JP2021050212A - 細胞に治療および診断剤を送達するための方法、組成物、ならびにシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、EFS-Webを介してASCIIフォーマットで提出され、その全体において参照により本明細書に組み入れられる配列表を含む。2016年1月13日に作成された該ASCII Copyは、「3900_PCTl_Seq_Listing_ST25」と名付けられ、サイズが66,448バイトである。
脂質ナノ粒子(LNP)は、通常は細胞不透過性である治療用核酸、タンパク質、およびペプチドなどの生物活性化合物のための効果的な薬物送達システムである。リポソーム製剤も、概して一定の組織において薬物を富化することならびに毒性を緩和することを目的として、小分子薬剤向けに開発されている。
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造(例えば、環状無水物または環状イミド)を形成していてもよく;
Y5は、水素であるかまたは、いずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル-、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、または通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を持つ残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を持つが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0より大きく1.0までのモル分率であり;
nは、0〜1.0未満のモル分率であり;
pは、0〜1.0未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;かつ
wは、1〜50kDaである。
T1-L-[PEGMAm-PDSMAn-BPAMp]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w II
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
PDSMAは、ピリジルジスルフィドメタクリレート残基であり;
BPAMは、2-[2-Bocアミノエトキシ]エチルメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mは、0.6〜1のモル分率であり;
nは、0〜0.4(例えば0〜0.2)のモル分率であり;
pは、0〜0.4(例えば0〜0.2)のモル分率であり;
m + n + p = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないかまたは第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないかまたは連結部分である。
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w V
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;
(C4-C18)分枝アルキル-メタクリレート残基;
コレステリルメタクリレート残基;
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnは、それぞれ0より大きいモル分率であり、mは、nより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないかまたは第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないかまたは連結部分である。
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して、1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造を形成していてもよく;
Y5は、水素であるかまたは、いずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル-、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、または通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を持つ残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を持つが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0.5より大きく1.0より小さいモル分率であり;
nは、0より大きく0.5より小さいモル分率であり;
pは、0〜0.5未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜50kDaであり;かつ
Y1およびQ1の少なくとも一方は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されたアルキルまたは分枝アルキル基を含有する。
(a)Y3は-C(O)OCH2CH2であり、Q3はジメチルアミノであり、かつ/またはR4は-CH3であり;
(b)Y4は共有結合であり、Q4はカルボキシル残基であり、かつ/またはR5は-CH2CH2CH3であり;
(c)Y5は-C(O)O(CH2)3CH3であり、かつ/またはR6は-CH3であり;かつ/あるいは
(d)Y0は-C(O)O(2C-10C)アルキル-であり、Q0は、0-[(C)2-3-0]x-R7(ここでxは1〜48であり、R7は-CH3である)であり、かつ/またはR1は-CH3である。
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w Va
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基、および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり、
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnは、それぞれ0より大きいモル分率であり、mは、nより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないかまたは第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないかまたは連結部分である。
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w V
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;
(C4-C18)分枝アルキル-メタクリレート残基;
コレステリルメタクリレート残基;
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnは、それぞれ0より大きいモル分率であり、mはnより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないかまたは第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないかまたは連結部分である。
特に定義した場合を除いて、本明細書において用いた技術および科学用語は全て、記載の方法および組成物が関わる技術分野における通常の技術を有するものによって一般的に解釈されるのと同じ意味を有する。本明細書において用いるように、次の語句は、特に規定した場合を除いてそれらの通常の意味を有する。
[本発明1001]
(a)治療または診断剤を含む有効量の脂質ナノ粒子と、
(b)有効量の膜不安定化ポリマーと
を対象に投与する工程であって、該治療または診断剤が標的細胞の細胞質ゾルに送達される、工程
を含む、対象内の標的細胞の細胞質ゾルに治療または診断剤を送達するための方法。
[本発明1002]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの少なくとも一方が、標的細胞の表面の分子に特異的に結合する第1の標的化リガンドを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが別々に投与される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
