JP2002511446A - 脂 質 - Google Patents

脂 質

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Abstract

(57)【要約】 ポリアニオンと複合体を形成することのできる双極性脂質が記載されている。この脂質は疎水性バックボーンおよび親水性尾部に結合したカチオン性頭部を含み、自己集合ができて、水溶液中で安定した複合体を形成する。この脂質は核酸といった生物活性物質をインビトロで、特にインビボで細胞に送達するために特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一連の双極性脂質に関し、また生物活性物質を細胞に送達するため
のその用途に関する。
【０００１】 効果的であるためには、多くの製薬物質は真核細胞の細胞質に効率よく送達さ
れる必要がある。このことは、低極性ないし中極性の多くの低分子量の化合物に
対しては問題でない。なぜならば、このような分子は直接に細胞の原形質膜を通
過して細胞質内に到達することができるからである。直接の通過は、極性がより
大きいか分子量が高い他の化合物には役にたたず、これらの化合物は一般的に、
受容体媒介性のエンドサイトーシス（原形質膜陥入型物質取り込み作用）または
食作用により細胞に入る。しかしながら、これらのメカニズムは全ての大きさお
よび種類の分子に必ずしも効率的ではない。特に、大きなポリアニオン性化合物
は、水溶液として細胞に送達される場合は、細胞によって容易に取り込まれない
。
【０００２】 この問題に対する一つの解決策は、輸送性が劣った製薬物質を、それ自体が細
胞の細胞質内に容易に取り込まれる担体に結合させることである。しかしながら
、これは常に満足すべきものではない。なぜならば、担体への結合は、製薬物質
の代謝および／または抗原性に対する望ましくない効果を示すからであり、そし
て／または、いったん細胞内に入ってしまえば、生成した結合物から所望する生
物学的活性を取り戻すことが困難だからである。
【０００３】 代わりの解決策は、水溶液には可溶性であるが、天然存在の細胞膜成分を模倣
することもできる搬送媒体を用いて製薬物質を処方することである。これは、細
胞膜と搬送体との融合、およびそれに続く結合した製薬物質の細胞質への送達を
促進させる。
【０００４】 両親媒性脂質はこの目的にしばしば用いられてきた。これらの脂質は、典型的
には１個またはそれ以上の炭化水素から構成された疎水性バックボーン、および
１個またはそれ以上のイオン化可能な基を含有する親水性の極性頭部基を有し、
巨大分子を細胞の原形質膜へ、またそれを通して細胞質内に輸送するのを容易に
する。頭部基の極性を、イオン化可能な基の数および／または種類の選択により
調整して、ある範囲の負荷電（アニオン性）、中性または正荷電（カチオン性）
の脂質を得ることができる。
【０００５】 ポリアニオンを送達するためには、カチオン性脂質を用いることが一般的に有
利である。遺伝子治療法並びにアニオン性分子、例えば核酸を哺乳類細胞に送達
する必要性の出現は、このクラスの脂質の開発に多くの刺激を与えている。第一
世代の化合物としては、モノカチオン頭部を有するもの、例えばN-[1(2,3-ジオ
レイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド［ＤＯＴＭ
Ａ； Felgner, P L and Ringold, G M, Nature, 337 387-388 (1989)］、1,2-ジ
ミリスチルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロマイ
ド［ＤＭＲＩＥ； Zabner, J et al J. Biol. Chem, 270 18997-19007 (1995)］
および3β[N-(N1,N1-ジメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール［Ｄ
Ｃ-Ｃｈｏｌ； Farhood, H et al, Biochim. Biophys. Acta. 1111, 239-246 (1
992)］、およびポリカチオン頭部基を有するもの、例えばジオクタデシル-アミ
ドグリシルスペルミン［ＤＯＧＳ； Behr, J-P, et al, Proc. Natl. Acad. Sci
. 86, 6982-6986 (1989)］が挙げられる。
【０００６】 ポリアニオンをインビボで送達するためのこれら初期の化合物の性質を改善す
る努力において、カチオン性がより高い多くの脂質が開発されており、ここでは
、疎水性バックボーンおよび／またはカチオン性頭部基の性質およびサイズを変
化させている（例えば国際特許明細書番号 WO95/21931、WO96/10038、WO96/1782
3、WO96/18273、WO96/25508、WO96/26179、WO96/41606、WO97/18185、WO97/2533
9、WO97/3010およびWO97/31934参照）。 インビボで使用するためにカチオン性脂質を開発する目標は、臨床現場での使用
が簡単であり；強く、ｐＨおよびイオン強度の広範囲にわたり小さな安定した複
合体を形成し；無毒性であり；高濃度のポリアニオンを細胞に送達できる分子を
提供することである。
【０００７】 我々は、これらの要求を満たすあるクラスの脂質を開発した。重要なこととし
て、我々の脂質は自己会合能力を有し、水溶液中で安定した複合体を形成するで
あろう。これらの脂質はポリアニオンを効果的にコンパクト化して５００ｎｍ未
満の特定の粒子径を与えることができる。脂質−ポリアニオン複合体は、ｐＨお
よびイオン強度の広範囲にわたり会合したままであり、高濃度のポリアニオンを
細胞に効率的に送達することができる。
【０００８】 従って、本発明の一つの観点によれは、我々は、カチオン性頭部（１）、疎水
性バックボーン（２）および親水性尾部（３）を含む双極性脂質を提供する。こ
の双極性脂質は、 （Ａ） 前記頭部が２個またはそれ以上のカチオン性中心を含み、各中心が１個
またはそれ以上の炭素含有スペーサー基により１個またはそれ以上の他の中心と
共有結合しており； （Ｂ） 前記疎水性バックボーンが１個またはそれ以上の炭化水素鎖を含み； （Ｃ） 前記親水性尾部が１個またはそれ以上の親水性炭化水素を含み、各炭化
水素が水と溶媒和可能な２個またはそれ以上の原子または基を含有し； 前記成分（１）〜（３）のそれぞれは、頭部（１）からバックボーン（２）に尾
部（３）へと共有結合しており、かつ、疎水性バックボーン（２）中の少なくと
も１個の炭化水素鎖がカチオン性頭部（１）中のスペーサー基の炭素原子と共有
結合するように配置され、また親水性尾部（３）中の各親水性炭化水素がバック
ボーン（２）中の鎖と共有結合して尾部（３）と頭部（１）との間の鎖に沿って
少なくとも１０個の原子の間隔を達成するように配置されていることを特徴とす
る。
【０００９】 本発明に係る脂質において、カチオン性頭部（１）中の各カチオン性中心は、
約ｐＨ２．０〜約ｐＨ１０．０の範囲にあるｐＨにおいて正電荷を保持できる１
個またはそれ以上のヘテロ原子によって与えることができる。実際に、ヘテロ原
子がこのｐＨ範囲で正電荷を保持するかどうかは、それに結合した他の原子また
は基の性質および数に依存するであろう。従って、好適なカチオン性中心の個々
の例としては、第一級、第二級、第三級および第四級アミノ基、スルホニウム基
およびホスホニウム基が挙げられる。
【００１０】 カチオン性中心の数は、本発明の脂質の意図される用途に応じて所望するよう
に変化させることができるであろう。少なくとも２個の中心が存在するが、所望
により３個、４個、５個、６個、７個、８個またはそれ以上を組み込むことがで
きる。２種類以上の中心が存在してもよく、例えばアミノ基の混合物、および／
またはスルホニウム基および／またはホスホニウム基を収容させてもよい。 一つの一般的な好ましさにおいて、各カチオン性中心はアミノ基である。特に有
用なアミノ基としては、第一級および第二級アミノ基が挙げられる。カチオン性
頭部（１）中のカチオン性中心の数は、好ましくは３〜６であろう。 各カチオン性中心は一般的に、これらの中心を線状（直鎖状および／または分岐
状）または環状の様式で結合させるように配置されたスペーサー基によって、他
の中心から隔てられている。全体的な効果は直鎖状および／または分岐状の線状
構造、環状構造、または直鎖状および／または分岐状の線状構造と環状構造との
混合物を有するカチオン性頭部（１）であってよい。カチオン性頭部（１）には
２種類以上のスペーサー基が存在していてもよい。望ましい場合には、スペーサ
ー基はカチオン性頭部（１）上の末端基を形成してもよく、カチオン性中心を相
互に連結する基としてよりはむしろカチオン性中心上の置換基として作用する。
各スペーサー基は一般的に非イオン性であり、少なくとも１個の炭素原子を含有
するであろう。好適な基としては、所望により置換された脂肪族基、脂環族基、
複素脂肪族基、複素脂環族基、芳香族基または複素芳香族基が挙げられる。
【００１１】 所望により置換された脂肪族スペーサー基の個々の例としては、所望により置
換されたＣ1〜10脂肪族鎖、例えば所望により置換された直鎖状または分岐状の
Ｃ1〜6アルキレン鎖、Ｃ2〜6アルケニレン鎖またはＣ2〜6アルキニレン鎖が挙げ
られる。
【００１２】 複素脂肪族スペーサー基としては、上記の脂肪族鎖であるが、各鎖がさらに１
個、２個、３個または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むものが挙
げられる。個々のヘテロ原子または基としては、原子または基Ｌ2が挙げられ、
ここで、Ｌ2 はＬ1がリンカー原子または基である場合のＬ1について以下に定義
するとおりである。各Ｌ2原子または基は脂肪族鎖を中断してもよく、あるいは
その末端炭素原子に位置し、鎖を原子または基Ｒ1と連結させてもよい。
【００１３】 脂肪族スペーサー基の個々の例としては、所望により置換された−ＣＨ2−、
−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、 −（ＣＨ2）2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ2−、 −ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、 −Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5ＣＨ2−、 −ＣＨＣＨ−、−ＣＨＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨＣＨ−、 −ＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨＣＨ−、
−ＣＣ−、−ＣＣＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＣ−、−ＣＣＣＨ2ＣＨ2−、 −ＣＨ2ＣＣＣＨ2−または−（ＣＨ2）2ＣＣ−鎖が挙げられる。適切な場合、こ
れらの鎖のそれぞれは、所望により１個または２個の原子および／または基Ｌ2
で中断されて、所望により置換された複素脂肪族スペーサー基を形成してもよい
。個々の例としては、所望により置換された−Ｌ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｌ2ＣＨ2−
、 −Ｌ2（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2Ｌ2（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2Ｌ2ＣＨ2−、 −Ｌ2（ＣＨ2）3−および−（ＣＨ2）2Ｌ2（ＣＨ2）2−鎖が挙げられる。脂肪族
基または複素脂肪族スペーサー基の上に存在できる所望による置換基としては、
ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素または沃素原子、またはヒドロキシル
、Ｃ1〜6アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、
例えばハロメトキシまたはハロエトキシ、例えばジフルオロメトキシまたはトリ
フルオロメトキシ、チオール、またはＣ1〜6アルキルチオ、例えばメチルチオま
たはエチルチオから選択された１個、２個、３個またはそれ以上の置換基が挙げ
られる。置換されたスペーサー基の個々の例としては、１個、２個または３個の
ハロゲン原子、例えばフッ素原子で置換された上記の特定の鎖、例えば −ＣＨ（ＣＦ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＦ3）−、 −ＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2−、−ＣＨ（ＣＦ3）−および−Ｃ（ＣＦ3）2ＣＨ2−の種
類の鎖が挙げられる。
【００１４】 カチオン性頭部（１）中の所望により置換された脂環族スペーサー基としては
、所望により置換されたＣ3〜10脂環族基が挙げられる。個々の例としては、所
望により置換されたＣ3〜10シクロアルキレン基、例えばＣ3〜7シクロアルキレ
ン基、Ｃ3〜10シクロアルケニレン基、例えばＣ3〜7シクロアルケニレン基、ま
たはＣ3〜10シクロアルキニレン基、例えばＣ3〜7シクロアルキニレン基が挙げ
られる。
【００１５】 脂環族スペーサー基の個々の例としては、所望により置換されたシクロプロピ
レン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロ
ヘプチレン基、2-シクロブテン-1-イレン基、2-シクロペンテン-1-イレン基およ
び3-シクロペンテン-1-イレン基が挙げられる。
【００１６】 所望により置換された複素脂環族スペーサー基としては、各基がさらに１個、
２個、３個または４個の上記で定義したヘテロ原子またはヘテロ原子含有基Ｌ2
を含有する、上記の所望により置換された脂環族基が挙げられる。
【００１７】 脂環族または複素脂環族スペーサー基上に存在できる所望の置換基としては、
ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、例えばメチル基またはエチル基、ハロＣ1〜6 アルキル基、例えばハロメチル基またはハロエチル基、例えばジフルオロメチル
基またはトリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、例えば
メトキシ基またはエトキシ基、ハロＣ1〜6アルコキシ基、例えばハロメトキシ基
またはハロエトキシ基、例えばジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキ
シ基、チオール基、またはＣ1〜6アルキルチオ基、例えばメチルチオ基またはエ
チルチオ基から選択された１個、２個、３個またはそれ以上の置換基が挙げられ
る。
【００１８】 所望により置換された芳香族スペーサー基としては、例えば単環式Ｃ6〜12芳
香族基、例えば所望により置換されたフェニレン基が挙げられる。
【００１９】 所望により置換された複素芳香族スペーサー基としては、例えば、酸素、硫黄
または窒素原子から選択された例えば１個、２個、３個またはそれ以上のヘテロ
原子を含有する、所望により置換された単環式Ｃ1〜9複素芳香族基が挙げられる
。単環式複素芳香族基としては、例えば酸素、硫黄または窒素原子から選択され
た１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の複素
芳香族基が挙げられる。
【００２０】 芳香族または複素芳香族スペーサー基上に存在できる所望の置換基としては、
脂環族および複素脂環族スペーサー基に関して上記したものから選択された１個
、２個、３個またはそれ以上の置換基が挙げられる。
【００２１】 一つの一般的な好ましさにおいて、カチオン性頭部（１）中の各スペーサー基
は、所望により置換された直鎖状または分岐状のＣ1〜6アルキレン鎖であること
が好ましい。特に有用な鎖としては、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−および −（ＣＨ2）4−が挙げられる。
【００２２】 本発明の脂質において、２個のカチオン性中心を連結する少なくとも１個のス
ペーサー基は、その炭素原子のうちの１個を介して、疎水性バックボーン（２）
の炭化水素鎖と共有結合している。望ましい場合、そのスペーサー基または他の
スペーサー基中の他の利用可能な炭素原子またはヘテロ原子、あるいはカチオン
性中心における利用可能な原子は、バックボーン（２）を形成する同一のまたは
他の炭化水素鎖とさらに結合していてもよい。しかしながら、バックボーン（２
）およびカチオン性頭部（１）は、１個のスペーサー基中の１個の炭素原子にお
いて結合していることが一般的に好ましい。
【００２３】 本発明に係る脂質中の疎水性バックボーン（２）は、１個またはそれ以上の炭
化水素鎖を含むことができる。各炭化水素は、以下でより詳細に説明するように
、例えば最小で１０個、最大で約１００個までの鎖結合した原子を含有する、所
望により置換された直鎖状または分岐状の脂肪族鎖または複素脂肪族基鎖であっ
てよい。炭化水素は、直接にまたはリンカー原子または基を介して間接的に、カ
チオン性頭部（１）に結合していてよい。好適なリンカー基の個々の例は、以下
で説明する基Ｌ1で表されるものである。上記で説明したように、１個より多い
炭化水素鎖が頭部基に結合していてもよいが、本発明に係る好ましいクラスの脂
質は、カチオン性頭部（１）にある２個のカチオン性中心を連結するスペーサー
基中の炭素原子に、リンカー原子または基を介して間接的に結合している上記の
１個または２個の炭化水素鎖を有する。
【００２４】 本発明に係る脂質の親水性尾部（３）は一般的に、全体として正電荷または負
電荷を殆どまたは全く有さず、かつ水で溶媒和可能な最小で２個、最大で約１０
０個までの原子または基を含有する、１個またはそれ以上の親水性炭化水素であ
ってよい。親水性尾部（３）中の各親水性炭化水素は、直接にまたはリンカー原
子または基を介して間接的に、炭化水素バックボーン（２）の炭化水素鎖に結合
していてよい。結合点は炭化水素鎖のどこにあってもよいが、ただし、結合点は
疎水性バックボーン（２）をカチオン性頭部（１）に連結する末端炭素原子から
、鎖に沿って少なくとも１０個の原子（分岐を除く）であることを条件とする。
一つの一般的な好ましさにおいて、結合点は、カチオン性頭部（１）に結合した
鎖炭素原子から遠位にある炭化水素鎖の末端炭素原子にあってよい。親水性尾部
（３）を構成する好適な親水性炭化水素の個々の例は、以下でより詳細に説明さ
れる。
【００２５】 本発明に係る特に有用なグループの脂質は、下記式（１）： ［Ｒ1］m−（Ｌ1）n−［−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）］ （１） （式中、 Ｒ1 は、それぞれ水で溶媒和可能な２個またはそれ以上の原子または基を含有す
る、１個またはそれ以上の親水性炭化水素で所望により置換された炭化水素鎖で
あり、ただし、少なくとも１個の炭化水素鎖が少なくとも１個の親水性炭化水素
で置換されており、各親水性炭化水素が炭化水素鎖に結合して親水性炭化水素と
基−（Ｌ1）n−［−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）］との間の鎖に沿って少なくとも
１０個の原子間隔を達成し； ｍは１〜６の整数であり； Ｌ1はリンカー原子または基であり； ｎは０または整数１であり； −［−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）］はカチオン性頭部であり、ここで、Ｒ2は水素
原子、あるいは所望により１個またはそれ以上のカチオン性中心を含有する、所
望により置換された脂肪族基、脂環族基、複素脂肪族基、複素脂環族基、芳香族
基または複素芳香族基であり、同一でも異なってもよいＲ3およびＲ4は、それぞ
れ１個またはそれ以上のカチオン性中心を含有する、所望により置換された脂肪
族基、脂環族基、複素脂肪族基、複素脂環族基、芳香族基または複素芳香族基で
あるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て２個またはそれ以上のカチオン性中心を含有する脂環族基、複素脂環族基、芳
香族基または複素芳香族基を形成する）で表すことができ； また、その塩、溶媒和物および水和物である。
【００２６】 式（１）の化合物において、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4で表される所望により置換さ
れた脂肪族基、脂環族基、複素脂肪族基、複素脂環族基、芳香族基または複素芳
香族基は、それぞれ所望により置換されたＣ1〜30脂肪族基、Ｃ3〜10脂環族基、
Ｃ1〜30複素脂肪族基、Ｃ3〜10複素脂環族基、Ｃ6〜12芳香族基またはＣ1〜9複
素芳香族基であってよく、これらの各基は１個またはそれ以上のカチオン性中心
を含有している。このような基の個々の例としては、カチオン性頭部（１）に存
在するスペーサー基に関して一般的かつ特定して上記した基であって、本明細書
において定義したとおりの１個またはそれ以上のカチオン性中心がさらに存在し
ているものが挙げられる。
【００２７】 一般的に、本発明の脂質において、疎水性バックボーン（２）およびカチオン
性頭部（１）が、式（１）の化合物においてｎが１である場合のＬ1で表される
リンカー原子または基により間接的に結合されている場合、このリンカー原子ま
たは基は多価の原子または基であってよい。好適なリンカー原子または基の個々
の例としては、式−（Ａｌｋ1）r（Ｘ1）s（Ａｌｋ2）t−で表されるものが挙げ
られ、ここで、Ｘ1 は−Ｏ−または−Ｓ−原子、あるいは−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、 −Ｎ（Ｒ5）−［ここで、Ｒ5 は、水素原子、直鎖状または分岐状のアルキル基
、例えばメチル基またはエチル基、または−Ａｌｋ1Ｘ1−鎖である］、 −ＣＯＮ（Ｒ5）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＳＮ（Ｒ5）−、 −Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）ＣＳ−、 −Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ（Ｒ5）−または −Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−基［これらの基の何れかが２個のＲ5 置換基を有
する場合、これらは同一でも異なってもよい］であり；同一でも異なってもよい
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、それぞれ所望により置換された直鎖状または分岐状の
Ｃ1〜6アルキレン鎖、Ｃ2〜6アルケニレン鎖またはＣ2〜6アルキニレン鎖であり
、これらの鎖は所望により１個またはそれ以上、例えば１個、２個または３個の
炭素環式基または複素炭素環式基および／または前記で定義したとおりのヘテロ
原子またはヘテロ原子含有基Ｘ1で中断または終了されており；同一でも異なっ
てもよいｒ、ｓおよびｔは、それぞれ０または整数１であるが、ただし、ｒ、ｓ
またはｔの一つが０であるときは、残りの少なくとも一つは整数１である。
【００２８】 基Ａｌｋ1およびＡｌｋ2を中断できる炭素環式基としては、例えば所望により
置換されたＣ4〜8シクロアルキル基、例えば所望により置換されたシクロペンチ
ル基またはシクロヘキシル基、または所望により置換されたＣ4〜8シクロアルケ
ニル基、例えば所望により置換されたシクロペンテニル基またはシクロヘキセニ
ル基が挙げられる。複素炭素環式基としては、例えば１個またはそれ以上の前記
で定義したとおりのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基Ｘ1を含有する、前記の
種類の炭素環式基が挙げられる。Ａｌｋ1およびＡｌｋ2で表される鎖の上に、お
よびこれらの鎖を中断または終止させうる炭素環式基または複素環式基の上に存
在できる所望による置換基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素
または沃素原子、またはＣ1〜3アルキル基、例えばメチル基またはエチル基、ま
たはＣ1〜3アルコキシ基、例えばメトキシ基またはエトキシ基から選ばれる１、
２、又は３個の置換基が挙げられる。
【００２９】 リンカー原子または基は、疎水性バックボーン（２）中の１個の炭化水素鎖が
