JP2002512070A - 癌性病巣が皮膚温度の空間的均一性に及ぼす影響を利用した癌性病巣の検出法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、腫瘍性病巣とそれらの周囲の組織で生じる免疫応答に関わる血液潅流の時間的な周期的変化の測定を含む、癌を検出するための方法に関するものである。より詳細には、癌を検出するための本方法は、血液潅流の非ニューロン性温度調節の検出や、皮膚温度の空間的均一性の周期的な変化の検出、皮膚温度の空間的均一性の異常な振動の検出、及び皮膚温度の空間的均一性の周期的な変化と関わる異常な温度調節周波数の検出を含むものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願に関するクロスリファレンス） 本出願は、１９９５年１月３日に出願した出願番号０８／３６８，１６１の一部
継続出願である。

【０００２】 （技術分野） 本発明は、一般的には、癌性病巣周囲の組織における免疫応答に関わる一時的な
周期的潅流変化を測定することによる癌の検出法に関するものである。本発明は
、人体のあらゆる個所における癌の検出に適用することができるが、特に、乳房
の広域における潅流の一時的な変化を測定して癌を識別する乳癌のスクリーニン
グ試験に適用することができる。一般的には、乳癌のスクリーニング試験で陽性
所見が得られた後、超音波スキャンや、穿針生検または切開生検、あるいは詳細
なマンモグラフィー（乳房撮影）像に基づく定位生検法等の充分な診断作業が実
施される。本発明は、一般的な癌の検出法に対してだけでなく、当分野で既知の
乳癌のスクリーニング試験に比べ、多くの重要な相異点並びに利点を有している
。

【０００３】 （背景技術） 癌性病巣は、一般的には、触診や、Ｘ線撮影、Ｘ線コンピュータ断層撮影（ＣＴ
）、超音波イメージング、あるいは磁気共鳴コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ）等
のイメージング法で検出可能なそれらの空間占有特性により位置が特定される。
また、乳癌等の特定のケースでは、腫瘍性病巣に関わる血液供給の増大（潅流過
度）により癌の検出を行うことができる。乳癌等の浅い病巣では、この潅流過度
が局所的な過温症をもたらす。

【０００４】 癌性乳房の過温症はこれまでも乳癌の検出に用いられている。古典的なサーマル
イメージング（サーモグラフィー）では、液晶接触サーモグラフィー（ＬＣＣＴ
）か、あるいは赤外線イメージングかのいずれかにより、両乳房の皮膚温度が測
定される。マイクロ波遠隔温度測定法により、両乳房の混成温度も測定される。
片側の癌性乳房の温度と他方の非癌性乳房の温度との差は、その温度差が、共に
非癌性の２つの乳房間の差と非常に類似しているため、更なる癌の試験を受ける
ための信号として識別されないことが多い。癌の存在とは関係のない多くの理由
から温度差が生じ得る。従って、そのような温度を測定することによる乳癌の検
出法は、その感度並びに特異性が低すぎて、それらを実際のスクリーニング試験
法として使用することができない。本発明は、診断の判定基準として、２つの乳
房間の温度差を使用しない。

【０００５】 Ｘ線マンモグラフィー（ＸＲＭ）は、充分な診断作業に先立つ乳癌のスクリーニ
ング法として広く用いられている。この方法は、高密度の無機質カルシウム（ｃ
ａｌｃｉｕｍ ｍｉｎｅｒａｌｓ）と、光電効果によるカルシウム原子における
Ｘ線の高吸光度を利用して、癌性組織に間質的に析出する一般的にはリン酸カル
シウムである無機質カルシウムの微結晶を検出する。Ｘ線写真上における比較的
不透明な無機質カルシウムの微結晶の特徴的な陰が、組織にそれらが存在してい
ることを示す。乳癌のスクリーニング試験法としてのＸＲＭの欠点は、良性の病
巣においても微小石灰化乃至は石灰化が発生し、このため、悪性の組織を含有す
るのは微小石灰化が発現する乳房のうちの一部にすぎないことである。ＸＲＭの
検査結果で偽陽性が生じることは珍しくなく、そのため、充分な診断作業が更に
行われ、そこで乳癌に対して陰性であることが明らかになることが多い。本発明
は、診断の判定基準として、組織の石灰化または微小石灰化を使用しない。

【０００６】 病理学的な微小石灰化は腫瘍が形成された後に生じる。つまり、病理学的な微小
石灰化は、一酸化窒素を生成する癌細胞の増殖よりも後になって起こり、そして
、これも一酸化窒素を生成する、マクロファージ活性を誘発する腫瘍細胞に対す
る免疫応答よりも後になって起こる。それ故、ＸＲＭによる乳癌の検出は、本発
明による乳癌の検出よりも遅い段階で行われる。

【０００７】 更に、本発明はＸＲＭよりも費用がずっと少なくてすむ。本発明に必要な装置の
コストは、ＸＲＭ装置のコストの３分の１以下である。また、本発明で必要とな
る設備はＸＲＭよりも実質的に安価ですむだけでなく（ＸＲＭの場合は放射線遮
蔽が必要）、本発明の手順を実施する担当者に対するトレーニングが実質的に少
なくてすみ、且つ、担当者が職業上の危険性（電離放射線）に晒されることもな
い。その上、ＸＲＭでは放射線科医の専門的な知識を必要とするのに対し、本発
明は、専門家の画像認識を必要としない。これらの結果から、本発明に要する実
際のコストは、ＸＲＭでのコストよりもずっと少なくてすむ。便益／費用分析は
、たとえ本発明による試験法の感度及び特異性が単にＸＲＭの感度及び特異性と
同等であったとして、純粋に経済的な観点においても、本発明の方が便益性が高
いことを示している。

