JP2002515265A - 化学的にアセンブリされたナノ−スケールデバイス - Google Patents

化学的にアセンブリされたナノ−スケールデバイス

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、支持構造としてDNA分子を用いる、電気回路を含むナノ-スケールデバイスを提供する。DNA結合性タンパク質は、金属がDNAを被覆するのと同様な材料として、DNAの領域をマスクするために用いられる。本発明には、DNAベースのトランジスタ、キャパシタ、インダクタ及びダイオードが含まれる。また本発明は、支持構造としてDNA分子を用いた集積回路を形成する方法も提供する。また、DNAベースのトランジスタ、キャパシタ、インダクタ及びダイオードを形成する方法も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、1998年5月20日に提出された米国仮特許出願第60／086,163号及び19
98年8月3日に提出された米国仮特許出願第60／095,096号の恩恵を主張する。
【０００２】 発明の背景 コンピュータチップの設計は急速なペースで開発されてきた。ムール法（Moor
e's law）によると、コンピュータチップ上に製造できるスイッチの数は、18カ
月毎に二倍になってきた。今やチップは、100万個のトランジスタを保持できる
。しかしながら現在の技術を用いてチップ上の素子の数を増加させることはます
ます困難になりつつある。現在の速度では、シリコンベースのチップの理論的限
界に今後数年で到達するであろう。マイクロチップのデータ保存能力及び処理能
力はチップ上に製造された素子の数によって決まってくるため、より高度な挙動
性を示すチップの開発を可能にする新しい技術が要求される。
【０００３】 また現在のチップ技術は、ワイヤーがチップ上で交差する必要がある場合に限
界が生じる。ほとんどの場合、コンピュータチップの設計は二次元に制限されて
いる。回路が別の回路と交差しなくてはならない度に、別の層をチップに追加し
なくてはならない。これによってチップを得るコストが上昇するとともに、スピ
ードが小さくなる。
【０００４】 標準的なシリコンベースの相補形金属酸化物半導体（「CMOS」）デバイスに代
わる多くの代替物が提案されており、それには単一電子トランジスタ、量子細胞
オートマトン、ニューロネットワーク、及び分子論理装置が含まれる（Chenら、 Appl. Phys. Lett. 68: 1954 (1996)、Tougawら、J. Appl. Phys. 75: 181 (199
4)、Caldwellら、Science 277: 93 (1977)、Mead. Proc. IEEE 78: 1629 (1990)
、Hopfiledら、Science 233: 625 (1986)、Aviram. et al/. Chem. Phys. Lett.
29: 277 (1974)、及びPettyら編、Introduction to Molecular Electronics (E
dward Amond. London. 1995)参照）。共通の目的は、ナノメートルスケールで論
理装置を製造することである。このようなディメンジョンは、集積回路というよ
り、通常分子が関連する。
【０００５】 DNA分子は、100ナノメートルスケールの銀ワイヤーを形成するための支持構造
として近年用いられている（参照文献として本明細書に組み入れられる、Braun
ら、「DNA-Templated Assembly and Electrode Attachment of a Conducting Si
lver Wire」 Nature 391: 775-78 (1998)、PCT出願WO 99／04440号参照）。さら
にDNA分子は、チップ上でDNA-ワイヤーの末端が相補性核酸配列に特異的に結合
することを可能にする。これらのワイヤーの大きさが小さいため、回路で利用さ
れる電圧のレベルを低く、作動温度と磁界強度を小さく、且つ回路を高速化でき
る。
【０００６】 コンピュータチップの集積回路は、レジスタ、キャパシタ、及びトランジスタ
などの膨大な構造を必要とする。したがってワイヤーを100ナノメートルレベル
に減少させることは、集積回路の大きさを小さくすることにいくらかはつながる
が、この改良法は他の構成要素の大きさによって制限される。
【０００７】 また核酸分子から誘導したアセンブリは、三次元構造の合成法を目指すにおい
て利点がある。インダクタは三次元構造であるためにそれらを従来のチップ上に
構成することはできない。分子生物学は分子レベルで核酸分子を操作するツール
を提供している。また核酸分子は、現存する技術を用いてほとんどそっくりにす
ばやく複製できるため、別の利点も提供する。さらに核酸分子はその構造に情報
を保存でき、複雑な回路を形成することを目指して使用できる。
【０００８】 また「DNAコンピュータ」は最近の文献にも記載されていて、そこでは化学反
応による計算が行われている（Adelman, Science 266: 1021 (1994)、この文献
は参照文献として本明細書に組み入れられる）。この方法は、核酸分子を合成し
、共に反応させなくてはならず、また適当な「成果物（result）」を単離して配
列決定しなくてはならないため利用に制限を受ける。そのためこの技術を日常的
に応用する場合、どのように利用できるかは明らかになっていない。
【０００９】 したがって、集積回路の素子がナノスケールで製造されうるような、集積回路
構成部分を製造する新規な方法が求められている。さらに集積回路の形成におい
て、DNAの情報をコードする能力の利点を採用することにも要求が存在している
。
【００１０】 発明の概要 本発明は、核酸結合分子をその核酸分子の結合部位に結合させる段階、該核酸
分子の非保護領域を材料で被覆する段階、及び該核酸分子から該核酸結合分子を
除去する段階によって、核酸分子の領域をマスクする方法を提供する。
【００１１】 また鋳型として核酸分子を用いてナノースケールデバイスを製造する方法も、
核酸分子の鋳型を得る段階、核酸結合分子を用いて該鋳型の一つの領域または複
数の領域を保護する段階、非保護領域を第1材料で被覆する段階、該核酸結合分
子を除去する段階、および該鋳型の非保護非被覆領域を第2材料で被覆してナノ-
スケールデバイスを形成する段階によって提供される。
【００１２】 また鋳型として核酸分子を用いて回路素子を製造する方法も、核酸分子の鋳型
を得る段階、核酸結合分子を用いて該鋳型の一つの領域または複数の領域を保護
する段階、非保護領域を第1材料で被覆する段階、該核酸結合分子を除去する段
階、および該鋳型の非保護非被覆領域を第2材料で被覆して回路素子を形成する
段階によって提供される。なおこの第2の電気伝導性または絶縁性の材料は、第1
の電気伝導性または絶縁性の材料とは異なる。
【００１３】 本発明の別の態様は、鋳型の二箇所またはそれ以上の箇所の領域が異なる材料
で被覆されているような核酸鋳型を持つ回路素子である。
【００１４】 また本発明は、それぞれ核酸分子の鋳型を持っているレジスタ、キャパシタ、
インデューサ、及びトランジスタを提供する。
【００１５】 さらに別の本発明の態様は、半導体を核酸分子に適用することによって回路素
子を形成する方法である。
【００１６】 詳細な説明 本発明は、鋳型として核酸分子を用いた回路素子を含むナノ-スケールデバイ
スを製造する方法を提供する。核酸分子の配列はこのデバイスを形成する目的で
用いられる。核酸分子結合性タンパク質または核酸は、核酸分子の領域を保護す
るために用いることができ、後で行う望ましい被覆金属または他の基剤の堆積に
対抗してそれをマスクする。
【００１７】 デバイスは、完全なDNAの鋳型構造を形成し、続いて一つもしくはそれ以上の
段階で被膜材料を適用することによってか、またはそのデバイスのさまざまなサ
ブユニットを集成し、続いて一つのデバイスにそのサブユニットを集成すること
によってかのいずれかでアセンブリできる。本発明は、サブユニットのアセンブ
リを形成できる露出したDNAのタグを保護する方法を提供することによって、サ
ブユニットをアセンブリするのに好都合である。相同性のタグは所望の位置でサ
ブユニットを結合するために用いられる。
【００１８】 本発明の好ましい態様において、このデバイスは電気回路を含む。しかしなが
ら本発明の方法は、機械的及び構造的な素子などの何らかのナノ-スケール構造
物を形成する目的で用いることができる。
【００１９】 回路とは、一個またはそれ以上の回路素子の任意のアセンブリを指す。集積回
路または電気回路という用語は、この適用に含まれる回路と相互変換可能に用い
られる。本発明の方法は、更には論理回路を形成するために使用できるような、
極めて小さいスケールの回路素子を製造する目的で用いることができる。したが
って本発明は、100万個もの回路素子を持つ複雑なコンピュータ回路を合成する
に至るたった数個の素子を含む比較的簡単な電気回路を合成するために適用可能
である。
【００２０】 本発明は集積回路の化学的アセンブリを提供する。例えばワイヤー、スイッチ
、及び記憶素子のような、さまざまな電気的な構成要素を化学的に合成すること
を可能にする方法が提供される。またこの方法は、動作コンピュータまたは電気
回路に電気的な構成要素を自己-配列させることも可能にする。本発明は生物学