それに結合している場合、少なくとも２価であることが理解されるであろう。リ
ンカーに２個以上の炭化水素鎖を結合させることが望ましい場合、適切な価を有
するようにリンカーを選択する必要があり、このことは一般的に、Ａｌｋ1また
はＡｌｋ2の少なくとも一方が分岐形態として存在し、かつ望ましい結合を達成
するのに必要な数のＸ1原子または基を有して存在する必要があることを意味す
るであろう。
【００３０】 リンカー基の個々の例としては、式−Ｘ1Ａｌｋ2−の基［ここで、Ｘ1は上記
で定義したとおりであり、Ａｌｋ2は所望により置換された−ＣＨ2−、 −（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−または −（ＣＨ2）6−鎖である］；式［Ｘ1］2Ａｌｋ1Ｘ1Ａｌｋ2−の基［ここで、 Ａｌｋ1は−ＣＨ2ＣＨ＜基であり、Ｘ1およびＡｌｋ2は上記で定義したとおりで
ある］；または式［Ｘ1］2Ａｌｋ1Ａｌｋ2−の基［ここで、Ｘ1、Ａｌｋ1および
Ａｌｋ2は上記で定義したとおりである］があげられる。
【００３１】 本発明に係る脂質の疎水性バックボーン（２）中の各炭化水素鎖および式（１
）の化合物においてＲ1で表される各炭化水素鎖は、Ｃ10から約Ｃ60までの炭化
水素鎖、例えばＣ16〜Ｃ60炭化水素鎖、例えばＣ18〜Ｃ48炭化水素鎖であっても
よい。
【００３２】 特に、鎖は所望により置換されたＣ10〜Ｃ60脂肪族鎖、例えば所望により置換
された直鎖状または分岐状のＣ10〜Ｃ60アルキレン鎖、Ｃ10〜Ｃ60アルケニレン
鎖またはＣ10〜Ｃ60アルキニレン鎖であってよい。このような鎖上に存在できる
所望による置換基としては、１個またはそれ以上のハロゲン原子、例えばフッ素
、塩素、臭素または沃素原子、またはハロＣ1〜6アルキル基、例えば−ＣＦ3基
が挙げられる。望ましい場合には、各アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアル
キニレン鎖は、１個またはそれ以上の酸素原子または硫黄原子、または所望によ
り置換されたＣ5〜Ｃ7シクロアルキル基、例えばシクロペンチル基またはシクロ
ヘキシル基、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル基またはシ
クロヘキセニル基、 −Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）−
、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、 −Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、 −Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、 −Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−または −Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−基によって中断されていてもよい。この種類
のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基上に存在できる所望による置換基
としては、上記の１個またはそれ以上のハロゲン原子またはハロアルキル基が挙
げられる。疎水性バックボーン（２）中の炭化水素鎖がアルケニレン鎖またはア
ルキニレン鎖である場合、これは２個以上の不飽和基を有してもよいことが理解
されるであろう。
【００３３】 上記で一般的に説明したように、本発明に係る脂質中の親水性尾部（３）は、
１個またはそれ以上の親水性炭化水素によって形成されていてもよく、これらの
各炭化水素鎖は、例えば式（１）の化合物においてＲ1で一般的に表される疎水
性バックボーン（２）中の炭化水素鎖に結合している。各親水性炭化水素は、脂
肪族基、複素脂肪族基、脂環族基、ポリ脂環族基、複素脂環族基またはポリ複素
脂環族基であってよい。脂肪族基の個々の例としては、アルキル基、アルケニル
基またはアルキニル基が挙げられる。脂環族基としては、シクロアルキル基また
はシクロアルケニル基が挙げられる。ポリ脂環族基としては、直接にまたはリン
カー原子または基、例えばリンカー原子または基Ｌ2［ここで、Ｌ2は基Ｌ1につ
いて上記した原子または基である］を介して間接的に結合した２個またはそれ以
上のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基が挙げられる。これら脂肪族基
、脂環族基またはポリ脂環族基のそれぞれは、所望により１個またはそれ以上の
ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基、例えば基Ｌ1に関して上記した種類のもの
で中断されて、複素脂肪族基、複素脂環族基またはポリ複素脂環族基の炭化水素
基を形成することができる。一般的に、親水性尾部（３）を形成する各親水性炭
化水素基は、１個の炭素原子〜約２００個の炭素原子を含有することができる。
【００３４】 各親水性炭化水素は、水で溶媒和可能な２個またはそれ以上の原子または基を
含有している。このような基の例としては、酸素原子（−Ｏ−）または酸素含有
基が挙げられる。酸素原子は、上記の複素脂肪族基、複素脂環族基またはポリ複
素脂環族基の一部を形成することができる。酸素含有基は、上記の種々の炭化水
素上に存在する置換基であってよく、例えばヒドロキシル基、アミド基およびア
ルコキシ基、例えばメトキシ基またはエトキシ基が挙げられる。一般的に、各炭
化水素において水で溶媒和可能な基の数は、２〜約２００であろう。
【００３５】 好適な親水性炭化水素の個々の例としては、ポリオールが挙げられる。好適な
ポリオールとしては、天然に存在のポリオール、例えば糖類およびその誘導体、
および合成ポリオールが挙げられる。個々の糖としては、単糖類およびオリゴ糖
類が挙げられる。糖誘導体としては、非イオン性の脂肪族基または複素脂肪族基
（例えば本明細書に記載した種類のもの）がグリコシド結合により糖に結合され
たグリコシドが挙げられる。単糖類としては、例えば３〜８個、例えば５個また
は６個の炭素原子、および少なくとも２個のヒドロキシル置換基を含有する開鎖
状または環状の化合物が挙げられる。オリゴ糖類としては、例えばグリコシド結
合により一緒に結合した少なくとも２個の上記の単糖類が挙げられる。２種類以
上の単糖類が存在してホモ−またはヘテロオリゴ糖類を形成してもよい。
【００３６】 あるいは、親水性炭化水素はポリエーテル、例えばポリ（アルキレンオキサイ
ド）およびその誘導体、例えばポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（プロピレン
オキサイド）またはメトキシポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（オキシアルキ
ル化アルコール）またはポリ（アルケニレンアルコール）またはポリ（アルキニ
レンアルコール）、例えばポリ（ビニルアルコール）であってもよい。炭化水素
は、一般的に直鎖状または分岐状であってよい。望ましい場合には、これらの炭
化水素の共重合体を使用することもできる。
【００３７】 各親水性炭化水素は、直接にまたは間接的に、疎水性バックボーン（２）中の
炭化水素鎖に結合していてよい。間接的結合のためには、リンカー原子または基
、例えば原子または基Ｌ3［ここで、Ｌ3はリンカー原子または基Ｌ1について上
記で定義したとおりである］を使用することができる。基Ｌ3が多価である場合
、例えばそれが２個以上のＸ1原子または基を含有する分岐状アルキレン鎖であ
るときは、２個以上の親水性炭化水素がそれに結合していてよい。
【００３８】 特に有用なグループの本発明に係る化合物は、下記式（１ａ）： ［Ｒ7］p−（Ｌ3）q−［Ｒ6］m−（Ｌ1）n−［−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）］ （１ａ） （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ1、ｍおよびｎは、式（１）について定義したとおり
であり； Ｒ6は炭化水素鎖であり； Ｌ3はリンカー原子または基であり； Ｒ7は水で溶媒和可能な２個またはそれ以上の原子または基を含有する親水性炭
化水素であり； ｑは０または１〜６の整数であり； ｐは１〜６の整数である）を有し、； また、その塩、溶媒和物または水和物であり、 ただし、存在する場合のＲ7またはＬ3のそれぞれは、基Ｒ6に結合して、Ｒ7また
はＬ3と基−（Ｌ1）n−［Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）］との間のＲ6に沿って少な
くとも１０個の原子間隔を達成する。
【００３９】 式（１ａ）の化合物において、Ｒ6で表される炭化水素鎖は、基Ｒ1に関して上
記で一般的かつより詳細に説明したＣ10〜約Ｃ60までの炭化水素鎖であってよい
。親水性炭化水素Ｒ7も同様に、基Ｒ1に関して上記で説明した親水性炭化水素で
あってよい。基Ｌ3は上記で定義したとおりのリンカー原子または基であってよ
い。
【００４０】 本発明に係る脂質におけるカチオン性頭部（１）は、好ましくは式（１）およ
び（１ａ）の化合物について前記した基−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）であろう。
この種類の基において、Ｒ2は好ましくは水素原子であり、Ｒ3およびＲ4は、そ
れぞれ好ましくは基−Ｓｐ1［ＷＳｐ2］bＷＳｐ3または−Ｓｐ1［ＷＳｐ2］bＷ
Ｈであり、ここで、同一でも異なってもよいＳｐ1、Ｓｐ2およびＳｐ3は、それ
ぞれ上記で定義したとおりのスペーサー基であり、Ｗは本明細書で定義したとお
りのカチオン性中心であり、ｂは０または１〜６の整数である。
【００４１】 この種類の個々の基において、カチオン性中心Ｗは、好ましくは−ＮＨ−基で
ある。同一でも異なってもよいＳｐ1、Ｓｐ2およびＳｐ3は、それぞれ好ましく
は所望により置換されたＣ1〜6アルキレン鎖である。ｂは好ましくは１〜３の整
数である。
【００４２】 本発明の化合物における特に有用なカチオン性頭部（１）としては、式 −ＣＨ［Ｓｐ1 ＮＨ Ｓｐ2 ＮＨ2］2、 −ＣＨ［Ｓｐ1 ＮＨ Ｓｐ2 ＮＨ Ｓｐ2 ＮＨ2］2または −ＣＨ［Ｓｐ1 ＮＨ Ｓｐ2 ＮＨ Ｓｐ2 ＮＨＣＨ3］2であり、ここで、各Ｓｐ1
およびＳｐ2は同一でも異なってもよく、所望により置換されたＣ1〜6アルキレ
ン鎖であり、特にＳｐ1 は−ＣＨ2−であり、各Ｓｐ2は−（ＣＨ2）3−または −（ＣＨ2）4−である。
【００４３】 一般的に、本発明に係る脂質において、疎水性バックボーン（２）は本明細書
で定義したとおりの２個または特に１個の炭化水素鎖を含むことが好ましい。式
（１）および（１ａ）におけるｍは、好ましくは整数２または特に整数１である
。従って、各炭化水素鎖、例えばそれぞれ式（１）および（１ａ）においてＲ1
およびＲ6で表されるものは、好ましくは線状であり、特に所望により置換され
た線状Ｃ16〜38アルキレン鎖である。所望により置換されたＣ18〜24アルキレン
鎖は特に有用である。
【００４４】 一般的に、疎水性バックボーン（２）中の各炭化水素鎖は、好ましくはリンカ
ー原子または基を介して間接的にカチオン性頭部（１）に結合している。リンカ
ー原子または基は、例えば本明細書において定義したとおりの原子または基Ｌ1
であってよく、従って式（１）および（１ａ）の化合物において、例えばｎは好
ましくは整数１である。
【００４５】 好ましいリンカーとしては、式−Ｘ1Ａｌｋ2または −［Ｘ1］2Ａｌｋ1Ｘ1Ａｌｋ2−のリンカーが挙げられ、ここで、Ｘ1、Ａｌｋ1
およびＡｌｋ2は上記で定義したとおりである。この種類の特に有用なリンカー
は、Ａｌｋ2が−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−または特に−（ＣＨ2）6−鎖で
あるものである。これらのリンカー中のＸ1は好ましくは−ＣＯＮＨ−基である
。Ａｌｋ1は、存在する場合、好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ＜鎖である。
【００４６】 別の一般的な好ましさにおいて、炭化水素バックボーン（２）中の各炭化水素
鎖は、それに結合した２個または特に１個の親水性炭化水素を有する。各親水性
炭化水素は、好ましくはカチオン性頭部（１）に結合した鎖炭素原子から遠位に
ある炭化水素鎖の末端炭素原子に結合している。好ましくは、親水性炭化水素お
よび炭化水素鎖は、リンカー原子または基を介して間接的に結合している。従っ
て、式（１ａ）の化合物における一つの特別の好ましさでは、ｑは整数１であり
、ｐは整数１または２である。
【００４７】 この種類の化合物において、また一般的に、基Ｌ3は、好ましくは原子または
基−Ｘ1―、―Ｘ1Ａｌｋ1Ｘ1−または［Ｘ1Ａｌｋ1］2Ｘ1Ａｌｋ2Ｘ1−である。
特に有用なＬ3基としては、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、 −ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯ−または −［ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2−］2ＮＣＯ（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ−基が挙げられる。
【００４８】 一般的に、親水性炭化水素、例えば式（１ａ）においてＲ7で表されるものは
、好ましくは本明細書において定義したとおりの合成ポリオール、天然存在のポ
リオール、例えば単糖類または二糖類、またはポリ（アルキレンオキサイド）で
ある。特にＲ7はポリ（アルキレンオキサイド）またはその誘導体、特にポリ（
エチレンオキサイド）であってよい。
【００４９】 本発明に係る特に有用な脂質は、以下の実施例、特にセクションＨおよびＩに
記載する脂質である。
【００５０】 本発明に係る脂質は、一般的に、適切に官能化したカチオン性頭部（１）、疎
水性炭化水素（２）および親水性炭化水素（３）を所定の順序で結合させること
によって製造することができる。１個またはそれ以上の反応性官能基を含有する
出発材料、例えば酸、チオ酸、無水物、酸ハライド、エステル、イミド、アルデ
ヒド、ケトンおよびアミンを利用した標準的な化学結合の技術を採用することが
できる。実例となる反応は、本発明に係る多数の脂質の製造に関する以下の実施
例に詳細に記載されており、これらの反応を異なる出発材料を用いて容易に適合
させ、本発明の他の化合物を与えることができる。
【００５１】 従って、一つの一般的なアプローチにおいて、ホモ−またはヘテロ２官能性炭
化水素鎖を、最初に親水性炭化水素またはカチオン性頭部に結合させ、得られた
生成物を必要により残りの成分に結合させて、本発明の脂質を与えることができ
る。
【００５２】 ホモ−またはヘテロ２官能性炭化水素鎖は、前記の種類の２個の異なる反応性
官能基を含有する本明細書で説明した任意の炭化水素鎖であってよい。特に有用
な基としては、酸およびチオ酸およびその反応性誘導体およびアミンが挙げられ
る。これらを用いてアシル化またはチオアシル化反応に関与させ、炭化水素鎖を
、任意の好適な親水性炭化水素および／またはカチオン性頭部中の適切なアミン
または酸に結合させることができる。
【００５３】 アシル化またはチオアシル化は、この種類の反応にとって標準的な条件を用い
て達成することができる。従って、例えば反応は溶剤、例えば不活性有機溶剤、
例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドのような置換アミド、エーテル、例
えばテトラヒドロフランのような環状エーテル、またはジクロロメタンのような
ハロゲン化炭化水素の中で、ほぼ周囲温度〜還流温度において、所望により塩基
、例えばトリエチルアミンのようなアミン、または1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデセン-7、ピリジン、ジメチルアミノピリジンまたはN-メチルモルホリンの
ような環状アミンの存在下に行うことができる。
【００５４】 酸を使用する場合は、さらに縮合剤、例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3
-エチルカルボジイミドまたはN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジ
イミドの存在下に、N-ヒドロキシ化合物のような触媒、例えば1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾールのようなN-ヒドロキシトリアゾールまたはN-ヒドロキシサクシン
イミドのようなN-ヒドロキシイミドの存在下に有利にアシル化を行うことができ
る。あるいは、酸を、アミンとの反応に先だってクロロホルメート、例えばエチ
ルクロロホルメートと反応させてもよい。
【００５５】 ヘテロ２官能性炭化水素鎖において、反応性官能基の一つが、反応におけるそ
の望ましくない関与を避けるために、結合反応に先だって保護された形態にある
ことが必要な場合がある。同様に、炭化水素鎖に存在する場合の他の官能性基、
または親水性炭化水素および／またはカチオン性頭部を生成させるために用いら
れる中間体は、これらの試薬を使用できる前に保護された形態にあることが必要
な場合がある。従来の保護基を標準的実施法に従って使用することができる［例
えばGreen, T. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley &
Sons, 1991および以下の実施例参照］。
【００５６】 好適なヘテロ２官能性炭化水素鎖は、容易に入手可能な公知の材料であるか、
または従来の技術、例えば以下の実施例に記載した技術を用いた合成によって得
ることができる。従って、一般的に、適切に官能化したより短い鎖を用いた一つ
またはそれ以上の反応により、任意の望ましい長さのヘテロ２官能性炭化水素鎖
を合成することができる。従って、一例において、より短い鎖のアルデヒドを、
より短い鎖のホスホニウム塩と反応させて、望ましい長さのより長い鎖オレフィ
ンを得ることができる。この特別な例において、反応は塩基、例えば有機リチウ
ム化合物のような有機金属塩基、水素化ナトリウムまたはカリウムのような水素
化物、またはナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドのようなア
ルコキシドの存在下に行うことができる。反応は好適な溶剤、例えばアルキルス
ルホキシドのような極性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルスルホキシドの中
で、低温、例えば約０℃で実施することができる。出発アルデヒドおよびホスホ
ニウム塩は、それぞれ公知の出発アルコールおよびハロゲン化物から従来の手法
を用いて得ることができる。所望するならば、上記で得られたオレフィンを水素
および触媒、例えばパールマン触媒 (Pearlman's catalyst) を用いて水素化し
て、相当する飽和炭化水素鎖を得ることができる。
【００５７】 １個またはそれ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含有する炭化水素
鎖を得ることを望む場合には、これらの炭化水素鎖は、例えば上記で一般的に説
明したアシル化またはチオアシル化により化学的に結合させうる官能性基を含有
する、より短い鎖から合成することができる。
【００５８】 ヘテロ２官能性炭化水素鎖に結合させるための好適な官能化親水性炭化水素ま
たはカチオン性頭部は容易に入手可能であるか、または公知の材料から従来の方
法、例えば以下の実施例に記載する方法により合成できる。
【００５９】 本発明に係る脂質の有利な特性は、以下の実施例に記載する小規模試験を用い
て実証することができる。これらの試験において、脂質が生物活性物質を効果的
にコンパクト化すること、および水溶液中の該物質とともに自己集合して、ｐＨ
およびイオン強度の広範囲にわたり会合したままで該物質を真核細胞に効果的に
送達するように安定な複合体を生成することを示すことができる。
【００６０】 従って、本発明の脂質は、生物活性物質をインビトロおよび特にインビボで細
胞、特に真核細胞に送達するのに有用であると期待することができる。従って、
これらの脂質を使用できる個々の一般的用途としては、生物活性物質を培養中の
細胞に送達するため、およびヒトの医療において治療剤または診断剤あるいはワ
クチンまたは他の免疫調節目的のために宿主免疫応答を引き起こすことができる
物質を送達する用途が挙げられる。これらの脂質は生物活性ポリアニオン、特に
核酸を送達するために特によく適しており、宿主の遺伝子型またはその発現を変
更させるのに特に有用である。
【００６１】 従って、本発明の別の観点において、我々は脂質複合体を提供する。この脂質
複合体は、カチオン性頭部（１）、疎水性バックボーン（２）および親水性尾部
（３）を含む双極性脂質を、１種またはそれ以上の生物活性物質と会合して含み
、（Ａ） 前記頭部が２個またはそれ以上のカチオン性中心を含み、各中心が１
個またはそれ以上の炭素含有スペーサー基により１個またはそれ以上の他の中心
と共有結合しており； （Ｂ） 前記疎水性バックボーンが１個またはそれ以上の炭化水素鎖を含み； （Ｃ） 前記親水性尾部が１個またはそれ以上の親水性炭化水素を含み、各炭化
水素鎖が水で溶媒和可能な２個またはそれ以上の原子または基を含有し； 前記成分（１）〜（３）のそれぞれは、頭部（１）からバックボーン（２）に尾
部（３）へと共有結合しており、かつ、疎水性バックボーン（２）中の少なくと
も１個の炭化水素鎖がカチオン性頭部（１）中のスペーサー基の炭素原子と共有
結合するように配置され、また親水性尾部（３）中の各親水性炭化水素がバック
ボーン（２）中の鎖と共有結合して尾部（３）と頭部（１）との間の鎖に沿って
少なくとも１０個の原子間隔を達成するように配置されていることを特徴とする
。
【００６２】 本発明に係る複合体において、各生物活性物質は、例えば薬学的活性剤であっ
てよく、エンドソーム分裂剤、診断剤または細胞の遺伝子型および／または表現
型を修飾可能な物質が挙げられる。
【００６３】 このような物質の個々の例としては、生物活性なタンパク質、ペプチド、多糖
類、核酸、例えば合成ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチドおよびそれらの誘
導体、脂質、糖脂質、リポタンパク質、リポ多糖類、およびウイルス、バクテリ
ア、原生動物、細胞または組織のフラクションが挙げられる。
【００６４】 望ましい場合、本発明に係る複合体は、２個またはそれ以上の本発明の異なる
双極性脂質を含有することができ、このような脂質混合物は本発明のもう一つの
特別な観点を形成する。特に有用な混合物としては、それぞれに存在する親水性
尾部の性質が互いに異なる２個またはそれ以上の本発明の双極性脂質を含有する
ものが挙げられる。この種類の複合体における各脂質の割合を操作して、複合体
の意図される用途を満足するように仕立てた物理−化学的特性、例えば全体の表
面電荷および／または粒子径を有する複合体を得ることができる。従って、例え
ば２個またはそれ以上の双極性脂質を含有する一つの有益な脂質複合体において
、その脂質の一つは、本明細書で定義したとおりのポリ（アルキレンオキサイド
）またはその誘導体によって形成された親水性尾部を有するが、他の脂質のそれ
ぞれは、上記した合成または天然存在のポリオールによって形成された親水性尾
部を有する。このような複合体における第一のポリ（アルキレンオキサイド）含
有脂質の割合は、第一脂質：第二および他の脂質のモル比が１：１００００〜１
：１、好都合には約１：１０００〜約１：２０、特に約１：１０であるように変
更することができる。これらの種類の複合体は、特にポリ（アルキレンオキサイ
ド）がポリ（エチレンオキサイド）である場合に得ることができ、これらは特に
有利には０の表面電荷を有し、溶液中に放置したときに凝集することがなく、さ
らに生物活性物質をコンパクト化して１５０ｎｍおよびそれ以下、特に１００ｎ
ｍおよびそれ以下、とりわけ約８０〜８５ｎｍの小さい粒子を与えることができ
る。
【００６５】 本発明に係る脂質はポリアニオンを細胞に送達するのに特に適しており、従っ
て本発明の好ましい脂質複合体としては、脂質−ポリアニオン複合体が挙げられ
、これらの複合体において、ポリアニオンは正味の負電荷を有する上記の生物活
性物質であってよい。個々のポリアニオンとしては、核酸、例えば１本鎖または
