JP2002514470A - 硝子体網膜手術の外科手術手技を容易にする生体染色色素の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は網膜の膜の除去を実施する方法に関し、該方法において網膜の膜は少なくとも１種の生体染色色素を用いて染色される。本発明は、さらに上述の方法における使用のための染色組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、眼科外科手術の分野、特に硝子体網膜手術の外科手術手技に関する
。

【０００２】 正常の眼において、網膜は眼の後部大節であって、硝子体背部に位置している
。網膜は色素上皮の単一層に載る薄い半透明の膜であり、鋸状縁から視神経円板
にまで広がっている。これは光受容体細胞（杆状体および錐状体）から成り、該
受容体細胞は無髄線維を終末とするニューロン経路に接続される。これらが組み
合わさって視神経を形成する。網膜の最も内側の部分の構造は、内境界膜である
。

【０００３】 硝子体は清澄かつ透明の半固体のゲルであり、水晶体から視神経円板まで広が
る眼球の約３分の２の容量を占める。これは細胞間コラーゲンとヒアルロン酸網
とから成る空間の大部分を占める結合組織空間である。硝子体は襞部および平面
部の上皮と、鋸状縁と、網膜の内境界膜とに、視神経円板に至るまで密接に接触
している。この接触は硝子体タンパク質が収縮傾向にある場合に経年的に変化し
、硝子体が網膜から剥離する（＝後部硝子体剥離（ＰＶＤ））。

【０００４】 硝子体基底は、眼の壁に最も堅固に付着しているものの代表である。これは平
面部上前方に１．５ｍｍ以上２ｍｍ以下にわたり、また、網膜上後方に３ｍｍ以
上４ｍｍ以下にわたり、該縁をまたいでいる。ＰＶＤでは、後部硝子体が網膜か
ら離間し、硝子体基底に向かって前方に崩壊している。殆どの網膜断裂は自然に
または外傷によるＰＶＤを原因とするが、その理由はここでの硝子体上の牽引が
網膜と毛様体とのテンティングを引起こすからである。網膜剥離は（亜）急性に
生じる。修復し得た事実上すべての網膜剥離は、それが増殖性硝子体網膜症（Ｐ
ＶＲ）ではなかったのであるが、ＰＶＲにおいては網膜色素上皮細胞、グリア細
胞およびその他の細胞が内部および外部網膜両表面上と硝子体面上とで増殖して
網膜の膜を形成する。これらの膜が次いで接触して、固定した襞、赤道の牽引、
平面部の非色素上皮の剥離、および全体的な網膜萎縮を引起す。結果として、原
因となる網膜切断が再開するか、または牽引剥離に発展する可能性がある。した
がって、ＰＶＲは網膜剥離外科手術の失敗の最も一般的な原因である。硝子体切
除術、強膜バックリング、膜剥離、および離断を、長期作用ガス（Ｃ₃Ｆ₈）また
はシリコンオイルによる伸展網膜タンポン挿入法と組合わせることで、ＰＶＲの
ために硝子体切除術を受ける眼の約７５〜９０％が最終的に再付着可能となり、
また、約５０〜７５％が５／２００以上の機能的視力を得ることができる。多く
の場合、ＰＶＲの眼は液状ガス交換、レーザー光凝固術、または再手術など、網
膜を再付着させるための手技を繰返さねばならない。

【０００５】 膜が形成される他の網膜障害としては、網膜上膜（黄斑襞）、および黄斑円孔
、またはその組合わせなどである。後者の障害においては、黄斑の機能が黄斑に
およぶグリオーシスによって障害が起き、その下に在る網膜上での牽引の原因と
なり、そのために、患者にとって歪んだ目視像の原因となる。ＰＶＲ膜および網
膜上膜の両方を以下の説明では「網膜の膜」という。

【０００６】 網膜の膜の剥離および離断は網膜表面上の牽引を除くために実施するが、その
結果、収縮した組織が再び平坦になり得る。この膜を除去することはしばしば困
難であるが、その理由は、膜がその下の網膜と殆ど同じ色をもつ線維組織で構成
されているからである。したがって、網膜上の膜を不適切に可視化することは、
不完全な線維組織除去の危険性を有し、その結果、網膜の弛緩が不十分となるか
、その下の網膜を損傷し、その局部的機能に障害が起きてしまう。

