JPH09503753A - 生殖障害の治療方法 - Google Patents
生殖障害の治療方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本出願は、インスリン様増殖因子(IGF)およびインスリン様増殖因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)の複合体を含有する組成物を投与することにより、被検体の生殖体成熟の不良に関連した生殖障害を治療する方法である。
Description
【発明の詳細な説明】
生殖障害の治療方法
発明の分野
本発明の方法は、一般に、医学療法の分野に関し、特に、インスリン様増殖因
子(IGF)およびインスリン様増殖因子結合タンパク質(IGFBP)の複合体を含有する
治療組成物を投与することによる、生殖障害の治療に関する。
発明の背景
成長因子は、規定の個体群の標的細胞において、広範な種類の生体応答(例え
ば、DNA合成、細胞分裂、特定の遺伝子の発現など)を刺激するポリペプチドで
ある。種々の成長因子が確認されており、これには、トランスフォーミング増殖
因子-β1(TGF-β1)、TGF-β2、TGF-β3、上皮増殖因子(EGF)、血小板由来増殖因
子(PDGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)、インスリン様増殖因子-I(IGF-I)、およ
びIGF-IIが含まれる。
IGF-IおよびIGF-IIは、配列および構造において関連しており、各ポリペプチ
ドは、およそ7500ダルトンの分子量を有する。IGF-Iは、成長ホルモンの効果を
媒介し、それゆえ、出生後の成長の主要な媒介物である。IGF-Iはまた、種々の
他の成長因子の作用に影響を与える。このような成長因子を用いる細胞の治療に
より、IGF-Iの生産が増加するからである。対照的に、IGF-IIは、主に、胎児を
成長させる役割があると考えられている。IGF-IおよびIGF-IIは、両方とも、イ
ンスリン様活性を有し(それゆえ、このように命名されている)、生殖組織、筋
肉、骨格組織、および広範な種類の他の組織において、細胞に対し分裂促進性で
ある(細胞分裂を刺激する)。
大部分の成長因子と異なり、IGF類は、循環系において、かなりの量で存在す
るが、循環系または他の体液では、このIGFの非常に小さな画分だけが、遊離形
態で見出される。循環している大部分のIGFは、IGFBP-3と呼ばれるIGF結合タン
パク質に結合している。IGF-Iは、血清中で測定でき、血清中にて、異常成長に
関連した状態(例えば、脳下垂体性巨人症、先端巨人症、小人症、種々の成長ホ
ルモン欠乏症など)では、異常に低いレベルで見出される。IGF-Iは、多くの組
織で生産されるものの、循環している大部分のIGF-Iは、肝臓で合成されると考
えられている。
ほとんど全てのIGFは、IGF-IまたはIGF-II、IGFBP-3、および酸に不安定なサ
ブユニット(ALS)と呼ばれるより大きなタンパク質から構成される、非共有結合
的に会合した三成分複合体の形態で、循環している。この複合体は、この三成分
のそれぞれの等モル量から構成される。このALSは、直接のIGF結合活性を有さず
、形成したIGF/IGFBP-3複合体にだけ結合しているように思われる。IGF+IGFBP-
3+ALSの三成分複合体は、およそ150,000ダルトンの分子量を有する。この三つ
の成分複合体は、循環系において、「遊離のIGFの急激な変化を防止するIGF-I
およびIGF-II用のレザバーおよびバッファーとして」、作用すると言われている
。Blum,W.F.ら,「Plasma IGFBP-3 Levels as Clinical Indicators」,Modern Concepts in Insulin-Like Growth Factors
,(E.M.Spencer編,Elsevier,Ne
w York)381-393頁,1991を参照せよ。
循環系におけるほとんど全てのIGF-IまたはIGF-IIおよびIGFBP-3は、複合体
形態であり、それゆえ、検出できる遊離IGFまたはIGFBP-3は非常に少ない。さら
に、血漿中に高レベルの遊離IGFが存在することは、好ましくない。それにより
、重症の低血糖症が起こる場合がある。IGFが、循環中のグルコースのレベルに
対し、インスリン様効果を有するからである。IGF類およびIGFBP-3とは対照的に
、血漿中には、遊離ALSのかなりのプールが存在し、これは、循環系に入るIGF/I
GFBP-3複合体がすぐに三成分複合体を形成することを保証する。
IGFBP-3は、循環系において、非常に豊富なIGF結合タンパク質であるが、種々
の組織および体液では、少なくとも5個の他の異なるIGF結合タンパク質(IGFBP
類)が確認されている。これらのタンパク質はIGF類と結合するものの、それぞれ
、別の遺伝子に由来し、異なるアミノ酸配列を有する。それゆえ、この結合タン
パク質は、単に、共通の前駆体の類似物というだけではない。IGFBP-3と異なり
、循環系中の他のIGFBP類は、IGFによって飽和しされていない。IGFBP-3以外、
どのIGF結合タンパク質も、150kdの循環中の三成分複合体を形成し得ない。
IGF-IおよびIGFBP-3は、天然原料から精製され得、または組換え体原料から
製造され得る。例えば、IGF-Iは、何年にもわたって、ヒトの血清から精製され
ていた。Rinderknecht,E.W.ら,Proc Natl Acad Sci (USA)73,2365-2369(197
6)を参照せよ。組換え型IGF-I方法は、1984年12月に発行されたEPA O,128,733
に示されている。IGFBP-3は、Baxterら,Biochem.Biophys.Res.Comm.139,1
256-1261(1986)に示されているような方法を用いて、天然原料から精製され得る
。IGFBP-3は、Sommer,A.S.ら,Modern Concepts of Insulin-Like Growth Fact ors
(E.M.Spencer編,Elsevier,New York),715-728頁(1991)に記述のような組
換え体原料から、合成的に製造され得る。この組換え型IGFBP-3は、1:1のモル比
で、IGF-Iと結合する。IGF-I/IGFBP-3複合体のラットおよびブタの創傷への局
所投与は、IGF-Iだけの場合よりも、著しい効果があった(Sommerら、前出)。こ