２本鎖の、環状または超コイル化状ＤＮＡまたはＲＮＡ、およびそれらの誘導体
が挙げられる。望ましい場合、ＤＮＡはプラスミドのような構造の一部であって
もよい。
【００６６】 本発明の脂質複合体は一般的に、本発明に係る脂質および生物活性物質を約０
．１：１〜約１００：１、例えば約１：１〜約５０：１の重量比で含んでいる。
これらの複合体は、最初に１個またはそれ以上の本発明に係る双極性脂質と生物
活性物質とを、有利には水性溶剤中で従来の手法を用いて一緒に混合することに
より、液体として形成することができる。所望する場合、例えば凍結乾燥により
溶剤を除去して固体の脂質複合体を得ることができる。 本発明に係る脂質複合体は、他の材料、例えば１種またはそれ以上の他の脂質ま
たは製薬上許容される他の担体、賦形剤または希釈剤を用いて処方することがで
き、本発明はこのような組成物にまで拡張される。本発明のこの観点において、
「他の」脂質は、例えば公知の中性および／またはカチオン性脂質から選択する
ことができ、例えば本明細書の発明の序説に記載したもの（第２頁参照）、およ
び特にＤＯＰＥおよび他のコレステロール誘導体、例えばコレステロールヘミサ
クシネートをも包含するものから選択することができる。この種類の特に有用な
処方物は、本発明の双極性脂質がポリ（アルキレンオキサイド）尾部、特にポリ
（エチレンオキサイド）尾部を有するものである。 個々の組成物としては、従来のリポソーム技術を用いて調製されたリポソーム処
方物が挙げられる。その他に、これらの組成物は経口、頬内、非経口、経鼻、局
所または直腸内投与に適する他の超分子形態あるいは、吸入または噴霧投与に適
する形態をとることができる。
【００６７】 経口投与のためには、これらの組成物は製薬上許容される賦形剤、例えば結合
剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば乳糖、微結晶セルロースま
たはリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
またはシリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯澱粉またはグリコール酸ナトリウム）；
または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段で調製した
、例えば錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は
この技術分野でよく知られた方法で被覆されていてもよい。経口投与のための液
状調製物は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができ、ある
いは構成上使用前に水または他の好適な媒体を用いる乾燥製品として提供するこ
ともできる。このような液状調製物は、製薬上許容される添加剤、例えば懸濁剤
、乳化剤、非水性媒体および保存剤を用い、従来の手段で調製することができる
。これらの調製物はまた、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味料を適切なよ
うに含有していてもよい。
【００６８】 経口投与のための調製物は活性化合物の制御された送達を与えるように好適に
処方することができる。 頬内投与のためには、組成物は従来の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の
形態をとることができる。
【００６９】 本発明の複合体は、注射、例えばボーラス (bolus) 注射または注入または粒
子媒介注射による非経口投与のために処方することができる。注射のための処方
物として単位投与量の形態で、例えばガラスアンプルまたは複式の投与容器中で
、例えばガラスバイアル、または粒子媒介投与のためのヘリウムのような圧縮ガ
スを含有する装置において提供することができる。ボーラス注射または注入のた
めの組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳液のような形態を
とることができ、また懸濁剤、安定剤、保存剤および／または分散剤のような処
方用物質を含有することもできる。あるいは、本発明の複合体は、使用前には、
好適な媒体、例えば滅菌した発熱物質フリーの水を用いて構成上粉末形態にあっ
てもよい。粒子媒介投与のためには、本発明の複合体は、顕微鏡的な金粒子のよ
うな粒子上に被覆されていてもよい。
【００７０】 前記の処方物に加えて、本発明の複合体はデポー調製物として処方することも
できる。このような長期作用性処方物は、皮下植え込みまたは筋肉内注射により
投与することができる。
【００７１】 経鼻投与または吸入投与のためには、本発明の複合体は、好都合には、好適な
噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロ
ロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスまたはガス混合物を
用いた、加圧パック用エアゾールスプレー投与または噴霧器の形態で送達するこ
とができる。
【００７２】 本発明の複合体は、所望するならば、活性成分を含有する１個またはそれ以上
の単位投与量形態を含んでいてもよいパックまたは使い捨て装置により提供する
ことができる。パックまたは使い捨て装置は、投与の説明書に付随されていても
よい。
【００７３】 個々の適用に必要とされる脂質複合体の量は、大部分は送達される活性物質の
性質に依存するであろう。別の重要なファクターとしては、脂質複合体がインビ
トロまたはインビボの何れの使用に意図されるかが挙げられるであろう。後者の
場合、選択される投与経路および個々の処方、ならびに患者の年令および状態の
ようなファクターにより、使用される脂質複合体の量を決定されるであろう。し
かしながら、一般的に体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇまでの脂質複合体を使用する
ことができる。
【００７４】 本発明について、以下の実施例により説明する。これらの実施例において、本
発明に係る脂質およびその中間体の調製は、理解を容易にするために、下記のよ
うにいくつかのセクションに分類した。中間体 セクション Ｂ．ポリアミン中間体 Ｃ．二糖中間体 Ｄ．長鎖アミノ酸の合成 Ｅ．脂質ポリアミン Ｆ．糖脂質の合成 Ｇ．2本鎖脂質の合成本発明に係る脂質 セクション Ｈ．炭水化物脂質テトラアミンとヘキサアミン Ｉ．PEG脂質 化合物は、本文全体を通して、Ｂ１，Ｂ２，Ｂ３・・・などのようにナンバリ
ングしたセクションにより言及されている。以下の略語もまた使用されている。 BOC − t-ブトキシカルボニル； ＴＨＦ − テトラヒドロフラン； ＤＣＭ − ジクロロメタン； ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド； ＥＤＣ − 1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド； ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸； ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド； ＬＤＡ − リチウムジイソプロピルアミド； ＤＢＵ − 1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウン−デカ−7−エン； ＰＤＣ − ピリジニウムジクロメート； ＤＭＡＰ − ジメチルアミノピリジン； Ｍｅ − ＣＨ3； Ｐｈ − フェニル基； Ａｃ − アセテート； Ｂｎ − ベンジル基； ｔｌｃ − 薄層クロマトグラフィー Ｂ．ポリアミン中間体 このセクションは、以下の化合物の合成を含んでいる。 ＢＯＣで保護されたテトラアミン （Ｂ８） N-（t-ブチロキシカルボニル）-N-（t-ブチロキシカルボニルアミノ
ブチル）-2-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボニル
）アミノメチル］オクタン-1,8-ジアミン
【００７５】
【化１】
【００７６】 ＢＯＣで保護されたヘキサアミン （Ｂ１６） 11-アミノヘキシル-4,9,13,18-テトラキス（t-ブチロキシカルボニ
ル）-4,9,13,18-テトラアザエイコサン-1,21-ジアミン
【００７７】
【化２】
【００７８】 BOCで保護されたジメチル化ヘキサアミン （Ｂ２１） N-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロ
キシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）］-2-［メチル（t-
ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）アミノブチ
ル（t-ブトキシカルボニル）アミノメチル］-1,8-オクタンジアミン
【００７９】
【化３】
【００８０】 BOCで保護されたテトラアミン （Ｂ１） 1-ベンジロキシ-6-クロロヘキサン
【００８１】
【化４】
【００８２】 乾燥THF（200ml）中に6-クロロ-1-ヘキサノール（15.0g, 0.110mol）とベンジ
ルブロミド（18.8g, 0.110mol）を含み撹拌している溶液に、アルゴン下、室温
で、水素化ナトリウムの粉末（2.899g, 0.121mol）を（30分かけて）ゆっくり加
えた。この溶液を一晩放置し、固体をろ過した。減圧下で溶媒を除き、残渣をジ
クロロメタン（100ml）に移して、洗浄した（2x20ml 水）。この溶液をMgSO4で
乾燥し、溶媒を除去した結果、オレンジ色のオイル状物質が得られ、その後蒸留
した結果（160℃, 0.5mBar）、標題化合物（17.5g, 70%）が、無色のオイル状物
質として得られた。
【００８３】
【数１】
【００８４】 （Ｂ２） ジエチル2-（ベンジロキシヘキシル）マロネート
【００８５】
【化５】
【００８６】 乾燥エタノール（150ml）中に溶解されたナトリウム金属（1.32g, 0.0573mol
）に、アルゴン下、室温でマロン酸ジエチル（14.13g, 0.088mol）を10分間かけ
て加え、溶液を2時間放置した。その後、B1（10.0g, 0.044mol）を2時間かけて
滴下し、この溶液を一晩、還流状態で加熱した。過剰の塩を50mlの水を加えるこ
とによりクェンチし（quench）、溶媒の全体積を50-100mlに濃縮した。ジエチル
エーテル（100ml）と水（50ml）を加え、水相をジエチルエーテルを用いて3回抽
出した。有機相をあわせて、乾燥し（K2CO3）、溶媒を除去して黄色のオイル状
物質として粗生成物を得た。オイル状物質の蒸留（0.5mBar, 220℃）により、標 題化合物 （10.52g, 68%）が無色の粘性のオイル状物質として得られた。
【００８７】
【数２】
【００８８】 （Ｂ３） N,N'-ビス（アミノブチル）-2-（ベンジロキシヘキシル）マロンアミ
ド
【００８９】
【化６】
【００９０】 大過剰の1,4-ジアミノブタン（85g, 0.964mol）にアルゴン下、90℃でゆっく
り（2時間かけて）B2（10.50g, 0.030mol）を加えた。この溶液を90℃に一晩加
熱して、過剰のジアミンを減圧下（0.1mBar, 28℃）で、留去した結果、標題化
合物が定量的に淡黄色の低融点の固体として得られた。
【００９１】
【数３】
【００９２】 （Ｂ４） N,N'-ビス（アミノブチル）-2-ベンジロキシヘキシル-1,3-プロパン
ジアミン
【００９３】
【化７】
【００９４】 アルゴン下で、B3（0.430g, 0.989mmol）に過剰量（25ml）の1.0M BH3-THFを
加え、溶液を一晩、85℃に加熱した。過剰量のボランをメタノール（10ml）を用
いてゆっくりクェンチし（quench）、減圧下で溶媒を除去した。この残渣を0.1M
HCl（100ml）に移して、1時間60℃で加熱し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を
メタノール（4x20ml）でエントレイン（entrain）し、該テトラアミンの塩酸塩
を水（30ml）に移した。この溶液を水酸化ナトリウムでpH〜14に塩基性にし、ジ
クロロメタンで完全に抽出した。有機相をあわせ、乾燥し（K2CO3）、溶媒を除
去した結果、標題化合物（0.352g, 88%）が淡黄色のオイル状物質／ガムとして
得られた。
【００９５】
【数４】
【００９６】 （Ｂ５） N,N'-ビス（t-ブチロキシカルボニル）-N-［2-t-ブチロキシカルボニ
ルアミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］ベンジロキシオクチ
ル-1,4-ジアミノブタン
【００９７】
【化８】
【００９８】 B4（10g, 24.6mmol）を水酸化ナトリウム水溶液（100ml, 2M）に溶解し、この
溶液にt-ブチルジカーボネート（27g, 123.3mmol）を、室温で撹拌しながら、何
回かに分けて加えた。一晩反応系を撹拌し、水を加え、水相を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、エバポレート
した結果、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シリカ−酢酸エチル20%を含
むヘキサン溶液）により、標題化合物（11g, 55%）がガラス状物質として得られ
た。
【００９９】
【数５】
【０１００】 （Ｂ６） 8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボニル
）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボニ
ル）アミノメチル］オクタノール
【０１０１】
【化９】
【０１０２】 アルゴン下で、メタノール（70ml）中のB5（11g）に、炭素に担持したパラジ
ウム（1g）触媒を加えた。撹拌している懸濁溶液を大気圧下、室温で2日間水素
雰囲気下に置いた。得られた混合物をジクロロメタンで洗浄したセライトでろ過
した。溶媒を蒸発することにより、標題化合物（9.67g, 87%）が得られた。この
化合物は精製せずに、次のステップで用いられた。 （Ｂ７） ８-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボニ
ル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノメチル］オクチルメタンスルフォネート
【０１０３】
【化１０】
【０１０４】 ０℃で、乾燥ジクロロメタン（100ml）中にトリエチルアミン（2.82ml, 20.26
mmol）と、B6（9.67g, 13.5mmol）を含む撹拌している溶液に、メタンスルフォ
ニルクロリド（1.25ml, 16.21mmol）を加えた。フラスコを0℃で1時間、その後
、一晩室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ−酢
酸エチルを50%含むヘキサン溶液）にかけた結果、標題化合物が得られた（8.5g
79%）。
【０１０５】
【数６】
【０１０６】 （Ｂ８） N-（t-ブチロキシカルボニル）-N-（t-ブチロキシカルボニルアミノ
ブチル）-2-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボニル
）アミノメチル］オクタン-1,8-ジアミン
【０１０７】
【化１１】
【０１０８】 室温で、乾燥DMF（35ml）中にB7（8.36g, 10.53mmol）を含む溶液にアジ化ナ
トリウム（2.05g, 31.6mmol）を撹拌しながら加えた。反応系を48時間撹拌し、
水を加えた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、溶媒を蒸発させ乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー（シ
リカ−酢酸エチルを50%まで含むヘキサン溶液）にかけ、アルゴン下で、得られ
たアジドをメタノール（100ml）に溶解し、炭に担持したパラジウムを加えた。
水素雰囲気下に変え、反応系を一晩撹拌した。触媒をろ過して除き、生成物をク
ロマトグラフィー（シリカ−メタノールを20%まで含む、トリエチルアミン含有
ジクロロメタン溶液）にかけた結果、標題化合物（4.5g）が得られた。
【０１０９】
【数７】
【０１１０】 ＢＯＣで保護されたヘキサアミンの合成 （Ｂ９） N,N'-ビス（p-メトキシフェニルスルフォニル）-N-｛2-［p-メトキシ
フェニルスルフォニルアミノブチル（p-メトキシフェニルスルフォニル）アミノ
メチル］ベンジロキシオクチル｝-1,4-ブタンジアミン
【０１１１】
【化１２】
【０１１２】 乾燥THF（30ml）中のB4（301mg, 0.740mmol）とトリエチルアミン（749mg, 7.
40mmol）に、アルゴン下、-50℃で、ゆっくり、p-メトキシベンゼンスルフォニ
ルクロリド（627mg, 3.03mmol）を加えた。この溶液を室温に徐々に戻し、一晩
放置した。生成物（tlc r.f. 0.7,メタノールを2%含むジクロロメタン溶液）を
グラジェントアルミナカラムクロマトグラフィー（メタノールが0-2%のジクロロ
メタン溶液）により精製した結果、標題化合物（610mg, 76%）が、無色のガム／
固体として得られた。
【０１１３】
【数８】
【０１１４】 （Ｂ１０） 11-ベンジロキシヘキシル-4,9,13,18-テトラキス（ｐ-トルエンス
ルフォニル）-4,9,13,18-テトラアザエイコサン-1,21-ジニトリル
【０１１５】
【化１３】
【０１１６】 20mlの乾燥ＤＭＦ中のＢ9（588mg, 0.541mmol）とメッシュ炭酸カリウム（523
mg, 3.784mmol）にアルゴン下で、新たに蒸留したアクリロニトリル（95mg, 1.7
87mmol）を加え、反応系を室温で撹拌しながら３−４日間放置した。tlc（アル
ミナ、MeOHを2%含むCH2Cl2溶液）は、r.f.が0.9と0.8の2つの化合物が存在する
ことを示した。後に、一方が望むジニトリルであり、もう一方がモノニトリルで
あることが判明した。グラジェントアルミナカラムクロマトグラフィー（B9と同
様）により、標題化合物が収率52%（337mg）で、無色のガム／固体として得られ
た。
【０１１７】
【数９】
【０１１８】 （Ｂ１１） 11-ベンジロキシヘキシル-4,9,13,18-テトラキス（p-トルエンスル
フォニル）-4,9,13,18-テトラアザエイコサン-1,21-ジアミン
【０１１９】
【化１４】
【０１２０】 B10（337mg, 0.282mmol）に、アルゴン下で、過剰量（30ml）の1.0M BH3-THF
を加え、溶液を85℃で一晩加熱した。過剰のボランをメタノール（10ml）でゆっ
くりクェンチし（quench）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を0.1M HCl（100ml
）に移し、60℃で1時間加熱し、減圧下で溶媒を除去した。残渣はメタノール（4
x20ml）でエントレイン（entrain）し、塩酸塩を水（30ml）に移した。この溶液
を水酸化ナトリウムでpH＞14になるように塩基性にし、ジクロロメタンで完全に
抽出した。有機相をあわせ、乾燥し（K2CO3）、溶媒を除去した結果、標題化合
物（285mg, 84%）が無色のガム／固体として得られた。
【０１２１】
【数１０】
【０１２２】 （Ｂ１２） 8-（アミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（アミノプロピルア
ミノブチルアミノメチル）オクタノール
【０１２３】
【化１５】
【０１２４】 ＴＨＦ（30ml）とエタノール（2ml）中のＢ11（743mg, 0.618mmol）に、-78℃
で液体アンモニア（75ml）を濃縮させた（condense）。その後、これに300mgの
リチウム金属を加え（青色に変わった）、この溶液を2時間撹拌した。この溶液
をさらに一晩、徐々に室温まで温め、アンモニアを自然に蒸散させた。今度は黄
色となった溶液に、エタノール（2ml）、次に水（70ml）を加え、有機溶媒を減
圧下で除去した。残った水溶液のpHは、2（濃HCl）にまで下げられ、ジエチルエ
ーテル（4x20ml）で洗浄し、pH10-12になるよう塩基性にした（NaOH）。溶媒を
除去した結果、大過剰の塩の存在下、標題化合物が得られた。この物質は精製せ
ずに次のステップで用いた。 （Ｂ１３） 8-［t-ブチロキシカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカ
ルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキ
シカルボニル）アミノメチル］オクタノール
【０１２５】
【化１６】
【０１２６】 メタノール（5ml）に溶かしたB12に10当量のジ-tert-ブチルジカーボネート（
1.349g, 6.183mmol）を加え、この溶液を一晩放置した。溶媒を除去し、残渣を
水（20ml）に移し、ジクロロメタンで抽出した（5x30ml）。有機相をあわせ、乾
燥し（K2CO3）、溶媒を除去したところ淡黄色のガムが得られた。精製には、ア
ルミナカラムクロマトグラフィー（メタノールが0-3%のジクロロメタン溶液）が
必要で、所望のBOCで保護された標題化合物（アルミナ、tlc r.f. 0.7,メタノー
ルが5%のジクロロメタン溶液）が無色のガム（281mg, 44%）として得られた。
【０１２７】
【数１１】
【０１２８】 （Ｂ１４） 8-［t-ブチロキシカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカ
ルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキ
シカルボニル）アミノメチル］オクチルメタンスルフォネート
【０１２９】
【化１７】
【０１３０】 乾燥ジクロロメタン（20ml）中のB13（555mg, 0.538mmol）とトリエチルアミ
ン（163mg, 1.614mmol）に、-20℃でアルゴン下、30分かけてジクロロメタン（5
ml）に溶かしたメシルクロリド（124mg, 1.076mmol）を滴下して加えた。この溶
液を室温にまで温め、一晩放置した。溶媒を除去した結果、定量的に標題化合物 が得られ、tlc r.f. 0.35（アルミナ、メタノールが5%のジクロロメタン溶液）
であった。
【０１３１】
【数１２】
【０１３２】 （Ｂ１５） 11-アジドヘキシル-N,N',4,9,13,18-ヘキサ（t-ブチロキシカルボ
ニル）-4,9,13,18-テトラアザ-1,21-エイコサンジアミン
【０１３３】
【化１８】
【０１３４】 乾燥DMF（15ml）中の粗メシレートB14に、アルゴン下で、過剰のアジ化ナトリ
ウム（600mg）を加え、この溶液／懸濁液を一晩撹拌した。体積を約5mlに減らし
、70mlの水を加えた。この水相を酢酸エチル（10x30ml）で抽出し、有機相を合
わせ、MgSO4で乾燥し、溶媒を除去した結果、標題化合物が淡黄色のガムとして
得られた（570mg, 100%）。
【０１３５】
【数１３】
【０１３６】 （Ｂ１６） 11-アミノヘキシル-4,9,13,18-テトラキス（t-ブチロキシカルボニ
ル）-4,9,13,18-テトラアザエイコサン-1,21-ジアミン
【０１３７】
【化１９】
【０１３８】 メタノール（15ml）中のB15（134mg, 0.127mmol）に10%Pd/C(40mg)を加え、こ
の懸濁液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。セライトを通すろ過により触媒を除去
し、続いて溶媒を除いたところ、所望の標題化合物が無色のガムとして定量的収
率で得られた（131mg）。
【０１３９】
【数１４】
【０１４０】 BOCで保護されたジメチル化ヘキサアミン （Ｂ１７） N,N'-ビス（t-ブチロキシカルボニルアミノプロパノイルアミノブ
チル）-2-（ベンジロキシヘキシル）マロンアミド
【０１４１】
【化２０】
【０１４２】 乾燥ジクロロメタン（20ml）中、BOC-β-アラニン（2.5g, 13.22mmol）を含む
溶液に、N-メチルモルホリン（1.6ml, 14.55mmol）、次にN-ヒドロキシスクシン
イミド（91.67g, 14.55mmol）を加えた。このフラスコをアルゴン下20℃で5分間
撹拌させた後、EDC（2.79g, 14.55mmol）を加えた。この反応系を一晩撹拌した
