JP2002522373A

JP2002522373A - 眼への投与方法

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Publication number: JP2002522373A
Application number: JP2000563251A
Authority: JP
Inventors: ボーマン、ライル・エム; ファイファー、ジェイムズ・エフ; クラーク、レスリー・エイ; ヘッカー、カール・アイ
Original assignee: インサイト・ビジョン・インコーポレイテッド
Priority date: 1998-08-03
Filing date: 1999-08-02
Publication date: 2002-07-23
Also published as: CA2339244A1; US6378526B1; NO20010556L; NO20010556D0; AU761830B2; EP1100462A2; WO2000007565A2; CA2339244C; AU5332799A; WO2000007565A3; US6397849B1

Abstract

(57)【要約】網膜の上にくる位置での治療用または診断用材料の強膜内注射により、侵襲性が低い、眼の後区への薬剤の供給法が提供される。この方法はまた、標的部位の非常に近くへの材料の供給を可能にし、黄斑変性、静脈閉塞症、および糖尿病性網膜症をはじめとする眼の後区に関係する症状の治療に効果的に使用できる。強膜を、持効性供給等のための材料の貯蔵場所として、または強膜を器具で物理的に穿孔したり、他の方法で眼を不当に傷つけることなく、材料を下層の組織に直ちに送給するように材料を押し込む通路 (導管) として利用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

１．発明の分野本発明は眼への投与方法に関する。具体的には、この投与方法は治療用または
診断用材料の強膜内注射に関する。

【０００２】２．関連技術の説明眼の後区、特に網膜、黄斑などに対する治療用または診断用薬剤の供給は、い
くつかの難題を突きかける。点眼液等による眼の前面への薬剤の局所滴下は、一
般に眼の後部にいきわたる薬剤の量が少ない (全くない場合を含む) という欠点
がある。その原因の一部は、眼の各種の層を通過する拡散が起こりにくいことで
あり、さらに自然の洗い流しプロセスが見られることも原因となる。

【０００３】例えば、網膜に有効量の薬剤を局所滴下により供給するのは、薬剤の投下部位
と治療すべき部位との距離やその間に介在する層の数を考慮すると、一般に不可
能である。局所滴下の別の起こり得る欠点は、滴下した薬剤組成物が涙液や他の
自然の洗い流しプロセスにより眼からすぐに除去されてしまう傾向があることで
ある。それにより接触持続時間が短くなることが、眼の後区にある程度の量の薬
剤が到達する可能性をさらに制限することになりうる。

【０００４】これに対し、経口投与といった全身投与による眼の後区への薬剤の供給は、血
液−網膜関門により制限される。この関門は、脈絡膜および網膜に到達すること
ができる薬剤の大きさと量を制限する。さらに、薬剤が全身に供給されるため、
投与量は身体の他の部分に有毒量の薬剤を供給することのないように制限される
。これは、特に長期の投与計画が一般に必要となる慢性疾患の治療において懸念
される。この理由から、薬剤の投与量を増大させて上記関門に打ち勝つことは通
常は実際的な代替法ではない。また、全身供給では副作用の危険性も高まる。

【０００５】眼への薬剤供給の他の提案としては、インサート剤やインプラント剤の使用が
ある。これらは眼上または眼内へ長期にわたって薬剤を放出する。本明細書にお
いて用いた「インサート剤」とは、結膜層上といった眼上に差し込まれた器材で
あり、これは一般に活性薬剤を含有するポリマーマトリックスからなる。インサ
ート剤から放出された薬剤は強膜を通って眼内に拡散することができる。この方
法によれば眼との持続的または長期の薬剤接触を達成できるが、局所滴下とほぼ
同じ理由で、眼の後区に到達する薬剤は、あったとしてもごくわずかである。イ
ンプラント剤はインサート剤と同様の器材であるが、手術により眼内に埋め込ま
れるものである。従って、インプラント剤は、そのより大きな侵襲性のために感
染その他の危険性をもたらす。

【０００６】例えば、Lee の米国特許第4,863,457 号は、ステムとベースを有するインプラ
ント剤に関し、ステムは薬物を放出し、眼のキャナル(canal, 管) 、通路、また
はオリフィス (開口) の中に突き出して置かれる。このインプラント剤は、薬物
の内部供給と通路閉鎖の機械的防止という２つの機能を果たすと示唆されている
。添付図面は、インプラント剤のベースを結膜下空間または強膜それ自体の内部
に配置し、ステムを前眼房中に突き出すことを示している。このインプラント剤
は、ステム構造が前眼房からシュレム管への通路を維持するのを助けながら放出
された薬物がステム周囲の瘢痕組織を抑制することができるので、手術後の緑内
障患者に特に有用であると示唆されている。このようにして、このインプラント
剤は、前眼房からの眼房水の継続した排出を確保し、緑内障により引き起こされ
る眼圧の増大の再発を防止すると示唆されている。

【０００７】しかし、このインプラント剤は、眼の後区ではなく、前眼房を治療することを
目的とする。実際、このインプラント剤を強膜中に差し込むというオプションは
、眼の後区で試みる場合には問題が多い。この場合、強膜が網膜の上にくる部分
で強膜を部分的に切断し、インプラント剤のベースとステムをその中に差し込む
ことになるが、これには網膜剥離や脈絡膜出血の危険性がある。強膜が網膜の上
に重なっておらず、脈絡膜の血管系が少ない眼の前部に限って、部分厚み強膜フ
ラップ法という方法を実際に行うことができる。従って、このインプラント剤の
設計および配置は、眼の後部に薬剤を供給するのに有効ではない。

【０００８】オグラらの米国特許第5,707,643 号は、強膜の切開部を通して硝子体内に挿入
する生分解性強膜プラグに関する。このプラグは網膜の治療のために硝子体に薬
物を放出する。しかし、プラグの経路は示されていない。恐らく、どの著しい血
管または網膜も傷つけないように、プラグは毛様体輪(pars plana)の無血管領域
を通して突き出させるのであろう。薬物は硝子体を通る拡散によって網膜全体に
適用されるので、網膜の一部だけに薬物をより高濃度で適用することは不可能と
なる。また、プラグの侵襲性は、感染の危険性をはじめとする各種の危険性をも
たらす。

【０００９】 Wongらの米国特許第5,443,505 号は、薬物を局所部位に供給すると示唆されて
いるインプラント剤に関する。このインプラント剤は、典型的には、毛様体輪な
どの眼の無血管領域または外科的に作り出した無血管領域の上の脈絡膜上に配置
される。別の態様は、無血管領域の上に部分厚み強膜フラップを形成し、場合に
よりその中に穴を有していてもよい残った強膜床に、インプラント剤を挿入し、
フラップを閉じるように縫合することを含む。薬物は硝子体領域および眼内構造
に拡散する。眼の後部近くにインプラント剤を配置するのは、明らかに可能では
ない。この領域は、無血管領域を作るように手術を行わない限り、無血管性では
ないからである。このような除去は、視力低下を誘発するので、普通は望ましく
ない。

