JP2002520254A - 強い制癌薬としての合成スピロケタールピラン類 - Google Patents
強い制癌薬としての合成スピロケタールピラン類Info
- Publication number
- JP2002520254A JP2002520254A JP2000557274A JP2000557274A JP2002520254A JP 2002520254 A JP2002520254 A JP 2002520254A JP 2000557274 A JP2000557274 A JP 2000557274A JP 2000557274 A JP2000557274 A JP 2000557274A JP 2002520254 A JP2002520254 A JP 2002520254A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- tubulin
- independently
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
強いチューブリン脱重合活性およびチューブリン重合に対する阻害活性を有する新規のチューブリン結合化合物（ＳＰＩＫＥＴＳ）。その化合物は、例えば、癌細胞などにおける、細胞増殖を阻害するのに有効な薬剤である。その化合物はチューブリンの新規のＳＰ結合ポケットと有利に相互作用するのに適しており、そのポケットは、抗チューブリン薬、抗増殖薬、および制癌薬のスクリーニングに有用である。
Description
【０００１】 ［発明の分野］ 本発明は、新規のチューブリン脱重合剤である、強い制癌薬としてのスピケッ
ト（ＳＰＩＫＥＴ）に関する。
ト（ＳＰＩＫＥＴ）に関する。
【０００２】 ［発明の背景］ 癌は、どの年齢においても引き続いて死亡の主原因の１つである、主要な疾病
である。米国だけでも、１９９９年には５０万人以上のアメリカ人が癌で死亡す
ると予想されている。現在では、放射線療法と化学療法が癌の処置に用いられる
２つの重要な方法である。
である。米国だけでも、１９９９年には５０万人以上のアメリカ人が癌で死亡す
ると予想されている。現在では、放射線療法と化学療法が癌の処置に用いられる
２つの重要な方法である。
【０００３】 通常の細胞機能への干渉を最小限にしながら、腫瘍細胞に対する効果的かつ効
率的な細胞毒性を与える、より効力のある特異的な制癌療法のための新しい化学
治療薬を開発するため、相当な努力が進められている。したがって、新規で効果
的な制癌薬の開発と分析の必要に迫られている。
率的な細胞毒性を与える、より効力のある特異的な制癌療法のための新しい化学
治療薬を開発するため、相当な努力が進められている。したがって、新規で効果
的な制癌薬の開発と分析の必要に迫られている。
【０００４】 細胞増殖は、例えば、癌およびその他の細胞増殖性疾患において、細胞分裂ま
たは有糸分裂の結果として起こる。微小管は、有糸分裂紡錘体の形成および細胞
分裂において重要な役割を果たす1〜5。これらの細胞骨格要素は、αβチューブ
リンヘテロ二量体の自己会合性によって形成される1〜5。チューブリンの脱重合
を誘発し、および／またはチューブリンの重合を阻害する作用物質は、癌などの
細胞増殖性疾患を処置するための治療的方法を提供する。
たは有糸分裂の結果として起こる。微小管は、有糸分裂紡錘体の形成および細胞
分裂において重要な役割を果たす1〜5。これらの細胞骨格要素は、αβチューブ
リンヘテロ二量体の自己会合性によって形成される1〜5。チューブリンの脱重合
を誘発し、および／またはチューブリンの重合を阻害する作用物質は、癌などの
細胞増殖性疾患を処置するための治療的方法を提供する。
【０００５】 最近、亜鉛誘導チューブリンシート6(zinc-induced tubulin sheets)の電子結
晶解析によってαβチューブリン二量体の構造が解像された。報告された原子モ
デルによると、４６×４０×６５オングストロームの各チューブリン一量体は、
ロスマンひだ局所解剖学(Rossman fold topology)によるヌクレオチド結合タン
パク質に典型的な２０５個のアミノ酸のＮ末端ＧＴＰ／ＧＤＰ結合ドメインと、
タキソール結合部位を含む、βシートと５つのらせんの混合から成る１８０個の
アミノ酸の中間ドメインと、微小管結合タンパク質（ＭＡＰ）とモータータンパ
ク質の結合に関係する、主にらせん状のＣ末端ドメインとから構成されている2, 5 。
晶解析によってαβチューブリン二量体の構造が解像された。報告された原子モ
デルによると、４６×４０×６５オングストロームの各チューブリン一量体は、
ロスマンひだ局所解剖学(Rossman fold topology)によるヌクレオチド結合タン
パク質に典型的な２０５個のアミノ酸のＮ末端ＧＴＰ／ＧＤＰ結合ドメインと、
タキソール結合部位を含む、βシートと５つのらせんの混合から成る１８０個の
アミノ酸の中間ドメインと、微小管結合タンパク質（ＭＡＰ）とモータータンパ
ク質の結合に関係する、主にらせん状のＣ末端ドメインとから構成されている2, 5 。
【０００６】 チューブリンに結合したうえでチューブリン重合に干渉する新規のチューブリ
ン結合分子は、細胞増殖の阻害および癌の処置のための新規の薬剤を提供できる
。
ン結合分子は、細胞増殖の阻害および癌の処置のための新規の薬剤を提供できる
。
【０００７】 スポンギスタチン(Spongistatin)（ＳＰ）（図１）は、モクヨウカイメン属に
属する東インド海の海綿動物から分離された、強力にチューブリンを脱重合する
天然産物である。スポンギスタチン類は、２つのスピロ［５．５］ケタール部分
に包含された４つのピラン型環を含むスポンギピラン(spongipyran)環系を有す
る、員数３２の大員環ラクトン化合物である7。細胞毒性のアッセイにおいて、
スポンギスタチン（ＳＰ）は、６０のヒト癌細胞系のＮＣＩパネルに対してサブ
ナノモルのＩＣ50値を有する強い細胞毒性を示した7。ＳＰは、ビンカアルカロ
イド類(vic alkaloids)（コルヒチンではない）のチューブリンに対する結合を
阻害することが分かっており8、これは、この強力なチューブリン脱重合剤の結
合部位がビンカアルカロイド類の結合領域としても働く可能性を示唆している。
属する東インド海の海綿動物から分離された、強力にチューブリンを脱重合する
天然産物である。スポンギスタチン類は、２つのスピロ［５．５］ケタール部分
に包含された４つのピラン型環を含むスポンギピラン(spongipyran)環系を有す
る、員数３２の大員環ラクトン化合物である7。細胞毒性のアッセイにおいて、
スポンギスタチン（ＳＰ）は、６０のヒト癌細胞系のＮＣＩパネルに対してサブ
ナノモルのＩＣ50値を有する強い細胞毒性を示した7。ＳＰは、ビンカアルカロ
イド類(vic alkaloids)（コルヒチンではない）のチューブリンに対する結合を
阻害することが分かっており8、これは、この強力なチューブリン脱重合剤の結
合部位がビンカアルカロイド類の結合領域としても働く可能性を示唆している。
【０００８】 チューブリンに結合したうえで、例えば、チューブリンの脱重合をひき起こし
たり、チューブリンの重合を阻害したりすることによって、チューブリン会合に
干渉する新規のチューブリン結合化合物は、例えば、腫瘍細胞の増殖の阻害およ
び癌の処置において、細胞増殖を防止する新規の薬剤を提供するだろう。
たり、チューブリンの重合を阻害したりすることによって、チューブリン会合に
干渉する新規のチューブリン結合化合物は、例えば、腫瘍細胞の増殖の阻害およ
び癌の処置において、細胞増殖を防止する新規の薬剤を提供するだろう。
【０００９】 ［本発明の要約］ チューブリンには、新規の結合ポケットが同定されており、その結合ポケット
は、本発明の新規の小さい分子であるチューブリン結合スピロケタールピラン化
合物を受容し、結合する。チューブリンに対するスピロケタールピラン類（ＳＰ
ＩＫＥＴｓ）の結合はチューブリンの脱重合をひき起こし、および／またはチュ
ーブリンの重合を阻害する。本発明のスピロケタールピラン類は、細胞増殖を阻
害する細胞毒性薬として、および効果的な制癌薬としての治療効果がある。
は、本発明の新規の小さい分子であるチューブリン結合スピロケタールピラン化
合物を受容し、結合する。チューブリンに対するスピロケタールピラン類（ＳＰ
ＩＫＥＴｓ）の結合はチューブリンの脱重合をひき起こし、および／またはチュ
ーブリンの重合を阻害する。本発明のスピロケタールピラン類は、細胞増殖を阻
害する細胞毒性薬として、および効果的な制癌薬としての治療効果がある。
【００１０】 本発明の化合物は式Ｉに示される一般構造を有し、チューブリンのＳＰＩＫＥ
Ｔ結合ポケットのアミノ酸残基との有利な相互作用が可能な部分および／または
置換（substitutions）を含むように設計されている。例えば、以下により詳細
に述べるように、Ｒ1、Ｒ2、Ｓ1、およびＳ2は、ＳＰＩＫＥＴ結合ポケットの疎
水性残基との疎水性相互作用、および／またはファンデルワールス相互作用に有
利なように設計された官能基および／または置換（substitutions）を含むこと
が好ましい。
Ｔ結合ポケットのアミノ酸残基との有利な相互作用が可能な部分および／または
置換（substitutions）を含むように設計されている。例えば、以下により詳細
に述べるように、Ｒ1、Ｒ2、Ｓ1、およびＳ2は、ＳＰＩＫＥＴ結合ポケットの疎
水性残基との疎水性相互作用、および／またはファンデルワールス相互作用に有
利なように設計された官能基および／または置換（substitutions）を含むこと
が好ましい。
【００１１】
【化１２】
【００１２】 上記式Ｉにおいて、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、同一または相違し、それぞれ独立
してＯ、Ｃ、またはＳである； Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbである；但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成する； ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲である； Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbである；但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成する；共に、どんな２
つのＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する
２つの炭素の間に二重結合を形成できる。Ｒ1、Ｒ2、Ｓ1、およびＳ2の炭化水素
部分は、置換されていても、置換されていなくても良い。
してＯ、Ｃ、またはＳである； Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbである；但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成する； ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲である； Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbである；但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成する；共に、どんな２
つのＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する
２つの炭素の間に二重結合を形成できる。Ｒ1、Ｒ2、Ｓ1、およびＳ2の炭化水素
部分は、置換されていても、置換されていなくても良い。
【００１３】 請求された化合物の特定の実施態様は、例えば、式II〜Vに表された化合物で
あり、本発明の好ましい化合物は、詳細な説明、実施例、および請求項において
以下に記述されている。本発明の特に好ましい化合物は、 ［（２Ｒ，８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−１，７−ジオキサスピロ［５，
５］ウンデ−２−シル］メタ−１−ノール（ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１）； ベンジル保護されたＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１（ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−Ｐ）；および １，１３−ジベンジルオキシ−５，９−ジヒドロキシ−スピロケタール（ＮＰ２
５）である。
あり、本発明の好ましい化合物は、詳細な説明、実施例、および請求項において
以下に記述されている。本発明の特に好ましい化合物は、 ［（２Ｒ，８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−１，７−ジオキサスピロ［５，
５］ウンデ−２−シル］メタ−１−ノール（ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１）； ベンジル保護されたＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１（ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−Ｐ）；および １，１３−ジベンジルオキシ−５，９−ジヒドロキシ−スピロケタール（ＮＰ２
５）である。
【００１４】 本発明の化合物は、チューブリンの結合、チューブリンの脱重合の誘発、細胞
増殖の阻害、および癌の処置に用いるのに適した調合物を形成するために、適当
な担体と組み合わされる。
増殖の阻害、および癌の処置に用いるのに適した調合物を形成するために、適当
な担体と組み合わされる。
【００１５】 チューブリン上のＳＰＩＫＥＴ結合ポケットは、チューブリン結合分子、細胞
増殖抑制薬、および癌治療薬を設計し、スクリーニングするのに有用である。有
用な薬剤は、前記ポケットに適合するように、また、結合の強化と抗チューブリ
ン活性のために、前記ポケットと有利な相互作用をするように設計される。
増殖抑制薬、および癌治療薬を設計し、スクリーニングするのに有用である。有
用な薬剤は、前記ポケットに適合するように、また、結合の強化と抗チューブリ
ン活性のために、前記ポケットと有利な相互作用をするように設計される。
【００１６】 以下、本発明の更なる実施態様をより詳細に記述する。
【００１７】 ［図面の簡単な説明］ 図１は、スポンギスタチン（ＳＰ）およびＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の構造を示す図
である。
である。
【００１８】 図２Ａは、標識された各結合部位に結合しているＧＤＰおよびタキソター(Tax
oter)分子のボールスティックモデル(ball and stick models)で示された、βチ
ューブリンの空間充填モデル(space filling model)の写真である。スポンギス
タチン結合部位（ＳＢＰ）は標識され、近距離の全ての芳香族残基がカラー写真
にオレンジ色で示されている。赤色で示されたチューブリン残基Ｎ１０１はＧＤ
Ｐ結合部位の近くに位置する。
oter)分子のボールスティックモデル(ball and stick models)で示された、βチ
ューブリンの空間充填モデル(space filling model)の写真である。スポンギス
タチン結合部位（ＳＢＰ）は標識され、近距離の全ての芳香族残基がカラー写真
にオレンジ色で示されている。赤色で示されたチューブリン残基Ｎ１０１はＧＤ
Ｐ結合部位の近くに位置する。
【００１９】 図２Ｂは、スポンギスタチン結合部位の顕著な特徴としての芳香族残基の一群
によって示された、βチューブリンのリボン図である。
によって示された、βチューブリンのリボン図である。
【００２０】 図３は、チューブリンの結合部位に結合されたＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の概略図で
ある。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１との相互作用に利用できるチューブリン残基が示され
ている。
ある。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１との相互作用に利用できるチューブリン残基が示され
ている。
【００２１】 図４は、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のＸ線構造の概略図である。
【００２２】 図５は、濁度アッセイにおいて分析された本発明の化合物の抗チューブリン活
性を示すグラフである。
性を示すグラフである。
【００２３】 図６Ａ〜６Ｅは、対照(control)（図６Ａおよび６Ｂ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１
（図６Ｃ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１Ｐ（図６Ｄ）、およびＮＰ−２５（図６Ｅ）で
処置されたヒト乳癌細胞において誘発されたアポプトーシスを示す電子顕微鏡写
真である。
（図６Ｃ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１Ｐ（図６Ｄ）、およびＮＰ−２５（図６Ｅ）で
処置されたヒト乳癌細胞において誘発されたアポプトーシスを示す電子顕微鏡写
真である。
【００２４】 図７Ａおよび７Ｂは、ヒト乳癌細胞の微小管に対するＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の影
響を示す共焦顕微鏡画像である。対照（図７Ａ）および処置された細胞（図７７
Ｂ）は、微小管を緑色の蛍光、ＤＮＡを青色として示している。バーは２０ミク
ロンの大きさを示す。
響を示す共焦顕微鏡画像である。対照（図７Ａ）および処置された細胞（図７７
Ｂ）は、微小管を緑色の蛍光、ＤＮＡを青色として示している。バーは２０ミク
ロンの大きさを示す。
【００２５】 図８Ａ〜８Ｃは、ライブラリーＨＨＬ２Ｃ（図８Ａ）、ＨＨＬ２ｆ（図８Ｂ）
、およびＨＨＬ４ｃ（図８Ｃ）の抗チューブリン効果を示すグラフである。
、およびＨＨＬ４ｃ（図８Ｃ）の抗チューブリン効果を示すグラフである。
【００２６】 ［本発明の詳細な説明］ （定義） 本願に用いられた全ての科学的および技術的な用語は、特に示されない限り、
当技術において通常に使用される意味を有する。本願に用いられるとき、以下の
用語および語句は特定の意味を有する。
当技術において通常に使用される意味を有する。本願に用いられるとき、以下の
用語および語句は特定の意味を有する。
【００２７】 ここに用いられるとき、「アルキル」には、特定の炭素数を有する、有枝およ
び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。好ましい実施態様としては、
炭素原子数１〜２２の鎖が挙げられる。
び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。好ましい実施態様としては、
炭素原子数１〜２２の鎖が挙げられる。
【００２８】 ここに用いられるとき、「アルケン」には、少なくとも１つの二重結合を有す
る、有枝および直鎖の両方の脂肪族炭化水素基が含まれる。
る、有枝および直鎖の両方の脂肪族炭化水素基が含まれる。
【００２９】 ここに用いられるとき、「アルコキシ」には、少なくとも１つの炭素原子が酸
素原子との一重結合を形成し、特定の炭素数を有する、飽和および不飽和で、有
枝および直鎖の脂肪族炭化水素基が含まれる。
素原子との一重結合を形成し、特定の炭素数を有する、飽和および不飽和で、有
枝および直鎖の脂肪族炭化水素基が含まれる。
【００３０】 ここに用いられるとき、「アミン」には、第一級、第二級、および第三級アミ
ン類が含まれる。
ン類が含まれる。
【００３１】 ここに用いられるとき、「ハロゲン」または「ハロ」置換基には、フルオロ基
、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基が含まれる。
、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基が含まれる。
【００３２】 ここに用いられるとき、「製薬学的に許容できる塩」には、酸添加塩または塩
基塩が含まれる。
基塩が含まれる。
【００３３】 ここに用いられるとき、「製薬学的に許容できる担体」には、本発明の化合物
と組み合わされたときに、その化合物が白血病または乳房腫瘍の細胞のアポプト
ーシスを誘発する能力などの生物学的活性を保持することを可能にし、患者の免
疫系と反応しないどんな物質も含まれる。例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、
水と油の乳剤などの乳剤、および種々の湿潤剤などの、標準の薬剤担体のどれも
が含まれるが、これらに限定されない。このような担体を含む調合物は、周知の
通常の方法によって調剤される（例えば、Remington's Pharmaceutical Science
s, Chapter 43, 14th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA（ペンシルヴェニ
ア州）参照）。
と組み合わされたときに、その化合物が白血病または乳房腫瘍の細胞のアポプト
ーシスを誘発する能力などの生物学的活性を保持することを可能にし、患者の免
疫系と反応しないどんな物質も含まれる。例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、
水と油の乳剤などの乳剤、および種々の湿潤剤などの、標準の薬剤担体のどれも
が含まれるが、これらに限定されない。このような担体を含む調合物は、周知の
通常の方法によって調剤される（例えば、Remington's Pharmaceutical Science
s, Chapter 43, 14th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA（ペンシルヴェニ
ア州）参照）。
【００３４】 「置換シクロアルキル」には、ハロ基、アルキル基、アルケニル基、オキシア
ルキル基、オキシアルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、およびア
リール基を置換基として有する環状炭化水素類が含まれる。
ルキル基、オキシアルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、およびア
リール基を置換基として有する環状炭化水素類が含まれる。
【００３５】 「置換シクロアルケニル」には、ハロ基、アルキル基、アルケニル基、オキシ
アルキル基、オキシアルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、および
アリール基を置換基として有し、少なくとも１つの二重結合を有する環状炭化水
素類が含まれる。
アルキル基、オキシアルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、および
アリール基を置換基として有し、少なくとも１つの二重結合を有する環状炭化水
素類が含まれる。
【００３６】 「置換アリール」には、ヒドロキシル基、アミノ基、アミノメチル基、ハロ基
、アルキル基、アルケニル基、オキシアルキル基、オキシアルケニル基、ハロア
ルキル基、ハロアルケニル基、およびアリール基を置換基として有する芳香族炭
化水素類が含まれる。
、アルキル基、アルケニル基、オキシアルキル基、オキシアルケニル基、ハロア
ルキル基、ハロアルケニル基、およびアリール基を置換基として有する芳香族炭
化水素類が含まれる。
【００３７】 本発明のコンテクストにおける「処置する(Treating)」または「処置(Treatme
nt)」は、期待寿命の延長を含めた、病理的状態の激烈な症状もしくは影響の防
止または縮小を意味する。癌治療のコンテクストにおいて、処置には、腫瘍の増
殖の防止、腫瘍の大きさの縮小、腫瘍細胞の破壊の促進、およびアポプトーシス
の増加が含まれる。
nt)」は、期待寿命の延長を含めた、病理的状態の激烈な症状もしくは影響の防
止または縮小を意味する。癌治療のコンテクストにおいて、処置には、腫瘍の増
殖の防止、腫瘍の大きさの縮小、腫瘍細胞の破壊の促進、およびアポプトーシス
の増加が含まれる。
【００３８】 （チューブリン上のＳＰＩＫＥＴ結合ポケット） チューブリン表面のＧＤＰ結合部位の近くに位置する、スポンギスタチンのた
めに決定された結合ポケットの寸法は、およそ幅８オングストローム×長さ１８
オングストローム×深さ１１オングストロームである。前記結合ポケットは、Ｙ
１０８、Ｗ１０３、Ｙ１８５、Ｗ４０７、Ｙ４０８、Ｆ３９９、Ｆ４０４、Ｆ３
９５、Ｆ４１８、およびＨ４０６を含む、互いに近くに位置する芳香族残基の風
変わりな一群で覆われている（図２Ｂ参照）。本発明の合成スピロケタールピラ
ン類（ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）化合物は、チューブリンポケットに結合したとき、芳
香族残基Ｆ４０４とＷ４０７の間に挟まれるスピロケタール環を有し、有利な疎
水性相互作用およびこれらの残基とのファンデルワールス接触を提供する（図３
参照）。近くにいくつかの親水性残基もある、前記芳香族残基の近傍における、
結合ポケット中のＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１分子の周囲の非占有容量は、より強力なチ
ューブリン結合化合物と、より強力なチューブリン会合の阻害剤を設計するため
にＳＰＩＫＥＴ−Ｐ分子を改変する基礎を提供する。
めに決定された結合ポケットの寸法は、およそ幅８オングストローム×長さ１８
オングストローム×深さ１１オングストロームである。前記結合ポケットは、Ｙ
１０８、Ｗ１０３、Ｙ１８５、Ｗ４０７、Ｙ４０８、Ｆ３９９、Ｆ４０４、Ｆ３
９５、Ｆ４１８、およびＨ４０６を含む、互いに近くに位置する芳香族残基の風
変わりな一群で覆われている（図２Ｂ参照）。本発明の合成スピロケタールピラ
ン類（ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）化合物は、チューブリンポケットに結合したとき、芳
香族残基Ｆ４０４とＷ４０７の間に挟まれるスピロケタール環を有し、有利な疎
水性相互作用およびこれらの残基とのファンデルワールス接触を提供する（図３
参照）。近くにいくつかの親水性残基もある、前記芳香族残基の近傍における、
結合ポケット中のＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１分子の周囲の非占有容量は、より強力なチ
ューブリン結合化合物と、より強力なチューブリン会合の阻害剤を設計するため
にＳＰＩＫＥＴ−Ｐ分子を改変する基礎を提供する。
【００３９】 本発明の化合物は、結合ポケットと有利な相互作用をするように設計されてい
る。特に、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ化合物の芳香環置換基は、Ｆ３９９、Ｙ４０８、Ｙ
１８５、およびＨ４０６などの芳香族残基との有利な接触を提供する。その環に
加えられた親水性置換基は、Ｈ４０６、Ｋ１０５、Ｅ４１１、およびＮ１０１な
どの親水性残基との水素結合能力を与える（図３参照）。
る。特に、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ化合物の芳香環置換基は、Ｆ３９９、Ｙ４０８、Ｙ
１８５、およびＨ４０６などの芳香族残基との有利な接触を提供する。その環に
加えられた親水性置換基は、Ｈ４０６、Ｋ１０５、Ｅ４１１、およびＮ１０１な
どの親水性残基との水素結合能力を与える（図３参照）。
【００４０】 したがって、本発明は、結合ポケットと有利に相互作用するように設計された
化合物、そのような化合物を設計およびスクリーニングする方法、および有用な
チューブリン阻害剤および制癌治療薬をスクリーニングする方法を含む。
化合物、そのような化合物を設計およびスクリーニングする方法、および有用な
チューブリン阻害剤および制癌治療薬をスクリーニングする方法を含む。
【００４１】 （本発明の化合物） 一般に、本発明の化合物には、チューブリンのスポンギスタチン結合ポケット
に結合するのに適したスピロケタール・サブユニットを有するものが含まれる。
本発明の化合物には、以下の構造式を有するものが含まれる。
に結合するのに適したスピロケタール・サブユニットを有するものが含まれる。
本発明の化合物には、以下の構造式を有するものが含まれる。
【００４２】
【化１３】
【００４３】 上記式Ｉにおいて、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、同一または相違し、それぞれ独立
してＯ、Ｃ、またはＳである； Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbである；但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成する； ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲である； Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbである；但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成する；共に、どんな２
つのＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する
２つの炭素の間に二重結合を形成できる。Ｒ1、Ｒ2、Ｓ1、およびＳ2の炭化水素
部分は、置換されていても、置換されていなくても良い。
してＯ、Ｃ、またはＳである； Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbである；但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成する； ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲である； Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbである；但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成する；共に、どんな２
つのＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する
２つの炭素の間に二重結合を形成できる。Ｒ1、Ｒ2、Ｓ1、およびＳ2の炭化水素
部分は、置換されていても、置換されていなくても良い。
【００４４】 本発明の他の実施態様としては、式II〜VIの構造を有する化合物が挙げられる
：
：
【００４５】
【化１４】
【００４６】
【化１５】
【００４７】
【化１６】
【００４８】
【化１７】
【００４９】
【化１８】
【００５０】 スピロケタール環の置換基および置換（substitutions）は、チューブリンの
ＳＰ結合ポケットとの有利な相互作用を可能にするような大きさと化学機能性の
ものである。本発明の好ましい化合物は、下記の実施例に与えられたデータ表に
示されており、以下の化合物が含まれる：
ＳＰ結合ポケットとの有利な相互作用を可能にするような大きさと化学機能性の
ものである。本発明の好ましい化合物は、下記の実施例に与えられたデータ表に
示されており、以下の化合物が含まれる：
【００５１】
【化１９】
【００５２】 詳細な説明および実施例に与えられたモデリングおよびドッキングデータを用
いて、当業者は、チューブリンへの結合を促進し、活性な治療作用薬を製造する
ために本発明のスピロケタールピラン化合物を改変することができる。そのよう
な改変および作用薬のいくつかは、実施例に与えられた合成ライブラリーに示さ
れている。
いて、当業者は、チューブリンへの結合を促進し、活性な治療作用薬を製造する
ために本発明のスピロケタールピラン化合物を改変することができる。そのよう
な改変および作用薬のいくつかは、実施例に与えられた合成ライブラリーに示さ
れている。
【００５３】 （塩） 本発明の化合物は、製薬学的に許容できる酸添加塩および／または塩基塩の両
方を生成することができる。塩基塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または
有機アミン類などの、金属またはアミン類から生成される。陽イオンとして用い
られる金属は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど
である。また、例えば、銀、亜鉛、コバルト、およびセリウムなどの重金属塩も
含まれる。適当なアミン類は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン(ethylen
ediamene)、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインなどである。
方を生成することができる。塩基塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または
有機アミン類などの、金属またはアミン類から生成される。陽イオンとして用い
られる金属は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど
である。また、例えば、銀、亜鉛、コバルト、およびセリウムなどの重金属塩も
含まれる。適当なアミン類は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン(ethylen
ediamene)、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインなどである。
【００５４】 製薬学的に許容できる酸添加塩は、有機酸および無機酸から生成される。塩生
成のための適当な酸は、例えば、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸
、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、こはく酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などである。これらの塩は、通常の方
法で遊離塩基の形態を十分な量の望ましい酸と接触させ、モノまたはジなどの塩
を生成することによって作られる。遊離塩基の形態は、塩の形態を塩基で処理す
ることによって再生できる。例えば、水性塩基の希薄溶液を利用できる。水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液
が、この目的に適している。極性溶媒中の溶解度などのある物理的特性において
、遊離塩基の形態はそれぞれの塩の形態と幾分異なるが、本発明の目的のため、
それ以外の点で、前記塩はそれぞれの遊離塩基の形態と等しい。ここに用いられ
るとき、本発明の化合物にはその塩類が含まれる。
成のための適当な酸は、例えば、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸
、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、こはく酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などである。これらの塩は、通常の方
法で遊離塩基の形態を十分な量の望ましい酸と接触させ、モノまたはジなどの塩
を生成することによって作られる。遊離塩基の形態は、塩の形態を塩基で処理す
ることによって再生できる。例えば、水性塩基の希薄溶液を利用できる。水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液
が、この目的に適している。極性溶媒中の溶解度などのある物理的特性において
、遊離塩基の形態はそれぞれの塩の形態と幾分異なるが、本発明の目的のため、
それ以外の点で、前記塩はそれぞれの遊離塩基の形態と等しい。ここに用いられ
るとき、本発明の化合物にはその塩類が含まれる。
【００５５】 （チューブリンの脱重合） 本発明の化合物は、チューブリンに特有の新規の結合ポケットでチューブリン
に結合する。チューブリン結合化合物と結合すると、チューブリンは脱重合を生
じるか、および／またはチューブリン会合の阻害を生じる。本発明の化合物の抗
チューブリン活性に関する適当なアッセイは、下記の実施例に開示されている。
に結合する。チューブリン結合化合物と結合すると、チューブリンは脱重合を生
じるか、および／またはチューブリン会合の阻害を生じる。本発明の化合物の抗
チューブリン活性に関する適当なアッセイは、下記の実施例に開示されている。
【００５６】 （腫瘍の処置） 本発明の化合物は、例えば、腫瘍細胞のチューブリン会合の阻害、および／ま
たは腫瘍細胞のチューブリンの脱重合、腫瘍細胞の増殖の阻害、腫瘍細胞の破壊
、アポプトーシスの誘発、および／または患者の寿命の延長を達成するために本
発明の化合物を患者に投与することによって、腫瘍の処置の方法に適用できる。
たは腫瘍細胞のチューブリンの脱重合、腫瘍細胞の増殖の阻害、腫瘍細胞の破壊
、アポプトーシスの誘発、および／または患者の寿命の延長を達成するために本
発明の化合物を患者に投与することによって、腫瘍の処置の方法に適用できる。
【００５７】 本発明の制癌チューブリン結合化合物は、哺乳類における使用に適している。
ここに用いられるとき、「哺乳類」は、例えば、ヒト、ウサギ、およびサルなど
の、乳腺から分泌される乳を与えて子を育てる、高等脊椎動物のどんな綱も意味
する。
ここに用いられるとき、「哺乳類」は、例えば、ヒト、ウサギ、およびサルなど
の、乳腺から分泌される乳を与えて子を育てる、高等脊椎動物のどんな綱も意味
する。
【００５８】 （増殖性疾患の処置） 本発明の化合物は、細胞分裂および非癌性細胞の増殖の阻害に有用である。本
発明の方法によって、細胞の増殖に関連する疾患は、本発明の化合物および調合
物の投与によって処置される。
発明の方法によって、細胞の増殖に関連する疾患は、本発明の化合物および調合
物の投与によって処置される。
【００５９】 そのような疾患には、例えば以下のものが含まれる：ＥＢＶ誘導リンパ増殖性
疾患およびリンパ腫；例えば、アテローム性動脈硬化症(athlerosclerosis)の患
者やバルーン血管形成術を受けている患者における、新生脈管内膜形成不全(neo
intimal hypoplasia)；血管増殖および網膜症を含む、糖尿病に従属する増殖的
影響；乾癬；血管腫、繊維腫、および筋腫を含む良性腫瘍；組織球増加症；骨粗
鬆症；肥満細胞症；および真性赤血球増加症(polycytemiavera)などの骨髄増殖
性疾患(myeleoproliferative disorders)。
疾患およびリンパ腫；例えば、アテローム性動脈硬化症(athlerosclerosis)の患
者やバルーン血管形成術を受けている患者における、新生脈管内膜形成不全(neo
intimal hypoplasia)；血管増殖および網膜症を含む、糖尿病に従属する増殖的
影響；乾癬；血管腫、繊維腫、および筋腫を含む良性腫瘍；組織球増加症；骨粗
鬆症；肥満細胞症；および真性赤血球増加症(polycytemiavera)などの骨髄増殖
性疾患(myeleoproliferative disorders)。
【００６０】 （投与方法） 本発明の化合物は薬剤化合物として調剤でき、選択された投与経路に適合した
様々な形態で、ヒト患者を含む哺乳類の宿主に投与できる。前記化合物は、製薬
学的に許容できる担体と組み合わせて投与することが好ましく、標的抗体および
／またはサイトカイン類などの特異的な輸送作用物質と組み合わせるか、または
複合させてもよい。
様々な形態で、ヒト患者を含む哺乳類の宿主に投与できる。前記化合物は、製薬
学的に許容できる担体と組み合わせて投与することが好ましく、標的抗体および
／またはサイトカイン類などの特異的な輸送作用物質と組み合わせるか、または
複合させてもよい。
【００６１】 前記化合物は、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内(intra
sternal)または注入の技術を含む）などの既知の技術によって、局所的に吸入ス
プレーによって、粘膜を介した吸収によって、または直腸で、通常の非毒性の製
薬学的に許容できる担体、補助薬、または賦形薬を含む適量ユニット製剤で投与
できる。本発明の薬剤調合物は、経口投与に適した懸濁液または錠剤、鼻内噴霧
、クリーム、無菌の注射可能な水性もしくは油性の懸濁液などの無菌の注射可能
な製剤、または座薬の形態であることができる。
sternal)または注入の技術を含む）などの既知の技術によって、局所的に吸入ス
プレーによって、粘膜を介した吸収によって、または直腸で、通常の非毒性の製
薬学的に許容できる担体、補助薬、または賦形薬を含む適量ユニット製剤で投与
できる。本発明の薬剤調合物は、経口投与に適した懸濁液または錠剤、鼻内噴霧
、クリーム、無菌の注射可能な水性もしくは油性の懸濁液などの無菌の注射可能
な製剤、または座薬の形態であることができる。
【００６２】 懸濁液としての経口投与のために、前記調合物は、製薬の技術における周知の
技術によって調製できる。前記調合物は、かさを与えるための微結晶性セルロー
ス、懸濁化剤としての海藻酸もしくはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤として
のメチルセルロース、および甘味剤もしくは着香剤を含むことができる。即時放
出性の錠剤として、前記調合物は、微結晶性セルロース、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、およびラクトース、または当技術において知られた他の賦形剤
、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑剤を含むことができる。
技術によって調製できる。前記調合物は、かさを与えるための微結晶性セルロー
ス、懸濁化剤としての海藻酸もしくはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤として
のメチルセルロース、および甘味剤もしくは着香剤を含むことができる。即時放
出性の錠剤として、前記調合物は、微結晶性セルロース、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、およびラクトース、または当技術において知られた他の賦形剤
、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑剤を含むことができる。
【００６３】 吸入薬またはエーロゾルとしての投与のために、製薬の技術分野で周知の技術
によって前記調合物を調製することができる。前記調合物は、ベンジルアルコー
ルもしくは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上するための吸収促
進剤、フルオロカーボン類、または当技術において知られた他の溶解剤もしくは
分散剤を用いて、生理的食塩水の溶液として調製できる。
によって前記調合物を調製することができる。前記調合物は、ベンジルアルコー
ルもしくは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上するための吸収促
進剤、フルオロカーボン類、または当技術において知られた他の溶解剤もしくは
分散剤を用いて、生理的食塩水の溶液として調製できる。
【００６４】 注射可能な溶液または懸濁液としての投与のために、前記調合物は、合成のモ
ノグリセリド類またはジグリセリド類、およびオレイン酸などの脂肪酸類を含め
る、無菌の油類などの適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、当技
術において周知の技術によって調剤できる。
ノグリセリド類またはジグリセリド類、およびオレイン酸などの脂肪酸類を含め
る、無菌の油類などの適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、当技
術において周知の技術によって調剤できる。
【００６５】 座薬としての直腸内適用のために、前記調合物は、大気温度で固体状だが、直
腸の腔では液化または溶解して薬剤を放出する、カカオバター、合成グリセリド
エステル類、またはポリエチレングリコール類などの適当な非刺激性賦形剤と混
合することによって調製できる。
腸の腔では液化または溶解して薬剤を放出する、カカオバター、合成グリセリド
エステル類、またはポリエチレングリコール類などの適当な非刺激性賦形剤と混
合することによって調製できる。
【００６６】 好ましい投与経路には、経口、非経口、および、静脈内、筋肉内、または皮下
の経路が含まれる。
の経路が含まれる。
【００６７】 より好ましくは、本発明の化合物は、注入または注射により、非経口的、すな
わち静脈内または腹腔内に投与される。本発明の１つの実施態様において、前記
化合物は、腫瘍注射によって腫瘍に直接、または静脈注射による全身系輸送によ
って投与してもよい。
わち静脈内または腹腔内に投与される。本発明の１つの実施態様において、前記
化合物は、腫瘍注射によって腫瘍に直接、または静脈注射による全身系輸送によ
って投与してもよい。
【００６８】 前記化合物の溶液または懸濁液は、水や等張の生理的食塩水（ＰＢＳ）を用い
て調製でき、非毒性の界面活性剤と随意に混合される。また、懸濁液は、グリセ
ロール、液体ポリエチレングリコール類、ＤＮＡ、植物油類、トリアセチン、お
よびそれらの混合物を用いて調製してもよい。通常の貯蔵および使用条件下で、
これらの製剤は、微生物の増殖を防止する防腐剤を含んでいてもよい。
て調製でき、非毒性の界面活性剤と随意に混合される。また、懸濁液は、グリセ
ロール、液体ポリエチレングリコール類、ＤＮＡ、植物油類、トリアセチン、お
よびそれらの混合物を用いて調製してもよい。通常の貯蔵および使用条件下で、
これらの製剤は、微生物の増殖を防止する防腐剤を含んでいてもよい。
【００６９】 注射または注入の用途に適した投薬形態としては、無菌の注射可能、もしくは
注入可能な溶液または分散液の即時調製に適した、活性成分を含む無菌の水性溶
液もしくは懸濁液、または無菌粉末を挙げることができる。どの場合においても
、最終的な投薬形態は、製造および貯蔵の条件下で、無菌で、流動性があり、か
つ安定していなければならない。液状の担体または媒体は、例えば、水、エタノ
ール、グリセロール、プロピレングリコール、または液体ポリエチレングリコー
ル類などのポリオール、植物油類、非毒性のグリセリルエステル類、およびそれ
らの適当な混合物を含む、溶媒または液状分散媒体であることができる。適当な
流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合は、必要な粒子径
の維持によって、または、非毒性界面活性剤の使用によって維持できる。微生物
の作用の防止は、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、
フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌薬および抗真菌薬によ
って達成できる。多くの場合、例えば、糖類、緩衝剤、または塩化ナトリウムな
どの等張作用物質を含むことが望ましいだろう。注射可能な調合物の吸収は、そ
の調合物の中に、例えば、モノステアリン酸アルミニウム(aluminum monosterat
e)のヒドロゲル、およびゲラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤を含めることによ
って延長できる。
注入可能な溶液または分散液の即時調製に適した、活性成分を含む無菌の水性溶
液もしくは懸濁液、または無菌粉末を挙げることができる。どの場合においても
、最終的な投薬形態は、製造および貯蔵の条件下で、無菌で、流動性があり、か
つ安定していなければならない。液状の担体または媒体は、例えば、水、エタノ
ール、グリセロール、プロピレングリコール、または液体ポリエチレングリコー
ル類などのポリオール、植物油類、非毒性のグリセリルエステル類、およびそれ
らの適当な混合物を含む、溶媒または液状分散媒体であることができる。適当な
流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合は、必要な粒子径
の維持によって、または、非毒性界面活性剤の使用によって維持できる。微生物
の作用の防止は、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、
フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌薬および抗真菌薬によ
って達成できる。多くの場合、例えば、糖類、緩衝剤、または塩化ナトリウムな
どの等張作用物質を含むことが望ましいだろう。注射可能な調合物の吸収は、そ
の調合物の中に、例えば、モノステアリン酸アルミニウム(aluminum monosterat
e)のヒドロゲル、およびゲラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤を含めることによ
って延長できる。
【００７０】 無菌の注射可能な溶液は、適切な溶媒中に必要量の複合体を上記に挙げられた
ような種々の他成分と共に含め、その後、必要に応じて滅菌ろ過(filter steril
ization)することによって調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のために無
菌粉末を用いる場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、
これらの方法は、活性成分と、あらかじめ滅菌ろ過された溶液中に存在する任意
の望ましい追加成分の粉末を生ずる。
ような種々の他成分と共に含め、その後、必要に応じて滅菌ろ過(filter steril
ization)することによって調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のために無
菌粉末を用いる場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、
これらの方法は、活性成分と、あらかじめ滅菌ろ過された溶液中に存在する任意
の望ましい追加成分の粉末を生ずる。
【００７１】 （標的成分との複合） 本発明の化合物は、その化合物を標的成分と複合させることによって、処置さ
れる細胞に対して特異的に輸送されるように標的できる。本発明の化合物との複
合に有用な標的成分としては、抗体、サイトカイン類、および処置される細胞に
発現される受容体リガンドが挙げられる。
れる細胞に対して特異的に輸送されるように標的できる。本発明の化合物との複
合に有用な標的成分としては、抗体、サイトカイン類、および処置される細胞に
発現される受容体リガンドが挙げられる。
【００７２】 「複合体(conjugate)」という用語は、２つ以上の化合物で形成された複合体
を意味する。
を意味する。
【００７３】 「標的成分(targeting moiety)」という語句は、本発明の化合物を望ましい活
性のための特異な部位に輸送するように作用する化合物を意味する。標的成分と
しては、例えば、細胞表面に存在する分子と特異的に結合する分子が挙げられる
。本発明において有用な、そのような標的成分としては、細胞表面抗原に対する
抗体が挙げられる。上皮成長因子（ＥＧＦ）などの因子であるインターロイキン
類を含めるサイトカイン類も、それらの受容体を高レベルで発現する細胞と結合
することが知られた特異的な標的成分である。
性のための特異な部位に輸送するように作用する化合物を意味する。標的成分と
しては、例えば、細胞表面に存在する分子と特異的に結合する分子が挙げられる
。本発明において有用な、そのような標的成分としては、細胞表面抗原に対する
抗体が挙げられる。上皮成長因子（ＥＧＦ）などの因子であるインターロイキン
類を含めるサイトカイン類も、それらの受容体を高レベルで発現する細胞と結合
することが知られた特異的な標的成分である。
【００７４】 治療作用のために本発明の化合物を細胞に標的するのに特に有用な標的成分と
しては、治療される腫瘍細胞の上に存在する抗原または受容体と結合するリガン
ドが挙げられる。例えば、ＣＤ１９などのＢ系統癌細胞上に存在する抗原は、Ｂ
４３などの抗ＣＤ１９抗体で標的できる。一本鎖断片を含めた抗体断片も使用で
きる。ＩＬ４もＢ細胞を標的するために使用できる。ＥＧＦまたはＩＧＦ受容体
を発現する癌細胞は、結合リガンドで標的できる。他のそのようなリガンド−受
容体結合ペアは、特定の癌に関する科学文献において既知である。本発明の化合
物と標的成分の複合体を作る方法は既知である。
しては、治療される腫瘍細胞の上に存在する抗原または受容体と結合するリガン
ドが挙げられる。例えば、ＣＤ１９などのＢ系統癌細胞上に存在する抗原は、Ｂ
４３などの抗ＣＤ１９抗体で標的できる。一本鎖断片を含めた抗体断片も使用で
きる。ＩＬ４もＢ細胞を標的するために使用できる。ＥＧＦまたはＩＧＦ受容体
を発現する癌細胞は、結合リガンドで標的できる。他のそのようなリガンド−受
容体結合ペアは、特定の癌に関する科学文献において既知である。本発明の化合
物と標的成分の複合体を作る方法は既知である。
【００７５】 （有用な投与量） 腫瘍細胞の増殖を破壊または阻害するためにインヴィヴォで用いられる場合、
その投与量は、腫瘍を縮小または除去するのに十分であるなど、望ましい効果を
もたらすのに有効な量である。適切な量は、当業者が、実施例に与えられたイン
ヴィヴォのデータから既知の方法および関係を用いて推定することによって決定
できる。
その投与量は、腫瘍を縮小または除去するのに十分であるなど、望ましい効果を
もたらすのに有効な量である。適切な量は、当業者が、実施例に与えられたイン
ヴィヴォのデータから既知の方法および関係を用いて推定することによって決定
できる。
【００７６】 一般に、腫瘍細胞のアポプトーシス、腫瘍の縮小、および生存時間の延長を達
成するのに効果的な新規のチューブリン結合化合物の投与量は、直接標的投与で
体重１ｋｇ当り１〜１００ｍｇである。効果的な投与量は、各患者に特有な条件
によって変わる。一般に、疾患の負担、腫瘍の位置（露出または遠方）、宿主の
年齢、代謝、病気、事前の医薬品の作用などの要因が、薬剤に予測される有効性
に関与する。当業者は、実施例に与えられたデータから推定し、標準の方法およ
び患者分析を用いて適切な投与量を計算するだろう。
成するのに効果的な新規のチューブリン結合化合物の投与量は、直接標的投与で
体重１ｋｇ当り１〜１００ｍｇである。効果的な投与量は、各患者に特有な条件
によって変わる。一般に、疾患の負担、腫瘍の位置（露出または遠方）、宿主の
年齢、代謝、病気、事前の医薬品の作用などの要因が、薬剤に予測される有効性
に関与する。当業者は、実施例に与えられたデータから推定し、標準の方法およ
び患者分析を用いて適切な投与量を計算するだろう。
【００７７】 一般に、体重１ｋｇあたり約１〜１００ｍｇを輸送する量が効果的であると予
想される。但し、この範囲から多少はずれても有用なことがある。
想される。但し、この範囲から多少はずれても有用なことがある。
【００７８】 更に、本発明の調合物は、他の抗腫瘍治療と組み合わせて投与してもよい。そ
のような組み合わせ治療では、チューブリン結合化合物の投与量が、１つの薬剤
の治療の場合より少なくてもよい。
のような組み合わせ治療では、チューブリン結合化合物の投与量が、１つの薬剤
の治療の場合より少なくてもよい。
【００７９】 ［実施例］ 本発明は、下記の実施例を参照することにより、更に明確にできる。これらの
実施例は実施態様をいくつか例示するが、いかなる意味においても本発明を限定
するものではない。
実施例は実施態様をいくつか例示するが、いかなる意味においても本発明を限定
するものではない。
【００８０】 ［方法］ （化学） 特に記載しない限り、全ての化学物質はオルドリッチ社(Aldrich)（ミルウォー
キー、ウィスコンシン州）から購入し、更に精製しないで用いた。特に記載しな
い限り、各反応容器はゴム製の隔膜で固定し、窒素雰囲気下で反応を行った。1Ｈ
および13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、指定された溶媒中、大気温度でバリアン・マ
ーキュリー３００(Varian Mercury 300)計器によって得られた。融点はフィッシ
ャー・ジョーンズ融点測定装置(Fisher-Johns melting point apparatus)を用い
て測定し、未修正である。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、ニコレットプロテージ４６
０(Nicolet Protege 460)分光器で記録した。ＧＣ／ＭＳは、ＨＰ５９７３マス
・セレクティブ・ディテクター(HP 5973 Mass Selective Detecter)を装備した
ＨＰ６８９０ＧＣシステム(HP 6890 GC System)によって得た。分子量は、ＧＣ
−ＭＳ（ＨＰ ＧＣシステム６８９０シリーズ）によって得た。分析薄層クロマ
トグラフィーは、ホワットマン・シリカ６０アルミニウム被覆プレート(Whatman
silica 60 aluminum coated plates)上で行った。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(Flash column chromatography)は、２３０〜４００メッシュのシリカ
ゲルで行った。
キー、ウィスコンシン州）から購入し、更に精製しないで用いた。特に記載しな
い限り、各反応容器はゴム製の隔膜で固定し、窒素雰囲気下で反応を行った。1Ｈ
および13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、指定された溶媒中、大気温度でバリアン・マ
ーキュリー３００(Varian Mercury 300)計器によって得られた。融点はフィッシ
ャー・ジョーンズ融点測定装置(Fisher-Johns melting point apparatus)を用い
て測定し、未修正である。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、ニコレットプロテージ４６
０(Nicolet Protege 460)分光器で記録した。ＧＣ／ＭＳは、ＨＰ５９７３マス
・セレクティブ・ディテクター(HP 5973 Mass Selective Detecter)を装備した
ＨＰ６８９０ＧＣシステム(HP 6890 GC System)によって得た。分子量は、ＧＣ
−ＭＳ（ＨＰ ＧＣシステム６８９０シリーズ）によって得た。分析薄層クロマ
トグラフィーは、ホワットマン・シリカ６０アルミニウム被覆プレート(Whatman