。tlcは、全ての酸が活性なエステルに転換されたことを示した。ジクロロメタ
ン中にB3（2.86g, 6.61mmol）とトリエチルアミン（4.6ml, 33.05mmol）を含む
溶液を加え、この反応系を1時間撹拌したところ、沈殿が生じた。生成物をクロ
マトグラフィー（シリカ−メタノールが5-10%のジクロロメタン溶液）で精製し
たところ、標題化合物（2.31g, 46%）がガラス状物質として得られた。tlc上の
生成物は、ニンヒドリンをスプレーすると、緑色となり、原料中の不純物である
ビス-BOC-1,4-ジアミノブタンを含んでいる。
【０１４３】
【数１５】
【０１４４】 （Ｂ１８） 13-ベンジロキシヘキシル-2,6,11,15,20,24-ヘキサ（t-ブチロキシ
カルボニル）-2,6,11,15,20,24-ヘキサアザペンタコサン
【０１４５】
【化２１】
【０１４６】 B17（15.36g, 15.36mmol）をTHF(240ml)中に懸濁させ、THF（50ml）に溶かし
たボランメチルスルフィド複合体（10M, 32ml, 320mmol）を滴下した。水素が放
出され、テトラアミドを1時間かけて溶解した。この反応系を48時間還流し、注
意深くメタノールを用いてクェンチ（quench）した。溶媒を真空で除き、塩酸を
加えた（6M, 100ml）。反応系を60℃で1時間還流して、塩酸を真空で除いた。生
成物をメタノール中でエントレイン（entrain）し、溶媒を除いた。残渣を20%の
水を含むメタノール中に溶かし、固体水酸化ナトリウムで塩基性にし、pHが12を
維持している間、tert-ブチルジカーボネート（32.7g, 150mmol）を加えた。塩
基性溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒
を蒸発させて乾燥させた。残渣をシリカのカラム（酢酸エチル33%のヘキサン溶
液）にかけたところ、標題化合物がオイル状物質として得られた。
【０１４７】
【数１６】
【０１４８】 （Ｂ１９） 8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロ
キシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［メチ
ル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）アミ
ノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクタノール
【０１４９】
【化２２】
【０１５０】 アルゴン下でラネーニッケル（8ml）を加えたt-ブタノール（100ml）に、B18
（10.23g, 89.6mmol）を溶かした。水素雰囲気下に変えた後、反応系を48時間撹
拌した。ラネーニッケルをろ過（ガラスファイバー）して除き、生成物をシリカ
のクロマトグラフィー（酢酸エチル50-75%のヘキサン溶液）で精製したところ、 標題化合物 （6.75g, 70%）が得られた。
【０１５１】
【数１７】
【０１５２】 （Ｂ２０） 8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロ
キシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［メチ
ル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）アミ
ノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチルメタンスルフォネ
ート
【０１５３】
【化２３】
【０１５４】 B19（6.75g, 6.54mmol）を、0℃で、トリエチルアミン（1.2ml）を含むジクロ
ロメタン（40ml）中に溶かした。アルゴン下で、ジクロロメタン（10ml）中のメ
タンスルフォニルクロリド（0.6ml, 7.8mmol）に加えた。2時間後、tlcは反応が
終了したことを示した（シリカ、酢酸エチルが66%のヘキサン溶液）。標題化合
物を蒸発させ乾燥し、さらに精製せず、次のステップで用いた。
【０１５５】
【数１８】
【０１５６】 （２１） 13-アミノヘキシル-2,6,11,15,20,24-ヘキサキス（t-ブチロキシカル
ボニル）-2,6,11,15,20,24-ヘキサアザエイコサン
【０１５７】
【化２４】
【０１５８】 B20（6.7g, 6.5mmol）を加熱しながらDMFに溶かし、冷却後にアジ化ナトリウ
ム（2.5g）を少しずつ加えた。24時間撹拌後、反応系を飽和食塩水（1l）に注ぎ
入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を蒸発させ乾
燥させた。この物質は精製せずに還元反応に用いた。粗アジドをt-ブタノール（
50ml）に溶かし、アルゴン下で、カーボンに担持させた10％パラジウム（2g）を
加えた。水素雰囲気下に変えた後、反応系を48時間撹拌した。触媒を除き、溶媒
を蒸発させて生成物を乾燥させた。生成物はクロマトグラフィー（トリエチルア
ミンで飽和したシリカ、メタノールが1-10%の0.1%トリエチルアミン含有DCM溶液
）により精製したところ、標題化合物（3g）がガラス状の固体として得られた。
【０１５９】
【数１９】
【０１６０】Ｃ．二糖中間体 このセクションは以下の合成を含む。 （Ｃ４） N,N'-ビス（パーアセチルグルクロニルアミノエチル）スクシンアミ
ド酸
【０１６１】
【化２５】
【０１６２】 （Ｃ１） ビス（グルクロニルアミノエチル）アミン
【０１６３】
【化２６】
【０１６４】 乾燥メタノール（200ml）中にd-グルコノラクトン（10.000ｇ, 56.14mmol）を
含む溶液にアルゴン下で、ジエチレントリアミン（2.825g, 27.38mmol）を添加
し、反応系を室温で一晩撹拌した結果、白色沈殿が生じた。溶媒を得られた懸濁
液から除去した結果、標題化合物が定量的な収率で純白固体として得られた。
【０１６５】
【数２０】
【０１６６】 （Ｃ２） N,N'-ビス（グルクロニルアミノエチル）-O-t-ブチルカルバメート
【０１６７】
【化２７】
【０１６８】 メタノール（235ml）と水（90ml）に溶解したC1（7.000g, 15.23mmol）にジ-t
ert-ブチルジカーボネート（3.990g, 18.28mmol）とトリエチルアミン（1.542g,
15.23mmol）を加え、反応系を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去したところ、BO
Cで保護された標題化合物が定量的な収率で得られた。この化合物は次の合成ス
テップで粗生成物のまま使われた。
【０１６９】
【数２１】
【０１７０】 （Ｃ３） N,N'-ビス（パーアセチルグルクロニルアミノエチル）-O-t-ブチルカ
ルバメート
【０１７１】
【化２８】
【０１７２】 乾燥ピリジン（50ml）中に粗C2（15.23mmol）を含む溶液に、0℃アルゴン下で
、無水酢酸（120ml）を徐々に加え、この溶液を一晩室温まで温めた。大半の溶
媒を除き、残渣に水（100ml）と酢酸エチル（150ml）を加えた。有機相を分離し
、残った水相をさらに酢酸エチル（5x50ml）で抽出した。有機相を合わせて洗浄
し（1xクエン酸、4x水）、MgSO4で乾燥し、溶媒を除くと淡黄色のガムが得られ
た。グラジェントシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルが80%のヘキサ
ン溶液から酢酸エチルまで）により、所望のポリアセチル化標題化合物（13.1g,
88%）が白色固体として得られた。
【０１７３】
【数２２】
【０１７４】 （Ｃ４） N,N'-ビス（パーアセチルグルクロニルアミノエチル）スクシンアミ
ド酸
【０１７５】
【化２９】
【０１７６】 C3（3.000g, 3.06mmol）に、1:1 トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（15ml
）を加え、この溶液を室温で15分間放置した。溶媒除去後、残渣を乾燥ジクロロ
メタン（40ml）に溶かした。この溶液にコハク酸無水物（613mg, 6.12mmol）と
トリエチルアミン（1.549g, 15.31mmol）とを加え、反応系をアルゴン下室温で
一晩撹拌した。溶媒除去後、残渣をジクロロメタン（100ml）に移し、1Mの塩酸
（50ml）を加えた。この溶液を5時間迅速に撹拌し、水相を除いた後、残る有機
相を洗浄した（3x水）。これをMgSO4で乾燥し、溶媒を除いたところ、標題化合
物が白色固体（2.945g, 98%）として得られた。
【０１７７】
【数２３】
【０１７８】 Ｄ．長鎖アミノ酸 このセクションは、以下の合成を含む。 Ｃ２４のアミノ酸 （Ｄ６） 24-アミノテトラコサン酸
【０１７９】
【化３０】
【０１８０】 Ｃ１８のアミノ酸 （Ｄ１０） 18-アミノオクタデカン酸
【０１８１】
【化３１】
【０１８２】 Ｃ２０の還元されたビキシンアミノ酸 （Ｄ１５） N-アミノエチル-4,8,13,17-テトラメチル-1,20-ドデカンアミド酸
のトリフルオロ酢酸塩
【０１８３】
【化３２】
【０１８４】 Ｃ２４の中鎖アミドを含むアミノ酸 （Ｄ１８） 12-（アミノドデカノイルアミノ）ドデカン酸
【０１８５】
【化３３】
【０１８６】 （Ｄ１９） 24-（ベンジロキシカルボニルアミノ）テトラコサン酸
【０１８７】
【化３４】
【０１８８】 Ｃ２４のアミノ酸 （Ｄ１） 12-アミノドデカノール ハイドロクロライド
【０１８９】
【化３５】
【０１９０】 12-アミノドデカン酸（21.52ｇ, 100mmol）を100mlのTHF中に懸濁させ、ボラ
ンTHF複合体（500mmol, 1M溶液）を加えた。反応系を一晩放置し、メタノールで
注意深くクェンチ（quench）し、その後、溶媒を蒸発させて少量とした。この残
渣を1M HCl（500ml）中に懸濁させ40℃で1時間加熱し、一晩放置した。白色固体
をろ過し、1Mの冷HClで洗浄した。生成物を1M HClから再結晶させ、ろ過し、真
空下でP2O5により乾燥させた結果、標題化合物（18.70g, 79%）が得られた。mp1
20℃で軟化し169℃で液体である。
【０１９１】
【数２４】
【０１９２】 （Ｄ２） 12-（ジベンジルアミノ）ドデカノール
【０１９３】
【化３６】
【０１９４】 D1（15g, 63.2mmol）をジクロロメタン（150ml）と飽和炭酸ナトリウム水溶液
（150ml）の混合溶液中に懸濁させた。臭化ベンジル（189.6mmol, 33.7g, 23.5m
l）をゆっくり加えた。懸濁液は透明になり、4時間後に反応は完了し、アンモニ
ア水溶液（0.880, 30ml）を加え、反応系を一晩放置した。有機相をMgSO4で乾燥
し、溶媒を蒸発させ乾燥させた。生成物を還流しているヘキサン中で勢い良く撹
拌した。フラスコを-20℃に置いたところ、標題化合物の結晶がゆっくり生じた
。結晶（mp45℃）は、ろ過により回収した（18.03g, 75%）。
【０１９５】
【数２５】
【０１９６】 （Ｄ３） 12-（ジベンジルアミノ）ドデカナール
【０１９７】
【化３７】
【０１９８】 ジクロロメタン（200ml）中に無水DMSO（30mmol, 2.13ml）を含む溶液に-78℃
で、ジクロロメタン（60ml）に溶かした塩化オキサリル（2.6ml, 30mmol）を注
意深く添加した。15分後、ジクロロメタン（60ml）中のD1（10g, 26mmol）を加
え、反応系を20分間-78℃で撹拌した。トリエチルアミン（28ml）を冷却した反
応系に滴下した。沈殿が生じ、15分後に反応系を室温に戻した。水（100ml）を
反応系に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、溶媒を蒸発させ乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン―
酢酸エチル10%を含むヘキサン溶液）にかけたところ、標題化合物がオイル状物
質として得られた（7.97g, 80%）。この化合物は、不安定で調製したその日に使
用しなければならない。
【０１９９】
【数２６】
【０２００】 （Ｄ４） 11-（カルボキシウンデシル）トリフェニルフォスフォニウムブロミ
ド
【０２０１】
【化３８】
【０２０２】 アセトニトリル（12ml）に懸濁させている12-ブロモドデカン酸（3.000g, 10.
7mmol）に、トリフェニルホスフィン（2.818g, 10.7mmol）をゆっくり加えた。
反応系が融解するまでアルゴンをフラスコに吹き込みながら、反応系を100℃に
加熱し（コンデンサーなし）、その後24時間100℃を維持した（コンデンサーを
装備）。暖かい残渣をアセトニトリル（18ml）に溶かし、急速に撹拌されている
（ドライアイスで）冷ジエチルエーテルに滴下した。生じた白色沈殿は、その後
ろ過し、標題化合物を乾燥した（5.353g, 92%）。
【０２０３】
【数２７】
【０２０４】 （Ｄ５） 24-（ジベンジルアミノ）-12-テトラコセン酸
【０２０５】
【化３９】
【０２０６】 D4のホスホニウム塩（13.52g, 25mmol）を、アルゴン下、〜0℃（DMSOの凝固
なし）で、乾燥DMSO（40ml）中に溶かした。2.2当量の2.0M LDA（25ml）を加え
ると、溶液がオレンジ色に変わった。反応系を0℃で1/2時間放置し、今度は暗い
オレンジ色になった溶液に乾燥THF(30ml)中にD3（7.97g, 21mmol）を含む溶液を
加えた。溶液を0℃に4時間維持し、その後２M HCl（50ml）を加えた。水相をジ
クロロメタンで抽出し、フラクションを合わせ、MgSO4で乾燥し、溶媒を除去し
た結果、粗生成物が淡黄色のガムとして得られた。シリカカラムクロマトグラフ
ィー（30-100%の酢酸エチルを含むヘキサン溶液）により標題化合物が淡黄色の
ガムとして得られた（6.20g, 53%）。
【０２０７】
【数２８】
【０２０８】 （Ｄ６） 24-アミノテトラコサン酸
【０２０９】
【化４０】
【０２１０】 水素雰囲気下、Ｄ5（6.2ｇ）を、パールマン（Pearlman）触媒（10% w/w）を
用い、氷酢酸中で一晩60℃に加熱した（モノベンジル生成物を避けるため）。反
応系をガラスファイバーでろ過し、溶媒を蒸発させ、乾燥させた。標題化合物は
、酢酸／エーテル（4.2ｇ, 100%）から結晶化し、痕跡量の酢酸を除くため、高
真空下にさらした。
【０２１１】
【数２９】
【０２１２】 Ｃ１８のアミノ酸 （Ｄ７） 6-（ジベンジルアミノ）-1-ヘキサノール
【０２１３】
【化４１】
【０２１４】 室温で2日間、アセトニトリル（500ｍｌ）中に6-アミノ-1-ヘキサノール（20g
, 170mmol）とトリエチルアミン（142ml, 1.02mol）とを含む、撹拌溶液に、臭
化ベンジル（61ml, 511mmol）を加えた。アセトニトリル溶液を100mlに濃縮し、
水で希釈した。水相を、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、溶媒を蒸発させ乾燥したところ、オレンジのオイル状物質が得られた。生
成物をシリカのクロマトグラフィー（ヘキサン―50%酢酸エチル／ヘキサン）に
かけたところ、標題化合物が無色のオイル状物質として得られた（25g, 50%）。
【０２１５】
【数３０】
【０２１６】 （Ｄ８） 6-（ジベンジルアミノ）ヘキサナール
【０２１７】
【化４２】
【０２１８】 ‐78℃で、ジクロロメタン（100ml）中、DMSO（20mmol, 1.41ml）を含む撹拌
した溶液に、ジクロロメタン（30ml）に溶かした塩化オキサリル（1.7ml, 20mmo
l）を注意深く加えた。15分後、D7（5g, 16.83mmol）を温度を-78℃に維持して
いるジクロロメタン（30ml）に加えた。反応系を20分間撹拌し、トリエチルアミ
ン（14ml）を滴下した。沈殿が生じ、15分後反応系を室温に戻した。水（100ml
）を反応系に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、溶媒を蒸発させて乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサ
ン―酢酸エチル20%を含むヘキサン溶液）にかけたところ、標題化合物がオイル
状物質として得られた（4.10g, 83%）。
【０２１９】
【数３１】
【０２２０】 （Ｄ９） 18-（ジベンジルアミノ）-12-オクタデセン酸
【０２２１】
【化４３】
【０２２２】 アルゴン下、〜0℃（DMSOの凝固なし）でD4（1.082g, 2mmol）を乾燥DMSO（5m
l）中に溶かした。2.2当量の2.0M LDA（4ml）を加えると、溶液がオレンジ色に
なった。反応系を0℃で1/2時間放置して、暗いオレンジ色となった溶液に、乾燥
THF（10ml）中にD8（0.7g, 2mmol）を含む溶液を加えた。この溶液を4時間0℃に
維持し、その後、2MのHCl（50ml）に加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、フラ
クションを合わせ、MgSO4で乾燥して、溶媒を除いた結果、粗生成物を淡黄色の
ガムとして得た。シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル30%を含むヘキ
サン溶液またはメタノール5%を含むジクロロメタン溶液）により標題化合物（45
3mg, 53%）が、低融点（mp21℃）の白色固体として得られた。
【０２２３】
【数３２】
【０２２４】 （Ｄ１０） 18-アミノオクタデカン酸
【０２２５】
【化４４】
【０２２６】 水素雰囲気下で、D8（13g）を、氷酢酸中、パールマン（Pearlman）触媒（10%
w/w）とともに、一晩60℃で加熱した。反応系をガラスファイバーで熱いうちに
ろ過し、溶媒を蒸発させ乾燥させた。生成物を酢酸／エーテル（8.2g, 100%）よ
り結晶化した。標題化合物を痕跡量の酢酸を除くため、高真空にさらした。
【０２２７】
【数３３】
【０２２８】 Ｃ２０の還元されたビキシンアミノ酸 （Ｄ１１） 水素メチル4,8,13,17-テトラメチル-1,20-ドデカンジオアート
【０２２９】
【化４５】
【０２３０】 メタノール（200ml）中ビキシン（9.959ｇ, 24.59mmol）の懸濁物を水素雰囲
気下、10% Pd/C触媒（1ｇ）の存在下で一晩撹拌した。この触媒と溶媒を取り除
いたところ、シリカtlc r.f.が0.4（酢酸エチル25%のヘキサン溶液）の不透明な
黄色の粘性オイル状物質が得られ、これをグラジェントシリカクロマトグラフィ
ー（酢酸エチルを20-35％含むヘキサン溶液）で精製したところ、標題化合物が
淡黄色の透明な粘性オイル状物質として得られた（7.181g, 71%）。
【０２３１】
【数３４】
【０２３２】 （Ｄ１２） Ｎ-アミノエチル-O-t-ブチルカルバメート
【０２３３】
【化４６】
【０２３４】 BOC-ON（16.4g, 0.066mmol）を、室温、アルゴン下、エチレンジアミン（13.4
ml, 0.2mmol）とトリエチルアミン（28ml, 0.2mmol）との撹拌している混合液に
加え、一晩放置した。酢酸エチルを加え、生成物をオルトリン酸二水素カリウム
溶液に抽出した。抽出物を合わせ、水酸化ナトリウムでpH12に塩基性にした。こ
の塩基性水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥させ、溶媒を蒸発させ乾燥させた結果、標題化合物が得られた。この化合物
はさらに精製することなく分析した。収量6.4g。
【０２３５】
【数３５】
【０２３６】 （Ｄ１３） メチルN-（t-ブチロキシカルボニルアミノエチル）-4,8,13,17-テ
トラメチル-1,20-ドデカンアモエート
【０２３７】
【化４７】
【０２３８】 乾燥ジクロロメタン（50ml）中のD11（7.181g, 17.4mmol）に、アルゴン下で
トリエチルアミン（1.761g, 17.4mmol）、EDC(5.171g, 17.4mmol)およびN-ヒド
ロキシスクシンイミド（2.002g, 17.4mmol）を加えた。この溶液を3時間放置し
、その間、ゆっくり移動するNHS活性エステルの形成をシリカtlc（r.f. 0.25、
酢酸エチルを25%含むヘキサン溶液）で追った。完全にエステル形成が達成され
たら直ちに、ジクロロメタン（20ml）中のD12（3.067g, 19.1mmol）を加え、反
応系を48時間放置した。シリカ（酢酸エチルを50%含むヘキサン溶液）で精製し
たところ、標題化合物（4.285g, 44%）が得られ、シリカtlc r.f. 0.15（酢酸エ
チルを25%含むヘキサン溶液）であった。
【０２３９】
【数３６】
【０２４０】 （Ｄ１４） N-（t-ブチロキシカルボニルアミノエチル）-4,8,13,17-テトラメ
チル-1,20-ドデカンアミド酸
【０２４１】
【化４８】
【０２４２】 メタノール（35ml）中のD13(4.285g, 7.722mmol)に、水（10ml）中に水酸化リ
チウム（3.239g, 77.22mmol）を含む懸濁液／溶液を加えた。これを2時間撹拌し
、その後10%クエン酸溶液に注ぎいれ、酢酸エチルで抽出した。これらの有機相
を合わせ、水で洗浄し、溶媒を除去したところ、標題化合物が得られた。シリカ
上で、6:1:1 ジクロロメタン：メタノール：水を用いたところ、D13とD14のtlc
のr.fは、それぞれ0.35と0.05であった。
【０２４３】
【数３７】
【０２４４】 （Ｄ１５） N-アミノエチル-4,8,13,17-テトラメチル-1,20-ドデカンアミド酸
トリフルオロ酢酸塩
【０２４５】
【化４９】
【０２４６】 D14を96% TFAに移し、30分間放置した。溶媒を除いたところ、アミノ酸が粘性
オイル状物質として得られ、シリカクロマトグラフィー（メタノール15%含むジ
クロロメタン溶液＋0.1%酢酸）により標題化合物が無色の固体／ガムとして得ら
れ、シリカtlc r.f. 0.25、ニンヒドリン+ve（6:1 ジクロロメタン：メタノー
ル）であった。D14からD15への2段階の収率は、2.044g、60%であった。
【０２４７】
【数３８】
【０２４８】 Ｃ２４の中鎖アミドを含むアミノ酸 （Ｄ１６） 12-（t-ブチロキシカルボニルアミノ）ドデカン酸
【０２４９】
【化５０】
【０２５０】 12-アミノドデカン酸（2.15g, 10mmol）を、50℃で、1M NaOH（50ml）に溶か
した。BOC無水物（2.33g, 10mmol）を反応系に加え、30分間撹拌した。この反応
系を撹拌している10%クエン酸（100ml）に注ぎいれ、白色固体をろ過した。この
固体をクエン酸と水で洗い、真空で乾燥した。生成物をエーテルに溶かし、ろ過
した後、溶媒を蒸発して乾燥させた。標題化合物は、ヘキサンより結晶化した（
2.33g, 74%）。
【０２５１】
【数３９】
【０２５２】 （Ｄ１７） 12-（t-ブチロキシカルボニルアミノドデカノイルアミノ）ドデカ
ン酸
【０２５３】
【化５１】
【０２５４】 撹拌しているジクロロメタン（20ml）中のD16（1.59g, 5.05mmol）にDBU（0.7
55ml, 5.05mmol）を加え、続いてN-ヒドロキシスクシンイミド（0.581g, 5.05mm
ol）およびEDC（0.968g, 5.05mmol）を加えた。この反応系を一晩放置し、反応
を完了させた。12-アミノドデカン酸（1.087g, 5.05mmol）およびDBU（1.51ml,
10.1mmol）を含むクロロホルム（30ml）を加えた。3時間後、反応系を10%クエン
酸（100ml）に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した（3x50ml）。有機相をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発して乾燥した。この固体残留物を還流しているヘキサンで
粉砕し、還流している酢酸エチル中に溶かした。この溶液を熱いうちにろ過し、
結晶化させたところ、標題化合物が得られた（2.33g, 90%）。
【０２５５】
【数４０】
【０２５６】 （Ｄ１８） 12-（アミノドデカノイルアミノ）ドデカン酸
【０２５７】
【化５２】
【０２５８】 96% TFA（4%水、7ml）をD17（2.3g, 4.5mmol）に加え、得られた溶液を30分間
撹拌した。反応系の溶媒を蒸発させ、乾燥し、トルエン／メタノールで共沸させ
、高真空にさらした。標題化合物を、酢酸を含むエーテルより、白色固体として
再結晶化させた（2.12g）。
【０２５９】
【数４１】
【０２６０】 （Ｄ１９） 24-（ベンジロキシカルボニルアミノ）テトラコサン酸
【０２６１】
【化５３】