の複合体の下垂体切除ラットへの皮下投与は、単独に投与された「IGF-I低血糖
症効果を実質的に防止する」(Sommerら、前出)。
Lingに発行された米国特許第5,037,805号は、子宮内膜症を治療するため、お
よび避妊薬として使用するための卵胞刺激ホルモン阻害タンパク質を使用する方
法を開示している。このタンパク質は、IGFBP-3と同一である。このタンパク質
をIGFと結合させて使用することの示唆はない。
PCT公報第WO 91/14704号(1991年10月3日に公開され、そしてApplied Researc
h Systems ARS Holding N.V.に発効された)は、多嚢胞性卵巣症(PCOD)の治療と
して、内因性IGFBP-1を増やすために、エストロゲンを用いる方法を開示してい
る。PCODがより高レベルの遊離IGF-1および低レベルのIGFBP-1と関連しているた
めに、IGFBP-1を増やすためのエストロゲンの投与が、遊離IGFのレベルを低下さ
せ、そして卵胞の過剰刺激およびアントロゲンの過剰生産を低下させるという理
論が、提唱された。外因性のIGFBP-1の使用は、提案されなかった。
このIGF系の重要な要素の全ては、ヒトおよび他の哺乳類の雌性生殖器に見出
されており、これには、IGF-Iおよび-II、およびIGF結合タンパク質およびレセ
プターが含まれる。IGF-IおよびIGF-IIは、これらの器官の数個の組織の成長お
よび分化機能に影響を与える。ラット、ブタおよびヒトの卵胞液において、IGF-
IおよびIGF-IIが存在することは、充分に証明されている。卵巣顆粒膜細胞およ
び包膜−間質細胞において、IGF-IおよびIGF-IIのmRNAが存在することは、卵胞
液にあるIGFの少なくとも一部が、周辺の細胞における局所生産から生じること
を示唆している。事実、ラットの全ての組織のうち、卵巣は、三番目に高いレベ
ルのIGF-ImRNAを有する。ヒトでは、IGF-Iの合成は、包膜−間質細胞に制限さ
れているのに対し、IGF-IIの生産は、顆粒膜細胞においてのみ起こるようである
。卵巣におけるIGF-I遺伝子の発現は、複雑なホルモンの制御下にあるようであ
る。インビトロでの研究により、成長ホルモン、生殖腺刺激ホルモン(gonadotro
pin)、エストロゲンおよび上皮増殖因子は、ネズミおよびブタの顆粒膜細胞のIG
F-Iの生産を刺激すること;処理を組み合わせることにより、しばしば、IGF-I
の遺伝子発現の相乗的な刺激が得られることが示されている。IGF-Iの生産のホ
ルモン制御については、ある程度の種間の相違が認められた。
IGF類により提供される分裂促進性信号および分化信号を変換するように作用
するタイプIのIGFレセプターはまた、マウス、ブタおよびヒト卵巣の顆粒膜細
胞および包膜−間質細胞で見つかっている。その生殖腺刺激ホルモン、卵胞刺激
ホルモン(FSH)および黄体形成ホルモン(LH)は、成熟受精卵を生じる分化現象の
進行を制御する際に、極めて重要なホルモンである。FSHおよびLHは、顆粒膜細
胞のタイプIのIGFレセプターの増加を刺激することが示されている。卵巣では
、かなりの量のタイプIIのIGFレセプターが見出されているが、このレセプター
の機能は、明らかではない。
このIGF系の第三の要素であるIGF結合タンパク質もまた、卵巣で合成され、そ
して卵胞液に見出される。ブタの卵胞液では、IGFBP-2、-3、-4、-5および-6が
確認されているのに対して、IGFBP-1、-2、-3および-4は、黄体化のヒト卵胞に
由来の液に認められる。ラットでは、成体卵巣において、IGFBP-2、-3、-4およ
び-5のmRNAが検出可能であるが、IGFBP-1は検出されない。しかしながら、ヒト
の卵巣では、IGFBP-1、-2、-3、-4および-5のmRNAは、特定のタイプの細胞に存
在している。IGFBP-2、-4および-5のmRNAは、主として、閉鎖(すなわち、退化し
た)卵胞に由来の顆粒膜細胞に、認められた。IGFBP-1およびIGFBP-3のmRNAは、
優性(すなわち、成熟した)卵胞の顆粒膜細胞に認められ、さらに、IGFBP-3のmRN
Aは、包膜−間質細胞にも認められた。
IGF-Iと同様に、IGFBP類のホルモン制御は、極めて複雑である。ラットでは
、卵巣のIGFBP-2および-3のmRNAは、下垂体切除後に減少したが、ジエチルスチ
ルベストロール(DES)による連続処理により、IGFBP-2のmRNAが増加し、IGFBP-3
のm
RNAが減少した。下垂体切除ラットにおいて、成長ホルモンの処理は、IGFBP-3mR
NAを増加させ、この効果は、DESまたはFSHにより拮抗された。ラットの卵巣およ
び培養したラット卵巣顆粒膜細胞のFSHに対する応答もまた、インビボおよびイ
ンビトロの両方で、複雑であった。低い用量のFSHにより、全IGFBP類の分泌が増
加したのに対し、高い用量では、IGFBPの分泌が抑制された。
多くの他の組織と同様に、種々の細胞タイプの雌性生殖系のIGF処理により、
有糸分裂誘発、および組織特異的な分化機能の発現の両方が起こる。おそらく、
タイプIのIGFレセプターに作用しつつ、IGF-IおよびIGF-IIの両方は、ラット
およびブタにおいて、顆粒膜細胞のDNA合成および増殖を刺激することが示され
ている。成長因子および成長ホルモン(例えば、上皮増殖因子、血小板由来増殖
因子、FSHおよびリラキシン)は、IGF-Iと相乗的に作用して、この有糸分裂効果
を増大させ得る。
これらのIGF類は、単独で、またはFSHまたはLHと共に、ある種の生殖細胞(例
えば、顆粒膜細胞および包膜−間質細胞)において、性ステロイドの生産を刺激
し得る。例えば、様々な種の顆粒膜細胞において、IGF-Iは単独で、アロマター
ゼ活性、ならびにエストロゲンおよびプロゲステロンの合成を刺激する。FSHま
たはLHと相乗させると、顆粒膜細胞のIGF-I処理は、1)いずれかのホルモン単独
の場合よりも、高い割合のエストロゲンおよびプロゲステロンの生産を促進し、
そして2)プロテオグリカンおよびLHレセプターの生産を刺激する。同様に、IGF-
Iは、培養した包膜−間質細胞にて、LHと相乗的に作用して、アンドロゲンの生
産を増やす。要約すると、多くの生殖腺刺激ホルモンおよび性ステロイドの卵巣
機能に対する効果は、発達段階の卵胞において、内因性または外因性のIGF類に
より、促進され得るかまたは増大し得る。
IGFおよびIGFBPの作用は、培養したラット顆粒膜細胞で研究された。これらの