膜不安定化ポリマーが脂質ナノ粒子の投与後に投与される、本発明1003の方法。
[本発明1005]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが単一組成物内で一緒に投与される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
脂質ナノ粒子がカチオン性脂質を含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
カチオン性脂質が、
N-[1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、
N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTAP)、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DOEPC)、
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DLEPC)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DMEPC)、
1,2-ジミリストレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(14:1)、
N1-[2-((1S)-1-[(3-アミノプロピル)アミノ]-4-[ジ(3-アミノプロピル)アミノ]ブチルカルボキサミド)エチル]-3,4-ジ[オレイルオキシ]-ベンズアミド(MVL5)、
ジオクタデシルアミド-グリシルスペルミン(DOGS)、
3b-[N-(N',N'-ジメチルアミノエチル)カルバモイル]コレステロール(DC-Chol)、
ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、
SAINT-2,N-メチル-4-(ジオレイル)メチルピリジニウム、
1,2-ジミリスチルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、
1,2-ジオレオイル-3-ジメチル-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、
1,2-ジオレオイルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド(DORI)、
ジアルキル化アミノ酸(DILA2)、
C18:1-norArg-C16、
ジオレイルジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(POEPC)、
1,2-ジミリストレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(MOEPC)、
(R)-5-(ジメチルアミノ)ペンタン-1,2-ジイルジオレエート塩酸塩(DODAPen-Cl)、
(R)-5-グアニジノペンタン-1,2-ジイルジオレエート塩酸塩(DOPen-G)、
(R)-N,N,N-トリメチル-4,5-ビス(オレオイルオキシ)ペンタン-1-アミニウムクロリド(DOTAPen)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
カチオン性脂質が、イオン化可能なカチオン性脂質である、本発明1006の方法。
[本発明1009]
イオン化可能なカチオン性脂質が、
ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、
1,2-ジリノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、
2,2-ジリノレイル-4-(2ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、
ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、
1,2-ジオレオイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DODAP)、
1,2-ジオレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、
モルホリノコレステロール(Mo-CHOL)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
脂質ナノ粒子が、イオン化可能なアニオン性脂質を含む、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1011]
イオン化可能なアニオン性脂質が、
コレステリルヘミサクシネート(CHEMS)、
ホスファチジルセリン、
パルミトイルホモセリン、
α-トコフェロールヘミサクシネート、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、本発明1010の方法。
[本発明1012]
脂質ナノ粒子がヘルパー脂質を含む、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
ヘルパー脂質が、
コレステロール(CHOL)、
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DLPE)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE)、
1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DPHyPE)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
脂質ナノ粒子が、ポリエチレングリコール-脂質コンジュゲート(PEG-脂質)を含む、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
PEG-脂質が、
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000)-1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE-PEG2,000)、
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000)-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE-PEG2,000)
ポリエチレングリコール-ジミリストールグリセロール(PEG-DMG)、
ポリエチレングリコール-ジステアロイルグリセロール(PEG-DSG)、
N-オクタノイル-スフィンゴシン-1-{スクシニル[メトキシ(ポリエチレングリコール)2000]}(C8 PEG2000セラミド)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
脂質ナノ粒子は、大きさが約200nmより小さい、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
膜不安定化ポリマーが第1の標的化リガンドを含む、本発明1002の方法。
[本発明1018]
脂質ナノ粒子が第1の標的化リガンドを含む、本発明1002の方法。
[本発明1019]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの両方が第1の標的リガンドを含む、本発明1002の方法。
[本発明1020]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの一方が第1の標的化リガンドを含み、脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーのうちの他方が、第1の標的化リガンドとは異なる第2の標的化リガンドを含み、かつ(i)第1の標的化リガンドによって認識されるのと同じ細胞表面分子に特異的に結合するか、または(ii)標的細胞の表面の異なる細胞表面分子に特異的に結合する、本発明1002の方法。
[本発明1021]
標的細胞が、分泌細胞、軟骨細胞、上皮細胞、神経細胞、筋肉細胞、血液細胞、内皮細胞、周皮細胞、線維芽細胞、グリア細胞、または樹状細胞である、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