的に形成した化学的アセンブリに関連するが、その回路の作動は電気的である。
【００２１】 本発明は、核酸結合分子をその核酸分子の結合部位に結合させる段階、該核酸
分子の非保護部分を材料で被覆する段階、及び該核酸分子から該核酸結合分子を
除去する段階によって核酸分子の領域をマスクする方法を提供する。
【００２２】 また鋳型として核酸分子を用いて回路素子を製造する方法は、核酸分子の鋳型
を得る段階、核酸結合分子を用いて該鋳型の一つの領域または複数の領域を保護
する段階、該核酸分子の非保護領域を第1材料で被覆する段階、該核酸結合分子
を除去する段階、および該鋳型の非保護非被覆領域を第2材料で被覆して回路素
子を形成する段階によって提供される。なお、第2の電気的に伝導性または絶縁
性の材料は第1の電気的に伝導性または絶縁性の材料と異なる。
【００２３】 回路素子を製造する方法は、回路またはその部分からDNAの鋳型を崩壊または
除去する段階をさらに含む。核酸分子は本来電気的性質を持っていて、それがあ
る電気素子の機能を妨害する可能性がある。素子を設計する場合に核酸分子の電
気的性質を考慮に入れるとよい。その回路素子に核酸分子の本質的な性質を組み
入れることが可能でない場合、その核酸分子またはその分子の一部分を崩壊させ
たり除去したりすることが好ましいと考えられる。
【００２４】 さらに核酸分子に材料が適用される。被覆材料は、後で適用される材料によっ
て第1材料の被覆が妨げられるように、その材料の上に適用するとよい。このよ
うな被覆は永久的なものであってもよいし、あるいは回路の加工段階におけるそ
の後の段階で除去されてもよい。
【００２５】 核酸の鋳型の配列と用いられる結合タンパク質を注意深く選択することによっ
て、大きくて複雑な回路を溶液中でアセンブリすることができる。この回路の自
己-アセンブリの性質によって、複雑な回路を迅速かつ安価に形成することが可
能になる。幾分忠実性が欠けていたとしても、あとで使用するための機能的な回
路をテストして選択できる。より複雑な構造は核酸結合性化合物の組み合せを用
いて製造するとよい。
【００２６】 タンパク質または核酸の種々の組み合せを核酸分子を保護するために使用でき
る。保護分子は、保護すべき領域の大きさと保護分子の結合親和性に基づいて選
択される。核酸分子の鋳型に金属または他の基剤を適用した後で、保護タンパク
質のいくつかまたは全てをその核酸分子から取り除く。結合分子を用いてその核
酸分子を保護する段階、それに続いて被覆を形成する段階からなる繰り返しを追
加して行うことによって、さまざまな回路素子を形成できる。
【００２７】 本発明では、好ましい核酸分子としてRNAおよびDNAが挙げられる。また本発明
には、化学的に修飾された核酸分子または核酸アナログが含まれる。このような
RNAまたはDNAアナログには2'-O-アルキル糖の修飾体、メチルホスホネート、ホ
スホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホルムアセタール、3'-チオホルム
アセタール、スルホン、スルファメート、及びニトロオキサイドを骨格とする修
飾体、アミド類、並びに塩基部分が修飾されたアナログが含まれるがこれらに限
定するわけではない。さらにオリゴマーのアナログは、糖部分が修飾されていた
り別の適当な部分によって置換されていたりするポリマーであってもよく、得ら
れるポリマーには、限定するわけではないがポリビニル骨格のもの（参照文献と
して本明細書に組み入れられる、Pithaら、「Preparation and Properties of P
oly(1-vinylcytosine)」 Biochim Biophys Acta 204: 381-8 (1970)、Pithaら、
「Poly(1-vinyluracil). The Preparation and Interactions with Adenosine D
erivatives」Biochim Biophys Acta 204: 39-48 (1970)を参照）、モルホリノ骨
格のもの（参照文献として本明細書に組み入れられる、Summertonら、「Morphol
ino Antisense Oligomers: Design, Preparation, and Properties」Antisense
Nucleic Acid Drug Dev 7: 187-9 (1997)）およびペプチド核酸アナログ（PNA）
(Steinら、「A Specificity Comparison of Four Antisense Types: Morpholino
, 2'-O-methyl RNA. DNA. and Phosphorothioate DNA」J. Antisense Nucleic A
cid Drug Dev. 7: 151-7 (1997)、Egholmら、Peptide Nucleic Acids (PNA)-Oli
gonucleic Analogues with an Achiral Peptide Backbone, (1992)、Faruqiら、
「Peptide nucleic acid-targeted mutagenesis of a chromosomal gene in mou
se cells」Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 1398-403 (1998)、Christesenら、
「Solid-Phase Synthesis of Pepttide Nucleic Acids」J. Pept. Sci. 1: 175-
83 (1995)、Nielsenら、「Peptide Nucleic Acid (PNA),, A DNA Mimic with a
Peptide Backbone」Bioconjug. Chem. 5: 3-7 (1994)参照）が含まれる。さらに
リンケージには、次の代表的な修飾体を含むことができる：タンパク質（例えば
、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド及びポリ-L-リジンを含む）の
ような突出部分、インターカレーター（例えば、アクリジン及びソラレン）、キ
レート剤（例えば、金属、放射性金属、ボロン及び酸化性金属）、アルキル化剤
、及び他の修飾されたリンケージ（例えば、αアノマー型の核酸）。このような
アナログには、上述した結合基が関与する修飾体および／または糖もしくは塩基
の構造的な修飾体を、標的RNAのRNAseHが仲介する分解、結合親和性、ヌクレア
ーゼ抵抗性、および／または標的特異性を改善する目的でさまざまに組み合わせ
たものが含まれる。
【００２８】 核酸分子を用いることで、三次元構造体を含む支持複合構造物を形成すること
ができる（参照文献として本明細書に組み入れられる、Chenら、「Synthesis fr
om DNA of a Molecule with the Connectivity of a Cube」Nature 350: 631-63
3 (1991)参照）。相補的核酸分子には自己-アセンブリ化の性質があるため、複
合構造物は一つの反応でアセンブリすることができる。核酸分子を形成し、操作
するための方法には、合成、連結反応、制限、修飾、ハイブリダイゼーション及
び分離が含まれ、それらは参照文献として本明細書に組み入れられる、Short Pr
otocols in Molecular Biology, A Compendium of Methods from Current Proto
cols in Molecular Biology, Ausubel. F. M.ら編、第二版、Green Publishing
Assosiates and John Wiley and Sons, New York (1992)、Sambrookら、Molecul
ar Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N. Y., Cold Spring
Harbor Laboratory, (1989)において記載を見つけることができる。
【００２９】 核酸支持構造体の定方向形成は、配列特異的ハイブリダイゼーションによって
行われる（参照文献として本明細書に組み入れられる、Short Protocols in Mol
ecular Biology, A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecu
lar Biology, Ausubel. F. M.ら編、第二版、Green Publishing Assosiates and
John Wiley and Sons, New York (1992)、Sambrookら、Molecular Cloning: a
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N. Y., Cold Spring Harbor Laborat
ory, (1989)）。大きな回路は一段階または多段階のハイブリダイゼーションで
形成してもよく、その場合支持体のサブユニット部分が後の段階でアセンブリさ
れる。ハイブリダイゼーションの条件は当技術分野で周知の慣習的手順を用いて
決定できる（参照文献として本明細書に組み入れられる、Southernら、J. Mol.