細胞に、過剰のIGFBP-1、-2または-3を加えると、有糸分裂誘発およびステロイ
ド生産に対するIGF-IおよびFSH処理の相乗効果を阻害する。これは、おそらく
、遊離のIGFBP類とIGFのタイプIレセプターとの間のIGF類に対する競争により
、起こる。
多嚢胞性卵巣症(PCOD)は、広範囲にわたって研究された。PCODは、小さな卵胞
が排卵および受精に至るまで優性になり成熟するのを妨げるようなハイパーアン
ドロゲニズム(hyperandrogenism)によって特徴づけられる不妊症の1種である。
いくつかの研究は、正常に排卵する者およびPCOD患者において、異なる成熟段階
の卵胞中のIGFおよびIGFBPのレベルを分析した。卵胞液は、IGF-1およびIGFBP-2
、-3および-4、ならびに29 kd IGFBPを含有する。IGFBP-3は、卵胞液で主要なIG
FBPである。正常排卵患者またはPCOD患者から得た閉鎖(退化した)卵胞に由来
の液では、正常排卵患者の健康な卵胞に由来の液と比べて、IGF-IまたはIGFBP-
3のレベルに差はなかった。しかし、正常排卵患者またはPCOD患者から得た閉鎖
卵胞に由来の液では、正常排卵患者の健康な卵胞に由来の液と比べて、IGFBP-2
、-4、および29kd IGFBPのレベルは増大した。閉鎖卵胞における全IGF結合容量
は、健康な卵胞に比べて、増大した。羊に由来の健康卵胞および閉鎖卵胞から得
た液でも、類似の結果が見られた。閉鎖卵胞液は、エストロゲンが著しく欠乏し
ており、またIGF-Iは、顆粒膜細胞によるエステロゲンの生産を刺激するので、
閉鎖卵胞液中の豊富なIGF-Iは、増大したIGFBP-2、-4、および29kd IGFBPと結
合するために、不活性になっていると提案されている。このことは、明らかに、
卵胞液中の主要なIGFBPであるIGFBP-3の変化なしで、起こる。
排卵を誘発する治療を受けている無排卵性の女性では、成長ホルモンは、生殖
腺刺激ホルモンの効果に対し、卵巣組織を敏感にし得る。排卵誘発の標準的な療
法は、下垂体機能を抑制する生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト
を用いた治療に続いて、生殖腺刺激ホルモン(LH、FSHおよびヒト絨毛膜性生殖腺
刺激ホルモン(hCG))で繰り返し治療することである。各患者に対する生殖腺刺激
ホルモン療法の用量および期間は、血清ステロイドホルモンのレベル、および超
音波で測定される卵胞成熟性により、管理される。いくつかの研究では、排卵誘
発のための標準的な生殖腺刺激ホルモン療法と併せて、成長ホルモンを使用した
。標準的な生殖腺刺激ホルモン療法を予め受けた無排卵性の患者の多くのプラセ
ボ対照研究では、成長ホルモンで治療することにより、生殖腺刺激ホルモンの日
用量が減少され、そしてプラセボ+生殖腺刺激ホルモンを受けた患者に必要な治
療周期に比べて、正常排卵を刺激するのに必要な治療周期が短縮された(結果と
して、生殖腺刺激ホルモンの累積用量を減少させた)。この効果は、プラセボで
治
療した患者に比べて、成長ホルモンで治療した患者に由来の血清および卵胞液で
は、IGF-Iのレベルの増大を伴った。
体外受精/胚移植(IVF/ET)のための過剰排卵の誘導を受けている女性は、特
に、生殖腺刺激ホルモン療法単独に対してそれらの応答が充分でない場合には、
成長ホルモンと生殖腺刺激ホルモンの併用療法が有益である。このような患者で
は、臨床的な目標は、体外でうまく受精できる複数の成熟卵母細胞を誘発するこ
とにある。上で述べたように、いくつかの研究では、標準的な生殖腺刺激ホルモ
ン療法と共に成長ホルモンを使用することにより、これらの「応答の乏しい患者
」では、過剰排卵を誘発するのに必要な生殖腺刺激ホルモンの量が少なくなるこ
とが示された。さらに、成長ホルモンと生殖腺刺激ホルモンの同時投与により、
「応答の乏しい患者」から単離できる成熟卵母細胞の数、採取した卵母細胞の成
長速度、ならびに体外での卵母細胞受精の成功率および胚移植後の生育可能な受
胎の成功率が増大した。上記のように、標準的な治療方法に成長ホルモンを加え
ることにより、血清および卵胞液のIGF-Iのレベルが著しく増大した。さらに、
受精し卵割した成熟卵胞に由来の卵胞液では、受精していない成熟卵胞に由来の
卵胞液よりも、著しくより高いレベルのIGF-Iが認められた。
対照的に、IVF/ETのための過剰排卵療法を受けている正常排卵の女性の研究結
果は、一定しなかった。ある研究では、成長ホルモンと同時投与したとき、生殖
腺刺激ホルモンの必要性が低下したと報告しており、他の研究では、このような
低下は報告されていない。
成長ホルモン療法は、長期間にわたって使用すると、高血糖症、高インスリン
症、ナトリウム貯留、浮腫、および成長ホルモン不感症を引き起こすという欠点
がある。
雄性生殖系の発達および機能では、アンドロゲン、LHおよびFSHが主要な役割
を果たしているものの、雄性受精における成長ホルモン/IGF軸の重要性は、成
長ホルモン抵抗性を有する少年に見られる、思春期の著しい遅れ、およびヒト絨
毛膜性生殖腺刺激ホルモン(hCG)療法に対する抵抗性により、立証されている。
雌性生殖系と同様に、IGF系の三要素の全ては、雄性生殖系でも存在する。IGF
-Iは、2つの主要なタイプの精巣細胞(ライディヒ細胞およびセルトーリ細胞
)
により、合成されている。この合成は、主として、成長ホルモンよりもむしろ生
殖腺刺激ホルモンの制御下にあると思われる。同様に、このタイプIのIGFレセプ
ターはまた、両方の細胞タイプ、ならびに早期精子細胞および二次精母細胞にも
存在する。このIGFタイプIレセプターは、hCGで処理することにより、増加する
。最終的に、IGFBP類(主として、IGFBP-2および-3)は、数種の精巣細胞で生産さ
れる。セルトーリ細胞では、IGFBP-2および-3の発現は、IGF-IおよびFSHにより
制御され得る。IGF-IおよびIGFBP-2および-3もまた、培養した前立腺細胞で生
産され、精漿に見出される。
IGF-Iは、多くの精巣細胞の機能に影響を与える。培養の際には、IGF-Iは、
セルトーリ細胞の分裂を促進し、そしてプラスミノーゲン活性化因子の合成を刺
激する。ライディヒ細胞のIGF-I処理により、hCGレセプターが増加し、アンド
ロゲンの生産を刺激する際に、hCGとの相乗作用を生じる。
IGF-Iの効果は、単離し培養した細胞に限定されない。成長ホルモンの欠乏し
た矯小症マウスでは、IGF-I処理により、精巣の重量、LHレセプターの数、およ