【０００７】 本発明は硝子体網膜手術に際する網膜の膜の不十分な可視度と関連する上記の
問題を克服しようとするものである。本発明の目的は、網膜の膜とその下に在る
網膜とを識別することを可能とし、その結果、該膜を手術中に、より明瞭に確認
し得るものとし、たとえば、不完全な該膜の除去、または網膜それ自体への損傷
を防止することにある。

【０００８】 驚くべきことに、組織または組織成分、たとえば、膜を染色することが可能で
あり、かつ生理学的および毒物学的に許容し得る特定の色素または色素の混合物
を使用することによって、その目的が達成し得ることが発見された。したがって
、本発明は網膜の膜の除去を実施する方法であって、該方法において該膜は少な
くとも１種の生体染色色素を用いて染色されることを特徴とする方法に関する。

【０００９】 本発明による方法においては、網膜の膜の外表面は選択的に染色されるが、そ
れによって該膜の下部の網膜組織は実質的に染色されない、または染色されても
網膜の膜よりも少なくとも充分に小さい程度である。したがって、該網膜の除去
に際して、除去すべき該とその下に在る網膜との間に明瞭な区別が観察される。
この識別が該膜の制御された除去を容易にし、網膜に対する不慮の損傷の危険を
減少させる。

【００１０】 網膜の膜の染色は、該色素が接触する組織に決定的な影響を及ぼさないことが
観察されている。さらに、外科手術手技が終了して間もなく、実質的にすべての
可視可能な微量色素が消失することも観察されている。このように、本発明によ
る網膜の膜染色によって硝子体網膜手術を受ける患者は、染色を施さない通常の
手術手技が採用された場合のように苦痛または望ましくない副作用を体験しない
。さらに、網膜の膜以外の眼内構造の不所望染色はまったく起こらないか、ある
いは不利益となる範囲では起こらない。

【００１１】 上述したように、本発明による方法において、網膜の膜が生体染色色素を用い
て染色される。生体染色色素は、生理学的におよび毒物学的に許容し得る濃度で
充分な着色または染色能力を有する色素である。換言すると、可視上有用な着色
のために充分な染色を与えるのに必要な色素の最少量は、不利となる毒性の影響
がまったくまたは殆ど起こらない程度に低濃度であるべきである。好ましくは、
該色素はまったくまたは殆ど網膜および近傍の構造に対し有毒ではないことであ
る。さらに好ましくは、硝子体網膜手技が終了して間もなく、実質的に微量であ
っても眼内に色素が存在しないことである。結果として、患者が色素の使用によ
る副作用を体感する危険が殆どなくなる。

【００１２】 適切な生体染色色素の例はアザフロキシン、塩基性ブルー（ナイルブルー硫酸
塩）、ビスマルクブラウン、塩基性レッド（ローダミン６Ｇ）、ベンガルレッド
、ブリリアントクリシルブルー、エオシン、フルオレセイン、ゲンチアンバイオ
レット、インドシアニングリーン、ヤーヌスグリーン、メチレングリーン、メチ
レンブルー、中性レッド、トリパンブルー、およびトリパンレッドを含む。

【００１３】 とりわけ良好な結果は、組織または組織成分を、実質的に拡散することなく組
織を染色することが可能である生体染色色素を用いて達成される。「実質的に」
という語句は、適切な色素を選択するように留意はするが、該色素が極微量なが
ら組織に拡散することも勿論あり得ることを示す。本実施形態に従えば、染色さ
れた網膜の膜と周辺組織、特に網膜との間にとりわけ明瞭な識別が観察されるこ
とが見出された。さらに、本実施形態に従えば、色素の実質的な量が外科手術手
技後に眼内に残存する危険性は有意に低下する。

【００１４】 組織または組織成分を、実質的に拡散することなく組織を染色することが可能
である適切な生体染色色素の適切な例は、式（Ｉ）で示される色素である。

【００１５】

【化１】

【００１６】 式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一または異なるアリール基であり、Ｒ₃およびＲ₄は独
立して水素、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、およびスルホ
ン酸エステルから選択される。

【００１７】 Ｒ₁およびＲ₂は、好ましくは同一であり、置換されたナフチル基により形成さ
れる。好ましくは、ナフチル基は１個またはそれ以上のスルホン酸エステル基、
アミノ基およびヒドロキシル基によって置換されている。本発明の適用を意図し
ている状況において、これらの色素は網膜の膜の組織などの線維状組織に優先的
に結合することが判った。