silica 60 aluminum coated plates)上で行った。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(Flash column chromatography)は、２３０〜４００メッシュのシリカ
ゲルで行った。
【００８１】 （実施例１） チューブリン上のスポンギスタチン結合ポケット 生物学的活性に必要なＳＰ構造の最小分子構造を決定することを目的とする合
理的な薬剤設計の努力において、ＳＰの潜在的なチューブリン結合部位を同定す
るため、αβチューブリン二量体の３Ｄ原子モデルを用いた。ＳＰ結合部位を同
定するための統合的努力には、「キャビティー調査」("cavity searching")、結
合環境の分析、チューブリンの電子結晶学的座標に基づくドッキング方法、およ
び修正型スコア関数（ＬＵＤＩスコア関数）による結合定数の計算が含まれた。
理的な薬剤設計の努力において、ＳＰの潜在的なチューブリン結合部位を同定す
るため、αβチューブリン二量体の３Ｄ原子モデルを用いた。ＳＰ結合部位を同
定するための統合的努力には、「キャビティー調査」("cavity searching")、結
合環境の分析、チューブリンの電子結晶学的座標に基づくドッキング方法、およ
び修正型スコア関数（ＬＵＤＩスコア関数）による結合定数の計算が含まれた。
【００８２】 ＳＰは、幅１０オングストローム、長さ１０オングストロームよりも大きな寸
法を有する大員環分子である。ＳＰの大きな分子体積は、チューブリン脱重合剤
としてのＳＰの著しい効能に貢献することができ、また、ＳＰがチューブリンの
表面または表面近くの深いポケットに結合し、分子相互作用のための高度に疎水
性の環境を提供できることを示唆する。ＧＲＡＳＰ(A. Nicholls, GRASP, Graph
ical Representation and Analysis of Surface Properties, 1992, New York)
、およびインサイトII（INSIGHT II）(Molecular Simulations Inc., 1996, San
Diego, California)を含むグラフィックスプログラムを用いてチューブリンの
構造を調査し、適当な寸法を有し、タンパク質表面の近くに疎水性残基の一群を
含むような潜在的なＳＰの結合部位を同定した。
法を有する大員環分子である。ＳＰの大きな分子体積は、チューブリン脱重合剤
としてのＳＰの著しい効能に貢献することができ、また、ＳＰがチューブリンの
表面または表面近くの深いポケットに結合し、分子相互作用のための高度に疎水
性の環境を提供できることを示唆する。ＧＲＡＳＰ(A. Nicholls, GRASP, Graph
ical Representation and Analysis of Surface Properties, 1992, New York)
、およびインサイトII（INSIGHT II）(Molecular Simulations Inc., 1996, San
Diego, California)を含むグラフィックスプログラムを用いてチューブリンの
構造を調査し、適当な寸法を有し、タンパク質表面の近くに疎水性残基の一群を
含むような潜在的なＳＰの結合部位を同定した。
【００８３】 その調査の結果、ＳＰを収容するのに十分な大きさを有し、広い疎水性相互作
用のための環境も提供できる、チューブリン表面の独特の候補結合ポケットが発
見された。そして、この候補結合部位に、インサイトIIプログラム(Molecular S
imulations Inc., 1996, San Diego, California)内のアフィニティー・モジュ
ール(Affinity module)を用いてＳＰ分子をドッキングさせた。ＤＩＳＣＯＶＥ
Ｒプログラム(Biosym Technologies Inc., San Diego, California)を用いて、
いくつかの異なる形状を表すＳＰの初期の座標をモデリングし、エネルギー最小
化した。下記の実施例に示すように、ＳＰの異なる形状を利用したドッキングの
結果を分析し、それらの相互作用のスコアに基づいて評価した。最高の相互作用
スコアと最小の位置エネルギーが割り当てられたＳＰモデルを選び、更に計算し
た。そのドッキング・シミュレーションの結果は、チューブリンの表面に位置す
る推定のＳＰ結合ポケットが、およそ幅８オングストローム×長さ１８オングス
トローム×深さ１１オングストロームであることを示した（図２Ａ）。そのポケ
ットは、Ｙ１０８、Ｗ１０３、Ｙ１８５、Ｗ４０７、Ｙ４０８、Ｆ３９９、Ｆ４
０４、Ｆ３９５、Ｆ４１８、およびＨ４０６を含めた、きわめて近接して位置す
る芳香族残基の風変わりな一群からなる（図２Ｂ）。
用のための環境も提供できる、チューブリン表面の独特の候補結合ポケットが発
見された。そして、この候補結合部位に、インサイトIIプログラム(Molecular S
imulations Inc., 1996, San Diego, California)内のアフィニティー・モジュ
ール(Affinity module)を用いてＳＰ分子をドッキングさせた。ＤＩＳＣＯＶＥ
Ｒプログラム(Biosym Technologies Inc., San Diego, California)を用いて、
いくつかの異なる形状を表すＳＰの初期の座標をモデリングし、エネルギー最小
化した。下記の実施例に示すように、ＳＰの異なる形状を利用したドッキングの
結果を分析し、それらの相互作用のスコアに基づいて評価した。最高の相互作用
スコアと最小の位置エネルギーが割り当てられたＳＰモデルを選び、更に計算し
た。そのドッキング・シミュレーションの結果は、チューブリンの表面に位置す
る推定のＳＰ結合ポケットが、およそ幅８オングストローム×長さ１８オングス
トローム×深さ１１オングストロームであることを示した（図２Ａ）。そのポケ
ットは、Ｙ１０８、Ｗ１０３、Ｙ１８５、Ｗ４０７、Ｙ４０８、Ｆ３９９、Ｆ４
０４、Ｆ３９５、Ｆ４１８、およびＨ４０６を含めた、きわめて近接して位置す
る芳香族残基の風変わりな一群からなる（図２Ｂ）。
【００８４】 提案されたＳＰのチューブリン結合部位は、チューブリンヘテロ二量体のβサ
ブユニット上のＧＤＰ交換部位にきわめて近接している（図２）。ＳＰ結合部位
のこの位置は、結合されたＧＤＰ分子がチューブリンからはずれることを抑制す
るＳＰの能力について、説得力のある説明を提供するだろう8,9。更に、最近公
開された微小管構造の高解像度モデルによると10、この結合ポケットは、微小管
の縦方向の二量体間界面に接触する。したがって、この結合ポケットに結合され
たＳＰの存在は、チューブリンの二量体間の相互作用を妨げ、ＳＰのチューブリ
ン脱重合活性に貢献できる。この推定ＳＰ結合ポケットを用いたＳＰの相互作用
の高度のモデリング研究は、ＳＰの２つのスピロケタール基が、結合ポケットを
覆うタンパク質残基と密接しているため、ＳＰの重要な結合成分として機能しう
ることを示した。
ブユニット上のＧＤＰ交換部位にきわめて近接している（図２）。ＳＰ結合部位
のこの位置は、結合されたＧＤＰ分子がチューブリンからはずれることを抑制す
るＳＰの能力について、説得力のある説明を提供するだろう8,9。更に、最近公
開された微小管構造の高解像度モデルによると10、この結合ポケットは、微小管
の縦方向の二量体間界面に接触する。したがって、この結合ポケットに結合され
たＳＰの存在は、チューブリンの二量体間の相互作用を妨げ、ＳＰのチューブリ
ン脱重合活性に貢献できる。この推定ＳＰ結合ポケットを用いたＳＰの相互作用
の高度のモデリング研究は、ＳＰの２つのスピロケタール基が、結合ポケットを
覆うタンパク質残基と密接しているため、ＳＰの重要な結合成分として機能しう
ることを示した。
【００８５】 ＳＰの適当なチューブリン結合要素としてのスピロケタール・サブユニットが
同定されたことは、これらのサブユニットを表す、化合物ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１（
図３）などの単純な合成スピロケタールピラン類（「ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ化合物」
）が、ＳＰファーマコフォア(SP pharmacophores)として機能するという仮説を
提示した。ドッキング研究は、チューブリンに結合されたとき、ＳＰＩＫＥＴ−
Ｐ１のスピロケタール環は、結合ポケットの芳香族残基Ｆ４０４およびＷ４０７
の間に挟まれ、これらの残基との有利な疎水性相互作用およびファンデルワール
ス接触を提供することを示唆した（図３）。更に、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１結合環境
の分析は、少数の親水性残基と混ざった主に疎水性芳香族残基の近傍において、
ドッキングされたＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１分子を取り囲む未占有容量（図３参照）が
あることを示した。
同定されたことは、これらのサブユニットを表す、化合物ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１（
図３）などの単純な合成スピロケタールピラン類（「ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ化合物」
）が、ＳＰファーマコフォア(SP pharmacophores)として機能するという仮説を
提示した。ドッキング研究は、チューブリンに結合されたとき、ＳＰＩＫＥＴ−
Ｐ１のスピロケタール環は、結合ポケットの芳香族残基Ｆ４０４およびＷ４０７
の間に挟まれ、これらの残基との有利な疎水性相互作用およびファンデルワール
ス接触を提供することを示唆した（図３）。更に、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１結合環境
の分析は、少数の親水性残基と混ざった主に疎水性芳香族残基の近傍において、
ドッキングされたＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１分子を取り囲む未占有容量（図３参照）が
あることを示した。
【００８６】 水素結合相互作用とは異なり、タンパク質と結合された阻害剤との間の疎水性
相互作用は、その相互作用に関与する官能基の精密な配置および配向に対して、
比較的鈍感である。したがって、チューブリンとスピロケタールピラン阻害剤の
間の有利な分子相互作用を向上させる最上の戦略は、異なる官能基を阻害剤に添
加することの効果を調べることだろうと論断した。これは、構造に基づく設計手
法と組み合わせたコンビナトリアル・ケミストリーの手法を用いて、より効力の
あるＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の誘導体を開発することによって達成された。特に、Ｓ
ＰＩＫＥＴ−Ｐ１の好ましい置換基を指図する、結合部位における有利な相互作
用領域を定義するために、コンピューターで生成したチューブリンの結合ポケッ
トのモデルを用いた。
相互作用は、その相互作用に関与する官能基の精密な配置および配向に対して、
比較的鈍感である。したがって、チューブリンとスピロケタールピラン阻害剤の
間の有利な分子相互作用を向上させる最上の戦略は、異なる官能基を阻害剤に添
加することの効果を調べることだろうと論断した。これは、構造に基づく設計手
法と組み合わせたコンビナトリアル・ケミストリーの手法を用いて、より効力の
あるＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の誘導体を開発することによって達成された。特に、Ｓ
ＰＩＫＥＴ−Ｐ１の好ましい置換基を指図する、結合部位における有利な相互作
用領域を定義するために、コンピューターで生成したチューブリンの結合ポケッ
トのモデルを用いた。
【００８７】 また、置換基の選択は、化学合成の容易さも考慮し、チューブリン脱重合の活
性が最も高い誘導体を同定するために高スループットアッセイを十分に利用する
。この手法を用いて、チューブリン脱重合剤の第１世代設計として、ＳＰＩＫＥ
Ｔ−Ｐ１のための、環上の親水性基と組み合わせた芳香族置換基のコンビナトリ
アル・ライブラリーを考案した。これは、チューブリン結合ポケットの定義され
た大きさと、親化合物であるＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の予測される結合位置の周囲に
芳香族残基がいくつか存在することに基づいて同定した。阻害剤の芳香環置換基
がチューブリン結合部位を覆う芳香族残基（残基Ｆ３９９、Ｙ４０８、Ｙ１８５
、およびＨ４０６）との接触を有利にするのに対して、環に添加された親水性置
換基は、少しばかりより遠い親水性残基（残基Ｈ４０６、Ｋ１０５、Ｅ４１１、
およびＮ１０１（図３））との水素結合の機会を提供するだろう。
性が最も高い誘導体を同定するために高スループットアッセイを十分に利用する
。この手法を用いて、チューブリン脱重合剤の第１世代設計として、ＳＰＩＫＥ
Ｔ−Ｐ１のための、環上の親水性基と組み合わせた芳香族置換基のコンビナトリ
アル・ライブラリーを考案した。これは、チューブリン結合ポケットの定義され
た大きさと、親化合物であるＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の予測される結合位置の周囲に
芳香族残基がいくつか存在することに基づいて同定した。阻害剤の芳香環置換基
がチューブリン結合部位を覆う芳香族残基（残基Ｆ３９９、Ｙ４０８、Ｙ１８５
、およびＨ４０６）との接触を有利にするのに対して、環に添加された親水性置
換基は、少しばかりより遠い親水性残基（残基Ｈ４０６、Ｋ１０５、Ｅ４１１、
およびＮ１０１（図３））との水素結合の機会を提供するだろう。
【００８８】 ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のチューブリンＳＰ結合部位との相互作用は、ＳＰ結合部
位のサーフェスモデルと、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１分子のスティックボールモデルに
示されている。スピロケタール環は、フェニルアラニン４０４とトリプトファン
（図３のカラー写真において淡青色および深紅色で示される）４０７の間に挟ま
れ、ヒスチジン（緑色に着色）の近くにある。
位のサーフェスモデルと、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１分子のスティックボールモデルに
示されている。スピロケタール環は、フェニルアラニン４０４とトリプトファン
（図３のカラー写真において淡青色および深紅色で示される）４０７の間に挟ま
れ、ヒスチジン（緑色に着色）の近くにある。
【００８９】 ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のスピロケタール環は周囲の疎水性残基に密接し、全分子
表面２１８平方オングストロームの７５％が覆われている。その計算および図は
、ＧＲＡＳＰ11を用いて作られた。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１とタンパク質残基の間に
水素結合は観察されない。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の２つのヒドロキシル基は未占有
ポケットの方を向いており、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１がより大きな置換基を有する余
地がある。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１に芳香族残基に富む環境が観察されたことは、ヒ
ドロキシル基を疎水性環に置き換えれば、周囲の芳香族残基との相互作用がより
有利になることを示唆している。
表面２１８平方オングストロームの７５％が覆われている。その計算および図は
、ＧＲＡＳＰ11を用いて作られた。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１とタンパク質残基の間に
水素結合は観察されない。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の２つのヒドロキシル基は未占有
ポケットの方を向いており、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１がより大きな置換基を有する余
地がある。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１に芳香族残基に富む環境が観察されたことは、ヒ
ドロキシル基を疎水性環に置き換えれば、周囲の芳香族残基との相互作用がより
有利になることを示唆している。
【００９０】 ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のスピロケタール基の分子表面は２１８平方オングストロ
ームであり、その７５％が上記の２つの芳香環によって覆われるだろう。したが
って、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１（図３）を最初の合成ターゲットとして選択した。下
記の実施例２に示されたＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のレトロ合成分析（機構１）は、Ｓ
ＰＩＫＥＴ−Ｐ１が、立体制御した方法で可変性の多段階合成機構を用いて製造
できることを示唆した。
ームであり、その７５％が上記の２つの芳香環によって覆われるだろう。したが
って、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１（図３）を最初の合成ターゲットとして選択した。下
記の実施例２に示されたＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のレトロ合成分析（機構１）は、Ｓ
ＰＩＫＥＴ−Ｐ１が、立体制御した方法で可変性の多段階合成機構を用いて製造
できることを示唆した。
【００９１】 最初に、ＳＰ結合部位におけるスポンギスタチンのＡ−Ｂスピロケタール基の
位置に基づいて結合位置を決定した。以下のドッキング方法に用いられるＳＰＩ
ＫＥＴ−Ｐ１の座標は、Ｘ線結晶構造から取った（実施例３、図４）。その後、
インサイトIIプログラム(Molecular Simulations Inc., 1996, San Diego, Cali
fornia)のスケッチャー・モジュール(Sketcher module)を用いて、ＳＰＩＫＥＴ
−Ｐ１−ＰおよびＮＰ−２５をＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１座標上に構成した。小さな分
子をチューブリンの結合部位にドッキングするために、インサイトII内のアフィ
ニティー・モジュールにおける固定ドッキングを用いた。チューブリンの結合部
位は電子結晶構造から決定し、目視検査によって更に限定した。前記ドッキング
プログラムは、リガンド分子から７Åの範囲内に残基の半径を限定する能力を有
する。モデリング計算が進むにつれて、限定された半径内の残基をエネルギー最
小化に基づいて移動した。出発位置が無作為に決められた各分子について、それ
ぞれ１０箇所の最終目標位置を定義した。分子の最終的なドッキング位置は、最
小エネルギーの推定と、調査標的のために修正型ＬＵＤＩ関数15,16（下記）に
よって定義されたスコアランクの最高値の両方に基づいて選択した。ディスカバ
ープログラム(Discover Program)のＣＶＦＦ力場、およびアフィニティー (Affi
nity)のモンテカルロ調査戦略(Monte Carlo search strategy)を用いてＳＧＩ−
ＩＮＩＤＩＧＯ２によって計算した17。溶媒和の手順は用いなかった。可動な原
子の総数が２００を越えたので、ＣＰＵ時間を節約するため、ニュートン最小化
の方法の代わりに複合勾配の最小化(conjugated gradient minimization)を用い
た。
位置に基づいて結合位置を決定した。以下のドッキング方法に用いられるＳＰＩ
ＫＥＴ−Ｐ１の座標は、Ｘ線結晶構造から取った（実施例３、図４）。その後、
インサイトIIプログラム(Molecular Simulations Inc., 1996, San Diego, Cali
fornia)のスケッチャー・モジュール(Sketcher module)を用いて、ＳＰＩＫＥＴ
−Ｐ１−ＰおよびＮＰ−２５をＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１座標上に構成した。小さな分
子をチューブリンの結合部位にドッキングするために、インサイトII内のアフィ
ニティー・モジュールにおける固定ドッキングを用いた。チューブリンの結合部
位は電子結晶構造から決定し、目視検査によって更に限定した。前記ドッキング
プログラムは、リガンド分子から７Åの範囲内に残基の半径を限定する能力を有
する。モデリング計算が進むにつれて、限定された半径内の残基をエネルギー最
小化に基づいて移動した。出発位置が無作為に決められた各分子について、それ
ぞれ１０箇所の最終目標位置を定義した。分子の最終的なドッキング位置は、最
小エネルギーの推定と、調査標的のために修正型ＬＵＤＩ関数15,16（下記）に
よって定義されたスコアランクの最高値の両方に基づいて選択した。ディスカバ
ープログラム(Discover Program)のＣＶＦＦ力場、およびアフィニティー (Affi
nity)のモンテカルロ調査戦略(Monte Carlo search strategy)を用いてＳＧＩ−
ＩＮＩＤＩＧＯ２によって計算した17。溶媒和の手順は用いなかった。可動な原
子の総数が２００を越えたので、ＣＰＵ時間を節約するため、ニュートン最小化
の方法の代わりに複合勾配の最小化(conjugated gradient minimization)を用い
た。
【００９２】 ＬＵＤＩスコア関数15,16を使用し、実験データ18,19の傾向を正しく予測する
ために事前に用いられた配置化合物の阻害剤定数（Ｋｉ値）を計算する時に、い
くつかの修正を与えた。第１に、ＭＳプログラム20を用いて、ドッキング形態の
化合物の座標から分子表面積（ＭＳ）を直接計算した。第２に、インサイトII(M
olecular Simulations Inc., 1996, San Diego, California)では正確に評価さ
れないことがある、回転できる結合の数（ＮＲ）を再評価した。使用したスコア
関数を以下に示す： 修正型ＬＵＤＩスコア関数 ＝ ＭＳ×ＢＳ×２．９３＋８５×（Ｈ結合＃）−Ｎ
Ｒ×２４．２−９５， Ｌｏｇ Ｋｄ ＝ −スコア／１００： 上記式において、ＮＲは回転できる結合の数、ＭＳはＭＳプログラムで計算され
た分子表面積、ＢＳはタンパク質残基と接触する表面積の百分率、Ｈ結合＃は水
素結合数、Ｋｄは結合定数である。ＳＰＡ１分子(SPA1 molecular)について、 ＭＳ＝２１８平方オングストローム、ＢＳ＝７５％、Ｈ結合＃＝０、ＮＲ＝２、
Ｋｄ＝０．５０ｍＭ。
ために事前に用いられた配置化合物の阻害剤定数（Ｋｉ値）を計算する時に、い
くつかの修正を与えた。第１に、ＭＳプログラム20を用いて、ドッキング形態の
化合物の座標から分子表面積（ＭＳ）を直接計算した。第２に、インサイトII(M
olecular Simulations Inc., 1996, San Diego, California)では正確に評価さ
れないことがある、回転できる結合の数（ＮＲ）を再評価した。使用したスコア
関数を以下に示す： 修正型ＬＵＤＩスコア関数 ＝ ＭＳ×ＢＳ×２．９３＋８５×（Ｈ結合＃）−Ｎ
Ｒ×２４．２−９５， Ｌｏｇ Ｋｄ ＝ −スコア／１００： 上記式において、ＮＲは回転できる結合の数、ＭＳはＭＳプログラムで計算され
た分子表面積、ＢＳはタンパク質残基と接触する表面積の百分率、Ｈ結合＃は水
素結合数、Ｋｄは結合定数である。ＳＰＡ１分子(SPA1 molecular)について、 ＭＳ＝２１８平方オングストローム、ＢＳ＝７５％、Ｈ結合＃＝０、ＮＲ＝２、
Ｋｄ＝０．５０ｍＭ。
【００９３】 （実施例２） ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の合成 （ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のレトロ合成分析） ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の適切な合成機構を決定するため、レトロ合成分析を開始
した。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のスピロケタール基を２つのヒドロキシル基と１つの
カルボニル基に変換した。このようにして、その化合物は、機構１で１として示
される長鎖成分になった。得られた化合物１を、更に２つのセグメント２および
３に変換した。２および３の両方とも、４つの工程で市販のベンジル（Ｒ）−（
−）−グリシジルエーテル５から合成された４より誘導された。
した。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のスピロケタール基を２つのヒドロキシル基と１つの
カルボニル基に変換した。このようにして、その化合物は、機構１で１として示
される長鎖成分になった。得られた化合物１を、更に２つのセグメント２および
３に変換した。２および３の両方とも、４つの工程で市販のベンジル（Ｒ）−（
−）−グリシジルエーテル５から合成された４より誘導された。
【００９４】 機構１： ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のレトロ合成分析
【００９５】
【化２０】
【００９６】 （ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の合成） １１の工程によるＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の合成を機構２に基づいて行った： 機構２： ＳＰファーマコフォアＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の立体制御された収束合
成
成
【００９７】
【化２１】
【００９８】 （ａ）ビニルＭｇＢｒ，ＣｕＢｒ，２時間，０℃ （ｂ）ＴＢＤＭＳＣｌ，イミダゾール，ＤＭＡＰ，１時間０℃，３時間室温 （ｃ）（１）ＢＨ3−ＴＨＦ複合体 （２）Ｈ2Ｏ2，ＮａＯＨ （ｄ）ＭｓＣｌ，Ｅｔ3Ｎ，２時間，０℃ （ｅ）ＬｉＢｒ，アセトン，還流，０．５時間 （ｆ）ＮａＣＮ，ＤＭＳＯ，１５−クラウン−５，４０℃，一晩 （ｇ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ，−７８℃，３時間，１０％酒石酸 （ｈ）Ｍｇ／Ｅｔ2Ｏ （ｉ）塩化オキサリル，ＤＭＳＯ，Ｅｔ3Ｎ，−７８℃ （ｊ）５％ＨＦ／ＣＨ3ＣＮ，０．５時間，室温 （ｋ）ＬＤＢＢ，０℃ 臭化ビニルマグネシウムを用いて市販のエポキシド５を開くことによって合成
を開始し、アルコール６を得た。アルコール６をｔ−ブチルジメチルシリルエー
テルとして保護し、７を生成した。７の末端オレフィンのハイドロボレーション
によって８のような第一級アルコールを得た後、８をメシレート４に変換した。
４のメシレート基を臭化物に置換して３を生成した。また、４のメシレートをシ
アン化物に置換して９を生成した。更に、９は、１つの容器反応(one pot react
ion)でＤＩＢＡＬ還元した後に酸触媒加水分解を行ってアルデヒド２に変換した
。最初に５をグリニャール試薬に変換した後、それをアルデヒド２と反応させて
１０を生成することによって、化合物３を２と結合した。スウェーン酸化(Swern
oxidation)によって１０を１に変換した。１の２つのｔ−ブチルジメチルシリ
ル保護されたヒドロキシル基を脱保護した後、酸触媒アセタール生成を行って、
ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のベンジル保護された前駆体である、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−
Ｐを直ちに得た。室温にて３０分間、５％ＨＦのアセトニトリル溶液で１を処理
することにより、１つの容器反応で反応を行った。白金触媒水素化処理を行った
が、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−Ｐの２つのベンジル性保護基は除去されなかった。そ
の後、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−Ｐをリチウム４，４’−ジ−ｔ−ブチルビフェニリ
ド（ＬＤＢＢ）で処理することによって、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１を得た。
を開始し、アルコール６を得た。アルコール６をｔ−ブチルジメチルシリルエー
テルとして保護し、７を生成した。７の末端オレフィンのハイドロボレーション
によって８のような第一級アルコールを得た後、８をメシレート４に変換した。
４のメシレート基を臭化物に置換して３を生成した。また、４のメシレートをシ
アン化物に置換して９を生成した。更に、９は、１つの容器反応(one pot react
ion)でＤＩＢＡＬ還元した後に酸触媒加水分解を行ってアルデヒド２に変換した
。最初に５をグリニャール試薬に変換した後、それをアルデヒド２と反応させて
１０を生成することによって、化合物３を２と結合した。スウェーン酸化(Swern
