JP2002521118A

JP2002521118A - 薬物注射の超音波処理増強

Info

Publication number: JP2002521118A
Application number: JP2000561891A
Authority: JP
Inventors: アレックスブリスケン，; ロバートザク，; ジョンマッケンジー，; ジェフイズナー，; メノナッシ，
Original assignee: ファーマソニックス，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-07-29
Filing date: 1999-07-29
Publication date: 2002-07-16
Also published as: BR9912587A; EP1107702A4; WO2000006032A1; EP1107702A1; AU5245099A; CA2338396A1; AU754022B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、患者の身体の標的領域に送達される物質の細胞性吸収を増強する方法であって、該方法は、該物質（２１）を該標的領域（２２）に送達する工程；および振動エネルギー（３２）を該標的領域に方向付ける工程であって、該振動エネルギーが該標的領域の細胞（２４）への吸収を増強するに十分な型および量である工程、を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願は、１９９８年７月２９日出願の出願番号０９／１２６，０１１、およ
び１９９９年２月２２日出願の出願番号０９／２５５，２９０（それらの全開示
は本明細書において参考として援用されている）の一部継続出願である。

【０００２】（技術分野）本発明は、患者の身体の標的領域に送達する物質の細胞性吸収を増強するため
の方法およびデバイスに関する。

【０００３】（発明の背景）１．（全般）ヒト身体への薬物または他の物質の送達のための現在標準的な方法は、注射針
による注射である。薬物を含有するボーラスが代表的には筋肉または脂肪組織に
注射され、次いで間質性体液に吸収されるか、または脂肪組織に直接吸収される
。時間の経過につれて、身体の血管系は、薬物を取り入れ、そして間質性体液ま
たは脂肪から毛細血管に薬物を流し出す。そこから、心血管系は、薬物を患者の
身体の他の部分に広範に分布させる。

【０００４】新規に開発された薬物は、しばしば特定の器官または器官の部分にのみ適用を
有する。従って、身体の残りの部分全体にわたる薬物の全身的分布は、（１）非
常に高価な薬物を希釈し、薬物の効果を減弱し得、（２）局所的効果に代わり全
身的効果を生成し得、そして（３）体内の他の器官に対して毒性であり得る薬物
を広範に分布させ得る。さらに、いくつかの新規に開発された薬物としては、種
々の形態のＤＮＡが挙げられる。このようなＤＮＡは、全身的に送達される場合
、体内で天然の機構により非常に迅速に分解され、従って全用量が示された器官
に到達することを妨げる。従って、患者の体の標的領域へこのような部位特異的
薬物を送達する部位で特異的に吸収を増強する様式で、このような薬物を送達す
るためのデバイス、キットおよび方法を提供することが所望される。

【０００５】２．（背景技術の説明）血管内移入のためのカテーテルおよび方法は米国特許第５，３２８，４７０号
に記載され、そしてＰＣＴ出願ＷＯ９７／１２５１９；ＷＯ９７／１１７２
０；ＷＯ９５／２５８０７；ＷＯ９３／０００５２；およびＷＯ９０／１
１７３４に公開されている。同時係属出願第０９／２２３，２３１号（その全開
示は本明細書において参考として援用されている）もまた参照のこと。

【０００６】超音波媒介性細胞移入は、Ｋｉｍら（１９９６）Ｈｕｍ．ＧｅｎｅＴｈｅｒ
．７：１３３９〜１３４６；Ｔａｔａら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ
ｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３４：６４〜６７；およびＢａｏら（１９９７）Ｕ
ｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｎＭｅｄ．＆Ｂｉｏｌ．２３：９５３〜９５９に記載
されるか、または示唆されている。細胞壁透過性および薬物送達への超音波エネ
ルギーの効果は、Ｈａｒｒｉｓｏｎら（１９９６）ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＭｅ
ｄ．Ｂｉｏｌ．２２：３５５〜３６２；Ｇａｏら（１９９５）ＧｅｎｅＴｈｅ
ｒ．２：７１０〜７２２；Ｐｏｈｌら（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ．Ａｃｔａ．１１４５：２７９〜２８３；Ｇａｍｂｉｈｌｅｒら（１９９４
）Ｊ．ＭｅｍｂｒａｎｅＢｉｏｌ．１４１：２６７〜２７５；Ｂｏｍｍａｎｎ
ａｎら（１９９２）Ｐｈａｒｍａ．Ｒｅｓ．９：５５９〜５６４；Ｔａｔａおよ
びＤｕｎｎ（１９９２）Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．９６：３５４８〜３５５５；
Ｌｅｖｙら（１９８９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３：２０７４〜２０７
８；Ｆｅｓｃｈｈｅｉｍｅｒら（１９８６）Ｅｕｒ．Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．
４０：２４２〜２４７；およびＫａｕｆｍａｎら（１９７７）Ｕｌｔｒａｓｏｕ
ｎｄＭｅｄ．Ｂｉｏｌ．３：２１〜２５に記載されている。血管プロテーゼを
接種するために適切な内皮細胞の移入のためのデバイスおよび方法はＷＯ９７
／１３８４９に記載されている。

【０００７】血管内処置後の再狭窄の処置のための局所遺伝子送達は、Ｂａｕｔｅｒｓおよ
びＩｓｎｅｒ（１９９８）Ｐｒｏｇｒ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．４０：
１０７〜１１６、ならびにＢａｅｋおよびＭａｒｃｈ（１９９８）Ｃｉｒｃ．Ｒ
ｅｓ．８２：２９５〜３０５に考察されている。

【０００８】（発明の要旨）本発明は、患者の身体の局所標的領域への薬物または他の物質の細胞性吸着を
増強し、これにより、患者の心血管系により患者の体中にわたり広範に分散され
る物質の所望されない効果を回避するための方法、デバイス、およびキットを提
供する。「細胞性吸収」とは、その部位へ送達される薬物の総量の少なくとも有
意な割合が、標的部位内または標的部位の周囲で細胞に吸収されるか、そうでな
ければ取りこまれることを意味する。細胞の性質は標的部位に依存して変化する
。細胞は、筋肉細胞または脂肪細胞であってもよく、ここで経皮的（ｔｒａｎｓ
ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）注射、術中注射、または経皮的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕ
ｓ）注射を受ける。本発明の最初の好ましい局面では、これらの細胞は、患者の
心筋組織を含む。本発明の第２の好ましい局面では、この細胞は、遺伝子トラン
スフェクションの標的である任意の固体組織細胞、特に心筋組織および他の筋肉
組織を含み得る。この細胞はまた、標的器官の内側もしくは外側を裏打ちする内
皮細胞、上皮細胞および／または他の細胞、あるいは血液−脳関門により防御さ
れる脳細胞、あるいは一般の器官の細胞であってもよい。最後に、細胞はまた、
標的器官の特定の器官細胞であり得る。

【０００９】詳細には、物質の細胞性吸収を増強するための方法が提供される。この方法は
以下の工程を含む：（ａ）標的組織領域へ物質を送達する工程、および（ｂ）標
的領域へ振動エネルギーを指向する工程（ここで、振動エネルギーは、標的領域
の細胞への物質の吸収を増強するに十分な型および量の振動エネルギーである。
本発明の好ましい局面において、振動エネルギーは、０．１〜２０の範囲の機械
的指数（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｉｎｄｅｘ）を有する。細胞性吸収を増強する
型であり、そして十分な量の放射性超音波振動（ｅｍｉｔｔｉｎｇｕｌｔｒａ
ｓｏｎｉｃｖｉｂｒａｔｉｏｎ）のためのデバイスは、広範な種々の公知の変
換器系、例えば、圧電性デバイス、磁気ひずみデバイス、または単結晶デバイス
を含み得る。

【００１０】標的領域へのこのような振動エネルギーの適用は、生物学的レポーター（例え
ば、ルシフェラーゼおよびβガラクトシダーゼ遺伝子）について、ならびに薬物
（例えば、ヘパリン、プロブコール、リポソームと複合体化したプラスミドＤＮ
Ａ、カチオン性ポリマー複合体化ＤＮＡ、およびアデノ随伴ウイルスＤＮＡを含
むウイルスベクター）、血管内皮増殖因子、および裸のＤＮＡについて、振動エ
ネルギーの非存在下におけるそれらの取り込みと比較して、３〜３００倍以上の
程度まで細胞性吸収を増加させる。

【００１１】本発明は、標的組織部位への、広範な種々の薬物、遺伝子ならびに他の治療用
物質および／または診断用物質の送達のために有用である。この物質は、通常、
薬理学的効果または生物学的効果を有し、そして一般に低分子薬物（通常、２ｋ
Ｄ未満、より通常には１ｋＤ未満）として分類されるもの（例えば、ホルモン、
ペプチド、短い核酸、炭水化物など）から、一般に高分子薬物（通常、５００ｋ
Ｄを超え、しばしば５０ｋＤを超え、そして時に２００ｋＤを超える）として分
類されるもの（例えば、大型のタンパク質、全調節遺伝子および全構造遺伝子、
大型の炭水化物など）にわたり得る。本発明は、生物学的に活性なタンパク質お
よび核酸のような高分子を送達する際に特に有効である。一般に筋肉に、または
特に心筋に送達するために、有用な物質は、タンパク質（例えば、血管由来のサ
イトカイン（血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞増殖因子（
ＢＦＧＦ）を含む）のような血管形成刺激因子）およびこのようなタンパク質を
コードする遺伝子である。他の有用な物質および遺伝子としては、再狭窄を阻害
するための内皮性一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）；脳ナトリウム利尿（ｂｒ
ａｉｎｎａｔｕｒａｔｉｃ）ペプチド；うっ血性心不全を防ぐためのβ−アド
レナリン性レセプター；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；凝固因子（例えば、第Ｖ
ＩＩＩ因子および第ＩＸ因子）；ヒト成長ホルモン；インスリン；インターフェ
ロン（特に、新生物を処置するためのインターフェロンαを含む）；インターロ
イキン；ならびに種々の「分泌タンパク質」（これは、トランスフェクトされた
細胞から分泌され、そして他の細胞および組織へ生物学的効果を及ぼすタンパク
質である）が挙げられる。このような分泌タンパク質としては、肝細胞増殖因子
、心房性ナトリウム利尿因子、ＶＥＧＦ、α−１抗トリプシン、α−イズロニダ
ーゼ、イズロニダーゼ２スルファターゼ、グルコセレブロシダーゼ、β−グルク
ロニダーゼおよびニューロトロフィンが挙げられ得る。これらの多くについて、
またはほとんどについて、所望される治療タンパク質をコードする遺伝子を、任
意の必要な調節核酸配列とともに、所望の標的組織へ導入することが好ましい。
標的組織を治療用タンパク質遺伝子でトランスフェクトすることにより、細胞は
、次に治療的有効量で治療用タンパク質を産生し得る。超音波は、ＤＮＡに基づ
くワクチンと組み合わせて、体液性免疫応答および細胞性免疫応答を改善するこ
とにより、タンパク質発現を増強する。

【００１２】標的細胞への核酸（通常、遺伝子の形態で）の送達は、一般的に、「トランス
フェクション」と呼ばれる。本発明の方法は、標的組織への細胞性トランスフェ
クションに有利に適用され得る。なぜなら、それらの方法は、トランスフェクシ
ョン効率（すなわち、筋肉細胞に取りこまれる核酸材料、および送達される細胞
の核の量）を有意に上昇させ得るからである。本発明の方法は、広範な種々の核
酸の型について有用である。例えば、裸のＤＮＡ（すなわち、リポソーム、ビロ
ゾーム、ウイルスビヒクル（例えば：アデノウイルス、レトロウイルス、レンチ
ウイルス、およびアデノ随伴ウイルス）粒子、プラスミドまたは他の従来の核酸
ビヒクルに組み込まれていない核酸）を使用する場合でも、有意なトランスフェ
クション効率が得られ得ることが見出されている。しかし、この方法は、このよ
うな裸の核酸に限定されず、それらの方法はまた、リポソームおよびカチオン性
ポリマー複合体、例えば、ビロゾーム、ベシクル；アデノウイルスベクターおよ
びレトロウイルスベクターの両方を含むウイルスベクター；プラスミドなどに組
み込まれた核酸の送達にも適している。

