JP2002521458A

JP2002521458A - Ｉｇｆ／ｉｇｆｂｐ−３を用いた多嚢胞性卵巣症候群の治療方法

Info

Publication number: JP2002521458A
Application number: JP2000562045A
Authority: JP
Inventors: マスカレーナス，デズモンド
Original assignee: セルトリックスファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-07-27
Filing date: 1999-07-27
Publication date: 2002-07-16
Also published as: US6514937B1; CA2338699A1; AU5238299A; AU755897B2; AU755897C; WO2000006191A1; EP1100531A1

Abstract

(57)【要約】ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３複合体の長期投与より多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を治療するための方法及び組成物を提供する。また、性ホルモン結合グロブリンの血清濃度を増加させる方法及び組成物も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、一般的には、医療処置及び医療用組成物の分野に関し、さらに詳し
くは、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の治療に関する。

【０００２】発明の背景ＩＧＦＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩはアミノ酸配列及び構造において関連がある増殖
因子であり、各々のポリペプチドは約７．５キロダルトン（Ｋｄ）の分子量を有
している。ＩＧＦ−Ｉは成長ホルモンの主たる作用を媒介し、それゆえ、出生後
の成長の主要なメディエーターである。また、ＩＧＦ−Ｉは他の様々な増殖因子
の作用とも密接に関連している。というのは、このような増殖因子を用いて細胞
を処理するとＩＧＦ−Ｉの産生が増加するからである。対照的に、ＩＧＦ−ＩＩ
は、主に胎児を成長させる役割があると考えられている。ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ
−ＩＩはともにインスリン様活性を有し（それゆえ、このように命名されている
）、また、神経組織、筋肉組織、生殖組織、骨格組織及び他の組織の細胞に対し
てマイトジェン活性（細胞分裂を刺激）及び／又は栄養性（回復／生存を促進）
である。ほとんどの増殖因子とは異なり、ＩＧＦ類は循環系中にかなりの量で存在する
が、ごくわずかのＩＧＦが循環系又は他の体液中で遊離しているにすぎない。循
環している大部分のＩＧＦは、ＩＧＦ結合タンパク質ＩＧＦＢＰ−３に結合して
いる。血清中のＩＧＦ−Ｉを測定することにより、異常成長に関連した病状、例
えば、脳下垂体性巨人症、末端肥大症、小人症、種々の成長ホルモン欠乏症等を
診断することができる。ＩＧＦ−Ｉは多くの組織で産生されるが、循環している
大部分のＩＧＦ−Ｉは肝臓で合成されると考えられている。

【０００３】ＩＧＦは、少なくとも３種の異なる細胞レセプター、すなわち、１型ＩＧＦレ
セプター、２型ＩＧＦレセプター、及びインスリンレセプター（ＩＧＦが１型レ
セプター及び２型レセプターよりも非常に低い親和性で結合する）に結合するこ
とが知られている。ＩＧＦ−Ｉの変異体としては、これらの１つ以上の細胞レセ
プターへの結合が変化したものが記載されている。残基２４（一般にチロシン）
の非芳香族残基への突然変異又は残基２８〜３７の置換は１型レセプターへの結
合に選択的に影響を及ぼし、一方、残基４９〜５１の突然変異は２型レセプター
への結合を選択的に低減する。残基６０の突然変異（チロシンから非芳香族残基
への変異）は、１型及び２型ＩＧＦレセプターのみならずインスリンレセプター
への結合をも変化させることができる(Cascieriら(1988) Biochemistry 27:3229
-3233; Cascieriら (1989) J Biol.Chem.264:2199-2202; Bayneら(1988) J Biol
.Chem.264:11004-11008; Bayneら(1990)J.Biol.Chem.265:15648-15652)。