【０００８】 更に、本発明は、患者に対する危険性を全くもたらさない。これとは逆に、ＸＲ
Ｍの場合は、たとえ最新のマンモグラフィー装置を用いたとしても、癌が誘発さ
れるという限定的な危険性がある。その危険性は、１，０００，０００件の試験
中に少なくとも１件生じるか、又は実質的にはもっと高い割合で起こり得るもの
と考えられる。また、マンモグラフィーを適切に行うためには乳房を圧迫しなけ
ればならないが、本発明の試験法が患者にもたらす不快感は、それよりもずっと
少ない。

【０００９】 ＸＲＭの現在の感度及び特異性は満足のいく状態とはかけ離れており、特に平た
い乳房や濃密な乳房では尚更である。本発明は古典的なサーマルイメージング（
その有効性は、ＸＲＭよりも僅かに劣るにすぎないことが示されている）よりも
実質的に高い感度並びに特異性を有しており、従って、本発明の試験法は、診断
効率において、ＸＲＭよりも優れている。

【００１０】 腫瘍の検出可能性を微小石灰化に依存しているＸＲＭとは異なり、本発明は、癌
細胞及びそれらに対する免疫応答を直接的に検出するので、ＸＲＭよりも実質的
に早期に乳癌を検出することができる。乳癌の治療の成果は、癌が早期に発見さ
れればされるほど好ましい結果が得られるため、本発明は、公衆衛生の改善に関
して、ＸＲＭよりも優れた実質的な利点を有している。

【００１１】 １．動的領域遠隔温度測定法 動的領域遠隔温度測定法（ＤＡＴ）は既知の概念であり、１９９１年の刊行物で
あるＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ ＡｎｂａｒのＴｈｅｒｍｏｌｏｇｙ ３（４）：２
３４−２４１（１９９１年）に詳しく説明されている。しかし、公共技術（ｐｕ
ｂｌｉｃ ｄｏｍａｉｎ）としてのＤＡＴの実際の適用は知られていない。この
方法は、自律神経系の非侵襲的な機能的試験法であり、ヒト皮膚の異なる領域に
おける体温調節周波数（ＴＲＦ’ｓ）のスペクトル構造並びに空間分布における
変化をモニタリングする。赤外線イメージングにより測定される黒体赤外線放射
の科学に基づき、ＤＡＴは、試験対象領域における温度分布の変化から、熱発生
、熱輸送、及び熱損失の動力学に関する情報を導出する。そのような変化は、領
域セグメントの平均温度や、それらの平均値の分散で検出することができる；分
散は温度分布の均一性を評価し、従って、皮膚潅流の均一性の尺度となる。Ｄｒ
．ＡｎｂａｒがＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｔｈｅｒｍｏｌｏｇｙ ７：１０５−１
１８（１９９７年）で示しているように、潅流過度の条件下では、均一性が最大
に達し、その時間的な変調の振幅が最小になる。異なる皮膚領域における温度分
布の周期的な変化から、それらの与えられた領域における温度を調節するプロセ
スの体温調節周波数を導出することができる。

【００１２】 皮膚温度の空間的均一性（ＨＳＴ）における周期的な変化から、皮膚の毛細血管
床の飽和を調節するプロセスを導出することができる。ＨＳＴは、皮膚の小さな
（「微小な」）領域（＜１００ｍｍ² ）における温度の空間的変動係数の逆数で
ある：ＨＳＴ＝平均温度をその平均温度の標準偏差で割った値（ＨＳＴは無次元
又は無名数パラメーターである）。ＨＳＴは、皮膚の脈管系の構造と、その熱損
失活性により決定される。潅流が増強すると、より多くの毛細血管が血液導管と
して動員され、ＨＳＴが増加する。平均温度とは異なり、ＨＳＴは主に皮膚の毛
細血管の振る舞いによる影響を受け、皮下血管の血流量による影響はそれよりも
ずっと小さい。それ故、ＨＳＴのニューロン性の調節は、皮膚温度の場合とは異
なっている。従って、ＨＳＴは１つの独立した生理学的な血行動態パラメーター
である。皮膚の単位面積の平均温度と同様に、ＨＳＴは潅流の一時的な振る舞い
の関数として振動する。潅流の程度に関わるＨＳＴの上昇率は温度の場合よりも
ずっと高いので、その変化の程度並びにその変調の振幅は、温度変化や温度変調
の場合よりもずっと高い。従って、ＨＳＴの静止像は古典的なサーモグラムより
も情報性に富んでいる。ＨＳＴの概念は、Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ａｎｂａｒの
Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｈｅｒｍｏｌｏｇｙ、１３：１７３−１８７（１９９
４年）に詳述されている。

【００１３】 定量的なＤＡＴでは、高精度の赤外線光束の測定（＜０．０１℃に相当する精度
）と、低電子雑音並びに低機器雑音（＜０．０００５℃に相当する電子雑音また
は熱雑音）、及び長期安定性（＜０．１℃／時のドリフト）が必要である。これ
らのすべての要件は、現在製品として販売されている装置で達成することができ
る。ＤＡＴで必要な最小分解能は、光学的にズーム調節して１０〜１００００ｃ
ｍ² （０．０６ｍｍ² 〜０．６ｃｍ² ／ピクセル）の面積をカバーできる１２８
×１２８ピクセルの影像フィールドである。現行のテクノロジーは６４０×４８
０ピクセルの改善された影像フィールドを提供することができる。調査された解
剖学的特徴の正確な認識と精確な定位（位置決定）を保証するためには、（その
解剖学的特徴を精確に記録するため）正確に同一な生体領域の反射像を同時に発
生させ、その反射像を放射像上に重ね合わせて、発見されたあらゆる熱的な異常
の精確な記録を保証することが有益である。この概念は、Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ
Ａｎｂａｒが発表したＳＰＩＥ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ２０２０：５１０
−５１７（１９９３年）に詳しく説明されている。