Biol., 98: 503-517 (1979)参照）。
【００３０】 天然の核酸分子も修飾された核酸と同様に、まとめて3本またはそれ以上のリ
ードを用いることができる3本鎖または4本鎖の配列を形成できる（参照文献とし
て本明細書に組み入れられる、Footerら、「Biochemical Evidence that a D-lo
op is Part of a Four-Stranded PNA-DNA Bundle. Nickel-Mediated Cleavage o
f Duplux DNA by a Gly-Gly-His bis-PNA」Biochemistry 35 (33): 10673-9 (19
96)参照）。
【００３１】 適切な核酸分子は合成して作ることができる。合成の核酸分子を製造する好ま
しい方法は、アプライドバイオシステムズ380B（Applied Biosystems 380B）ま
たはミリゲン7500自動DNA合成装置（Milligen 7500 automated DNA synthesizer
）のいずれかを用いる標準的なホスホルアミダイトケミストリー法である（参照
文献として本明細書に組み入れられる、Van Nessら、Nucl. Acids Res. 19: 334
5-3350 (1991)、Vam Nessら、Nucl. Acids Res. 19: 5143-5151 (1991)参照）。
【００３２】 また、構造物の部分は独立してアセンブリしてもよく、核酸分子を被覆する前
か後のいずれかで得られたパーツが最終構造物にアセンブリされる。被覆形成後
のアセンブリは核酸分子の部分を保護することによって製造でき、それが核酸結
合タンパク質を用いることで他のパーツにハイブルダイゼーションできる。これ
らのタンパク質は最終的な構造物の自己-アセンブリ化の前に除去すればよい。
【００３３】 一旦単離または合成がなされると、PCR法を利用してその核酸分子のたくさん
のコピーを作りだせる（参照文献として本明細書に組み入れられる、Kawasaki.
1990. PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innisら編、Aca
demic Press. San Diego、及びWang and Mark. PCR Protocols: A Guide to Met
hods and Applications, Innisら編、Academic Press. San Diego (1990)参照）
。
【００３４】 核酸を材料にして回路のための骨格、即ち支持体を作り上げるのとは別に、他
の材料も用いることができる。核酸は粒子やチップに付着させることによって回
路の形状及び安定性を支持することができる（参照文献として本明細書に組み入
れられる、Mirkinら、「A DNA-Based Method for Rationally Assembling Nanop
articles into Macroscopic Materials」Nature 382: 607-611 (1996)、Fodorら
、米国特許第5,445,934号「Array of Oligonucleotides on a solid surface」
(1995)参照）。
【００３５】 ハイブリダイゼーションを行った後で、構造物の安定性は分子の分裂を連結す
ることによって大きくすることができる（参照文献として本明細書に組み入れら
れる、Stryer, Biochemistry 2nd Ed. W. H. Freeman & Co., (1975)参照）。
【００３６】 制限エンドヌクレアーゼは、不必要な連結を切断するために用いることができ
る。例えばいくつかのフラグメントは、最終構造物の形成の際には補助として用
いられるのであろうが、最終構造物では必要がないかもしれない。したがってそ
の構造物を形成した後で、制限エンドヌクレアーゼを用いて最終構造物では望ま
しくないそれらのフラグメントを除去するとよい。
【００３７】 PCR法または合成法によって作成される核酸は、忠実性を維持するように注意
して作成する必要がある。忠実性は、ミスマッチ修復システムなどによって改良
することができる。例えば大腸菌から得られるmutミスマッチ修復酵素が含まれ
る。また忠実性は、温度や塩濃度を変化させることによっても影響を受けたりす
る。好ましい方法では、高度な忠実性のポリメラーゼまたは突然変異ポリメラー
ゼを用いることで、核酸の修復の忠実性を確実なものにできる。
【００３８】 また天然に発生する核酸分子は、生きている生物、即ちウイルス、細菌、植物
、及び動物などから選別して単離してもよい。所望の核酸は当業者に公知の方法
を用いて生物から単離できる。例えば天然の配列をPCR法により増幅して単離す
るとよい。好ましい天然に発生する配列には遺伝子の上流側の領域が含まれ、そ
れはプロモーターやエンハンサーの要素を含有している。このような領域は、核
酸分子結合タンパク質に対する結合部位が豊富であると思われる。
【００３９】 また核酸分子を修飾することによって、より良いレベルで、あるいは広くさま
ざまな材料とともに核酸分子の被覆を製造できるようにしてもよい。例えば、糖
の2'または3'位にアミノ基を含む共通のデオキシリボ核酸及びリボ核酸のアナロ
グは、確立された化学的手法により作成できる（参照文献として本明細書に組み
入れられる、Imazawaら、J. Org. Chem. 44: 2039 (1979)、Imazawaら、J. Org.
Chem. 43 (15): 3044 (1978)、Verheydenら、J. Org. Chem. 36 (2): 250 (197
1)、Hobbsら、J. Org. Chem. 42 (4): 714 (1977)参照）。さらにオリゴヌクレ
オチドは2'-5'または3'-5'ホルホアミドリンケージを用いて合成できる（参照文
献として本明細書に組み入れられる、Beaucageら、Tetrahedron 49 (10): 1925
(1992)、Letsinger, J. Org. Chem. 35: 3800 (1970)、Sawai, Chem. Lett. 805
(1984)、F. Eckstein Ed, Oligonucleotides and Analogues: A Practical App
roach (Oxford University Press 1991)参照）。
【００４０】 選択され、即ち標的となる核酸配列の増幅は任意の適切な手段によって行うこ
とができる。（参照文献として本明細書に組み入れられる、Kwoh. D. and Kwoh.
T., Am Biochnol Lab. 8. 14 (1990)を一般的に参照されたい。）適当な増幅法
の例としては、ポリメラーゼ連鎖反応、リガーゼ連鎖反応（参照文献として本明
細書に組み入れられる、Barany, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 189 (1991)
参照）、配列置換増幅法（参照文献として本明細書に組み入れられる、Walker.
G.ら、Nucleic Acids Res. 20.1691 (1992)、Walker. G.ら、Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 89, 392 (1992)を一般的に参照されたい）、転写-ベースの増幅法（
参照文献として本明細書に組み入れられる、Kwoh. D.ら、Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA 86, 1173 (1989)参照）、自己-継続型複製法（即ち「3SR」）（参照文献
として本明細書に組み入れられる、Guatelliら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8
7, 1874 (1990)参照）、Qbレプリカーゼシステム（参照文献として本明細書に組
み入れられる、Lizardi. P.ら、Biotechnology, 6, 1197 (1988)参照）、核酸配
列-ベースの増幅法（即ち「NASBA」）（参照文献として本明細書に組み入れられ
る、Lewis. R., Genetic Engineering News, 12 (9), 1 (1992)参照）、修復連
鎖反応（即ち「RCR」）（参照文献として本明細書に組み入れられる、Lewis. R.