【０００４】ほとんど全てのＩＧＦは、ＩＧＦ−Ｉ又はＩＧＦ−ＩＩ、ＩＧＦＢＰ−３、及
び酸不安定性サブユニット（ＡＬＳ）と称する比較的大きなタンパク質サブユニ
ットから構成される、非共有結合的に会合した三成分複合体として循環する。Ｉ
ＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３／ＡＬＳ三成分複合体は、この三成分のそれぞれ等モル量
から構成されている。ＡＬＳは直接的なＩＧＦ結合活性は有しておらず、ＩＧＦ
／ＩＧＦＢＰ−３二成分複合体にのみ結合するようである。ＩＧＦ＋ＩＧＦＢＰ
−３＋ＡＬＳの三成分複合体は、約１５０Ｋｄの分子量を有する。この三成分複
合体は、「遊離ＩＧＦ濃度の急激な変化を防止するＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩ
用のレザバー及びバッファーとして」循環系において作用すると考えられている
( Blumら、pp.381-393,MODERN CONCEPTS IN INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS (E.M.
Spencer編,Elsevier,New York,1991)。

【０００５】一部の変異体ＩＧＦ−Ｉ類は、ＩＧＦＢＰ−３への結合の変化及び／又は三成
分複合体を形成する能力の変化を示す。例えば、残基３、４、８、９、１２、１
５、１６及び２４の突然変異（Ｂドメイン変異体）、及び残基４９−５１の突然
変異ではニ成分複合体の形成が低下し、一方、残基５５及び５６が関係する突然
変異、並びに、残基６３−７０が欠失しているＩＧＦ−Ｉ（１−６２ＩＧＦ−
Ｉ）か、残基２８−３７がＧｌｙ_４リンカーで置換されているＩＧＦ−Ｉ（ｌ−
２７−Ｇｌｙ_４−３８−７０ＩＧＦ−Ｉ）、又は、両変化が生じたＩＧＦ−Ｉ
（ｌ−２７−Ｇｌｙ_４−３８−６２ＩＧＦ−Ｉ）、及びそれらの変異体（例え
ば、残基２４がさらに変化した１−６２ＩＧＦ−Ｉ）は、ＩＧＦＢＰ−３への
結合が実際に高まった。これらの変異体の一部（特に、残基２４に変異がある１
−６２ＩＧＦ−Ｉ）は、たとえ二成分複合体の形成が増加しても、三成分複合
体の形成能力は低下していた（Baxterら (1992) J. Biol. Chem. 267:60-65)。

【０００６】循環系中に存在するほとんどすべてのＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ及びＩＧＦＢ
Ｐ−３は複合体の形態をしているので、遊離ＩＧＦはほとんど検出されない。さ
らに、血液中に高濃度で遊離ＩＧＦが存在すると好ましくない。高血中濃度の遊
離ＩＧＦは、ＩＧＦのインスリン様活性により重症の低血糖を引き起こす場合が
ある。ＩＧＦ類及びＩＧＦＢＰ−３とは対照的に、血漿中には遊離ＡＬＳがかな
りプールされており、これは循環系に入るＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３複合体が直ち
に三成分複合体を形成することを確実にする。

【０００７】ＩＧＦＢＰ−３は循環系において最も豊富なＩＧＦ結合タンパク質であるが、
種々の組織及び体液では少なくとも５種類の他の異なったＩＧＦ結合タンパク質
（ＩＧＦＢＰ）が同定されている。これらのタンパク質はＩＧＦ類と結合するが
、それぞれ別な遺伝子に由来しており、特有のアミノ酸配列を有する。したがっ
て、結合タンパク質は単に共通の前駆体の類似体又は誘導体ではない。ＩＧＦＢ
Ｐ−３とは異なり、循環系中の他のＩＧＦＢＰはＩＧＦで飽和されていない。さ
らに、ＩＧＦＢＰ−３以外のいずれのＩＧＦＢＰ類も１５０Ｋｄの三成分複合体
を形成し得ない。

【０００８】ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦＢＰ−３は天然源から精製するか、あるいは組換え手段
によって得ることができる。例えば、ヒト血清からのＩＧＦ−Ｉの精製は当該技
術分野で公知である(Rinderknechtら、(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 73:2365-2
369)。組換え法によるＩＧＦ−Ｉの製造は１９８４年１２月に公開された、EP 0
128 733に開示されている。ＩＧＦＢＰ−３は、Baxterらの文献(1986,Biochem.
Biophys.Res.Comm.139:1256-1261)で示されているような方法を使用して、天然
源から精製することができる。あるいは、SommerらのMODERN CONCEPTS OF INSUL
IN-LIKE GROWTH FACTORS、pp.715-728(E.M.Spencer編、Elsevier、New York、1991)
に記載されているように組換え的にＩＧＦＢＰ−３を合成してもよい。組換え型
ＩＧＦＢＰ−３は、１：１のモル比でＩＧＦ−Ｉと結合する。