oxidation)によって１０を１に変換した。１の２つのｔ−ブチルジメチルシリ
ル保護されたヒドロキシル基を脱保護した後、酸触媒アセタール生成を行って、
ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のベンジル保護された前駆体である、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−
Ｐを直ちに得た。室温にて３０分間、５％ＨＦのアセトニトリル溶液で１を処理
することにより、１つの容器反応で反応を行った。白金触媒水素化処理を行った
が、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−Ｐの２つのベンジル性保護基は除去されなかった。そ
の後、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−Ｐをリチウム４，４’−ジ−ｔ−ブチルビフェニリ
ド（ＬＤＢＢ）で処理することによって、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１を得た。
【００９９】 ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の合成の詳細な方法を下記に記載する。工程は上記機構２
に示されたものであり、工程の名称は得られた生成物の名称である。また、各中
間生成物の特徴データも記載している。中間体の構造は、上記機構２に示されて
いる。
に示されたものであり、工程の名称は得られた生成物の名称である。また、各中
間生成物の特徴データも記載している。中間体の構造は、上記機構２に示されて
いる。
【０１００】 （ａ）５−ベンジルオキシ−４Ｒ−ヒドロキシ−１−ペンテン（６）： 無水
ＴＨＦ（３００ｍＬ）のＣｕＢｒ（２．９０ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）懸濁液に
、温度０℃、Ｎ2下で臭化ビニルマグネシウム（１０２．０ｍＬ、ＴＨＦの１．
０Ｍ溶液）を加えた。その後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かしたベンジル保護
エポキシド５（８．３６ｇ、５１．００ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を０
℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×５０
ｍＬ）で抽出し、塩水(brine)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒は減
圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって純粋な生成物を
得た（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１， ７．９３ｇ， ８１％）： 1H NMR (C
DCl3) δ 2.27 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.5
, 3.5 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 5.07 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 7
.32 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 137.87, 134.15, 128.41, 127.74, 127.69,
117.69, 73.85, 73.35, 69.67, 37.88; GC/MS m/z 192 (M+); IR (neat): 3428,
3071, 3025. 2917, 2860 cm-1; [α]D 22 +4.5 (c 3.3, CH3CO2C2H5)。
ＴＨＦ（３００ｍＬ）のＣｕＢｒ（２．９０ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）懸濁液に
、温度０℃、Ｎ2下で臭化ビニルマグネシウム（１０２．０ｍＬ、ＴＨＦの１．
０Ｍ溶液）を加えた。その後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かしたベンジル保護
エポキシド５（８．３６ｇ、５１．００ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を０
℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×５０
ｍＬ）で抽出し、塩水(brine)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒は減
圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって純粋な生成物を
得た（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１， ７．９３ｇ， ８１％）： 1H NMR (C
DCl3) δ 2.27 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.5
, 3.5 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 5.07 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 7
.32 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 137.87, 134.15, 128.41, 127.74, 127.69,
117.69, 73.85, 73.35, 69.67, 37.88; GC/MS m/z 192 (M+); IR (neat): 3428,
3071, 3025. 2917, 2860 cm-1; [α]D 22 +4.5 (c 3.3, CH3CO2C2H5)。
【０１０１】 （ｂ）５−ベンジルオキシ−４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ペンテ
ン（７）21： 無水ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）にオレフィン６（８．２３ｇ，４
２．９０ｍｍｏｌ）をよく攪拌した０℃の溶液に、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）およ
びイミダゾール（１１．６８ｇ，１７１．６ｍｍｏｌ）を加えた。イミダゾール
が溶解した後、その混合物に触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、その
後ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１４．２３ｇ，９４．３８ｍｍｏｌ）
を加えた。その溶液を０℃で１時間攪拌し、その後、室温で２時間攪拌した。そ
の反応混合物を少量の水で冷却して２層を分離し、水性層をエチルエーテル（２
×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で
乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／エーテル＝１０／１）で精製し、ＴＢＤＭＳ保護された生成物
を得た（１２．８３ｇ，９８％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0.05 (s, 6H), 0.88 (s
, 9H), 2.25 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H
), 4.52 (s, 2H), 5.05 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 7.33 (m, 5H); 13C NMR (CDCl 3 ) δ 138.38, 134.90, 128.25, 127.53, 127.43, 116.97, 74.19, 73.27, 71.1
5, 39.38, 25.87, 19.19, -4.44, -4.68; IR (neat): 3070, 3027, 2959, 2928,
2857 cm-1; [α]D 22 -3.7 (c 0.5, CH3CO2C2H5). （ｃ）５−ベンジルオキシ−４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ペンタ
ノール（８） 乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）のオレフィン７（３．０３ｇ，９．９ｍ
ｍｏｌ）溶液に、窒素下、０℃でボラン−ＴＨＦ複合体（２０ｍＬ，ＴＨＦの１
．０Ｍ溶液）を加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。その後、反応
混合物を水（５．０ｍＬ）で入念に冷却した後、ＮａＯＨの水溶液（２０ｍＬ，
４．０Ｎ）および３０％Ｈ2Ｏ2（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間
攪拌した。生成物をエーテル（３×８０ｍＬ）で抽出し、結合した有機抽出物を
塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残分をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル＝４／１、その後、ヘ
キサン：ＥｔＯＡＣ＝６：１）で精製し、望ましいアルコールを供給した（２．
２６ｇ，７０％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 3 H), 0.89 (
s, 9H), 1.62 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.90 (m,
1H), 4.53 (s, 2H), 7.33 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 138.23, 128.29, 127
.58, 127.51, 74.11, 73.32, 71.04, 63.08, 31.26, 28.23, 25.88, 18.18, -4.
77, -4.40; GC/MS m/z 325 (M+ + 1), 203, 159, 91; IR (neat): 3381, 3070,
3027, 2958, 2927, 2860 cm-1; [α]D 22+7.5 (c 1.1, CH3CO2C2H5)。
ン（７）21： 無水ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）にオレフィン６（８．２３ｇ，４
２．９０ｍｍｏｌ）をよく攪拌した０℃の溶液に、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）およ
びイミダゾール（１１．６８ｇ，１７１．６ｍｍｏｌ）を加えた。イミダゾール
が溶解した後、その混合物に触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、その
後ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１４．２３ｇ，９４．３８ｍｍｏｌ）
を加えた。その溶液を０℃で１時間攪拌し、その後、室温で２時間攪拌した。そ
の反応混合物を少量の水で冷却して２層を分離し、水性層をエチルエーテル（２
×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で
乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／エーテル＝１０／１）で精製し、ＴＢＤＭＳ保護された生成物
を得た（１２．８３ｇ，９８％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0.05 (s, 6H), 0.88 (s
, 9H), 2.25 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H
), 4.52 (s, 2H), 5.05 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 7.33 (m, 5H); 13C NMR (CDCl 3 ) δ 138.38, 134.90, 128.25, 127.53, 127.43, 116.97, 74.19, 73.27, 71.1
5, 39.38, 25.87, 19.19, -4.44, -4.68; IR (neat): 3070, 3027, 2959, 2928,
2857 cm-1; [α]D 22 -3.7 (c 0.5, CH3CO2C2H5). （ｃ）５−ベンジルオキシ−４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ペンタ
ノール（８） 乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）のオレフィン７（３．０３ｇ，９．９ｍ
ｍｏｌ）溶液に、窒素下、０℃でボラン−ＴＨＦ複合体（２０ｍＬ，ＴＨＦの１
．０Ｍ溶液）を加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。その後、反応
混合物を水（５．０ｍＬ）で入念に冷却した後、ＮａＯＨの水溶液（２０ｍＬ，
４．０Ｎ）および３０％Ｈ2Ｏ2（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間
攪拌した。生成物をエーテル（３×８０ｍＬ）で抽出し、結合した有機抽出物を
塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残分をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル＝４／１、その後、ヘ
キサン：ＥｔＯＡＣ＝６：１）で精製し、望ましいアルコールを供給した（２．
２６ｇ，７０％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 3 H), 0.89 (
s, 9H), 1.62 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.90 (m,
1H), 4.53 (s, 2H), 7.33 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 138.23, 128.29, 127
.58, 127.51, 74.11, 73.32, 71.04, 63.08, 31.26, 28.23, 25.88, 18.18, -4.
77, -4.40; GC/MS m/z 325 (M+ + 1), 203, 159, 91; IR (neat): 3381, 3070,
3027, 2958, 2927, 2860 cm-1; [α]D 22+7.5 (c 1.1, CH3CO2C2H5)。
【０１０２】 （ｄ）５−ベンジルオキシ−４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ペンチ
ルメシレート（４）： 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）のアルコール８（３．２
０ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（７．９ｍＬ，２０．６８
ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．８６ｍＬ，１０．８９ｍｍ
ｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ2下、０℃で1時間攪拌した。反応混合物を水
（１００ｍＬ）で冷却し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。結
合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し
、望ましい純粋な生成物を得た（３．７４ｇ，９４％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0
.05 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.50-1.90 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 3.34 (dd, J
= 9.5, 6.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.21 (
t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H) , 7.33 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 138
.12, 128.32, 127.60, 74.18, 73.33, 70.55, 70.28, 37.38, 30.47, 25.86, 24
.93, 18.14, -4.34, -4.77; IR (neat): 3070, 3027, 2929, 2958, 2856 cm-1;
[α]D 22 +9.3 (c 1.3, CH3CO2C2H5)。
ルメシレート（４）： 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）のアルコール８（３．２
０ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（７．９ｍＬ，２０．６８
ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．８６ｍＬ，１０．８９ｍｍ
ｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ2下、０℃で1時間攪拌した。反応混合物を水
（１００ｍＬ）で冷却し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。結
合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し
、望ましい純粋な生成物を得た（３．７４ｇ，９４％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0
.05 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.50-1.90 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 3.34 (dd, J
= 9.5, 6.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.21 (
t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H) , 7.33 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 138
.12, 128.32, 127.60, 74.18, 73.33, 70.55, 70.28, 37.38, 30.47, 25.86, 24
.93, 18.14, -4.34, -4.77; IR (neat): 3070, 3027, 2929, 2958, 2856 cm-1;
[α]D 22 +9.3 (c 1.3, CH3CO2C2H5)。
【０１０３】 （ｅ）５−ベンジルオキシ−４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ペンチ
ルブロミド（３）： 乾燥アセトン（５ｍＬ）に溶解したメシレート４（１．０
０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＢｒ（１．０９ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を０．５時間逆流させた後、Ｅｔ3Ｎ（５．７ｍＬ，１２．５
ｍｍｏｌ）で中和した。Ｈ2Ｏを加えて反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下
で除去した。生成物をＥｔ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で抽出した。フラッシュクロマ
トグラフィーによって純粋な生成物を得た（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝１０／１
）（０．７７ｇ，８０％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H),
0.88 (s, 9H), 1.57 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3
.86 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 7.33 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 138.05, 128.
31, 127.58, 74.37, 73.31, 70.60, 34.19, 33.25, 28.58, 25.88, 18.11, -4.3
4, -4.77; IR (neat): 3025, 2928, 2958, 2856, 2361, 2341 cm-1; [α]D 22 +
9.6 (c 1.2, CH3CO2C2H5)。
ルブロミド（３）： 乾燥アセトン（５ｍＬ）に溶解したメシレート４（１．０
０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＢｒ（１．０９ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を０．５時間逆流させた後、Ｅｔ3Ｎ（５．７ｍＬ，１２．５
ｍｍｏｌ）で中和した。Ｈ2Ｏを加えて反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下
で除去した。生成物をＥｔ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で抽出した。フラッシュクロマ
トグラフィーによって純粋な生成物を得た（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝１０／１
）（０．７７ｇ，８０％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H),
0.88 (s, 9H), 1.57 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3
.86 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 7.33 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 138.05, 128.
31, 127.58, 74.37, 73.31, 70.60, 34.19, 33.25, 28.58, 25.88, 18.11, -4.3
4, -4.77; IR (neat): 3025, 2928, 2958, 2856, 2361, 2341 cm-1; [α]D 22 +
9.6 (c 1.2, CH3CO2C2H5)。
【０１０４】 （ｆ）５−ベンジルオキシ−４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ペンチ
ルシアニド（９）： ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）にメシレート４（２．００ｇ，５ｍ
ｍｏｌ）を攪拌した溶液に、ＮａＣＮ（１．２２ｇ，２５ｍｍｏｌ）および触媒
量の１５−クラウン−５（１ｍＬ）を加えた。その後、反応混合物を４０℃で２
０時間加熱した。反応混合物を水で冷却し、溶液をエーテルで抽出した。結合し
た有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除
去し、望ましい純粋な生成物を得た（１．５４ｇ，９５％）： 1H NMR (CDCl3)
δ 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.35 (t,
J = 6.5 Hz, 2 H), 3.33 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.5, 5.
0 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.31 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ
138.23, 128.33, 127.61, 119.70, 74.05, 73.34, 70.41, 33.56, 25.83, 21.27
, 18.11, 17.40, -4.36, -4.81; GC/MS m/z 333 (M+); IR (neat): 3090, 3064,
3031, 2929, 2856 cm-1; [α]D 22 +13.3 (c 0.8, CH3CO2C2H5)。
ルシアニド（９）： ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）にメシレート４（２．００ｇ，５ｍ
ｍｏｌ）を攪拌した溶液に、ＮａＣＮ（１．２２ｇ，２５ｍｍｏｌ）および触媒
量の１５−クラウン−５（１ｍＬ）を加えた。その後、反応混合物を４０℃で２
０時間加熱した。反応混合物を水で冷却し、溶液をエーテルで抽出した。結合し
た有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除
去し、望ましい純粋な生成物を得た（１．５４ｇ，９５％）： 1H NMR (CDCl3)
δ 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.35 (t,
J = 6.5 Hz, 2 H), 3.33 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.5, 5.
0 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.31 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ
138.23, 128.33, 127.61, 119.70, 74.05, 73.34, 70.41, 33.56, 25.83, 21.27
, 18.11, 17.40, -4.36, -4.81; GC/MS m/z 333 (M+); IR (neat): 3090, 3064,
3031, 2929, 2856 cm-1; [α]D 22 +13.3 (c 0.8, CH3CO2C2H5)。
【０１０５】 （ｇ）５−ベンジルオキシ−４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘキサ
ナール（２）： 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に攪拌したシアン化物９（１．２
１ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ，５．７ｍＬ，１．０Ｍへキサン類）を加え、反応混合物を
室温、Ｎ2下で２時間攪拌した。酒石酸の水溶液（１０％、３０ｍＬ）を加え、
混合物を更に２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出
し、溶媒を減圧下で除去して純粋な生成物を得た（１．０９ｇ，９３％）： 1H
NMR (CDCl3) δ 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.42-1.80 (m, 4
H), 2.42 (dt, J =1.5, 7.0 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 3.41
(dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 0.86 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.32 (m, 5H), 9.7
4 (t, J = 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 202.39, 138.19, 128.23, 127.52
, 127.46, 74.33, 73.25, 70.93, 43.88, 33.99, 25.84, 18.11, 17.79, -4.37,
-4.81; IR (neat): 3071, 3030, 2953, 2929, 2856, 1728 cm-1; [α]D 22 +11.