【０２６２】 還流しているメタノール（100ml）中のＤ6（0.500ｇ, 1.30mmol）とDBU（794m
g, 5.21mmol）に、純粋クロロギ酸ベンジルを加え、D6が、保護されたアミノ酸D
19、あるいはそのメチルエステルに完全に変換されたことが観察されるまで、反
応系を3時間還流した。溶媒を除き、残渣をジオキサン（60ml）と水（2ml）に移
し、水酸化リチウム（1g）を加えた。その後、メチルエステルの誘導体からD19
への加水分解が完結するまで、反応系を2時間還流させた。溶媒を除き、残渣を1
M HCl（100ml）に懸濁させ、熱酢酸エチル（300ml）で抽出した。熱酢酸エチル
をMgSO4で乾燥し、溶媒の体積を40mlまで減らした。この溶液／懸濁液を−10℃
で1時間放置して、室温まで温め、得られた白色沈殿をろ過し、真空下で乾燥し
たところ、標題化合物（585mg, 87%）が得られた。
【０２６３】
【数４２】
【０２６４】 Ｅ．脂質ポリアミン中間体 このセクションは、以下の合成を含む。 （Ｅ２） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノメチル］オクチル｝-23-アミノテトラコサンアミド
【０２６５】
【化５４】
【０２６６】 （Ｅ４） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［メ
チル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）ア
ミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-23-アミノテ
トラコサンアミド
【０２６７】
【化５５】
【０２６８】 （Ｅ８）
【０２６９】
【化５６】
【０２７０】 （Ｅ１） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノメチル］オクチル｝-23-（ベンジロキシカルボニルアミノ）テト
ラコサンアミド
【０２７１】
【化５７】
【０２７２】 D19（448mg, 0.865mmol）、EDC塩酸塩（249mg, 1.30mmol）、N-ヒドロキシス
クシンイミド（149mg, 1.30mmol）およびDBU（263mg, 1.73mmol）を無水ジクロ
ロメタン（10ml）に溶かし、活性化されたエステル形成を一晩、アルゴン下、室
温で放置した。B8（589mg, 0.82mmol）を加え、反応系をさらに5時間放置した。
溶媒を除き、残渣をグラジェントシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
を40-60％含むヘキサン溶液）により精製したところ、標題化合物が無色のガラ
ス状物質として得られた（887mg, 88%）。
【０２７３】
【数４３】
【０２７４】 （Ｅ２） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノメチル］オクチル｝-23-アミノテトラコサンアミド
【０２７５】
【化５８】
【０２７６】 tert-ブタノール（60ml）に溶かしたE1（877mg）に、Pearlman's触媒（500mg
）、ギ酸アンモニウム（3g）、およびラネーニッケル（約1ml）を加えた。反応
系を45℃で一晩加熱し、水素雰囲気を維持しつつ反応系にバブラー（bubbler）
を装着した。触媒をろ別し、溶媒を除いたところ、無色のガムが得られ、シリカ
カラムクロマトグラフィー（メタノール10％を含むジクロロメタン＋0.1%トリエ
チルアミン）により精製した結果、標題化合物が無色のガラス状物質／固体とし
て得られた（744mg, 95%）。
【０２７７】
【数４４】
【０２７８】 （Ｅ３） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［メ
チル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）ア
ミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-23-（ベンジ
ロキシカルボニルアミノ）テトラコサンアミド
【０２７９】
【化５９】
【０２８０】 D19（580mg, 1.12mmol）、EDC塩酸塩（429mg, 2.24mmol）、N-ヒドロキシスク
シンイミド（193mg, 1.68mmol）およびDBU（341mg, 2.24mmol）を無水ジクロロ
メタン（30ml）に溶かし、活性化されたエステル形成をアルゴン下、室温で、一
晩放置した。無水ジクロロメタン（20ml）中のB21(1.186g, 1.12mmol)を加え、
反応系をさらに5時間放置した。溶媒を除き、残渣をグラジェントシリカカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル40−60%を含むヘキサン溶液）により精製した
ところ、標題化合物が無色のガラス状物質として得られた（1.261g、72%）。
【０２８１】
【数４５】
【０２８２】 （Ｅ４） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［メ
チル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）ア
ミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-23-アミノテ
トラコサンアミド
【０２８３】
【化６０】
【０２８４】 tert-ブタノール（60ml）に溶かしたE3（1.260g）に、パールマン（Pearlman
）触媒（500mg）、ギ酸アンモニウム（3g）およびラネーニッケル（約1ml）を加
えた。この反応系を一晩45℃に加熱し、水素雰囲気を維持しつつ、反応系にバブ
ラー（bubbler）を装備した。触媒をろ別し、溶媒を除いたところ、無色のガム
が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィー（メタノール10%を含むジク
ロロメタン＋0.1%トリエチルアミン）で精製した結果、標題化合物が無色のガラ
ス状物質／固体として得られた（1.088g, 94%）。
【０２８５】
【数４６】
【０２８６】 （Ｅ５） 36-クロロヘキサトリアコンタ-12,24-ジエン酸
【０２８７】
【化６１】
【０２８８】 高速で撹拌している、シリカ（200ml）と、ジクロロメタンを50％含むヘキサ
ン溶液（200ml）とを含む懸濁液に、水（6ml）に溶かしたp-トルエンスルホン酸
（2g）をゆっくり加えた。懸濁液を10分間撹拌し、カラムに詰めるのに用いた。
ジクロロメタンを50％含むヘキサン溶媒でカラムを洗った後、35-クロロ-1-（1,
3-ジオキサラン-2-イル）ペンタトリアコンタ-12,24-ジエン（4.04g）を載せ、
ジクロロメタンを50％含むヘキサン溶媒を用い、2時間かけて溶離したところ、
そのアルデヒドが2.5264g、66％で、白色ワックス状固体として得られた。
【０２８９】 無水DMF（30ml）中のPDC（3.792g, 10.080mmol）に、無水DMF（30ml）に溶か
したアルデヒド（2.5264g, 4.582mmol）を加え、反応系を室温でアルゴン下、2
日間撹拌した。この反応系を水（500ml）に注ぎ入れ、ヘキサンで抽出し、合わ
せたヘキサン層を水（3x150ml）で洗った。この溶液をMgSO4で乾燥し、溶媒を除
去したところ、褐色のオイル状物質が得られ、これをシリカグラジェントクロマ
トグラフィーにより酢酸エチル10-20％を含むヘキサン溶媒で溶離し、精製した
結果、標題化合物が白色のワックス状固体として得られた（1.528g, 50%）。
【０２９０】
【数４７】
【０２９１】 （Ｅ６） 36-アジドヘキサトリアコンタ-12,24-ジエン酸
【０２９２】
【化６２】
【０２９３】 無水DMF（70ml）中のE5（1.528g, 2.693mmol）にアジ化ナトリウム（1.226g,
18.851mmol）を加え、この反応系をアルゴン下、50℃で5日間加熱した。溶媒を
ほぼ乾燥状態になるまで減らし、残渣を水（150ml）と酢酸エチル（150ml）に移
した。水相をさらに、酢酸エチル（4x150ml）で抽出し、フラクションを合わせ
、洗浄し（2x150ml水）、乾燥（MgSO4）し、溶媒を除去したところ、定量的に標 題化合物 が淡黄色のワックス状固体として得られた（1.465g, 95%）。
【０２９４】
【数４８】
【０２９５】 （Ｅ７） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［メ
チル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）ア
ミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-36-アジドヘ
キサトリアコンタ-12,24-ジエンアミド
【０２９６】
【化６３】
【０２９７】 無水ジクロロメタン（10ml）中のＥ6（299mg, 0.521mmol）に、EDC塩酸塩（20
0mg, 1.043mmol）とN-ヒドロキシスクシンイミド（90mg, 0.782mmol）を加え、
反応系を室温で4時間放置した。この反応系に、さらに無水ジクロロメタン（10m
l）に入れたB21（607mg, 0.573mmol）及びトリエチルアミン（211mg, 2.085mmol
）を加えた。この反応系をさらに3時間放置し、溶媒を取り除いた。残渣を、酢
酸エチル30-60％を含むヘキサン溶媒を用いて溶離するグラジェントシリカクロ
マトグラフィーにより、精製した結果、標題化合物が無色の粘性オイル状物質と
して得られた（720mg, 86%）。
【０２９８】
【数４９】
【０２９９】 （Ｅ８） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［メ
チル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）ア
ミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-36-アミノヘ
キサトリアコンタンアミド
【０３００】
【化６４】
【０３０１】 40℃で、tert-ブタノールに溶かしたE7（184mg）に、Pd/C（50mg）を加え、水
素雰囲気に変えた。水素化は、40℃で3日間加熱し、触媒をろ過して除き、溶媒
を除いた。残渣を、速く移動する不純物を除去するために、はじめは、100:10:0
CH2Cl2:MeOH:NH4OHを用いて、その後、100:10:1を用いて溶離するシリカクロ
マトグラフィーにより精製したところ、標題化合物が無色のガムとして得られた
（61mg, 34%）。
【０３０２】
【数５０】
【０３０３】 Ｆ．糖アミノ脂質合成 このセクションは、以下の合成を含む。 （Ｆ４） 18-（パーアセチルグルクロニルアミノ）オクタデカン酸
【０３０４】
【化６５】
【０３０５】 （Ｆ５） Ｎ-（パーアセチルグルクロニルアミノエチル）-4,8,13,17-テトラメ
チルドデカンアミド酸
【０３０６】
【化６６】
【０３０７】 （Ｆ６） 12-（パーアセチルグルクロニルアミノドデカノイルアミノ）ドデカ
ン酸
【０３０８】
【化６７】
【０３０９】 （Ｆ8） 12-（パーアセチルグルクロニルアミノ）ドデカン酸
【０３１０】
【化６８】
【０３１１】 Ｃ２４ 糖アミノ脂質 （Ｆ１） 24-（グルクロニルアミノ）テトラコサン酸
【０３１２】
【化６９】
【０３１３】 乾燥メタノール（90ml）中にD6（792mg, 2.064mmol）、d-グルコノラクトン（
1.839g, 10.32mmol）、およびDBU（4.2g, 30.9mmol）を含む懸濁液を、全ての固
体が溶解するまで、約10分間、60℃に加熱した。この溶液を室温で一晩放置し、
その後溶媒を除いた。残渣を水（5ml）に移し、1M HClでpH1に酸性化し、所望の
化合物を沈殿させた。これをろ過し、乾燥したところ、標題化合物が白色固体（
765mg, 66%）として得られた。
【０３１４】
【数５１】
【０３１５】 （Ｆ２） 24-（パーアセチルグルクロニルアミノ）テトラコサン酸
【０３１６】
【化７０】
【０３１７】 乾燥ピリジン（20ml）に溶かしたＦ1（765mg, 1.362mmol）に無水酢酸20mlを
加えた。この溶液をアルゴン下で一晩撹拌し、水（50ml）をゆっくり加えた。こ
の溶液をジクロロメタンで抽出し、その後、ジクロロメタンをpH3のHCl（2x20ml
）および水（5x30ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を除いたと
ころ、標題化合物が白色固体として得られた（940mg, 89%）。アルミナtlc Rf 0
.15（メタノールが15%のジクロロメタン溶液）。
【０３１８】
【数５２】
【０３１９】 Ｃ１８の糖脂質 （Ｆ３） 18-（グルクロニルアミノ）オクタデカン酸
【０３２０】
【化７１】
【０３２１】 メタノール（100ml）中にD10（850mg, 2.8mmol）を含む懸濁液に、50℃でDBU
（1.27g, 8.4mmol）を加えた。アミノ酸を溶かした際に、d-グルコノラクトン（
748mg, 4.2mmol）を加えた。3時間後、ニンヒドリン陽性物質がtlc上に見られず
、反応系の溶媒を蒸発させ、乾燥させた。冷0.5M HClを加え、得られた淡黄褐色
の沈殿をろ別し、水で洗い、真空下で乾燥したところ、標題化合物が得られた。
この化合物は、さらに精製することなく使用した。 （Ｆ４） 18-（パーアセチルグルクロニルアミノ）オクタデカン酸
【０３２２】
【化７２】
【０３２３】 粗Ｆ3を、DMAP（100mg）を含む、20％無水酢酸のピリジン溶液50ｍｌに溶かし
た。この反応系を一晩放置し、冷却しながら水（10ml）を加え、溶媒を蒸発させ
乾燥させた。希塩酸（50ml, 0.5M）を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。有機
相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を蒸発させ乾燥させたところ、茶色のタール状物質
が得られた。この物質をジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィー（シリカ
、酢酸エチルを含むヘキサン溶媒で溶離（30-50％）、すべて酢酸を0.1％含む）
にかけた。溶媒を除去したところ、標題化合物が白色固体として得られた（826m
g, 49% 2段階）。
【０３２４】
【数５３】
【０３２５】 還元されたビキシン糖脂質 （F５） N-（パーアセチルグルクロニルアミノエチル）-4,8,13,17-テトラメチ
ルドデカンアミド酸
【０３２６】
【化７３】
【０３２７】 D15（4.91g, 11.1mmol）をDBU（5.02ml, 33.6mmol）を含むメタノール（50ml
）に溶かした。δ-グルコノラクトン（2.4g, 13.3mmol）を溶液に撹拌しながら
加え、室温で5時間放置した。この反応系の溶媒を蒸発させ乾燥し、10％冷クエ
ン酸（50ml）を加えた。この沈殿を冷たいうちに、ろ過し、冷水で洗浄した。こ
の段階はゆっくり行える。この固体を真空下で乾燥し、ピリジンに溶かし、溶媒
を蒸発させることにより乾燥した。残渣を無水酢酸（20ml）とDMAP（200mg）を
含むピリジン（100ml）に溶かし、一晩撹拌しながら放置した。冷却しながら水
（30ml）を加え、この反応系を溶媒を蒸発させ乾燥させた。得られた黒色のター
ル状物質をクロマトグラフィー（シリカ、0.1％酢酸を含む、30％酢酸エチルの
ヘキサン溶媒）にかけたところ、標題化合物がガラス状の固体として得られた（
1.83g, 20%）。
【０３２８】
【数５４】
【０３２９】 Ｃ２４ アミド含有糖脂質 （Ｆ６） 12-（パーアセチルグルクロニルアミノドデカノイルアミノ）ドデカ
ン酸
【０３３０】
【化７４】
【０３３１】 Ｄ18（2.12g, 5.1mmol）を、DBU（2.3ml, 15.3mmol）を含むメタノール（50ml
）に溶かした。d-グルコノラクトン（1.09g, 6.12mmol）を、前記溶液に撹拌し
ながら加え、室温で3時間放置した。この反応系を溶媒を蒸発させ乾燥させて、1
0％冷クエン酸（50ml）に加えた。沈殿を冷たく保ったままろ過し、冷水で洗浄
した。この段階はゆっくり行うことができる。この固体を真空下で乾燥し、ピリ
ジンに溶かし、溶媒を蒸発させ乾燥させた。残渣を無水酢酸（20ml）とDMAP（20
0mg）を含むピリジン（100ml）に溶かし、一晩撹拌しながら放置した。水（30ml
）を冷却しながら加えこの反応系を溶媒を蒸発させて乾燥させた。希塩酸（１M,
100ml）を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ乾
燥させた。得られた黒色タール状物質をクロマトグラフィー（シリカ、5％メタ
ノールを含むジクロロメタン溶液）にかけたところ、標題化合物がガラス状物質
として得られた（2.44g, 53%）。
【０３３２】
【数５５】
【０３３３】 （Ｆ７） 12-（グルクロニルアミノ）ドデカン酸
【０３３４】
【化７５】
【０３３５】 乾燥メタノール（50ml）中にd-グルコノラクトン（1.654g, 9.288mmol）を含
む溶液をアルゴン下、乾燥メタノール（50ml）に溶かした12-アミノラウリン酸
（2.000g,9.288mmol）、続いて乾燥トリエチルアミン（9.398g,92.88mmol）を加
えた。この溶液／懸濁液を、全ての固体が溶けるまで、80℃で2時間加熱し、そ
の後一晩室温で放置した。溶媒を除去することにより、所望の生成物を白色不溶
粉末として得た。この懸濁液を、90℃、2時間、水（100ml）中で洗浄した。ろ過
し、次に減圧で乾燥したところ、標題化合物（3.817g, 83％）が純粋な白色固体
として得られた。
【０３３６】
【数５６】
【０３３７】 （Ｆ８） 12-（パーアセチルグルクロニルアミノ）ドデカン酸
【０３３８】
【化７６】
【０３３９】 乾燥ピリジン（10ml）に溶解したＦ7（1.739g, 3.515mmol）に、アルゴン下、
無水酢酸（10ml）を加えた。この溶液を室温で一晩放置し、水（100ml）をゆっ
くり加え、全ての無水物を分解した。この溶液をジクロロメタンで完全に抽出し
、この有機相を洗浄し（4x20ml HCl、pH3、4x20ml 水）、乾燥し（MgSO4）、溶
媒を除いたところ、標題化合物が定量的に、淡黄色の固体／ガムとして得られた
。アルミナtlc r.f. 0.1（10％メタノールのジクロロメタン溶液）。
【０３４０】
【数５７】
【０３４１】Ｇ．2本鎖脂質合成 このセクションは、以下の合成を含む。 （Ｇ４） (RS)-N-｛1-［8-アミノブチルアミノ-7-（アミノブチルアミノメチル
）オクチルアミノカルボニル］-2-（パーアセチルグルクロニルアミノテトラコ
サノイルアミノ）エチル｝-24-（パーアセチルグルクロニルアミノ）テトラコサ
ンアミドテトラ（トリフルオロ酢酸）塩
【０３４２】
【化７７】
【０３４３】 （Ｇ１） (RS)-2,3-ビス（パーアセチルグルクロニルアミノテトラコサノイル
アミノ）プロパン酸
【０３４４】
【化７８】
【０３４５】 無水ジクロロメタン（10ml）に溶かしたＦ2（250mg, 0.324mmol）にEDC塩酸塩
（68mg, 0.356mmol）とN-ヒドロキシスクシンイミド（41mg, 0.356mmol）を加え
、この反応系を一晩アルゴン下、室温で放置した。これに、2,3-ジアミノプロピ
オン酸の塩酸塩（228mg, 0.162mmol）とDBU（148mg, 0.972mmol）の溶液を加え
、この反応系を高速で一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣を熱水（20ml）に移した
。この溶液を冷やし、1M HClでpH1に酸性化した。得られた沈殿をろ過し、水で
洗浄し、減圧下で乾燥したところ、標題化合物が淡黄褐色の着色沈殿として得ら
れた（249mg, 92%）。
【０３４６】
【数５８】
【０３４７】 （Ｇ２） (RS)-N-（1-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロ
キシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノメチル］オクチルアミノカルボニル｝-2-（パーアセ
チルグルクロニルアミノテトラコサノイルアミノ）エチル）-24-（パーアセチル
グルクロニルアミノ）テトラコサンアミド
【０３４８】
【化７９】
【０３４９】 無水ジクロロメタン（20ml）中のG1（240mg, 0.149mmol）に、EDC塩酸塩（40m
g, 0.208mmol）とN-ヒドロキシスクシンイミド（19mg, 0.164mmol）を加え、反
応系をアルゴン下、室温で一晩放置した。これにB8（112mg, 0.156mmol）とトリ
エチルアミン（90mg, 0.893mmol）を加え、この反応系をさらに5時間放置した。
溶媒を除き、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（80％酢酸エチルのヘキサ
ン溶液）により精製したところ、標題化合物（163mg, 47%）が無色の固体として
得られた。
【０３５０】
【数５９】
【０３５１】 （Ｇ３） (RS)-N-（1-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロ
キシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノメチル］オクチルアミノカルボニル｝-2-（グルクロ
ニルアミノテトラコサノイルアミノ）エチル）-24-（グルクロニルアミノ）テト
ラコサンアミド
【０３５２】
【化８０】
【０３５３】 メタノール（30ml）に溶かしたG2（163mg）に濃水酸化アンモニウムを溶液が
濁るまで加えた（約3ml）。この反応系を3時間放置したが、全ては脱アセチル化
されず、溶液から沈殿した。溶媒を除去し、残渣を２：１ ジクロロメタン：メ
タノール（60ml）に加熱しながら移し、濃水酸化アンモニウムを溶液が濁り始め
るまで加えた（約10ml）。この反応系をさらに6時間放置し、溶媒を除去したと
ころ、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。この化合物は、分析す
るには非常に溶けにくく、粗生成物のまま、次の段階で用いた。 （Ｇ４） (RS)-N-｛1-［8-アミノブチルアミノ-7-（アミノブチルアミノメチル
）オクチルアミノカルボニル］-2-（パーアセチルグルクロニルアミノテトラコ
サノイルアミノ）エチル｝-24-（パーアセチルグルクロニルアミノ）テトラコサ
ンアミドのテトラ（トリフルオロ酢酸）塩
【０３５４】
【化８１】
【０３５５】 Ｇ3（120mg）を９６：４ トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（8ｍｌ）に溶
かし、室温で20分間放置した。溶媒を除去し、残渣を水に移し、ろ過し（0.45mm
ポリプロピレン）、凍結乾燥したところ、標題化合物が淡黄色の固体として得ら
れた（126mg）。
【０３５６】
【数６０】
【０３５７】 Ｈ． 保護されているおよび保護されていない炭水化物脂質テトラアミンとヘキ サアミンの合成 このセクションは以下の合成を含む。炭水化物脂質テトラアミン （Ｈ３） N-［8-（アミノブチルアミノ）-7-（アミノブチルアミノメチル）オ
クチル］-24-（グルクロニルアミノ）テトラコサンアミドテトラ（トリフルオロ
酢酸）塩
【０３５８】
【化８２】
【０３５９】 （Ｈ６） N-［8-（アミノブチルアミノ）-7-（アミノブチルアミノメチル）オ
クチル］-18-（グルクロニルアミノ）オクタデカンアミドテトラ（トリフルオロ
酢酸）塩
【０３６０】
【化８３】
【０３６１】 （Ｈ１２） N-［8-アミノブチルアミノ-7-（アミノブチルアミノ-o-メチル）オ
クチル］-18-（グルクロニルアミノドデカノイルアミノ）ドデカンアミドテトラ
（トリフルオロ酢酸）塩
【０３６２】
【化８４】
【０３６３】 （Ｈ９） N-［8-（アミノブチルアミノ）-7-（アミノブチルアミノメチル）オ
クチル］-N'-（グルクロニルアミノエチル）-4,8,13,17-テトラメチル-1,20-ド
コサジアミドテトラ（トリフルオロ酢酸）塩
【０３６４】
【化８５】
【０３６５】 （Ｈ１５） N-［8-（アミノブチルアミノ）-7-（アミノブチルアミノメチル）
オクチルアミノカルボニルトリコサニル］-N',N' -ビス（グルクロニルアミノエ