【００１０】別の供給手段は直接注射である。眼の後区については、硝子体内注射を用いて
硝子体中に薬物を供給することが行われてきた。Wongらの米国特許第5,632,984
号は、眼内注射による各種薬物を用いた黄斑変性の治療に関する。薬物は好まし
くはマイクロカプセルとして注射される。後区への眼内注射は硝子体、網膜全体
、脈絡膜およびその上の強膜を通した薬物の拡散を可能にすると示唆されている
。同様に、Billson らの米国特許第5,770,589 号も、眼房水への抗炎症剤の硝子
体内注射による黄斑変性の治療に関する。

【００１１】これらの侵襲的注射は、一般に眼への障害を最小限に抑えるため毛様体輪を通
して行われる。薬物は眼の後区に供給されるが、黄斑といった標的部位に特異的
に投与されるのではなく、後区全体に薬物が供給される。また、この手法は感染
および網膜剥離の危険性が高く、使用は制限される。

【００１２】 Glaserらの米国特許第5,767,079 号は、ＴＧＦ−βの投与による黄斑円孔およ
び黄斑変性を含む眼疾患の治療に関する。投与方法は病気の性質および場所に応
じて変動する。この米国特許は、眼科的異常部位にこの増殖因子の有効量を配置
することを意図している。黄斑および網膜の治療の場合、コア（芯）硝子体切除
または完全毛様体輪硝子体切除を含む外科的処置を行った後、この増殖因子を直
接投与できることが実施例に教えられている。

【００１３】この米国特許は、強膜内注射の使用が可能であることも触れてはいる。しかし
、そのような処置についての具体的説明が全くなく、そのような処置は本技術分
野で周知でもない。恐らく、この特許権者は、眼の前区の無血管領域で強膜に投
与するか、または硝子体、網膜および脈絡膜を通した外科的処置により網膜の後
方の強膜に投与するかのいずれかを意図したのであろう。前者の投与方法は、局
所滴下およびインプラント剤について上に述べたように、眼の後区に多量の薬物
を与えることはない。後者の方法は、部分的視力低下が既に起こっているか、差
し迫っている場合だけに適しているような、劇的な非常に侵襲性の高い技法であ
る。このような処置は感染および網膜剥離ならびに視力低下の危険性が高く、当
然ながら慢性投与には問題が多い。

【００１４】 Cerro らの米国特許第5,273,530 号は、サンプルの網膜内供給および取り出し
とそのための器具に関する。眼内直接注射法とは異なり、この米国特許に開示さ
れた方法は、毛様体輪切開の使用を避け、代わりに眼窩の外部の周囲での挿入経
路を使用する。湾曲したハンドルとカラー付き先端とを有する器具により、カニ
ューレを後部強膜に通して、硝子体を通過させずに網膜下空間の中に下向きに挿
入することができる。カラーは、所望の深さへの侵入を調節すると述べられてい
る。

【００１５】この方法は基本的には網膜下空間への細胞の供給および／またはそこからのサ
ンプルの取り出しに向けられたものである。しかし、この器具は強膜部分、脈絡
膜部分、網膜下部分、網膜部分および硝子体部分を含む眼のあらゆる部分に調節
可能であると示唆されている。使用時に、開示された網膜下供給法は、脈絡膜出
血を引き起こすかなりの危険性がある。着色(tinting) によりスリットランプを
通してカニューレの概略位置を観察することはできるが、強膜および脈絡膜を通
るカニュールの挿入は、カニューレの先端が網膜表面に侵入するまでは見ること
ができないことにも留意されたい。

【００１６】上記の各方法は、眼の後区、特に眼の後部の網膜、黄斑等への薬剤の供給が困
難であることを示している。眼のこの領域は、眼の前区と血液−網膜関門の両者
によって隔離されている。適用が比較的容易な方法 (局所滴下、経口投与) は一
般に眼の後区に十分な量の薬剤を送り込まないか、および／または毒性もしくは
副作用の問題がある。これに対して、有効量を送り込む方法 (硝子体内注射) は
、感染、網膜剥離ならびにさらなる視覚もしくは眼の損傷の危険に患者をさらす
、複雑で侵襲性の処置である。眼の後区に薬剤を送り込むための侵襲性の低い方
法は非常に有益であろう。

【００１７】

【発明の要約】

本発明の目的は、眼への薬剤の投与方法を提供することである。本発明の別の目的は、侵襲性の低い、眼への薬剤の投与方法を提供することで
ある。

【００１８】本発明の好ましい形態は、上記目的の少なくとも１つを達成することを目指し
たものである。本発明の１態様は、眼の強膜層内に、網膜組織の上にくる強膜の
外面の位置から、有効量の治療用または診断用材料を注射することを含む、強膜
内注射方法である。

【００１９】注射条件に応じて、注射された材料は、(1) 強膜層の内部で貯蔵場所を形成し
て、強膜の下層の脈絡膜および／もしくは網膜といった組織層中に拡散していく
か、(2) 強膜層を通って下層の組織層中に押し進められるか、または、(3) 上記
(1) と(2) の組合わせ、となろう。

【００２０】外部側から強膜内に入れることにより、本発明の方法では硝子体内注射の侵襲
性が避けられ、それにより感染の危険性が低下し、必要なら一年を通して治療計
画を立てることが可能となる。また、強膜は網膜を含む眼全体と一緒に動くので
、強膜上の配給地点は、眼が眼窩内で動いたとしても、下層の網膜上の対応する
地点に位置しよう。これは、部位特異的供給を達成および維持できることを意味
する。このようにして、黄斑の上にくる部位で強膜に材料を配給すると、その材
料は黄斑および周囲組織に容易に送り込まれることになる。

【００２１】注射方法は特に制限されないが、カニューレもしくは針の使用、ならびに無針 (針なし) 微粒子／溶液法を包含する。好適態様においては、眼に対して周回方
向、かつ強膜の表面に対して直交ではない方向でカニューレを強膜内に挿入する
。強膜へのカニューレの挿入角度を調節することにより、偶発的に強膜を貫通し
て、下層の組織 (脈絡膜および／または網膜) を傷つけたり、あるいは出血を引
き起こす危険性を低減または解消することができる。

【００２２】本発明は、眼の後区への多様な薬剤の供給を、眼の後区もしくは前区の症状の
治療ならびに各種症状の診断を含む、このような供給が望まれる場合にいつでも
可能にする。

【００２３】

【発明の詳しい説明】

本発明は、眼の強膜への材料の注射に関係する。眼はヒトおよびヒト以外の哺
乳動物を含む任意の脊椎動物のものでよい。強膜は、脊椎動物の眼の周囲の大部
分を包囲している、高度に規則化したコラーゲン網目組織からなる、薄い無血管
性の層である。眼の前面では強膜の代わりに角膜が存在し、強膜から角膜への移
行は角膜縁で起こる。

【００２４】強膜は無血管性であるので、そこに注射しても、本質的に出血の危険性はなく
、注射された材料は眼からすぐに除去、即ち、「洗い流される」ことがない。従
って、強膜は天然の貯蔵場所として本発明で効果的に利用することができる。さ
らに、強膜は、その繊維質で非弾性という性質のため、これを通して材料を押し
込むための拡散性スクリーンとして使用することができる。これは、下層の組織
への材料のすばやい供給を可能にする。いずれにしても、強膜層中への材料の注
射は、外部に拡散できるようにする場合と、押し込むことができるようにする場
合のいずれであっても、眼の後区内で材料を眼組織に供給するための侵襲性の低
い方法となる。