【００１８】 とりわけ好ましい実施形態において、該色素はトリパンブルー、トリパンレッ
ド、ブリリアントクリシルブルー、およびインドシアニングリーンの群から選択
される。これらの色素は極低濃度で明瞭な可視染色を与えることが判った。また
、これらは非常に有利な毒性プロフィールを有する。さらに好ましくは、該色素
はトリパンブルーである。

【００１９】 勿論、上述の色素混合物を使用することも、その混合物が当該膜の下部または
近傍の物質の色と容易に識別し得る網膜の膜の色を達成し得る限り、可能である
。

【００２０】 該色素は、好ましくは、生理学的に適合し得る溶液として使用する。特に好ま
しい実施形態において、色素は眼内液と等張である塩水溶液に製剤化する。該塩
は、好ましくは、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カル
シウム、塩化マグネシウム、またはその組合わせなどである。適切な例は緩衝塩
類溶液（ＢＳＳ）またはハートマン乳酸塩リンゲル溶液（Nuijts RMMA, Edelhau
ser HF, Holley GP 「眼内洗浄溶液 ハートマン乳酸塩リンゲル溶液、ＢＳＳ
およびＢＳＳプラスの比較」 Clin. Exp. Ophthalmol., vol. 233 (1995), pp.
655-661)である。本実施形態に従えば、塩濃度は溶液の重量に基づき、０．８
ｗｔ％以上１．０ｗｔ％以下の範囲である。

【００２１】 さらに、該溶液は中性のｐＨ、すなわち、６．５以上７．５以下のｐＨを示す
ことが好ましい。当業者は眼科で使用するための性質を有する適切な緩衝剤を選
択可能であろう。適切な緩衝剤の一例はリン酸緩衝ＮａＣｌであり、このものは
ＮＰＢＩ（エンマー−コンパスクーム（Emmer-Compascuum)、オランダ）にて市
販品として入手可能である。

【００２２】 ある事例においては、網膜の膜に色素溶液を塗布する所望の方法次第で、当該
溶液は分散液、または粘稠性もしくは粘着性エラストマー溶液として、たとえば
ヒアルロン酸液を用いて製剤化するのが望ましい（ＷＯ−Ａ−９６／３２９２９
参照）。いくつかの場合においては、網膜の膜への色素のより良好な付着を達成
するために、より高い粘性が望ましいときもある。該溶液の適切な形態を選択す
ることは、全く当業者の標準的専門知識内のことである。

【００２３】 該溶液中の色素または色素混合物の濃度は、溶液の重量に基づき、好ましくは
０．０１ｗｔ％以上３ｗｔ％以下、より好ましくは０．０５ｗｔ％以上０．５ｗ
ｔ％以下である。この範囲内で、該濃度が使用した色素の毒性と着色特性とに適
合する。このような量は、最適染色効果が達成される一方で、同時に色素の毒性
による眼または他の部位に対し予想される損傷の危険性が最少となるように選択
されることが好ましい。

【００２４】 本発明による方法は、硝子体網膜の外科手術手技の一部として好適に採用され
る。そのような外科手術手技は、たとえば網膜剥離手術、黄斑襞除去または黄斑
円孔手術のうちの１つの手技に基づいていてもよい。好ましくは、該外科手術手
技は、哺乳類の眼、さらに好ましくは、ヒトの眼において実施される。

【００２５】 眼を、たとえば強膜切開術を行うことによって開孔した後、硝子体（眼内ゲル
）を除去し、眼の後方部分を空気で満たす。該色素を含む適切な濃度の上記溶液
数滴を網膜の膜に塗布する。この溶液の塗布は、色素を容れた注射筒に取付けた
カニューレを硝子体腔に入れ、色素液数滴、一般には１ｍｌ未満を網膜の膜に注
入することによって実施される。

【００２６】 硝子体腔を空気で満たし、溶液中の色素濃度が液状硝子体によって低下しない
ようにし、色素は特定の網膜の領域に塗布可能である。別法として、該色素を液
状硝子体に高濃度で投与するか、または粘着性もしくは粘着性エラストマー溶液
中の色素分散液を使用してもよい。

【００２７】 好ましくは、過剰の色素は硝子体腔を洗浄して洗い流すが、網膜の膜の淡く明
瞭な染色が残され、その後、通常の手技を用いて外科手術を継続することができ
る。洗浄は緩衝塩類溶液を用いるか、または眼内外科手術手技に一般に使用する
他の溶液を用いて実施する。