, Genetic Engineering News, 12 (9), 1 (1992)参照）、そしてブーメラン型DN
A増幅法（即ち「BDA」）（参照文献として本明細書に組み入れられる、Lewis. R
., Genetic Engineering News, 12 (9), 1 (1992)参照）が挙げられるが、これ
らに限定するわけではない。ポリメラーゼ連鎖反応が最近では好まれている。
【００４１】 一般に前述したようなDNA増幅法には一個のプローブ、一対のプローブ、また
は二対のプローブの使用が関与し、それらのプローブは、同一のハイブリダイゼ
ーションの条件下において対象となる核酸分子には特異的に結合するが、望まし
くない他の核酸分子には結合せず、そして増幅反応において対象となる核酸分子
またはその部分が増幅する場合に一つもしくは複数のプライマーとして機能する
。
【００４２】 この鋳型の配列は、化学的な方法（参照文献として本明細書に組み入れられる
、Maxamら、Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA. 74: 560 (1977)参照）または酵素的
な方法（参照文献として本明細書に組み入れられる、Sangerら、Proc. Nat'l. A
cad. Sci. USA. 74: 5463 (1977)参照）のいずれかによって分子を配列決定する
ことで立証できる。
【００４３】 核酸分子自体は、幾分それ自身の導電性の性質を備えている。これらの性質は
、電気回路の機能に対する何らかの有害な影響を減少させるべく修飾するとよい
（参照文献として本明細書に組み入れられる、Meadeら、米国特許第5,770,369号
「Nucleic Acids Mediated Electron Transfer」 (1988)参照）。この核酸分子
の電気的性質を修飾するには、核酸分子の塩基の間に化合物をインターカレート
することによって、糖-燐酸骨格を修飾することによって、または回路素子が形
成された後で核酸分子を開裂させることによって行うことができる。核酸分子の
開裂は、照射、化学的な処理、または酵素による減成によって達成できる。ガン
マ線は核酸分子を被覆する材料を透過するため、ガンマ線を用いた照射が好まし
い。
【００４４】 本発明のもう一つの態様では、二本鎖の核酸分子の一方の鎖を修飾することに
よってその鎖の被覆を減少させたり抑制したりできる。続いて被覆された核酸分
子は一方の側のみに被覆が施され、それによって回路素子が形成された後で核酸
の鋳型が化学的あるいは酵素的に除去されることが可能になる。
【００４５】 被覆から核酸を遮蔽することは、その核酸分子と安定した相互作用を行うこと
ができ、かつその核酸分子への接近を遮断できるような核酸結合タンパク質、核
酸分子、抗体、または他の化合物を用いて行うことができる。本発明の好ましい
態様では、核酸結合タンパク質が被覆から核酸分子を保護する目的で用いられる
。
【００４６】 核酸結合分子は配列選択性、即ち配列特異性であるとよい。配列選択性の結合
とは、核酸分子を一般に結合するが、ある配列に対して他の配列よりも優先的な
結合性を示すような核酸結合分子を指す。配列-選択性の結合性は、例えばディ
スタミシンといった小さな分子に特徴的に備わっている。たくさんの核酸結合分
子が知られており、核酸分子とのそれらの相互作用が研究されている。（参照文
献として組み入れられる、例えばBoulikas, 「A Compilation and Classificati
on of DNA Binding Sites for Protein Transcription Factors from Vertebrat
es」Crit. Rev. Eukayot. Gene Expr. 4: 117-321 (1994)参照。）このような核
酸分子には、転写及び翻訳のアクチベーター、修復酵素、ヒストン、リガーゼ、
制限ヌクレアーゼなどが含まれる。
【００４７】 入手可能な核酸結合タンパク質の総数は100に達する。さらに、修飾されたり
突然変異が起きたりした結合タンパク質は、本発明で使用するために入手できる
タンパク質の数を増加させる。適当な核酸結合タンパク質の選択は、数多くのフ
ァクターに基づいて行うことができる。重要性の高いファクターのうち、その結
合タンパク質によって保護される領域の大きさによって用いられるべきタンパク
質を決定できる。素子の電気的な機能は素子の長さに依存することが多い。した
がって保護される領域の大きさは、望ましい性質を持つ素子を作成する場合に重
要である。いくつかのタンパク質は、核酸分子の長い領域を保護することがより
容易になるマルチマーを形成しうる。結合タンパク質を選択する際に考慮すべき
別のファクターは、標的配列に対するそのタンパク質の親和性である。親和性が
高いものを用いると、不調な素子の発生率を減少させることが可能である。一方
その親和性は、要求がある場合には結合タンパク質を効率的に除去できるような
レベルでなくてはならない。より複雑な回路を製造する際には、数種の異なるタ
ンパク質が必要であると考えられることから、そのさまざまなタンパク質の両立
性もファクターとなるであろう。使用されている他の結合タンパク質による保護
作用に影響を与えることなく、タンパク質を効率的に除去できることが望ましい
。
【００４８】 フラグメントをハイブリダイゼーションさせた後でDNAの鋳型の安定性を強化
するために、リガーゼを用いることができる。連結反応を行うとその構造は、続
いて行われる段階での熱や塩による変性に対する耐性を強めることができる。
【００４９】 さらにエンドヌクレアーゼまたはエキソヌクレアーゼを用いることによって、
もはや必要ではなくなったその支持構造体の部分を除去することができる。核酸
分子は、被覆段階の際に構造体のパーツを定位置に保持させるために用いるとよ
く、その後で除去すればよい。
【００５０】 好ましい核酸結合分子は調節分子である。特にlac及びtetレプレッサータンパ
ク質が十分に研究されている。ラクトースレプレッサータンパク質は、次の文献
に記載されたようにして調製できる：Rosenberg, J. M.ら、Nucleic Acid Res.
4 (3): 567 (1977)、Matthews, K. S., J. Biol. Chem. 253 (12): 4279 (1978)
、O'Gorman, R. B.ら、J. Biol. Chem. 255 (21): 10100 (1980)、Levens, D. a
nd P. M. Howley, Mol.Cell. Biol. 5 (9): 2307 (1985)であり、これらは参照
文献として本明細書に組み入れられる。上記に参照した方法を用いて調製したラ
クトースレプレッサータンパク質に存在する活性及び純度の程度は、文献（参照
文献として本明細書に組み入れられる、Bourgeois, S. and A. D. Riggs, Bioch
em. Biophys. Res. Comm. 38(2): 348 (1970)、Barkley, M. D. and S. Bourgeo
is in The Operon. Cold Spring Harbor, N. Y. pp. 177-220 (1978)、及びBour
geois, S. in Methods in Enzymology Vol. 21, pp.491-500 (1971)）に記載さ
れた方法を用いて決定することができる。
【００５１】 テトラサイクリン（tet）レプレッサータンパク質は、参照文献として本明細
書に組み入れられる文献、Hillenら、J. Mol. Biol. 257 (11): 6605 (1982)、O
ehmichenら、EMBO J. 3 (3): 539 (1984)に記載されたとおりに調製できる。tet
レプレッサータンパク質は、参照文献として本明細書に組み入れられるAltschem
iedら、J. Mol. Biol. 187: 341 (1986)、Hillenら、J. Mol. Biol. 172: 185 (
1984)、Hillenら、J. Mol. Biol. 169: 707 (1983)によって記載されたとおりに
評価して特徴を明らかにできる。
【００５２】 制限エンドヌクレアーゼも好ましい。制限ヌクレアーゼのようなタンパク質は
周知の結合配列を持っている。しかしながらヌクレアーゼの活性は望ましくない
場合がある。適当な緩衝条件を用いることで、核酸への結合が容易になるが、鋳
型分子の開裂は妨げられる。同様に、他のタンパク質は活性を得るために共同因
子を必要とするであろうが、そのため望ましくない活性は必要な共同因子を削除
することで調節できると考えられる（参照文献として本明細書に組み入れられる
、Chiangら、「Effects of Minor Groove Binding Drugs on the Interaction o
f TATA Box Binding Proteins and TFIIA with DNA」Biochemistry 33: 7033-40
(1994)、Wuら、「Physical and Functional Sensitivity if Zinc Finger Tran