【００２５】注射材料は、カニューレ法および非カニューレ法を含む任意の適当な注射法に
より強膜内部に配置することができる。典型的には、カニューレを強膜中に挿入
した後、治療用または診断用材料をカニューレから強膜層中に注射する。より詳
しくは、カニューレを用いた本発明の１態様について、図１を参照しながら次に
説明する。

【００２６】眼10 (スケール通りに描かれていない) は、眼球赤道40により前区20と後区30
とに分けることができる。強膜11は、後区と一部の前区の周囲で眼球の外側を覆
っており、角膜21は前区の残りの部分の外面を覆っている。強膜の下にあるのが
脈絡膜12と網膜13である。カニューレ50 (ここでは斜めに切った末端を有する針
として示す) が、網膜の上にくる強膜の外面の位置から強膜内に既に挿入されて
いる。この挿入位置では、カニューレ50を通した材料の輸送は、材料を強膜層中
に注射することになる。

【００２７】図示のカニューレの挿入は、強膜への挿入経路がほぼ眼の周囲の方を向いてい
て、眼の中心に向かっていないという意味で実質的に周回方向になされている。
これは、偶発的に強膜を貫通して脈絡膜または網膜内に突き刺さる危険性を低減
するので好ましい態様である。当然ながら、カニューレ、特に先が尖った、また
は斜めになったカニューレが、血管性の脈絡膜または光を感じる網膜内に侵入す
ると、これらの層をひどく傷つけて、視力障害を引き起こすことがある。

【００２８】一般に「実質的に周回方向」でのカニューレの挿入は、約60°以下の挿入角度
で行われる。「挿入角度」とは、外面導入地点での強膜の接線と、強膜へのカニ
ューレの挿入経路 (または、湾曲したカニューレの場合は、強膜への導入地点で
の湾曲したカニューレの挿入経路の接線) との間に作られる角度として規定され
る。好ましくは、挿入角度は50°以下であり、より好ましくは約20°〜約40°で
ある。１態様において、挿入角度は約30°である。

【００２９】１好適態様において、カニューレの挿入は、カニューレが強膜から出ることが
あっても、強膜の外面の別の位置から出ていくような、強膜に対する向き (以下
「フェイルセーフの向き」) で行う。これは、例えば、まっすぐなカニューレを
十分に小さい挿入角度で強膜に挿入することにより達成することができる。

【００３０】強膜は湾曲しているため、強膜の湾曲している内面上に位置するある地点の接
線方向の経路を通るようにカニューレの角度を考えることができる。この接線角
度より小さい全ての挿入角度では、カニューレが強膜の内面に最も近づくのは上
記の接点の上の地点である。この地点を過ぎてカニューレをさらに先に進めると
、カニューレの先端は強膜の内面からさらに離れていき、強膜の外面により近づ
く。

【００３１】こうすれば、カニューレをいかに遠くまで進めようと、カニューレが強膜の内
面を突き抜けることは起こらない。これは、万一カニューレを「遠くまで挿入し
すぎた」時でも、結果は注射された材料が意図したように強膜内にいくのではな
く、強膜の外部に配給されるだけである点で、より安全な注射法となる。このよ
うな眼の外部への注射は有害な影響を及ぼさないであろう。カニューレが湾曲型
と直線型のいずれであろうと、カニューレが強膜にその外面から入り、強膜から
出ることがあっても、その内面を通過せずに、やはり強膜の外面を通って出てい
くような向きにカニューレを向けることは、脈絡膜または網膜を偶発的に傷つけ
る危険性を著しく低減する。

【００３２】カニューレを実質的に周回方向で挿入することはまた、強膜内へのカニューレ
の挿入距離を増大させることができ、それによりカニューレと強膜組織との流体
力学的シールを増大させることができる。流体力学的シールが小さいと、注射中
にカニューレの側面に沿って強膜から注射材料が漏れ出ることにつながりうる。
一般に、強膜層へのカニューレの挿入距離は、良好な流体力学的シールを有する
には少なくとも約1.5 mm、より典型的には約２〜３mmとするが、挿入距離はこれ
に限定されない。

【００３３】一部の態様では、カニューレの挿入距離が、強膜外面のカニューレの導入地点
で測定した強膜の厚みに等しいか、それより大きい、好ましくはこの厚みの少な
くとも1.5 倍になるように、カニューレを強膜中に挿入することが好ましい。こ
れは、強膜が極めて薄い眼球赤道付近で特に有用であるが、このような領域に制
限されるものではない。カニューレと強膜組織との接触表面積を増大させると、
より良好な流体力学的シールを形成することができ、それによりより多量および
／またはより速い注射が可能となる。

【００３４】カニューレは特に制限されず、導入地点での強膜の厚みの中に適合することだ
けが必要である。好ましくは、カニューレの直径は、注射後に導入部位を肉眼で
観察した時に強膜内に孔が全く見えないようにするのに十分な小ささである。典
型的には、少なくとも25ゲージ、好ましくは少なくとも28ゲージ、より好ましく
は約30〜33ゲージのカニューレを使用するが、これは必須ではない。カニューレ
のサイズは、注射すべき材料の粘度、注射すべき材料の量、および注射時間に部
分的には依存する。非常に細かいゲージのカニューレは、あったとしても眼の損
傷をほとんど引き起こさないが、強膜内へのその材料の十分な流れを可能にする
ことができず、従って有用な導管とはならない場合がある。上記ゲージサイズは
、特にヒトの場合について、これらの競合する特性を典型的に適応させるサイズ
である。

【００３５】好ましくはカニューレはその先端が尖っている (即ち、針である) 。例えば、
先端が斜めに切られたベベルまたは中空の研いだポイントとなっている。場合に
よっては、このベベルが、上下逆向きで強膜と係合することが望ましいことがあ
る。それにより、ベベルの前縁が強膜の外面に隣接し、これと最初に接触するよ
うになる。これは、カニューレを挿入した時にカニューレを強膜と整列した状態
に保持して、カニューレが眼を回転させるか強膜組織上で滑って動く危険性を排
除または軽減するのを助けることができる。このような上下逆向きのベベル接近
の望ましさは、挿入角度、強膜の厚み、カニューレの形状、およびカニューレの
サイズに依存する。

【００３６】注射材料がカニューレから出る開口部は、カニューレの末端にあっても、また
はカニューレの側面にあってもよい。開口部の位置を選択することにより、強膜
に注射されつつある材料の概略の向きをコントロールすることができる。

【００３７】カニューレの挿入は手で行うか、または器具を用いて行うことができる。本発
明の好適態様においては、挿入をガイド付き注射装置を用いて行う。一般に、ガ
イド付き注射装置は、所定の挿入角度で、好ましくは所定の挿入深さで針を配置
するメカニズムを有する。例えば、強膜の形状にほぼ合った支持面と針を案内す
るためにその内部を通るチャンネルとを備えた案内プラットフォームを備えた装
置を有利に使用することができる。支持面を強膜の外面と接触させると、強膜に
対するチャンネルの角度が固定される。こうすると、チャンネルを通して送られ
る針が所定の挿入角度で強膜中に挿入されることになる。停止部材またはカラー
といった各種の機械的手段を用いて、針の挿入距離を制限することができる。注
射工程を容易にするように、針それ自体を、例えば、この装置に設けた貯槽また
は離れた貯槽に直接取り付けることによって、注射すべき材料と接続する。安全
のため、材料の注射後、針を支持面の後ろ側で装置内に引き戻すことができるよ
うに針を後退可能にすることが好ましい。針の前進・後退を行わせるためのアク
チュエータは本技術分野では周知である。このような案内プラットフォームは、
米国特許第5,273,530 号に示される装置の前方端部に配置することができ、こう
して、適当な所定の挿入角度で、眼の後部の強膜への針のブラインド（盲）挿入
が安全な操作になる。