8 (c 1.5, CH3CO2C2H5)。
ナール（２）： 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に攪拌したシアン化物９（１．２
１ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ，５．７ｍＬ，１．０Ｍへキサン類）を加え、反応混合物を
室温、Ｎ2下で２時間攪拌した。酒石酸の水溶液（１０％、３０ｍＬ）を加え、
混合物を更に２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出
し、溶媒を減圧下で除去して純粋な生成物を得た（１．０９ｇ，９３％）： 1H
NMR (CDCl3) δ 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.42-1.80 (m, 4
H), 2.42 (dt, J =1.5, 7.0 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 3.41
(dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 0.86 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.32 (m, 5H), 9.7
4 (t, J = 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 202.39, 138.19, 128.23, 127.52
, 127.46, 74.33, 73.25, 70.93, 43.88, 33.99, 25.84, 18.11, 17.79, -4.37,
-4.81; IR (neat): 3071, 3030, 2953, 2929, 2856, 1728 cm-1; [α]D 22 +11.
8 (c 1.5, CH3CO2C2H5)。
【０１０６】 （ｈ）１，１１−ジベンジルオキシ−２Ｒ，１０Ｓ−ジ−ｔ−（ブチルジメチ
ルシロキシ）６−ウンデカノール（１０）： 乾燥エーテル（２ｍＬ）のマグネ
シウム粉末（０．１６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）懸濁液に、乾燥Ｎ2下でヨウ素の小
片を加えた。混合物の色が灰色に変わった後、臭化物３（０．５２ｇ，１．３４
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間逆流した。混合物を０℃まで冷却し
、前記アルデヒド（０．２４ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を
０℃で更に０．５時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて冷却した。生成物をエー
テルで抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた
。溶媒を減圧下で除去した。粗製物のフラッシュクロマトグラフィーにより、純
粋な生成物を得た（Ｈｅｘ／Ｅｔ2Ｏ＝６／１〜Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝６／１；
０．１９ｇ，４５％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.05 (s, 6H), 0.8
8 (s, 18H), 1.24-1.63 (m, 13H), 3.36 (m, 4H), 3.57 (m, 1H), 3.80 (m, 2H)
, 4.52 (s, 4H), 7.26 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3) δ 138.36, 128.25, 127.56
, 127.45, 74.62, 73.25, 71.66, 71.37, 37.58, 37.50, 34.66, 25.92, 21.32,
21.24, 18.20, -4.31, -4.69; IR (neat): 3444, 3030, 2932, 2855 cm-1; [α
]D 22 +7.0 (c 0.3, CH3CO2C2H5)。
ルシロキシ）６−ウンデカノール（１０）： 乾燥エーテル（２ｍＬ）のマグネ
シウム粉末（０．１６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）懸濁液に、乾燥Ｎ2下でヨウ素の小
片を加えた。混合物の色が灰色に変わった後、臭化物３（０．５２ｇ，１．３４
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間逆流した。混合物を０℃まで冷却し
、前記アルデヒド（０．２４ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を
０℃で更に０．５時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて冷却した。生成物をエー
テルで抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた
。溶媒を減圧下で除去した。粗製物のフラッシュクロマトグラフィーにより、純
粋な生成物を得た（Ｈｅｘ／Ｅｔ2Ｏ＝６／１〜Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝６／１；
０．１９ｇ，４５％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.05 (s, 6H), 0.8
8 (s, 18H), 1.24-1.63 (m, 13H), 3.36 (m, 4H), 3.57 (m, 1H), 3.80 (m, 2H)
, 4.52 (s, 4H), 7.26 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3) δ 138.36, 128.25, 127.56
, 127.45, 74.62, 73.25, 71.66, 71.37, 37.58, 37.50, 34.66, 25.92, 21.32,
21.24, 18.20, -4.31, -4.69; IR (neat): 3444, 3030, 2932, 2855 cm-1; [α
]D 22 +7.0 (c 0.3, CH3CO2C2H5)。
【０１０７】 （ｉ）１，１１−ジベンジルオキシ−２Ｒ，１０Ｓ−ジ−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）６−ウンデカノン（１）: 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）の塩化オ
キサリル（０．７８ｍＬ，８．９３ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却した。この
後、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）のＤＭＳＯ（１．２７ｍＬ，１７．８６ｍｍｏｌ
）の溶液を加えた。得られた溶液を５分間攪拌した後、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ
）のアルコール１０（５．２３ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）溶液を２分以内で加え、
その後、更に２０分間攪拌した。その後、Ｅｔ3Ｎ（５．６６ｍＬ，４０．６０
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を徐々に室温まで０．５時間で上げ、その
時点で水で冷却した。２層が分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した
有機層はＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラ
フィーによって純粋な生成物を得た（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１，４．３１
ｇ，８３％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.05 (s, 6H), 0.87 (s, 18
H), 1.40-1.70 (m, 8 H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.37 (m, 4H), 3.79 (m,
2H), 4.51 (s, 4H), 7.32 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3) δ 210.69, 138.31, 12
8.23, 127.53, 127.43, 74.48, 73.21, 71.14, 42.71, 34.08, 25.83, 19.50, 1
8.09, -4.20, -4.82; IR (neat): 3064, 3030, 2955, 2929, 2856, 1714 cm-1;
[α]D 22 +11.2 (c 0.4, CHCl3)。
ルシロキシ）６−ウンデカノン（１）: 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）の塩化オ
キサリル（０．７８ｍＬ，８．９３ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却した。この
後、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）のＤＭＳＯ（１．２７ｍＬ，１７．８６ｍｍｏｌ
）の溶液を加えた。得られた溶液を５分間攪拌した後、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ
）のアルコール１０（５．２３ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）溶液を２分以内で加え、
その後、更に２０分間攪拌した。その後、Ｅｔ3Ｎ（５．６６ｍＬ，４０．６０
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を徐々に室温まで０．５時間で上げ、その
時点で水で冷却した。２層が分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した
有機層はＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラ
フィーによって純粋な生成物を得た（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１，４．３１
ｇ，８３％）： 1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.05 (s, 6H), 0.87 (s, 18
H), 1.40-1.70 (m, 8 H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.37 (m, 4H), 3.79 (m,
2H), 4.51 (s, 4H), 7.32 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3) δ 210.69, 138.31, 12
8.23, 127.53, 127.43, 74.48, 73.21, 71.14, 42.71, 34.08, 25.83, 19.50, 1
8.09, -4.20, -4.82; IR (neat): 3064, 3030, 2955, 2929, 2856, 1714 cm-1;
[α]D 22 +11.2 (c 0.4, CHCl3)。
【０１０８】 （ｊ）ベンジル保護ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１（ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−Ｐ）22： Ｃ
Ｈ3ＣＮ（４ｍＬ）のケトン１（０．１７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）溶液に室温で
ＨＦ（０．４２ｍＬ，４８％酸）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。ＥｔＯ
Ａｃを加えて反応混合物を希釈した後、水、ＮａＨＣＯ3、および塩水で洗浄し
た。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した（０．１１ｇ
，１００％）： 1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.67 (m, 10H), 1.91 (m, 2H), 3.47
(m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.59 (s, 4H), 7.32 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3) δ 1
38.63, 128.23, 127.43, 127.33, 96.19, 73.62, 73.15, 68.57, 35.19, 27.53,
18.53; GC/MS m/z 396 (M+); IR (neat): 3030, 2937, 2855 cm-1; [α]D 22 -
16.0 (c 0.7, CHCl3)。
Ｈ3ＣＮ（４ｍＬ）のケトン１（０．１７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）溶液に室温で
ＨＦ（０．４２ｍＬ，４８％酸）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。ＥｔＯ
Ａｃを加えて反応混合物を希釈した後、水、ＮａＨＣＯ3、および塩水で洗浄し
た。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した（０．１１ｇ
，１００％）： 1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.67 (m, 10H), 1.91 (m, 2H), 3.47
(m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.59 (s, 4H), 7.32 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3) δ 1
38.63, 128.23, 127.43, 127.33, 96.19, 73.62, 73.15, 68.57, 35.19, 27.53,
18.53; GC/MS m/z 396 (M+); IR (neat): 3030, 2937, 2855 cm-1; [α]D 22 -
16.0 (c 0.7, CHCl3)。
【０１０９】 （ｋ）［２Ｒ，８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−１，７−ジオキサスピロ
［５，５］ウンデ−２−シル］メタ−１−ノール（ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１）： あ
らかじめ作られたリチウム４，４’−ジ−ｔ−ブチルビフェニリド（ＬＤＢＢ） 23 の溶液に、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）のベンジル化スピロピランＳＰＩＫＥＴ−Ｐ
１−Ｐ（０．２０ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下した。混合物は直ち
に、暗青色−緑がかった色からオレンジ色に変わった。その後、約０．５時間後
に、反応混合物は暗青色−緑がかった色に戻った。反応は０℃で１時間継続した
。水を加えて反応物混合物を冷却し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有
機層は無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残分をカラムクロ
マトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２／１，その後１００％ＥｔＯＡｃ）で
精製し、黄色がかった固体の純粋な生成物を得た（０．０６ｇ，５０％）： 1H
NMR (CDCl3) δ 1.26-1.53 (m, 6H), 1.63 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 2.14 (bs,
2H), 3.52 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.75 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 95.99,
69.70, 66.16, 35.21, 26.35, 18.24; GC/MS m/z 216 (M+); IR (neat): 3373,
2939, 2871 cm-1; [α]D 22 -59.4 (c 0.7, CHCl3)。
［５，５］ウンデ−２−シル］メタ−１−ノール（ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１）： あ
らかじめ作られたリチウム４，４’−ジ−ｔ−ブチルビフェニリド（ＬＤＢＢ） 23 の溶液に、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）のベンジル化スピロピランＳＰＩＫＥＴ−Ｐ
１−Ｐ（０．２０ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下した。混合物は直ち
に、暗青色−緑がかった色からオレンジ色に変わった。その後、約０．５時間後
に、反応混合物は暗青色−緑がかった色に戻った。反応は０℃で１時間継続した
。水を加えて反応物混合物を冷却し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有
機層は無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残分をカラムクロ
マトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２／１，その後１００％ＥｔＯＡｃ）で
精製し、黄色がかった固体の純粋な生成物を得た（０．０６ｇ，５０％）： 1H
NMR (CDCl3) δ 1.26-1.53 (m, 6H), 1.63 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 2.14 (bs,
2H), 3.52 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.75 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 95.99,
69.70, 66.16, 35.21, 26.35, 18.24; GC/MS m/z 216 (M+); IR (neat): 3373,
2939, 2871 cm-1; [α]D 22 -59.4 (c 0.7, CHCl3)。
【０１１０】 ［Ｘ線結晶構造］ 上記の合成経路を通して作られた化合物ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１は、その後、Ｘ線
結晶解析で分析した。結晶構造は、上記の特徴データと共にＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１
の構造を確認するために利用した。
結晶解析で分析した。結晶構造は、上記の特徴データと共にＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１
の構造を確認するために利用した。
【０１１１】 図４に示すように、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の構造を小分子Ｘ線結晶解析によって
確認した。
確認した。
【０１１２】 ［ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の結晶データおよび構造の微細な点］ 結晶サイズ： ０．０５ｍｍ×０．３ｍｍ×１ｍｍ 温度： ２９８Ｋ 空間群： Ｐ２１ ａ＝１１．４５１０オングストローム， ａ＝９０° 単位格子径： ｂ＝８．９６２８オングストローム， ｂ＝９３．３９６° ｃ＝２２．９４２オングストローム， ｇ＝９０° 体積，Ｚ： ２３５０．５立方オングストローム，８ ｑ範囲： １．７８°〜２８．３２° データ／抑制(restraints)／パラメーター： ９０４４／１／５４２ Ｆ２上のＧＯＦ： １．０２５ 最終Ｒ指数［Ｉ＞２ｓ（Ｉ）］： Ｒ１＝０．１３８５， ｗＲ２＝０．１７５
４ （実施例３） スピロケタール，ＮＰ２５の合成 以下に示すように、機構３に基づいて、別のスピロケタールである、ＮＰ−２
５を合成した。ＳＰのＡ＆Ｂスピロケタールユニット12を合成するための合成中
間体である、既知の化合物２０をフッ化水素酸で処理し、ＮＰ−２５を得た。機
構３に示すように、塩化ベンジルによって１，３−プロパンジオール１１をモノ
アルキル化した後、アルコール１２のスウェーン酸化(Swern oxidation)によっ
てアルデヒド１３を得た。１３にアリルボランを加えると、酸化的な反応の後、
ホモアリルアルコール１４が得られた。ＴＥＳエーテルとしての１４をシリル保
護することよって１５を得た。１５を四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリ
ウムと反応させて（Ｓ）−アルデヒド１６を得た。アセトンを（−）−Ｉｐｃ2
ＢＣｌでエノール化(enolisation)した後、１６にホウ素エノラート(boron enol
ate)を加えてメチルケトンアルコール１７を生成した。ＴＢＳエーテルである１
７をシリル保護して１８を得た後、１８および（−）−Ｉｐｃ2ＢＣｌから作ら
れたホウ素エノラートを１６と結合させて１９を得た。１９をメタノール／ジク
ロロメタンに溶かしたＰＰＴＳで処理した結果、両方のＴＥＳ保護基がきれいに
除去され、もとの場所にアセタール化が生じて、１つのスピロケタール２０を生
成した。テトラヒドロフランに溶かしたフッ化水素酸で２０を処理した結果、Ｔ
ＢＳ保護基が除去され、ジヒドロキシスピロケタールＮＰ−２５を得た。
４ （実施例３） スピロケタール，ＮＰ２５の合成 以下に示すように、機構３に基づいて、別のスピロケタールである、ＮＰ−２
５を合成した。ＳＰのＡ＆Ｂスピロケタールユニット12を合成するための合成中
間体である、既知の化合物２０をフッ化水素酸で処理し、ＮＰ−２５を得た。機
構３に示すように、塩化ベンジルによって１，３−プロパンジオール１１をモノ
アルキル化した後、アルコール１２のスウェーン酸化(Swern oxidation)によっ
てアルデヒド１３を得た。１３にアリルボランを加えると、酸化的な反応の後、
ホモアリルアルコール１４が得られた。ＴＥＳエーテルとしての１４をシリル保
護することよって１５を得た。１５を四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリ
ウムと反応させて（Ｓ）−アルデヒド１６を得た。アセトンを（−）−Ｉｐｃ2
ＢＣｌでエノール化(enolisation)した後、１６にホウ素エノラート(boron enol
ate)を加えてメチルケトンアルコール１７を生成した。ＴＢＳエーテルである１
７をシリル保護して１８を得た後、１８および（−）−Ｉｐｃ2ＢＣｌから作ら
れたホウ素エノラートを１６と結合させて１９を得た。１９をメタノール／ジク
ロロメタンに溶かしたＰＰＴＳで処理した結果、両方のＴＥＳ保護基がきれいに
除去され、もとの場所にアセタール化が生じて、１つのスピロケタール２０を生
成した。テトラヒドロフランに溶かしたフッ化水素酸で２０を処理した結果、Ｔ
ＢＳ保護基が除去され、ジヒドロキシスピロケタールＮＰ−２５を得た。
【０１１３】 機構３： スピロケタール，ＮＰ−２５の合成
【０１１４】
【化２２】
【０１１５】 以下に、ＮＰ−２５の合成方法を詳細に記述する。工程は、その工程で生成さ
れる中間生成物によって示す。各中間生成物の特徴データも記述する。構造は上
記の機構３に示される。
れる中間生成物によって示す。各中間生成物の特徴データも記述する。構造は上
記の機構３に示される。
【０１１６】 ３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（１２）： 氷浴中の共溶媒（ＤＭＦ
：ＴＨＦ＝３：１）５００ｍＬに溶かした５０．０ｇ（０．６５７ｍｏｌ）の１
，３−プロパンジオール１１の溶液に、６０％水酸化ナトリウム２６．３ｇ（０
．６５７ｍｏｌ）を入念に加え、１時間攪拌した。その後、０℃で塩化ベンジル
８０．５ｇ（０．６３６ｍｏｌ）をゆっくりと加え、一晩室温にて攪拌した。水
５０ｍＬを加えて反応混合物を冷却した後、エーテル（２×６００ｍＬ）で混合
物を抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。１１８〜１２０℃、５ｍｍＨｇでの蒸留
により、５０．２％の収率で５４．８ｇの液体を得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.3
5-7.28 (m, 5H, ArH), 4.51 (s, 2H, ArCH2O), 3.76 (m, 2H, CH2O), 3.65 (
t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2O), 2.58 (m, 1H, OH), 1.85 (p, J = 6.0 Hz, 2H,
CH2). 13C NMR (CDCl3): δ 137.93, 128.34, 127.60, 127.54, 73.15,
69.15, 61.58, 32.04. ３−ベンジルオキシ−プロピオンアルデヒド（１３）： −７８℃のジクロロ
メタン４２０ｍＬに溶かした塩化オキサリル１５．６ｍＬの溶液に、ジメチルス
ルホキシド２４．０ｍＬを加え、１０分間攪拌した。その後、３−ベンジルオキ
シ−１−プロパノール１９．９５ｇ（０．１２ｍｏｌ）を加え、４５分間攪拌し
た。トリエチルアミン５８．５ｍＬを加えた後、混合物を氷浴中で２０分間攪拌
した。水４２ｍＬを加え、ベンゼン／ジエチルエーテル（１／１）６６０ｍＬで
混合物を抽出した。有機層を５％塩酸（４２ｍＬ）、水（４２ｍＬ）、および塩
水（４２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。６８〜７
０℃、３ｍｍＨｇでの蒸留により、８６．３％の収率で１７．０ｇの液体を得た
。1H NMR (CDCl3): δ 9.79 (t, J = 1.8 Hz, 1H, CHO), 7.35-7.31 (m, 5H, A
rH), 4.53 (s, 2H, ArCH2O), 3.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2O), 2.69 (td,
J = 6.0, 1.8 Hz, 2H, CH2C=O). 13C NMR (CDCl3): δ 201.08, 137.72, 128
.35, 127.69, 127.62, 73.18, 63.75, 43.81. EIMS m/z 164 (M+), 107,
91, 79. ４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ−１−へキセン（１４）： −７８℃の
ジエチルエーテル１２０ｍＬに溶かした３７．９８ｇ（０．１１８ｍｏｌ）の（
＋）−Ｂ−メトキシジイソピノカンフェイルボラン((+)-B-methoxydiisopinocam
pheylborane)の溶液に、１２０ｍＬ（０．１２０ｍｏｌ）の臭化アリルマグネシ
ウム（ジエチルエーテルの１．０Ｍ溶液）を滴下し、−７８℃で１５分間攪拌し
、室温で１時間攪拌した。−７８℃で３−ベンジルオキシ−プロピオンアルデヒ
ド１７．０ｇ（１０．４ｍｏｌ）を加えた後、その混合物を−７８℃で１時間攪
拌し、室温で１時間攪拌した。その混合物に、３Ｎ水酸化ナトリウム９０ｍＬお
よび３０％過酸化水素３６ｍＬを加え、還流で１時間加熱した。水性層を分離し
、有機層を水（７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させて濃縮した。残分を蒸留してイソピノカンフェオール(isopinocamp
heol)を除去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：酢酸
エチル＝５：１）によって、７０．２％の収率で１５．５ｇの液体を得た。1H N
MR (CDCl3): δ 7.36-7.28 (m, 5H, ArH), 5.83 (m, 1H, CH=C), 5.12 (m, 2H
, C=CH2), 4.52 (s, 2H, ArCH2O), 3.88 (m, 1H, CH-O), 3.73 (m, 2H, CH2 O), 2.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H, OH), 2.25 (m, 2H, CH2), 1.76 (m, 2H, CH2 ). 13C NMR (CDCl3): 137.84, 134.80, 128.40, 127.69, 127.62, 117.55,
73.29, 70.38, 68.95, 41.91, 35.82. HRMS (CI, NH3) found: 207.1388,
calcd for C13H19O2 (M + H)+: 207.1385. ４−トリエチルシリルオキシ−６−ベンジルオキシ−１−へキセン（１５）：
−７８℃のジクロロメタン３００ｍＬに溶かした４−ヒドロキシ−６−ベンジ
ルオキシ−１−へキセン１０．５２ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に２，６−ル
チジン２３．７５ｍＬ（２０４．０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した後、
トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート２３．２４ｍＬ（１０２．０
ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。その混合物はジエチルエーテル７５０ｍＬ
と水５００ｍＬとに分離した。有機層は１Ｎ塩酸（３８０ｍＬ）、水（３８０ｍ
Ｌ）、および塩水（３８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃
縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：酢酸エチル＝２０
０：３）によって残分を精製し、８３．９％の収率で１３．７１ｇの液体を得た
。[α]22 D -11.69( (c 3.15, CHCl3). IR (KBr): 3074, 3030, 2955, 2977
cm-1. 1H NMR (CDCl3): δ 7.34-7.25 (m, 5H, ArH), 5.77 (m, 1H, CH=C),
5.05 (m, 2H, C=CH2), 4.52 (d, J = 11.7 Hz, 1H, ArCH2O), 4.46 (d, J = 1
1.7 Hz, 1H, ArCH2O), 3.91 (m, 1H, CH-O), 3.54 (m, 2H, CH2O), 2.21 (m,
2H, CH2), 1.75 (m, 2H, CH2), 0.96 (t, J = 8.1 Hz, 9H, TES CH3), 0.60
(q, J = 8.1 Hz, 6H, TES CH2). 13C NMR (CDCl3): 138.46, 134.83, 128.27
, 127.63, 127.43, 116.99, 72.95, 68.94, 66.99, 42.41, 36.80, 6.9
5, 5.02. HRMS (CI, NH3) found: 321.2251, calcd for C19H33O2Si (M + H)+:
321.2250. ３−トリエチルシリルオキシ−５−ベンジルオキシ−バレルアルデヒド（１６
）： ０℃のテトラヒドロフラン３１０ｍＬに溶かした４−トリエチルシリルオ
キシ−６−ベンジルオキシ−１−へキセン１０．０ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）の溶
液に、４．３８ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンＮ−オキシド、
６．２４ｍＬ（１．２４８ｍｍｏｌ）の四酸化オスミウム（０．２Ｍのベンゼン
溶液）、および４５ｍＬの水を加え、室温で一晩攪拌した。０℃のその混合物に
、水１８５ｍＬおよび過ヨウ素酸ナトリウム２０．０２ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルと水に分離した。有機層は水と塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、次の反応に供した。1H N
MR (CDCl3): δ 9.79 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CH=O), 7.35-7.31 (m, 5H, ArH),
4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H, ArCH2O), 4.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H, ArCH2O),
4.40 (p, J = 6.0 Hz, 1H, CH-O), 3.55 (m, 2H, CH2-O), 2.56 (m, 2H, CH 2 C=O), 1.85 (m, 2H, CH2), 0.94 (t, J = 8.1 Hz, 9H, TES CH3), 0.59 (q,
J = 8.1 Hz, 6H, TES CH2). 13C NMR (CDCl3): δ 201.94, 138.14, 128.31
, 127.60, 127.55, 72.99, 66.31, 65.49, 51.14, 37.71, 6.84, 4.88
. ４−ヒドロキシ−６−トリエチルシリルオキシ−８−ベンジルオキシ−ヘキサ
−２−ノン（１７）： ０℃の乾燥ジエチルエーテル１５０ｍＬに溶かした（−
）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン２６．０２ｇ（８１．１ｍｍｏｌ
）の溶液に、トリエチルアミン１２．６３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）およびアセト
ン３．６３ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した後、−７８℃の３
−トリエチルシリルオキシ−５−ベンジルオキシ−バレルアルデヒド３１．２ｍ
ｍｏｌを加え、５時間攪拌した。その混合物は、ジエチルエーテル（４３０ｍＬ
）およびｐＨ７の緩衝液（３１０ｍＬ）に分離した。有機層は濃縮し、残分をメ
タノール３１０ｍＬに溶解した。０℃のその溶液に、ｐＨ７の緩衝液（６２ｍＬ
）および３０％過酸化水素（９４ｍＬ）を加え、室温で１〜２時間攪拌した。そ
の混合物を水５００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出し
た。有機層は重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させて濃縮した。残分はフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：酢
酸エチル＝４：１）で精製し、２つの工程で、６０．６％の収率で７．２ｇの液
体を得た。[α]22 D +8.63( (c 1.10, CHCl3). IR (KBr): 3417 (br), 3037,
2955, 2886, 1713 cm-1. 1H NMR (CDCl3): δ 7.35-7.31 (m, 5H, ArH), 4
.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H, ArCH2O), 4.46 (d, J = 11.7 Hz, 1H, ArCH2O), 4
.20 (m, 1H, CH-O), 4.19 (m, 1H, CH-O), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2-O)
, 2.55 (m, 2H, CH2-C=O), 2.16 (s, 3H, CH3-C=O), 1.83 (q, J = 6.3 Hz,
2H, CH2), 1.60 (m, 2H, CH2), 0.96 (t, J = 8.1 Hz, 9H, TES CH3), 0.62
(q, J = 8.1 Hz, 6H, TBS CH2). 13C NMR (CDCl3): δ 208.93, 138.28, 1
28.30, 127.63, 127.52, 72.98, 69.08, 66.56, 66.20, 50.62, 43.02,
37.22, 30.77, 6.80, 4.94. HRMS (CI NH3) found: 381.2473, calcd for
C21H37O4Si (M + H)+: 381.2461. ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−トリエチルシリルオキシ−８−ベ
ンジルオキシ−ヘキサ−２−ノン（１８）： −７８℃の乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶かした７．０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−６−トリエチル
シリルオキシ−８−ベンジルオキシ−ヘキサ−２−ノン（１７）の溶液に、２，
６−ルチジン７．８９ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した後、ｔ
−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート９．７３ｇ（３６．８
ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。その混合物はジエチルエーテル（３００ｍ
Ｌ）と水（２００ｍＬ）に分離した。有機層は、１３０ｍＬの５％塩酸、１３０
ｍＬの水、および１３０ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて
濃縮した。残分をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：酢酸エチ
ル＝２０：１）によって精製し、６２．５％の収率で５．６９ｇの液体を得た。
[α]22 D -0.74( (c 1.99, CHCl3). IR (KBr): 2957, 2877, 1720 cm-1. 1H
NMR (CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 5H, ArH), 4.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H, ArC
H2O), 4.44 (d, J = 11.7 Hz, 1H, ArCH2O), 4.23 (p, J = 6.0 Hz, 1H, CH-O
), 3.92 (m, 1H, CH-O), 3.52 (m, 2H, CH2-O), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H,
CH2C=O), 2.12 (s, 3H, CH3C=O), 1.84-1.54 (m, 4H, CH2), 0.93 (t, 9H, T
ES CH3), 0.83 (s, 9H, TBS CH3), 0.57 (q, J = 8.1 Hz, 6H, TES CH2), 0.