scription Factors to Redox Change」Mol. Cell. Biol. 16: 1035-46 (1996)、
Aranyiら、「Gluccocorticoid Receptor is Activated by Heparin and Deactiv
ated by Plasmin」Acta Biochem. Biophy. Acad. Sci. Hung. 20: 129-33 (1985
)、Ralstonら、「Metalloregulatory Proteins and molecular Mechanisms of H
eavy Metal Signal Transduction」Adv. Inorg. Biochem. 8: 1-31 (1990)、Pra
tt. 「Transformation of Gluccocorticoid and Progesterone Receptors to th
e DNA-Binding State」J. Cell. Biochem. 35: 51-68 (1987)参照）。また、ヌ
クレアーゼ活性は欠如していて配列特異的結合作用は維持している制限エンドヌ
クレアーゼの突然変異体を用いることもできる。
【００５３】 核酸結合タンパク質のフラグメントも、それらが機能的な核酸結合ドメインを
含んでいるのであれば用いることができる。これらのフラグメントは小さなフッ
トプリントを持っていると考えられ、保護された領域の大きさがさまざまである
場合に役に立つと思われる。機能的な核酸結合フラグメントを同定して単離する
方法は当技術分野では公知である（参照文献として本明細書に組み入れられる、
Sukhatmeら、米国特許第5,773,583号「Methods and Materials Relating to the
Functional Domains of DNA Binding Proteins」 (1998)参照）。
【００５４】 ハイブリッドタンパク質も対象となる核酸-結合タンパク質を調製するために
用いることができる。このようなハイブリッドタンパク質は、親和性、即ち免疫
親和性カラムによって単離できる。さらにDNA-結合タンパク質は、同種のDNA結
合部位と相互作用する能力に基づいた親和性クロマトグラフィーによって単離す
ることが可能である。また、細菌、酵母、昆虫細胞または哺乳動物の細胞におけ
る他の発現システムを、このアッセイ法で用いるための核酸-結合タンパク質を
適当なレベルで発現させるために利用できる。
【００５５】 突然変異体の結合タンパク質も使用できる。結合タンパク質が突然変異してい
ると、配列特異性または親和性に変化が生じる可能性がある。
【００５６】 特異的認識配列に結合する任意タンパク質を本発明において使用できる。制約
を与えるあるファクターは、認識配列に対するタンパク質の親和性におけるすぐ
隣の配列（テスト配列）の影響である。同種の部位に対するタンパク質の親和性
においてテスト配列の影響がほとんどないか全くない場合、核酸分子とタンパク
質の相互作用は記載したアッセイ法での使用に好ましいが、（テスト配列依存性
の）特異な結合性を示す核酸分子とタンパク質の相互作用であっても、その特異
な親和性を補正するデータの分析にアルゴリズムが適用されれば用いることがで
きる。一般に、タンパク質の結合性に対しての隣接する配列組成の影響は、DNA-
結合タンパク質に対する認識配列の長さに相関する可能性が高い。通常、タンパ
ク質が短い認識配列と結合する場合の反応速度は隣接する配列の影響を受け易い
ようであり、これに対してタンパク質が長い認識配列と結合する場合の反応速度
は隣接する配列組成によって影響をあまり受けないようである。
【００５７】 一個の核酸結合タンパク質によって保護される領域は限定的であってもよい。
しかしながら多数の核酸分子結合タンパク質は、核酸分子の大きな領域を保護す
るために用いることができる。実際にいくつかの核酸結合タンパク質はタンパク
質-タンパク質相互作用をし、核酸分子の大きな領域の保護を容易にする。異な
る結合ドメインの混合物は、保護されるべき的確な長さを設定するために用いる
ことができる。
【００５８】 核酸結合タンパク質の濃度は重要である。一核酸：タンパク質複合体が解離し
た場合、開放された核酸は溶液中ですばやく別のタンパク質と複合体を再形成す
る。タンパク質は核酸に対して過剰にあるため、ある複合体が解離すると核酸の
急速な再会合が常に起こって別の核酸：タンパク質複合体になる。均衡がとれて
いる場合には非結合となるであろう核酸分子はほとんどない。非結合の核酸が測
定した系の成分である場合、そのアッセイ法の最小のバックグラウンドは所定の
測定可能な時間が経過する間に観察された非結合性の核酸の量である。
【００５９】 核酸分子からのマスク用タンパク質の除去には、核酸から結合タンパク質を除
去するための当業者に公知の方法を用いて行うことができる。
【００６０】 数種の核酸結合タンパク質、特に転写及び翻訳のアクチベーターもしくはレプ
レッサーは、核酸分子に結合したり核酸分子から遊離したりする能力については
共同因子に依存している。したがって、共同因子は添加されたり溶液から除去さ
れたりする。マスク用タンパク質の結合性は注意深く調節できる。
【００６１】 またタンパク質は、核酸に影響を与えない化学物質によって変性を受ける。例
えばフェノール及びクロロホルムは、核酸分子自体に影響を与えることなく核酸
分子からタンパク質を除去するために用いることができる。
【００６２】 もう一つの方法では、回路を取り囲む溶液の塩濃度を高めることである。塩濃
度を変えることによってタンパク質は核酸から離れることができる。さらに、塩
に対して異なる感受性を備えた結合性の共同作用因子を持つタンパク質を用いる
ことによって、いくつかのタンパク質は核酸の鋳型から除去できるが、これに対
して他のタンパク質は結合したままであり、そうして核酸分子のそれらの部分を
マスクし続ける。
【００６３】 結合タンパク質は、高濃度の競合分子を添加することによって除去できる。こ
のような競合分子は、除去されるべき特定のタンパク質に対する結合部位を含む
と考えられる。結合部位の親和性は鋳型分子で用いた親和性よりも高く、即ち単
に競合分子の濃度を増加させることによって、タンパク質は鋳型から選択的に除
去できる。この競合分子は、例えば溶液中であったり、固体支持体の上であった
り、または常磁性のビーズに付着させたりしてさまざまな形態で用いることがで
きる。固体支持体または常磁性のビーズを用いると、競合性のDNAの多くを容易
に除去することが可能になり、競合性のDNAをたくさんの反応で用いることがで
きるようになる。また、競合性のDNAを完全に除去することが望ましい場合、ヌ
クレアーゼを用いることによって遊離のDNAを切断できる。
【００６４】 またタンパク質は、溶液の温度を変えることによっても核酸分子から除去でき
る。タンパク質は、高温ではその構造及び活性を維持する能力がなくなる。した
がって温度を上昇させることによってタンパク質は不活化できる。しかしながら
温度を用いてタンパク質を除去するのであれば、核酸の鋳型が変性しないように
核酸分子を設計する点の注意を払わなくてはならない。タンパク質を再び示差的
に遊離させることは、温度を変えて用いることで可能である。熱安定性の酵素は
ある種の生物から単離できる。例えば好熱性細菌は、80℃以上の温度でその活性
を維持できるタンパク質を産生する。したがってタンパク質の混合物を用いれば
、他の部位のマスクを維持したままある種のタンパク質の放出が可能になる。
【００６５】 温度は核酸配列を変性させる（参照文献として本明細書に組み入れられる、Ca
seyら、Nucl. Acids Res. 4: 1539 (1977)参照）。したがって温度を用いて核酸
分子からタンパク質を除去する場合には、核酸分子の溶融温度を考慮にいれなく
てはならない。鋳型の安定性は、分子を核酸分子とともに連結することによって
改良できる。
【００６６】 もちろんタンパク質の除去は、例えば塩濃度と温度の両方を変化させるような
、さまざまな方法を組み合わせることで容易に行える（参照文献として本明細書
に組み入れられる、例えばKoblanら、Biochem. 30: 7817-21 (1991）参照）。
【００６７】 負に荷電している核酸分子のバックボーンを用いると、回路素子を形成するた
めに必要とされる材料を引き付けて結合できる。金属、ドープした金属、及び他
の材料はDNA分子の露出した領域に特異的に結合できる。
【００６８】 例えば、DNAは金属または金属を堆積したワイヤーを形成するために利用でき
る（参照文献として本明細書に組み入れられる、Braunら、Nature 391: 775 (19
98)参照）。Braunは銀がDNA分子に沿って堆積できることを明らかにした。3工程
が用いられる。第1工程では、Ag＋／Na＋イオン交換によって銀がDNA分子に選択
的に位置づけられ（参照文献として本明細書に組み入れられる、Barton. in Bio
inorganic Chemistry (Bertiniら編) 第八章 (University Science Books. Mill
Valley, 1994参照）、そして複合体が銀とDNAの塩基との間に形成される（Spir