【００３８】強膜に挿入したカニューレを用いて、注射材料をカニューレを経て強膜層中に
注射する。カニューレを通した強膜への材料の注射流量は、材料の粘度、注射の
持続時間 (または注射すべき材料の量) 、および所望の注射の結果を含むいくつ
かの因子に依存し、本技術分野で通常の熟練を持つ作業者であれば容易に決定す
ることができる。

【００３９】一般に注射流量は少なくとも約0.1 μL/s であり、典型的には約0.1 〜約8.0
μL/s であるが、適用例によってはより高い流量が好ましいこともある。例えば
、注射の目的が、下層組織への材料の長期放出に適合するように強膜内部に材料
の貯蔵場所を形成することである場合、一般に0.1 〜約3.0 μL/s といった低め
の注射流量が使用される。こうすると、注射材料は強膜層内に保持され、時間を
かけて外に拡散していく。

【００４０】あるいは、単純な拡散によるより材料がすばやく出て行くように、材料を強膜
中に注射することができる。材料を十分な力の作用下で注射すると、材料の少な
くとも一部は強膜層を通過して押し進めることができる。この手法の場合、一般
に2.0 〜約8.0 μL/s といった高めの注射流量が使用される。しかし、高い流量
を使用しなくても、強膜が保持できるより多量の材料を注射することにより、注
射された材料の一部を強膜を通過させ押し進める (推進させる) ことができる。
こうすると、強膜の貯蔵場所の能力を超えてしまうため、注射された材料が外部
へ押し出され、下層の組織に進入する。但し、通常は注射流量は上記範囲内とし
、注射された材料は注射の力 (即ち、それから得られた速度) だけで強膜を通過
して通して押し進められる。このような高い注射の力は、下層の敏感な組織の損
傷に対する高い危険性を伴わずに利用することができる。これは、部分的には、
強膜層の部分厚みが注射流をスローダウンさせていくらか分散させる拡散部材と
して作用するためである。

【００４１】いずれにしても、この注射条件は、強膜層に注射された材料の少なくとも一部
が強膜層の残りの厚みを通過して下層組織中に押し進められるようなものである
(以下、「推進型注射」ということがある) 。強膜から出て行く推進された材料
の量は、０超から注射材料の本質的に全部までの範囲にわたる。典型的には、少
なくとも10％、より好ましくは少なくとも25％の材料が、強膜層を通って下層組
織中に押し進められる。材料の残りは、通常は経時的に強膜から外に拡散してい
くことになるが、この拡散は必要ではない。こうして、強膜から押し進められる
（推進される）材料の量と強膜から拡散する材料の量との比率を適正化すること
により、即時または即時に近い治療と延長または持続した治療との組合わせを達
成することができる。推進／拡散比率に影響する他の因子としては、材料の性質
および粘度、強膜の内面へのカニューレの接近の程度、注射角度とカニューレ開
口部の向き、および材料の注射量が挙げられる。

【００４２】推進型注射の１好適態様において、カニューレの開口部を、一般に挿入方向に
対して垂直方向のカニューレ側面上に、強膜内面の方を向くように位置させる。
こうすると、注射された材料は、下層の眼組織の方に直接向けられ、こうして残
りの強膜層を横断して下層の組織に到達するように注射から十分な推進力を得る
可能性が高まる。

【００４３】推進型注射の１つの利点は、普通には、又は容易には強膜から外に拡散するこ
とのない比較的大きな粒子を強膜層を通過させて押し出すことができることであ
る。これは、タンパク質、ウイルスベクター、抗体、遺伝子治療作製物等を、こ
れらの材料が強膜層の通過に適合させるには大きすぎるかもしれないのに、強膜
を貫通する注射を行わずに、眼の後区内の眼組織に送り込むことができることを
意味する。強膜は、弾性はないが、それでもこれらの大きな粒子を通過させるこ
とができる。典型的には、これらの大きな粒子は少なくとも50 nm 、一般には50
〜200 nm、好ましくは50〜150 nmの範囲内の粒子サイズを有する。この態様にお
いては、上述したように、注射された材料がカニューレの側面に沿って強膜から
戻ってしまうのを防止するため、カニューレの周囲の流体力学的シールも、注射
流量と一緒に考慮すべきである。

【００４４】カニューレによる注射は典型的には10秒までの時間継続しよう。しかし、特に
ハンドレスト／サポートを使用して、より長い注射時間とすることも可能であり
、それも本発明に包含される。

【００４５】本発明の別の態様では、無針(needle-less) 注射を利用して、カニューレへの
材料の注射を行う。無針注射法は、皮膚への注射に関しては周知である。一般に
、溶液または乾燥粒子を、ガスのような押し込み流体により、皮膚の表面に非常
な高速で押し出す。注射時間は、１秒の数分の１と非常に短く、瞬時と考えられ
る。接触地点 (注射部位) で、材料を推進させるノズルが皮膚とシールを形成す
る。一般に超音波という高速のため、針をの助けを借りずに、材料は最小抵抗の
経路である皮膚を貫通する。

【００４６】しかし、皮膚は強膜とは異なり比較的弾性である。従って、皮膚への無針注射
用に市販されている器具は、強膜への注射に使用した場合には、一般に性能は不
良となろう。特に、強膜で高速に指向させた材料の短い噴射は、強膜層に侵入す
る代わりに、跳ね返る傾向がある。従って、強膜内注射の場合には、より長い注
射時間でより遅い、音速以下の手法が好ましい。材料を、スピードを過大とせず
に、十分な運動量を得るように噴射させると、材料は、跳ね返るより、強膜層内
に侵入する傾向が高まる。典型的には、注射時間は、少なくとも１秒であり、一
般には１〜10秒であるが、より長い時間も使用できる。ノズルと強膜とのシール
を高めることも、侵入効率を高めるのに有益である。

【００４７】カニューレ注射の場合と同様に、無針法により注射した材料は強膜内部で貯蔵
場所を形成することができ、および／または材料の一部は強膜を通過させて下層
の組織に押し進めることができる。侵入深さは材料のサイズおよび性質、材料の
運動量、注射の持続時間、ならびにノズルと強膜との間のシールに依存する。カ
ニューレによる推進型注射とは異なり、無針注射は一般に大きな粒子の注射には
使用できない。その原因の一部は、(1) 無針注射法の性質および物理的動力学、
ならびに(2) 無針注射法では下層の組織に到達させるのに材料が強膜の全厚を通
過するように推進させることが必要となることにあると考えられる。これに対し
て、カニューレによる推進型注射では、材料は強膜層の内部から推進させるため
、強膜層の厚み一部、即ち、カニューレ開口部から内面層までの残りの厚み、だ
けを通過するように材料を推進させればよい。そのため、強膜への無針注射は、
約40 nm 以下、好ましくは20〜40 nm の粒子サイズの材料を使用するのが普通で
ある。