びhCGに対するステロイド産生の応答性が増える。IGF-Iは、精子形成に重要で
ある:器官培養における細精管の切片(section)のIGF-I処理は、生殖細胞の有
糸分裂前(premitotic)のDNA合成を刺激した。
成長ホルモンも、男性不妊症にも使用されている。下垂体機能不全性の生殖機
能不全な者で、生殖腺刺激ホルモン単独では応答しない男性4人に、成長ホルモ
ンおよび生殖性刺激ホルモンの併用療法を行った。4人全員の血清IGF-Iレベル
が増加し、3人は、テストステロンの分泌が急激に増え、2人は、充分な量の精
子を産出し、そして1人は、妻を妊娠させた(Shohamら、Fertility & Sterility 57
:1044,1992)。
IGFだけを与えると、高血糖症、心不整脈を引き起こし、そして成長ホルモン
、インスリンおよびALSの生産を抑制し得る。
上で示したように、生殖体の成熟不良により引き起こされる女性および男性不
妊症の症例の多くは、標準的な生殖腺刺激ホルモン療法では、治療し難い。この
ような症例には、以下に限定されないものの、女性では、多嚢胞性卵巣症の患者
、および生殖腺刺激ホルモンで誘発した過剰排卵に「応答の乏しい患者」が挙げ
ら
れ、そして男性では、下垂体機能不全性の生殖機能不全が挙げられ、そして異な
った治療または追加の治療を必要としている。
発明の開示
本発明の1実施態様に従って、生殖体の成熟不良に関連した生殖障害のある被
被検体の治療方法が提供され、ここで、この被検体には、インスリン様増殖因子
(IGF)およびインスリン様増殖因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)を含有する複合体
を、生殖障害を緩和するのに充分な量で組み合わせた、標準的な生殖腺刺激ホル
モン療法が施される。
本発明の他の実施態様に従って、この複合体中で用いるIGFは、IGF-Iとして
提供される。さらに他の実施態様では、IGFおよびIGFBPは、等モル量で存在する
。さらに他の実施態様では、IGFおよびIGFBP-3の両方は、組換え体原料から得た
ヒトタンパク質である。
本発明の他の実施態様に従って、IGFおよびIGFBP-3の複合体は、非経口的に投
与される。さらに他の実施態様では、この複合体は、皮下注射により投与される
。
他の実施態様では、この複合体が投与される被検体は、哺乳類である。
さらに他の実施態様では、この方法は、雌性では、血清エストロゲンを増加さ
せるのに充分な量で、また雄性では、血清アントロゲンを増加させるのに充分な
量で、IGF/IGFBP-3複合体を投与することを提供し、それにより、生殖能を改善
する。さらに他の実施態様では、投与されるIGF/IGFBP-3複合体の量は、約0.01
〜10mg/kg/日である。
さらに他の実施態様では、この方法は、多嚢胞性卵巣症、無排卵、および雄性
不妊症の治療法を提供する。
いずれの特定の理論にも縛られることを望むものではないが、本発明者は、投
与されるIGFおよびIGFBP-3の複合体が、少しずつレベルを高めつつ、遊離のIGF
を徐々に放出することを提案する。これは、循環中のIGF/IGFBP-3複合体が、精
巣または卵巣に入る前または後のいずれかで起こり得る。卵巣または精巣に加え
たIGFは、これらの組織を生殖腺刺激ホルモンの作用に対して敏感にし、性ステ
ロイドの生産を刺激し、生殖細胞の分裂を刺激し、そして卵母細胞および精子の
成熟、および生殖可能に成熟した卵母細胞および精子の生産を改良する。
本発明の実施態様
定義:
本明細書で使用されるように、「生殖障害」とは、卵母細胞および精子を合体
させて受精卵を産出できるような完全に成熟した卵母細胞または精子を部分的ま
たは全体的に生産できないために、受精能の低下に至る状態として、定義される
。このような状態には、多嚢胞性卵巣症(PCOD)、正常な排卵を誘発するための生
殖腺刺激ホルモン療法に応答しない状態、体外受精/胚移植の前の過剰排卵を誘
発するための生殖腺刺激ホルモン療法に応答しない状態、無排卵、下垂体機能不
全性の生殖機能不全、および男性不妊症が挙げられるが、これらに限定されない
。
「標準的な生殖腺刺激ホルモン療法」とは、生殖腺刺激ホルモンおよび放出因
子を組み合わせた、不妊症患者に対する現在の臨床的に受け入れられる標準的な
治療法として定義される。このような生殖腺刺激ホルモンおよび放出因子には、
卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(LH)、ヒト閉経期生殖腺刺激ホルモ
ン(hMG)、ヒト絨毛膜性生殖腺刺激ホルモン(hCG)、および生殖腺刺激ホルモン放
出ホルモン(GnRH)アゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
「被検体」とは、ヒトおよび哺乳類の家畜、競走用動物、およびペットとして
、定義される。家畜には、ウシ、ブタおよびヒツジが挙げられるが、これらに限
定されない。競走用動物には、イヌおよびウマが挙げられるが、これらに限定さ
れない。ペットの範疇には、ネコおよびイヌが含まれるが、これらに限定されな
い。
「インスリン様増殖因子(IGF)」は、限定されないが、IGF-IおよびIGF-IIを
含む一群の因子を包含する。IGFは、約7500ダルトンの分子量を有するポリペプ
チドである。IGFは、天然原料から得られるか、または組換え方法により調製さ
れ得る。
「インスリン様増殖因子結合タンパク質(IGFBP)」は、限定されないが、IGFBP
-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5およびIGFBP-6を含む一群の結合タン
パク質を包含する。IGFBPは、天然原料から得られるか、または組換え方法によ
り調製され得る。IGFBPの少なくとも1つの形態(例えば、IGFBP-3)は、IGFと複
合体化し、またALSとして知られている第三の分子と複合体化する。
本明細書で使用される「治療組成物」とは、結合タンパク質IGFBP-3と複合体
化したIGFを含むものとして、定義される。この治療組成物はまた、他の物質(例
えば、水、ミネラルおよび担体(例えば、タンパク質))を含有する。
「状態の緩和」とは、IGF/IGFBP-3複合体を投与した被検体が、生育可能な受
精卵を産出する能力のある卵母細胞または精子を合体できる成熟生殖体を生産す
るとき、起こる現象を言う。緩和は、生殖障害のある雄性が、正常に活性な精子