標的細胞が、癌細胞、免疫細胞、細菌感染細胞、ウイルス感染細胞、または異常な代謝活性を有する細胞である、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1023]
第1の標的化リガンドが、トランスフェリン受容体1型、トランスフェリン受容体2型、EGF受容体、HER2/Neu、VEGF受容体、PDGF受容体、インテグリン、NGF受容体、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22、CD33、CD43、CD38、CD56、CD69、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、葉酸受容体、およびシグマ受容体からなる群より選択される細胞表面分子に特異的に結合する、本発明1002および1017〜1020のいずれかの方法。
[本発明1024]
第2の標的化リガンドが、トランスフェリン受容体1型、トランスフェリン受容体2型、EGF受容体、HER2/Neu、VEGF受容体、PDGF受容体、インテグリン、NGF受容体、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22、CD33、CD43、CD38、CD56、CD69、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、葉酸受容体、およびシグマ受容体からなる群より選択される細胞表面分子に特異的に結合する、本発明1020の方法。
[本発明1025]
第1の標的化リガンドが小分子標的化部分を含む、本発明1002および1017〜1020のいずれかの方法。
[本発明1026]
第2の標的化リガンドが小分子標的化部分を含む、本発明1020の方法。
[本発明1027]
小分子標的化部分が、糖、ビタミン、ビスホスホネート、またはこれらのアナログである、本発明1025または1026の方法。
[本発明1028]
糖が、ラクトース、ガラクトース、N-アセチルガラクトサミン(NAG)、マンノース、およびマンノース-6-リン酸(M6P)より選択される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
ビタミンが葉酸である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
第1の標的化リガンドがタンパク質である、本発明1002および1017〜1020のいずれかの方法。
[本発明1031]
第2の標的化リガンドがタンパク質である、本発明1020の方法。
[本発明1032]
タンパク質が、抗体、ペプチドアプタマー、または細胞表面分子の天然リガンドに由来するタンパク質である、本発明1030または1031の方法。
[本発明1033]
第1の標的化リガンドがペプチドである、本発明1002および1017〜1020のいずれかの方法。
[本発明1034]
第2の標的化リガンドがペプチドである、本発明1020の方法。
[本発明1035]
ペプチドが、インテグリン結合ペプチド、LOX-1結合ペプチド、および上皮成長因子(EGF)ペプチド、ニューロテンシンペプチド、NL4ペプチド、またはYIGSRラミニンペプチドである、本発明1033または1034の方法。
[本発明1036]
標的細胞が肝細胞である、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1037]
標的細胞が肝細胞である、本発明1002および1017〜1020のいずれかの方法。
[本発明1038]
第1の標的化リガンドが、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)に特異的に結合する、本発明1037の方法。
[本発明1039]
第1の標的化リガンドがN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの両方が第1の標的化リガンドを含む、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの一方が第1の標的化リガンドを含み、脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーのうちの他方が、第1の標的化リガンドとは異なる第2の標的化リガンドを含み、かつ(i)アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)に特異的に結合するか、または(ii)肝細胞の表面の異なる細胞表面分子に特異的に結合する、
本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1042]
第2の標的化リガンドがN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、本発明1041の方法。
[本発明1043]
膜不安定化ポリマーが、コポリマー、合成ペプチド、膜不安定化毒素もしくはその誘導体、またはウイルス融合ペプチドもしくはその誘導体である、本発明1001〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
膜不安定化ポリマーがpH感受性ポリマーである、本発明1001〜1042のいずれかの方法。
[本発明1045]
pH感受性ポリマーがコポリマーである、本発明1044の方法。
[本発明1046]
コポリマーがブロックコポリマーである、本発明1045の方法。
[本発明1047]
ブロックコポリマーがジブロックコポリマーである、本発明1046の方法。
[本発明1048]
ブロックコポリマーが疎水性膜不安定化ブロックおよび親水性ブロックを含む、本発明1046の方法。
[本発明1049]
親水性ブロックが疎水性ブロックに開裂可能に連結している、本発明1048の方法。
[本発明1050]
親水性ブロックがジスルフィド結合またはpH感受性結合を通して疎水性ブロックに連結している、本発明1049の方法。
[本発明1051]
pH感受性結合が、ヒドラゾン、アセタール、ケタール、イミン、オルトエステル、カーボネート、またはマレアミド酸である、本発明1050の方法。
[本発明1052]
親水性ブロックにおいて疎水性モノマー残基よりも親水性モノマー残基が多くなるように、親水性ブロックが親水性モノマーおよび疎水性モノマーの両方から重合されている、本発明1048の方法。
[本発明1053]
親水性ブロックが、ペンダント遮蔽部分に連結したモノマー残基を含む、本発明1048または1052の方法。
[本発明1054]
前記遮蔽部分がポリエチレングリコール(PEG)部分である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記遮蔽部分が親水性ブロックに開裂可能に連結している、本発明1053または1054の方法。
[本発明1056]
前記遮蔽部分が、ジスルフィド結合またはpH感受性結合を通して親水性ブロックに連結している、本発明1055の方法。
[本発明1057]
pH感受性結合が、ヒドラゾン、アセタール、ケタール、イミン、オルトエステル、カーボネート、またはマレアミド酸である、本発明1056の方法。
[本発明1058]
pH感受性ポリマーが、カルボン酸官能基を有するモノマー残基を含む、本発明1044の方法。
[本発明1059]
pH感受性ポリマーが、アミン官能基を有するモノマー残基を含む、本発明1044の方法。
[本発明1060]
pH感受性ポリマーが、疎水性官能基を有するモノマー残基を含む、本発明1044の方法。
[本発明1061]
pH感受性ポリマーが、(C2-C8)アルキルアクリル酸の重合に由来するモノマー残基を含む、本発明1044の方法。
[本発明1062]
pH感受性ポリマーが、(C2-C8)アルキル-エタクリレート、(C2-C8)アルキル-メタクリレート、または(C2-C8)アルキル-アクリレートの重合に由来するモノマー残基を含む、本発明1044の方法。
[本発明1063]
pH感受性ポリマーが、(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-エタクリレート、(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-メタクリレート、または(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-アクリレートの重合に由来するモノマー残基を含む、本発明1044の方法。
