】 各塩基の伸張反応をプールし、エタノール／酢酸ナトリウム沈殿させ、洗浄し
、ホルムアミドローディング緩衝液に再懸濁させた。 ４.２５％アクリルアミドゲルを、自動配列決定装置で流した(ABI 377, Appli
ed Biosystems)。
、ホルムアミドローディング緩衝液に再懸濁させた。 ４.２５％アクリルアミドゲルを、自動配列決定装置で流した(ABI 377, Appli
ed Biosystems)。
【００９５】 ２．結果 新規多型性 インテグリンα−４ｃＤＮＡ EMBL Accession No. L12002 ID HISTGA4 Ref Takada et al, EMBO J. 8:1361-1368, 1989
【表３】 頻度は、欧州コントロール対象における対立遺伝子変異の対立遺伝子頻度である
。 “eng”＝操作RFLP
。 “eng”＝操作RFLP
【００９６】 実施例２ 多型性の検出のための操作した制限部位 標準法を使用して、下記に明示の材料に基づいて、ｃＤＮＡ鋳型を使用して２
２７３、２４４６、３３１１および３５０６位の多型性を検出できる。
２７３、２４４６、３３１１および３５０６位の多型性を検出できる。
【表４】
【００９７】 プライマー配列５'−３' 2274-2297 Acl I GGCACAAAACCTTGCAAAGTTTAA(配列番号１)
2422-2445 Bsp HI ATGCTGGAGATGATGCATATGTCA(配列番号２)
3312-3335 Sph I ATGATGTAGTCCTTCCAGTAGAGC(配列番号３)
3481-3505 Spe I GAAGAGACAGTTGGAGTTATATCAC(配列番号４)
2422-2445 Bsp HI ATGCTGGAGATGATGCATATGTCA(配列番号２)
3312-3335 Sph I ATGATGTAGTCCTTCCAGTAGAGC(配列番号３)
3481-3505 Spe I GAAGAGACAGTTGGAGTTATATCAC(配列番号４)
【００９８】 ２２７３位のＧは、上記２１１９−２２９７の診断フラグメントにAcl I部位
を作る。２４４６位のＴは、上記２４２２−２６３０の診断フラグメントにBsp
HI部位を作る。３３１１位のＴは、上記２９６１−３３３５の診断フラグメント
にSph Iを作る。３５０６位のＴは、上記３４８１−３５６４の診断フラグメン
トにSpe I部位を作る。
を作る。２４４６位のＴは、上記２４２２−２６３０の診断フラグメントにBsp
HI部位を作る。３３１１位のＴは、上記２９６１−３３３５の診断フラグメント
にSph Iを作る。３５０６位のＴは、上記３４８１−３５６４の診断フラグメン
トにSpe I部位を作る。
【００９９】 実施例３ インテグリンアルファ−４プロモーター多型性 スキャンした配列を、二つのEMBL系、Accession Nos. L26059およびM62841で
カバーする。下記の多型性が同定された。
カバーする。下記の多型性が同定された。
【表５】
【０１００】 頻度は、コントロール対照における対立遺伝子頻度である。 多型性に関連した以下の転写因子結合部位における置換が記される。
【表６】
【０１０１】 実施例４ 操作したRFLPを使用したプロモーター多型性の検出 操作したRFLPを使用して、下記のPCRアッセイにおいて３３つのプロモーター
多型性を検出した。
多型性を検出した。
【表７】 プライマー 944-966 Msc I ACTTCTGAAACCCAGAGCTGGCC(配列番号５) 239-262 Dra I ACCCCAACAGAGAGGTTGGTTTAA(配列番号６) 1094-1114 Eco RI CCCGTTGGCCAACCGTCGAAT(配列番号７)
【０１０２】 ９６７位(L26059)は、上記のプライマーを使用してフラグメント９４４−１２
０２にMsc I部位を作る。 ２３８位(M62841)は、上記のプライマーを使用してフラグメント３−２６２に
Dra I部位を作る。 １１１５位(M62841)は、上記のプライマーを使用してフラグメント１０９４−
１２６７にEco RI部位を作る。
０２にMsc I部位を作る。 ２３８位(M62841)は、上記のプライマーを使用してフラグメント３−２６２に
Dra I部位を作る。 １１１５位(M62841)は、上記のプライマーを使用してフラグメント１０９４−
１２６７にEco RI部位を作る。
【０１０３】 実施例５ ミニシークエンシングを使用した多型性の検出 ミニシークエンシングを使用して、下記のようにM62841 1010の１０１０位に
プロモーター多型性を検出した。 オリゴヌクレオチド、GAAGAGGAGGGGAAGTCG(配列番号８)をミニシークエンシン
グ反応におけるプライマーとして使用した。Ｃ−Ａ多型性を、例えば、MALDITOF
-MSにより分解できるddGTPまたはddTTPの取りこみにより検出した。
プロモーター多型性を検出した。 オリゴヌクレオチド、GAAGAGGAGGGGAAGTCG(配列番号８)をミニシークエンシン
グ反応におけるプライマーとして使用した。Ｃ−Ａ多型性を、例えば、MALDITOF
-MSにより分解できるddGTPまたはddTTPの取りこみにより検出した。
【０１０４】 配列表フリーテキスト <223>人工配列の記載：PCRプライマー
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｐ 33/50 Ｚ Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 2G045 AA25 AA40 CA25 CB03 CB07 DA13 FB02 4B024 AA11 CA03 CA04 CA09 CA11 HA14 4B063 QA01 QA12 QA17 QA18 QA19 QQ03 QQ42 QQ52 QQ58 QR32 QR35 QR55 QR62 QS16 QS25 QS34 QX02 4C084 AA02 DA40 ZA012 ZA452 ZB132 ZB152 ZC422
Claims (11)
- 【請求項１】 EMBL ACCESSION NO. L12002における位置により定義される
α４インテグリンサブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４
６、３３１１および３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の位置でヒトの核酸の配列を決定し、α４インテグリンサ
ブユニット遺伝子における多型性を参照してヒトの状態を決定することを含む：