チル）スクシンアミドテトラ（トリフルオロ酢酸）塩
【０３６６】
【化８６】
【０３６７】炭水化物脂質ヘキサアミン （Ｈ１８） N-［8-（アミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（アミノプロピ
ルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-24-（グルクロニルアミノ）テトラコ
サンアミドヘキサ（トリフルオロ酢酸）塩
【０３６８】
【化８７】
【０３６９】 （Ｈ２１） N-［8-（アミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（アミノプロピ
ルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-18-（グルクロニルアミノ）オクタデ
カンアミドヘキサ（トリフルオロ酢酸）塩
【０３７０】
【化８８】
【０３７１】 （Ｈ２４） N-［8-（アミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（アミノプロピ
ルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-N'-（グルクロニルアミノエチル）-4
,8,13,17-テトラメチル-1,20-ドコサジアミドヘキサ（トリフルオロ酢酸）塩
【０３７２】
【化８９】
【０３７３】 （Ｈ２７） N-［8-（アミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（アミノプロピ
ルブチルアミノメチル）オクチル］-12-（グルクロニルアミノドデカノイルアミ
ノ）ドデカンアミドヘキサ（トリフルオロ酢酸）塩
【０３７４】
【化９０】
【０３７５】 （Ｈ２０） N-［8-（メチルアミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（メチル
アミノプロピルアミノブチルアミノメチル）オクチルアミノカルボニルトリコサ
ニル］-N',N'-ビス（グルクロニルアミノエチル）スクシンアミド
【０３７６】
【化９１】
【０３７７】 （Ｈ３３） N-［8-（メチルアミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（メチル
アミノプロピルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-24-（グルクロニルアミ
ノ）テトラコサンアミド
【０３７８】
【化９２】
【０３７９】 （Ｈ３６） N-［8-（メチルアミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（メチル
アミノプロピルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-24-（グルクロニルアミ
ノドデカノイルアミノ）テトラコサンアミド
【０３８０】
【化９３】
【０３８１】 （Ｈ３８）
【０３８２】
【化９４】
【０３８３】 炭水化物脂質テトラアミン Ｃ２４ テトラアミン （Ｈ１） N-｛8［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノメチル］オクチル｝-24-（パーアセチルグルクロニルアミノ）テ
トラコサンアミド
【０３８４】
【化９５】
【０３８５】 N-メチルモルホリン（0.12ml, 1.1mmol）を、アルゴン下、室温で、F2（0.771
mg, 1mmol）を含む乾燥ジクロロメタン（10ml）の撹拌している溶液に加えた。
数分後、N-ヒドロキシスクシンイミド（127mg, 1.1mmol）を加え、次にEDC（270
mg, 1.4mmol）を加え、この反応系を一晩撹拌した（tlcは活性エステルに変換さ
れたことを示した）。乾燥ジクロロメタン（5ml）中にB8（860mg, 1.3mmol）と
トリエチルアミン（0.7ml, 5.5mmol）を含む溶液を滴下し、2時間撹拌を続けた
。 tlcは、活性エステルがよりゆっくり移動する生成物に変換されたことを示した
（シリカ-60%酢酸エチルのヘキサン溶液）。溶媒を除き、生成物をクロマトグラ
フィー（シリカ-60%酢酸エチルのヘキサン溶液）にかけたところ、標題化合物が
得られた（1.25g, 70%）。
【０３８６】
【数６１】
【０３８７】 （Ｈ２） N-｛8［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノメチル］オクチル｝-24-（グルクロニルアミノ）テトラコサンア
ミド
【０３８８】
【化９６】
【０３８９】 水（2ml）に炭酸カリウム（431mg, 3.12mmol）を溶かした溶液を、室温で、メ
タノール（15ml）中にH1（905mg, 0.61mmol）を含む撹拌している溶液中に滴下
した。このフラスコを20分間撹拌したところ、tlcは、出発物質が残っていない
ことを示した。水を加え、沈殿をろ過し、洗浄し乾燥させた。この生成物をクロ
マトグラフィー（シリカ−15%メタノールのジクロロメタン溶液）により精製し
たところ、標題化合物（445mg, 57%）が得られた。
【０３９０】
【数６２】
【０３９１】 （Ｈ３） N-［8-（アミノブチルアミノ）-7-（アミノブチルアミノメチル）オ
クチル］-24-（グルクロニルアミノ）テトラコサンアミドテトラ（トリフルオロ
酢酸）塩
【０３９２】
【化９７】
【０３９３】 96%TFA（4%水）中にH2（445mg, 0.353mmol）を含む溶液を、室温で30分間撹拌
した。このTFAを減圧下で除き、痕跡を蒸発により除いた。標題化合物は、凍結
乾燥により、無色の固体として得られた（400mg, 86%）。
【０３９４】
【数６３】
【０３９５】 Ｃ１８のテトラアミン （Ｈ４） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノメチル］オクチル｝-18-（パーアセチルグルクロニルアミノ）オ
クタデカンアミド
【０３９６】
【化９８】
【０３９７】 N-メチルモルホリン（0.12ml, 1.1mmol）を室温で、アルゴン下、撹拌しなが
ら乾燥ジクロロメタン（20ml）中にF4（687mg, 1mmol）を含む溶液に加えた。数
分後、N-ヒドロキシスクシンイミド(127mg, 1.1mmol)を加え、次にEDC（270mg,
1.4mmol）を加え、この反応系を一晩撹拌した（tlcは、活性エステルに変換され
たことを示した）。乾燥ジクロロメタン（4ml）中にB8(394mg, 0.55mmol)とトリ
エチルアミン（0.35ml, 5.5mmol）を含む溶液を反応系に滴下し、2時間撹拌を続
けた。tlcは、活性エステルがよりゆっくり移動する生成物に変換されたことを
示した（シリカ-60%酢酸エステルのヘキサン溶液）。溶媒を除き、生成物をクロ
マトグラフィー（シリカ−酢酸エチルを60%から80%含むヘキサン溶液）にかけた
ところ、標題化合物が得られた（533mg, 80%）。
【０３９８】
【数６４】
【０３９９】 （Ｈ５） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノメチル］オクチル｝-18-（グルクロニルアミノ）オクタドデカン
アミド
【０４００】
【化９９】
【０４０１】 水（1ml）に炭酸カリウム（207mg, 1.5mmol）を溶かした溶液を、室温で、メ
タノール（12ml）中にH4（415mg, 0.3mmol）を含む溶液中に撹拌しながら滴下し
た。このフラスコを30分間撹拌したところ、tlcは、出発物質が残っていないこ
とを示した。Amberlite CG50（4g wet）を加え、樹脂をろ過し、メタノールで洗
浄し、乾燥した。この生成物をクロマトグラフィー（シリカ−10%メタノールの
ジクロロメタン溶液）により精製したところ、標題化合物が得られた（190mg, 5
4%）。
【０４０２】
【数６５】
【０４０３】 （Ｈ６） N-［8-（アミノブチルアミノ）-7-（アミノブチルアミノメチル）オ
クチル］-18-（グルクロニルアミノ）オクタデカンアミドのテトラ（トリフルオ
ロ酢酸）塩
【０４０４】
【化１００】
【０４０５】 96%TFA（4%水）中にH5（190mg, 0.16mmol）を含む溶液を、室温で30分間撹拌
した。このTFAを減圧下で除き、痕跡を水の蒸発により除いた。標題化合物は、
凍結乾燥により、無色の吸湿性の固体として得られた（190mg, 95%）。
【０４０６】
【数６６】
【０４０７】ビキシンテトラアミン （Ｈ７） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノメチル］オクチル｝-N'-（パーアセチルグルクロニルアミノエチ
ル）-4,8,13,17-テトラメチル-1,20-ドコサジアミド
【０４０８】
【化１０１】
【０４０９】 N-メチルモルホリン（0.16ml, 1.47mmol）を室温で、アルゴン下、乾燥ジクロ
ロメタン（20ml）中にF5（1.04g, 1.33mmol）を含む溶液に撹拌しながら加えた
。数分後、N-ヒドロキシスクシンイミド(170mg, 1.47mmol)を加え、次にEDC（28
2mg, 1.47mmol）を加え、この反応系を一晩撹拌した（tlcは、活性エステルに変
換されたことを示した）。乾燥ジクロロメタン(10ml)中にB8(520mg, 1.45mmol)
とトリエチルアミン（0.46ml, 3.35mmol）を含む溶液を反応系に滴下し、2時間
撹拌を続けた。tlcは、活性エステルがよりゆっくり移動する生成物に変換され
たことを示した（シリカ-60%酢酸エステルのヘキサン溶液）。溶媒を除き、生成
物をクロマトグラフィー（シリカ−5%メタノールのジクロロエタン溶液）にかけ
たところ、標題化合物が得られた（810mg, 60%）。
【０４１０】
【数６７】
【０４１１】 （Ｈ８） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカルボ
ニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノメチル］オクチル｝-N'-（グルクロニルアミノエチル）-4,8,13,
17-テトラメチル-1,20-ドコサジアミド
【０４１２】
【化１０２】
【０４１３】 水（1ml）に炭酸カリウム（372mg, 2.7mmol）を溶かした溶液を、室温で、メ
タノール（12ml）にH7（790mg, 0.52mmol）を含む溶液中に撹拌しながら滴下し
た。このフラスコを30分間撹拌したところ、tlcは、出発物質が残っていないこ
とを示した。Amberlite（登録商標） CG50（5g wet）を加え、樹脂をろ過し、メ
タノールで洗浄し、乾燥した。この生成物をクロマトグラフィー（シリカ−10%-
20%メタノールのジクロロメタン溶液）により精製したところ、標題化合物が（2
30mg, 72%）で得られた。
【０４１４】
【数６８】
【０４１５】 （Ｈ９） N-［8-（アミノブチルアミノ）-7-（アミノブチルアミノメチル）オ
クチル］-N'-（グルクロニルアミノエチル）-4,8,13,17-テトラメチル-1,20-ド
コサジアミドテトラ（トリフルオロ酢酸）塩
【０４１６】
【化１０３】
【０４１７】 96%TFA（4%水）中にH8（180mg, 0.137mmol）を含む溶液を、室温で30分間撹拌
した。TFAを減圧下で除き、痕跡を水の蒸発により除いた。標題化合物は、凍結
乾燥により、無色の吸湿性の固体として得られた（170mg, 91%）。
【０４１８】
【数６９】
【０４１９】 Ｃ２４ アミドテトラアミン （Ｈ１０） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノメチル］オクチル｝-12-（パーアセチルグルクロニルアミノド
デカノイルアミノ）ドデカンアミド
【０４２０】
【化１０４】
【０４２１】 DBU（0.05ml, 0.36mmol）を、アルゴン下、室温で、乾燥ジクロロメタン（4ml
）にF6（264mg, 0.33mmol）を含む懸濁液に撹拌しながら加えた。数分後、N-ヒ
ドロキシスクシンイミド（38mg, 0.33mmol）を加え、次にEDC（63mg, 0.33mmol
）を加え、反応系を一晩撹拌した（tlcは活性エステルに変換していることを示
した）。乾燥ジクロロメタン（4ml）にB8（260mg, 0.36mmol）とDBU（0.1ml, 0.
66mmol）を含む溶液を反応系に滴下し、2時間撹拌を続けた。tlcは、活性エステ
ルがより遅く移動する生成物に変換されたことを示した（シリカ-60%酢酸エステ
ルのヘキサン溶液）。溶媒を除き、生成物をクロマトグラフィー（シリカ−2-5%
メタノールのジクロロエタン溶液）にかけたところ、標題化合物が得られた（37
6mg, 76%）。
【０４２２】
【数７０】
【０４２３】 （Ｈ１１） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノメチル］オクチル｝-12-（グルクロニルアミノドデカノイルア
ミノ）ドデカンアミド
【０４２４】
【化１０５】
【０４２５】 アンモニア溶液（20ml, 0.880）を、室温で、メタノール（20ml）にH10（370m
g, 0.25mmol）を含む溶液中に撹拌しながら添加した。このフラスコを30分間撹
拌し、溶媒を蒸発させ乾燥させた。白色固体を水に懸濁させ、ろ過し、乾燥した
。この生成物をクロマトグラフィー（逆相シリカ、Merck-Lichroprep、ジクロロ
メタン/メタノール/水［2:6:1］系で溶離）にかけた。得られたものを、溶媒を
除去して乾燥させ、エーテルで粉砕した。高真空にしたところ、標題化合物が白
色固体として得られた（234mg）。
【０４２６】
【数７１】
【０４２７】 （Ｈ１２） N-［8-（アミノブチルアミノ）-7-（アミノブチルアミノメチル）
オクチル］-12-（グルクロニルアミノドデカノイルアミノ）ドデカンアミドテト
ラ（トリフルオロ酢酸）塩
【０４２８】
【化１０６】
【０４２９】 96%TFA（6ml, 4%水）中にH11（260mg, 0.18mmol）を含む溶液を、室温で30分
間撹拌した。TFAを減圧下で除き、痕跡をトルエン/水の蒸発により除いた。この
化合物を一晩高真空下にさらし、水（5ml）に溶かし、0.45μM（Whatman PP）フ
ィルターでろ過した。この化合物を凍結乾燥したところ、無色の固体に変換され
た。凍結乾燥した吸湿性の固体をエーテルで粉砕し、真空で乾燥したところ標題 化合物 が得られた（287mg, 100%）。
【０４３０】
【数７２】
【０４３１】 二糖テトラアミン （Ｈ１３） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノメチル］オクチルアミノカルボニルトリコサニル｝-N',N'-ビ
ス（パーアセチルグルクロニルアミノエチル）スクシンアミド
【０４３２】
【化１０７】
【０４３３】 C4（259mg, 0.254mmol）、EDC塩酸塩（101mg, 0.528mmol）とN-ヒドロキシス
クシンイミド（46mg, 0.396mmol）を無水ジクロロメタン（20ml）に溶かし、活
性エステル形成をアルゴン下、室温で2時間放置した。この溶液にE2（300mg, 0.
277mmol）とトリエチルアミン（80mg, 0.792mmol）を加え、反応系をアルゴン下
、室温で一晩放置した。溶媒を除き、得られた残渣をグラジェントシリカカラム
クロマトグラフィー（3-7％メタノールのジクロロメタン溶液）により精製した
結果、標題化合物が無色の固体として得られた（350mg, 65%）。
【０４３４】
【数７３】
【０４３５】 （Ｈ１４） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノメチル］オクチルアミノカルボニルトリコサニル｝-N',N'-ビ
ス（グルクロニルアミノエチル）スクシンアミド
【０４３６】
【化１０８】
【０４３７】 メタノール（20ml）に溶かしたH13（349mg）に濃水酸化アンモニウムを加えた
（5ml）。この濁った溶液／懸濁液を高速で2時間撹拌した後、溶媒を除去し、得
られた残渣を、ジクロロメタン：メタノール：水（2:6:1）の系を用いて溶離す
る逆相シリカクロマトグラフィーにより、精製したところ、標題化合物が無色の
固体として得られた（238mg, 86%）。
【０４３８】
【数７４】
【０４３９】 （Ｈ１５） N-［8-（アミノブチルアミノ）-7-（アミノブチルアミノメチル）
オクチルアミノカルボニルトリコサニル］-N',N' -ビス（グルクロニルアミノエ
チル）スクシンアミドテトラ（トリフルオロ酢酸）塩
【０４４０】
【化１０９】
【０４４１】 H14（234mg）に96:4 トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（10ml）を加えた。
この溶液を室温で20分間放置し、溶媒を留去し、残渣をMilliQ水に移した。この
溶液をろ過し（0.45mmポリプロピレン）、凍結乾燥したところ、白色固体が得ら
れた。これをジエチルエーテルに懸濁させ、20分間放置し、エーテルをデカンテ
ーションして捨てた。残った白色固体を減圧乾燥したところ、標題化合物が、白
色吸湿性の固体として得られた（226mg）。
【０４４２】
【数７５】
【０４４３】 炭水化物脂質ヘキサアミン Ｃ２４のヘキサアミン （Ｈ１６） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキ
シカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-24-（パーアセチルグルクロニル
アミノ）テトラコサンアミド
【０４４４】
【化１１０】
【０４４５】 N-メチルモルホリン（0.06ml, 0.57mmol）を室温で、アルゴン下、乾燥ジクロ
ロメタン（10ml）にF2（400mg, 0.52mmol）を含む溶液に撹拌しながら加えた。
数分後、N-ヒドロキシスクシンイミド(66mg, 0.57mmol)を加え、次にEDC（109mg
, 0.57mmol）を加え、この反応系を一晩撹拌した（tlcは、活性エステルに変換
されたことを示した）。乾燥ジクロロメタン（5ml）にB16(640mg, 0.622mmol)と
トリエチルアミン（0.36ml, 2.6mmol）を含む溶液を反応系に滴下し、2時間撹拌
を続けた。tlcは、活性エステルがより遅く移動する生成物に変換されたことを
示した（シリカ-60%酢酸エチルのヘキサン溶液）。溶媒を除き、生成物をクロマ
トグラフィー（シリカ−酢酸エチルを66%含むヘキサン溶液）にかけたところ、
標題化合物が得られた（400mg, 58%）。
【０４４６】
【数７６】
【０４４７】 （Ｈ１７） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキ
シカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-24-（グルクロニルアミノ）テト
ラコサンアミド
【０４４８】
【化１１１】
【０４４９】 水（1ml）に炭酸カリウム（186mg, 1.26mmol）を溶かした溶液を、室温で、メ
タノール（7ml）にH16（380mg, 0.21mmol）を含む溶液中に撹拌しながら滴下し
た。このフラスコを30分間撹拌したところ、tlcは、出発物質が残っていないこ
とを示した。水（20ml）を加え、沈殿をろ過し、洗浄、乾燥した。この生成物を
クロマトグラフィー（逆相シリカ、Merck-Lichroprep−15%メタノールのジクロ
ロメタン溶液）により精製したところ、標題化合物が得られた（445mg, 57%）。
【０４５０】
【数７７】
【０４５１】 （Ｈ１８） N-［8-（アミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（アミノプロピ
ルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-24-（グルクロニルアミノ）テトラコ
サンアミドヘキサ（トリフルオロ酢酸）塩
【０４５２】
【化１１２】
【０４５３】 96%TFA（10ml、4%水）中にH17（245mg, 0.353mmol）を含む溶液を、室温で30
分間撹拌した。このTFAを減圧下で除き、痕跡を水の蒸発により除いた。標題化
合物は、凍結乾燥により、無色の吸湿性の固体として得られた（400mg, 86%）。
【０４５４】
【数７８】
【０４５５】 Ｃ１８のヘキサアミン （Ｈ１９） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキ
シカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-18-（パーアセチルグルクロニル
アミノ）オクタデカンアミド
【０４５６】
【化１１３】
【０４５７】 N-メチルモルホリン（0.05ml, 0.42mmol）を室温で、アルゴン下、乾燥ジクロ
ロメタン（8ml）にF4（260mg, 0.38mmol）を含む撹拌している溶液に加えた。数
分後、N-ヒドロキシスクシンイミド(48mg, 0.42mmol)を加え、次にEDC（100mg,
0.42mmol）を加え、この反応系を一晩撹拌した（tlcは、活性エステルに変換さ
れたことを示した）。乾燥ジクロロメタン（6ml）にB16(506mg, 0.49mmol)とト
リエチルアミン（0.3ml, 1.89mmol）を含む溶液を反応系に滴下し、2時間撹拌を
続けた。tlcは、活性エステルがより遅く移動する生成物に変換されたことを示
した（シリカ-60%酢酸エステルのヘキサン溶液）。溶媒を除き、生成物をクロマ
トグラフィー（シリカ−酢酸エチルを70%含むヘキサン溶液）にかけたところ、
標題化合物が得られた（420mg, 65%）。
【０４５８】
【数７９】
【０４５９】 （Ｈ２０） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキ
シカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-18-（グルクロニルアミノ）オク
タドデカンアミド
【０４６０】
【化１１４】
【０４６１】 水（1ml）に炭酸カリウム（178mg, 1.28mmol）を溶かした溶液を、室温で、メ
タノール（7ml）にH19（420mg, 0.25mmol）を含む溶液中に撹拌しながら滴下し
た。このフラスコを30分間撹拌したところ、tlcは、出発物質が残っていないこ
とを示した。水（20ml）を加え、沈殿をろ過し、洗浄、乾燥した。この生成物を
クロマトグラフィー（逆相シリカ、Merck Lichroprep−ジクロロメタン/メタノ
ール/水［2:6:1］）により精製したところ、エーテルで粉砕した後に、標題化合 物 が得られた（220mg, 60%）。
【０４６２】
【数８０】
【０４６３】 （Ｈ２１） N-［8-（アミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（アミノプロピ
ルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-18-（グルクロニルアミノ）オクタデ
カンアミドヘキサ（トリフルオロ酢酸）塩
【０４６４】
【化１１５】
【０４６５】 96%TFA（10ml、4%水）中にH20（200mg, 0.134mmol）を含む溶液を、室温で30
分間撹拌した。このTFAを減圧下で除き、痕跡をトルエン／メタノールの蒸発に
より除き、高真空にした。この化合物を水（8ml）に溶かし、0.45μｍフィルタ
ー（Whatman PP）でろ過し、この化合物を凍結乾燥により、無色の固体とした。
この生成物をエーテルで粉砕したところ、標題化合物が吸湿性の白色固体として
得られた（183mg, 88%）。
【０４６６】
【数８１】
【０４６７】ビキシンヘキサアミン （２２） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシ
カルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロ
キシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-N'-（パーアセチルグルクロニルア
ミノエチル）-4,8,13,17-テトラメチル-1,20-ドコサジアミド
【０４６８】
【化１１６】
【０４６９】 N-メチルモルホリン（0.04ml, 0.34mmol）を室温で、アルゴン下、乾燥ジクロ
ロメタン（10ml）にF5（282mg, 0.34mmol）を含む溶液に撹拌しながら加えた。
数分後、N-ヒドロキシスクシンイミド(39mg, 0.34mmol)を加え、次にEDC（65mg,