[本発明1064]
pH感受性ポリマーが、プロピルアクリル酸、N,N-ジメチルアミノエチルメタクリレート、およびブチルメタクリレートの重合に由来するモノマー残基を有するランダムコポリマー鎖を含む、本発明1044の方法。
[本発明1065]
pH感受性ポリマーが、膜破壊ポリマーブロックとしてランダムコポリマー鎖を含み、1つまたは複数の追加のブロックをさらに含むブロックコポリマーである、本発明1064の方法。
[本発明1066]
pH感受性ポリマーが膜不安定化ペプチドに共有連結している、本発明1044〜1064のいずれかの方法。
[本発明1067]
pH感受性ポリマーが複数のペンダント連結基を含み、複数の膜不安定化ペプチドが該複数のペンダント連結基を介して該pH感受性ポリマーに連結している、本発明1044〜1064のいずれかの方法。
[本発明1068]
pH感受性膜不安定化ポリマーが、親水性ランダムコポリマーブロックおよび疎水性ランダムコポリマーブロックを有するジブロックコポリマーであり、
該親水性ブロックは、親水性モノマー残基および疎水性モノマー残基の両方を含む両親媒性ブロックであり、親水性ブロック中の親水性モノマー残基の数は、疎水性モノマー残基の数よりも大きく;
該疎水性ブロックは、疎水性モノマー残基および親水性モノマー残基の両方を含み、約7.4のpHで全体的に疎水的特性を有する両親媒性膜不安定化ブロックであり;かつ
該親水性および疎水性ブロックの親水性モノマー残基のそれぞれは、独立して、約7.4のpHでイオン性であるモノマー残基、約7.4のpHで中性であるモノマー残基、および約7.4のpHで双性イオン性であるモノマー残基からなる群より選択される、
本発明1044の方法。
[本発明1069]
式Iのランダムブロックコポリマーであって、
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造を形成していてもよく;
Y5は、水素であるか、または、いずれも1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル-、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、あるいは、通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を持つ残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を持つが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0より大きく1.0までのモル分率であり;
nは、0〜1.0未満のモル分率であり;
pは、0〜1.0未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;かつ
wは、1〜50kDaである、
前記ランダムブロックコポリマーを、pH感受性ポリマーが含む、本発明1044の方法。
[本発明1070]
mがn + pより大きい、本発明1069の方法。
[本発明1071]
pが0である、本発明1070の方法。
[本発明1072]
nが0より大きい、本発明1069〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
Y1およびQ1の少なくとも一方が、1つもしくは複数のフッ素原子で置換されたアルキルまたは分枝アルキル基を含有する、本発明1072の方法。
[本発明1074]
pH感受性ポリマーが、式IIのポリマーであって、
T1-L-[PEGMAm-PDSMAn-BPAMp]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w II
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
PDSMAは、ピリジルジスルフィドメタクリレート残基であり;
BPAMは、2-[2-Bocアミノエトキシ]エチルメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mは、0.6〜1のモル分率であり;
nは、0〜0.4のモル分率であり;
pは、0〜0.4のモル分率であり;
m + n + p = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記ポリマーである、本発明1069の方法。
[本発明1075]
pH感受性ポリマーが、式Vのポリマーであって、
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w V
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;
(C4-C18)分枝アルキル-メタクリレート残基;
コレステリルメタクリレート残基;
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnは、それぞれ0より大きいモル分率であり、mは、nより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記ポリマーである、本発明1069の方法。
[本発明1076]
M2が、
2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,6,6,6-オクタフルオロ-5(トリフルオロメチル)ヘキシルメタクリレート残基、
2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-ペンタデカフルオロオクチル2-メチルアクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキシルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチルメタクリレート残基、
1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート残基、
2-[(1',1',1'-トリフルオロ-2'-(トリフルオロメチル)-2'-ヒドロキシ)プロピル]-3-ノルボルニルメタクリレート残基、
2-エチルヘキシルメタクリレート残基、
ブチルメタクリレート残基、
ヘキシルメタクリレート残基、
オクチルメタクリレート残基、
n-デシルメタクリレート残基、
ラウリルメタクリレート残基、
ミリスチルメタクリレート残基、
ステアリルメタクリレート残基、
コレステリルメタクリレート残基、
エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-フェニルエチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,シクロヘキシルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,3-メチルブチルエステル残基、
ネオペンチルメタクリレート残基、
tert-ブチルメタクリレート残基、
3,3,5-トリメチルシクロヘキシルメタクリレート残基、
2-ヒドロキシプロピルメタクリレート残基、
5-ノニルメタクリレート残基、
2-ブチル-1-オクチルメタクリレート残基、
2-ヘキシル-1-デシルメタクリレート残基、および
2-(tert-ブチルアミノ)エチルメタクリレート残基
からなる群より選択される、本発明1075の方法。
[本発明1077]
PEGMAが、エチレングリコール単位を4〜5個またはエチレングリコール単位を7〜8個有する、本発明1074〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
T1およびLが存在しており、T1がN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、本発明1074〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
Lが、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコール(PEG)部分を含む、本発明1077の方法。
[本発明1080]
脂質ナノ粒子が治療剤を含む、本発明1001〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