【００４８】強膜の外面上の導入地点は、網膜の上にくる地点であり、従って、眼の後区に
位置する。ただし、強膜への材料の注射は、注射の角度および向きに応じて、網
膜の上にこない強膜内部の位置で起こってもよいことに留意すべきである。例え
ば、実質的に周回方向でのカニューレ注射の場合、強膜内部の注射部位は、網膜
より前方であってもよい。しかし、一般に、そして好ましくは、強膜内の材料の
注射部位も網膜上の位置である。

【００４９】好ましくは、導入地点および注射部位は、眼筋挿入の領域より後ろ側、より好
ましくは眼球赤道より後ろ側であり、かつより好ましくは眼球赤道より45°以上
後ろ側である。黄斑変性のように、病気または症状が局部に偏在または濃化して
いる場合、注射を患部付近で行うことが好ましい。こうすると、推進された材料
が意図した患部組織に到達する見込みを保ちながら、強膜内部に形成された注射
材料の貯蔵場所が治療すべき部位の近くに確実に位置するようになる。好ましく
は、注射された材料の一部は、少なくとも部分的に治療すべき局部の上にくる。
それにより、より効果的な治療および／または材料の必要な注射量の低減が可能
になる。また、推進されない材料は強膜内部に貯蔵されるので、材料は眼球運動
に関係なく患部近くにとどまる。

【００５０】注射するための眼の後区への到達は多様な方法により可能である。眼の後区を
露出させるように眼を回転させることができる。これは、典型的には、鉗子で結
膜をつかんで、眼の前面が下向きに動くように眼を回転させる (即ち、「前方回
転」) により達成される。所望に応じて、眼を適宜、他の方向に回転させるか、
または他の回転方法を使用することができる。

【００５１】他の到達方法には、眼の周囲に挿入できる湾曲したハンドルつき器具を用いて
、カニューレ、無針注射ノズル、または他の注射器具を所望の後区の位置に配置
する方法がある。このような器具の概念は、米国特許第5,273,530 号に示されて
いる。この器具は、そこに示されている通りに使用してもよいが、カニューレを
後退可能に改良することが好ましく、カニューレが実質的に周回方向に挿入され
るように改良することがより好ましい。

【００５２】眼の後区への接近は、普通には結膜の貫通も伴う。１つの方法は、結膜の切開
を行い、その切開部を通してカニューレ、ノズルまたは他の注射装置を強膜に挿
入する方法である。この方法は、眼の後区に接近させるための上述した眼球回転
法と湾曲ハンドル器具法のいずれのついても可能である。このような切開は比較
的非侵襲性であり、眼科医が他の処置を実施する際に行う結膜切開 (角膜周囲切
開) と同様である。

【００５３】別の接近法は、眼球を所望の位置に回転させた後、結膜を通して強膜内に注射
する方法である。例えば、カニューレ注射の場合、これはカニューレの先端を結
膜層を通して強膜内に挿入することを意味する。この手法では、強膜に対する結
膜の動きを防止することが必要となる場合がある。これは、結膜の相対的なゆる
み、挿入の角度、斜めカット (ベベル) の存在もしくはその向き、ならびに結膜
を保持または安定化する器具または操作の使用を考慮に入れて行うことができる
。例えば、カニューレの挿入中に、物理的拘束 (例、摩擦またはピン類) により
結膜の一部を所定位置につかんでおくことは、結膜と強膜との間の相対的な動き
を防止するのに有効となりうる。結膜と強膜との間の相対的なスベリは、無針注
射法ではあまり問題とはならない。

【００５４】注射すべき材料は、治療上または診断上の有用性または用途を持った任意の材
料でよい。この材料は、注射可能であれば、気体、液体、懸濁液、コロイド懸濁
液 (粒度約200 nm以下) 、エマルジョン、ゲル−ゾル、粉末などのいずれでもよ
い。好ましくは、材料はカニューレを通して注射可能である。典型的には、本発
明で注射する材料は、濃度、粘度、アジュバント等に関して硝子体内注射および
筋肉内注射の処方と同様のものであるが、それらに制限されない。眼の各種の病
気および症状を治療するための多数の診断用および治療用材料、ならびにそれら
の製造や処方が本技術分野で周知であり、そのような材料の全てが本発明での使
用に具体的に包含される。

【００５５】「治療用材料」とは、病気もしくは症状に対して治癒、抑止もしくは予防効果
を与えるか、または病気もしくは症状に付随する徴候を抑制、改善または防止す
る材料を意味する。この材料は単一物質でも、複数の物質の混合物でもよい。典
型的には、治療用材料は、薬学的に有効な活性薬剤と眼に許容される担体または
希釈剤とを含有する組成物である。

【００５６】本発明で有用な活性薬剤は眼に有効な全ての薬剤を包含し、その例としては、
メタロプロテアーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子 (ＶＥＧＦ）調節剤、繊維芽細胞
増殖因子（ＦＧＦ）調節剤、インテグリンブロッカー、プロテインキナーゼＣ阻
害剤、および内因性血管新生阻害剤（例、アンギオスタチン）などの抗血管新生
剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤、抗酸化剤、過酸化阻害剤、
アポトーシス阻害剤、アデノシンもしくはアデノシン調節剤、カルシウムチャン
ネルブロッカー、および酸化窒素調節剤などの虚血／再灌流防止剤；ステロイド
系および非ステロイド系抗炎症剤などの抗炎症剤；抗ウイルス剤；抗酸化剤；抗
生物質；腫瘍壊死因子などの抗腫瘍剤；抗白内障剤；抗緑内障剤；麻酔剤；テロ
メラーゼのような細胞再生剤；典型的には核酸および／またはタンパク質および
ベクターからなり、トリプレックス核酸、リボザイム、ウイルス、プラスミド、
およびリポソームを包含する遺伝子治療組成物；抗体およびその断片；ならびに
アンチセンス化合物が挙げられる。

【００５７】有用な活性薬剤の具体例としては、これらに制限されないが、ピロカルピン、
チモロール、アテノロール、ブタキソロール、レボブノロール、テトラサイクリ
ン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、プロ
ゲステロン、フルオロメトロン、米国特許第5,124,154 号 (ここに援用する) に
開示されたいるようなラザロイド類および21−アミノステロイド化合物、アスピ
リン、ベノキサプロフェン、ベンゾフェナク、ブクロキシン酸、ブチブフェン、
カルプロフェン、シクロプロフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラク、
ジクロフェナク、エトドラク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンク
ロラク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フラプロ
フェン、フルルビプロフェン、フロブフェン、フロフェナク、イブプロフェン、
イブフェナク、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、ケトロラク
、ケトロプロフェン、ラクトロラク、ロナゾラク、メチアジニク、ミロプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキセピナク、フェナセチン、ピルプロフ
ェン、ピラゾラク、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン
酸、トルメチン、ゾメピラク、トルレスタット、リシノプリル、スタチル、レチ
ノイン酸、メトトレキセート、ミトマイシン、ウロキナーゼ、ストレプロキナー
ゼ、セファロリジン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、トブラマイシ
ン、ペニシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ストレプトマイシン、ネオ
マイシン、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−β２、
ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ｂＦＧＦ、ならびにα−２ａインターフェロン、抗Ｆ
ＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦアンチセンス、ＶＥＧＦアンチセンス、ＶＥ
ＧＦ受容体ブロッカー、システイン類似物、テリラザドメシレート、アンギオス
タチン、エンドスタチン、メマンチン、セレスタット、バチマスタット、マリマ
スタット、スーパーオキシドジスムターゼ、ＧＥＭアンチセンス化合物、レキパ
ファント、ナノ粒子、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス、レトロウ
イルスベクター、ピコルナウイルスベクター、リポソーム、カチオン性脂質系、
ならびにタンパク質／核酸複合体が挙げられる。