【０００９】ラット及びブタの創傷にＩＧＦ−Ｉ／ＩＧＦＢＰ−３複合体を局所投与した場
合、ＩＧＦ−Ｉ単独投与に比べて著しい効果があった（前掲）。下垂体切除ラッ
ト、卵巣切除ラット、及び正常ラットへのＩＧＦ−Ｉ／ＩＧＦＢＰ−３複合体の
皮下投与、並びに、カニクイザルへの静脈内投与は、単独に投与されたＩＧＦ−
Ｉの「低血糖作用を実質的に防止する」（前掲）。

【００１０】ＩＧＦは多様な徴候に対する治療法として提案されている。米国特許第5,434,
134号、第5,128,320号、第4,988,675号、第5,106,832号、第5,534,493号、第5,202,11
9号及び第5,273,961号には、心筋症及び心筋梗塞、ステロイド誘発性異化作用、
ＩＩ型（インスリン抵抗性）糖尿病、腎障害、膵臓障害を治療したり、体液性免
疫反応を増強したり、急性腎不全を予防したりするのにＩＧＦを使用することが
各々に記載されている。さらに、欧州特許第EP434625号、EP436469号、及びEP5607
23号、また国際特許出願第WO93/23071号、WO91/12018号、WO92/00754号、WO93/02695
号、及びWO93/08826号には、骨疾患、Ｉ型（若年性又はインスリン反応性）糖尿
病及び胃腸障害の治療にＩＧＦを使用することが記載されている。

【００１１】また、種々の疾患の治療にＩＧＦＢＰ−３と複合体化したＩＧＦを使用するこ
とが記載されている。米国特許第5,200,509号、第5,187,151号、第5,407,913号及
び第5,527,776号には、骨粗鬆症の治療に、皮下ボーラス注入により投与する場
合は同化作用状態の誘起に、全身投与する場合は組織修復の向上に、そして貧血
の治療にＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３複合体を使用することが記載されている。国際
特許出願第WO95/03817号、WO95/08567号、WO95/13823号、WO95/13824号及びWO96/02
565号には、生殖系、免疫系、神経系、腎臓系、及び骨格系の疾患を治療するた
めにＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３複合体を使用することが記載されている。

【００１２】他の器官系でのこのような活性の他に、ＩＧＦは、末梢神経系細胞及び中枢神
経系細胞における栄養効果がある。神経細胞に対するＩＧＦの栄養効果には、運
動ニューロンにおける神経突起伸長の促進だけでなく、様々なニューロン細胞型
の生存を促進することが含まれている。米国特許第5,093,317号、第5,420,112号、
第5,068,224号、並びに、国際特許出願番号WO93/02695号、WO93/08826号及びWO95/1
3823号には、神経系疾患の治療にＩＧＦ又はＩＧＦＢＰ−３と複合体化したＩＧ
Ｆを使用し、神経組織細胞に対するＩＧＦの栄養活性を利用することが記載され
ている。これらの特許又は刊行物のいずれにも、心理的疾患又は記憶喪失の治療
にＩＧＦを使用することは開示も示唆もされていない。

【００１３】その他の疾患には、ＩＧＦ濃度が低下することによって利益を得ると思われる
疾患が存在する。例えば、一部の癌細胞の継続生存はＩＧＦに依存している(Res
nicoffら、(1994)Cancer Res.54:2218-2222)。ＩＧＦ依存性腫瘍細胞はアポトー
シスを受けるので、循環ＩＧＦ濃度が低下することによって腫瘍が進行する可能
性がある。自己免疫疾患では、ＩＧＦが免疫系に刺激作用を及ぼすことが知られ
ているので、ＩＧＦ濃度の低下により自己免疫疾患の症状は軽減するだろう。