治療剤が、抗癌剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗炎症剤、または細胞代謝活性を調節する薬剤である、本発明1080の方法。
[本発明1082]
治療剤が、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、または小分子である、本発明1080の方法。
[本発明1083]
治療剤がポリヌクレオチドである、本発明1082の方法。
[本発明1084]
脂質ナノ粒子が脂質成分の混合物を含み、該脂質成分の混合物が、
生理的pHで永続的に電荷を有し、該混合物中に約35モル%〜約55モル%存在するカチオン性脂質と;
イオン化可能なアニオン性脂質であって、該アニオン性脂質は存在しなくてもよく、存在する場合は該混合物中に約25モル%〜約40モル%存在する、イオン化可能なアニオン性脂質と;
該イオン化可能なアニオン性脂質が存在しない場合は、該混合物中に約40モル%〜約50モル%存在するヘルパー脂質であって、該イオン化可能なアニオン性脂質が存在する場合は、該混合物中に約5モル%〜約20モル%存在する、ヘルパー脂質と;
該混合物中に約2モル%〜約15モル%存在するPEG-脂質と
を含む、本発明1083の方法。
[本発明1085]
カチオン性脂質がDOTAPであり;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり;
ヘルパー脂質がCHOLであり;かつ/あるいは、
PEG-脂質がDSPE-PEG2kまたはDMPE-PEG2kである、
本発明1084の方法。
[本発明1086]
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、カチオン性脂質が約35モル%〜約45モル%存在し、PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、本発明1084または1085の方法。
[本発明1087]
イオン化可能なアニオン性脂質が存在し、カチオン性脂質が約40モル%〜約55モル%存在する、本発明1084または1085の方法。
[本発明1088]
PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、本発明1087の方法。
[本発明1089]
カチオン性脂質がDOTAPであり、ヘルパー脂質がCHOLであり、かつ
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約40:50:10であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:16:2であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10であるか;または
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10である、
本発明1084の方法。
[本発明1090]
脂質ナノ粒子は、N:P比が約1〜約30である、本発明1083の方法。
[本発明1091]
ポリヌクレオチドがmRNAである、本発明1083〜1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
mRNAが、タンパク質欠損症と関連する機能性タンパク質をコードする、本発明1091の方法。
[本発明1093]
標的細胞が肝細胞であり、mRNAが、アルファ-1-抗トリプシン(A1AT)、カルバモイルホスフェートシンテターゼI(CPS1)、フマリルアセトアセターゼ(FAH)酵素、アラニン:グリオキシレート-アミノトランスフェラーゼ(AGT)、メチルマロニルCoAムターゼ(MUT)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼアルファサブユニット(PCCA)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼベータサブユニット(PCCB)、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ(BCKDH)のサブユニット、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、銅輸送ATPアーゼAtp7B、ビリルビンウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼ(BGT)酵素、ヘプシジン、グルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)、グルコース6-ホスフェートトランスロカーゼ、リソソームグルコセレブロシダーゼ(GB)、ニーマン・ピックC1タンパク質(NPC1)、ニーマン・ピックC2タンパク質(NPC2)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、第IX因子、ガラクトース-1-ホスフェートウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、UDP-ガラクトース4-エピメラーゼ、トランスサイレチン、補体調節タンパク質、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)、P型ATPアーゼタンパク質FIC-1、アルファ-ガラクトシダーゼA、酸性セラミダーゼ、酸性α-L-フコシダーゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、イズロネート-2-スルファターゼ、アルファ-L-イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α-マンノシダーゼ、β-マンノシダーゼ、アリールスルファターゼB、アリールスルファターゼA、N-アセチルガラクトサミン-6-サルフェートスルファターゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、酸性α-グルコシダーゼ、β-ヘキソサミニダーゼB、ヘパラン-N-スルファターゼ、アルファ-N-アセチルグルコサミニダーゼ、アセチル-CoA:α-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチルグルコサミン-6-サルフェートスルファターゼ、アルファ-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、シアリダーゼ、β-グルクロニダーゼ、およびβ-ヘキソサミニダーゼAからなる群より選択されるタンパク質をコードする、本発明1092の方法。
[本発明1094]
mRNAが分泌タンパク質をコードする、本発明1091の方法。
[本発明1095]
分泌タンパク質が、ホルモン、サイトカイン、成長因子、凝固因子、抗プロテアーゼタンパク質、血管新生タンパク質、抗血管新生タンパク質、ケモカイン、および抗体からなる群より選択される、本発明1094の方法。
[本発明1096]
分泌タンパク質が、エリスロポエチン、トロンボポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、レプチン、血小板由来成長因子B、ケラチノサイト成長因子、骨形成タンパク質2、骨形成タンパク質7、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1、ヒト成長ホルモン、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、リラキシン-2、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、インターロイキン-4、インターロイキン-10、インターロイキン-11、インターロイキン-12、インターロイキン-18、インターロイキン-21、CCサブファミリーケモカイン、CXCサブファミリーケモカイン、Cサブファミリーケモカイン、およびCX3Cサブファミリーケモカインからなる群より選択される、本発明1094の方法。
[本発明1097]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが反復投薬計画で投与される、本発明1091〜1093のいずれかの方法。
[本発明1098]
ポリヌクレオチドがオリゴヌクレオチドである、本発明1083の方法。
[本発明1099]