【００５８】本発明の１つの利点は、酵素不安定な薬剤を使用できることである。強膜は無
血管性であるので、眼内に置いた時に、普通ならある種のタンパク質および他の
薬剤を攻撃してしまう酵素が、本発明により形成された強膜内の貯蔵場所には一
般に到達しない。

【００５９】活性薬剤は、本技術分野で周知のように、必要に応じて適当な担体または希釈
剤と混合することができ、これらは水系ならびに非水系のいずれも包含する。本
発明で使用する組成物は、生理学的または眼に有害な成分を含有していない。典
型的には精製水または脱イオン水を使用する。ｐＨは、必要に応じて、任意の生
理学的および眼に許容されるｐＨ調整用の酸、塩基または緩衝剤の添加により調
整する。酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸等が挙
げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナト
リウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン
、ＴＨＡＭ（トリスヒドロキシメチルアミノ−メタン）等が挙げられる。塩類お
よび緩衝剤としては、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化ア
ンモニウム、ならびに上述した酸と塩基との混合物が挙げられよう。ｐＨは典型
的には約６から約８といった中性範囲内であるが、それに制限されない。非水系
としては、ポリエチレングリコールおよびシリコーン油といった既知の眼に許容
される油類の使用が挙げられる。活性薬剤は溶液状、懸濁液状、またはその両者
とすることができる。活性薬剤が固形である場合には、その粒子サイズは、注射
が可能で（例、活性薬剤がカニューレの中を通過できる）、注射後に眼に刺激を
与えないようにするのに十分な小さいさとする。

【００６０】１好適態様において、注射する組成物は、本技術分野で知られるように、活性
薬剤の持効性（徐放）を助長または改善する成分を含有する。例えば、高分子（
ポリマー）懸濁剤の混入は持効性を与えるか、高めることができる。ポリマーは
、天然輸送作用により眼から排除されうるように、生分解性または生体適合性と
する。本技術分野で周知のように、有効成分は、ポリマーマトリックス中に混入
するか、ポリマー表面に吸着させるか、ポリマー被膜内に封入するか等が可能で
ある。

【００６１】適当なポリマーの例としては、水溶性ポリマー、例えば、デキストラン、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖類ゲル、Gelrite^TM、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースやカルボキシメチルセルロースのようなセルロー
ス系ポリマー、ヒアルロン酸ポリマー、ならびにポリ乳酸および乳酸とグリコー
ル酸、リンゴ酸、グリセリン酸、および酒石酸の１もしくは２以上とのコポリマ
ーが挙げられる。非架橋ポリアクリル酸およびそのコポリマーといったカルボキ
シ含有ポリマーも、持効性を確保するための懸濁剤として有用である。架橋も可
能であるが、ポリマーを排除できる程度までに限られる。即ち、架橋は一般に生
分解を妨げるので、ポリマー全体が眼からの排除を容易に受けるようにしなけれ
ばならない。他の形態としては、リポソームおよび脂質エマルジョンが挙げられ
る。

【００６２】組成物は、所望の効果を達成するのに十分な量の有効成分 (活性薬剤) を含有
すべきである。この量は当業者が容易に決定することができる。一般に、有効成
分の水中溶解度と、組織中に必要な有効成分の濃度が、その薬剤の放出量および
放出速度を誘導する。強膜は限られたサイズの貯蔵場所であり、薬剤の濃度はこ
れを反映する必要があるかもしれないことを念頭に置くべきである。一般に、材
料の注射量は、少なくとも0.1 μL 、典型的にはほぼ 0.1μL から25μL 、より
典型的には約１〜25μL であり、例えば、約３〜25μL または約３〜10μL とな
ろう。１回の注射で実際に供給できるより多量の材料が必要な場合には、２回以
上の注射を行うことができる。例えば、１回の診療(office visit)中に強膜内の
異なる３個所に治療用材料６μL を注射することができる。

【００６３】治療用材料に含まれる他の成分としては、可溶化剤、安定剤、保存剤、および
他の眼科分野で周知の成分が挙げられる。組成物を、そのまま注射できる１回量
の製剤として供給する場合には、保存剤は普通には省略される。組成物は、凍結
液体として、または再調製用の凍結乾燥粉末として提供することもできる。

【００６４】診断用材料としては、ガスおよび染料溶液が挙げられる。例えば、該当部分を
膨らませて、ある種の診断操作を助ける (例えば、検眼鏡の画像を改善する) た
めに、窒素、空気または他の不活性ガスを供給することができる。また、コント
ラストを高めるか、および／またはパターンを着色することにより各種症状の診
断を助けるために、染料を注射することができる。

【００６５】本発明は、多様な眼の病気または症状の治療に使用することができる。この病
気または症状としては、これらに限られないが、類嚢胞黄斑水腫、加齢性黄斑変
性、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞
症、網膜分枝動脈閉塞症、網膜分枝静脈閉塞症、未熟児網膜症、鎌状赤血球網膜
症、光網膜症、放射線網膜症、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑円孔、白内障、お
よび緑内障、ならびに事故または手術により起こった眼の損傷が挙げられる。眼
の病気または症状、特に網膜の病気または症状の治療用として知られた適当な治
療用材料を、本発明により患部近くの強膜中に注射することができ、それにより
効果的な治療と高められた薬剤供給を与えることができる。

【００６６】例えば、本発明の１態様は、新生血管形成を低減または防止するのに有効な量
の抗血管新生剤を、網膜組織の上にくる強膜の外面上の位置から強膜内に注射す
ることによる、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ならびに網膜もしくは脈絡膜の新生
血管形成といった眼の新生血管形成疾患の治療に関する。かかる薬剤は上述し、
また本技術分野で一般に周知でもあるが、例示すると、メタロプロテアーゼ阻害
剤、血管内皮増殖因子調節剤、ＦＧＦ調節剤、インテグリンブロッカー、および
プロテインキナーゼＣ阻害剤が挙げられる。ＶＥＧＦ調節剤としては、制限され
ないが、ＶＥＧＦ、そのアンチセンス化合物、その抗体、および抗血管新生作用
を有するその抗体断片が挙げられる。抗酸化剤も、この種の疾患の治療用に非常
に有用な種類の化合物である。