【００１４】 ＤＡＴは、神経系の機能や脈管の機能に影響を及ぼす多種多様な障害の診断及び
管理に有用である。ＤＡＴは、局所的に損なわれたニューロン性の調節を識別す
るために、皮膚の広い区域での血液潅流における変化の周期性を測定するのに使
用され、それにより、皮膚癌及び、乳癌等の比較的浅い腫瘍性病巣に対する迅速
且つ安価なスクリーニング試験法が提供される。ＤＡＴの種々の臨床的適用例は
、１９９４年に発表された「医学的な診断及び管理における定量及び動的遠隔温
度測定法（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎｄ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｔｅｌｅｔｈ
ｅｒｍｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍ
ａｎａｇｅｍｅｎｔ）」（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．、１９９４年９月）と
題するＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ａｎｂａｒの研究論文に詳しく説明されている。

【００１５】 赤外線装置が実質的に低コストであることと、人員のトレーニング要件が実質的
に少ないことが、ＤＡＴ試験法を、ＣＴ（コンピュータ断層撮影法）や、ＳＰＥ
ＣＴ（シングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影法）、ＰＥＴ（ポジ
トロンエミッショントモグラフィー）、またはＭＲＩ（磁気共鳴コンピュータ断
層撮影法）等の放射線医学や、超音波、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）をベースと
したコンピュータ連動イメージング試験法よりも実質的に低コストなものにして
いる。全く非侵襲的であることから、ＤＡＴ試験法はリスクフリーであり、そし
て、ＥＭＧ等のある種の神経運動性試験や神経伝導試験よりも、患者にもたらす
不快感がずっと少ない。また、ＤＡＴ試験法は、他のスキャニング試験法（ＣＴ
、ＭＲＩ、または超音波試験法等の各々）よりも試験に要する時間がずっと少な
くてすむ。

【００１６】 ２．測定 ａ．体温調節 人体の最大の器官である皮膚は、人体の核心温度を調節する上で主要な役割を演
じている。皮膚の熱損失に関する役割では、皮膚は、一般的には、身体が過剰な
熱を放散する必要があるときに温かくなり、身体が熱を保存しなければならない
ときに冷たくなる。中等度の環境条件下では、皮膚温度は、主に、皮膚の表面下
の脈管系における血流量に依存する。従って、他の神経系の試験や神経筋の試験
と同様な仕方で、体温調節系の動的な振る舞いに実質的な診断情報が埋もれてい
る。

【００１７】 皮膚温度は、適切な動脈並びに細動脈の神経学的な調節により変調される皮膚の
血流量の生理学的な振る舞いを反映している。時間の関数として皮膚のいずれか
のポイントにおける皮膚温度を観測することにより、脈管系の神経学的な調節に
関する直接的な情報を得ることができる。従って、神経系の障害は、体温調節機
能の空間分布における変化だけでなく、皮膚温度の異常な時間的な振る舞いとも
関わっており、この両者が定量的な評価に関与している。

【００１８】 皮膚温度は、環境や代謝の活性レベルに応じて広範囲に変動し得るが、正常な状
態の下に調節される。この調節は、睡眠中の場合のように、時として厳しさが薄
れることもあるが、その場合でさえ、ある程度の皮膚の調節が維持されている。
核心温度を含むあらゆる被制御パラメーターと同様に、皮膚温度も、たとえ設定
ポイントの値が一定に留まっていないにしても、ある設定ポイントの周囲で振動
するものと考えられる。強制的な空気式の冷暖房が実施された家等の単純なサー
モスタット式のシステムでさえ、温度のオーバーシューティングや、サーモスタ
ットの不完全さによる調節の遅れ、並びに、個々の冷暖房プロセスの応答及び緩
和速度が異なることによる調節の遅れに由来する温度の振動を示すであろう。人
体では、皮膚温度の維持は、実質的な部分で、脈管系の血管収縮並びに血管拡張
のニューロン性の温度調節によっており、ニューロン性の温度調節が一酸化窒素
（ＮＯ）等の非ニューロン性の温度調節制御により阻害されるか、あるいは取っ
て代わられない限り、このニューロン性の温度調節によって血液潅流の特徴的な
変調がもたらされる。互いに相互作用する多くのレベルの非線形調節プロセスが
存在する人体等の複雑な被制御システムでは、多数の温度調節振動が互いに重な
り合う。これらの複雑に絡み合った関係を全身性の温度調節プロセスや、領域的
な温度調節プロセス、及び局所的な温度調節プロセスに解き放つためには、人体
の異なる部分及び器官の異なる領域を厳密に調べなければならない。

【００１９】 皮膚温度を維持または変化させるため、ニューロン性の温度調節系は、血管を収
縮または拡張させて、その血管の血流量を変化させる。先述の部分で指摘したよ
うに、ＮＯ等の独立して機能する物質により、特定の領域でニューロン性の温度
調節が阻害されている場合には、この状態にならない。この場合、その領域は、
非ニューロン性の温度調節制御下にある。

【００２０】 ＮＯは、遍在する血管拡張性の化学的メッセンジャーとして認識されている。そ
の主な役割は、ＮＯが介在性の間隙に自由に拡散する際の、細胞間及び器官間の
機能の同調であると思われる。この様相は、Ｊ．Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｎ Ｍ
ａｎａｇｅ １４：２２５−２５４（１９９７年）でＤｒ．Ａｎｂａｒにより広
範囲にわたって検討されている。従って、ＮＯは、微小脈管系の実質的な領域に
おける交感神経性の血管収縮制御を阻害し、局所的な過剰潅流をもたらし得る。
皮下及び皮膚の過剰潅流は、その上に存在する皮膚の過温症として発現する。局
所的な感染症や、自己免疫疾患、及び癌で見られるような免疫応答の増大は、Ｎ
Ｏ生成の増大と関わっている。乳癌の場合等の特定の条件下では、ＮＯの自己触
媒生成が起こることがあり、これは、ニューロン性の体温調節系によりもたらさ
れる潅流の温度振動とは実質的に異なる独立した振動性の血管拡張をもたらす。