【００１３】好ましい方法では、この物質は、宿主の標的組織における標的細胞に送達され
る。この送達は、注射針（単数または複数）、高速注射（ｉｎｊｅｃｔｅｄｉ
ｎｈｉｇｈ−ｖｅｌｏｃｉｔｙ）、送達液の小量ジェット、または手術中の送
達の方法により経皮的に（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙまたはｐｅｒｃｕ
ｔａｎｅｏｕｓｌｙ）達成され得る。この物質はまた、ミクロスフェアのような
制御された放出デバイスにより送達され得る。物質送達はまた、組織の標的領域
に近位で、送達デバイス（例えば、カテーテルまたは手で支持されるデバイス）
の遠位端に位置することにより達成され得る。ここで振動エネルギーエミッター
はデバイスの遠位端に配置される。皮膚を通じる送達または外科使用のために、
このデバイスは、ニードルチップ上かまたは近位に超音波駆動装置を備えるシリ
ンジと同様に構築され得る。内部送達のためには、このデバイスは代表的に、標
的部位への腔内導入または内視鏡的導入のためのカテーテルとして形成される。

【００１４】「送達」とは、薬物、遺伝子、または他の物質が組織の標的領域へ注入される
か、さもなければ物理的に進行されることを意味する。注入は、注射針および物
質の加圧供給源（例えば、シリンジ）で実行され得る。制御された送達デバイス
または薬物を含有する貯蔵物がまた標的組織内に移植され得る。目的の物質は代
表的に、器官の内部壁および膜（特に、心筋を標的する場合は、心外膜および心
内膜）、血管などを通じて、ならびに皮膚を通じて送達される。ある場合には、
カテーテルは、内部器官および遺伝子送達部位への接近を可能にするために血管
または開放した体腔に皮下的に導入される。

【００１５】本発明はまた、患者の身体の標的組織領域へ送達される物質の細胞性吸収を増
強するためのデバイスを提供する。これには、物質送達系および振動エネルギー
エミッター（組織中の細胞性吸収を増強する型の振動エネルギーおよび十分な量
の振動エネルギーを放射するために適応される）を備える。好ましくは、物質送
達系は、１つ以上の注射針を備える。

【００１６】１つの実施態様では、注射針および超音波エネルギーエミッターは、小型の、
カテーテルの遠位端に組み込まれる一体型デバイスを形成する。本実施態様の１
つの局面において、エネルギーエミッターは、注射針内に組み込まれる１つ以上
の振動エネルギー放射変換器を備え得る。種々の実施態様において、振動エネル
ギーエミッターは、物質送達システムの遠位に配置される。特定の好ましい実施
態様では、振動エネルギーエミッターは、注射針に直接装着される。振動エネル
ギーエミッターはまた、物質送達システムの周囲に同軸的に配置されてもよい。
詳細には、物質送達システムは、注射針とともに、注射針上に直接装着される振
動エネルギーエミッターを備え得る。種々の実施態様では、注射針系は、複数の
伸縮自在で半径方向に伸長する注射針を備える。この注射針は、カテーテルの遠
位端に配置され、そのためカテーテルが内腔に入れられた場合、注射針は、容易
に外側に伸展され、腔の壁を穿孔し、基礎である組織に進入し得る。種々の好ま
しい実施態様では、振動エネルギーエミッターは、例えば、カテーテルの遠位端
が血管または他の内腔に進入する場合、カテーテルが、標的組織と平行な方向に
位置付けされ得るように、カテーテルの遠位端から、振動エネルギーを半径方向
に向かって放射する。

【００１７】本発明の特定の実施態様はまた、さらなる診断用、測定用またはモニタリング
用の成分または能力を含み得る。例えば、標的領域への振動エネルギー放射のた
めのデバイスは、振動デバイスと反対の標的組織の正味の電気機械的なインピー
ダンスを検出するために適合され得る。これにより、オペレーターは、そのデバ
イスの有効なインピーダンスの変化を観察することにより、デバイスの遠位端が
、いつ標的組織に接触するかを決定し得る。さらに、カテーテルの遠位端または
他のデバイスに配置されるエコーレンジング変換器（ｅｃｈｏｒａｎｇｉｎｇ
ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）が用いられ、標的組織の厚さおよび状態を決定し得る
。これは、パルスエコー様式でレンジング変換器を操作すること、ならびに回帰
エコーの振幅、スペクトル量、およびタイミングを特徴付けることにより達成さ
れ得る。さらに、心電図をモニタリングする電極は、患者の心筋において電位を
モニタリングするために、物質送達システムに近接するカテーテルの遠位端に必
要に応じて配置され得る。これは、拍動異常の原因である心筋の部位に治療を提
供するために有用であり得る。

【００１８】本発明によるキットは、上記の任意の方法を記載する使用説明書と組み合わせ
て送達デバイスを備え得る。

【００１９】（特定の実施態様の説明）本発明は、以下の様に、患者の身体の局所標的領域への薬物、遺伝子、または
他の物質の細胞性吸収を増強し、これにより患者の心血管系により患者の身体を
通じて広範に分散される物質の所望されない効果を回避するか、または患者の器
官の自然浄化活性により易感染性にされた物質を有するための方法を提供する。

【００２０】第１に、この物質は患者の組織の標的領域に送達される。第２に、説明される
ように、振動エネルギーは、標的領域に指向され、ここでこの振動エネルギーは
、標的領域の細胞への物質の吸収を増強する十分な型および量である。

【００２１】本発明の方法、システムおよびキットは、任意の治療用物質、診断用物質、ま
たは他の物質を実質的に送達するために適切である。ここで、この物質はヒトま
たは他の動物組織塊の一部を含む個々の細胞により取り込まれることが所望され
る。第１の一般的な例としては、この物質は、治療の薬物、タンパク質、低分子
などであっても良い。ここで、この薬物は細胞壁を通して入り、所望の治療効果
または他の効果を有すると考えられる。第２の一般的例では、この物質は、組織
塊中の標的細胞をトランスフェクトすると考えられる核酸である。本発明の方法
およびデバイスにより送達され得るこのような核酸は、宿主組織内の標的細胞（
通常、血管を裏打ちする平滑筋細胞、または骨格筋細胞もしくは心筋細胞）に取
りこまれるために適切な形態で核酸分子を含む。核酸は、通常、裸の（ｂａｒｅ
）ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子の形態である。ここでこの分子は、１つ以上の骨
格遺伝子、１つ以上の調節遺伝子、アンチセンス鎖、３重鎖を形成し得る鎖など
を含み得る。通常、このような核酸構築物は、適切な調節領域の転写制御および
翻訳制御下で少なくとも１つの構造遺伝子を含む。必須ではないが、必要に応じ
て、核酸はウイルス性送達ビヒクル、プラスミド送達ビヒクル、またはリポソー
ム小胞送達ビヒクルに組み込まれ、トランスフェクション効率を改善し得る。

【００２２】ウイルス性送達ビヒクルが使用される場合、それらは、レトロウイルス、アデ
ノウイルスおよびアデノ随伴ウイルスのようなウイルスベクターを含み得る。こ
れらのベクターは、不活性化され、自己複製を妨げられているが、標的宿主細胞
へ結合し、標的宿主細胞の細胞質へ遺伝物質を送達し、そしてその粒子に組み込
まれた構造遺伝子または他の遺伝子の発現を促進するネイティブなウイルス能力
を維持している。媒介された遺伝子移入のための適切なレトロウイルスベクター
は、Ｋａｈｎら（１９９２）ＣＩＲＣ．ＲＥＳ．７１：１５０８〜１５１７（こ
の開示は本明細書において参考として援用される）に記載されている。適切なア
デノウイルス遺伝子送達は、Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄら（１９９１）ＳＣＩＥＮＣＥ
２５２：４３１〜４３４（この開示は本明細書において参考として援用される
）に記載されている。レトロウイルス送達系およびアデノウイルス送達系の両方
は、Ｆｒｉｅｄｍａｎ（１９８９）ＳＣＩＥＮＣＥ２４４：１２７５〜１２８
１（この開示は本明細書において参考として援用される）に記載されている。

【００２３】核酸は、血管上皮または他のいずれか内の標的平滑筋への遺伝子の送達を増強
する脂質送達ビヒクルに存在し得る。脂質送達ビヒクルでのトランスフェクショ
ンは、しばしば「リポフェクション」と呼ばれる。このような送達ベシクルは、
外側脂質２重層が核酸材料を囲み、そしてカプセル化するリポソームの形態であ
ってもよい。あるいは、核複合体は、核酸−脂質分散、核酸−脂質エマルジョン
、または他の組み合わせの形態であってもよい。詳細には、この複合体は、アニ
オン性リポソーム構築物およびカチオン性リポソーム構築物の両方を含むリポソ
ーム性のトランスフェクションベシクルを含み得る。アニオン性リポソームの使
用は、核酸がリポソーム内に捕捉されることを必要とする。カチオン性リポソー
ムは、核酸の捕捉を必要とせず、かわりに核酸およびリポソームの簡易な混合に
より形成され得る。カチオン性リポソームは、負に荷電した核酸分子（ＤＮＡお
よびＲＮＡの両方を含む）に強く結合し、多数の細胞型において妥当なトランス
フェクション効率を与える複合体を産生する。Ｆａｒｈｏｏｄら（１９９２）Ｂ
ＩＯＣＨＥＭ．ＢＩＯＰＨＹＳ．ＡＣＴＡ．１１１１：２３９〜２４６（この開
示は本明細書において参考として援用される）を参照のこと。リポソーム性ベシ
クルを形成するのに特に好ましい材料は、ジオレイルホスファチジルエタノール
アミン（ＤＯＰＥ）およびジオレイルオキシプロピル−トリエチルアンモニウム
（ＤＯＴＭＡ）の等モル混合物からなるリポフェクチンである。これは、Ｆｅｌ
ｇｎｅｒおよびＲｉｎｇｏｌｄ（１９８９）ＮＡＴＵＲＥ３３７：３８７〜３
８８（この開示は本明細書において参考として援用される）に記載されている。

【００２４】これらの２つの型の送達システムを合わせることもまた可能である。例えば、
Ｋａｈｎら（１９９２）（前出）は、レトロウイルスベクターが、カチオン性Ｄ
ＥＡＥ−デキストラン小胞中で合わされて、形質転換効率をさらに増強し得るこ
とを教示する。核タンパク質をウイルス性および／またはリポソーム性の送達小
胞中に組み込んで、トランスフェクション効率をさらにより改善することもまた
可能である。Ｋａｎｅｄａら（１９８９）ＳＣＩＥＮＣＥ２４３：３７５−３
７８を参照のこと。この開示は、本明細書中に参考として援用される。

【００２５】この核酸は、通常、適切なキャリアに取り込まれて、本発明による血管中への
送達および放出を促進する。このキャリアは、通常、液体または低粘度のゲルで
あり、ここで、この核酸は、キャリア中に溶解、懸濁、またはさもなければ合わ
され、その結果、この組み合わせが、カテーテルを通して送達され得るか、およ
び／またはカテーテルによって保有され、そして処置部位にて脈管内に放出され
得る。あるいは、核酸は、乾燥もしくは固体形態で提供され得、そしてカテーテ
ルもしくは振動表面上にコーティングされるかまたはさもなければカテーテルも
しくは振動表面によって保有され得る。

【００２６】図１は、薬物または他の物質２１を、複数の細胞２４から構成される標的組織
領域２２に送達する注射針２０を例示する。振動エネルギーの本発明の適用がな
ければ、薬物２１は、細胞２４中にゆっくりと吸収され、この薬物２１が患者の
身体中に広範に分配され、従って、非常に高価な薬物を希釈し、それによってそ
の効果を弱めるか、または所望の局所効果の代わりに患者に対して全身効果を生
じる傾向がある。