0.34mmol）を加え、この反応系を一晩撹拌した（tlcは、活性エステルに変換さ
れたことを示した）。乾燥ジクロロメタン(10ml)にB16(318mg, 0.34mmol)とトリ
エチルアミン（0.237ml, 1.7mmol）を含む溶液を反応系に滴下し、2時間撹拌を
続けた。tlcは、活性エステルがよりゆっくり移動する生成物に変換されたこと
を示した（シリカ-10%,メタノールのジクロロメタン溶液）。溶媒を除き、生成
物をクロマトグラフィー（シリカ−5%メタノールのジクロロエタン溶液）にかけ
たところ、標題化合物が得られた（430mg, 69%）。
【０４７０】
【数８２】
【０４７１】 （Ｈ２３） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキ
シカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチ
ロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-N'-（グルクロニルアミノエチル
）-4,8,13,17-テトラメチル-1,20-ドコサジアミド
【０４７２】
【化１１７】
【０４７３】 アンモニアの溶液（0.880, 7ml）を、室温で、メタノール（15ml、またはアン
モニアを加えたときに溶液となるまで）にH22（600mg, 0.33mmol）を含む溶液中
に撹拌しながら添加した。このフラスコを1時間撹拌したところ、tlcは、出発物
質が残っていないことを示した。反応系の溶媒を蒸発し、乾燥させ、生成物をク
ロマトグラフィー（逆相シリカ、Merck-Lichroprep−ジクロロメタン/メタノー
ル/水［2:6:1］）により精製したところ、標題化合物が（416mg, 78%）で得られ
た。
【０４７４】
【数８３】
【０４７５】 （Ｈ２４） N-［8-（アミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（アミノプロピ
ルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-N'-（グルクロニルアミノエチル）-4
,8,13,17-テトラメチル-1,20-ドコサジアミドヘキサ（トリフルオロ酢酸）塩
【０４７６】
【化１１８】
【０４７７】 96%TFA（10ml、4%水）中にH23（400mg, 0.25mmol）を含む溶液を、室温で30分
間撹拌した。TFAを減圧下で除き、痕跡を蒸発により除いた。標題化合物は、凍
結乾燥により、無色の吸湿性の固体として得られた（382mg, 90%）。
【０４７８】
【数８４】
【０４７９】 Ｃ２４ アミドヘキサアミン （Ｈ２５） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキ
シカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）ブチル（t-ブチロキシ
カルボニル）アミノメチル］オクチル｝-12-（パーアセチルグルクロニルアミノ
ドデカノイルアミノ）ドデカンアミド
【０４８０】
【化１１９】
【０４８１】 DBU（0.06ml, 0.4mmol）を、アルゴン下、室温で、乾燥ジクロロメタン（5ml
）にF6（320mg, 0.4mmol）を含む懸濁液に撹拌しながら加えた。数分後、N-ヒド
ロキシスクシンイミド（46mg, 0.4mmol）を加え、次にEDC（76mg, 0.4mmol）を
加え、反応系を一晩撹拌した（tlcは活性エステルに変換していることを示した
）。乾燥ジクロロメタン（5ml）にB16（411mg, 0.4mmol）とDBU（0.12ml, 0.4mm
ol）を含む溶液を反応系に滴下し、5時間撹拌を続けた。tlcは、活性エステルが
よりゆっくり移動する生成物に変換されたことを示した（シリカ-60%酢酸エチル
のヘキサン溶液）。反応系を10％クエン酸に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し
、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除いた。この生成物をクロマトグラフィ
ー（シリカ−2-5%メタノールのジクロロエタン溶液）にかけたところ、標題化合 物 が得られた（538mg, 74%）。
【０４８２】
【数８５】
【０４８３】 （Ｈ２６） N-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキ
シカルボニルアミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）ブチル（t-ブチロキシ
カルボニル）アミノメチル］オクチル｝-12-（グルクロニルアミノドデカノイル
アミノ）ドデカンアミド
【０４８４】
【化１２０】
【０４８５】 アンモニア溶液（10ml, 0.880）を、室温で、メタノール（10ml）にH25（530m
g, 0.3mmol）を含む溶液中に撹拌しながら添加した（余分のメタノールを溶液に
なることを確実にするために加えることができる）。このフラスコを1時間撹拌
し、溶媒を蒸発させ乾燥させた。白色固体を水に懸濁させ、ろ過し、乾燥した。
この生成物をクロマトグラフィー（逆相シリカ、Merck-Lichroprep、ジクロロメ
タン/メタノール/水［2:6:1］系で溶離）により精製した。得られたものを、溶
媒を除去して乾燥させ、水に懸濁させ、ろ過し、乾燥させ、エーテルで粉砕した
。高真空にしたところ、標題化合物が白色固体として得られた（368mg, 77%）。
【０４８６】
【数８６】
【０４８７】 （Ｈ２７） N-［8-（アミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（アミノプロピ
ルブチルアミノメチル）オクチル］-12-（グルクロニルアミノドデカノイルアミ
ノ）ドデカンアミドヘキサ（トリフルオロ酢酸）塩
【０４８８】
【化１２１】
【０４８９】 96%TFA（6ml, 4%水）中にH26（360mg, 0.23mmol）を含む溶液を、室温で30分
間撹拌した。TFAを減圧下で除き、痕跡をトルエン/メタノールの蒸発により除い
た。この化合物を一晩高真空下にさらし、水（5ml）に溶かし、0.45μM（Whatma
n PP）フィルターでろ過した。この化合物は、凍結乾燥により、無色の固体とな
った。凍結乾燥した吸湿性の固体をエーテルで粉砕し、真空で乾燥させたところ 標題化合物 が得られた（370mg, 98%）。
【０４９０】
【数８７】
【０４９１】 二糖ヘキサアミン （Ｈ２８） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブ
チロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［
メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）
アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチルアミノカルボ
ニルトリコサニル｝-N',N'-ビス（パーアセチルグルクロニルアミノエチル）ス
クシンアミド
【０４９２】
【化１２２】
【０４９３】 C4（197mg, 0.201mmol）、EDC塩酸塩（77mg, 0.401mmol）とN-ヒドロキシスク
シンイミド（35mg, 0.301mmol）を無水ジクロロメタン（30ml）に溶かし、活性
エステル形成をアルゴン下、室温で2時間放置した。この溶液にE4（300mg, 0.21
1mmol）とトリエチルアミン（61mg, 0.602mmol）を加え、反応系をアルゴン下、
室温で一晩放置した。溶媒を除き、得られた残渣をグラジェントシリカカラムク
ロマトグラフィー（3-7％メタノールのジクロロメタン溶液）により精製した結
果、標題化合物が無色の固体として得られた（378mg, 78%）。
【０４９４】
【数８８】
【０４９５】 （Ｈ２９） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブ
チロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［
メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）
アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチルアミノカルボ
ニルトリコサニル｝-N',N'-ビス（グルクロニルアミノエチル）スクシンアミド
【０４９６】
【化１２３】
【０４９７】 メタノール（15ml）中のH28（377mg）に濃水酸化アンモニウムを加えた（5ml
）。この濁った溶液／懸濁液を高速で2時間撹拌した後、溶媒を除去し、得られ
た残留物を、2:6:1 ジクロロメタン：メタノール：水を用いて溶離する逆相シ
リカクロマトグラフィーにより、精製したところ、標題化合物が無色の固体とし
て得られた（266mg, 86%）。
【０４９８】
【数８９】
【０４９９】 （Ｈ３０） N-［8-（メチルアミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（メチル
アミノプロピルアミノブチルアミノメチル）オクチルアミノカルボニルトリコサ
ニル］-N',N'-ビス（グルクロニルアミノエチル）スクシンアミド
【０５００】
【化１２４】
【０５０１】 H29（266mg）に96:4 トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（10ml）を加えた。
この溶液を室温で20分間放置し、溶媒を除去し、残渣をMilliQ水に移した。この
溶液をろ過し（0.45mmポリプロピレン）、凍結乾燥したところ、白色固体が得ら
れた。これをジエチルエーテルに懸濁させ、20分間放置し、エーテルをデカンテ
ーションで除いた。残った白色固体を減圧乾燥したところ、標題化合物が、白色
吸湿性の固体として得られた（269mg）。
【０５０２】
【数９０】
【０５０３】 （Ｈ３１） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブ
チロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［
メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）
アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-24-（パー
アセチルグルクロニルアミノ）テトラコサンアミド
【０５０４】
【化１２５】
【０５０５】 無水ジクロロメタン（15ml）中のF2（131mg, 0.170mmol）に、EDC塩酸塩（46m
g, 0.238mmol）とN-ヒドロキシスクシンイミド（27mg, 0.238mmol）を加え、こ
の反応系を一晩放置した。その後、この反応系にB21（198mg, 0.187mmol）とト
リエチルアミン（68mg, 0.679mmol）を加え、反応系を3時間放置し、その時点で
、溶媒を除いた。残渣を、60-80％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離するグラジ
ェントシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した結果、標題化合物が無色
のガムとして得られた（241mg, 78%）。
【０５０６】
【数９１】
【０５０７】 （Ｈ３２） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブ
チロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［
メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）
アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-24-（グル
クロニルアミノ）テトラコサンアミド
【０５０８】
【化１２６】
【０５０９】 メタノール（10ml）中のH31（235mg）に、NH4OH（4ml）を溶液が濁り始めるま
で撹拌しながらゆっくり加えた。約20分後、さらにメタノールを3ml加え、白色
沈殿を形成している部分を溶かした。この溶液／懸濁液を全部で1時間撹拌した
後、全ての溶媒を除去した。残渣を、2:6:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OHで溶離する逆相
クロマトグラフィーにより、精製したところ、標題化合物が無色の固体として得
られた（206mg, 99%）。
【０５１０】
【数９２】
【０５１１】 （Ｈ３３） N-［8-（メチルアミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（メチル
アミノプロピルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-24-（グルクロニルアミ
ノ）テトラコサンアミド
【０５１２】
【化１２７】
【０５１３】 H32（185mg）をTFA:DCM（96:4）に溶かし、20分間放置した。溶媒を除去し、
残渣をMilliQ水に移し、0.2mmのフィルターを通してろ過し、得られた溶液を凍
結乾燥したところ、標題化合物が白色固体として定量的に得られた。
【０５１４】
【数９３】
【０５１５】 （Ｈ３４） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブ
チロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［
メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）
アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-24-（パー
アセチルグルクロニルアミノドデカノイルアミノ）テトラコサンアミド
【０５１６】
【化１２８】
【０５１７】 無水ジクロロメタン（20ml）中のF8（67mg, 0.111mmol）に、EDC塩酸塩（30mg
, 0.155mmol）、N-ヒドロキシスクシンイミド（18mg, 0.155mmol）を加え、反応
系を一晩放置した。その後、これにE4（174mg, 0.122mmol）とトリエチルアミン
（45mg, 0.444mmol）を加え、この反応系をさらに4時間放置した。溶媒を除去し
、残渣を、50-90%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて溶離するグラジェントシリ
カクロマトグラフィーにより、精製したところ、標題化合物が無色のガムとして
得られた（90mg, 40%）。
【０５１８】
【数９４】
【０５１９】 （Ｈ３５） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブ
チロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［
メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）
アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-24-（グル
クロニルアミノドデカノイルアミノ）テトラコサンアミド
【０５２０】
【化１２９】
【０５２１】 メタノール（12ml）中にH34（90mg）を含む溶液にNH4OH（4ml）を加え、反応
系を1時間放置し、その時点で、溶媒を除去した。残渣を、2:6:1 DCM:MeOH:H2O
を用いて溶離する逆相シリカクロマトグラフィーにより、精製したところ、標題 化合物 （80mg, 99%）が白色固体として得られた。
【０５２２】
【数９５】
【０５２３】 （Ｈ３６） N-［8-（メチルアミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（メチル
アミノプロピルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-24-（グルクロニルアミ
ノドデカノイルアミノ）テトラコサンアミド
【０５２４】
【化１３０】
【０５２５】 H35（80mg）をH33の合成と同様にして処理したところ、標題化合物が定量的に
白色固体として得られた。
【０５２６】
【数９６】
【０５２７】 （Ｈ３７） N-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブ
チロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［
メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）
アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-36-（グル
クロニルアミノ）ヘキサトリアコンタンアミド
【０５２８】
【化１３１】
【０５２９】 無水メタノール（15ml）中のE8（612mg, 0.038mmol）にd-グルコノラクトン（
14mg, 0.077mmol）とトリエチルアミン（16mg, 0.153mmol）を加え、この反応液
を一晩アルゴン下、室温で放置した。溶媒を除去し、残渣を逆相クロマトグラフ
ィーにより、DCM:MeOH:H2O（最初2:6:1、その後2:6:0.5）で溶離し精製したとこ
ろ、標題化合物（34mg, 51%）が無色の固体として得られた。
【０５３０】
【数９７】
【０５３１】 （Ｈ３８） N-［8-（メチルアミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（メチル
アミノプロピルアミノブチルアミノメチル］オクチル｝-36-（グルクロニルアミ
ノ）ヘキサトリアコンタンアミド
【０５３２】
【化１３２】
【０５３３】 H37（34mg）を、H33の合成と同様に処理することにより、標題化合物を定量的
に白色固体として得た。
【０５３４】
【数９８】
【０５３５】 Ｉ．ＰＥＧ脂質 このセクションは、以下の合成を含む。 （Ｉ２） Ｎ-［8-（アミノブチルアミノ）-7-（アミノブチルアミノメチル）オ
クチル］-24-［メトキシポリ（エチレンオキシ）プロパノイルアミノ］テトラコ
サンアミドテトラ（トリフルオロ酢酸）塩
【０５３６】
【化１３３】
【０５３７】 （Ｉ４） Ｎ-［8-（メチルアミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（メチルア
ミノプロピルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-24-［メトキシポリ（エチ
レンオキシ）プロパノイルアミノ］テトラコサンアミドヘキサ（トリフルオロ酢
酸）塩
【０５３８】
【化１３４】
【０５３９】 （Ｉ１） Ｎ-｛8-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカル
ボニル）アミノ］-7-［t-ブチロキシカルボニルアミノブチル（t-ブチロキシカ
ルボニル）アミノメチル］オクチル｝-24-［メトキシポリ（エチレンオキシ）プ
ロパノイルアミノ］テトラコサンアミド
【０５４０】
【化１３５】
【０５４１】 無水ジクロロメタン（20ml）中のメトキシPEGプロピオン酸（MW 約1800）（28
2mg, 0.157mmol）に、EDC塩酸塩（38mg, 0.199mmol）とN-ヒドロキシスクシンイ
ミド（23mg, 0.199mmol）を加え、反応系をアルゴン下、室温で放置した。これ
にE2（154mg, 0.142mmol）とトリエチルアミン（57mg, 0.570mmol）を加え、反
応系をさらに6時間放置した。その後、これに水（0.2ml）を加え、残っている活
性エステルを一晩加水分解させた。溶媒を除き、残渣をグラジェントシリカクロ
マトグラフィー（5-10%メタノールのジクロロメタン溶液）により精製したとこ
ろ、標題化合物（369mg, 90%）が白色固体として得られた。
【０５４２】
【数９９】
【０５４３】 （Ｉ２） Ｎ-［8-（アミノブチルアミノ）-7-（アミノブチルアミノメチル）オ
クチル］-24-［メトキシポリ（エチレンオキシ）プロパノイルアミノ］テトラコ
サンアミドテトラ（トリフルオロ酢酸）塩
【０５４４】
【化１３６】
【０５４５】 I1（369mg）を96:4 トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（9ml）に移し、室温
で15分間放置した。溶媒を除き、残渣を水に移して、ろ過し（0.45mm、ポリプロ
ピレン）、凍結乾燥したところ、標題化合物が淡黄色の粘性オイル状物質として
得られた（370mg）。
【０５４６】
【数１００】
【０５４７】 （Ｉ３） Ｎ-｛8-［メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブ
チロキシカルボニル）アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノ］-7-［
メチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノプロピル（t-ブチロキシカルボニル）
アミノブチル（t-ブチロキシカルボニル）アミノメチル］オクチル｝-24-［メト
キシポリ（エチレンオキシ）プロパノイルアミノ］テトラコサンアミド
【０５４８】
【化１３７】
【０５４９】 無水ジクロロメタン（20ml）中のメトキシPEGプロピオン酸（MW 約1800）（21
0mg, 0.117mmol）に、塩酸塩（29mg, 0.148mmol）とN-ヒドロキシスクシンイミ
ド（17mg, 0.148mmol）を加え、反応系を一晩、アルゴン下、室温で放置した。
これにE4（151mg, 0.106mmol）とトリエチルアミン（32mg, 0.318mmol）を加え
、反応系をさらに6時間放置した。その後、これに水（0.2ml）を加え、残ってい
る活性エステルを一晩加水分解させた。溶媒を除き、残渣をグラジェントシリカ
クロマトグラフィー（5-10%メタノールのジクロロメタン溶液）により精製した
ところ、標題化合物（205mg, 60%）がオフホワイトの固体として得られた。
【０５５０】
【数１０１】
【０５５１】 （Ｉ４） Ｎ-［8-（メチルアミノプロピルアミノブチルアミノ）-7-（メチルア
ミノプロピルアミノブチルアミノメチル）オクチル］-24-［メトキシポリ（エチ
レンオキシ）プロパノイルアミノ］テトラコサンアミドヘキサ（トリフルオロ酢
酸）塩
【０５５２】
【化１３８】
【０５５３】 Ｉ3（206mg）を96:4 トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（8ml）に溶かし、
室温で15分間放置した。溶媒を除去し、残渣を水に移し、ろ過し（0.45mmポリプ
ロピレン）、凍結乾燥したところ、標題化合物がオフホワイトの固体（213mg）
として得られた。
【０５５４】
【数１０２】
【０５５５】 本発明に係るこの脂質の有利な特性は、以下の試験の中で明らかにされるとい
ってもよい。プロナーゼおよびDNアーゼ処理 現代の遺伝子治療研究の最終的目標の一つは、安定性を保ち、in vivoでも効
果的な送達システムを開発することである。これは、高価で時間を消費する、ex
-vivoでの処理の必要性をなくすためである。静脈内投与は最大数の組織部位に
送達し得る可能性を提供するので、血清の存在下での遺伝子運搬複合体の生存は
、有効などの技術においても重要な特徴ともなり得る。発表された多数の研究に
より、10%ほどの低レベルの血清によっても、遺伝子運搬複合体が不活性化され
る敏感性が明らかにされている。この効果は、少なくとも一部には、十分には理
解されていないメカニズムによる複合体の不安定化に原因があり、これは、血清
に結合しているヌクレアーゼによる複合体のDNAの分解を引き起こし得る。した
がって、我々は、本発明に係る脂質とプラスミドDNAとの間に複合体を形成し、
これらを、50%の胎児牛血清を用いて処理するだけでなく、精製したDNアーゼと
プロナーゼを用いた処理にかけた。次いで、プラスミドのDNAが完全に保持され
ているかどうかを測定した。方法 プラスミドDNA（pEGlacZ）を水中120μg/mlの濃度で調製した。本発明に係る
脂質［例えば、上述の実施例中のヘキサアミンH18］を、例えば、脂質：DNAが0.