【００６７】黄斑変性に関しては、挿入部位を黄斑上またはそのすぐ近く（例、眼球赤道よ
り45°以上後ろ側) とすることが好ましい。より好ましくは、挿入および注射工
程を、強膜内注射された治療用材料の少なくとも一部が黄斑の上にくるように行
う。注射する材料は任意の黄斑変性治療材料でよい。「黄斑変性治療材料」は、
この病気の徴候の軽減、この病気の原因の阻止、または細胞の再生によるこの病
気の打消しを目的とする物質を包含する。具体的に意図される活性薬剤としては
、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦのアンチセンス化合物、ＶＥＧＦの抗体、ＶＥＧＦの抗体
の断片、ＶＥＧＦのトリプレックス核酸、ＶＥＧＦの受容体ブロッカー、ＶＥＧ
Ｆのリボザイム、テロメラーゼ、テロメラーゼをコードする遺伝子、ならびにナ
ノ粒子、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルスベクタ
ー、ピコルナウイルスベクター、リポソーム、カチオン性脂質系およびタンパク
質／核酸複合体を含む遺伝子治療用ベクター、ならびに抗酸化剤がある。

【００６８】別の態様は白内障の治療である。この病気は眼の前区に現われるが、その根源
の原因は後区にあることがある。後区への抗酸化剤の投与は白内障を予防または
軽減することができる。この場合の好ましい抗酸化剤は、ラザロイドのような21
−アミノステロイドである。

【００６９】以下の実施例は、本発明により注射できる材料を例示するものであり、本発明
の範囲を制限すると考えるべきではない。

【００７０】

【実施例１】ＰＡＦ拮抗剤であるレキシパファント(Lexipafant, BB-882)を含有する注射用
治療材料を次のようにして調製する。250 mlのビーカーにDI水 (脱イオン水) 約
50 gを入れ、磁気攪拌棒で攪拌しながらホットプレート上で80〜90℃まで加熱す
る。この熱湯中にＨＰＭＣ (ヒドロキシプロピルメチルセルロース) を分散させ
、15分間攪拌した後、攪拌しながら室温に冷却する。このポリマーに室温の水10
gを加えた後、10分間攪拌する。別の容器で、Pluronic F-127とソルビトールを
20 gの脱イオン水にとかす。このPluronic F-127溶液に次にグリセリンを加え、
完全にとけるまで攪拌する。次に、上記のポリマー懸濁液にPluronic F-127溶液
を加え、10分間攪拌する。その後、このポリマー混合物に1N HClにとかしたBB-8
82を加え、10分間攪拌する。得られたポリマー混合物のｐＨを2N NaOH で約7.4
に調整して、10分間攪拌した後、十分量の脱イオン水を加えて100 ％にする。こ
の処方物を、123 ℃に30分間加熱し、加熱後に薬剤、NaOHおよび残留する水を滅
菌濾過することにより無菌化してもよい。この材料100 グラムの組成を次の表１
に示す。

【００７１】

【表１】

【００７２】

【実施例２】実施例１に記載したのと同様にして、下記の材料を調製することができる。

【００７３】

【表２】

【００７４】

【実施例３】実施例１に記載したのと同様にして、下記の材料を調製することができる。

【００７５】

【表３】

【００７６】

【実施例４】ラザロイド類(Lazaroids) は、緑内障や糖尿病性網膜症といった多様な眼の虚
血性疾患の治療に有用可能性があることが知られている。適当な処方剤が一般に
次のようにして処方されうる。

【００７７】このアミノステロイド0.005 グラムを、静脈内用蒸留水に塩化ナトリウム0.9
グラムをとかして形成した食塩水に溶解させる。次に、NaOHでｐＨを7.4 に調整
し、全量を水で100 グラムに調整する。この混合物を次に滅菌する。或いは、ア
ミノステロイドが粉末状ではなく、脂質エマルジョンまたはリポソーム中の状態
である場合には、食塩水中に分散させることができる。懸濁液は、典型的には約
1.0 グラムの量のヒアルロン酸ナトリウムのようなヒアルロン酸化合物、または
他の適当なポリマーを、より多量、例えば、0.05グラムの上記薬剤と一緒に添加
することにより調製できる。懸濁液は、注射を可能にするのに十分な粘稠性にと
どまりさえすればよい。適当なアミノステロイドとしては、U-74006F、U-74500A
、およびU-75412Aが挙げられる。

【００７８】別の処方例は、クエン酸20ミリモルを含有する純水950 mlに、不活性雰囲気下
で攪拌しながら、10グラムのU-74006Fを徐々に添加することである。３ミリモル
のクエン酸ナトリウムと８ミリモルの塩化ナトリウムを加えて、透明な溶液が得
られるまで攪拌を続ける。その後、溶液を滅菌することができる。

【００７９】

【実施例５】バチマスタット(Batimastat, BB-94) を含有する注射用治療材料を次のように
して調製する。250 mlのビーカーに約50 gの脱イオン水を入れ、磁気攪拌棒で攪
拌しながらホットプレート上で80〜90℃まで加熱する。この熱湯中にＨＰＭＣを
分散させ、15分間攪拌した後、攪拌しながら室温に冷却する。このポリマーに室
温の水10 gを加えた後、10分間攪拌する。別の容器で、Pluronic F-127とソルビ
トールを20 gの脱イオン水にとかす。このPluronic F-127溶液に次にグリセリン
を加え、完全にとけるまで攪拌する。次いで、上記のポリマー懸濁液にPluronic
F-127溶液を加え、10分間攪拌する。その後、このポリマー混合物にBB-94 を加
え、10分間攪拌する。得られたポリマー混合物のｐＨを、2N NaOH で約6.0 に調
整して、10分間攪拌した後、十分量の脱イオン水を加えて100 ％にする。この処
方物を、123 ℃に30分間加熱し、加熱後に薬剤、NaOHおよび残留する水を滅菌濾
過することにより無菌化してもよい。この材料100 グラムの組成を次の表４に示
す。

【００８０】

【表４】

【００８１】

【実施例６】リン酸緩衝食塩水中１〜５×10⁵/mlの力価を持つ注射用アデノウイルスベクタ
ー (ＡＶＶ) を次のようにして調製する。ウイルス濃厚液を、20マイクロリット
ルが 0.2〜0.6 ウイルス粒子／着色網膜上皮細胞の感染多重度を含有するように
、ｐＨ 7.0のリン酸緩衝食塩水を用いて希釈し、注射用ＡＶＶを調製する。

【００８２】以上に本発明を説明したが、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲お
よび技術思想を逸脱せずに、本発明の多様な変更が可能であることは明らかであ
ろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の１態様に従ってカニューレが強膜内に挿入されている眼を示す。