o(ed) Nucleic Acid-Metal Ion Interactions (Wiley Interscience, New York
1980、Marzelliら、J. Am. Chem. Soc. 99: 2797 (1977)、Eichorn (ed.) Inorg
anic Biochemistry, Vol. 2, ch 33-34 (Elsevier, Amsterdam, 1973)参照）。
イオン交換工程は、ラベルしたDNAの蛍光シグナルの消滅を追跡することでモニ
ターすればよい。そのとき銀イオン-交換したDNAは、DNA骨格に結合して集合体
を形成するため減少する。銀の集合体は、例えば写真術の化学で用いられる手法
のような標準的な手法を用いることでさらに大きくなる（参照文献として本明細
書に組み入れられる、Holgateら、J. Histochem. Cytochem. 31: 938 (1983)、B
irellら、J. Histochem. Cytochem. 34: 339 (1986)参照）。
【００６９】 導電体、半導体、または他の材料の化学的な堆積は、当技術分野で公知の化学
的手法を用いて行うことができる。一例を挙げると、写真用の色素を既知の光化
学反応で銀とともに使用できる。（参照文献として本明細書に組み入れられる、
James, The Theory of the Photographic Process, 4th ed. (Macmillan Publis
hing, New York 1977)参照）。写真用の色素は、芳香族炭化水素のようなπ-電
子発色団を含む他の固体状有機化合物と同様に、電気的な半導体及び光導電体で
ある（参照文献として本明細書に組み入れられる、James, The Theory of the P
hotographic Process, 4th ed.(Macmillan Publishing, New York 1977)、Kallm
an et al. eds., Symposium on Electric Conductivity of Organic Solids (Wi
ley-Interscience 1961)、Meter, Die Photochemie der Organischen Farbstoff
e (Springer, Berlin 1963)、Gutmanら、Organic Semiconductors (Wiley, New
Tork 1967)、Meier, Spectral Sensitization (Focal Press. London and New Y
ork 1968)参照）。
【００７０】 半導体として用いることのできる適当な色素の例は、参照文献として本明細書
に組み入れられる、Hamer, The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol. 1
8. The Cyanine Dyes and Related Compounds, Weissberger. ed., Interscienc
e, New York, 1964、Meesら編、The Theory of the Photographic Process 4th
Ed. (Macmillan, New York 1977)、Ficken, The Chemistry of Heterocyclic Co
mpounds. Vol. 4, Venkataraman, ed. (Academic Press, New York 1971)、及び
Sturmer, The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol. 30, Weissbergerら
編、(John Wiley, New York 1977)において概説されている。好ましい色素には
シアニン及びメロシアニン色素が含まれる。これらの化合物の合成方法は当技術
分野では周知である。参照文献として本明細書に組み入れられる、Brookerら、J
. Am. Chem. Soc. 73:5326 (1951)、Dimrothら、Justus Liebigs Ann. Chem. 37
3 (1975)、Brooker et al,m J. Franklin Ist. 219: 255 (1935)、Broolerら、J
. Am. Chem. Soc. 57: 2480 (1935)、Malhotraら、J. Chem. Soc. 3812 (1960)
参照。感光性の色素はハロゲン化銀に吸着する（参照文献として本明細書に組み
入れられる、Herz, The Theory of the Photographic Process 第四版 第九章 (
Macmillan. New York 1977) 参照）。こうして色素が核酸分子支持体に適用され
ることによって半導体領域を形成することができる。
【００７１】 一旦堆積させた金属または他の材料は、種々の方法によりドープすることがで
きる。一態様ではドーピング材料は、核酸基質上にドープした化合物を形成でき
るように溶液中で金属または他の材料と混合される。別の態様では、一種または
複数の材料を核酸基質に適用してからその基質を溶液から取り出し、続いてその
材料-基質複合体を気体状のドーピング剤に暴露する。その後で追加の材料を、
さらに工程を行って核酸基質に適用してもよい。
【００７２】 他の正に荷電したイオンは、同様の方式で核酸分子に沿って堆積できる。鋳型
としての核酸分子の使用は銀に限定されるわけではなく、他の金属で置換しても
よい。さらに本発明は金属に限定されない。参照文献として本明細書に組み入れ
られる、Burroughesら、Nature 347, 539 (1990)には、DNAを鋳型として用い、
正に荷電させたPPV前駆体ポリマーを引き伸ばしたDNAに付着させる段階、及びそ
れを処理してフォトルミネセンスPPVワイヤーを形成する段階によってポリ-（p-
フェニレンビニレン）（「PPV」）フィラメントを製造できることが開示されて
いる。
【００７３】 回路素子を作成するために用いることのできる金属の範囲を広げるために、正
に荷電した置換基を核酸分子と通常は相互作用しない他の材料とともに複合化さ
せるとよい。正に荷電した置換基は、負に荷電した核酸分子と相互作用できる。
または、所望の材料は、核酸分子内で積み重なっている塩基対を用いてインター
カレートする化合物と複合体を形成できてもよい。好ましい態様におけるインタ
ーカレート剤はエチジウムブロマイドである。またインターカレートする分子を
用いることで、核酸分子本来の導電性または抵抗性を変えることもできる（参照
文献として本明細書に組み入れられる、Meade, 米国特許第5,770,369号参照）。
【００７４】 別の態様では、二重螺旋のポリヌクレオチドからなる標的配列に配列特異的な
様式で効果的に結合するポリマー組成物であって、その標的配列内の選択された
位置で少なくとも二つの異なる方向を向くワトソン／クリック塩基対に結合する
ポリマー組成物を用いることによって、核酸分子に材料を結合させることができ
る。このポリマー組成物には、5-または6-員環の骨格構造と、標的配列内の異な
る方向を向く塩基対と特異的に結合する水素に有効な骨格構造に結び付いた選択
された塩基とを持つ電気チャージしていない骨格が含まれる（参照文献として本
明細書に組み入れられる、Summertonら、米国特許第5,405,938号 (1995)参照）
。
【００７５】 さらに成長を続ける間に、金属の混合物を用いることで合金またはドープした
金属を堆積させてもよい。ドーピング材料は成長させる際に溶液状態で供給でき
る。この材料の導電性も熱処理によって変えることが可能である。したがって被
覆材料の物理的性質を変えることによって、望ましい電気的特徴を作りだすこと
ができる。
【００７６】 材料が核酸分子上に一旦堆積してから核酸分子は、特異的にその核酸分子を分
裂できるが回路素子には影響を与えない処理を用いることによって、崩壊および
／または除去できる。核酸分子は、ヌクレアーゼ、電離放射線、酸化性化合物を
用いて回路を処理することによって、崩壊させたり、あるいはうまく除去したり
できる。本発明の好ましい態様では、核酸分子を電離放射線によって崩壊させて
いる。
【００７７】 上記に記載したように核酸分子は被覆材料を堆積させる前に修飾するとよい。
またこのような修飾は、得られる材料の電気的性質に影響を与える可能性がある
。
【００７８】 核酸分子の骨格の部分を用いても、特定の配列に骨格を保つことができる。構
造を安定化できる金属または他の材料を適用した後で、回路では必要のない核酸
分子のセグメントを除去するとよい。制限エンドヌクレアーゼは、露出した核酸
分子を配列依存的様式で切断するために用いることができる（参照文献として本
明細書に組み入れられる、Short Protocols in Molecular Biology, A Compendi
um of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, F. M
.ら編、第二版、Green Publishing Associates and John Wiley and Sons, New