03 (s, 3H, TBS CH3), 0.00 (s, 3H, TBS CH3). 13C NMR (CDCl3): δ 207.56
, 138.48, 128.26, 127.64, 127.43 , 72.97, 66.76, 66.63, 66.41,
51.29, 45.42, 37.13, 31.61, 25.78, 17.88, 6.93, 5.01, -4.57, -4
.69. HRMS (CI, NH3) found: 495.3342, calcd for C27H51O4Si2 (M + H)+:49
5.3326. １，１３−ジベンジルオキシ−３，１１−ジ（トリエチルシリルオキシ）−５
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−９−ヒドロキシ−トリデカ−７−ノン（１
９）： 化合物（１７）の合成と同様の方法を用いた。1H NMR (CDCl3): δ 7.3
5-7.26 (m, 10H, ArH), 4.48 (m, 4H, ArCH2O), 4.30 - 4.09 (m, 4H, CH-O),
3.93 (m, 1H OH), 3.55-3.50 (m, 4H, CH2-O), 2.58 - 2.52 (m, 4H, CH2C=
O), 1.89-1.56 (m, 8H, CH2), 0.95 (m, 18H, TES CH3), 0.84 (s, 9H, TBS
CH3), 0.61 (m, 12H, TES CH2), 0.05 (s, 3H, TBS CH3), 0.01 (s, 3H, TBS
CH3). 13C NMR (CDCl3): δ 209.57, 138.42, 138.30, 128.25, 127.58,
127.45, 127.38, 72.93, 68.68, 66.68, 66.62, 66.13, 65.77, 51.48
, 51.12, 45.40, 43.26, 37.08, 25.75, 17.81, 6.88, 6.80, 4.96,
4.92, -4.62, -4.71. １，１３−ジベンジルオキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−９−ヒ
ドロキシ−スピロケタール（２０）： ジクロロメタン２ｍＬおよびメタノール
２ｍＬに３を１５０ｍｇ溶かした溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナー
ト５ｍｇを加え、３時間攪拌した。その混合物は酢酸エチルと水に分離した。有
機層は、水、重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させて濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
７６．２％の収率で８０ｍｇの液体を得た。[α]22 D -49.69( (c 1.68, CHCl3)
. IR (KBr): 3521, 3029, 2926 cm-1. 1H NMR (CDCl3): δ 7.27-7.20 (m,
10H, ArH), 4.36 (m, 4H, ArCH2O), 4.13 (m, 1H, OH), 4.04 (m, 2H, CH2-O
), 3.98 (br s, 2H, CH2), 3.60 (m, 2H, CH-O), 3.41 (m, 2H, CH-O), 1.7
7-1.61 (m, 6H, CH2), 1.57-1.36 (m, 6H, CH2), 0.86 (s, 9H, TBS CH3), 0
.00 (s, 6H, TBS CH3). 13C NMR (CDCl3): δ 138.68, 138.20, 128.24, 12
8.21, 127.91, 127.52, 127.45, 127.36, 98.20, 73.03, 72.83, 67.77
, 67.16, 65.16, 64.34, 63.15, 60.95, 41.23, 40.69, 38.65, 37.99
, 35.87, 35.77, 25.88, 18.20, -4.73, -4.97. HRMS (CI NH3) m/z 571
.3553 (M + H)+ , calcd for C33H31O6Si 571.3455; 588.3717 (M + NH4)+, c
alcd for C33H34NO6Si 588.3720; 553.3347 (M - OH)+, calcd for C33H29O5S
i 553.3349. １，１３−ジベンジルオキシ−５，９−ジヒドロキシ−スピロケタール（ＮＰ
２５）： ２．５ｍＬのアセトニトリルに２０を４０ｍｇ溶かした溶液に、０．
２６ｍＬの４８％フッ化水素酸を加え、室温で１．５時間攪拌した。その混合物
をフラッシュクロマトグラフィーのカラムに適用してトリエチルアミンの存在下
で精製し、９３．８％の収率で３０ｍｇの液体を得た。1H NMR (CDCl3): 7.32-7
.26 (m, 10H, ArH), 4.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H, ArCH2O), 4.39 (d, J = 1
2.0 Hz, 2H, ArCH2O), 4.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H, OH), 4.14 (m, 2H, CH-O),
4.04 (m, 2H, CH-O), 3.43 (t,, 4H, CH2OBn), 1.88-1.73 (m, 6H, CH2),
1.67-1.48 (m, 6H, CH2). 13C NMR (CDCl3): 138.02, 128.20, 128.06, 127
.53, 99.76, 73.17, 67.48, 64.43, 63.32, 39.78, 38.16, 35.52. （実施例４） チューブリン重合に対するＳＰＩＫＥＴ類の影響 ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１、そのベンジル保護された前駆体のＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−
Ｐ、およびＮＰ−２５の天然類似体のチューブリン脱重合を引き起こす能力、ま
たはチューブリン重合を防止する能力を次に分析した。ＧＴＰ誘発チューブリン
重合に対するＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−Ｐ、およびＮＰ−２５
の影響を測定する標準の濁度アッセイに、牛の脳のチューブリン（シグマ社(Sig
ma)製、セントルイス(St. Louis)，ミズーリ州）を用いた。
：ＴＨＦ＝３：１）５００ｍＬに溶かした５０．０ｇ（０．６５７ｍｏｌ）の１
，３−プロパンジオール１１の溶液に、６０％水酸化ナトリウム２６．３ｇ（０
．６５７ｍｏｌ）を入念に加え、１時間攪拌した。その後、０℃で塩化ベンジル
８０．５ｇ（０．６３６ｍｏｌ）をゆっくりと加え、一晩室温にて攪拌した。水
５０ｍＬを加えて反応混合物を冷却した後、エーテル（２×６００ｍＬ）で混合
物を抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。１１８〜１２０℃、５ｍｍＨｇでの蒸留
により、５０．２％の収率で５４．８ｇの液体を得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.3
5-7.28 (m, 5H, ArH), 4.51 (s, 2H, ArCH2O), 3.76 (m, 2H, CH2O), 3.65 (
t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2O), 2.58 (m, 1H, OH), 1.85 (p, J = 6.0 Hz, 2H,
CH2). 13C NMR (CDCl3): δ 137.93, 128.34, 127.60, 127.54, 73.15,
69.15, 61.58, 32.04. ３−ベンジルオキシ−プロピオンアルデヒド（１３）： −７８℃のジクロロ
メタン４２０ｍＬに溶かした塩化オキサリル１５．６ｍＬの溶液に、ジメチルス
ルホキシド２４．０ｍＬを加え、１０分間攪拌した。その後、３−ベンジルオキ
シ−１−プロパノール１９．９５ｇ（０．１２ｍｏｌ）を加え、４５分間攪拌し
た。トリエチルアミン５８．５ｍＬを加えた後、混合物を氷浴中で２０分間攪拌
した。水４２ｍＬを加え、ベンゼン／ジエチルエーテル（１／１）６６０ｍＬで
混合物を抽出した。有機層を５％塩酸（４２ｍＬ）、水（４２ｍＬ）、および塩
水（４２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。６８〜７
０℃、３ｍｍＨｇでの蒸留により、８６．３％の収率で１７．０ｇの液体を得た
。1H NMR (CDCl3): δ 9.79 (t, J = 1.8 Hz, 1H, CHO), 7.35-7.31 (m, 5H, A
rH), 4.53 (s, 2H, ArCH2O), 3.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2O), 2.69 (td,
J = 6.0, 1.8 Hz, 2H, CH2C=O). 13C NMR (CDCl3): δ 201.08, 137.72, 128
.35, 127.69, 127.62, 73.18, 63.75, 43.81. EIMS m/z 164 (M+), 107,
91, 79. ４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ−１−へキセン（１４）： −７８℃の
ジエチルエーテル１２０ｍＬに溶かした３７．９８ｇ（０．１１８ｍｏｌ）の（
＋）−Ｂ−メトキシジイソピノカンフェイルボラン((+)-B-methoxydiisopinocam
pheylborane)の溶液に、１２０ｍＬ（０．１２０ｍｏｌ）の臭化アリルマグネシ
ウム（ジエチルエーテルの１．０Ｍ溶液）を滴下し、−７８℃で１５分間攪拌し
、室温で１時間攪拌した。−７８℃で３−ベンジルオキシ−プロピオンアルデヒ
ド１７．０ｇ（１０．４ｍｏｌ）を加えた後、その混合物を−７８℃で１時間攪
拌し、室温で１時間攪拌した。その混合物に、３Ｎ水酸化ナトリウム９０ｍＬお
よび３０％過酸化水素３６ｍＬを加え、還流で１時間加熱した。水性層を分離し
、有機層を水（７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させて濃縮した。残分を蒸留してイソピノカンフェオール(isopinocamp
heol)を除去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：酢酸
エチル＝５：１）によって、７０．２％の収率で１５．５ｇの液体を得た。1H N
MR (CDCl3): δ 7.36-7.28 (m, 5H, ArH), 5.83 (m, 1H, CH=C), 5.12 (m, 2H
, C=CH2), 4.52 (s, 2H, ArCH2O), 3.88 (m, 1H, CH-O), 3.73 (m, 2H, CH2 O), 2.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H, OH), 2.25 (m, 2H, CH2), 1.76 (m, 2H, CH2 ). 13C NMR (CDCl3): 137.84, 134.80, 128.40, 127.69, 127.62, 117.55,
73.29, 70.38, 68.95, 41.91, 35.82. HRMS (CI, NH3) found: 207.1388,
calcd for C13H19O2 (M + H)+: 207.1385. ４−トリエチルシリルオキシ−６−ベンジルオキシ−１−へキセン（１５）：
−７８℃のジクロロメタン３００ｍＬに溶かした４−ヒドロキシ−６−ベンジ
ルオキシ−１−へキセン１０．５２ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に２，６−ル
チジン２３．７５ｍＬ（２０４．０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した後、
トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート２３．２４ｍＬ（１０２．０
ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。その混合物はジエチルエーテル７５０ｍＬ
と水５００ｍＬとに分離した。有機層は１Ｎ塩酸（３８０ｍＬ）、水（３８０ｍ
Ｌ）、および塩水（３８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃
縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：酢酸エチル＝２０
０：３）によって残分を精製し、８３．９％の収率で１３．７１ｇの液体を得た
。[α]22 D -11.69( (c 3.15, CHCl3). IR (KBr): 3074, 3030, 2955, 2977
cm-1. 1H NMR (CDCl3): δ 7.34-7.25 (m, 5H, ArH), 5.77 (m, 1H, CH=C),
5.05 (m, 2H, C=CH2), 4.52 (d, J = 11.7 Hz, 1H, ArCH2O), 4.46 (d, J = 1
1.7 Hz, 1H, ArCH2O), 3.91 (m, 1H, CH-O), 3.54 (m, 2H, CH2O), 2.21 (m,
2H, CH2), 1.75 (m, 2H, CH2), 0.96 (t, J = 8.1 Hz, 9H, TES CH3), 0.60
(q, J = 8.1 Hz, 6H, TES CH2). 13C NMR (CDCl3): 138.46, 134.83, 128.27
, 127.63, 127.43, 116.99, 72.95, 68.94, 66.99, 42.41, 36.80, 6.9
5, 5.02. HRMS (CI, NH3) found: 321.2251, calcd for C19H33O2Si (M + H)+:
321.2250. ３−トリエチルシリルオキシ−５−ベンジルオキシ−バレルアルデヒド（１６
）： ０℃のテトラヒドロフラン３１０ｍＬに溶かした４−トリエチルシリルオ
キシ−６−ベンジルオキシ−１−へキセン１０．０ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）の溶
液に、４．３８ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンＮ−オキシド、
６．２４ｍＬ（１．２４８ｍｍｏｌ）の四酸化オスミウム（０．２Ｍのベンゼン
溶液）、および４５ｍＬの水を加え、室温で一晩攪拌した。０℃のその混合物に
、水１８５ｍＬおよび過ヨウ素酸ナトリウム２０．０２ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルと水に分離した。有機層は水と塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、次の反応に供した。1H N
MR (CDCl3): δ 9.79 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CH=O), 7.35-7.31 (m, 5H, ArH),
4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H, ArCH2O), 4.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H, ArCH2O),
4.40 (p, J = 6.0 Hz, 1H, CH-O), 3.55 (m, 2H, CH2-O), 2.56 (m, 2H, CH 2 C=O), 1.85 (m, 2H, CH2), 0.94 (t, J = 8.1 Hz, 9H, TES CH3), 0.59 (q,
J = 8.1 Hz, 6H, TES CH2). 13C NMR (CDCl3): δ 201.94, 138.14, 128.31
, 127.60, 127.55, 72.99, 66.31, 65.49, 51.14, 37.71, 6.84, 4.88
. ４−ヒドロキシ−６−トリエチルシリルオキシ−８−ベンジルオキシ−ヘキサ
−２−ノン（１７）： ０℃の乾燥ジエチルエーテル１５０ｍＬに溶かした（−
）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン２６．０２ｇ（８１．１ｍｍｏｌ
）の溶液に、トリエチルアミン１２．６３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）およびアセト
ン３．６３ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した後、−７８℃の３
−トリエチルシリルオキシ−５−ベンジルオキシ−バレルアルデヒド３１．２ｍ
ｍｏｌを加え、５時間攪拌した。その混合物は、ジエチルエーテル（４３０ｍＬ
）およびｐＨ７の緩衝液（３１０ｍＬ）に分離した。有機層は濃縮し、残分をメ
タノール３１０ｍＬに溶解した。０℃のその溶液に、ｐＨ７の緩衝液（６２ｍＬ
）および３０％過酸化水素（９４ｍＬ）を加え、室温で１〜２時間攪拌した。そ
の混合物を水５００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出し
た。有機層は重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させて濃縮した。残分はフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：酢
酸エチル＝４：１）で精製し、２つの工程で、６０．６％の収率で７．２ｇの液
体を得た。[α]22 D +8.63( (c 1.10, CHCl3). IR (KBr): 3417 (br), 3037,
2955, 2886, 1713 cm-1. 1H NMR (CDCl3): δ 7.35-7.31 (m, 5H, ArH), 4
.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H, ArCH2O), 4.46 (d, J = 11.7 Hz, 1H, ArCH2O), 4
.20 (m, 1H, CH-O), 4.19 (m, 1H, CH-O), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2-O)
, 2.55 (m, 2H, CH2-C=O), 2.16 (s, 3H, CH3-C=O), 1.83 (q, J = 6.3 Hz,
2H, CH2), 1.60 (m, 2H, CH2), 0.96 (t, J = 8.1 Hz, 9H, TES CH3), 0.62
(q, J = 8.1 Hz, 6H, TBS CH2). 13C NMR (CDCl3): δ 208.93, 138.28, 1
28.30, 127.63, 127.52, 72.98, 69.08, 66.56, 66.20, 50.62, 43.02,
37.22, 30.77, 6.80, 4.94. HRMS (CI NH3) found: 381.2473, calcd for
C21H37O4Si (M + H)+: 381.2461. ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−トリエチルシリルオキシ−８−ベ
ンジルオキシ−ヘキサ−２−ノン（１８）： −７８℃の乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶かした７．０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−６−トリエチル
シリルオキシ−８−ベンジルオキシ−ヘキサ−２−ノン（１７）の溶液に、２，
６−ルチジン７．８９ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した後、ｔ
−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート９．７３ｇ（３６．８
ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。その混合物はジエチルエーテル（３００ｍ
Ｌ）と水（２００ｍＬ）に分離した。有機層は、１３０ｍＬの５％塩酸、１３０
ｍＬの水、および１３０ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて
濃縮した。残分をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：酢酸エチ
ル＝２０：１）によって精製し、６２．５％の収率で５．６９ｇの液体を得た。
[α]22 D -0.74( (c 1.99, CHCl3). IR (KBr): 2957, 2877, 1720 cm-1. 1H
NMR (CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 5H, ArH), 4.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H, ArC
H2O), 4.44 (d, J = 11.7 Hz, 1H, ArCH2O), 4.23 (p, J = 6.0 Hz, 1H, CH-O
), 3.92 (m, 1H, CH-O), 3.52 (m, 2H, CH2-O), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H,
CH2C=O), 2.12 (s, 3H, CH3C=O), 1.84-1.54 (m, 4H, CH2), 0.93 (t, 9H, T
ES CH3), 0.83 (s, 9H, TBS CH3), 0.57 (q, J = 8.1 Hz, 6H, TES CH2), 0.