【００２７】しかし、本発明によれば、図２に示すように、振動エミッター３０は、超音波
３２を標的組織２２において、薬物２１がその代わりに細胞２４中に容易に吸収
されるに十分な型および量で放出するように用いられ得る。本明細書において説
明されるように、エミッター３０は好ましくは、０．１〜２０の範囲の機械的指
数を有する振動エネルギーを有する。さらに、この振動エネルギーは、好ましく
は、２０ｋＨｚ〜３．０ＭＨｚの範囲の、そしてより好ましくは、２００ｋＨｚ
〜１．０ＭＨｚの範囲の周波数を有する。

【００２８】超音波エネルギーの生物効果（ｂｉｏ−ｅｆｆｅｃｔ）は、代表的にはその性
質が機械的である（空洞形成効果または圧力効果）か、またはその性質が熱的で
ある（エネルギーの吸収またはエネルギー変換に起因する熱）。Ａｍｅｒｉｃａ
ｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＵｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｎＭｅｄｉｃｉ
ｎｅ（ＡＩＵＭ）およびＮａｔｉｏｎａｌＥｌｅｃｔｒｉｃａｌＭａｎｕｆ
ａｃｔｕｒｅｒｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＥＭＡ）、「Ｓｔａｎｄａｒｄ
ｆｏｒＲｅａｌ−ＴｉｍｅＤｉｓｐｌａｙｏｆＴｈｅｒｍａｌａｎ
ｄＭｅｃｈａｎｉｃａｌＩｎｄｉｃｅｓｏｎＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＵ
ｌｔｒａｓｏｕｎｄＥｑｕｉｐｍｅｎｔ」、１９９１はともに、１〜１０ＭＨ
ｚの周波数範囲において操作される医学的診断超音波についての用語「機械的指
数」を以下の通りに定義した。

【００２９】機械的指数（本明細書では以後、「ＭＩ」）は、周波数（ＭＨｚ）の平方根に
よって除算された、組織における有効点でのピーク希薄化圧力（ＭＰａ）（ビー
ム経路に沿った減衰について補正される）、すなわち、ＭＩ＝Ｐ（ＭＰａ）／平方根（ｆ［ＭＨｚ］）として定義される。

【００３０】代表的な超音波デバイスは、周波数（ｋＨｚまたはＭＨｚ）および強度（Ｗ／
ｃｍ２）に基づいて作動条件を指定する。上記のように、ＭＩ効果は、周波数お
よび強度を含み、それゆえ、本発明の目的のために、超音波条件は、ＭＩに関し
てのみ指定される。

【００３１】診断画像化装置についての寛容範囲は、１．９のＭＩまでである。１〜２を超
えるＭＩ値は、慣性空洞形成、微小流動または放射圧に起因する過剰な膜損傷お
よび細胞壊死を含む機械的生物効果を引き起こし得る音響レベルを表す。さらに
、ＭＩの特定の診断上限（例えば、２０を超えるＭＩ）は、代表的には、組織を
潜在的に傷つけ、そして組織破壊、剥離および深部加熱のための種々の治療デバ
イスによってその代わりに利用されると考えられる。

【００３２】さらに、ＭＩが増加するにつれ、組織における温度上昇もまた増加する傾向が
ある。不幸なことに、生物学的危険性もまた、組織における過剰な温度上昇と同
時に増加する。具体的には、正常な血管化筋組織における、５℃を超える温度上
昇は、凝塊の好ましくない形成および蓄積を引き起こし得る。さらに、組織にお
ける５℃を超える温度上昇は、組織の有意な加熱を引き起こして、変性および壊
死となり得る。さらに、上昇した組織温度は、処置領域において炎症を引き起こ
し得る。従って、組織内の温度上昇は、代表的には５℃以下に保たれて、このよ
うな凝固、炎症、または他の組織損傷が回避される。

【００３３】従って、本発明の好ましい局面では、超音波エネルギーは、「治療ウィンドウ
」内で用いられて、ここで超音波エネルギーの範囲は、一般に診断目的のために
用いられるレベルよりも上であるが、深い組織損傷が生じるレベルよりもなお下
である。

【００３４】詳細には、本発明の１局面では、高い機械的指数に好都合だが好ましくは、組
織において低い温度上昇しか生じない超音波条件を用いて、多孔性の増加および
その後の治療剤の取り込みを促進する、好ましい細胞応答を誘導する。本発明二
従って、増強された薬物送達のために好ましい範囲は、０．１〜２０のＭＩ、そ
してより好ましくは０．３〜１５のＭＩ、なおさらに好ましくは０．５〜１０の
ＭＩ、そして最も好ましくは０．５〜５のＭＩである。好ましくは本発明の変換
器のデューティサイクルは、組織における温度上昇が約５℃未満のままであるよ
うに設定される。

【００３５】組織界面および細胞膜に対する制御された機械的作用によって、膜の一時的破
壊が生じ、それにより多孔性および細胞への隣接液体の灌流が増加する。超音波
誘導膜破壊は、中程度の耐久性を有し、大部分の細胞は正常に戻る。本発明の１
つの局面によれば、制御された膜破壊は、治療剤が、細胞および核を含む細胞小
器官中へとより容易に通過することを可能にする。このシステムの利点は、遺伝
子トランスフェクション効率およびその後の遺伝子発現効率の改善である。

【００３６】本発明とは対照的に、診断目的のために用いられる既存の超音波変換器は、代
表的に高度に減衰し、低い感受性を有し、そして広範な帯域幅応答を有する。こ
のような変換器は、非常に短い超音波パルスを生成するように設計され、そして
非常に複雑かつ不規則な反射エコー（これは、画像または他の診断情報を生成す
るために用いられる）を受ける。さらに、これらの変換器は、５０％を超えるよ
うな高いデューティサイクル（すなわち、超音波場が活きている間の時間の分数
）で作動される場合に組織における高い温度上昇を生成する傾向があるが、高い
ＭＩを生成することができない。これは主に、それらの高い作動周波数（３ＭＨ
ｚ以上）および重い減衰による。ＭＩについての上記の方程式は、定圧で、周波
数の平方根によってＭＩが減少することを示す。従って、これらの診断デバイス
変換器は、周波数に関連する損失を克服するに十分な圧力（振幅）を生成するこ
とができない。これらの拘束は、経皮ならびに脈管内診断超音波デバイスに加え
られる。

【００３７】治療目的のために用いられる超音波変換器は一般に、２つの範疇に分けられる
：熱効果、すなわち、深部加熱のための高い周波数を有する熱デバイス、および
機械的効果、すなわち、砕石術および凝塊溶解のための低い周波数を有する機械
的デバイス。

【００３８】熱デバイスは、深部加熱および組織破壊のために経皮的に、病理組織を破壊す
るために侵襲的に、および剥離のために経皮的に用いられる。本発明とは対照的
に、これらのデバイスは、高いデューティサイクル（５０％を超える）で作動し
、そして代表的には組織温度を少なくとも４℃のオーダーで上昇させる。既存の
超音波変換器と同様に、超音波治療変換器は一般に、それらの高い作動周波数お
よび重い減衰に起因して、高いＭＩでは作動できない。

【００３９】砕石術、すなわち、身体内での結石の崩壊のための機械的デバイスは、排他的
に経皮的であり、そして侵襲性ではない。これらは、低い周波数（２０〜５００
ｋＨｚ）で作動し、超音波エネルギーを身体内に集中させるのを可能にする非常
に大きな音響口径を有する。それらの周波数および適用によって、これらのデバ
イスは、高いＭＩで作動する。低い周波数の超音波エネルギーを用いる凝塊溶解
は、変換器を身体の外側に配置し、そしてこの変換器に連結された変換ワイアを
通して経皮的に振動エネルギーを静脈および動脈へと伝えることによって達成さ
れる。これらのデバイスは、曲がった動脈および管腔において用いられる場合、
高い摩擦電力損失を受ける。

【００４０】哺乳動物細胞のインビトロでのトランスフェクションは、Ｋｉｍら（１９９６
）（前出）において報告された。この刊行物では、線維芽細胞および軟骨細胞の
最も効率的なトランスフェクションは、４００ｋＰａまでのピーク圧力の１ＭＨ
ｚの（すなわち、０．４のＭＩを有する）超音波エネルギーの連続暴露を用いて
達成された。０．４よりも大きなＭＩを用いることにより、このようなデバイス
は、血漿ＤＮＡを断片化することが見出され、それゆえ、それらのトランスフェ
クション研究において用いられなかった。

【００４１】対照的に、本発明は、デューティサイクルを超音波によって誘導されるＤＮＡ
断片化を予防するに十分に低く設定することにより、より高いピーク圧力ととも
にずっと高いＭＩを用いる遺伝子トランスフェクションを達成し得る。例えば、
実験番号１において示されるように、１．８のＭＩを有する６％のデューティサ
イクルを用いることにより、β−ガラクトシダーゼトランスフェクションにおけ
る２４．５倍の増加が達成された。このようにして、より高いトランスフェクシ
ョン効率が、送達されるべき核酸に重大な損傷を与えることなく達成され得る。

【００４２】本発明では、携帯型プローブまたは注射デバイスの形態で経皮的にまたは手術
中に、そしてカテーテルの形態で経皮的に用いられ得る物質送達デバイスに連結
された、高いＭＩだが組織における低い温度上昇を維持し得る振動エネルギーエ
ミッターが提供される。

【００４３】本発明では、標的領域に対する振動エネルギーの適用は、薬物（例えば、ホル
モン、ペプチド、タンパク質、核酸、遺伝子、炭水化物、ＤＮＡワクチンおよび
新脈管形成刺激物質）について、このような振動エネルギーの非存在下での取り
込みと比較して３〜３００倍以上のオーダーで細胞吸収を増加させる。例えば、
筋組織へのレポーター遺伝子βガラクトシダーゼの細胞トランスフェクション（
細胞の変更された発現によって証明される、細胞の核へのＤＮＡ移入）は、０．
０５〜５．０のＭＩで２５倍を超えて増加することが示された。

【００４４】標的筋肉および他の組織における細胞トランスフェクションについて、この組
織に対する損傷についてだけでなく、送達されるべきＤＮＡ／ＲＮＡ構造に対す
る損傷についても関心が存在する。高いピーク圧力（例えば、１ＭＨｚにて４０
０ｋＰａを超える（すなわち０．４ＭＩ））が、送達されるべきＤＮＡ／ＲＮＡ
構造に対して有害な効果を有し得ることが（上記のように）観察されている。イ
ンビトロでのトランスフェクションでは、しかし、低いピーク圧力を有する超音
波エネルギーの使用は不利である。なぜなら、トランスフェクション効率の潜在
的に有意な減少のためである。本発明は対照的に、より高い機械的指数（および
より高いピーク圧力）が、制限されたデューティサイクル、通常は５０％未満、
より通常は２５％未満、代表的には０．１％〜１０％の範囲、より代表的には１
％〜１０％の範囲を用いることにより利用され得ることを認めた。このデューテ
ィサイクルは、変換器が活動しているかまたは活きている時間の百分率として規
定される。１００％のデューティサイクルは、変換器からの実質的に連続したエ
ネルギー放射を表す。このデューティサイクルは一般に、超音波変換器を、代表
的には比較的短い「バースト」長（すなわち、振動エネルギーの単一のバースト
についての時間の長さ）を有するかなり速い速度で、電圧を加え、そして電圧を
遮断することにより制御される。オン／オフ振動数は、一般に、パルス繰り返し
周波数（ＰＲＦ）といわれ、そして振動エネルギーは、通常、励起なし（または
ずっと低い励起）の比較的長い期間に散在した比較的高い強度（電力）の短いバ
ーストにおいて適用される。従って、１％のデューティサイクルについて、この
エネルギーは、その時間の１％で、しかし頻繁に比較的迅速なオン／オフ速度で
放射し、例示的なＰＲＥは、１０〜１０，０００の範囲、しばしば１００〜５，
０００の範囲、そしてより頻繁には３００〜３，０００（通常、Ｈｚとして表さ
れる）の範囲である。