【００２１】 ｂ．癌性乳房の局所的な過温症のメカニズム 癌に関連する乳房の過温症は、ニューロン性の体温調節が損なわれることにより
もたらされる。この損なわれたニューロン性の調節は、乳癌細胞と、腫瘍組織に
反応するマクロファージとによるＮＯの過剰生成により引き起こされる。この活
動は、マクロファージにより生産されるＮＯが、外来物質として認識される微生
物や哺乳動物細胞を殺す上での主要な因子であるため、免疫応答の一つの表現で
ある。このメカニズムは、１９９４年に発表されたＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ａｎ
ｂａｒの論文、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ８４（１）：２３−２９（１９
９４年）で詳しく説明されている。癌細胞によるＮＯの生産は、癌細胞への血液
供給量を増大させ、転移の確率を高める。乳癌細胞とマクロファージにより生産
されたＮＯは、周囲の組織へ隈無く自由に拡散し、細動脈の血管収縮性受容体と
相互作用して、脈管系の血管を拡張させる。これは、毛細血管床の潅流の増大を
もたらす。ＮＯの特徴的な多相性の相乗作用の結果として、この増強された潅流
が乳癌細胞の増殖を増大させる。ＮＯの生成率はフェリチンの存在により一層高
くなるが、このフェリチンのレベルは、乳房の癌性組織で有意に上昇する。フェ
リチンから遊離したＦｅ²⁺を用いて、アルギニンからＮＯを生成する鉄担持酵素
であるＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）がもっと多く生成され、このため、ＮＯの生成
率が更に一層高まる結果となる。

【００２２】 更に、ＮＯは、ＮＯ−フェリチン複合体を形成して、フェリチンからＦｅ²⁺を遊
離させることが示されている。これは、ＮＯの自己触媒生成をもたらす。Ｆｅ²⁺ は、ＮＯの酸化産物である亜硝酸塩と反応してＮＯを再形成し、また、常態では
ＮＯの主要なスカベンジャーであるスーパーオキシドラジカル（ＨＯ₂ ）も除去
する。これにより、局所的な高レベルのＮＯが維持され、そして、毛細血管床の
低循環が保たれる。フェリチン依存性のＮＯ生成の増大は、腫瘍細胞に特異的な
もので、微生物により誘発される炎症を含む他の炎症状況下では滅多に起こらな
いものと考えられる。

【００２３】 ＮＯは間質的に容易に拡散する；従って、過剰潅流の状態にある毛細血管床の体
積は、腫瘍並びにその直ぐ周囲の体積よりも何倍も大きい。これは、広範な領域
の過温症が非常に小さな抗原性の腫瘍と関わっていることを示している。癌性乳
房におけるＮＯ生成率は、局所的な温度が癌細胞並びにマクロファージによるＮ
Ｏ生成に及ぼす正の影響によっても増幅される。それらのすべての自己触媒性効
果は、酵素的なＮＯ生成率へのＮＯレベルの負のフィードバックの効果を奪う。

【００２４】 あらゆる自己触媒性プロセスと同様に、ＮＯ生成率も振動するものと考えられる
。また、ＮＯ生成率は、Ｆｅ²⁺及び温度の正のフィードバックにより指数的に上
昇し、次いで、アルギニンや酸素等の特定の前駆物質が一時的に局所的に涸渇し
たときに低下するものと考えられる。脈管の振動をもたらす同様な正のフィード
バックが、脳内の虚血条件下にあるＮＯに対して実証されており、そこでは、酸
素の欠乏がＮＯ生成の低下とそれに続く血管収縮をもたらし、これが更に酸素の
供給を制限することが示されている。

【００２５】 癌細胞並びにマクロファージにより生産されるＮＯは、毛細血管床に隈無く潅流
し、ニューロン系からの血液潅流の変調の完全な調節を阻害するか、あるいは奪
取することさえあり、したがって、ニューロン性の体温調節による温度振動の効
果を奪う。潅流の程度とその上に存在する皮膚の表面温度は同一の振動の振る舞
いに従うので、癌細胞領域上の皮膚温度の一時的な振る舞いは、正常なニューロ
ン性の体温調節による血液潅流の変調に従わない。それ故、その領域では、正常
な温度振動、またはそこから結果として得られる体温調節周波数が維持されない
。

【００２６】 癌性乳房で観測される温度振動の周波数は、非癌性の（正常な）乳房で観測され
る周波数と実質的に異なっている。正常な乳房での振動はニューロン性の体温調
節プロセスによりもたらされ、幾つかの特徴的な周波数帯に従って振動する。一
方、ＮＯの過剰な生成によりニューロン性の温度調節制御を失っている乳房の癌
性領域は、ニューロン性振動の消失と、それらの典型的な周波数帯を伴った、Ｎ
Ｏ生成の自己触媒による振動の出現により特徴付けられる。ＮＯの前駆物質のう
ちの一つが一時的に局所的に涸渇することにより制御される後者の自己触媒性プ
ロセスは、ニューロン性の周波数帯で発現する神経学的なフィードバックプロセ
スとは本質的に全く異なっているため、すべての周波数帯にわたり、これらの全
く異なるプロセスで周波数がオーバーラップする可能性はない。癌性乳房の実質
的な部分でのニューロン性周波数の消失により、病的状態であることを充分に識
別することができる。更に、ＮＯの過剰生成に特徴的な自己触媒性の周波数の出
現は、それ自体で、病的状態であることを充分に識別することができる。一組の
周波数帯が別の周波数で置き換わることは、病的状態であることのより一層厳密
な判定基準となる。