03 (s, 3H, TBS CH3), 0.00 (s, 3H, TBS CH3). 13C NMR (CDCl3): δ 207.56
, 138.48, 128.26, 127.64, 127.43 , 72.97, 66.76, 66.63, 66.41,
51.29, 45.42, 37.13, 31.61, 25.78, 17.88, 6.93, 5.01, -4.57, -4
.69. HRMS (CI, NH3) found: 495.3342, calcd for C27H51O4Si2 (M + H)+:49
5.3326. １，１３−ジベンジルオキシ−３，１１−ジ（トリエチルシリルオキシ）−５
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−９−ヒドロキシ−トリデカ−７−ノン（１
９）： 化合物（１７）の合成と同様の方法を用いた。1H NMR (CDCl3): δ 7.3
5-7.26 (m, 10H, ArH), 4.48 (m, 4H, ArCH2O), 4.30 - 4.09 (m, 4H, CH-O),
3.93 (m, 1H OH), 3.55-3.50 (m, 4H, CH2-O), 2.58 - 2.52 (m, 4H, CH2C=
O), 1.89-1.56 (m, 8H, CH2), 0.95 (m, 18H, TES CH3), 0.84 (s, 9H, TBS
CH3), 0.61 (m, 12H, TES CH2), 0.05 (s, 3H, TBS CH3), 0.01 (s, 3H, TBS
CH3). 13C NMR (CDCl3): δ 209.57, 138.42, 138.30, 128.25, 127.58,
127.45, 127.38, 72.93, 68.68, 66.68, 66.62, 66.13, 65.77, 51.48
, 51.12, 45.40, 43.26, 37.08, 25.75, 17.81, 6.88, 6.80, 4.96,
4.92, -4.62, -4.71. １，１３−ジベンジルオキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−９−ヒ
ドロキシ−スピロケタール（２０）： ジクロロメタン２ｍＬおよびメタノール
２ｍＬに３を１５０ｍｇ溶かした溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナー
ト５ｍｇを加え、３時間攪拌した。その混合物は酢酸エチルと水に分離した。有
機層は、水、重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させて濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
７６．２％の収率で８０ｍｇの液体を得た。[α]22 D -49.69( (c 1.68, CHCl3)
. IR (KBr): 3521, 3029, 2926 cm-1. 1H NMR (CDCl3): δ 7.27-7.20 (m,
10H, ArH), 4.36 (m, 4H, ArCH2O), 4.13 (m, 1H, OH), 4.04 (m, 2H, CH2-O
), 3.98 (br s, 2H, CH2), 3.60 (m, 2H, CH-O), 3.41 (m, 2H, CH-O), 1.7
7-1.61 (m, 6H, CH2), 1.57-1.36 (m, 6H, CH2), 0.86 (s, 9H, TBS CH3), 0
.00 (s, 6H, TBS CH3). 13C NMR (CDCl3): δ 138.68, 138.20, 128.24, 12
8.21, 127.91, 127.52, 127.45, 127.36, 98.20, 73.03, 72.83, 67.77
, 67.16, 65.16, 64.34, 63.15, 60.95, 41.23, 40.69, 38.65, 37.99
, 35.87, 35.77, 25.88, 18.20, -4.73, -4.97. HRMS (CI NH3) m/z 571
.3553 (M + H)+ , calcd for C33H31O6Si 571.3455; 588.3717 (M + NH4)+, c
alcd for C33H34NO6Si 588.3720; 553.3347 (M - OH)+, calcd for C33H29O5S
i 553.3349. １，１３−ジベンジルオキシ−５，９−ジヒドロキシ−スピロケタール（ＮＰ
２５）： ２．５ｍＬのアセトニトリルに２０を４０ｍｇ溶かした溶液に、０．
２６ｍＬの４８％フッ化水素酸を加え、室温で１．５時間攪拌した。その混合物
をフラッシュクロマトグラフィーのカラムに適用してトリエチルアミンの存在下
で精製し、９３．８％の収率で３０ｍｇの液体を得た。1H NMR (CDCl3): 7.32-7
.26 (m, 10H, ArH), 4.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H, ArCH2O), 4.39 (d, J = 1
2.0 Hz, 2H, ArCH2O), 4.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H, OH), 4.14 (m, 2H, CH-O),
4.04 (m, 2H, CH-O), 3.43 (t,, 4H, CH2OBn), 1.88-1.73 (m, 6H, CH2),
1.67-1.48 (m, 6H, CH2). 13C NMR (CDCl3): 138.02, 128.20, 128.06, 127
.53, 99.76, 73.17, 67.48, 64.43, 63.32, 39.78, 38.16, 35.52. （実施例４） チューブリン重合に対するＳＰＩＫＥＴ類の影響 ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１、そのベンジル保護された前駆体のＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−
Ｐ、およびＮＰ−２５の天然類似体のチューブリン脱重合を引き起こす能力、ま
たはチューブリン重合を防止する能力を次に分析した。ＧＴＰ誘発チューブリン
重合に対するＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−Ｐ、およびＮＰ−２５
の影響を測定する標準の濁度アッセイに、牛の脳のチューブリン（シグマ社(Sig
ma)製、セントルイス(St. Louis)，ミズーリ州）を用いた。
【０１１７】 化合物（１％ＤＭＳＯ中）をチューブリン（１ｍｇ／ｍｌ、０．１ＭのＭＥＳ
、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、２．５
Ｍのグリセロール、１ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、および１ｍｇ／ｍｌのアプロ
チニン、ｐＨ６．５）に加え、その後１ｍＭのＧＴＰで２分間重合を刺激した。
温度制御されたキュベットホルダー(thermostated cuvette holder)を用いて反
応を３７℃に保ちながら、ベクトン・ディッキンソンＵＶ分光光度計(Becton Di
ckinson UV spectrophotometer)を用いて３５０ｎｍで光学濃度を測定した。薬
剤添加後の試料読み取り値から水中の化合物のバックグラウンド吸光度を差し引
くことによって、分光光度計から得た読み取り値を標準化した。その結果は図５
に示され、測定された３つのＳＰＩＫＥＴ化合物の全てがチューブリンの部分的
な脱重合を引き起こし、ＧＴＰ誘発チューブリン重合を阻害したことを示してい
る。
、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、２．５
Ｍのグリセロール、１ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、および１ｍｇ／ｍｌのアプロ
チニン、ｐＨ６．５）に加え、その後１ｍＭのＧＴＰで２分間重合を刺激した。
温度制御されたキュベットホルダー(thermostated cuvette holder)を用いて反
応を３７℃に保ちながら、ベクトン・ディッキンソンＵＶ分光光度計(Becton Di
ckinson UV spectrophotometer)を用いて３５０ｎｍで光学濃度を測定した。薬
剤添加後の試料読み取り値から水中の化合物のバックグラウンド吸光度を差し引
くことによって、分光光度計から得た読み取り値を標準化した。その結果は図５
に示され、測定された３つのＳＰＩＫＥＴ化合物の全てがチューブリンの部分的
な脱重合を引き起こし、ＧＴＰ誘発チューブリン重合を阻害したことを示してい
る。
【０１１８】 （実施例５） ＳＰＩＫＥＴ類による癌細胞のアポプト−シスの誘発 ヒト乳癌細胞の生存に対するスピロケタールピラン類の影響をインヴィトロで
調べた。タイトルの化合物を用いて、細胞を３７℃で指定された時間インキュベ
ートした。インキュベーションの終了時に、細胞をＰＢＳで二度洗浄して２％パ
ラホルムアルデヒドに固定し、顕微鏡で調べた。
調べた。タイトルの化合物を用いて、細胞を３７℃で指定された時間インキュベ
ートした。インキュベーションの終了時に、細胞をＰＢＳで二度洗浄して２％パ
ラホルムアルデヒドに固定し、顕微鏡で調べた。
【０１１９】 図６は、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１−Ｐ、またはＮＰ−２５で
処置されたヒトＢＴ−２０乳癌細胞の、透過電子顕微鏡13による写真を示す。そ
のデータは、これらの化合物がヒト乳癌細胞にアポプトーシスを誘発することの
直接の証拠を提供する。
処置されたヒトＢＴ−２０乳癌細胞の、透過電子顕微鏡13による写真を示す。そ
のデータは、これらの化合物がヒト乳癌細胞にアポプトーシスを誘発することの
直接の証拠を提供する。
【０１２０】 また、共焦レーザ走査顕微鏡検査法14を用いて、ヒト乳癌細胞に対するＳＰＩ
ＫＥＴ−Ｐ１の影響も調べた。固定後、細胞は透過性にされ、非特異的な結合部
位は、０．１％のトリトンＸ−１００(Triton X-100)を含む、ＰＢＳに溶かした
２．５％ＢＳＡ溶液で３０分間ブロックされた。チューブリン発現は、１：１０
００の希釈率のα−チューブリンに対するモノクローナル抗体（シグマ社(Sigma
Chemical Co.)製、セントルイス，ミズーリ州）、およびＦＩＴＣと複合させた
抗マウスＩｇＧを用いて、免疫蛍光検査法によって調べた。細胞をＰＢＳで洗浄
し、１：１０００の希釈率のトト−３(toto-3)（モレキュラー・プローブ社(Mol
ecular Probes Inc.)製、ユージーン(Eugene)、オレゴン州）で１０分間対比染
色した。再度、細胞をＰＢＳで洗浄し、ベクタシールド(Vectashield)（ベクタ
ー・ラボ社(Vector Labs)製、バーリンガム(Burlingame)、カリフォルニア州）
でカバーグラスを取り付け、ニコン・ラボフォト直立顕微鏡(Nikon Labhophot u
pright microscope)に取り付けられた共焦顕微鏡（Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＭＲＣ １
０２４）で観察した。
ＫＥＴ−Ｐ１の影響も調べた。固定後、細胞は透過性にされ、非特異的な結合部
位は、０．１％のトリトンＸ−１００(Triton X-100)を含む、ＰＢＳに溶かした
２．５％ＢＳＡ溶液で３０分間ブロックされた。チューブリン発現は、１：１０
００の希釈率のα−チューブリンに対するモノクローナル抗体（シグマ社(Sigma
Chemical Co.)製、セントルイス，ミズーリ州）、およびＦＩＴＣと複合させた
抗マウスＩｇＧを用いて、免疫蛍光検査法によって調べた。細胞をＰＢＳで洗浄
し、１：１０００の希釈率のトト−３(toto-3)（モレキュラー・プローブ社(Mol
ecular Probes Inc.)製、ユージーン(Eugene)、オレゴン州）で１０分間対比染
色した。再度、細胞をＰＢＳで洗浄し、ベクタシールド(Vectashield)（ベクタ
ー・ラボ社(Vector Labs)製、バーリンガム(Burlingame)、カリフォルニア州）
でカバーグラスを取り付け、ニコン・ラボフォト直立顕微鏡(Nikon Labhophot u
pright microscope)に取り付けられた共焦顕微鏡（Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＭＲＣ １
０２４）で観察した。
【０１２１】 デジタル画像をジャズディスク(Jaz disk)に保存し、アドーブ・フォトショッ
プ・ソフトウェア(Adobe Photoshop software)（アドーブ・システムズ社(Adobe
Systems)製、マウンテン・ヴュー(Mountain View)、カリフォルニア州）で処理
した。図７Ａ〜７Ｂに示すように、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１で処置された細胞は、ア
ポプトーシスと関連する微小管組織の破壊、膜の液胞化、および核の分断を示し
た。
プ・ソフトウェア(Adobe Photoshop software)（アドーブ・システムズ社(Adobe
Systems)製、マウンテン・ヴュー(Mountain View)、カリフォルニア州）で処理
した。図７Ａ〜７Ｂに示すように、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１で処置された細胞は、ア
ポプトーシスと関連する微小管組織の破壊、膜の液胞化、および核の分断を示し
た。
【０１２２】 対照（図７Ａ）に緑色で示されるように、賦形薬で処理された対照細胞は、よ
く組織化した微小管の細胞骨格で結びつけられている。これに対し、５００ｍＭ
のＳＰＡ−１（図７Ｂ）で２４時間処置された細胞は、より少なく、より組織化
していない微小管を示した。更に、膜の液胞化および核の分断が観察された。処
置された細胞内には大きな液胞が存在した。また、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ−１は分裂
指数にも影響しており、対照細胞の２．２５％が有糸分裂中であったのに対し、
処置された細胞の０．０％が有糸分裂中であった（それぞれ、２３／１０２４対
０／１０００）。
く組織化した微小管の細胞骨格で結びつけられている。これに対し、５００ｍＭ
のＳＰＡ−１（図７Ｂ）で２４時間処置された細胞は、より少なく、より組織化
していない微小管を示した。更に、膜の液胞化および核の分断が観察された。処
置された細胞内には大きな液胞が存在した。また、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ−１は分裂
指数にも影響しており、対照細胞の２．２５％が有糸分裂中であったのに対し、
処置された細胞の０．０％が有糸分裂中であった（それぞれ、２３／１０２４対
０／１０００）。
【０１２３】 （実施例６） ＳＰＩＫＥＴのコンビナトリアル・ライブラリー 上記のモデリング研究により、チューブリンのＳＰ結合ポケットには、ドッキ
ングしたＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１分子の周囲に立体的に利用できる空間があることが
分かった（図３参照）。したがって、このＳＰファーマコフォア(SP pharmacoph
ore)に疎水性置換基を導入すれば、チューブリンのＳＰ結合ポケットとの接触表
面の増大によって、生物学的活性が向上することが考えられる。
ングしたＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１分子の周囲に立体的に利用できる空間があることが
分かった（図３参照）。したがって、このＳＰファーマコフォア(SP pharmacoph
ore)に疎水性置換基を導入すれば、チューブリンのＳＰ結合ポケットとの接触表
面の増大によって、生物学的活性が向上することが考えられる。
【０１２４】 この仮説を試すため、溶液相コンビナトリアル・ケミストリーによって、２つ
のモデルライブラリー（表１）、２つのモノエステルライブラリー（表２および
４）、および１４のバイエステルライブラリー（表３および５）を含む、一連の
ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１を基礎としたバイエステルライブラリーを合成した。コンビ
ナトリアル合成戦略を機構４に図示する。
のモデルライブラリー（表１）、２つのモノエステルライブラリー（表２および
４）、および１４のバイエステルライブラリー（表３および５）を含む、一連の
ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１を基礎としたバイエステルライブラリーを合成した。コンビ
ナトリアル合成戦略を機構４に図示する。
【０１２５】 機構４： ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１を基礎とするモノエステルおよびバイエステル
ライブラリーの合成
ライブラリーの合成
【０１２６】
【化２３】
【０１２７】 表１：モデルライブラリーＨＨＭＬ３およびＨＨＭＬ４の構成員
【０１２８】
【表１】
【０１２９】 モデルライブラリーＨＨＭＬ３およびＨＨＭＬ４のどちらも、２つの構成員を
ほぼ等しいモル量で含む。これら２つのモデルライブラリーのうち、ＨＨＭＬ３
の方が、標準チューブリン濁度アッセイにおいて、より強いチューブリン脱重合
活性を示した。
ほぼ等しいモル量で含む。これら２つのモデルライブラリーのうち、ＨＨＭＬ３
の方が、標準チューブリン濁度アッセイにおいて、より強いチューブリン脱重合
活性を示した。
【０１３０】 表２：モノエステルライブラリー（ＨＨＬ２）の理論的な構成員数
【０１３１】
【表２】
【０１３２】 ＧＣ−ＭＳ分析は、このライブラリーに予想される１０個の構成員化合物のう
ち、９個が存在することを示した（表のＲ3：ｐ置換ＭｅＯ化合物がなかった）
。
ち、９個が存在することを示した（表のＲ3：ｐ置換ＭｅＯ化合物がなかった）
。
【０１３３】 表３： バイエステルライブラリーＨＨＬ２ａ−ｊ*の理論的な構成員数：
１０のライブラリーが、それぞれ１０個の構成員を有する。
１０のライブラリーが、それぞれ１０個の構成員を有する。
【０１３４】
【表３】
【０１３５】* ＨＨＬ２ａ： 一方のエステル基はＲ１に固定し、他方のエステル基はＲ１か
らＲ１０まで変化させる。 ＨＨＬ２ｂ： 一方のエステル基はＲ２に固定し、他方のエステル基はＲ１から
Ｒ１０まで変化させる。 ＨＨＬ２ｊ： 一方のエステル基はＲ１０に固定し、他方のエステル基はＲ１か
らＲ１０まで変化させる。
らＲ１０まで変化させる。 ＨＨＬ２ｂ： 一方のエステル基はＲ２に固定し、他方のエステル基はＲ１から
Ｒ１０まで変化させる。 ＨＨＬ２ｊ： 一方のエステル基はＲ１０に固定し、他方のエステル基はＲ１か
らＲ１０まで変化させる。
【０１３６】 表３の分子量は対角軸に沿って対称だった。ＧＣ−ＭＳは、１０のサブライブ
ラリーにそれぞれ構成員が９個しかない（Ｒ3がない）ことを示した。
ラリーにそれぞれ構成員が９個しかない（Ｒ3がない）ことを示した。
【０１３７】 サブライブラリーのＨＨＬ２ｃおよびＨＨＬ２ｆは、チューブリン濁度アッセ
イにおいて、強いチューブリン脱重合活性を示した（図８）。これはＳＰＩＫＥ
Ｔ−Ｐ１のものより優れていた。
イにおいて、強いチューブリン脱重合活性を示した（図８）。これはＳＰＩＫＥ
Ｔ−Ｐ１のものより優れていた。
【０１３８】 表４： モノエステルライブラリー（ＨＨＬ４）の構成員
【０１３９】
【表４】
【０１４０】 ＧＣ−ＭＳは、ライブラリーに４個の構成員化合物が存在することを確認した
。 表５：バイエステルライブラリーＨＨＬ４ａ−ｄ*の構成員： ４つのライブラ
リーが、それぞれ４個の構成員を有する。
。 表５：バイエステルライブラリーＨＨＬ４ａ−ｄ*の構成員： ４つのライブラ
リーが、それぞれ４個の構成員を有する。
【０１４１】
【表５】
【０１４２】* ＨＨＬ４ａ： 一方のエステル基はＲ１に固定し、他方のエステル基はＲ１か
らＲ４まで変化させる。 ＨＨＬ４ｂ： 一方のエステル基はＲ２に固定し、他方のエステル基はＲ１から
Ｒ４まで変化させる。 ＨＨＬ４ｃ： 一方のエステル基はＲ３に固定し、他方のエステル基はＲ１から
Ｒ４まで変化させる。 ＨＨＬ４ｄ： 一方のエステル基はＲ４に固定し、他方のエステル基はＲ１から
Ｒ４まで変化させる。
らＲ４まで変化させる。 ＨＨＬ４ｂ： 一方のエステル基はＲ２に固定し、他方のエステル基はＲ１から
Ｒ４まで変化させる。 ＨＨＬ４ｃ： 一方のエステル基はＲ３に固定し、他方のエステル基はＲ１から
Ｒ４まで変化させる。 ＨＨＬ４ｄ： 一方のエステル基はＲ４に固定し、他方のエステル基はＲ１から
Ｒ４まで変化させる。
【０１４３】 表５の分子量は対角軸に沿って対称だった。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ化合物の例： 上記のコンビナトリアル・ライブラリーに生ずるＳＰＩＫＥＴ−Ｐ化合物には
、上記コンビナトリアル表の順序で下記に列挙したものが含まれる。
、上記コンビナトリアル表の順序で下記に列挙したものが含まれる。
【０１４４】 表１： １，１１−ジベンゾエート−スピロケタール １，１１−ジ−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタール １１−ベンゾエート−１−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタール 表２： １−メタノール−１１−ベンゾエート−スピロケタール １−メタノール−１１−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタール １−メタノール−１１−ｐ−メトキシルベンゾエート−スピロケタール １−メタノール−１１−ｍ−フルオロベンゾエート−スピロケタール １−メタノール−１１−ｍ−クロロベンゾエート−スピロケタール １−メタノール−１１−ｐ−クロロベンゾエート−スピロケタール １−メタノール−１１−ｍ−ブロモベンゾエート−スピロケタール １−メタノール−１１−ｐ−ブロモベンゾエート−スピロケタール １−メタノール−１１−ｍ−メチルトリフルオライド（flouride）ベンゾエート
−スピロケタール １−メタノール−１１−ｍ−ニトロベンゾエート−スピロケタール 表３： １，１１−ジベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｐ−メトキシルベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｍ−フルオロベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｍ−クロロベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｐ−クロロベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｍ−ブロモベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｐ−ブロモベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｍ−メチルトリフルオライドベンゾエート−スピロケ
タール １−ベンゾエート−１１−ｍ−ニトロベンゾエート−スピロケタール １，１１−ジ−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタール １１−ベンゾエート−１−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタール １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｐ−メトキシルベンゾエート−スピロケ
タール １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−フルオロベンゾエート−スピロケタ
ール １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−クロロベンゾエート−スピロケター
ル １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｐ−クロロベンゾエート−スピロケター
ル １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−ブロモベンゾエート−スピロケター
ル １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｐ−ブロモベンゾエート−スピロケター
ル １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−メチルトリフルオライドベンゾエー
ト−スピロケタール １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−ニトロベンゾエート−スピロケター
ル １，１１−ジ−ｐ−メトキシベンゾエート−スピロケタール １−ｐ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタ
ール （実施例７） 実施例６からのライブラリーのチューブリン脱重合活性 実施例６で作成されたいくつかのライブラリーについて濁度アッセイを行った
。濁度アッセイは、上記実施例に記述した材料および方法を用いて行った。測定
された３つのライブラリーによるアッセイの結果を図８に示す。
−スピロケタール １−メタノール−１１−ｍ−ニトロベンゾエート−スピロケタール 表３： １，１１−ジベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｐ−メトキシルベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｍ−フルオロベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｍ−クロロベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｐ−クロロベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｍ−ブロモベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｐ−ブロモベンゾエート−スピロケタール １−ベンゾエート−１１−ｍ−メチルトリフルオライドベンゾエート−スピロケ
タール １−ベンゾエート−１１−ｍ−ニトロベンゾエート−スピロケタール １，１１−ジ−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタール １１−ベンゾエート−１−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタール １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｐ−メトキシルベンゾエート−スピロケ
タール １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−フルオロベンゾエート−スピロケタ
ール １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−クロロベンゾエート−スピロケター
ル １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｐ−クロロベンゾエート−スピロケター
ル １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−ブロモベンゾエート−スピロケター
ル １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｐ−ブロモベンゾエート−スピロケター
ル １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−メチルトリフルオライドベンゾエー
ト−スピロケタール １−ｍ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−ニトロベンゾエート−スピロケター
ル １，１１−ジ−ｐ−メトキシベンゾエート−スピロケタール １−ｐ−メトキシベンゾエート−１１−ｍ−メトキシベンゾエート−スピロケタ
ール （実施例７） 実施例６からのライブラリーのチューブリン脱重合活性 実施例６で作成されたいくつかのライブラリーについて濁度アッセイを行った
。濁度アッセイは、上記実施例に記述した材料および方法を用いて行った。測定
された３つのライブラリーによるアッセイの結果を図８に示す。
【０１４５】 ＳＰバイエステルライブラリーのＨＨＬ４ｃは、チューブリン濁度アッセイに
おいて強いチューブリン脱重合活性を示し（図８）、これはＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１
のものよりも優れていた。これらの発見は、本発明の化合物の簡単な改変が、新
規のＳＰファーマコフォアＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の生物学的活性を著しく向上でき
るという仮説を確認した。
おいて強いチューブリン脱重合活性を示し（図８）、これはＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１
のものよりも優れていた。これらの発見は、本発明の化合物の簡単な改変が、新
規のＳＰファーマコフォアＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の生物学的活性を著しく向上でき
るという仮説を確認した。
【０１４６】 本明細書に記載した全ての刊行物、特許、特許文献は、あたかも完全に記載さ
れたように、引用によりここに含まれる。ここに記載された本発明は、代替の実
施態様を含むように改変することができる。そのような自明の代替の実施態様は
全て、以下に請求されるように、本発明の精神および範囲に含まれる。
れたように、引用によりここに含まれる。ここに記載された本発明は、代替の実
施態様を含むように改変することができる。そのような自明の代替の実施態様は
全て、以下に請求されるように、本発明の精神および範囲に含まれる。
【０１４７】 引用文献 1. Avila, J. Life Sci. 1992, 50, 327. 2. Hyams, J. S. and Lloyd, C. W. Microtubules 1994, New York. 3. Hyman, A. and Karsenti, E. J Cell Sci. 1998, 111 ( Pt 15), 2077. 4. Downing, K. H. and Nogales, E. Curr. Opin. Cell Biol. 1998 Feb, 10,
16. 5. Kozielski, F., Arnal, I. and Wade, R. H. Curr. Biol. 1998, 8, 191. 6. Nogales, E., Wolf, S. G. and Downing, K. H. Nature 1998, 391, 199. 7. Pettit, G. R., Cichacz, Z. A., Gao, F., Herald, C. L. and Boyd, M. R
. J. Org. Chem. 1993, 58, 1302. 8. Bai, R., Cichacz, Z. A., Herald, C. L., Pettit, G. R. and Hamel, E.