【００４５】超音波エネルギーパラメーターの各々についての広範で好ましく、そして例示
的な値を以下に示す。

【００４６】

【表１】好ましい実施態様では、エミッター３０は、一般に平面振動表面３１を有し、
平面振動表面３１は、標的組織２２の表面（例えば、患者の皮膚の外部表面また
は標的組織２２を含む器官の外部表面）に近位に（または係合して）配置される
。

【００４７】注射針２０または他のものによる物質２１を送達する工程は、図２において示
されるように、エミッター３０によって発射される振動エネルギーを標的領域２
２の細胞２４へと指向させる工程の前、またはその工程と同時、またはその工程
の後のいずれかで達成され得る。代替的な方法では、物質２１を標的領域２２へ
と送達する工程は、患者の皮膚に切開を形成させ、そして物質２１を（例えば、
移植可能な放出貯蔵物の形態で）切開中に沈積させることにより達成され得る。

【００４８】好ましい実施態様では、標的領域２２は、患者の心筋層であり得、そして物質
２１は、新脈管形成を促進する任意の物質（例えば、ＶＥＧＦ、ＢＦＢＦなどお
よびそれらの対応する遺伝子）であり得る。しかし、標的領域２２は、患者の身
体における任意の標的組織領域の例であり、そして物質２１は、患者の組織の局
所領域に対して治療効果を有する任意の種々の薬物または他の物質の例であるこ
とが理解されるべきである。例えば、物質２１は、脈管疾患の処置において有用
な任意の薬物（増殖因子、凝固因子、凝固因子インヒビターのようなタンパク質
；列挙したタンパク質をコードする遺伝子、アンチセンス遺伝子をコードする遺
伝子、および他の分泌タンパク質をコードする遺伝子のような核酸を含む）を含
み得る。これはまた、癌および他の過剰増殖性疾患の処置のための化学治療剤を
含み得；そしてまたワクチンおよび任意の他の型の治療物質または薬剤を含み得
る。

【００４９】図３Ａに示すように、図１の注射針２０および図２の振動エネルギーエミッタ
ー３０は、好ましくは、統合型デバイス４０と合わされ得る。統合型デバイス４
０は、好ましくは、カテーテル４２の遠位末端に配置される。好ましい実施態様
では、振動エミッター３０は、注射針２０を完全に取り囲む。統合型デバイス４
０の利点は、薬物が、エミッター３０による標的領域への振動エネルギーの適用
と同時に注射針２０によって標的組織領域に対して送達され得ることである。図
３Ａにおいて見られるように、振動エミッター３０は、好ましくは慣性質量３１
およびヘッド質量（ｈｅａｄｍａｓｓ）３３を含み、圧スタック（ｐｉｅｚｏ
ｓｔａｃｋ）３５がそれらの間に配置されている。慣性質量３１およびヘッド質
量３３は、好ましくは、内部ロッド３４によって一緒に連結され、そして放射ヘ
ッド３３の質量および圧スタック３５の寸法は、最終的な所望の周波数および出
力変位を達成するように調整される。圧スタック３５は、代表的に２０のオーダ
ーの層のセラミック物質を含む。あるいは、エミッター３０は、圧電性チューブ
、電気ひずみデバイスまたは変換器バーを含む。放射は、前方向または側面方向
のいずれかであり得る。

【００５０】好ましくは、注射針２０は、すべりが可能なように、カテーテル４２の管腔４
４に、およびエミッター３０の管腔４１に入れられる。このように、注射針２０
は、所望に応じてエミッター３０の遠位末端の外へと突き出すように容易に前進
および引き抜き可能である。例えば、カテーテル４０の遠位末端４２は、患者の
身体へと最初に安全に導入され得、そして標的組織領域に近位に配置され得る。
続いて次いで、注射針２０を前進させてエミッター３０の外側へそして標的組織
の中へと突出させ、それにより薬物または他の物質を標的組織に送達する。

【００５１】図３Ｂは、図３Ａに対応するが、注射針２０ａがエネルギーエミッター３０ａ
に直接連結されている代替的な実施態様を示す。エネルギーエミッター３０ａは
、圧スタック３５ａを備え得る。圧スタック３５ａの振動は、針２０ａが振動す
るのを引き起こす。針２０ａは、もともと短くかつ剛直であり、圧スタック３５
ａと同じ振動数および同じ振幅で軸方向に発振する。従って、針２０ａの先端は
、超音波エミッターとして作用する。このデバイスの利点は、エネルギーエミッ
ター３０ａが物質送達注射針２０ａに装着しているので、薬物送達が達成された
正確な時点での超音波エネルギーの非常に有効な適用である。本発明の針２０ａ
は、好ましくは、ステンレス鋼から作製され、一方、エミッターは、圧電性物質
から作製される。このシステムは、先の開発よりも改善されている。なぜなら、
針２０ａは、このようにして注射部位で発振して、液体物質が注射されるにつれ
微小胞の形成を引き起こすからである。微小胞の存在は、トランスフェクション
の効率を改善する空洞形成を増強する。従って、針２０ａは、この針の先端が変
換器の振動数および振幅と同じ振動数および振幅で振動して変換器３０ａの延長
部分として作用する。図３ａのデバイスと同様に、図３Ｂのデバイスを、好まし
くは、先に記載したようにカテーテル４０のシステムに入れる。

【００５２】図３Ｃは、統合型注射針および超音波エネルギーエミッターシステム３０ｂを
備える、物質の細胞吸収を増強するためのデバイスの第３の代替的な実施態様を
示す。システム３０ｂは、貫入先端２０ｃおよび１以上の門形２０ｄを有する注
射針２０ｂを備える。貫入先端２０ｃは、容易な皮膚貫入のために、好ましくは
１４〜３０ゲージの直径を有する。１以上の内部に取り付けられた変換器２０ｅ
が提供される。好ましくは、変換器２０ｅが門形２０ｄの位置の近位および遠位
に、または門形２０ｄのすぐ近位もしくはすぐ遠位に配置される。従って、薬物
注射は、変換器２０ｅによって放射される超音波エネルギーが、門形２０ｄを介
する薬物送達の時と隣接するように提供され、従って、超音波エネルギーが標的
組織に直接適用されることを確実にし、それによって、標的細胞への薬物送達有
効性を増加させる。

【００５３】図４は、カテーテル４２が患者の心筋層２６の罹患領域２５に近接して配置さ
れている、患者の左心室ＬＶに挿入された、図３Ａ、図３Ｂまたは図３Ｃのデバ
イスの好ましい実施態様の、絵で示した図である。カテーテル４２には、好まし
くは、ガイドワイア４５、カテーテル４２の遠位末端４３の位置を制御するため
の変形アクチュエータ４６が提供される。フラッシュルアー（ｆｌｕｓｈｌｕ
ｅｒ）４８が、コントラスト色素のためまたはガイドワイア管腔の洗浄のための
給排水設備を提供するように適応される。カテーテル４２は、好ましくは、代表
的な心臓内手順に必要とされる押し込み能力（ｐｕｓｈａｂｉｌｉｔｙ）および
回転能力（ｔｏｒｑｕｅａｂｉｌｉｔｙ）を可能にするに十分に剛性である。電
気電気コネクター４９はまた、パワリングエミッター（ｐｏｗｅｒｉｎｇｅｍ
ｉｔｔｅｒ）３０および本明細書中に記載される他の変換器に代表的に提供され
る。

【００５４】カテーテル４２の遠位先端４３を指向するために用いられる内部ガイドワイア
４５は、好ましくは、注射針２０／２０ａ（すなわち、注射針２０または２０ａ
）の管腔から別個の管腔へと入れられる。しかし、ガイドワイア４５がそれ自体
注射針２０または２０ａを備え得ることが理解されるべきである。しかし、考え
られるところでは、ガイドワイア４５および注射針２０／２０ａは両方とも、ガ
イドワイア４５がカテーテル４２の遠位ヘッド４３に最初に配置されて、中心管
腔４４に入れられ得る。続いて、次いで、ガイド４５が取り外され、その結果、
注射針２０／２０ａが中心管腔４４にすべり可能に入れられ得、その結果、注射
針２０／２０ｓはカテーテル４２の遠位末端４３から振動エネルギーエミッター
３０を過ぎて標的組織の中の位置へと通過する。

【００５５】患者の心筋組織へと送達される物質の細胞吸収を増強する好ましい方法では、
第１工程は、罹患組織領域２５の近位へのカテーテル４２の遠位末端４３の配置
である。本発明は、患者の心筋層へのカテーテル４２の遠位末端４３の配置の種
々の異なる好ましいアプローチを含む。詳細には、図５Ａは、心内膜を通しての
アプローチを例示し、図５Ｂは、冠状動脈を通してのアプローチを例示し、図５
Ｃは、心外膜を通しての開胸手順アプローチを例示し、図５Ｄは、針および超音
波源が離れており、この針が、経食道デバイスまたは経胸デバイスから生じる超
音波放射に心内膜を通して近づくアプローチを例示し、そして図５Ｅは、針およ
び超音波源が離れており、この針が、患者の皮膚表面の外部位置から生じる超音
波放射に心内膜を通して近づくアプローチを例示する。

【００５６】図５Ａに示すように、針２０／２０ａは、患者の心内膜２７を通して広がり、
罹患領域２５に貫入し、次いで送達されるべき物質を含む流体懸濁物が、注射針
２０／２０ａによって標的領域２５へと入る。変換器３０／３０ａに電圧を加え
ることは超音波３２を生じ、超音波３２は、標的領域２５における組織が、注射
した物質のこの組織への吸収を増強するに十分な量で振動するのを引き起こす。
好ましくは、平面振動表面３１は、心内膜２７とぴったりと接触して配置され、
それにより、最適な振動エネルギー転移を提供し、そして注射針２０／２０ａの
貫入深さを制御する。

【００５７】図５Ｂに示すように、心筋層２６へのアクセスはまた、注射針２０／２０ａを
管腔壁を通して心筋層２６の中へと入れて、冠状動脈または冠状静脈２８におけ
る脈管内に配置されたカテーテル４２を用いて達成され得る。

【００５８】図５Ｃに示されるように、心筋層２６へのアクセスはまた、注射針２０／２０
ａを心外膜１９に通し、患者の心膜２９の中または上に配置されたデバイス４２
を用いて達成され得る。このアプローチは、患者の心臓へのアクセスが、胸骨を
通してまたは肋骨２３の間のいずれかで達成される外科的手順において達成され
得る。

【００５９】図５Ｄに示されるように、心筋層へのアクセスは、図５Ａに示されるシステム
によって達成される。しかし、心筋層へのアクセスもまた、図５Ｂまたは図５Ｃ
に示されるシステムによって達成され得ることが理解されるべきである。図５Ｄ
に示されるように、しかし、超音波放射源は物質送達システムとは離れており、
その結果、超音波エネルギーは、大きな口径の収束変換器３０１または経食道プ
ローブ上の変換器アレイから食道３００中に放射され得る。音響波３２は、超音
波エミッターデバイスの解像度と一致して多様であり得るかまたは小さな点に収
束され得る。

【００６０】図５Ｅに示されるように、心筋層へのアクセスは、図５Ａに示されるシステム
によって達成される。しかし、心筋層へのアクセスもまた、図５Ｂまたは図５Ｃ
のシステムによって達成され得ることが理解される。図５Ｅに示されるように、
しかし、超音波放射源は物質送達システムとは離れており、その結果、超音波エ
ネルギーは、変換器３０３によって患者の皮膚上の位置から放射され得る。変換
器３０４は、注射針２０／２０ａに隣接したカテーテルの遠位末端で配置され得
、変換器３０４は受信変換器として作動し、隣接する針２０／２０ａから受ける
超音波エネルギーの用量を測定する。