【００２７】 脈管外のＮＯの過剰生成及びその結果として生じる過剰潅流の条件下で、ＨＳＴ
は、変調された自己触媒性のＮＯ生成率に依存するある周波数で振動する最大値
に達する。従って、ＨＳＴの変調のその周波数帯を、病的状態であることの独立
した判定基準として用いることができる。温度とＨＳＴの判定基準を組み合わせ
て用いることにより、ＤＡＴ試験の感度と特異性が高まる。

【００２８】 乳房の古典的なサーモグラフィーとは異なり、ＤＡＴ試験では、診断パラメータ
ーとして絶対温度や温度差を使用しないため、患者が環境と熱的な平衡状態に到
達するのを待つ必要性が少ない。これは、患者（被験者）に要する時間が短くな
り、従って、試験当たりの費用が低下することを意味している。更に、環境が、
皮膚から反射され得る試験対象の周波数範囲において変調された赤外線放射を含
んでいない限り、環境を厳密に管理する必要もない。これは、設備費の低下につ
ながる。スクリーニングされる被検者うちの圧倒的多数の被検者には悪性疾患が
ないため、試験は充分にコンピューター化して実施することができ、医学に関す
る専門的知識を必要としない。容易に訓練できる半熟練の人員の利用を可能にす
る広範なコンピューター化は、（古典的な熱学的試験法を含む）種々の先行技術
と比較して、このスクリーニング試験法の費用を実質的に低下させる。

【００２９】 ｃ．潅流の周期的な変化を測定するための代替的な方法 先述の如く、血液潅流の変調を測定するにはＤＡＴが選り抜きの方法である。バ
ルク組織のマイクロ波温度測定法と、サーミスタのアレイを用いる皮膚の温度測
定法には、温度を動的に測定するための２つの選択的な方法である。しかし、マ
イクロ波温度測定法は、空間的分解能が有意に低く（係数、１０，０００）、且
つ、感度も低く（係数、１０〜１００）、その上、電極（アンテナ）と乳房との
直接的な接触が必要になることがあり、この場合、熟練を要するだけでなく、余
分な時間が必要になる。また、適切な空間的分解能を有するサーミスタによる領
域温度測定法では、何百又は何千個にも及ぶサーミスタを乳房全体にわたって取
り付ける必要があり、これは、実施不可能という位に厄介なプロセスである。液
晶接触サーモグラフィー（ＬＣＣＴ）は、不適当な低精度（＞０．５℃）をもた
らすだけでなく、応答時間が長すぎて、定量的な動的測定には有用でない。

【００３０】 乳房における毛細血管床の潅流の変調を連続的に測定する他の方法は、超音波測
定法（音速が温度依存性であることと、過剰潅流状態の組織の平均密度が変化し
ているため、超音波インピーダンスにおける変化を測定することによる試験法）
、または、ドップラーシフトにより赤血球の平均速度における変化を測定する方
法を含む。しかし、潅流の超音波測定法は、片側または両方の乳房のすべての領
域で同時に実施することができない。また、異なる領域での潅流の変化を測定す
るには、高度に熟練した技術者が必要になる。更に、超音波プローブと乳房を接
触させるために、カップリング用のローションを適用する必要がある。そのよう
なカップリング用ローションの適用と、超音波プローブの接触は、熱及び触覚に
関するニューロンセンサーに影響を及ぼすことにより、潅流の様相を変えてしま
う可能性がある。

【００３１】 血液潅流における変調を測定する別の方法は、赤血球から反射される近赤外線放
射（約１μｍ）のドップラーシフトを測定する赤外線ドップラー速度測定法（Ｉ
ＲＤＶ）である。しかし、ＩＲＤＶは、大きな領域での血液潅流の変調を合理的
な時間でモニタリングすることができない（ＩＲＤＶは、ＤＡＴならば約３０秒
で測定できる血液潅流の時間的な振る舞いに関する同一の情報を蓄積するのに、
数時間かかるであろう）。

【００３２】 血液潅流における変調を測定するための別な方法は、人体の内部の組織における
放射性同位体で標識された化合物の局所的な濃度を測定するシングルフォトンエ
ミッションコンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）である。赤血球を放射性同位
体で標識することができ、試験対象のある組織におけるそれらの濃度が潅流の尺
度となる。しかし、ＳＰＥＣＴは、潅流の小さな変調、即ち約１％の変調をモニ
タリングするのに適した精度を持ってその濃度を測定することができない。更に
、ＳＰＥＣＴは、患者に放射線学的な危険性を課すだけでなく、ＤＡＴの場合と
比較して、もっと厄介で時間もかかり、そして、もっとずっと高価な装置が必要
になる。

【００３３】 血液潅流における変調を測定する別の方法は、（イオン伝導度が電極間の血漿量
に依存することによる）インピーダンスプレチスモグラフィーである。熟練した
技術者が２つの乳房上に電極のアレイを取り付けてからでないと、どんな測定も
行うことができない（これが、インピーダンスプレチスモグラフィーをＤＡＴよ
り実質的に高価なものにしている）この方法も、微小な振動に対する感度が劣る
；更に、空間的分解能（使用する電極の個数によって制限される）も、ＤＡＴで
達成される分解能より有意に低い。

【００３４】 乳房における毛細血管床の潅流の変調を連続的に測定する更に別の方法は、ＭＲ
Ｉである。ＭＲＩを用いることにより、血液潅流を動的にモニタリングし、自己
触媒性のＮＯで制御されるメカニズムに関わる特徴的な振動を検出することがで
きる。しかし、ＭＲＩでは、ＤＡＴよりもっとずっと高価な装置が必要になり（
係数、３０〜６０）、そして、この方法による試験は、ＤＡＴよりもっとずっと
厄介で時間のかかるものになるであろう。もっと重要なことに、ＭＲＩは、皮膚
または皮下の潅流に影響を及ぼさず、従ってＤＡＴ試験では調べることができな
い深在性の癌性病巣を識別するのに使用することができる。