、または受胎能のある卵母細胞(受精できるもの)を受胎させるのに少なくとも
充分に正常で活性な精子を、正常な量で生産するとき、起こる。緩和は、生殖障
害のある雌性が、正常に受胎能のある卵母細胞を排卵し生産するとき、起こる。
「緩和」には、他の有用な指標があり、これには、正常なレベルのエストロゲン
またはアンドロゲンが含まれるが、これらに限定されない。
発明の詳細な説明
本発明の方法は、標準的な生殖腺刺激ホルモン療法と組み合わせて、IGFおよ
びIGFBP-3の複合体を投与することにより、雄性および雌性の欠陥のある生殖体
の成熟により引き起こされる不妊症を治療し緩和することを考慮している。
ほとんど全てのIGF-IまたはIGF-IIは、IGFBP-3と複合体化する。IGF/IGFBP-
3は、通常、ヒトおよび他の哺乳類において、複合体の形態で循環する。この複
合体は、IGFおよびIGFBP-3のモル濃度よりも過剰に存在する第三のタンパク質(A
LS)と会合する。従って、ALSは、このIGF/IGFBP-3複合体と会合した状態、およ
び遊離の形態の両方で見出される。得られる三成分複合体は、約150kdのサイズ
を有する。
天然原料または組換え体原料のいずれかに由来のIGFおよびIGFBP-3を、あらか
じめ形成した複合体として投与することにより、過剰のALSとの三成分複合体が
形成される。このタイプの処理は、循環中のIGFのレベルを長期間にわたって増
加させ、この循環中のIGFは、この三成分複合体から徐々に放出される。この投
与様式により、遊離のIGF-Iの投与に関連した好ましくない副作用(例えば、高
血糖症、成長ホルモンおよびALS生産の抑制、およびIGFBP-3との複合体中で外因
性の遊離IGF-Iで平衡置換することによる、正常循環中のIGF-II/IGFBP-3複合
体から放出された内因性の遊離IGF-IIの急激な増加)が回避される。
処方、投与方法および投薬量は、治療すべき疾患および患者の病歴に依存する
。
これらの要因は、治療の過程で、容易に決定される。生殖障害のある適切な患者
は、病歴、身体検査結果および臨床検査により、確認され得る。その病歴により
、思春期の遅れ、女性の男性化、不規則な月経周期、および妊娠の失敗の繰り返
しのような事実が明らかになり得る。女性の患者は、多嚢胞性卵巣症、標準的な
生殖腺刺激ホルモン療法に対し未成熟な卵胞の応答性の低下があり得る。これに
対して、男性の患者は、精子の総数が少ない場合がある。臨床検査結果としては
、標準的な生殖腺刺激ホルモン療法に対して、低い血清成長ホルモンレベルまた
はIGFレベル、あるいは(女性では)血清エストロゲンレベルまたは(男性では
)血清アンドロゲンレベルの低下、が挙げられる。
本発明の方法に従って、その処方は、IGFおよびIGFBP-3の複合体を含有する。
このIGFは、好ましくは、IGF-Iであるが、IGF-IIもまた有用である。IGFおよび
IGFBP-3は、1:1のモル比で自然に複合体化するので、等モル量のIGFおよびIGFBP
-3の組成物が好ましい。それにもかかわらず、この生成物は、IGF:IGFBP-3のモ
ル比が約0.5〜1.5の範囲で、処方し得る。さらに好ましくは、このモル比は、約
0.9〜1.3である。最も好ましくは、この生成物は、およそ1:1のモル比で、処方
される。
本発明の方法に従って、このIGFおよびIGFBP-3は、天然原料または組換え体原
料から得たヒトタンパク質である。最も好ましくは、IGFおよびIGFBP-3は、組換
え方法から製造したヒトIGF-IおよびIGFBP-3であり、それぞれ、rhIGF-Iおよ
びrhIGFBP-3と命名されている。rhIGFBP-3は、グリコシル化形態または非グリコ
シル化形態であり得る。E.coliは、非グリコシル化IGFBP-3の好ましい原料であ
る。グリコシル化IGFBP-3は、好ましくは、チャイニーズハムスターの卵巣(CHO)
細胞から得られる。
本発明の方法は、当業者に容易に明らかとなる様式で、この複合体を処方する
ことを提供する。好ましくは、このIGFおよびIGFBP-3は、治療が施される被検体
に投与する前に、複合体化される。好ましくは、この複合体は、生理学的に適合
性の担体(例えば、正常生理食塩水溶液またはリン酸塩緩衝生理食塩水溶液)に溶
解したおよそ等モル量のIGF-IおよびIGFBP-3を混合することにより、形成され
る。最も好ましくは、rhIGF-Iの濃縮液およびrhIGFBP-3の濃縮液が、等モル複
合体を形成するのに充分な時間にわたって、共に混合される。
投与様式に依存して、この複合体の組成物は、固体、半固体または液体の投薬
調製物(例えば、錠剤、丸薬、粉剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤など)の形態で
あり得る。生理学的に適合性の担体には、静注液(例えば、正常生理食塩水、血
清アルブミン、5%デキストロース、血漿調製物、および他のタンパク質含有溶
液)が挙げられる。この複合体の非経口的な投与のための適当な担体は、無菌の
等張性水溶液(例えば、正常生理食塩水または5%デキストロース)である。ある
いは、この複合体の溶液は、それが長期間にわたって、ゆっくりと放出されるよ
うに、インプラント(例えば、浸透圧ポンプ)に配置され得る。あるいは、この複
合体は、坐薬またはマイクロカプセルの形態で、持続放出担体製剤(例えば、半
透過性の重合体担体)中に供給され得る。例えば、ポリラクチドを含むマイクロ
カプセル持続放出マトリックスに関する米国特許第3,773,919号;L-グルタミン
酸およびγ-エチル-L-グルタメートの共重合体に関する、Sidmonら,Biopolymer s
22(1):547-556(1983);ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)などに関
する、Langerら,J BiomedRes 15: 167-277(1981)を参照せよ。
投与様式は、安全で生理学的に効果的な方法で、この複合体を被検体に送達す
るものである。この複合体は、鼻腔内、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、または
他の通常の投与経路により、投与され得る。好ましくは、この複合体は、皮下注
射、静脈注射または筋肉注射される。最も好ましくは、この複合体は、皮下注射
により、投与される。皮下注射によれば、この複合体は、注射部位において、毒
性または有糸分裂性がないようである。注射部位で有糸分裂作用のないことは、