【００６１】食道に配置される変換器または変換器アレイの特定の場合には、より高い周波
数のデバイスが、好ましくは用いられ得、その結果、あるレベルのビーム収束が
達成され得る。このように、代表的には１〜２ミリメートルの診断画像化システ
ムのビームプロフィールを達成することは必要でなくてもよい；その代わり、０
．５ｃｍ〜１．０ｃｍのオーダーのビームプロフィールが好適であり得る。プラ
スチック圧電性セラミックからの０．５ＭＨｚ〜１．５ＭＨｚの範囲の作動周波
数もまた好適であり得る。

【００６２】図６Ａは、図３Ａに示されるエミッター３０に類似する振動エネルギーエミッ
ター３５０の断面図を示す。図７は、ヘッド質量３３ａおよび慣性質量３１ａが
外側外部ケーシングまたはテンショニングスキン３６によって一緒に保持される
、振動エミッター３５１の実施態様を示す。内部絶縁体３７は、注射針のコンジ
ットとして提供される。図６Ａおよび図７のシステムは、カテーテルに基づく適
用に理想的に好適である。

【００６３】代替的な実施態様では、振動エネルギーエミッター３５２は、図８に示される
ように、標的組織との接触を検出するために用いられるエコーレンジ変換器３９
をさらに備える。好ましい方法における本発明のこの実施態様を用いることによ
り、標的組織との接触が、このレンジ変換器３９のインピーダンスの変化を観察
することにより確認される。レンジ変換器３９が心筋壁と接触する場合、組織の
さらなる剛性が、代表的には、変換器の共鳴振動数を５％ほども引き下げる。図
９の電気的インピーダンスにおいて例示されるように、この効果は、容易に測定
され得、そしてこれは、レンジ変換器３９と心筋壁との間の直接接触を確認する
ために用いられ得る。図１０は、レンジ変換器３９が心筋壁と接触している間の
、対応するインピーダンスの位相のずれを示す。わかり得るように、この効果も
また容易に測定され得る。

【００６４】電気リード線３８（図８に示されるように、これは、変換器の表面上、次いで
その遠位表面に位置する）は、心電計モニタリングに使用され得る。これは、心
電計の機能がトレースされ、市販の電気生理学的装置にマッピングされるのを可
能にし、その結果、心筋における特定の傷害の位置が正確に決定され得、それに
よりカテーテルの遠位端にて、薬物送達システムが、薬物送達に適切な位置にガ
イドされ得る。あるいは、電気リード線３８は、カテーテルの遠位端の円周の周
りを包むバンドの形態であり得る。電気リード線３８は、電気生理学のために使
用され得る。

【００６５】図１１で示されるように、レンジング変換器３９はまた、以下のように、心筋
の厚みを測定するために使用され得る。カテーテル４０の先端部が内心膜に接近
した場合、レンジング変換器３９は、パルスエコーまたはＡ−スキャンモードで
反復振動する。超音波５０は組織に反射し、レンジング変換器３９に戻るエコー
を生じる。戻りエコーの振幅および持続時間は、組織の音響インピーダンスの波
動および組織の厚さにより決定される。

【００６６】図１２で示されるように、超音波エコーの振幅および持続時間が示され、レン
ジング変換器３９から心筋表面までの距離は、低振幅血液領域エコーによって表
される。心筋の存在は、高振幅エコーによって表され、その持続時間は心筋の厚
さに比例し、心膜液は低振幅エコーによって表される。従って、測定は容易に行
われ、心筋の厚さを決定し得る。レンジング変換器および治療変換器は、個別の
圧電セラミックデバイスであり得るが、電極パターニングは単一の圧電コンポー
ネントの使用を可能にし得る。

【００６７】操作者が、複数の注射を行い、振動エネルギーを付与しながら、本発明のデバ
イスを部位から部位へ動かす場合、エコーレンジング変換器はまず、心筋壁と直
接接触しているか否かを確認する。その後、変換器３９は、壁厚を決定するため
に使用され得、その結果、注射針を突き刺すのに適切な深さ調節が決定され得る
。Ａ−モードトレースのドップラー信号処理は、マージンの描写をさらに助ける
。次いで、ソフトウェアが心筋の厚さを計算し得る。

【００６８】図６Ｂは、図３Ｂに示される振動エネルギーエミッター３０ａの断面図を示し
、これは、レンジング変換器３９ａ、ならびにその上に位置する電気リード線３
８ａを有する。これは本明細書中で記載されるレンジング変換器３９および電気
リード線３８と同様に作動する。

【００６９】本発明のデバイスのさらに別の実施態様において、図１３に示されるように、
カテーテル４２ａは、管内腔６０に収容される。管内腔６０は、患者の体内に元
々存在する管腔であるか、または患者の体に針を注入することによって形成され
る管腔のいずれかであり得る。薬物または他の物質は、注射針２０ｌにより管内
腔６０の腔壁６２を刺すことによって、組織の標的領域に送達される。好ましく
は、注射針２０１は、示されるように、カテーテル４２ａから外向きの半径向に
伸長するように配置される。さらに、注射針２０ａは好ましくは、カテーテル４
２ａに格納可能であり、その結果、好ましい方法で、カテーテル４２ａはまず、
管腔６０に簡便に挿入され得、続いて、注射針２０１が、様々な半径位置で壁６
２を刺すように半径方向に伸長し得る。この管内腔の壁のつき刺しは、管内腔６
０内でカテーテル４２ａを中心に配置するように作動する。この実施態様におい
て、振動エネルギーエミッター３０ａは、超音波５０ａによって示されるように
、振動エネルギーを外向きの半径方向に発する。螢光画像化法が、管腔直径を規
定するために使用され得、カテーテル４２ａから壁６２までの間の観測される距
離ごとの、振動エネルギーの好ましい調節を可能にする。

【００７０】本発明はまた、図１５に示されるように、キット９０を包含し、これは本明細
書中に記載されるような物質の細胞吸収を向上するのに好ましい任意のシステム
（例えば、記載されたような、超音波エミッター３０／３０ａおよび注射針２０
／２０ａを有するカテーテル４２）を備える。キット９０には使用説明書９２も
また含まれ、これはシステムに伴う資料の形態であり得、包装材料、ビデオまた
はオーディオディスクに記憶された情報、電磁気データの保存フォーマット、ま
たは他のデータ記憶倍体および表示媒体に記載する。使用説明書９２は、本明細
書中に記載される好ましい任意の方法を示す。

【００７１】本発明の別の局面において、図１４に示されるように、患者の脚７０は流体浴
７２に入れられる。複数の超音波振動エネルギーエミッター７４が、流体浴を超
音波振動エネルギーに供する。図１４で示される装置は、脚の虚血および他の血
管の問題（例えば、心臓血管疾患または糖尿病から生じ得る）の処置を必要とす
る患者にとって、特に有用である。好ましい方法において、この方法は脈管構造
を改善し、疼痛を軽減し、一連の複数の注射が、典型的に、患者の脚の膝の真下
から足首まで行われる。次いで、図１４の装置により、患者の脚全体が超音波環
境に供され得、ここで、超音波振動は、薬物または他の物質の、脚への細胞吸収
を高める。あるいは、このような処置方法および装置は、患者の腕、手または足
で用いられ得る。この装置の利点は、下記のように、音響ビームの伝播および不
必要な増幅の問題なしに、患者の身体の広範囲が超音波に供され得ることである
。

【００７２】音響ビームの標的の組織領域への素速い焦点合わせは、音響出力を任意の点で
実質的に増幅するが、次いでこのビームは全表面領域上で前後に掃引され、多量
の組織にわたる治療レベルを達成する必要がある。この掃引は受容不可能な時間
を必要とし得る。このような掃引の必要性を排除するために、音響ビームは、低
出力レベルで、多量の組織にわたって音響エネルギーを提供するように、焦点を
ずらされ得る。

【００７３】流体環境は、気体環境より容易に超音波エネルギーを伝達する。従って、本発
明によると、流体浴７２の使用は、脚の任意の特定の位置で、ビームが焦点合わ
せられ、かつ増幅される必要のある、音響ビームの伝播の問題を克服する。従っ
て、超音波の局所的投与の問題は解決される。

【００７４】本発明の別の局面において、針注射および音波破砕は、軟組織管腔４００を処
置するために、体内の人工管腔（例えば、図１６に記載の管腔）において適用さ
れ得る。上記のカテーテル構造と類似した半剛性チューブ４０１は、従来の臨床
技術によって、被験体の体内に挿入され、そして管腔部位に直接挿入される。半
剛性チューブ４０１は、その遠位先端部に超音波放射表面４０２、および遠位先
端部から突出している注射針４０３を備える。この技術は典型的に、脳、胸部ま
たは肝臓の癌性病変を処置するのに有用であり得る。

【００７５】以下の実施例が、限定ではなく、例示の目的のために示される。

【００７６】（実施例）実験番号１：材料および方法：サンプルのプラスミドＤＮＡ（０．５ｍｌ）を、ニュージーランドホワイトウ
サギの大腿筋、約４ｍｍの深さに注射した。ＤＮＡ、ｐＣＭＶ−βガラクトシダ
ーゼを、生理食塩水中２００ｍｇ／ｍｌで処方した。注射したサンプルは、筋繊
維に対して平行に約４ｃｍの長さにわたり、注射ごとに換えられた組織内の深さ
で、広く分散していることが見出された。サンプルを注射した直後、超音波（Ｕ
Ｓ）変換器が筋表面に当てられ、超音波エネルギーが付与された。それぞれ１分
間の、筋繊維に平行な約３ｃｍの長さにわたる、５種のオーバーラッピングＵＳ
処置があった。複数の処置は、ＤＮＡを注射される組織が超音波に供されること
を保証する、十分な領域にわたることを意図した。２つの異なる変換器の設計を
試験した。一方は１ＭＨｚで作動し、約１ｃｍのビーム径を有する超音波を発生
した（図１７）。他方は１９３ＭＨｚで作動し、同様のビーム特性を有する。

【００７７】図１７に例示されるワイドビーム変換器は、ワイドビーム超音波送達システム
を提供し、このシステムは多量の組織にわたって治療的超音波エネルギーを送達
する利点を有し、その結果、好ましい局面において、超音波エネルギーは、治療
物質が筋肉内注射された領域にわたって均一に分散し得る。本発明の利点は、多
量の組織にわたって一様な場の超音波エネルギーを分散することによって、注射
される物質（例えば、治療用ＤＮＡ）の細胞取り込みが、注射されるＤＮＡが広
がる全領域にわたって実質的に促進され得ることである。

【００７８】図１７のワイドビーム超音波送達システムは、その遠位端に開口部を有するハ
ウジングを備え、その遠位端は、そのハウジング内に吊された超音波変換器を有
する。超音波変換器は、ハウジングを実質的に満たす音響カップラー材と接触し
て配置される。本実験において、音響カップラー材は水である。

【００７９】可撓性の皮膚接触ウインドウは、ハウジングの遠位端で開口部を横切って配置
される。皮膚接触ウインドウは、患者の皮膚に隣接して配置され、その結果治療
的超音波エネルギーは、超音波変換器から、流体充填ハウジングを通り、次いで
皮膚接触ウインドウを通り、そして患者に入るように導かれる。

【００８０】超音波送達システムのハウジングは一般に、円筒型であり、そして細い遠位端
に向かってテーパー状であり、これは変換器によって放射される超音波エネルギ
ーの焦点合わせを助ける。従って、超音波エネルギービームは、ハウジング内に
配置され得る狭い領域を通って焦点合わせされるか、あるいはこの超音波エネル
ギーは経皮的な深さで焦点合わせされ得る。

【００８１】実験用の超音波変換器は一般に、平面で円形の形状である。本発明の変換器は
、好ましくは、１インチ³〜１０００インチ³の範囲となるように構成され得る、
大きな表面積を有する。

【００８２】超音波送達システムのハウジングを実質的に満たす流体は、音響カップラーと
して作用し、変換器によって発生する超音波エネルギーを、そこを通って皮膚接
触ウインドウ、そして患者に伝達する。