オリゴヌクレオチドが、siRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗miR、ロックド核酸(LNA)をベースとするオリゴヌクレオチド、ダイサー基質、miRNA、aiRNA、shRNA、リボザイム、または核酸アプタマーである、本発明1098の方法。
[本発明1100]
治療剤がタンパク質である、本発明1082の方法。
[本発明1101]
タンパク質が抗体またはペプチドアプタマーである、本発明1100の方法。
[本発明1102]
抗体が一本鎖抗体である、本発明1101の方法。
[本発明1103]
抗体が二重特異性抗体である、本発明1101の方法。
[本発明1104]
治療剤がペプチドである、本発明1102の方法。
[本発明1105]
治療剤が小分子である、本発明1102の方法。
[本発明1106]
小分子が、抗チューブリン剤、DNA副溝結合剤、およびDNA複製阻害剤からなる群より選択される、本発明1105の方法。
[本発明1107]
小分子が、アントラサイクリン、アウリスタチン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、エトポシド、メイタンシノイド、ビンカアルカロイド、および白金(II)化合物からなる群より選択される、本発明1105の方法。
[本発明1108]
治療剤が、疾患に関連する遺伝子を破壊するかまたは修正する遺伝子編集システムの構成要素である、本発明1080の方法。
[本発明1109]
遺伝子編集システムの構成要素が、ヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドである、本発明1108の方法。
[本発明1110]
ヌクレアーゼが、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、CRISPR関連タンパク質9(Cas9)、および組換えメガヌクレアーゼからなる群より選択される、本発明1109の方法。
[本発明1111]
ヌクレアーゼがCas9であり、脂質ナノ粒子が、標的細胞ゲノムにおける特定部位にヌクレアーゼを標的化させるガイドRNAをさらに含む、本発明1110の方法。
[本発明1112]
脂質ナノ粒子が、相同組換えによって疾患関連遺伝子を修正するためのDNA供与体配列を含有するポリヌクレオチドをさらに含む、本発明1109〜1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
相同組換えによって疾患関連遺伝子を修正するためのDNA供与体配列を含有するポリヌクレオチドを含む有効量の第2の脂質ナノ粒子を対象に投与する工程をさらに含む、本発明1109〜1111のいずれかの方法。
[本発明1114]
治療剤が免疫原である、本発明1080の方法。
[本発明1115]
治療または診断剤を含む脂質ナノ粒子と、
膜不安定化ポリマーと
を含む、対象内の標的細胞の細胞質ゾルに治療または診断剤を送達するための組成物。
[本発明1116]
(a)治療または診断剤を含む脂質ナノ粒子を含むキャリア組成物と、
(b)膜不安定化ポリマーを含むエンハンサー組成物と
を含む、対象内の標的細胞の細胞質ゾルに治療または診断剤を送達するための送達システム。
[本発明1117]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの少なくとも一方が、標的細胞の表面の分子に特異的に結合する第1の標的化リガンドを含む、本発明1115の組成物または本発明1116の送達システム。
[本発明1118]
脂質ナノ粒子がカチオン性脂質を含む、本発明1115〜1117のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1119]
カチオン性脂質が、
N-[1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、
N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTAP)、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DOEPC)、
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DLEPC)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DMEPC)、
1,2-ジミリストレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(14:1)、
N1-[2-((1S)-1-[(3-アミノプロピル)アミノ]-4-[ジ(3-アミノプロピル)アミノ]ブチルカルボキサミド)エチル]-3,4-ジ[オレイルオキシ]-ベンズアミド(MVL5)、
ジオクタデシルアミド-グリシルスペルミン(DOGS)、
3b-[N-(N',N'-ジメチルアミノエチル)カルバモイル]コレステロール(DC-Chol)、
ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、
SAINT-2,N-メチル-4-(ジオレイル)メチルピリジニウム、
1,2-ジミリスチルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、
1,2-ジオレオイル-3-ジメチル-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、
1,2-ジオレオイルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド(DORI)、
ジアルキル化アミノ酸(DILA2)、
C18:1-norArg-C16、
ジオレイルジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(POEPC)、
1,2-ジミリストレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(MOEPC)、
(R)-5-(ジメチルアミノ)ペンタン-1,2-ジイルジオレエート塩酸塩(DODAPen-Cl)、
(R)-5-グアニジノペンタン-1,2-ジイルジオレエート塩酸塩(DOPen-G)、
(R)-N,N,N-トリメチル-4,5-ビス(オレオイルオキシ)ペンタン-1-アミニウムクロリド(DOTAPen)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、本発明1118の組成物または送達システム。
[本発明1120]
カチオン性脂質が、イオン化可能なカチオン性脂質である、本発明1118の組成物または送達システム。
[本発明1121]
イオン化可能なカチオン性脂質が、
ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、
1,2-ジリノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、
2,2-ジリノレイル-4-(2ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、
ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、
1,2-ジオレオイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DODAP)、
1,2-ジオレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、
モルホリノコレステロール(Mo-CHOL)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、本発明1120の組成物または送達システム。
[本発明1122]
脂質ナノ粒子が、イオン化可能なアニオン性脂質を含む、本発明1115〜1119のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1123]
イオン化可能なアニオン性脂質が、
コレステリルヘミサクシネート(CHEMS)、
ホスファチジルセリン、
パルミトイルホモセリン、
α-トコフェロールヘミサクシネート、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、本発明1122の組成物または送達システム。
[本発明1124]
脂質ナノ粒子がヘルパー脂質を含む、本発明1115〜1123のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1125]