IGFだけを注射した場合に傷跡がつくのに比べて、著しい改善である。
このIGF/IGFBP複合体は、標準的な生殖腺刺激ホルモン療法(生殖腺刺激ホル
モンおよび放出因子を含めて)と組み合わせて、投与される。このような生殖腺
刺激ホルモンおよび放出因子には、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(
LH)、ヒト閉経期生殖腺刺激ホルモン(hMG)、ヒト絨毛膜性生殖腺刺激ホルモン(h
CG)、および生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アゴニストが挙げられる
atories、Randolph、MA)として入手され得る。hMGは、閉経後の女性の尿から得
レリン(triptorelin)(Wyeth-Ayerst Laboratories、Philadelphia、PA)、SUPREF
ACTブセレリンアセテート(buserelin acetate)(Hoechst、Hounslow、U.K.)が挙
げられる。処方情報は、PHYSICIANS' DESK REFERENCEの現行版、および医学書か
ら入手できる。
雌性被検体では、この標準療法は、典型的には、生殖腺刺激ホルモン放出ホル
モンアゴニストによる卵巣機能抑制に続いて、生殖腺刺激ホルモン療法による卵
母細胞の成熟化の誘発および排出からなる。例えば、卵巣は、その生殖周期の初
期から始まって、14日目までの間に、GnRHアゴニストを毎日皮下注射することに
より、抑制される。例えば、200〜500μg/dのSUPREFACT、100〜500μg/dのDECAP
EPTYLまたは500〜1,000μg/dのLUPRONが投与され得る。卵巣抑制は、この開始期
間の最終時点における血清エストラジオールレベルを測定することにより、評価
される。このレベルが約30〜50pg/ml未満なら、卵巣抑制が起こっており、そし
て生殖腺刺激ホルモン治療の開始と共に、GnRHアゴニストの治療が継続される。
その血清エストラジオールがこのレベルより高いと、卵巣抑制が達成されるまで
、GnRH治療が続けられ、そして生殖腺刺激ホルモン治療の間に再び継続される。
卵母細胞の成熟は、ヒト閉経期生殖腺刺激ホルモン(例えば、HUMEGON、PREGONAL
、NEOPERGONAL,Serono,Levallois,France)−これは、通常、1アンプルあた
りの各ホルモン150〜225IUを含有するLHおよびFShの混合物である−を毎日筋肉
内注射することにより、促進される。被検体は、しばしば、まず、2〜3アンプ
ル/日で投与され、その用量は、治療した患者の血清エストラジオールが一定し
て増加するように、調整される。注射は、少なくとも5〜6日間にわたり、毎日
行われ、そして卵母細胞が成熟するまで(血清エストラジオールが、約400〜
500pg/mlを越え、直径14〜18mmを越える卵胞が1個〜3個ができるまで)、継続
される。最終的に、ヒト絨毛膜性生殖腺刺激ホルモン(例えば、PROFASI、PREGNY
LまたはCHORIGON)5,000〜10,000IUの1回の筋肉内注射により、排卵が誘発され
る。以下で述べるように、標準的な生殖腺刺激ホルモン療法は、rhIGF-I/IGFBP
-3複合体を用いた療法と組み合わされる。
精子形成のできない雄性被検体に対する標準的な生殖腺刺激ホルモン療法には
、例えば、血清テストステロンレベルを上げ、そして精子の成熟を誘発するため
に、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)をパルス投薬すること、または生殖
腺刺激ホルモン療法のいずれかが挙げられる。LH-RH(例えば、Hoechst,Hounslo
w,U.K.から入手できるFERTIRALブランド)は、例えば、自己駆動ポンプを用いて
、90分間ごとに、15μgの皮下パルスとして、投与される。LH-RH療法に応答しな
い被検体に対しては、3〜6月間にわたり、筋肉内注射により、週に3回、hMG
が投与され、そして週に2回、hCGが投与される。他の実施態様では、これらの
方法は、rhIGF-I/IGFBP-3複合体の投与と組み合わされる。
IGF/IGFBP複合体の適切な用量は、上で述べた通常の患者症候および臨床検査
の数値に基づいて、当業者により、容易に決定され得る。さらに、患者のエスト
ロゲンレベルおよびアンドロゲンレベルも、有用であり得る。典型的には、過剰
刺激した雌性被検体の血清エストラジオールレベルのピーク値は、およそ1,000
〜3,000pg/mlまで上がり、または成熟卵胞1個あたり、少なくとも200pg/mlまで
上がるべきである。治療した雄性被検体では、血清テストステロンレベルは、お
よそ300〜1,000ng/dlまで上がるべきであり、そして精子の総数は、正常値の2,0
00〜2億5,000万個/mlに増加するべきであるのに対して、運動性は、好ましくは
、50%に増加すべきである。好ましくは、この複合体が、毎日、ヒトに投与され
るとき、複合体の投薬量は、約0.01〜10mgのIGF-IまたはIGF-II/kg体重/日であ
り、これは、およそ等モル量のIGFBP-3に複合体化される。さらに好ましくは、
この複合体のヒトに対する1日投薬量は、約0.05〜7.5mgIGF/kg/日であり、これ
は、等モル量のIGFBP-3に複合体化される。最も好ましくは、この複合体のヒト
に対する1日投薬量は、約0.1〜5mgIGF/kg/日であり、これは、等モル量のIGFB
P-3に複合体化される。約0.5mgIGF/kgを越える1日投薬量を投与しなけ
ればならないなら、その投薬量は、分割され、そして2カ所またはそれ以上の部
位に皮下注射され得る。
標準的な生殖腺刺激ホルモン療法と組み合わせて、このIGF/IGFBP-3複合体が
、週2回にわたって、ヒトに投与されるなら、複合体の各用量は、好ましくは、
約0.05〜10mgIGF/kg体重であり、これは、等モル量のIGFBP-3に複合体化されて
いる。さらに好ましくは、週に2回の投与では、この複合体の用量は、約0.1〜7
.5mgIGF/kgであり、これは、等モル量のIGFBP-3に複合体化される。最も好まし
くは、週に2回の投与では、この複合体の用量は、約0.5〜5mgIGF/kgであり、
これは、等モル量のIGFBP-3に複合体化される。用量の上限は知られていないが
、このIGFが、等モル量のIGFBP-3に複合体化されているとき、1回の用量は、10