25:1、1:1、2:1、4:1、8:1となるような電荷割合が得られるような濃度範囲で調
製した（120μg/mlにおけるDNAは、0.387mMの負電荷に相当し、また、例えば10m
g/mlのヘキサアミンH18は、36.23mMの正電荷に相当するとの仮定に基づく）。同
容積のDNAを、水に入った脂質が入っている試験管に撹拌しながら（vortexing）
滴下した。DNアーゼ処理のため、DNアーゼI（FPLCpure, Pharmacia）を1unit/1
μgDNAの濃度で加え、試験管を37℃で10分間インキュベートした。DNアーゼのさ
らなる活性を阻害するために、最終濃度25mMとなるまで、EGTAを加えた。プロナ
ーゼ処理のために、プロテアーゼXIV（Sigma）を最終濃度150μg/mlとなるまで
、試料に加え、試料を37℃で30分間インキュベートした。複合体を0.5%SDS中で5
5℃で20分インキュベートして分解させた。血清処理は、50%の胎児牛血清（最終
濃度）の存在下で、37℃、30分間インキュベートすることを含んでいた。血清に
結合しているヌクレアーゼの引き続きおこる作用を阻害するため、EGTAを最終濃
度が50mMとなるまで加えた。最後に、全ての試料を0.8%アガロースゲル電気泳動
により分析した。結果 ゲルによるプラスミドDNAの移動度の分析が、脂質量が増えると、DNAは、ウェ
ル内で遅れる傾向にあることが明らかになった。したがって、例えば、電荷割合
が2:1（H18:DNA）のときは、DNAはゲルに入れず、より高い割合の場合は、プラ
スミドDNAは、エチジウムブロミド蛍光によっては、もはや見られず（下記参照
）、このことは、DNAが完全にコンパクトにされたことを示唆している。このH18
/DNA縮合物は、プロナーゼ処理にも耐性があった。さらに、少なくとも2:1の電
荷割合でH18と縮合しているDNAは、DNアーゼによる処理にも耐性があった。2:1
以上の電荷割合の場合は、50%まで血清を加えてもDNAの分解（デグラデーション
）量の増加を起こせなかった。このことは、本発明に係る脂質が血清中で安定で
あることを示唆している。物理化学的アッセイ 本発明に係る脂質のスーパーコイルDNAをコンパクトにする能力を検査するた
め、また、凝縮された分子の安定性を決定するために、2種の物理化学的アッセ
イを利用することができる。アッセイ1 最初のアッセイは、DNAへリックスにインターカレートしたときに、蛍光を発
する分子である、エチジウムブロミドの利用を伴う。負に荷電したDNAのリン酸
基と正に荷電した脂質のポリアミンの電荷割合が０から３の間でさまざまな値を
とるように、DNAと本発明に係る脂質を含む溶液を調製した（前記「方法」参照
）。エチジウムブロミドを各溶液に加えた後、蛍光示度を測定した。電荷割合は
、脂質の存在量が増加することにより、電荷が中性になるように増加するため、
コンパクト化がおこるにつれ、この分子がDNAへの結合から排除されると、エチ
ジウムブロミドの蛍光は漸進的に減少する。コンパクト化が完全になった時点が
、蛍光示度が最小レベルに落ち着いた点に相当する。本発明に係る脂質の場合、
DNAに対する脂質の電荷割合が0.8から2.5の範囲のとき、蛍光の最小値に達する
。このアッセイは、脂質が、生理的塩（150mM NaCl）の条件下、およびｐH3.0ま
での酸性条件下でも有効にコンパクト化能があることを示している。アッセイを
繰り返しても、コンパクト化されたDNA分子が、生理的塩が存在し、かつ低ｐH条
件下であっても、長時間安定であることを示す。アッセイ２ 2つ目のアッセイは、染料としてエチジウムブロミドを用いるゲル電気泳動を
伴う。試料である脂質及びＤＮＡは、事前に調製し、ポリアクリルアミドゲルの
別々のレーンに載せる。電気泳動後、それぞれのレーンの蛍光示度が決定される
。2つの効果が観察されている。一つ目の効果としては、電荷割合が中性の方向
に増加するにつれ、DNA/脂質複合体がゲル中を移動する距離は、漸進的に減少す
る。これは、2つの物理的プロセスの結果である。すなわち、ＤＮＡが粘性ゲル
中を移動しにくくし得るコンパクト化のプロセスと、複合体とカソード間の静電
的引力を減じるDNAの負電荷の中性化のプロセスである。2つ目の効果としては、
電荷割合が中性を超えて増加すると、エチジウムブロミド染料がDNAへリックス
から、排除されるため、蛍光レスポンスの輝度が減少する。このアッセイは、本
発明に係る脂質は、理論と一致して、電荷の中性点付近でDNAのコンパクト化を
引き起こすということを確認するのに用いられた。脂質で凝縮されたDNA複合体を用いた哺乳動物細胞のトランスフェクション DNAの凝縮 プラスミドDNA（pEGlacZ）を典型的な濃度、60または120μg/ml水で調製した
。本発明に係る脂質の溶液を水中、ある濃度範囲（典型的には、30から960μg/m
l）で調製した。同容量のDNAを脂質の溶液を含む試験管に、試験管を撹拌しなが
ら（vortexing）、滴下した。CHOトランスフェクション実験 チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞を、実験の24時間前に、24ウェルプ
レートにウェル当り、100,000細胞となるように蒔いた。細胞を一度、トランス
フェクションの前にOptimemTM培地で洗った。洗った培地を除き、必要量の脂質
で凝縮されたDNAを加えたOptimemTM0.5mlで置き換えた（典型的には、1から5μg
DNA当量）。通常、試験される凝縮されたDNA試料当り3つのレプリケートトラン
スフェクションウェルを準備した。細胞をさらに、5％CO2、37℃で3-4時間イン
キュベートし、複合体を除去し、1mlの新しい培地を添加した（IscovesTM培地：
グルタミン酸塩、アスパラギン、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン
、チミジン、および、10％の透析された胎児牛血清が加えられた修飾DMEM）。細
胞を、さらに48-72時間培養し、回収、アッセイした。ベータガラクトシダーゼ
レポーター遺伝子活性のレベルを下記のPromegaからのエンザイムアッセイシス
テムを用いて決定した。 細胞を、リン酸バッファー処理した生理的食塩水1mlを用い、2回洗い、200μlの
細胞分解バッファー（cell lysis buffer）x1で溶解させた。50μlの細胞抽出物
を準備したバッファーと基質o-ニトロフェニル-β-D-ガラクトピラノシドと一緒
にインキュベートし、光学密度を分光光度計で測定した。β-gal発現レベルを標
準曲線を参照して定量し、抽出物中のタンパクの量と関係させることで（Pierce
社製BCAアッセイキットにより測定した）、タンパク質mg当りのβ-galのmUとし
て表される最終的な値を得た。結果 脂質DNA試料の典型的トランスフェクション結果を以下の表に示す。
【０５５６】
【表１】
【０５５７】 非凝縮DNAコントロールは、β-ガラクトシダーゼが検出されない結果に終わり
、一方で、テトラアミン（H3）とヘキサアミン（H18）で凝縮されたDNAは、CHO
細胞中で、有意なβ-ガラクトシダーゼ発現を達成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｃ 235/10 Ｃ０７Ｃ 235/10 237/10 237/10 271/20 271/20 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ノーマン ティモシー ジョン 英国 バッキングシャー エイチピー16 ９エーユー グレート ミッセンデン ア イリスバリー ロード モブウェル テラ ス 14 (72)発明者 パーカー デビット 英国 ダーハム ディーエイチ１ ３エル イー サウス ロード ユニバーシティ オブ ダーハム (72)発明者 ベーカー テレンス セワード 英国 ミドルセックス ティーダブル19 ５ジェーエフ ステインズ ウィレスバリ ー ガーソン レーン ４ ザ メイス (72)発明者 ウェイアー アンドリュー ニィール チ ャールス 英国 バークシャー アールジー10 ９デ ィーディー トゥイフォード ウィロー ドライブ ７ (72)発明者 キャテラル キャサリン フィオナ 英国 バックス． エスエル９ ７エルエ イチ ゲラズ クロス デュークス クロ ーズ コートウェイ Ｆターム(参考） 4C076 CC07 CC41 EE23 FF34 4C084 AA13 AA17 BA42 NA11 NA13 ZB072 4C085 AA19 KB78 KB82 KB92 4C206 GA03 GA04 GA23 GA36 NA11 NA13 ZB07 4H006 AA01 AB20 BJ50 BP10 BS10 BU32 BV22 RA10 RA14 RB04

Claims (46)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 カチオン性頭部（１）、疎水性バックボーン（２）および親水性尾部（３）を
    含む双極性脂質であって、 （Ａ） 前記カチオン性頭部が２個またはそれ以上のカチオン性中心を含み、各
    中心が１個またはそれ以上の炭素含有スペーサー基により１個またはそれ以上の
    他の中心と共有結合しており； （Ｂ） 前記疎水性バックボーンが１個またはそれ以上の炭化水素鎖を含み； （Ｃ） 前記親水性尾部が１個またはそれ以上の親水性炭化水素を含み、該炭化
    水素各々が水で溶媒和可能な２個またはそれ以上の原子または基を含有し； 前記成分（１）〜（３）のそれぞれは、頭部（１）からバックボーン（２）に尾
    部（３）へと共有結合しており、かつ、疎水性バックボーン（２）中の少なくと
    も１個の炭化水素鎖がカチオン性頭部（１）中のスペーサー基の炭素原子と共有
    結合するように配置され、また親水性尾部（３）中の各親水性炭化水素がバック
    ボーン（２）中の鎖と共有結合して尾部（３）と頭部（１）との間の鎖に沿って
    少なくとも１０個の原子間隔を達成するように配置されていることを特徴とする
    双極性脂質。
  2. 【請求項２】 各カチオン性中心がアミノ基であることを特徴とする、請求項１に記載の脂質
    。
  3. 【請求項３】 カチオン性頭部中のカチオン性中心の数が３〜６であることを特徴とする、請
    求項１または２に記載の脂質。
  4. 【請求項４】 前記炭素含有スペーサー基各々が、所望により置換された脂肪族基、脂環族基
    、複素脂肪族基、複素脂環族基、芳香族基または複素芳香族基であることを特徴
    とする、請求項１〜３の何れかに記載の脂質。
  5. 【請求項５】 疎水性バックボーン中の各炭化水素鎖が、１０〜約１００個の鎖結合原子を含
    有する所望により置換された直鎖状または分岐状の脂肪族鎖または複素脂肪族鎖
    であることを特徴とする、請求項１〜４の何れかに記載の脂質。
  6. 【請求項６】 疎水性バックボーンが、カチオン性頭部（１）中の２個のカチオン性中心を連
    結するスペーサー基中の炭素原子と、リンカー原子または基を介して間接的に結
    合した１個またはそれ以上の炭化水素鎖を有することを特徴とする、請求項５に
    記載の脂質。
  7. 【請求項７】 親水性尾部（３）中の各親水性炭化水素が、炭化水素バックボーン（２）の炭
    化水素鎖と、カチオン性頭部（１）に結合した鎖炭素原子から遠位にある前記鎖
    の末端炭素原子において結合していることを特徴とする、請求項１〜５の何れか
    に記載の脂質。
  8. 【請求項８】 下記式（１）： ［Ｒ1］m−（Ｌ1）n−［−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）］ （１） （式中、Ｒ1は、それぞれ水で溶媒和可能な２個またはそれ以上の原子または基
    を含有する１個またはそれ以上の親水性炭化水素により所望により置換された炭
    化水素鎖であり、ただし、少なくとも１個の炭化水素鎖が少なくとも１個の親水
    性炭化水素で置換されており、各親水性炭化水素が炭化水素鎖に結合して親水性
    炭化水素と基−（Ｌ1）n−［−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）］との間の鎖に沿って
    少なくとも１０個の原子間隔を達成し； ｍは１〜６の整数であり； Ｌ1はリンカー原子または基であり； ｎは０または整数１であり； −［−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）］はカチオン性頭部であり、ここで、Ｒ2は水素
    原子、あるいは所望により置換された脂肪族基、脂環族基、複素脂肪族基、複素
    脂環族基、芳香族基または複素芳香族基であり、これらの基は所望により１個ま
    たはそれ以上のカチオン性中心を含有しており、同一でも異なってもよいＲ3お
    よびＲ4は、それぞれ１個またはそれ以上のカチオン性中心を含有する、所望に
    より置換された脂肪族基、脂環族基、複素脂肪族基、複素脂環族基、芳香族基ま
    たは複素芳香族基であるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合する炭素原
    子と一緒になって２個またはそれ以上のカチオン性中心を含有する脂環族基、複
    素脂環族基、芳香族基または複素芳香族基を形成する）を有することを特徴とす
    る、前記各請求項の何れかに記載の脂質； およびその塩、溶媒和物または水和物。
  9. 【請求項９】 下記式（１ａ）： ［Ｒ7］p−（Ｌ3）q−［Ｒ6］m−（Ｌ1）n−［−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）］ （１ａ） （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ1、ｍおよびｎは、式（１）について定義したとおり
    であり； Ｒ6は炭化水素鎖であり； Ｌ3はリンカー原子または基であり； Ｒ7は水で溶媒和可能な２個またはそれ以上の原子または基を含有する親水性炭
    化水素であり； ｑは０または１〜６の整数であり； ｐは１〜６の整数である）を有することを特徴とする、請求項８に記載の脂質； およびその塩、溶媒和物または水和物であり、 ただし、Ｒ7基または存在する場合のＬ3基のそれぞれは、Ｒ6に結合して、Ｒ7ま
    たはＬ3と基−（Ｌ1）n−［Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）］との間のＲ6に沿って少
    なくとも１０個の原子間隔を達成する。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2 が水素原子であり、Ｒ3 およびＲ4 が、それぞれ 基Ｓｐ1［ＷＳｐ2］bＷＳｐ3 または−Ｓｐ1［ＷＳｐ2］bＷＨであり、ここで、
    同一でも異なってもよいＳｐ1、Ｓｐ2およびＳｐ3はそれぞれスペーサー基であ
    り、Ｗはカチオン性中心であり、ｂは０または１〜６の整数であることを特徴と
    する、請求項９に記載の脂質。
  11. 【請求項１１】 Ｓｐ1、Ｓｐ2、およびＳｐ3が、それぞれ所望により置換された脂肪族基、脂
    環族基、芳香族基または複素芳香族基であることを特徴とする、請求項１０に記
    載の脂質。
  12. 【請求項１２】 Ｓｐ1、Ｓｐ2、およびＳｐ3が、それぞれ所望により置換されたＣ1〜6アルキ
    レン基であることを特徴とする、請求項１１に記載の脂質。
  13. 【請求項１３】 Ｗが−ＮＨ−基であることを特徴とする、請求項９〜１２の何れかに記載の脂
    質。
  14. 【請求項１４】 ｂが１〜３の整数であることを特徴とする、請求項９〜１３の何れかに記載の
    脂質。
  15. 【請求項１５】 基−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）が基−ＣＨ［Ｓｐ1 ＮＨ Ｓｐ2 ＮＨ2］2、 −ＣＨ［Ｓｐ1 ＮＨ Ｓｐ2 ＮＨ Ｓｐ2 ＮＨ2］2または −ＣＨ［Ｓｐ1 ＮＨ Ｓｐ2 ＮＨ Ｓｐ2 ＮＨＣＨ3］2であり、ここで、Ｓｐ1 は
    −ＣＨ2−であり、各Ｓｐ2は−（ＣＨ2）3−または−（ＣＨ2）4−であることを
    特徴とする、請求項９に記載の脂質。
  16. 【請求項１６】 −（Ｌ1）n−中のｎが整数１であることを特徴とする、請求項９〜１５の何れ
    かに記載の脂質。
  17. 【請求項１７】 Ｌ1が基−Ｘ1Ａｌｋ2−または−［Ｘ1］2 Ａｌｋ1Ｘ1Ａｌｋ2−であり、ここ
    で、Ｘ1は−Ｏ−または−Ｓ−原子、あるいは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ5）−［ここで、Ｒ5は
    水素原子、直鎖状または分岐状のアルキル基、例えばメチル基またはエチル基、
    または−Ａｌｋ1Ｘ1−鎖である］、−ＣＯＮ（Ｒ5）−、 −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＳＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−、 Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、 −Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、
    −Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ（Ｒ5）−または−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−基［これらの
    基の何れかが２個のＲ5 置換基を有する場合、これらは同一でも異なってもよい
    ］であり；同一でも異なってもよいＡｌｋ1およびＡｌｋ2が、それぞれ所望によ
    り置換された直鎖状または分岐状のＣ1〜6アルキレン鎖、Ｃ2〜6アルケニレン鎖
    またはＣ2〜6アルキニレン鎖であり、これらの鎖は１個またはそれ以上、例えば
    １個、２個または３個の炭素環式または複素炭素環式基および／またはヘテロ原
    子、または前記で定義したとおりのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基Ｘ1で所
    望により中断または終了されていることを特徴とする、請求項１６に記載の脂質
    。
  18. 【請求項１８】 Ｘ1が−ＣＯＮＨ−基であり、Ａｌｋ1が−ＣＨ2−ＣＨ＜鎖であり、Ａｌｋ2が
    −（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−または−（ＣＨ2）6−鎖であることを特徴とす
    る、請求項１７に記載の脂質。
  19. 【請求項１９】 ｍが整数１または２であることを特徴とする、請求項９〜１８の何れかに記載
    の脂質。
  20. 【請求項２０】 Ｒ6が所望により置換されたＣ10〜60脂肪族鎖であることを特徴とする、請求
    項９〜１９の何れかに記載の脂質。
  21. 【請求項２１】 Ｒ6が所望により置換された線状Ｃ16〜38アルキレン鎖であることを特徴とす
    る、請求項２０に記載の脂質。
  22. 【請求項２２】 ｑが整数１であり、ｐが整数１または２であることを特徴とする、請求項９〜
    ２１の何れかに記載の脂質。
  23. 【請求項２３】 Ｌ3が原子または基−Ｘ1−、−Ｘ1Ａｌｋ1Ｘ1−または ［Ｘ1 Ａｌｋ1］1Ｘ1Ａｌｋ2Ｘ1であり、ここで、Ｘ1は−Ｏ−または−Ｓ−原子
    、あるいは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、 −Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ5）−［ここで、Ｒ5 は水素原子、直鎖状または分岐状
    のアルキル基、例えばメチル基またはエチル基、または−Ａｌｋ1Ｘ1−鎖である
    ］、−ＣＯＮ（Ｒ5）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＳＮ（Ｒ5）−、 −Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）ＣＳ−、 −Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ（Ｒ5）−または −Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−基［これらの基の何れかが２個のＲ5 置換基を有
    する場合、これらは同一でも異なってもよい］であり；同一でも異なってもよい
    Ａｌｋ1およびＡｌｋ2が、それぞれ所望により置換された直鎖状または分岐状の
    Ｃ1〜6アルキレン鎖、Ｃ2〜6アルケニレン鎖またはＣ2〜6アルキニレン鎖であり
    、これらの鎖は１個またはそれ以上、例えば１個、２個または３個の炭素環式基
    または複素炭素環式基および／または前記で定義したとおりのヘテロ原子または
    ヘテロ原子含有基Ｘ1で所望により中断または終了されていることを特徴とする
    、請求項９〜２２の何れかに記載の脂質。
  24. 【請求項２４】 Ｌ3が−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨＣＯ−または
    −［ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2−］2ＮＣＯ（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ基であることを特徴と
    する、請求項２３に記載の脂質。
  25. 【請求項２５】 Ｒ7が合成または天然存在のポリオールまたはポリ（アルキレンオキサイド）
    またはその誘導体であることを特徴とする、請求項９〜２４の何れかに記載の脂
    質。
  26. 【請求項２６】 Ｒ7がポリ（アルキレンオキサイド）またはその誘導体であることを特徴とする
    、請求項２５に記載の脂質。
  27. 【請求項２７】 Ｒ7がポリ（エチレンオキサイド）であることを特徴とする、請求項２６に記
    載の脂質。
  28. 【請求項２８】 本明細書の実施例の何れかに記載の脂質。
  29. 【請求項２９】 １個またはそれ以上の生物活性物質と会合した前記各請求項の何れかに記載の
    双極性脂質を含むことを特徴とする脂質複合体。
  30. 【請求項３０】 各生物活性物質が生物活性なタンパク質、ペプチド、多糖類、核酸、オリゴヌ
    クレオチド、またはそれらの誘導体、脂質、糖脂質、リポタンパク質、リポ多糖
    類、またはウイルス、バクテリア、原生動物、細胞または組織のフラクションで
    あることを特徴とする、請求項２９に記載の複合体。
  31. 【請求項３１】 生物活性物質がポリアニオンであることを特徴とする、請求項３０に記載の複
    合体。
  32. 【請求項３２】 生物活性物質が核酸であることを特徴とする、請求項３１に記載の複合体。
  33. 【請求項３３】 ２個またはそれ以上の異なる双極性脂質を含有することを特徴とする、請求項
    ２９〜３２の何れかに記載の複合体。
  34. 【請求項３４】 １個の双極性脂質がポリ（アルキレンオキサイド）またはその誘導体から形成
    された親水性尾部を有し、他のそれぞれが合成または天然存在のポリオールから
    形成された親水性尾部を有することを特徴とする、請求項３３に記載の複合体。
  35. 【請求項３５】 ポリ（アルキレンオキサイド）がポリ（エチレンオキサイド）であることを特
    徴とする、請求項３４に記載の複合体。
  36. 【請求項３６】 請求項２９〜３５の何れかに記載の複合体と、１種またはそれ以上の他の脂質
    とを含むことを特徴とする組成物。
  37. 【請求項３７】 他の脂質が、それぞれ中性またはカチオン性の脂質であることを特徴とする、
    請求項３６に記載の組成物。
  38. 【請求項３８】 請求項２９〜３５の何れかに記載の複合体、および１種またはそれ以上の製薬上
    許容される担体、賦形剤または希釈剤を含むことを特徴とする組成物。
  39. 【請求項３９】 （Ａ） ２個またはそれ以上のカチオン性中心を含み、各中心が１個またはそ
    れ以上の炭素含有スペーサー基により１個またはそれ以上の他の中心と共有結合
    しているカチオン性頭部； （Ｂ） １個またはそれ以上の炭化水素鎖を含む疎水性バックボーン；および （Ｃ） １個またはそれ以上の親水性炭化水素を含み、該炭化水素鎖各々が水で
    溶媒和可能な２個またはそれ以上の原子または基を含有する親水性尾部を結合さ
    せる工程を含み、出発材料（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）が結合を容易にするのに
    適した１個またはそれ以上の反応性官能基を含有することを特徴とする、請求項
    １〜２９の何れかに記載の脂質の製造方法。
  40. 【請求項４０】 前記脂質の保護された誘導体の保護基をはずす工程を含むことを特徴とする、
    請求項１〜２９の何れかに記載の脂質の製造方法。
  41. 【請求項４１】 請求項１〜２９の何れかに記載の脂質を生物活性物質と混合する工程を含むこ
    とを特徴とする、請求項３０〜３５の何れかに記載の複合体の製造方法。
  42. 【請求項４２】 生物活性物質をインビトロで細胞に送達するための、請求項３０〜３５の何れ
    かに記載の複合体の使用方法。
  43. 【請求項４３】 生物活性物質をインビボで細胞に送達するのに使用するための、請求項３６〜
    ３８の何れかに記載の組成物。
  44. 【請求項４４】 薬剤として使用するための、請求項３６〜３８の何れかに記載の組成物。
  45. 【請求項４５】 生物活性物質、好ましくは治療剤、診断剤または免疫調節剤を送達するための
    薬剤を製造するための、請求項３６〜３８の何れかに記載の組成物の使用方法。
  46. 【請求項４６】 前記生物活性物質、好ましくは治療剤、診断剤または免疫調節剤を、請求項３
    ０〜３５の何れかに記載の複合体の形態で投与することを特徴とする、ヒトまた
    はヒト以外の動物に生物活性物質を送達する方法。
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