ヘルパー脂質が、
コレステロール(CHOL)、
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DLPE)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE)、
1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DPHyPE)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、本発明1124の組成物または送達システム。
[本発明1126]
脂質ナノ粒子がポリエチレングリコール-脂質コンジュゲート(PEG-脂質)を含む、本発明1115〜1125のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1127]
PEG-脂質が、
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000)-1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE-PEG2,000)、
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000)-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE-PEG2,000)
ポリエチレングリコール-ジミリストールグリセロール(PEG-DMG)、
ポリエチレングリコール-ジステアロイルグリセロール(PEG-DSG)、
またはN-オクタノイル-スフィンゴシン-1-{スクシニル[メトキシ(ポリエチレングリコール)2000]}(C8 PEG2000セラミド)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、本発明1126の組成物または送達システム。
[本発明1128]
脂質ナノ粒子は、大きさが約200nmより小さい、本発明1115〜1127のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1129]
膜不安定化ポリマーが第1の標的化リガンドを含む、本発明1117の組成物または送達システム。
[本発明1130]
脂質ナノ粒子が第1の標的化リガンドを含む、本発明1117の組成物または送達システム。
[本発明1131]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの両方が第1の標的リガンドを含む、本発明1117の組成物または送達システム。
[本発明1132]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの一方が第1の標的化リガンドを含み、かつ
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーのうちの他方が、第1の標的化リガンドとは異なる第2の標的化リガンドを含み、かつ(i)第1の標的化リガンドによって認識されるのと同じ細胞表面分子に特異的に結合するか、または(ii)標的細胞の表面の異なる細胞表面分子に特異的に結合する、
本発明1117の組成物または送達システム。
[本発明1133]
標的細胞が、分泌細胞、軟骨細胞、上皮細胞、神経細胞、筋肉細胞、血液細胞、内皮細胞、周皮細胞、線維芽細胞、グリア細胞、または樹状細胞である、本発明1115〜1132のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1134]
標的細胞が、癌細胞、免疫細胞、細菌感染細胞、ウイルス感染細胞、または異常な代謝活性を有する細胞である、本発明1115〜1132のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1135]
第1の標的化リガンドが、トランスフェリン受容体1型、トランスフェリン受容体2型、EGF受容体、HER2/Neu、VEGF受容体、PDGF受容体、インテグリン、NGF受容体、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22、CD33、CD43、CD38、CD56、CD69、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、葉酸受容体、およびシグマ受容体からなる群より選択される細胞表面分子に特異的に結合する、本発明1117および1129〜1132のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1136]
第2の標的化リガンドが、トランスフェリン受容体1型、トランスフェリン受容体2型、EGF受容体、HER2/Neu、VEGF受容体、PDGF受容体、インテグリン、NGF受容体、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22、CD33、CD43、CD38、CD56、CD69、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、葉酸受容体、およびシグマ受容体からなる群より選択される細胞表面分子に特異的に結合する、本発明1132の組成物または送達システム。
[本発明1137]
第1の標的化リガンドが小分子標的化部分を含む、本発明1117および1129〜1132のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1138]
第2の標的化リガンドが小分子標的化部分を含む、本発明1132の組成物または送達システム。
[本発明1139]
小分子標的化部分が、糖、ビタミン、ビスホスホネート、またはこれらのアナログである、本発明1137または1138の組成物または送達システム。
[本発明1140]
糖が、ラクトース、ガラクトース、N-アセチルガラクトサミン(NAG)、マンノース、およびマンノース-6-リン酸(M6P)より選択される、本発明1139の組成物または送達システム。
[本発明1141]
ビタミンが葉酸である、本発明1139の組成物または送達システム。
[本発明1142]
第1の標的化リガンドがタンパク質である、本発明1117および1129〜1132のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1143]
第2の標的化リガンドがタンパク質である、本発明1132の組成物または送達システム。
[本発明1144]
タンパク質が、抗体、ペプチドアプタマー、または細胞表面分子の天然リガンドに由来するタンパク質である、本発明1142または1143の組成物または送達システム。
[本発明1145]
第1の標的化リガンドがペプチドである、本発明1117および1129〜1132のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1146]
第2の標的化リガンドがペプチドである、本発明1132の組成物または送達システム。
[本発明1147]
ペプチドが、インテグリン結合ペプチド、LOX-1結合ペプチド、および上皮成長因子(EGF)ペプチド、ニューロテンシンペプチド、NL4ペプチド、またはYIGSRラミニンペプチドである、本発明1145または1146の組成物または送達システム。
[本発明1148]
標的細胞が肝細胞である、本発明1115〜1132のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1149]
標的細胞が肝細胞である、本発明1117および1129〜1132のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1150]
第1の標的化リガンドが、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)に特異的に結合する、本発明1149の組成物または送達システム。
[本発明1151]
第1の標的化リガンドがN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、本発明1150の組成物または送達システム。