【００１４】多嚢胞性卵巣症候群多嚢胞性卵巣症候群（「ＰＣＯＳ」、多嚢胞性卵巣疾患つまり「ＰＣＯＤ」と
しても知られている）は生殖可能年齢の女性において最も一般的な疾患であり、
閉経前の女性の５〜１０％が罹患している。ＰＣＯＳの診断基準には、高アンド
ロゲン症（高濃度のアンドロゲンホルモン、すなわち男性ホルモン）及び慢性無
排卵がある。また、一般に、ＰＣＯＳの女性は、肥満、不妊症、男性型多毛症（
身体及び顔の過剰発毛）である。さらに、ＰＣＯＳは、高インスリン症（高濃度
インスリン）、並びに、黄体形成ホルモン及び卵胞ホルモンの性腺外合成による
高濃度に関係している。また、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病又はＮ
ＩＤＤＭ）の治療に有用な薬剤がＰＣＯＳの治療に有用であるということが多く
の研究により示唆されている(Dunaifら、1996、J.clin.Endocrinol.Metab. 81(9):
3299-3306)。

【００１５】ＰＣＯＳに有効な治療法が当該技術分野で必要とされている。

【００１６】発明の説明定義本明細書では、「ＩＧＦ」は、あらゆる種由来のインスリン様増殖因子を意味
する。ＩＧＦには、天然配列、又は、天然の対立遺伝子変異体を含むがこれに限
定されない変異体のＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩが含まれる。ＩＧＦは、天然、
合成又は組換え体のいかなる供給源由来のものであってもよい。

【００１７】本明細書では、「ＩＧＦ−Ｉ」は、天然配列、又は、天然の対立遺伝子変異体
を含むがこれに限定されない変異体のウシ、ヒツジ、ブタ、及びヒトをはじめと
するあらゆる種由来のインスリン様増殖因子Ｉを意味する。ＩＧＦ−Ｉは、適当
な部位でＩＧＦＢＰ−３に結合するのであれば、天然、合成又は組換え体のいか
なる供給源由来のものであってもよい。本明細書ではヒト天然配列の成熟ＩＧＦ
−Ｉが好適であり、アミノ末端メチオニンを含まないものが好ましい。さらに好
ましくは、例えばＰＣＴ公報WO95/04076号に記載されているように、天然配列の
成熟ＩＧＦ−Ｉが組換え的に製造される。

【００１８】本明細書では、「ＩＧＦ−ＩＩ」は、天然配列又は天然の対立遺伝子変異体を
含むがこれに限定されない変異体のウシ、ヒツジ、ブタ、及びヒトをはじめとす
るあらゆる種由来のインスリン様増殖因子ＩＩを意味する。ＩＧＦ−ＩＩは、適
当な部位でＩＧＦＢＰ−３に結合するのであれば、天然、合成又は組換え体のい
かなる供給源由来のものであってもよい。本明細書ではヒト天然配列の成熟ＩＧ
Ｆ−ＩＩが好適であり、アミノ末端メチオニンを含まないものが好ましい。さら
に好ましくは、例えば、ＰＣＴ公報WO95/04076号に記載されているように、天然
配列の成熟ＩＧＦ−Ｉが組換え的に製造される。