mgIGF/kg体重を越えないのが好ましい。このIGF-IGFBP-3は、細胞のインスリン
レセプターに、ゆっとりとIGFを放出するので、IGF/IGFBP-3複合体のこれらの用
量は、著しい高血糖を引き起こすとは予想されていない。
好ましくは、不妊の患者は、標準的な生殖腺刺激ホルモン療法と組み合わせて
、比較的に低い用量の複合体(例えば、0.05 mgIGF/kg体重/日)で、治療を開始す
る。上で挙げた種々の要因は、改善が見られるかどうかを判断するために、モニ
ターすべきである。好ましくは、この患者は、このような治療に続いて、充分に
成熟した卵胞または充分に運動性のある精子を生産する。低い用量で患者に改善
が見られるなら、好ましくは、通常の方法または体外受精/胚移植によって受胎
が成功するまで、標準的な生殖腺刺激ホルモン療法と共に、この低い用量を継続
すべきである。このような結果に達するには、数回の生殖周期を通じた数回の治
療が必要であるかも知れない。
患者が、標準的な生殖腺刺激ホルモン療法に併用した低用量のIGF/IGFBP-3複
合体の投与に、成熟した卵母細胞または精子の充分な生産を伴った効果を示さな
いなら、このような結果に達するまで、複合体の用量を徐々に増やすべきである
。
本発明は、直接的な記述により、開示されている。以下は、卵母細胞および精
子の成熟に重要な過程を刺激する際に、そして受精を刺激する際に、このIGF/IG
FBP-3複合体の効果を示す実施例である。これらの実施例は、単なる例にすぎず
、いずれにしろ、本発明の方法の範囲を限定するものとして考慮すべきではない
。
実施例 実施例1
本実験は、多嚢胞性卵巣症(PCOD)の患者から単離し培養した卵巣顆粒膜細胞の
エストラジオール生産に対する、rhIGF-I/IGFBP-3複合体単独、およびそれと卵
胞刺激ホルモン(FSH)とを組み合わせたものの効果を示す。PCODの患者から単離
した卵胞に由来の液では、卵胞の発達に極めて重要なホルモンであるエストラジ
オールのレベルは低い。これは、PCODの特徴である卵胞の発達の停止を引き起こ
すと考えられる。
全腹式子宮切開中に切除したPCOD患者の卵巣から、顆粒膜細胞を調製する。個
々の卵胞に由来の液を、アスピレーターで集める。次いで、これらの卵胞を、卵
巣から切開し、そして開く。開いた卵胞から、顆粒膜細胞を擦り取り、基底版か
らはずして洗浄する。数個の卵胞に由来の細胞を、マルチウェル培養皿にて、2
日間、4日間または6日間にわたり、血清のないMcCoyの5a培地に入れて培養す
る。エストラジオールの前駆体であるアンドロステンジオンを、10-7Mで加え、
そして等モル量のIGFBP-3に複合体化したrhIGF-I/IGFBP-3複合体を、0〜100ngI
GF-I/mlの範囲の用量で加える。FSHは、rhIGF-I/IGFBP-3複合体と共に、また
はこの複合体なしで、0〜100ng/mlの範囲で、培養物に加える。この培地から分
泌したエストラジオールを、標準ラジオイムノアッセイ(RIA)で分析する。
未処理の培養物は、最初の2日間の培養期間においてのみ、検出可能なエスト
ラジオールを生産し、その後は、生産しない。1日目に、この培養物に、このrh
IGF-I/IGFBP-3複合体かまたはFSHのいずれかを加えたとき、細胞は、エストラ
ジオールの生産およびこの培地への分泌に関し、用量に関連した増加を示す。FS
HおよびIGF-I/IGFBP-3複合体の組み合わせのエストラジオール生産に対する効
果は、いずれかの要素単独の場合よりも、著しく増大する。この効果は、この培
養期間の過程全体にわたって、認められる。実施例2
本実験は、「応答の乏しい」患者において、体外受精/胚移植(IVF/ET)の前
の過剰排卵に対する、rhIGF-I/IGFBP-3複合体の効果を示す。本研究中の患者は
、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アゴニストおよびヒト閉経期生殖腺刺
激
ホルモン(hMG)の標準的な併用方法を用いた卵巣刺激の少なくとも1回のIVF/ET
サイクルで、応答が充分でなかった(すなわち、集められた卵母細胞が6個より
少なく、発生した受精卵が4個より少なかった)PCOD患者である。
これらの患者を、2つのグループのうちの1つに割り当てた。1グループはプ
ラセボを受け、もう1グループは、IVF/ETのための標準的な生殖腺刺激ホルモ
ン治療に加えて、rhIGF-I/IGFBP-3複合体を受ける。このプラセボおよびrhIGF-
I/IGFBP-3複合体(等モル量のrhIGFBP-3に複合体化した、0.05〜0.5mg rhIGF-I
/kg/日)を、hCG投与まで、hMG治療の期間全体にわたって、毎日の皮下注射によ
り投与する。両方のグループに施した標準的な生殖腺刺激ホルモン療法は、以下
のとおりである:研究の開始時点では、GnRHアゴニスト治療により、血漿エスト
ラジオールレベルの低下によって測定されるように、卵巣の機能が抑制される。
この治療は、hCG治療まで、毎日維持される。卵巣機能抑制が確立したのに続い
て、1日に少なくとも3アンプルの割合で少なくとも6日間にわたって、hMGを
投与する。毎日の投薬量の増加または治療日数は、患者の卵巣の超音波走査によ
り評価される各被検体の卵胞応答性により決定される。血漿エストラジオールの
レベルが充分に増加しており、少なくとも3個の大きな卵胞が検出されると、hC
Gを投与する。経膣的なアスピレーションにより、卵母細胞を回収し、そして標
準的なIVF/ET培養および受精法にかける。
これらの「応答の乏しい」PCOD患者をrhIGF-I/IGFBP-3複合体で治療すること
により、プラセボで治療した患者に比べて、過剰排卵を刺激するのに必要な生殖
腺刺激ホルモンのアンプル数が、著しく減少する。さらに、rhIGF-I/IGFBP-3複
合体で治療した患者では、プラセボで治療した患者よりも多くの卵胞が発生し、
多くの卵母細胞が集められ、受精し分裂する。これらのデータは、不妊治療にお
けるIGF/IGFBP-3複合体の使用の有用性を裏付けるものである。実施例3
本実験は、成長ホルモンの欠乏したマウスにおいて、rhIGF-I/IGFBP-3複合体
が、精巣の生育およびステロイド産生の応答を増加させることを立証する。成長
ホルモンが欠乏し、精巣の成熟が遅れている未熟なSnell矯小症マウスを、本研
究に使用する。この動物に、7〜14日間にわたって、毎日の皮下注射により、プ
ラセボまたはrhIGF-I/IGFBP-3複合体(等モル量のrhIGFBP-3に複合体化した、1.