【００３５】 癌性乳房の血液潅流の変調は、罹患した組織におけるＮＯの変調と直接的に関係
しているため、ＮＯの濃度並びにその変調の測定を、癌を検出するための代替的
な診断法として利用することができよう。ヒト組織中のＮＯ濃度を測定する最も
好適な方法は、イメージングモードで実施される電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）によ
るものである。イメージングＥＰＲは概念的にはＭＲＩに非常に似ているが、イ
メージングＥＰＲでは、異なる電磁周波数を使用する。従って、ＥＰＲイメージ
ング試験の費用は、ＭＲＩ試験と類似したものになるであろう。ＭＲＩと同様に
、ＥＰＲイメージングも、皮膚または皮下の潅流に影響を及ぼさず、従ってＤＡ
Ｔ試験では調べることができない深在性の癌性病巣を識別するのに使用すること
ができる。

【００３６】 本発明は、添付図面に示されている本発明の好適な実施態様の以下の説明からよ
り一層容易に明らかになるであろう。

【００３７】 （好適な実施態様の詳細な説明） 図１に示されているように、乳房１０の非癌性領域は、血液潅流のニューロン性
変調１２により要求された温度を維持する。更に、この血液潅流の変調は温度振
動１４を発生させ、そして、この温度振動から、皮膚温度１６に相当する赤外線
光束１８を検出することができる。また、図２に示されているように、乳房１０
の癌性領域２０は、ＮＯ２２を生成すると共に免疫応答２４を刺激する細胞を含
んでおり、そして、この免疫応答が、これもＮＯ２２を生成するマクロファージ
２６の活性を増強する。このＮＯ生成は、乳房の癌性組織における高レベルのフ
ェリチン２８により増強される。更に、ＮＯの存在は、脈管系３０の血管を拡張
させ、毛細血管床３２の潅流増大をもたらす。また、ＮＯの存在は、脈管系の血
管収縮並びに血管拡張に関するニューロン性調節３４も損なわしめ、これにより
、毛細血管床３２の潅流の変調と、その結果として発現する温度振動３６が変化
する。潅流の異常な変調は、異常な赤外線光束４０をもたらす。

【００３８】 本発明に従って、赤外線カメラ４２が配置され、人体、例えば乳房１０の赤外線
像が供給される。好適なカメラは、６４０×４８０の焦点面アレイ（ＦＰＡ）Ｇ
ａＡｓ量子井（クァンタムウエル）‐赤外線光検出器（ＱＷＩＰ）を備えている
。そのようなカメラは、皮膚温度並びにその均一性の変調を、±２ミリ℃より高
い精度、即ち、ヒト皮膚の温度並びにその均一性に関する生理学的な変調の１／
２０未満の精度をもって記録することができる。その赤外線像はＣＰＵ４４に送
信され、ＣＰＵは、その記録された赤外線光束情報を処理して、その乳房が正常
であるか、あるいは癌性であるかを決定する。前者のケースでは、皮膚温度の空
間的均一性に関する潅流変化の変調がニューロン性の体温調節周波数４６で書き
取られる（図１）。一方、癌性乳房の場合には、皮膚温度の空間的均一性が非ニ
ューロン性の温度調節周波数４８で書き取られる（図２）。このデータは、ＣＲ
Ｔモニター５０に出力される。ＣＰＵは、以下で詳細に説明されるように、その
収集された赤外線データの印刷形式の提示５２を直ぐに使用できるフォーマット
で出力する。

【００３９】 このように、本発明のスクリーニング法は、癌細胞２０とマクロファージ２６に
より生成され、そしてフェリチン２８により増幅されるＮＯ生成の増大によりも
たらされる血液潅流の時間的な振る舞いにおける特徴的な変化を利用して、腫瘍
性の疾患により誘発される免疫応答２４を検出する。ニューロン性ＴＲＦｓの減
少乃至は消失の他、自己触媒性のＮＯ生成に関わる血液潅流の温度振動が、診断
パラメーターとして使用される。皮膚温度と同様に、ＨＳＴも、ニューロン性の
変調からＮＯにより制御される変調に変化する。従って、ＨＳＴのＴＲＦｓは、
更なる独立した診断パラメーターである。

【００４０】 ニューロン性の振動と自己触媒性の振動は、（乳房の温度並びにＨＳＴの一時的
な振る舞いとして発現される）乳房潅流の一時的な振る舞いを、当分野で広く知
られた分析法である高速フーリエ変換（ＦＦＴ）分析法で処理することにより測
定される。以上で検討したように、乳房における毛細血管床の潅流の変調は、多
くの技術により、連続的に測定することができる。ＤＡＴは、その感度、速い応
答時間、データ収集速度、及び低コストから判断して、毛細血管床の潅流の変調
を測定し、ヒト組織の部分における異常を識別するための好適な方法である。Ｄ
ＡＴは、０．００１℃までにも及ぶ感度（即ち、正常な潅流状態下での温度変調
レベルよりも約５０倍小さい；自己触媒性プロセスは、より一層高レベルの変調
を有するものと考えられる）と、＜１０ｍｓｅｃの応答時間を有している。ＨＳ
ＴのＴＲＦｓは、同じ計算手法を用いて同一のＤＡＴデータから導出されるが、
この場合、計算に使用される測定パラメーターは温度の空間的な「微小」分散で
ある。