York (1992)、Sambrookら、Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Sp
ring Harbor, N. Y., Cold Spring Harbor Laboratory, (1989)参照）。二本鎖
及び一本鎖のヌクレアーゼを用いることによって、金属、他の材料、または結合
タンパク質によって保護されていない核酸分子の望ましくない部分を切断して除
去することができる。
【００７９】 コンピュータ回路の自己-アセンブリにおいてレベルの高い忠実性を顕わすた
めに条件を調節するとよい。しかしながら幾分かのエラーが起こる可能性がある
。エラーの発生に対処するために、正しく形成された回路を確認する目的で現在
利用可能な技術を用い、製造された回路をテストするとよい。
【００８０】 さらに回路は、プログラム作成によってエラーを確認し、不調な素子を補正で
きるように設計することができる。例えば並列回路システムは、コンピュータの
構成の範囲を広めることが可能なように設計できる。（参照文献として本明細書
に組み入れられる、例えばBruckら、米国特許第5,280,607号「Method and Appar
atus for Tolerating Fauls in Mesh Architectures」 (1991)参照）。欠陥に対
処できる構成は、大きな伝送帯域幅を導入することによって作り出すことができ
る。帯域幅が大きいとソフトウエアが欠陥の周りにルートを形成するのを可能に
する（参照文献として本明細書に組み入れられる、Heathら、「A Defect-Tolera
nt Computer Architecture: Opportunities for Nanotechnology」Science 280:
1716 (1998)、Eatonら、米国特許第4,939,694号「Defect Tolerant Self-Testi
ng Self-Repairing Memory System」 (1990)参照）。形成できるコンピュータシ
ステムは、参照文献として本明細書に組み入れられる、Villasenorら、Scientif
ic American 276: 68 (1997)にて概説されている。
【００８１】 本発明の回路素子は、従来のチップ技術と組み合わせるとよい。核酸分子は、
核酸分子をベースとする回路素子が接合される予定のウェハに容易に接合できる
。（参照文献として本明細書に組み入れられる、Fodorら、米国特許第5,445,934
号「Array of Oligonucleotides on a solid surface」(1995)参照）。このよう
なウェハはさらに、核酸をベースとする回路の形成で基板としてまさに用いるこ
とができる。または、この回路を形成し、続いてウェハ上で核酸分子に連結する
ことによって、核酸ベースの回路を従来のシステムに集積することができる。
【００８２】 回路を製造したところでそれを非導電性材料内にカプセル封入し、損傷からそ
の回路を保護することもできる。好ましいカプセル封入剤はプラスチックまたは
ガラス様の材料である。
【００８３】 本発明の方法は、集積回路と、トランジスタ、レジスタ、キャパシタ、インデ
ューサ、及びダイオードを含む、集積回路を形成する素子とを製造するために利
用することができる。この回路素子は論理回路及び他の電気回路を作成するため
に配設できる（参照文献として本明細書に組み入れられる、Marston, Digital L
ogic IC Pocketbook (Reed Elsevier Pub., Boston 1996)参照）。
【００８４】 本発明は集積回路を作成するため、あるいは現存する技術によって作られた回
路に回路素子を接合するために用いることができる。特に本発明は、三次元で素
子を形成するため、即ち従来のチップ技術ではコストが高かったり、時には作成
が不可能であったりするものを形成するために有用である。また本発明は、薬剤
や他の材料を収容するナノ-スケールの容器を作成するために用いてもよい。そ
の殻の組成は、容器から材料が放出されるのをコントロールするために変えるこ
とができる。また、さまざまなデバイスのためのナノ-スケールの機械的または
構造的な構成要素を、そのような小さなデバイスを機械加工するよりはむしろ、
本発明で構築させるとよい。本発明は、迅速で安価な製造方法を可能にする。
【００８５】 実施例実施例1-レジスタ 本発明の一態様における方法は、レジスタを形成するために用いられる。図1
はレジスタ素子の合成法を図示している。一つまたはそれ以上の結合分子を、結
合分子に対する結合部位を持ったDNAを足場とするタンパク質とともに溶液中で
インキュベートする。結合分子がその部位に結合してから銀をDNAを足場とする
分子の非保護領域に適用する。銀は、負にチャージしたDNA骨格が影響を受けや
すい領域にのみ落ち着く。この工程は、保護された領域の両側に導く銀ワイヤー
を形成する。結合分子をその後でその領域から除去し、別の金属、ドープした金
属または他の導電性材料をその保護された領域の上に配置する。他の金属、ドー
プした金属または他の導電性物質は異なる抵抗を持っている。レジスタの抵抗力
は、結合分子によって保護された領域の大きさを変えることによって変化させる
ことができる。
【００８６】実施例2-ダイオード ダイオードはp型及びn型半導体からなる。電流はpからn領域に向かってのみ流
れるため、ダイオードは一方向における電流の流れに制限される。ダイオードは
、交流から直流への変換に有用である。
【００８７】 ダイオードは、本発明を用いて容易にアセンブリできる。図2はダイオードの
合成を要約している。この工程は、隣接する部位を保護するために二つの異なる
結合タンパク質を使用できること以外は、レジスタを作成するために用いた工程
と同様である。ワイヤーは、核酸分子の残った部分の上に配置する。必要であれ
ば保護被膜をそのワイヤーに適用する。核酸結合タンパク質の一つを核酸分子か
ら除去する。第1結合タンパク質に対する結合部位を持つ競合性の核酸分子を高
濃度で用いることによって、第2の結合タンパク質にほとんど影響を与えないで
第1結合タンパク質を競合して除去することができる。その後、pまたはn型の半
導体を核酸分子の露出した部分に適用する。保護被膜を、その適用された領域に
再度施す。続いて第2の核酸結合分子を除去し、前に適用したのとは反対のnまた
はp型の半導体を核酸分子の新しく露出した部分に適用する。
【００８８】 さらにダイオード及びトランジスタは、両方の素子についてのp及びn型半導体
として同じ材料が用いられたのであれば同時にアセンブリできると考えられる。
【００８９】実施例3 -トランジスタ 必要な鋳型を形成するために、二つの核酸分子、即ち第1の核酸分子が第2の核
酸分子の中心部分にハイブリダイズできるような核酸分子を選択する。図3には
一つの核酸分子基質を用いてトランジスタを合成する一手法が要約されている。
核酸結合タンパク質はその中心領域に結合できるように選択する。XおよびY核酸
構造に特異的に結合するタンパク質は当技術分野では公知である（参照文献とし
て本明細書に組み入れられる、Elboroughら、「Specific Binding or Cruciform
DNA Structures by a Proteins from Human Extracts」Nucl. Acids Res. 16:
3603-16 (1988)、Chanら、「Recognition and Manipulation of Branched DNA
by the RusA Holliday Junction Resolvase of Escherichia coli」Nucl. Acids
Res. 26: 1560-66 (1998)参照）。第2の結合タンパク質を、接合用の結合タン
パク質に隣接する核酸分子の二つの枝を保護するために用いる。銀の配線を堆積
させてから、保護分子を除去する。接合部結合タンパク質は、核酸分子から選択
的に除去される。これによって前に保護した領域のまん中が露出し、それが核酸
の鋳型に結合する（図3D）。p型またはn型のいずれかの材料をその保護されてい
ない領域とDNA分子の露出した領域に堆積させる（図3E）。その後でその他の保
護分子を除去し（図3F）、続いて露出した領域をnまたはp型材料で充填すること
によってトランジスタが完成する（図3G）。
【００９０】実施例4 -インデューサ インデューサは回路の近接する部分に電流を誘導できる磁場を生み出す。イン
デューサは回路で電圧を変化させる変圧器として用いられる。またインデューサ
は、無線受信機を作成する際にも重要である。インデューサは通常、導電性材料
のコイルから形成される。そのコイルを回って流れる電流は磁場を形成する。し
かしながらコイル構造は、それが三次元であるため、従来の半導体チップ上には
形成できない。
【００９１】 インデューサは本発明を用いて製造できる。インデューサを製造する一つの方
法では、ヒストン様のタンパク質を使用することに信頼を置いている。ヒストン
様タンパク質は、ヌクレオソームを形成する際に関与するDNA結合タンパク質で
ある（参照文献として本明細書に組み入れられる、Wolffe、「Histone H1」Int.