【００８３】特に、図１７は、広開口のビーム送達システムの断面立面図である。超音波送
達システム５２０は、近位端５２２および遠位端５２４を有するハウジング５２
１を備える。超音波変換器５２５は、示されるように、ハウジング５２１の近位
端５２２に配置される。ハウジング５２１は一般に、示されるように、円筒型形
状であり、狭い遠位端５２４に向かってテーパーが付けられている。変換器５２
５はセラミック材から作製される。ハウジング５２１の遠位端５２４は、患者Ｐ
の皮膚を支持する可撓性皮膚接触ウインドウ５２７により覆われる。標準的な音
響カップラーゲルは、ウインドウ５２７と患者Ｐの皮膚との間に適用され、患者
への治療用超音波エネルギーの伝達を容易にする。

【００８４】ハウジング５２１は、音響カップラー材で満たされ、これは流体５２３（この
場合、水）を含む。流体５２３は、そこを通る超音波エネルギーのビームを、変
換器５２５から皮膚接触ウインドウ５２７に導くように作用する。ハウジング５
２１を流体５２３で実質的に満たすことの利点は、超音波エネルギーのビームＢ
（破線で示される）が、患者において、好ましい経皮的深さで特定の治療標的の
病巣領域５２９を通過するように選択的に焦点合わせされ得る、超音波エネルギ
ーのワイドビームとしてそこを通過することである。

【００８５】本発明の広開口ビーム送達システムは一般に、約２〜５ｃｍの経皮的深さ、特
に３〜４ｃｍで、一様な超音波の場を伝達することが、観察された。

【００８６】エアポケット５２８が変換器５２５の一面に設けられ、その結果、変換器５２
５により放射される実質的に全ての超音波エネルギーは、エアポケット５２８が
超音波エネルギーの非常に乏しい伝導体であるために、ハウジング５２１の遠位
端５２４において、流体５２３から皮膚接触ウインドウ５２７を通って遠位に方
向づけられる。一般に一様な超音波ビームを発生する変換器５２５は、少なくと
も０．１ｃｍの幅を有するが、一般には０．５ｃｍより大きく、さらに一般的に
は、１．０ｃｍより大きい。

【００８７】５日後、これらの動物を屠殺した。各腿は、超音波に曝された領域中３×３列
で回収された９サンプルを有した。筋肉サンプルは、約１×１×０．５ｃｍ（ｗ
×Ｌ×Ｈ）の寸法を有した。次いで、タンパク質をこの組織から抽出し、そして
β−ガラクトシダーゼ酵素活性および全タンパク質について測定した。β−ガラ
クトシダーゼ活性を、タンパク質含有量に対して正規化し、タンパク質量あたり
の活性として表した。次いで、これらの９サンプルから各ウサギの腿について、
平均β−ガラクトシダーゼ活性を計算した。表１および２，ならびに図１８はそ
れらの結果を示す。

【００８８】（結果）これらの結果は表１にまとめられ、ここで、「ＵＳなし（ＮｏＵＳ）」およ
び３つのＵＳ条件を比較する。発現レベルは、各グループの９〜１１匹のウサギ
からの平均β−ガラクトシダーゼ活性をふくむ、各処置について表される。超音
波条件、１ＭＨｚ、１．８ＭＩ（機械的指数）、装荷率６％が、以下に示すトラ
ンスフェクション対「ＵＳなし」曝露条件の約２５倍の増加を示す、最も良好な
結果をもたらした。

【００８９】

【表２】同一の実験から、「ＵＳなし」および１ＭＨｚ、１．８ＭＩ、６％ＤＣ条件を
示す図１８において、個々のウサギについてのβ−ガラクトシダーゼ発現レベル
の分布を、ヒストグラムとしてプロットした。９匹のウサギを全て、β−ガラク
トシダーゼ発現の上昇を示す、この超音波条件で処置した。

【００９０】同様のトランスフェクション条件を用いる１９３ｋＨｚでの低周波数曝露にお
いて、超音波の効果が研究され、そしてその結果が表２に示される。１９３ｋＨ
ｚ、１．０９ＭＩ、装荷率１．３％を用いると、「ＵＳなし」条件と比較して、
約９倍のβ−ガラクトシダーゼ発現の増加が観察された。

【００９１】

【表３】この実験の第２パートにおいて、超音波前処置を適用した。詳細には、上記の
実験を、１ＭＨｚ、１．８ＭＩ、６％ＤＣ条件で行われる上記の５つのＵＳ曝露
と同様にではあるが、ＶＥＧＦＤＮＡ注射の前にＵＳを適用せずに、繰り返し
た。図２８のヒストグラムに示されるように、ＵＳ前処置は、ＶＥＧＦトランス
フェクションの１０．５倍（５８／５．５）の増加を達成した（上記表１および
図２８に示されるように、ＶＥＧＦ注射後にＵＳを適用することによって達成さ
れる、ＶＥＧＦトランスフェクションの２４．５倍（１３５／５．５）の増加と
比較した場合）。

【００９２】実験番号２：材料および方法：ニュージーランドホワイトウサギの大腿動脈を切除することによって、それら
の各グループの後脚の１本に、虚血状態を作った。その１０日後、ＶＥＧＦＤ
ＮＡを虚血筋肉に注射し、１ＭＨｚ、１．８ＭＩ、および装荷率６％の治療超音
波を、９回の超音波曝露に分けて、腿の長さに沿って１分間適用した。虚血状態
の作製後４０日で、種々の脈管形成パラメーター（血流、血圧比、および血管造
影スコアを含む）を試験した。

【００９３】この実験の第１パート（図１９、２０、２２、２３、２５および２６に示され
る）において、ＶＥＧＦＤＮＡを１００ｕｇ／ウサギの投薬量で調製し、そし
て約６ヶ月齢のより若いウサギに与えた。

【００９４】この実験の第２パート（図２１、２４および２７で示される）において、ＶＥ
ＧＦＤＮＡを、５００ｕｇ／ウサギの投薬量で調製し、約５歳のより高齢のウ
サギに５回以上注射した。

【００９５】加齢により、ＶＥＧＦの血管形成効果が弱められ、超音波遺伝子送達のさらな
る障壁が現れることが公知であるため、より高齢のウサギはより高い用量のＤＮ
Ａについて選択された。従って、若いウサギの場合、より高い用量が、超音波が
使用された場合、ウサギの虚血後脚モデルにおいて、最大の血管造影応答もたら
し得、さらなる血管形成の検出を不可能にするため、より高齢のウサギを、高Ｄ
ＮＡ用量の場合に使用した。より高齢のウサギは、血管形成を害されるので、高
ＤＮＡ用量を単独で用いた場合、低い生物学的応答を生じた。

【００９６】この実験の第１および第２パートの両方において、１ＭＨｚ、１．８ＭＩおよ
び装荷率６％の範囲の超音波を、図１７に示されるワイドビーム送達システムを
用いて適用した。ウサギのコントロールグループに対して、そしてＶＥＧＦ注射
と同時に超音波を適用したウサギのグループと、適用しなかったグループとの間
で比較を行った。

【００９７】（結果）図１９は、ＶＥＧＦＤＮＡが超音波エネルギーの適用と同時に注射された場
合の、若いウサギの１００ｕｇＶＥＧＦＤＮＡ用量のコントロール平均２２．
２ｍＬ／分から３６．６ｍＬ／分への、増加した血流（心臓計ドップラーワイヤ
により測定）を示す。図２０は、図１９における平均として表された、個々のウ
サギについて得られた測定データを示す。

【００９８】図２２は、ＶＥＧＦＤＮＡを超音波エネルギーの適用と同時に注射した場合
、虚血腿と正常な処置していない腿と比較した場合に、若いウサギのコントロー
ルグループの平均が０．５１２から０．８３２に増加した血圧比をしめす。図２
３は、図２２における平均として表される、個々のウサギについて得られる測定
結果を示す。下肢腓の血圧は、後脛骨動脈のパルスを検出するためにドップラー
フローメーターを使用して測定し、そして２．５ｃｍ幅の膨張可能なカフを、収
縮期血圧を検出するために上腓の上に適用した。

【００９９】図２５は、ＶＥＧＦＤＮＡを超音波エネルギーの適用と同時に注射した場合
、若いウサギのコントロール平均４８．５から６７．６へ増加した血管造影スコ
アを示す。図２６は、図２５における平均として表された、個々のウサギについ
て得られた測定データを示す。

【０１００】一定の薬剤を内腸骨動脈に送達するＭｅｄｒａｄ血管造影注射器を使用して、
血管造影を行った。血管造影スコアを、５ｍｍ間隔の２．５ｍｍのサークルを有
するグリッドを血管造影フィルムに重ね、そしてこれらのサークルを横切る混濁
化動脈の数を数え、次いで全サークル数で割ることによって、決定した。

【０１０１】図２１は、ＶＥＧＦＤＮＡを超音波エネルギーの適用と同時に注射した場合
、より高齢のウサギのコントロール平均２３ｍＬ／分から４１ｍＬ／分への、血
流の増加を示す。

【０１０２】図２４は、ＶＥＧＦＤＮＡを超音波エネルギーの適用と同時に注射した場合
、より高齢のウサギのコントロール平均の０．４９から０．８９への、増加した
血圧比を示す。

【０１０３】図２７は、ＶＥＧＦＤＮＡを超音波エネルギーと同時に注射した場合、より
高齢のウサギのコントロール平均の４８から８０への、増加した血管造影スコア
を示す。

【０１０４】図１９、２２および２５において示され得るように、より若いウサギの場合、
超音波エネルギーをＶＥＧＦＤＮＡ注射と同時に適用すると、血圧比および血
管造影スコアは全て増加する。

【０１０５】図２１、２４および２７において示され得るように、血流、血圧比および血管
造影スコアは全て、ＶＥＧＦＤＮＡ注射のみを行ったより高齢のウサギの場合
で増加するが、超音波エネルギーをＶＥＧＦＤＮＡ注射と同時に適用した場合
、より高い程度まで増加する。

【０１０６】上記は本発明の好ましい実施態様の完全な記載であるが、種々の変更、改変お
よび等価物が使用され得る。従って上記の記載は、添付の特許請求の範囲により
定義される、発明の範囲の限定としてとらえられるべきではない。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、注射針により標的組織に注射される物質の顕微鏡的な図を示す。

【図２】図２は、超音波エネルギーにより媒介される図１の物質の細胞性吸収の顕微鏡
的な図である。

【図３Ａ】図３Ａは、標的組織の領域に送達された物質の細胞性吸収を増強するためのデ
バイスの遠位端の断面図である。

【図３Ｂ】図３Ｂは、物質の細胞性吸収を増強するための別のデバイスの遠位端の断面図
である。

【図３Ｃ】図３Ｃは、物質の細胞性吸収を増強するための第３の別のデバイスの遠位端の
断面図である。

【図４】図４は、患者の心臓の心室に挿入された図３Ａ、図３Ｂ、または図３Ｃのデバ
イスの図である。

【図５Ａ】図５Ａは、患者の心内膜を通じた患者の心筋への浸透を示す図３Ａ、図３Ｂ、
図３Ｃおよび図４のデバイスの拡大図である。

【図５Ｂ】図５Ｂは、患者の冠動脈の壁を通じた患者の心筋への浸透を示す図３Ａ、図３
Ｂ、図３Ｃおよび図４のデバイスの拡大図である。

【図５Ｃ】図５Ｃは、胸骨切開の外科的アプローチを介した、患者の心筋への患者の心外
膜を通じた浸透を示す図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃおよび図４のデバイスの拡大図で
ある。