【００４１】 本発明の譲受人にライセンス付与され、本明細書に参照文献として組み入れられ
ている米国特許出願番号０８／３６８，１６１号で充分に説明されているように
、ＤＡＴは、ミラーを用いることによる乳房の側面視を含む両乳房の全領域の同
時モニタリングを容易化する。そのような両乳房の全領域の経時的な同時モニタ
リングは、好ましい試験法である。この方法を用いることにより、数百個の連続
的な熱像を収集することができ、次いで、これらの熱像がＦＦＴにかけられ、そ
の像の各ピクセルにおける周期的な変化の周波数と振幅が抽出される。ＨＳＴを
測定するため、その像を、それぞれが６４ｍｍ² の広さの皮膚に相当する小さな
領域のマトリックスに細分し、そして、その像の各サブエリアにおけるピクセル
の温度値が平均される。その平均温度の分散を用いて、各サブエリアのＨＳＴが
算出される。その後、収集されたすべての像のＨＳＴ値をＦＦＴで分析して、平
均温度の標準偏差の対応する周波数が抽出される。ＤＡＴは高度に安定で、分解
能が高く、非常に感度の高い、好ましくは８〜１４μｍの範囲で作動する、コン
ピューター化された赤外線カメラが必要である。この特殊なＤＡＴの要求を満た
すには、カメラのコンピューターを、充分な分解能、例えば６４０×４８０ピク
セルの分解能を持って多くの熱像の時間的な振る舞いを定量的に分析できるよう
にプログラムするのが好ましい。最新式の６４０×４８０のカメラを用いること
により、両乳房の３００×６００ピクセルの像の形態を分析することができる。
少なくとも１２８個の熱像の時間的な振る舞いを分析すれば、成功裡に結果を達
成することができるが、１０２４個の熱像を測定するのが最も好適である。各ピ
クセルまたはサブエリアの時系列の温度値についてＦＦＴを実施するため、これ
らの像を一時的に記憶させることができる。ＦＦＴは、各ＴＲＦの相対振幅と共
に、各ピクセルの周波数スペクトルを創出する。次いで、ソフトウェアが、その
像でのある与えられた相対振幅範囲内のＴＲＦ’ｓの空間分布を表に作成するか
、あるいはそれを表示する。ＨＳＴデータでも同じ手順が用いられる。

【００４２】 ＴＲＦ’ｓが、ある与えられた閾値（例えば、全熱変調の５％以上、あるいは振
幅のランク順序における特定のカットオフ値）以上の振幅で表示されるときには
、癌で増強された免疫応答がない乳房の領域におけるサブセットの特徴的なニュ
ーロン性周波数であると識別される；腫瘍性病巣を伴った乳房上に存在する領域
では、これらのＴＲＦ’ｓが有意に減衰しているか、あるいは全く存在しない。
後者の領域は、自己触媒性のＮＯ生成によりもたらされる実質的に異なるＴＲＦ
’ｓにより特徴付けられ、従って、非ニューロン性の温度調節の振る舞いを示す
。それ故、後者の領域は、また、血液潅流の異常な変調並びに異常な温度振動に
よっても特徴付けられる。その時には、専門家が一つまたは複数の異常な領域の
位置を解剖学的に確認することができるように、ハードコピー像が作成される。
赤外線カメラは、患者の乳房の反射（視覚）像を作成するため、ビデオＣＣＤも
備えることができる。反射像は、異常な時間的振る舞いを伴った領域の精確な解
剖学的定位を可能にし、この情報は、そのような患者を更に詳細に検査する際に
必要になる。

【００４３】 この計算を容易化するコンピュータのアルゴリズムは次の通りである： Ａ．個々のピクセルの温度値の使用、及びＴＲＦＳの算出 １．コンピューター化されたカメラは、赤外線光束の像（３００×６００ピクセ
ル）を撮影し、それを、各ピクセルがある特定の温度値を有する熱像となるよう
に変換する。１０２４個の熱像が収集され、且つ、記憶されるまで、このプロセ
スを、好適には１秒当たり３０回、繰り返す。 ２．その像の関心が持たれる領域を、カメラの分解能に応じてそれぞれが１乃至
４平方ミリメートルの広さの皮膚に相当する３６個から６４個のピクセルのサブ
エリアに細分する。次いで、１０２４個のそれぞれの像における各サブエリアの
平均温度と標準偏差を算出する。これらの平均温度値を単一の時系列として構成
し、次いで、その時系列の平均温度値をＦＦＴ分析にかけて、一因となる周波数
とそれらの相対振幅を抽出する。コンピュータは、所定のピクセルグループに対
するＦＦＴスペクトルを記憶する。また、コンピュータは、その像の選択された
各ピクセルグループに対して同じ手順を繰り返す。 ３．コンピュータは、選択されたスポットのＦＦＴスペクトルをピックアップし
、そして、提示されたあらゆる周波数範囲における相対振幅の彩色されたビット
マップを表示して、これにより、異常な周波数を有するスポットのクラスターを
識別する。 ４．もし手順＃３で明確に異常なクラスターが識別されない場合には、コンピュ
ータは、所見が陰性で、その患者が正常であることを示すメッセージをプリント
アウトする。それ以外の場合には、コンピュータは、手順＃５を始める。 ５．コンピュータは、１０個の最も顕著な周波数に対して手順＃３で識別された
異常な領域におけるすべてのピクセルを調べ、癌の特性を示している周波数を識
別する。 ６．手順＃３で明確に異常な領域が識別されたにも関わらず、手順＃５で陰性で
あることが判明した場合には、コンピュータは、その乳房の彩色された像をプリ
ントアウトする。一方、手順＃５で異常が確認された場合には、コンピュータは
、別の彩色が為されたその異常な領域を有する像をプリントアウトする。