0〜10mgのrhIGF-I/kg/日)のいずれかを投与する。治療期間の最終時点では、hC
G注射をし、そして血液および種々の器官を集める。標準的なRIA方法を用いて、
血漿テストステロンおよびIGF-Iのレベルを測定し、そしてラジオレセプターア
ッセイにより、精巣のhCG結合部位を測定する。
このSnell矯小症マウスでは、プラセボ処理した動物と比べて、rhIGF-I/IGFB
P-3複合体の投与により、循環中のIGF-Iおよび精巣重量が著しく増加する。ラ
イディヒ細胞の機能もまた、rhIGF-I/IGFBP-3複合体処理したマウスでは、プラ
セボ処理した動物に比べて、刺激されており、このことは、hCGチャレンジに続
く血漿テストステロンレベルの著しい増加と、hCG結合部位の著しい増加により
、立証される。これらの結果は、このIGF/IGFBP-3複合体が、精巣の成熟を促進
していることを証明している。実施例4
本実験は、rhIGF-I/IGFBP-3複合体が、標準的な生殖腺刺激ホルモン療法単独
では応答しなかった患者の精子形成を促進することを示す。本研究に含める患者
には、思春期の遅れ、ならびに血清生殖腺刺激ホルモンレベルおよびテストステ
ロンのレベルの低下に基づく下垂体機能不全性の生殖機能不全にかかっていると
診断された者である。さらに、ここに含める患者は、血清テストステロンまたは
精子生産のレベルの改善について、標準的な生殖腺刺激ホルモン療法に応答しな
い者である。
患者を、週3回のhMG、FSHおよびLHの筋肉内注射および週2回のhCG注射の24
週間からなる標準的な生殖腺刺激ホルモン療法で治療する。この標準療法に、治
療期間にわたって、プラセボまたはrhIGF-I/IGFBP-3複合体(等モル量のrhIGFBP
-3に複合体化した、0.05〜0.5mgのIGF-I/kg/日)のいずれかを毎日皮下注射する
ことを加える。12週目および24週目に、血液および精液のサンプルを集める。治
療期間の最終時点で、超音波検査により、精巣容量を測定する。標準RIAにより
、血清IGF-Iおよびテストステロンのレベルを測定する。
標準的な生殖腺刺激ホルモン療法に加えて、rhIGF-I/IGFBP-3複合体を投与し
た患者は、特に24週目において、プラセボ治療した患者と比べて、血清IGF-Iお
よびテストステロンの濃度の著しい増加を示す。精巣容量は、複合体治療した患
者の全てについて、増加しなかったものの、精液容量および精子密度は、rhIGF-
I/IGFBP-3複合体治療グループでは、著しく増加する。精液容量および精子密度
は、受精能の順調な改善と関係しており、このことは、男性不妊症の治療におけ
る、生殖腺刺激ホルモンおよびIGF/IGFBP-3複合体の併用療法の有用性を証明し
ている。
本発明は、実施例および直接的な説明の両方により、詳述されている。当業者
が、以下の請求の範囲(これは、上の記述の内容に含まれる)に記載した本発明
とは等価なものを推測することができることは、明らかである。これらの等価物
は、本発明の範囲内に含まれる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
C12N 15/09 A61K 37/36 AEE
C12P 21/02 9162−4B C12N 15/00 A
//(C12P 21/02
C12R 1:19)
(C12P 21/02
C12R 1:91)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.生殖体の成熟不良に関連した生殖障害について、被検体を治療する方法で あって、該方法は、該被検体に、インスリン様増殖因子(IGF)およびインスリン 様増殖因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)を含有する複合体を投与することを包含 し、該複合体は、該状態を緩和するのに充分な量で、投与される。 2.前記複合体が、等モル量のIGFおよびIGFBP-3を含有する、請求項1に記載 の方法。 3.前記IGFが、IGF-Iである、請求項1に記載の方法。 4.前記IGFが、組換え型ヒトIGF-Iである、請求項3に記載の方法。 5.前記IGFBP-3が、組換え型ヒトIGFBP-3である、請求項1に記載の方法。 6.前記IGFが、IGFBP-IIである、請求項1に記載の方法。 7.前記IGF-IIが、組換え型ヒトIGF-IIである、請求項6に記載の方法。 8.前記IGFBP-3が、組換え型ヒトIGFBP-3である、請求項6に記載の方法。 9.前記投与が、非経口投与である、請求項1に記載の方法。 10.前記非経口投与が、皮下注射により行われる、請求項9に記載の方法。 11.前記充分な量が、雌性では、血清エストロゲンの増加が得られる複合体 の量であり、または雄性では、血清アンドロゲンの増加が得られる複合体の量で ある、請求項1に記載の方法。 12.前記投与される複合体の量が、少なくとも約0.05mg IGF/kg体重/日であ る、請求項1に記載の方法。 13.前記被検体が、哺乳類である、請求項1に記載の方法。 14.前記障害が、多嚢胞性卵巣症である、請求項1に記載の方法。 15.前記障害が、無排卵である、請求項1に記載の方法。 16.前記障害が、標準的な生殖腺刺激ホルモン刺激療法、過剰排卵療法、体 外受精および胚移植療法で治療される、請求項1に記載の方法。 17.前記障害が、標準的な生殖腺刺激ホルモンの正常排卵刺激に応答が乏し いことである、請求項1に記載の方法。 18.前記障害が、雄性不妊症である、請求項1に記載の方法。 19.前記障害が、下垂体機能不全性の生殖機能不全である、請求項18に記 載の方法。 20.前記障害がまた、標準的な生殖腺刺激ホルモン療法に応答しないことに 関連している、請求項1に記載の方法。
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