【符号の説明】

10: 眼、11: 強膜、12: 脈絡膜、13: 網膜、20: 前区、21: 角膜、30: 後区、
40: 眼球赤道、50: カニューレ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/06 27/06 27/12 27/12 Ａ６１Ｆ 9/00 ５５０ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ファイファー、ジェイムズ・エフアメリカ合衆国、カリフォルニア州94611、オークランド、サッカリー・アベニュー 2369 (72)発明者クラーク、レスリー・エイアメリカ合衆国、カリフォルニア州94501、アラメダ、リンカーン・アベニュー829 ＃Ｂ (72)発明者ヘッカー、カール・アイアメリカ合衆国、ニューハンプシャー州 03431−2161、キーン、ハリケーン・ロード400 Ｆターム(参考） 4C066 AA10 BB01 FF01 FF02 QQ21 QQ31 4C076 AA17 BB11 BB24 CC04 CC10 CC27 CC29 CC32 CC35 DD21 EE52 FF12 4C085 HH00 JJ02 LL20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】眼の強膜層内に、網膜組織の上にくる強膜の外面の位置から
有効量の治療用または診断用材料を注射することを含む、強膜内注射方法。
【請求項２】該材料の注射量が少なくとも0.1 μL である請求項１記載の
方法。
【請求項３】該材料が薬学的に有効な活性薬剤と眼に許容される薬剤に許
容される担体とを含む請求項１記載の方法。
【請求項４】前記眼に許容される担体が水または油である請求項３記載の
方法。
【請求項５】前記活性薬剤が、メタロプロテアーゼ阻害剤、血管内皮増殖
因子調節剤、繊維芽細胞増殖因子調節剤、インテグリンブロッカー、プロテイン
キナーゼＣ阻害剤、内因性血管新生阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、
ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤、抗酸化剤、過酸化阻害剤、アポ
トーシス阻害剤、アデノシンもしくはアデノシン調節剤、酸化窒素調節剤、抗炎
症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗腫瘍剤、抗白内障剤、抗緑内障剤、麻酔剤、
抗体およびその断片、アンチセンス化合物、リボザイム、ならびにトリプレック
ス核酸よりなる群から選ばれる請求項３記載の方法。
【請求項６】前記材料が生分解性ポリマーマトリックスをさらに含む請求
項３記載の方法。
【請求項７】前記注射を眼球赤道より後部に行う請求項１記載の方法。
【請求項８】注射を行う強膜の外面の前記位置が実質的に黄斑上か、その
すぐ近傍の位置である請求項７記載の方法。
【請求項９】カニューレを前記強膜に挿入し、前記材料をカニューレを通
して前記強膜層中に送り込むことにより前記注射工程を行うことをさらに含む請
求項１記載の方法。
【請求項１０】前記カニューレを実質的に周回方向で前記強膜層に挿入す
る請求項９記載の方法。
【請求項１１】前記カニューレを挿入位置での強膜の厚みより大きな距離
で前記強膜層に挿入する請求項９記載の方法。
【請求項１２】前記挿入を案内付き注射器具を用いて行う請求項９記載の
方法。
【請求項１３】前記カニューレを約60°より小さい挿入角度で挿入する請
求項９記載の方法。
【請求項１４】前記カニューレを約20〜40°の挿入角度で挿入する請求項
13記載の方法。
【請求項１５】前記カニューレをフェイルセーフの向きで挿入する請求項
９記載の方法。
【請求項１６】該材料を約0.1 〜約3.0 μL/s の流量で注射する請求項９
記載の方法。
【請求項１７】材料注射量が約３〜25μL の範囲内である請求項16記載の
方法。
【請求項１８】前記材料の少なくとも一部が前記強膜層を通過させて押し
進められるのに十分な力の作用下で、前記材料を前記強膜層に注射する請求項９
記載の方法。
【請求項１９】該材料を少なくとも４μL/s の流量で注射する請求項18記
載の方法。
【請求項２０】前記材料がコロイド懸濁液を含む請求項18記載の方法。
【請求項２１】前記コロイド懸濁液が50〜約150 nmの範囲内の大きさの粒
子を含む請求項20記載の方法。
【請求項２２】結膜層に切開部を作成すること、および前記強膜層への挿
入工程の前に前記切開部に前記カニューレを通すことをさらに含む請求項９記載
の方法。
【請求項２３】前記材料を無針注射により前記強膜層に注射する請求項１
記載の方法。
【請求項２４】前記材料を音速以下で強膜の外面の前記位置と衝突するよ
うに加速させる請求項23記載の方法。
【請求項２５】前記材料が液体または粒子が約40 nm 以下の微粒子懸濁液
である請求項23記載の方法。
【請求項２６】前記材料の一部を前記強膜層の内部から、この層を通過さ
せて送り出す請求項23記載の方法。
【請求項２７】前記材料の大部分を、前記強膜層から、この層を通過させ
、この層の内面の外に送り出す請求項26記載の方法。
【請求項２８】前記強膜層の１または２以上の位置から前記注射工程を反
復することをさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項２９】前記眼が眼疾患に罹患しており、前記材料が前記疾患の治
療に有効な治療用材料である請求項１記載の方法。
【請求項３０】前記疾患が類嚢胞黄斑水腫、加齢性黄斑変性、糖尿病性網
膜症、糖尿病性黄斑症、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜分枝動
脈閉塞症、網膜分枝静脈閉塞症、未熟児網膜症、鎌状赤血球網膜症、光網膜症、
放射線網膜症、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑円孔、白内障、および緑内障より
なる群から選ばれる請求項29記載の方法。
【請求項３１】前記疾患が糖尿病性網膜症であり、前記治療用材料が抗血
管新生剤を含む請求項30記載の方法。
【請求項３２】前記疾患が緑内障である請求項30記載の方法。
【請求項３３】網膜組織の上にくる位置の眼の強膜内部に治療用材料の貯
蔵場所を形成することを含み、前記治療用材料の有効量が前記強膜を通って下層
の１または２以上組織に経時的に拡散する、後部眼組織の治療方法。
【請求項３４】診断用または治療用材料を、強膜層の少なくとも一部を通
過させて、少なくとも下層の脈絡膜または網膜組織中に押し進めることを含む眼
組織の治療方法。
【請求項３５】カニューレを網膜組織の上にくる強膜の外面上の位置から
強膜層の中に挿入し、前記材料をこのカニューレを通して前記強膜層中に注射し
、この注射が、前記材料の一部が前記強膜層の残りの経路を通って下層の脈絡膜
または網膜層上に押し進められるのに十分な力であることをさらに含む、請求項
34記載の方法。
【請求項３６】黄斑変性治療用材料の黄斑変性治療に有効な量を、その治
療を必要とする眼の強膜中に、網膜組織の上にくる強膜の外面の位置から注射す
ることを含む、黄斑変性の治療方法。
【請求項３７】前記黄斑変性治療用材料が、ＶＥＧＦのアンチセンス化合
物、ＶＥＧＦの抗体、ＶＥＧＦの抗体の断片、ＶＥＧＦのトリプレックス核酸、
ＶＥＧＦの受容体ブロッカー、ＶＥＧＦのリボザイム、テロメラーゼ、テロメラ
ーゼをコードする遺伝子、ナノ粒子、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイ
ルス、レトロウイルスベクター、ピコルナウイルスベクター、リポソーム、カチ
オン性脂質系およびタンパク質／核酸複合体、ならびに抗酸化剤よりなる群から
選ばれる請求項36記載の方法。
【請求項３８】前記黄斑変性治療用材料を実質的に黄斑の上にくる強膜の
部分またはその付近に注射する請求項36記載の方法。
【請求項３９】新生血管形成を低減または防止するのに有効な量の抗血管
新生剤を、網膜組織の上にくる強膜の外面上の位置から強膜内に注射することを
含む、新生血管形成が関係する眼の症状を治療する方法。
【請求項４０】前記抗血管新生剤がメタロプロテアーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ
調節剤、ＦＧＦ調節剤、インテグリンブロッカー、およびプロテインキナーゼＣ
阻害剤よりなる群から選ばれる請求項39記載の方法。
【請求項４１】前記症状が糖尿病性網膜症である請求項39記載の方法。