【００４４】 Ｂ．ＨＳＴ値の使用、及びＨＳＴのＴＲＦＳの算出 １．コンピュータは、その像を、それぞれが６４個のピクセルからなる２０４８
個の四角いサブエリア（約６４ｍｍ² の広さの皮膚に相当する）に細分し、各サ
ブエリアの平均温度（ＡＶＴ）値と標準偏差（ＳＤ）を算出する。ＳＤ値は、手
順＃Ａ１からＡ６に従って、ピクセルグループのＡＶＴ値と同様に処理すること
ができる。 ２．次いで、コンピュータは、各サブエリアに対してＨＳＴ値を算出する：ＨＳ
Ｔ＝ＡＶＴ／ＳＤ。その後、時系列のＨＳＴ値をＦＦＴで分析し、手順＃Ａ２に
従って、ＨＳＴのＴＲＦｓを得る。選択的に、時系列のＳＤを同様な仕方で処理
することができる。 ３．計算の以降のステップは、絶対振幅がＨＳＴの無次元単位である点を除き、
＃Ａ３からＡ６までの同一の手順に従う。 ４．陽性の場合、ＨＳＴのＴＲＦｓ所見と共に手順＃Ａ６の最後のステップに従
って、温度のＴＲＦｓの所見を確かめることができる。このケースでは、４つの
独立した診断パラメーターがあるため、それらの所見のプリントアウトは、４色
のカラープリンターで行わなければならない。 ５．視覚像のプリントアウトは、透明なマット上にハーフトーンの単色画で行う
ことができ、このマットを異常な領域の像に重ね合わせることにより、その異常
な領域の解剖学的な位置を精確に確認することができる。

【００４５】 ニューロン性の体温調節系にのみ影響を与え、従って、脈管外の過剰ＮＯ生成に
より血管が拡張されない領域のＴＲＦ’ｓにのみ影響を与えるように、乳房への
熱的なチャレンジ（冷却）を行うことにより、正常な乳房と癌性乳房の差異を強
調することができる。コンピュータは、ＦＦＴ処理された像のあらゆる統計的な
四角いピクセルのサブセット（例えば、３６個または６４個のピクセル）におけ
る、正常なＴＲＦ’ｓとＮＯにより制御されたＴＲＦ’ｓの周波数帯を求めるべ
くプログラムされる。もしコンピュータが、（皮膚を描写していない、像の外辺
での場合を除き）例外的に低いか、あるいはゼロの振幅を有するニューロン性Ｔ
ＲＦ’ｓを持った統計的なサブセットを何も見出さず、そして、どのピクセルま
たはサブエリアも、有意な振幅を持ったＮＯにより制御される自己触媒性のＴＲ
Ｆ’ｓを有していないことが明らかになった場合には、その試験の所見は、陰性
（即ち、正常）と言明される。次いで、ＨＳＴのＴＲＦＳを計算並びに分析する
ことにより、この所見が確認される。一方、もしコンピュータが、例外的に低い
ニューロン性のＴＲＦ’ｓを持った特定のピクセルを見出し、そして、もしそれ
らのピクセルがＮＯにより制御された自己触媒性のＴＲＦ’Ｓを示している場合
には、その試験の所見、好適にはＤＡＴ試験の所見は、異常として分類される。
次いで、冷却されていない乳房の場合で説明されているように、ＨＳＴデータを
分析することにより、この所見が確認される。（穏やかな強制空気流で）乳房を
冷却することにより、最大限の感度並びに特異性を得ることができる。そのよう
な付加的な試験は、確認試験として、非冷却試験で陽性結果を示した患者に対し
てのみ実施される。

【００４６】 以上、本発明を例証の目的で詳細に説明したが、そのような細部は単にその目的
上のものであり、当業者であれば、それが特許請求の範囲で制限され得るもので
ある場合を除き、本発明の精神並びに範囲から逸脱することなく、そこに変更を
加え得ることを理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 健常な乳房における潅流のニューロン性変調のメカニズムを略示するブロック線
図である。

【図２】 癌性乳房における潅流のニューロン性変調のメカニズムを略示するブロック線図
及び本発明による癌性病巣の各ステップを示すブロック線図である。

【符号の説明】

１０ 乳房

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトにおける乳癌組織を検出するための方法であって、前記方法
   が： ａ）ヒト乳房の領域における温度の空間的均一性の周期的な変化を検出するため
   の手段を供給するステップ；及び ｂ）前記ヒト乳房の領域における温度の空間的均一性の周期的な変化を前記検出
   手段で検出するステップ； を含む、乳癌組織の検出法。
2. 【請求項２】 前記検出手段がＤＡＴを含むことを特徴とする、請求項１記載の
   方法。
3. 【請求項３】 前記検出手段が赤外線イメージング並びにセンシングシステムを
   含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 ヒトの癌性組織を検出するための方法であって、前記方法が： ａ）ヒト皮膚の複数の領域から周期的且つ同時に放射される赤外線光束を測定す
   るための手段を供給するステップ； ｂ）ヒト皮膚の前記複数の領域から放射される赤外線光束を周期的且つ同時に測
   定するステップ； ｃ）ヒト皮膚の前記複数の領域から放射される赤外線光束の周期的な振動を検出
   するための手段を供給するステップ；及び ｄ）ヒト皮膚の前記複数の領域から放射される赤外線光束の周期的な振動の変化
   を検出するステップ； を含む、癌性組織の検出方法。
5. 【請求項５】 前記検出手段がＤＡＴであることを特徴とする、請求項４記載の
   方法。
6. 【請求項６】 前記検出手段が赤外線イメージング並びにセンシングシステムを
   含むことを特徴とする、請求項４記載の方法。
7. 【請求項７】 乳癌を検出するための方法であって、前記方法が： ａ）ヒト乳房の領域における温度の空間的均一性の周期的な変化を検出するため
   の手段を供給するステップ；及び ｂ）前記ヒト乳房の領域における温度の空間的均一性の周期的な変化を前記検出
   手段で検出するステップ； を含む、乳癌の検出方法。
8. 【請求項８】 前記検出手段がＤＡＴであることを特徴とする、請求項７記載の
   方法。
9. 【請求項９】 前記検出手段が赤外線イメージング並びにセンシングシステムを
   含むことを特徴とする、請求項７記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記方法が： ａ）前記ヒト乳房を冷却するための手段を供給するステップ；及び ｂ）前記ヒト乳房の癌性領域と非癌性領域との間の相違を強調するために、前記
    ヒト乳房を前記冷却手段で冷却するステップ； を付加的に含むことを特徴とする、請求項７記載の方法。