【００１９】本明細書で用いる「ＩＧＦＢＰ−３」とは、インスリン様増殖因子結合タンパ
ク質３を意味する。ＩＧＦＰＢ−３は、インスリン様増殖因子結合タンパク質フ
ァミリーの一メンバーである。ＩＧＦＢＰ−３は、天然配列又は天然の対立遺伝
子変異体を含むがこれに限定されない変異体のウシ、ヒツジ、ブタ、及びヒトを
はじめとするあらゆる種由来のものであってよい。好ましいＩＧＦＢＰ−３の具
体例には、天然配列ヒトＩＧＦＢＰ−３、及び、正常なＮ結合グリコシル化部位
（位置８９、１０９及び１７２）を形成する１個又は複数個のアスパラギン残基
がアスパラギン酸に変化したヒトＩＧＦＢＰ−３変異体（例えば、Ｎ８９Ｄ；Ｎ
１０９Ｄ；Ｎ１７２Ｄ；Ｎ８９Ｄ，Ｎ１０９Ｄ；Ｎ８９Ｄ，Ｎ１７２Ｄ；Ｎ１０
９Ｄ，Ｎ１７２Ｄ；及びＮ８９Ｄ，Ｎ１０９Ｄ，Ｎ１７２Ｄ変異体）、又は他の
アミノ酸残基に変化したヒトＩＧＦＢＰ−３変異体（例えば、Ｎ８９Ｘ；Ｎ１０
９Ｘ；Ｎ１７２Ｘ；Ｎ８９Ｘ，Ｎ１０９Ｘ；Ｎ８９Ｘ、Ｎ１７２Ｘ；Ｎ１０９Ｘ
，Ｎ１７２Ｘ；及びＮ８９Ｘ，Ｎ１０９Ｘ，Ｎ１７２Ｘ変異体）、並びに、分解
に対する抵抗性が増すように改変された変異体、例えば、位置１１６及び１３５
における変異（例えば、Ｄ１１６Ｅ，Ｄ１３５Ｅ及びＤ１１６Ｅ，Ｄ１３５Ｅ）
、又は、残基２１５〜２３２に位置する、ＩＧＦＢＰ−３の核局在化シグナル（
ＮＬＳ）に影響を及ぼす変異(Radulescu, 1994, Trends Biochem Sci. 19(7):27
8)などがある。好ましいＮＬＳ変異体ＩＧＦＢＰ−３の例としては、Ｋ２２８Ｅ
，Ｒ２３０Ｇ，Ｋ２２８Ｅ，Ｒ２３０Ｇ，Ｋ２２８Ｘ，Ｒ２３０Ｘ，及びＫ２２
８Ｘ，Ｒ２３０Ｘ，並びに残基２１５，２１６及び２３１での変異がある。もち
ろん、ＩＧＦＢＰ−３の変異体は２種類以上の変異を含んでいてもよい（例えば
、変異体ＩＧＦＢＰ−３はＮＤ変異体と、分解抵抗性変異体の両方である得る）
。ＩＧＦＢＰ−３は、ＩＧＦと二成分複合体を形成し、ＩＧＦ及び酸不安定性サ
ブユニット（ＡＬＳ）と三成分複合体を形成し得る。ＩＧＦＢＰ−３は、適当な
部位でＩＧＦ−Ｉ及びＡＬＳに結合するのであれば、天然、合成又は組換え体の
いずれの供給源由来のものであってもよい。なお、ＩＧＦＢＰ−３は、ＰＣＴ出
願WO95/04076号に記載されているように組換え的に得るのが好ましい。

【００２０】本明細書で用いる「治療用組成物」とは、結合タンパク質ＩＧＦＢＰ−３と複
合体化したＩＧＦ−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ／ＩＧＦＢＰ−３複合体）を含むものとして
定義される。また、治療用組成物は、水、無機質、タンパク質等の担体、及び当
業者に公知の他の賦形剤等の他の物質を含有していてもよい。

【００２１】本明細書では、「ＰＣＯＳ」又は「多嚢胞性卵巣症候群」は、妊娠可能年齢の
女性における症候群であって、その罹患女性には高アンドロゲン症及び慢性無排
卵症の症状がある。また、ＰＣＯＳを患った被験者には、肥満症、多毛症（hiru
stism）、不妊性、月経流量欠乏症(amennorrhea)、インスリン過剰症、インスリ
ン抵抗性及び黒色表皮肥厚症がみられる。

【００２２】発明の実施の形態本発明者は、ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３複合体の長期投与（例えば、４週間を超
える投与）によって性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の血清濃度が上昇す
ることを確認した。従って、ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３複合体の長期投与は、性ス
テロイドホルモンの正常化により症状が緩和または消失するような症状の治療に
有用である。

【００２３】ある実施形態において、本発明は、高アンドロゲン症及び慢性無排卵症を特徴
とする多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の被験者を治療する方法及び組成物を提
供する。ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３の長期投与（例えば、４週間又はそれ以上の投
与）によってＰＣＯＳ患者を治療する。ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３複合体の長期投
与によりＰＣＯＳの症状は緩和するか消失する。どのような理論によっても拘束
されるつもりではないが、本発明者は、前記複合体を投与することによって性ホ
ルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の血清濃度が上昇し、それによって遊離の（
したがって活性の）性ホルモンの血清濃度が低下し、ＰＣＯＳの症状が軽減又は
消失すると考えている。