J. Biochem. Cell Biol. 29: 1463-66 (1997)、Zhangら、「Characteristics o
f a Chlamydia psittaci DNA binding Protein (EUO) Synthesized During the
Early and Middle Phases of the Developmental Cycle」Infect. Immun. 66: 1
167-73 (1998)、Dutnallら、「Twists and Turns of the Nucleosome: Tails Wi
thout Ends」Structure 5: 1255-59 (1997)、Wintjensら、「Structural Classi
fication of HTH DNA Binding Domains and Protein-DNA Interaction Modes」J
. Mol. Biol. 262: 294-313 (1996)、Staynovら、「Footprinting of Linker Hi
stones H5 and H1 on the Nucleosome」EMBO J. 7: 3685-91 (1988)参照）。DNA
分子は、コンパクトなコイルを形成するヒストンタンパク質の周りに巻き付いて
いる。インデューサを製造するために核酸分子は、一つまたはそれ以上のヒスト
ンタンパク質の周りに巻き付く。核酸分子をコイルに形成してから、金属または
他の導電性材料を上記に記載したのと同様にDNAに適用する。
【００９２】 ヒストンタンパク質の周りに核酸分子を巻き付かせた後で、導電性材料をその
核酸分子に適用する。ヒストンタンパク質は、化学的な分解によって後で除去す
ればよい。
【００９３】 本明細書には好ましい態様を図示して詳細に説明したが、種々の変形、付加、
置換などを本発明の精神を逸脱することなく成しえること、そのためそれらが特
許請求の範囲で定義した本発明の範囲内に含まれると考えられることは当業者に
は明らかであると思われる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 マスク用タンパク質を用いた回路素子のアセンブリの方法を示す
図である。
【図２】 ナノメートルスケールのダイオードを製造するために本発明の方
法がどのように用いられるのかを示す図である。
【図３】 ナノメートルスケールのトランジスタを製造するために本発明の
方法がどのように用いられるのかを示す図である。
【図４】 本発明によって製造されたインデューサを示す図である。ワイヤ
ーは、コイル状の形状に核酸の鋳型を保持するヒストン様タンパク質の周りに形
成される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｈ０１Ｌ 29/78 Ｈ０１Ｌ 29/78 ３０１Ｚ 21/336 29/91 Ｇ 29/861 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (52)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 核酸結合分子をその核酸分子の結合部位に結合させる段階、 該核酸分子の非保護領域を材料で被覆する段階、及び 該核酸分子から該核酸結合分子を除去する段階 を含む、核酸分子の領域をマスクする方法。
  2. 【請求項2】 前記核酸分子がDNAである請求項1記載の方法。
  3. 【請求項3】 前記核酸分子がRNAである請求項1記載の方法。
  4. 【請求項4】 前記核酸結合分子が、転写及び翻訳のアクチベーター、修復
    酵素、ヒストン、リガーゼ、および制限ヌクレアーゼからなる群より選択される
    、請求項1記載の方法。
  5. 【請求項5】 一つ以上のタイプの核酸結合分子がその核酸分子に結合する
    請求項1記載の方法。
  6. 【請求項6】 核酸分子の鋳型を得る段階、 核酸結合分子を用いて該鋳型の一つの領域または複数の領域を保護する段階、 該核酸分子の非保護領域を第1材料で被覆する段階、 該核酸結合分子を除去する段階、および 該核酸分子の非保護非被覆領域を、該第1材料とは異なる第2材料で被覆して回
    路素子を形成する段階 を含む、鋳型として核酸分子を用いて回路素子を製造する方法。
  7. 【請求項7】 前記核酸分子がDNAである請求項6記載の方法。
  8. 【請求項8】 前記核酸分子がRNAである請求項6記載の方法。
  9. 【請求項9】 前記核酸結合分子が、転写及び翻訳のアクチベーター、修復
    酵素、ヒストン、リガーゼ、および制限ヌクレアーゼからなる群より選択される
    、請求項6記載の方法。
  10. 【請求項10】 前記第1材料が導電性材料または絶縁性材料である請求項6記
    載の方法。
  11. 【請求項11】 前記導電性材料または絶縁性材料が金属である請求項10記載
    の方法。
  12. 【請求項12】 前記金属が銀または金である請求項11記載の方法。
  13. 【請求項13】 前記第1材料が、電気的にドープした導電性材料である、請
    求項6記載の方法。
  14. 【請求項14】 前記第2材料が導電性材料または絶縁性材料である請求項6記
    載の方法。
  15. 【請求項15】 前記核酸結合分子を除去する段階が、塩濃度を高くすること
    によって行われる、請求項6記載の方法。
  16. 【請求項16】 前記核酸結合分子を除去する段階が、温度を上昇させること
    によって行われる、請求項6記載の方法。
  17. 【請求項17】 前記核酸結合分子を除去する段階が、核酸分子の結合部位に
    対する核酸結合分子の親和性を小さくさせるコファクターを添加することによっ
    てまたは除去することによって行われる、請求項6記載の方法。
  18. 【請求項18】 前記核酸結合分子を除去する段階が、核酸結合部位の競合剤
    を添加することによって行われる、請求項6記載の方法。
  19. 【請求項19】 前記回路素子がレジスタである請求項6記載の方法。
  20. 【請求項20】 前記回路素子がトランジスタである請求項6記載の方法。
  21. 【請求項21】 前記回路素子がキャパシタである請求項6記載の方法。
  22. 【請求項22】 DNAの鋳型またはその一部分を回路素子から崩壊または除去
    する段階をさらに含む請求項6記載の方法。
  23. 【請求項23】 前記崩壊または除去する段階が電離放射線を用いて行われる
    請求項22記載の方法。
  24. 【請求項24】 前記崩壊または除去する段階が酸化剤を用いて行われる請求
    項22記載の方法。
  25. 【請求項25】 前記崩壊または除去する段階がヌクレアーゼを用いて行われ
    る請求項22記載の方法。
  26. 【請求項26】 核酸分子の鋳型を得る段階が、 オリゴヌクレオチド成分を合成する段階、及び 該オリゴヌクレオチド成分をアニーリングする段階 をさらに含む、請求項6記載の方法。
  27. 【請求項27】 オリゴヌクレオチド成分を合成する段階が鋳型をPCR増幅す
    ることによって行われる、請求項26記載の方法。
  28. 【請求項28】 オリゴヌクレオチド成分を合成する段階がオリゴヌクレオチ
    ドの化学的合成によって行われる、請求項26記載の方法。
  29. 【請求項29】 核酸の鋳型、 異なる材料で被覆された該鋳型にある二箇所またはそれ以上の箇所の領域 を含む回路素子。
  30. 【請求項30】 前記材料が導電性材料または絶縁性材料である請求項29記載
    の回路素子。
  31. 【請求項31】 核酸分子の鋳型を含むレジスタ。
  32. 【請求項32】 前記核酸の鋳型がDNAである請求項31記載のレジスタ。
  33. 【請求項33】 前記核酸の鋳型がRNAである請求項31記載のレジスタ。
  34. 【請求項34】 核酸分子の鋳型を含むキャパシタ。
  35. 【請求項35】 前記核酸の鋳型がDNAである請求項34記載のキャパシタ。
  36. 【請求項36】 前記核酸の鋳型がRNAである請求項34記載のキャパシタ。
  37. 【請求項37】 核酸分子の鋳型を含むインデューサ。
  38. 【請求項38】 前記核酸の鋳型がDNAである請求項37記載のインデューサ。
  39. 【請求項39】 前記核酸の鋳型がRNAである請求項37記載のインデューサ。
  40. 【請求項40】 ヒストン様タンパク質をさらに含む請求項37記載のインデュ
    ーサ。
  41. 【請求項41】 核酸分子の鋳型を含むトランジスタ。
  42. 【請求項42】 前記核酸の鋳型がDNAである請求項41記載のトランジスタ。
  43. 【請求項43】 前記核酸の鋳型がRNAである請求項41記載のトランジスタ。
  44. 【請求項44】 半導体を核酸分子に適用する段階を含む、回路素子を形成す
    る方法。
  45. 【請求項45】 前記半導体が固体状の色素である請求項44記載の方法。
  46. 【請求項46】 前記色素がシアニンである請求項44記載の方法。
  47. 【請求項47】 核酸分子を除去する段階をさらに含む請求項44記載の方法。
  48. 【請求項48】 請求項44記載の方法によって得られる回路素子。
  49. 【請求項49】 核酸分子の鋳型を得る段階、 核酸結合分子を用いて該鋳型の一つの領域または複数の領域を保護する段階、 該核酸分子の非保護領域を第1材料で被覆する段階、 該核酸結合分子を除去する段階、および 該核酸分子の非保護非被覆領域を第2材料で被覆する段階 を含む、鋳型としての核酸分子を用いてナノースケールデバイスを製造する方法
    。
  50. 【請求項50】 前記核酸分子がDNAである請求項49記載の方法。
  51. 【請求項51】 前記核酸分子がRNAである請求項49記載の方法。
  52. 【請求項52】 前記核酸結合分子が、転写及び翻訳のアクチベーター、修復
    酵素、ヒストン、リガーゼ、および制限ヌクレアーゼからなる群より選択される
    、請求項49記載の方法。
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