ヒトにおけるα４インテグリンサブユニットの一ヌクレオチド多型性の診断法。 - 【請求項２】 一ヌクレオチド多型性が、 ７４０位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在である； ２２７３位の一ヌクレオチド多型性が、Ａおよび／またはＧの存在である； ２４４６位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在である； ３３１１位の一ヌクレオチド多型性が、Ｔおよび／またはＣの存在である； ３５０６位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在である； ９６７位の一ヌクレオチド多型性が、Ｇおよび／またはＡの存在である； １８４位の一ヌクレオチド多型性が、Ａおよび／またはＧの存在である； ２３８位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在である； ３３１位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在である； ４３６位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在である； ６７６位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在である； １０１０位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＡの存在である；およ
び １１１５位の一ヌクレオチド多型性が、Ｃおよび／またはＴの存在である： として定義される、請求項１記載の診断法。 - 【請求項３】 方法が、ヒトの核酸は入れるの２４４６位に関して、Ｃおよ
び／またはＴの存在を決定することを含む、請求項１記載の診断法。 - 【請求項４】 配列を増幅不応性変異システム、ミニシークエンシングおよ
び制限フラグメント長多型性から選択される方法により決定する、請求項１から
３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 以下の多型性の一つを含む核酸： EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される７４０位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される２２７３位にＧを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される２４４６位にＴを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される３３１１位にＣを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L12002における位置により定義される３５０６位にＴを有
する、EMBL SCCESSION NO. L12002の核酸； EMBL SCCESSION NO. L26059における位置により定義される９６７位にＡを有す
る、EMBL SCCESSION NO. L26059の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される１８４位にＧを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される２３８位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される３３１位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される４３６位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される６７６位にＴを有す
る、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される１０１０位にＡを有
する、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； EMBL SCCESSION NO. M26841における位置により定義される１１１５位にＴを有
する、EMBL SCCESSION NO. M26841の核酸； またはこれらの相補配列またはコード領域に対するアンチセンス配列または少な
くとも一つの多型性を含む少なくとも２０塩基対のこれらのフラグメント。 - 【請求項６】 媒体に貯蔵された請求項５記載の少なくとも一つオン核酸配
列を含む、コンピューター読取可能媒体。 - 【請求項７】 EMBL ACCESSION NO. L12002における位置により定義される
α４インテグリンサブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４
６、３３１１および３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の、α４インテグリンサブユニット遺伝子多型性を検出で
きる、対立遺伝子特異的プライマー。 - 【請求項８】 EMBL ACCESSION NO. L12002における位置により定義される
α４インテグリンサブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４４
６、３３１１および３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の、α４インテグリンサブユニット遺伝子多型性を検出で
きる、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブ。 - 【請求項９】 ６７９位にメチオニンを有するヒトインテグリンα４ポリペ
プチドの対立遺伝子変異体、または、６７９位に対立遺伝子変異を含む限り、少
なくとも１０アミノ酸を有するそのフラグメント。 - 【請求項１０】 EMBL ACCESSION NO. L12002における位置により定義され
るα４インテグリンサブユニット遺伝子のコード領域の７４０、２２７３、２４
４６、３３１１および３５０６位； EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 の１個またはそれ以上の位置で一ヌクレオチド多型性を有すると診断されたヒト
における、α４インテグリンサブユニットリガンド介在疾患の処置のための医薬
の製造におけるα４インテグリンサブユニットリガンドアンタゴニスト医薬の使
用。 - 【請求項１１】 ヒトα４インテグリンサブユニット遺伝子の発現を調節す
る化合物を同定するための、少なくとも以下の多型性の一つ： EMBL ACCESSION NO. L26509における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の９６７位；および EMBL ACCESSION NO. M26841における位置により定義されるα４インテグリンサ
ブユニット遺伝子のプロモーター領域の１８４、２３８、３３１、４３６、６７
６、１０１０または１１１５位 を含む、核酸配列の使用。
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| GBGB9820339.1A GB9820339D0 (en) | 1998-09-19 | 1998-09-19 | Chemical compounds |
| GBGB9824506.1A GB9824506D0 (en) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | Chemical compounds |
| GB9824506.1 | 1998-11-10 | ||
| GB9820339.1 | 1998-11-10 | ||
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