【図５Ｄ】図５Ｄは、経食道超音波増強を用いた薬物の注射針注入の拡大図である。

【図５Ｅ】図５Ｅは、遠隔の刺激性の超音波増強を用いた薬物の注射針注入の別のシステ
ムの拡大図である。

【図６Ａ】図６Ａは、図３Ａのデバイスの振動エネルギーエミッターの最初の実施態様の
側断面図である。

【図６Ｂ】図６Ｂは、振動エネルギーエミッターおよび図３Ｂの注入デバイスを組み合わ
せた側断面図である。

【図７】図７は、図６Ａの振動エネルギーエミッターの別の実施態様の側断面図である
。

【図８】図８は、その遠位端にエコーレンジング変換器および電気生理学的電極を備え
る図６Ａの振動エミッターの側断面図である。

【図９】図９は、液体および心筋と接触させた、振動エネルギーエミッターの電気機械
的インピーダンスの規模の図示である。

【図１０】図１０は、液体および心筋と接触させた、振動エネルギーエミッターの電気機
械的インピーダンス位相角の図示である。

【図１１】図１１は、心筋へのシグナルを放射するレンジファインディング変換器を示す
図である。

【図１２】図１２は、心筋からの戻りを示す、レンジファインディング変換器の放射した
パルスからの回帰エコーを示す。

【図１３】図１３は、細胞性吸収を増強するためのデバイスの別の実施態様を示す図であ
り、このデバイスは、振動エネルギーエミッター、および複数の半径方向に向か
って伸長する収納式の注入注射針を備える。

【図１４】図１４は、振動エネルギーに供される液性環境中に浸漬される患者の脚を示す
図である。

【図１５】図１５は、細胞性吸収を増強するためのデバイスおよびその使用のための指示
書を含むキットのイラストである。

【図１６】図１６は、注射針注入および超音波放射を組み合わせることによる軟部組織病
巣の処置のイラストである。

【図１７】図１７は、実施例の節において記載される実施例に使用した超音波変換器デバ
イスのイラストである。

【図１８】図１８は、実施例の節において言及したグラフであり、これは、ウサギモデル
における超音波処置を用いた増強したトランスフェクションを示す。

【図１９】図１９は、実施例の節において言及したグラフであり、これは、若齢のウサギ
において後肢の虚血にＶＥＧＦおよび超音波処置を用いて、増大した血流を示す
。

【図２０】図２０は、実施例１９を行うために用いた個々の試験結果のイラストである。

【図２１】図２１は、実施例の節において言及したグラフであり、これは、より高齢のウ
サギにおいて後肢の虚血にＶＥＧＦおよび超音波処置を用いて、増大した血流を
示す。

【図２２】図２２は、実施例の節において言及したグラフであり、これは、より若齢のウ
サギにおいて後肢の虚血にＶＥＧＦおよび超音波処置を用いて、増大した血圧比
を示す。

【図２３】図２３は、実施例２２を行うために用いた個々の試験結果のイラストである。

【図２４】図２４は、実施例の節において言及したグラフであり、これは、より高齢のウ
サギにおいて後肢の虚血にＶＥＧＦおよび超音波処置を用いて、増大した血圧の
比を示す。

【図２５】図２５は、実施例の節において言及したグラフであり、これは、より若齢のウ
サギにおいて後肢の虚血にＶＥＧＦおよび超音波処置を用いて、増大した血管造
影スコアを示す。

【図２６】図２６は、実施例２５を行うために用いた個々の試験結果のイラストである。

【図２７】図２７は、実施例の節において言及したグラフであり、これは、より高齢のウ
サギにおいて後肢の虚血にＶＥＧＦおよび超音波処置を用いて、増大した血管造
影スコアを示す。

【図２８】図２８は、実施例の節において言及したグラフであり、これは、ＤＮＡ注入よ
り前の超音波の前処置の効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｋ 45/00 ４Ｃ１６７ 38/27 48/00 38/43 Ａ６１Ｐ 5/00 38/48 7/02 39/00 7/04 45/00 7/06 48/00 9/00 Ａ６１Ｐ 5/00 9/04 7/02 9/08 7/04 13/10 7/06 13/12 9/00 19/00 9/04 43/00 １０５ 9/08 １１１ 13/10 Ａ６１Ｋ 37/24 13/12 37/02 19/00 37/47 43/00 １０５ 37/465 １１１ 37/36 // Ｃ１２Ｎ 15/09 37/00 37/48 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者マッケンジー，ジョンアメリカ合衆国カリフォルニア 94070，サンカルロス，イートンアベニュー 1742 (72)発明者イズナー，ジェフアメリカ合衆国マサチューセッツ 02193，ウエストン，ブレントンロード 34 (72)発明者ナッシ，メノアメリカ合衆国カリフォルニア 94306，パロアルト，ウェルスバリーコート 602 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA80 CA01 GA11 HA17 4C076 AA11 AA16 BB11 BB15 CC11 FF34 4C084 AA02 AA03 AA13 AA17 BA44 DA01 DB01 DB22 DB52 DB54 DC01 DC10 DC32 DC36 MA16 MA66 NA11 ZA36 ZA38 ZA39 ZA44 ZA51 ZA53 ZA54 ZA83 ZA94 ZA96 ZB21 ZC03 ZC04 ZC20 4C085 AA03 BB11 GG01 GG03 4C086 AA01 AA02 EA16 MA16 MA66 NA11 ZA36 ZA38 ZA39 ZA44 ZB21 ZC02 ZC03 4C167 AA05 AA71 BB02 BB45 CC07 CC08 CC19 CC30 DD07