【００２４】本明細書に記載されている本発明の方法は、かかる治療が必要な被験者へのＩ
ＧＦ又はＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３複合体の非経口的投与を提供するものである。
非経口投与には、静脈内経路（ＩＶ）、筋肉内経路（ＩＭ）、皮下経路（ＳＣ）
、腹腔内経路（ＩＰ）、鼻腔内経路及び吸入経路があるが、これに限定されるも
のではない。ＩＶ、ＩＭ、ＳＣ及びＩＰ投与はボーラス注射又は輸液で行なって
も、また、ＳＣの場合には、ポンプ、徐放性製剤及び機械的デバイスをはじめと
する、ただしこれらに限定されない埋込み可能な徐放性デバイスによるものであ
ってもよい。製剤、投与経路及び投与方法、並びに投薬量は、治療しようとする
疾患及び被験者の病歴による。一般に、皮下注射による投与量は、静脈内投与又
は筋肉内投与される治療的に等価の投与量より多くなる。投与するＩＧＦ量は、
体重１ｋｇ当たり約２５μｇから約２ｍｇが好ましい。さらに好ましいＩＧＦ投
与量は、約５０μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇである。最も好ましいＩＧＦ投与
量は、約１００μｇ／ｋｇから約４００μｇ／ｋｇである。

【００２５】ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３の（例えばＰＣＯＳ患者への）長期投与は、連続的注
入、埋込み型デポー製剤、徐放性製剤、又は毎日のボーラス投与など連続的であ
ってよい。あるいは、ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３は断続的スケジュールで投与して
もよく、その場合、複合体を投与する日（投与日）と投与しない日（非投与日）
を含むサイクルで複合体を投与する。ＰＣＯＳ患者に関しては、ＩＧＦ／ＩＧＦ
ＢＰ−３複合体の長期投与期間を、投与サイクルの全体の長さを含めて（すなわ
ち、投与日と非投与日を含めて）計算する。断続的投与サイクルは医療分野で（
特に、内科腫瘍学の領域で）広く用いられており、当技術分野で公知である。断
続的投与サイクルの例としては、一日おき、二日おき、２日間投与し３日間非投
与、１週間投与し１０日間非投与等がある。

【００２６】ＩＧＦは好ましくはＩＧＦ−Ｉである。等モル量のＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦＢＰ
−３を含む組成物が好ましい。ＩＧＦ−ＩとＩＧＦＢＰ−３は投与前に複合体化
するのが好ましい。その複合体を形成するには、生理食塩水、リン酸緩衝溶液な
どの生理学的に適合性の担体にほぼ等モル量のＩＧＦ−ＩとＩＧＦＢＰ−３を溶
解して混合することが好ましい。さらに好ましくは、ｒｈＩＧＦ−Ｉの濃厚溶液
とｒｈＩＧＦＢＰ−３の濃厚溶液を充分な時間一緒に混合して等モル複合体を形
成する。最も好ましくは、国際特許出願第WO96/40736号に記載されているように
、ｒｈＩＧＦ−ＩとｒｈＩＧＦＢＰ−３を一緒に合わせて精製中に複合体を形成
する。

【００２７】非経口投与については、複合体の組成物は、半固体の製剤又は液体、懸濁液等
の液体製剤であってよい。生理学的に適合性の担体には、生理食塩水、血清アル
ブミン、５％デキストロース、血漿調製物、及び他のタンパク質含有溶液がある
が、これに限定されるものではない。また、場合によっては、担体は洗浄剤又は
界面活性剤を含んでいてもよい。

【００２８】実施例実施例１腰を骨折した（その後手術により回復した）年配女性（年齢６５〜９０歳）２
４人を、プラシーボ（酢酸バッファー希釈液）、低投与量（ｒｈＩＧＦ−Ｉ／Ｉ
ＧＦＢＰ−３、０．５ｍｇ／ｋｇ／日）、又は高投与量（１ｍｇ／ｋｇ／日）の
３群に無作為に分けた。８週間ポータブルミニポンプを使用して各群に連続的皮
下注入による投与が行なわれ、その後直ちに外科的治療が行なわれた。血清試料
を全被験者から試験用に入手できたわけではないが、治療開始直前（基線）及び
４週間の治療終了時に血清試料を採取した。