Molecular Pharmacology 1993, 44, 757. 9. Bai, R., Taylor, G. F., Cichacz, Z. A., Herald, C. L., Kepler, J. A.
, Pettit, G. R. and Hamel, E. Biochemistry 1995, 34, 9714. 10. Nogales, E., Whittaker, M., Milligan, R. A. and Downing, K. H. Cell
1999, 96, 79. 11. Nicholls, A., Sharp, K. and Honig, B. Protein, Structure, Function
and Genetics 1991, 11, 281ff. 12. Paterson, I., Oballa, R. M. and Norcross, R. D. Tetrahedron Lett. 1
996, 37, 8581 . 13. Uckun, F. M., Stewart, C. F., Reaman, G., Chelstrom, L. M., Jin, J.
, Chandan-Langlie, M., Waddick, K. G., White, J. and Evans, W. E. Blood
1995, 85, 2817. 14. Vassilev, A., Ozer, Z., Navara, C., Mahajan, S. and Uckun, F. M. J
Biol Chem. 1999 Jan 15, 274(3), 164616. 15. Bohm, H. J. J. Comput. Aided. Mol. Des. 1992, 6, 593. 16. Bohm, H. J. J. Comput. Aided. Mol. Des. 1994, 8, 243. 17. Luty, B. A., Wasserman, P. F., Stouten, P. F., Hodge, C. N., Zachar
ias, M. and McCammon, J. A. J. Comp. Chem. 1995, 16, 454. 18. Vig, R., Mao, C., Venkatachalam, T. K., Tuel-Ahlgren, L., Sudbeck,
E. A. and Uckun, F. M. Bioorganic & Medicinal Chemistry 1998, 6, 1. 19. Mao, C., Vig, R., Venkatachalam, T. K., Sudbeck, E. A. and Uckun, F
. M. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1998, 8, 2213. 20. Connolly, M. L. Science 1983, 221, 709. 21. Corey, E. J. and Venkateswarlu J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190. 22. Danishefsky, S. J., Armistead, D. M., Wincott, F. E., Selnick, H. G
. and Hungate, R. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 8117. 23. Cohen, T., Jeong, I.-H., Mudryk, B., Bhupathy, M. and Awad, M. M. A
. J. Org. Chem. 1990, 55, 1528.
16. 5. Kozielski, F., Arnal, I. and Wade, R. H. Curr. Biol. 1998, 8, 191. 6. Nogales, E., Wolf, S. G. and Downing, K. H. Nature 1998, 391, 199. 7. Pettit, G. R., Cichacz, Z. A., Gao, F., Herald, C. L. and Boyd, M. R
. J. Org. Chem. 1993, 58, 1302. 8. Bai, R., Cichacz, Z. A., Herald, C. L., Pettit, G. R. and Hamel, E.
Molecular Pharmacology 1993, 44, 757. 9. Bai, R., Taylor, G. F., Cichacz, Z. A., Herald, C. L., Kepler, J. A.
, Pettit, G. R. and Hamel, E. Biochemistry 1995, 34, 9714. 10. Nogales, E., Whittaker, M., Milligan, R. A. and Downing, K. H. Cell
1999, 96, 79. 11. Nicholls, A., Sharp, K. and Honig, B. Protein, Structure, Function
and Genetics 1991, 11, 281ff. 12. Paterson, I., Oballa, R. M. and Norcross, R. D. Tetrahedron Lett. 1
996, 37, 8581 . 13. Uckun, F. M., Stewart, C. F., Reaman, G., Chelstrom, L. M., Jin, J.
, Chandan-Langlie, M., Waddick, K. G., White, J. and Evans, W. E. Blood
1995, 85, 2817. 14. Vassilev, A., Ozer, Z., Navara, C., Mahajan, S. and Uckun, F. M. J
Biol Chem. 1999 Jan 15, 274(3), 164616. 15. Bohm, H. J. J. Comput. Aided. Mol. Des. 1992, 6, 593. 16. Bohm, H. J. J. Comput. Aided. Mol. Des. 1994, 8, 243. 17. Luty, B. A., Wasserman, P. F., Stouten, P. F., Hodge, C. N., Zachar
ias, M. and McCammon, J. A. J. Comp. Chem. 1995, 16, 454. 18. Vig, R., Mao, C., Venkatachalam, T. K., Tuel-Ahlgren, L., Sudbeck,
E. A. and Uckun, F. M. Bioorganic & Medicinal Chemistry 1998, 6, 1. 19. Mao, C., Vig, R., Venkatachalam, T. K., Sudbeck, E. A. and Uckun, F
. M. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1998, 8, 2213. 20. Connolly, M. L. Science 1983, 221, 709. 21. Corey, E. J. and Venkateswarlu J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190. 22. Danishefsky, S. J., Armistead, D. M., Wincott, F. E., Selnick, H. G
. and Hungate, R. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 8117. 23. Cohen, T., Jeong, I.-H., Mudryk, B., Bhupathy, M. and Awad, M. M. A
. J. Org. Chem. 1990, 55, 1528.
【図１】 図１は、スポンギスタチン（ＳＰ）およびＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の構造を示す図
である。
である。
【図２】 図２Ａは、標識された各結合部位に結合しているＧＤＰおよびタキソター(Tax
oter)分子のボールスティックモデル(ball and stick models)で示された、βチ
ューブリンの空間充填モデル(space filling model)の写真である。スポンギス
タチン結合部位（ＳＢＰ）は標識され、近距離の全ての芳香族残基がカラー写真
にオレンジ色で示されている。赤色で示されたチューブリン残基Ｎ１０１はＧＤ
Ｐ結合部位の近くに位置する。 図２Ｂは、スポンギスタチン結合部位の顕著な特徴としての芳香族残基の一群
によって示された、βチューブリンのリボン図である。
oter)分子のボールスティックモデル(ball and stick models)で示された、βチ
ューブリンの空間充填モデル(space filling model)の写真である。スポンギス
タチン結合部位（ＳＢＰ）は標識され、近距離の全ての芳香族残基がカラー写真
にオレンジ色で示されている。赤色で示されたチューブリン残基Ｎ１０１はＧＤ
Ｐ結合部位の近くに位置する。 図２Ｂは、スポンギスタチン結合部位の顕著な特徴としての芳香族残基の一群
によって示された、βチューブリンのリボン図である。
【図３】 図３は、チューブリンの結合部位に結合されたＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の概略図で
ある。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１との相互作用に利用できるチューブリン残基が示され
ている。
ある。ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１との相互作用に利用できるチューブリン残基が示され
ている。
【図４】 図４は、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１のＸ線構造の概略図である。
【図５】 図５は、濁度アッセイにおいて分析された本発明の化合物の抗チューブリン活
性を示すグラフである。
性を示すグラフである。
【図６】 図６Ａ〜６Ｅは、対照(control)（図６Ａおよび６Ｂ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１
（図６Ｃ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１Ｐ（図６Ｄ）、およびＮＰ−２５（図６Ｅ）で
処置されたヒト乳癌細胞において誘発されたアポプトーシスを示す電子顕微鏡写
真である。
（図６Ｃ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１Ｐ（図６Ｄ）、およびＮＰ−２５（図６Ｅ）で
処置されたヒト乳癌細胞において誘発されたアポプトーシスを示す電子顕微鏡写
真である。
【図７】 図７Ａおよび７Ｂは、ヒト乳癌細胞の微小管に対するＳＰＩＫＥＴ−Ｐ１の影
響を示す共焦顕微鏡画像である。対照（図７Ａ）および処置された細胞（図７７
Ｂ）は、微小管を緑色の蛍光、ＤＮＡを青色として示している。バーは２０ミク
ロンの大きさを示す。
響を示す共焦顕微鏡画像である。対照（図７Ａ）および処置された細胞（図７７
Ｂ）は、微小管を緑色の蛍光、ＤＮＡを青色として示している。バーは２０ミク
ロンの大きさを示す。
【図８】 図８Ａ〜８Ｃは、ライブラリーＨＨＬ２Ｃ（図８Ａ）、ＨＨＬ２ｆ（図８Ｂ）
、およびＨＨＬ４ｃ（図８Ｃ）の抗チューブリン効果を示すグラフである。
、およびＨＨＬ４ｃ（図８Ｃ）の抗チューブリン効果を示すグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月１日（２０００．８．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 上記式において、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、同一または相違し、それぞれ独立し
てＯ、Ｃ、またはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（−）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbであり、但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、Ｒa およびＲb は、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成し、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。
てＯ、Ｃ、またはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（−）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbであり、但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、Ｒa およびＲb は、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成し、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。
【化２】 上記式において、Ｘ1およびＸ2は、同一または相違し、それぞれ独立してＯ、Ｃ
、またはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbであり、但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成し、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。
、またはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbであり、但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成し、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。
【化３】 上記式において、Ｒは水素結合基である。
【化４】 上記式において、Ｘ1およびＸ3は、同一または相違し、それぞれ独立してＯ、Ｃ
、またはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbであり、但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成し、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。
、またはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbであり、但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成し、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。
【化５】
【化６】 上記式において、Ｒは水素結合基である。
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】 上記式において、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、
Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。
Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。
【化１１】 上記式において、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、
Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、ま
たはＣＯ2Ｈである。
Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、ま
たはＣＯ2Ｈである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ジャン、シャイ−タイ、エム． アメリカ合衆国、55113 ミネソタ州、ロ ーズヴィル、ブレナー 1415 Ｆターム(参考） 4C071 AA04 BB01 CC12 EE07 FF17 GG06 KK11 4C086 AA01 AA03 CA01 MA01 MA04 MA08 MA09 NA14 ZB26
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 式Ｉの構造を有する化合物： 【化１】 上記式において、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、同一または相違し、それぞれ独立し
てＯ、Ｃ、またはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbであり、但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成し、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の１つ以上が、ＯＨ基、ＳＨ基、Ｃ
Ｏ2Ｈ基、ハロゲン基、ＣＮ基、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエ
ステル基から選択される少なくとも１つの官能基で置換される請求項１に記載の
化合物。 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の少なくとも１つが芳香環を含む請
求項１に記載の化合物。 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の少なくとも１つが水素結合できる
基である請求項１に記載の化合物。 【請求項５】 前記基がチューブリンのＮ１０１、Ｅ４１１、Ｋ１０５、およ
びＨ４０６から選択されるスポンギスタチン結合ポケットの１つ以上の残基と水
素結合できる請求項４に記載の化合物。 【請求項６】 前記１つ以上の基がヒドロキシル基を含む請求項５に記載の化
合物。 【請求項７】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の１つ以上が、チューブリンのＹ１
８５、Ｙ４０８、Ｆ３９９、Ｆ４０４、およびＷ４０７から選択されるスポンギ
スタチン結合ポケットの１つ以上の疎水性残基と疎水性相互作用できる請求項１
に記載の化合物。 【請求項８】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の１つ以上が、チューブリンのＹ１
８５、Ｙ４０８、Ｆ３９９、Ｆ４０４、およびＷ４０７から選択されるスポンギ
スタチン結合ポケットの１つ以上の疎水性残基とファンデルワールス相互作用で
きる請求項１に記載の化合物。 【請求項９】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の１つ以上が−ＣＨ2ＯＨである請
求項１に記載の化合物。 【請求項１０】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の１つ以上が−（ＣＨ2）nＯＨで
ある請求項１に記載の化合物。 【請求項１１】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の１つ以上が−ＣＨ2ＣＨ2ＯＰｈ
である請求項１に記載の化合物。 【請求項１２】 式IIの構造を有する化合物： 【化２】 上記式において、Ｘ1およびＸ2は、同一または相違し、それぞれ独立してＯ、Ｃ
、またはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbであり、但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成し、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。 【請求項１３】 式VIの構造を有する請求項１２に記載の化合物： 【化３】 上記式において、Ｒは水素結合基である。 【請求項１４】式 IIIの構造を有する化合物： 【化４】 上記式において、Ｘ1およびＸ3は、同一または相違し、それぞれ独立してＯ、Ｃ
、またはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbであり、但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成し、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。 【請求項１５】 式IVまたはVを有する請求項１４に記載の化合物： 【化５】 【化６】上記式において、Ｒは水素結合基である。 【請求項１６】 式VIの化合物： 【化７】 【請求項１７】 式VIIの化合物： 【化８】 【請求項１９】 式VIIIの化合物： 【化９】上記式において、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違し、それぞれ独立して、Ｒ1およびＲ2の両方が
Ｈでないことを条件としてＨであるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリー
ルオキシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ8）アリール基、（Ｃ1
−Ｃ8）ヘテロアリール基、Ｃ（＝）ＮＲaＲb、もしくはＮＲaＲbであり、但し
、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6 −Ｃ10）ヘテロアリール基であり、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する
窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノな
どの環を形成し、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。 【請求項１４】 式IVの構造を有する化合物： 【化１０】 上記式において、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールオキシル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アリールチオ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル基、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＲbまたはＮＲaＲbであり、但し、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立し
て、水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、もしくは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリール基であり、
または、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノなどの環を形成し、共に、どんな２つ
のＳ1およびＳ2も環を形成でき、どんな２つの隣接置換基もそれらが結合する２
つの炭素の間に二重結合を形成できる。 【請求項１５】 式Vの構造を有する化合物： 【化１１】上記式において、 ｎおよびｍは、同一または相違し、それぞれ独立して０から７の範囲であり、 Ｓ1およびＳ2は、同一でも相違してもよく、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、ま
たはＣＯ2Ｈである。 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物と、担体とを含む組成物。 【請求項１７】 請求項１６、１７、または１８に記載の化合物と、担体とを
含む組成物。 【請求項１８】 チューブリンを請求項１２または１３に記載の化合物と接触
させることを含む、チューブリンの重合を阻害するか、または脱重合を誘発する
方法。 【請求項１９】 チューブリンを請求項１６、１７、または１８に記載の化合
物と接触させることを含む、チューブリンの重合を阻害するか、または脱重合を
誘発する方法。 【請求項２０】 患者の細胞増殖性疾患を処置する方法であって、前記患者に
請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物を阻害量で前記腫瘍細胞に投与する
ことを含む、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。 【請求項２２】 患者の癌を処置する方法であって、前記患者に請求項１に記
載の化合物を効果的な阻害量で投与することを含む方法。 【請求項２３】 チューブリンのＧＤＰ／ＧＴＰ結合部位に近接して位置する
ポケットを含む、チューブリンのスポンギスタチン結合ポケットのモデルであっ
て、前記ポケットはおよそ８オングストローム×１８オングストローム×１１オ
ングストロームの寸法を有し、結合化合物との相互作用に利用できる複数の芳香
族残基を前記ポケットに有するモデル。 【請求項２４】 請求項２３に記載のＳＰ結合ポケットと有利に相互作用する
ように構成され、配列された合成化合物。 【請求項２５】 １つ以上の下記のチューブリンアミノ酸残基と有利に相互作
用するように構成され、配列された請求項２４に記載の化合物： Ｙ１０８、Ｗ１０３、Ｙ１８５、Ｗ４０７、Ｙ４０８、Ｆ３９９、Ｆ４０４、Ｆ
３９５、Ｆ４１８、およびＨ４０６。 【請求項２６】 １つ以上の下記のチューブリンアミノ酸残基と有利に相互作
用するように構成され、配列された請求項２５に記載の化合物： Ｗ４０７およびＦ４０４。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9100298P | 1998-06-29 | 1998-06-29 | |
| US9737998P | 1998-08-21 | 1998-08-21 | |
| US60/097,379 | 1998-08-21 | ||
| US60/091,002 | 1998-08-21 | ||
| PCT/US1999/014747 WO2000000514A2 (en) | 1998-06-29 | 1999-06-29 | Synthetic spiroketal pyranes as potent anti-cancer agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002520254A true JP2002520254A (ja) | 2002-07-09 |
Family
ID=26782891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000557274A Pending JP2002520254A (ja) | 1998-06-29 | 1999-06-29 | 強い制癌薬としての合成スピロケタールピラン類 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1091978A2 (ja) |
| JP (1) | JP2002520254A (ja) |
| AU (1) | AU4845499A (ja) |
| CA (1) | CA2336294A1 (ja) |
| WO (1) | WO2000000514A2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009520698A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-05-28 | エコバイオティクス リミテッド | スピロケタール |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20060257A1 (it) * | 2006-05-15 | 2007-11-16 | Cnr Consiglio Naz Delle Ricerche | Derivati diossaspirochetalici procedimento di preparazione e usi relativi |
| US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
| US10201623B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-12 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | HSP90-targeted cardiac imaging and therapy |
| WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
| WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0633271B2 (ja) * | 1990-06-14 | 1994-05-02 | 理化学研究所 | リベロマイシンａ、その製造法並びに抗腫瘍剤及び抗真菌剤 |
-
1999
- 1999-06-29 JP JP2000557274A patent/JP2002520254A/ja active Pending
- 1999-06-29 WO PCT/US1999/014747 patent/WO2000000514A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-29 AU AU48454/99A patent/AU4845499A/en not_active Abandoned
- 1999-06-29 EP EP99932062A patent/EP1091978A2/en not_active Withdrawn
- 1999-06-29 CA CA002336294A patent/CA2336294A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009520698A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-05-28 | エコバイオティクス リミテッド | スピロケタール |
| JP2013177393A (ja) * | 2005-12-23 | 2013-09-09 | Ecobiotics Ltd | スピロケタール |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4845499A (en) | 2000-01-17 |
| WO2000000514A2 (en) | 2000-01-06 |
| EP1091978A2 (en) | 2001-04-18 |
| CA2336294A1 (en) | 2000-01-06 |
| WO2000000514A9 (en) | 2000-07-20 |
| WO2000000514A3 (en) | 2000-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2711161B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| JP2807087B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| US9096550B2 (en) | Bryostatin analogues and methods of making and using thereof | |
| WO2000024712A1 (fr) | Derives de vitamine d3 et medicaments contre des maladies respiratoires inflammatoires les contenant | |
| JP2001504856A (ja) | エポチロン類似体 | |
| US6512003B2 (en) | Synthetic spiroketal pyranes as potent anti-cancer agents and use | |
| Deng et al. | Stereocontrolled and convergent total synthesis of amphidinolide T3 | |
| US11746105B2 (en) | Bryostatin compounds and methods of preparing the same | |
| JP2002520254A (ja) | 強い制癌薬としての合成スピロケタールピラン類 | |
| WO2016025363A1 (en) | Bryostatin analogs and use thereof as antiviral agents | |
| Plonska-Ocypa et al. | 13-Methyl-substituted des-C, D analogs of (20S)-1α, 25-dihydroxy-2-methylene-19-norvitamin D3 (2MD): synthesis and biological evaluation | |
| Al Noman et al. | Cytotoxicity of phenylpironetin analogs and the metabolic fate of pironetin and phenylpironetin | |
| US7312240B2 (en) | Conformationally constrained paclitaxel analogs and their use as anticancer and anti-Alzheimers agents | |
| Janse Van Rensburg | Synthetic routes towards triazole cannabidiol analogues and substituted cycloparaphenylenes | |
| EP1091948B9 (en) | Tubulin binding compounds (cobra) | |
| Wang | Efforts towards Development of New Generation Taxoids: SAR Study, Combination Treatment, and Gold Nanoparticle Drug Delivery System | |
| Kirk | The Synthesis and Biological Analysis of Aromatic C-Ring Bryostatin Analogues and Fluorescently Labeled Phorbol Esters | |
| Li | Design, Synthesis and Evaluation of Novel Taxane-Based Anticancer Agents | |
| Cooper | Towards the rapid and efficient stereoselective synthesis of tetrahydropyrans | |
| Sun | Design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling of novel taxane-based anticancer agents and paclitaxel mimics | |
| JPH11503171A (ja) | 新規のボルネオールエステル、その製造方法および薬剤学的使用 | |
| Baumann | Synthesis of diacyl glycerol lactone-based bryostatin analogs: Progress towards a simplified binding domain that retains the biological properties of the natural product | |
| KR20080094025A (ko) | 항암활성을 갖는 탁솔 유도체 | |
| JP2004307420A (ja) | 細胞死抑制作用を有する化合物、およびその製造方法 | |
| Jiang | Design, Synthesis and Biological Evaluation of C4-C9 Bridged Epothilone Analogs |