【００２８】 網膜の膜を染色した後、該膜を、通常の外科手術手技を用いて除去することが
可能である。網膜の膜はできるだけ充分に除去されるよう注意されるべきではあ
るが、本発明は、故意にではなく網膜の膜の細部が除去されないまま、外科手術
後も残っている外科手術手技をも含んでいることは明らかであろう。該網膜の膜
は、染色された網膜の膜と染色されていない下部の網膜との色の違いのために識
別が可能であり、網膜の膜の輪郭は、その除去に際して可視化が可能となる。

【００２９】 本発明を以下の非制限的実施例により説明する。 実施例１ トリパンブルー粉末（ガー（Gurr）、ＢＤＨラボラトリー・サプライ、プール
、英国）１ｇを緩衝塩類溶液（０．９％ＮａＣｌ水溶液）１０００ｍｌ（１リッ
トル）に溶かし、０．１ｗｔ％色素濃度の溶液を得る。この溶液から、０．５ｍ
ｌを注射筒に採り、この注射筒にカニューレを取付けた。

【００３０】 実施例２ 生体内硝子体網膜処置はヒトの眼で実施した。強膜切開を行い、硝子体を除去
し、硝子体腔を空気で満たした。ある色素を付けたブラシ、または実施例１に従
い調製した色素溶液を注射筒に容れ、それを取付けたカニューレを硝子体腔に入
れた。ブラシまたはカニューレの先端を網膜の膜の領域に対して保持し、少量の
色素溶液を網膜の膜に塗布した。次いで、目視し得る微量の色素すべてが洗い流
されるまで、硝子体腔を緩衝塩類溶液（色素含まず）で洗浄した。網膜の膜の淡
色青色染色が線維組織の原繊維と共に目視可能であった。

【００３１】 次いで、網膜の膜を通常の外科手術手技、たとえば「膜剥離」または「網膜上
膜除去」を用いて除去した。膜の除去はブルー染色膜の可視化によって制御した
が、その周辺またはその下の網膜は、該膜に隣接する、または膜を除去した領域
の灰色組織として目視された。

【００３２】 網膜の膜除去終了後、硝子体網膜手技を通常の手技どおりに完了した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 ’ｓ Ｌａｎｄｓｗｅｒｆ 69， Ｒｏｔ ｔｅｒｄａｍ，ＮＥＴＨＥＲＬＡＮＤＳ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 網膜の膜除去を実施する方法であって、該網膜の膜は少なくと
   も１種の生体染色色素を用いて染色されることを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 前記網膜の膜は、増殖性硝子体網膜であることを特徴とする請
   求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 前記網膜の膜は、網膜上膜であることを特徴とする請求項１記
   載の方法。
4. 【請求項４】 前記網膜の膜を該膜上に色素を塗布することによって染色する
   ことを特徴とする請求項１または２記載の方法。
5. 【請求項５】 増殖性硝子体網膜外科手術手技の一部であることを特徴とする
   前記請求項のうちのいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】 前記色素は、実質的に拡散することなく組織を染色することが
   可能であることを特徴とする前記請求項のうちのいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】 前記請求項のいずれかに記載の方法において使用することに適
   した染色組成物であって、該組成物が少なくとも１種の生体染色色素を含むこと
   を特徴とする染色組成物。
8. 【請求項８】 前記色素は、実質的に拡散することなく組織を染色することが
   可能であることを特徴とする請求項７記載の染色組成物。
9. 【請求項９】 前記色素がトリパンブルー、トリパンレッド、ブリリアントク
   リシルブルー、およびインドシアニングリーンの群から選択されることを特徴と
   する請求項８記載の染色組成物。
10. 【請求項１０】 前記組成物が生理学的に適合し得る溶液の形態をとることを
    特徴とする請求項７〜９のうちのいずれかに記載の染色組成物。
11. 【請求項１１】 前記少なくとも１種の生体染色色素が、溶液の重量に基づい
    て、０．０１ｗｔ％以上３ｗｔ％以下の濃度で存在することを特徴とする請求項
    １０記載の染色組成物。
12. 【請求項１２】 溶液の重量に基づいて、０．８ｗｔ％以上１．０ｗｔ％以下
    の塩をさらに含むことを特徴とする請求項１０または１１記載の染色組成物。
13. 【請求項１３】眼の網膜の膜を染色する組成物を製造するための少なくとも１
    種の生体染色色素の使用。