【００２９】血清試料は、市販のイムノアッセイキットを使用して、メーカー(Diagnostic
Systems Laboratories、Webster、TX)の指示に従って分析した。被験者間の変動の
影響を小さくするため基線に対する百分率として計算した結果を以下の表１に示
す。分析結果は、ｒｈＩＧＦ−Ｉ／ＩＧＦＢＰ−３の長期投与（４週間）により
ＳＨＢＧ血清濃度が著しく上昇し、ＩＧＦ−ＩＩ血清濃度が著しく低下したこと
を示している。興味深いことに、血清の酸不安定性サブユニット（ＡＬＳ）濃度
は著しく減少した。

【００３０】

【表１】分析プラシーボ(n=7) 低投薬量(n=6) 高投薬量(n=8) ＩＧＦ−Ｉ 105.3 450.7* 533.5** ＩＧＦ−ＩＩ 113.6 64.5** 46.0** ＳＨＢＧ 150.1 241.0 241.4* ＡＬＳ 131.7 96.8* 66.5** ＊プラシーボと比較してp<0.05 ＊＊プラシーボと比較してp<0.001 本明細書を通して引用した特許、特許出願及び公報は、すべて参照により本明
細書に組み入れる。

【００３１】本発明について、上記の説明及び実施例によって詳細に論じてきた。本発明の
均等物及び変更は当業者であれば明らかであり、それらは本明細書の範囲内に含
まれるものとする。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効量のインスリン様増殖因子／インスリン様増殖因子結合
タンパク質３（ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３）複合体を最低４週間被験者に投与する
ことを含んでなる、被験者の多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の症状を軽減する
方法。
【請求項２】有効量のインスリン様増殖因子／インスリン様増殖因子結合
タンパク質３（ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３）複合体を最低４週間被験者に投与する
ことを含んでなる、被験者の性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）を増加させ
る方法。
【請求項３】前記ＩＧＦがＩＧＦ−Ｉである、請求項１又は２記載の方法
。
【請求項４】前記ＩＧＦ−ＩがヒトＩＧＦ−Ｉである、請求項３記載の方
法。
【請求項５】前記ＩＧＦ−Ｉが組換えヒトＩＧＦ−Ｉ（ｒｈＩＧＦ−Ｉ）
である、請求項４記載の方法。
【請求項６】前記ＩＧＦＢＰ−３がヒトＩＧＦＢＰ−３である、請求項１
〜５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】前記ＩＧＦＢＰ−３が組換えヒトＩＧＦＢＰ−３である、請
求項６記載の方法。
【請求項８】前記ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３を毎日投与する、請求項１〜７
のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】前記ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３を断続的スケジュールで投与す
る、請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】インスリン様増殖因子／インスリン様増殖因子結合タンパ
ク質３（ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３）複合体を最低４週間投与して、多嚢胞性卵巣
症候群（ＰＣＯＳ）を治療する薬剤を製造するためのＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３複
合体の使用。
【請求項１１】インスリン様増殖因子／インスリン様増殖因子結合タンパ
ク質３（ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３）複合体を最低４週間投与して、性ホルモン結
合グロブリン（ＳＨＢＧ）の血清濃度を上昇させる薬剤を製造するためのＩＧＦ
／ＩＧＦＢＰ−３複合体の使用。
【請求項１２】前記ＩＧＦがＩＧＦ−Ｉである、請求項１０または１１記
載の使用。
【請求項１３】前記ＩＧＦ−ＩがヒトＩＧＦ−Ｉである、請求項１２記載
の方法。
【請求項１４】前記ＩＧＦ−Ｉが組換えヒトＩＧＦ−Ｉ（ｒｈＩＧＦ−Ｉ
）である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】前記ＩＧＦＢＰ−３がヒトＩＧＦＢＰ−３である、請求項
１０〜１４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】前記ＩＧＦＢＰ−３が組換えヒトＩＧＦＢＰ−３である、
請求項１５記載の方法。
【請求項１７】前記ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３を毎日投与する、請求項１０
〜１６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】前記ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ−３を断続的スケジュールで投与
する、請求項１０〜１６のいずれか1項に記載の方法。