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】患者の身体の標的領域に送達される物質の細胞性吸収を増強
する方法であって、該物質を該標的領域に送達する工程；および振動エネルギーを該標的領域に方向付ける工程であって、該振動エネルギーが
０．１〜２０．０の範囲の機械的指数を有し、該振動エネルギーが該標的領域の
細胞への吸収を増強するに十分な型および量である、工程、を包含する、方法。
【請求項２】前記振動エネルギーが、０．３〜１５．０の範囲の機械的指
数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記振動エネルギーが、０．５〜１０．０の範囲の機械的指
数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】前記振動エネルギーが、０．５〜５．０の範囲の機械的指数
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】前記振動エネルギーが、０．１〜５０％の範囲の動作周期を
有する変換器によって発生される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】前記振動エネルギーが、０．５〜２０％の範囲の動作周期を
有する変換器によって発生される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】前記振動エネルギーが、１〜１０％の範囲の動作周期を有す
る変換器によって発生される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】前記物質を送達する工程が、前記標的領域に振動エネルギー
を方向付ける工程より前に少なくとも部分的に行われる、請求項１に記載の物質
の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項９】前記物質を送達する工程が、前記標的領域に振動エネルギー
を方向付ける工程と同時に少なくとも部分的に行われる、請求項１に記載の物質
の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項１０】前記物質を送達する工程が、前記標的領域に振動エネルギ
ーを方向付ける工程の前に少なくとも部分的に行われる、請求項１に記載の物質
の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項１１】前記物質を送達する工程が、前記標的領域に振動エネルギ
ーを方向付ける工程の後に少なくとも部分的に行われる、請求項１に記載の物質
の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項１２】前記物質が低分子薬物である、請求項１に記載の物質の細
胞性吸収を増強する方法。
【請求項１３】前記低分子薬物が、ホルモン、ペプチド、タンパク質、オ
リゴヌクレオチドおよびＤＮＡの完全鎖を含む核酸、ならびに糖質からなる群よ
り選択される、請求項１２に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項１４】前記物質が高分子薬物である、請求項１に記載の物質の細
胞性吸収を増強する方法。
【請求項１５】前記高分子薬物が、増殖因子、凝固因子、ホルモン、凝固
因子インヒビター、エリスロポエチン、ヒト成長ホルモン、脈管形成サイトカイ
ン、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＢＦＧＦ
）、ならびにこれらの物質およびアンチセンス遺伝子をコードする遺伝子からな
る群より選択される、請求項１４に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項１６】前記送達工程が、前記標的領域内に制御された放出デバイ
スを移植する工程を包含する、請求項１に記載の物質の細胞性吸収を増強する方
法。
【請求項１７】前記送達工程が、前記標的領域内に前記物質を注射する工
程を包含する。請求項１に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項１８】前記注射工程が、患者の皮膚を通して注射する工程を包含
する、請求項１４に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項１９】前記標的領域が心筋である、請求項１に記載の物質の細胞
性吸収を増強する方法。
【請求項２０】前記標的領域が骨格筋組織である、請求項１に記載の物質
の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項２１】前記送達工程が心外膜を通しての注射を包含する、請求項
１９に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項２２】前記送達工程が心内膜を通しての注射を包含する、請求項
１９に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項２３】前記物質が脈管形成を促進する、請求項１９または２２に
記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項２４】前記物質が、ＶＥＧＦおよびＢＦＧＦからなる群より選択
される、請求項２３に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項２５】前記物質が再狭窄または脈管過形成を阻害する、請求項１
９に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項２６】前記物質がｅＮＯＳである、請求項１９に記載の物質の細
胞性吸収を増強する方法。
【請求項２７】前記物質がうっ血性心不全を予防する、請求項１９に記載
の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項２８】前記物質が、脳ナトリウム利尿ペプチドおよびβアドレナ
リン作動性レセプターからなる群より選択される、請求項１９に記載の物質の細
胞性吸収を増強する方法。
【請求項２９】前記物質がＤＮＡベースのワクチンである、請求項１９に
記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項３０】前記振動エネルギーが２０ｋＨｚ〜３．０ＭＨｚの範囲の
周波数を有する、請求項１に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項３１】前記振動エネルギーが２００ｋＨｚ〜１．０ＭＨｚの範囲
の周波数を有する、請求項１に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項３２】吸収が、前記振動エネルギーの非存在下での取り込みと比
較して、少なくとも約３倍増加される、請求項１に記載の物質の細胞性吸収を増
強する方法。
【請求項３３】吸収が、前記振動エネルギーの非存在下での取り込みと比
較して、少なくとも約３００倍増加される、請求項３２に記載の物質の細胞性吸
収を増強する方法。
【請求項３４】前記標的領域に振動エネルギーを方向付ける工程が、該標
的領域の組織に対して振動面を係合する工程を包含する、請求項１に記載の物質
の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項３５】前記振動面が概して平らであり、そして患者の皮膚、器官
または組織の外表面に対して係合される、請求項３４に記載の物質の細胞性吸収
を増強する方法。
【請求項３６】前記振動表面が、前記標的領域において組織へ陥入するプ
ローブである、請求項３４に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項３７】前記プローブが、前記標的領域へ前記物質を注射するため
に使用される針である、請求項３６に記載の物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項３８】前記針を振動させて、微小泡を形成し、それによって前記
標的領域にて空洞形成を増強する、請求項３５に記載の物質の細胞性吸収を増強
する方法。
【請求項３９】患者の身体の標的領域に送達される物質の細胞性吸収を増
強する方法であって、該標的領域に該物質を送達する工程；液体環境において該標的領域を浸漬する工程；および該液体環境を振動エネルギーに供し、これによって該振動エネルギーを該標的
領域に方向付ける工程であって、該振動エネルギーが、該標的領域の細胞への吸
収を増強するに、十分な型および量である、工程、を包含する、方法。
【請求項４０】前記標的領域が、患者の脚、腕、手または足にある、請求
項３９に記載の方法。
【請求項４１】患者の身体の標的領域に送達される物質の細胞性吸収を増
強するためのシステムであって、物質送達システム；および組織面に振動エネルギーを発するために適合された振動エネルギーエミッター
であって、該振動エネルギーが、該組織面において該送達システムにより送達さ
れる物質の細胞性吸収を増強するに十分な型および量であり、そして該振動エネ
ルギーが、０．１〜２０の範囲におけるＭＩを有する、振動エネルギーエミッタ
ー、を備える、システム。
【請求項４２】前記物質送達システムが、注射デバイスを備える、請求項
４１に記載の物質の細胞性吸収を増強するためのシステム。
【請求項４３】前記振動エネルギーエミッターが、注射デバイスのまわり
に同心状に配置されている、請求項４２に記載の物質の細胞性吸収を増強するた
めのシステム。
【請求項４４】前記振動エネルギーエミッターが患者の食道に配置される
、請求項４２に記載の物質の細胞性吸収を増強するためのシステム。
【請求項４５】カテーテルをさらに備える、請求項４２に記載の物質の細
胞性吸収を増強するためのシステムであって、ここで前記注射デバイスが、該カ
テーテルの遠位末端に配置され；そして該注射デバイスの近位に配置される変換器を受け入れ；そしてここで、前記振
動エネルギーエミッターが患者の外部に配置される、システム。
【請求項４６】カテーテルをさらに備える、請求項４２に記載の物質の細
胞性吸収を増強するためのシステムであって、ここで前記注射針および前記振動
エネルギーエミッターが、該カテーテルの遠位末端に配置される、システム。
【請求項４７】前記振動エネルギーエミッターが超音波変換器を備える、
請求項４１に記載の物質の細胞性吸収を増強するためのシステム。
【請求項４８】請求項４１に記載の物質の細胞性吸収を増強するためのシ
ステムであって、近位末端および遠位末端を有するカテーテルであって、ここで、前記物質送達
システムおよび前記振動エネルギーエミッターが、該カテーテルの遠位末端に取
り付けられている、カテーテル、をさらに備える、システム。
【請求項４９】前記カテーテルが心筋組織に接近するために適合されてい
る、請求項４８に記載の物質の細胞性吸収を増強するためのシステム。
【請求項５０】請求項４８に記載の物質の細胞性吸収を増強するためのシ
ステムであって、前記カテーテルの前記遠位末端を偏向させるために該カテーテルの管腔内にス
ライド可能に動かすことができるガイドワイヤ、をさらに備える、システム。
【請求項５１】請求項４８に記載の物質の細胞性吸収を増強するためのシ
ステムであって、前記振動エネルギーエミッターが、振動エネルギーを前記カテ
ーテルから半径方向に向かって外向きに発する、システム。
【請求項５２】患者の身体の標的領域に送達される物質の細胞性吸収を増
強するためのシステムであって、物質送達システム；組織表面に振動エネルギーを発するために適合された振動エネルギーエミッタ
ーであって、該振動エネルギーが、該組織表面に該送達システムによって送達さ
れる物質の細胞性吸収を増強するに十分な型および量である、振動エネルギーエ
ミッター；およびカテーテルの遠位末端に配置された心電図モニタリング電極、を備える、システム。
【請求項５３】患者の身体の標的領域に送達される物質の細胞性吸収を増
強するためのシステムであって、物質送達システム；組織表面に振動エネルギーを発するために適合された振動エネルギーエミッタ
ーであって、該振動エネルギーが、該組織表面に該送達システムによって送達さ
れる物質の細胞性吸収を増強するに十分な型および量である、振動エネルギーエ
ミッター；およびカテーテルの遠位末端に配置されたエコーレンジ変換器、を備える、システム。
【請求項５４】患者の心筋組織に送達される物質の細胞性吸収を増強する
方法であって、該方法は、該心筋組織の近位にカテーテルの遠位末端を配置する工程；該物質を含む液体を該心筋組織における標的領域に該カテーテルを通して導入
する工程；および該カテーテル上の変換器に電圧を印加して、該組織への吸収を増強するに十分
な量および十分な時間で該標的領域における該組織を振動させる工程、を包含する、方法。
【請求項５５】前記カテーテルが心房室内に配置され、そして前記液体が
心内膜を通して注射される、請求項５４に記載の患者の心筋組織に送達される物
質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項５６】前記カテーテルが冠状動脈において血管内に配置され、そ
して前記液体が、動脈壁を通して心筋へ注射される、請求項５４に記載の患者の
組織に送達される物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項５７】前記カテーテルが心膜中または心膜の上に配置され、そし
て前記液体が心外膜を通して注射される、請求項５４に記載の患者の組織に送達
される物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項５８】前記カテーテルの前記遠位末端を配置する工程が、該カテ
ーテルの管腔内に受け入れられるガイドワイヤを操作することにより達成される
、請求項５４に記載の患者の組織に送達される物質の細胞性吸収を増強する方法
。
【請求項５９】前記カテーテルを通して標的領域に前記液体を通す工程が
、該カテーテルの前記遠位末端に配置された少なくとも１つの注射針を通して該
液体を通す工程を包含する、請求項５４に記載の患者の組織に送達される物質の
細胞性吸収を増強する方法。
【請求項６０】患者の心筋組織に送達される物質の細胞性吸収を増強する
方法であって、該方法は、該心筋組織の近位にカテーテルの遠位末端を配置する工程；該物質を含む液体を該心筋組織における標的領域に該カテーテルを通して導入
する工程；該カテーテル上の変換器に電圧を印加して、該組織への吸収を増強するに十分
な量および十分な時間で該標的領域における該組織を振動させる工程、を包含する、方法。
【請求項６１】請求項６０に記載の方法であって、前記変換器のインピー
ダンスにおける変化を観察することにより、前記カテーテルの前記遠位末端が前
記組織に接触するときを決定する工程、をさらに包含する、方法。
【請求項６２】請求項６０に記載の患者の組織に送達される物質の細胞性
吸収を増強する方法であって、以下の工程：前記カテーテルの前記遠位末端に配置されたエコーレンジ変換器を使用して、
該カテーテルの該遠位末端と、前記組織との間の距離を測定する工程、をさらに包含する、方法。
【請求項６３】患者の心筋組織に送達される物質の細胞性吸収を増強する
方法であって、該方法は、該心筋組織の近位にカテーテルの遠位末端を配置する工程；該物質を含む液体を該心筋組織における標的領域に該カテーテルを通して導入
する工程；該カテーテルの該遠位末端に配置されたエコーレンジ変換器を使用して、該組
織の厚さを決定する工程；および該カテーテル上の変換器に電圧を印加して、該組織への吸収を増強するに十分
な量および十分な時間で該標的領域における該組織を振動させる工程、を包含する、方法。
【請求項６４】患者の組織に送達される物質の細胞性吸収を増強する方法
であって、該方法は、該組織の近位にカテーテルの遠位末端を配置する工程；該物質を含む液体を、該組織における管腔内腔の壁を穿通することにより、該
組織における標的領域に該カテーテルを通して導入する工程；および該カテーテル上の変換器に電圧を印加して、該組織への吸収を増強するに十分
な量および十分な時間で該標的領域における該組織を振動させる工程であって、
ここで該振動エネルギーが、０．１〜２０．０の範囲におけるＭＩを有する、工
程、を包含する、方法。
【請求項６５】前記振動エネルギーが０．５〜１０．０の範囲におけるＭ
Ｉを有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】前記管腔内腔が患者の身体に天然に存在する腔である、請
求項６４に記載の患者の組織に送達される物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項６７】前記管腔内腔が患者の身体内への針の注射により形成され
る、請求項６４に記載の患者の組織に送達される物質の細胞性吸収を増強する方
法。
【請求項６８】管腔内腔の壁を穿通する工程が、前記カテーテルの前記遠
位末端に配置された少なくとも１つの注射針を通して前記液体を通す工程を包含
する、請求項６７に記載の患者の組織に送達される物質の細胞性吸収を増強する
方法。
【請求項６９】前記少なくとも１つの注射針が、前記カテーテルの前記遠
位末端から半径方向に向かって外向きに延びる、複数の可倒式注射針を含む、請
求項６８に記載の患者の組織に送達される物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項７０】壁を穿通する前記工程が、遠位先端内の可倒した位置から
伸張した位置まで複数の可倒式注射針を伸張させ、それにより該管腔内腔にまた
がり、そして該壁を穿通する工程を包含する、請求項６８に記載の患者の組織に
送達される物質の細胞性吸収を増強する方法。
【請求項７１】前記カテーテル上の変換器に印加する工程が、側方に音波
を発する工程を包含する、請求項５４に記載の患者の組織に送達される物質の細
胞性吸収を増強する方法。
【請求項７２】患者の身体の標的領域に送達される物質の細胞性吸収を増
強するためのデバイスであって、近位末端、遠位末端を有し、そしてそこを通って配置された管腔を有する細長
カテーテル本体；該カテーテルの該遠位末端に配置された注射針；該注射針上に配置された振動エネルギーエミッターであって、該振動エネルギ
ーエミッターは、該標的領域に振動エネルギーを発するために適合され、該振動
エネルギーは、該組織面における細胞性吸収を増強するに十分な型および量であ
る、振動エネルギーエミッター；および該カテーテルの該遠位末端から半径方向に向かって外向きに延びる、複数の可
倒式注射針、を備える、デバイス。
【請求項７３】前記振動エネルギーエミッターが、前記カテーテルの前記
遠位末端から半径方向に向かって外向きに音波を発するために適合されている、
請求項７２に記載の薬物送達および超音波治療心臓内カテーテル。
【請求項７４】患者の身体の標的領域に送達される物質の細胞性吸収を増
強する方法であって、該標的領域に該物質を送達する工程；および該標的領域に振動エネルギーを方向付ける工程であって、該振動エネルギーが
０．５を超過する範囲の機械的指数を有し、該振動エネルギーが該標的領域の細
胞への吸収を増強するに十分な型および量である、工程、を包含する、方法。
【請求項７５】患者の身体の標的領域に送達される遺伝子の遺伝子トラン
スフェクションを増強する方法であって、該標的領域に該遺伝子を送達する工程；および該標的領域に振動エネルギーを方向付ける工程であって、該振動エネルギーが
０．５を超過する範囲の機械的指数を有し、該振動エネルギーが該標的領域の細
胞への吸収を増強するに十分な型および量である、工程、を包含する、方法。
【請求項７６】前記遺伝子がＶＥＧＦを発現する、請求項７５に記載の方
法。
【請求項７７】前記遺伝子が脈管形成サイトカインを発現する、請求項７
５に記載の方法。
【請求項７８】前記遺伝子が分泌タンパク質を発現する、請求項７５に記
載の方法。
【請求項７９】前記遺伝子が筋組織に送達される、請求項７５に記載の方
法。
【請求項８０】前記遺伝子が骨格筋組織に送達される、請求項７５に記載
の方法。
【請求項８１】前記遺伝子が心筋組織に送達される、請求項７５に記載の
方法。
【請求項８２】虚血四肢における脈管形成を促進する方法であって、該虚血四肢における標的領域に遺伝子を送達する工程；および該標的領域に振動エネルギーを方向付ける工程であって、該振動エネルギーが
０．５を超過する範囲の機械的指数を有し、該振動エネルギーが該標的領域の細
胞への吸収を増強するに十分な型および量である、工程、を包含する、方法。
【請求項８３】前記遺伝子がＶＥＧＦを発現する、請求項８２に記載の方
法。
【請求項８４】前記遺伝子が脈管形成サイトカインを発現する、請求項８
２に記載の方法。
【請求項８５】以下：請求項４１、５２または５３に記載のシステム；および請求項１または５４、５７、７３、もしくは８２に記載の方法を説明する説明
書、を含む、キット。
【請求項８６】前記振動エネルギーが、少なくとも０．１ｃｍのビーム幅
を有する概して均一な強度のビームにより送達される、請求項７５に記載の方法
。
【請求項８７】前記振動エネルギーが、少なくとも０．５ｃｍのビーム幅
を有する概して均一な強度のビームにより送達される、請求項７５に記載の方法
。
【請求項８８】前記振動エネルギーが、少なくとも１．０ｃｍのビーム幅
を有する概して均一な強度のビームにより送達される、請求項７５に記載の方法
。
【請求項８９】請求項４１に記載のシステムであって、ここで前記振動エ
ネルギーが、ワイドビーム超音波送達システムであって、遠位末端に開口部を有するハウジング；該開口部を覆う皮膚接触ウインドウ；該ハウジング内に取り付けられた超音波変換器；該変換器の少なくとも一方の側面と接触し、そして該皮膚接触ウインドウと接
触する音波接触媒質材料、を備える、システム。
【請求項９０】前記振動エネルギーが、３〜４ｃｍの範囲における経皮深
度で概して均一な強度のビームにより送達される、請求項７５に記載の方法。