[本発明1152]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの両方が第1の標的化リガンドを含む、本発明1149〜1151のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1153]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの一方が第1の標的化リガンドを含み、
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーのうちの他方が、第1の標的化リガンドとは異なる第2の標的化リガンドを含み、かつ(i)アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)に特異的に結合するか、または(ii)肝細胞の表面の異なる細胞表面分子に特異的に結合する、
本発明1149〜1151のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1154]
第2の標的化リガンドがN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、本発明1153の組成物または送達システム。
[本発明1155]
膜不安定化ポリマーが、コポリマー、合成ペプチド、膜不安定化毒素もしくはその誘導体、またはウイルス融合ペプチドもしくはその誘導体である、本発明1115〜1154のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1156]
膜不安定化ポリマーがpH感受性ポリマーである、本発明1115〜1154のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1157]
pH感受性ポリマーがコポリマーである、本発明1156の組成物または送達システム。
[本発明1158]
コポリマーがブロックコポリマーである、本発明1157の組成物または送達システム。
[本発明1159]
ブロックコポリマーがジブロックコポリマーである、本発明1158の組成物または送達システム。
[本発明1160]
ブロックコポリマーが疎水性膜不安定化ブロックおよび親水性ブロックを含む、本発明1159の組成物または送達システム。
[本発明1161]
親水性ブロックが疎水性ブロックに開裂可能に連結している、本発明1160の組成物または送達システム。
[本発明1162]
親水性ブロックがジスルフィド結合またはpH感受性結合を通して疎水性ブロックに連結している、本発明1161の組成物または送達システム。
[本発明1163]
pH感受性結合が、ヒドラゾン、アセタール、ケタール、イミン、オルトエステル、カーボネート、またはマレアミド酸である、本発明1162の組成物または送達システム。
[本発明1164]
親水性ブロックにおいて疎水性モノマー残基よりも親水性モノマー残基が多くなるように、親水性ブロックが親水性モノマーおよび疎水性モノマーの両方から重合されている、本発明1160の組成物または送達システム。
[本発明1165]
親水性ブロックが、ペンダント遮蔽部分に連結したモノマー残基を含む、本発明1160または1164の組成物または送達システム。
[本発明1166]
前記遮蔽部分がポリエチレングリコール(PEG)部分である、本発明1165の組成物または送達システム。
[本発明1167]
前記遮蔽部分が親水性ブロックに開裂可能に連結している、本発明1165または1166の組成物または送達システム。
[本発明1168]
前記遮蔽部分がジスルフィド結合またはpH感受性結合を通して親水性ブロックに連結している、本発明1167の組成物または送達システム。
[本発明1169]
pH感受性結合が、ヒドラゾン、アセタール、ケタール、イミン、オルトエステル、カーボネート、またはマレアミド酸である、本発明1168の組成物または送達システム。
[本発明1170]
pH感受性ポリマーが、カルボン酸官能基を有するモノマー残基を含む、本発明1156の組成物または送達システム。
[本発明1171]
pH感受性ポリマーが、アミン官能基を有するモノマー残基を含む、本発明1156の組成物または送達システム。
[本発明1172]
pH感受性ポリマーが、疎水性官能基を有するモノマー残基を含む、本発明1156の組成物または送達システム。
[本発明1173]
pH感受性ポリマーが、(C2-C8)アルキルアクリル酸の重合に由来するモノマー残基を含む、本発明1156の組成物または送達システム。
[本発明1174]
pH感受性ポリマーが、(C2-C8)アルキル-エタクリレート、(C2-C8)アルキル-メタクリレート、または(C2-C8)アルキル-アクリレートの重合に由来するモノマー残基を含む、本発明1156の組成物または送達システム。
[本発明1175]
pH感受性ポリマーが、(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-エタクリレート、(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-メタクリレート、または(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-アクリレートの重合に由来するモノマー残基を含む、本発明1156の組成物または送達システム。
[本発明1176]
pH感受性ポリマーが、プロピルアクリル酸、N,N-ジメチルアミノエチルメタクリレート、およびブチルメタクリレートの重合に由来するモノマー残基を有するランダムコポリマー鎖を含む、本発明1156の組成物または送達システム。
[本発明1177]
pH感受性ポリマーが、膜破壊ポリマーブロックとして前記ランダムコポリマー鎖を含み、1つまたは複数の追加のブロックをさらに含むブロックコポリマーである、本発明1176の組成物または送達システム。
[本発明1178]
pH感受性ポリマーが膜不安定化ペプチドに共有連結している、本発明1156〜1176のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1179]
pH感受性ポリマーが複数のペンダント連結基を含み、複数の膜不安定化ペプチドが該複数のペンダント連結基を介して該pH感受性ポリマーに連結している、本発明1156〜1176のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1180]
pH感受性膜不安定化ポリマーが、親水性ランダムコポリマーブロックおよび疎水性ランダムコポリマーブロックを有するジブロックコポリマーであり、
該親水性ブロックは、親水性モノマー残基および疎水性モノマー残基の両方を含む両親媒性ブロックであり、親水性ブロック中の親水性モノマー残基の数は、疎水性モノマー残基の数よりも大きく;
該疎水性ブロックは、疎水性モノマー残基および親水性モノマー残基の両方を含み、約7.4のpHで全体的に疎水的特性を有する両親媒性膜不安定化ブロックであり;かつ
該親水性および疎水性ブロックの親水性モノマー残基のそれぞれは、独立して、約7.4のpHでイオン性であるモノマー残基、約7.4のpHで中性であるモノマー残基、および約7.4のpHで双性イオン性であるモノマー残基からなる群より選択される、
本発明1156の組成物または送達システム。
[本発明1181]
式Iのランダムブロックコポリマーであって:
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して、1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造を形成していてもよく;
Y5は、水素であるかまたは、いずれも1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル-、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、または通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を持つ残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を持つが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0より大きく1.0までのモル分率であり;
nは、0〜1.0未満のモル分率であり;
pは、0〜1.0未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;かつ
wは、1〜50kDaである、
前記ランダムブロックコポリマーを、pH感受性ポリマーが含む、本発明1156の組成物または送達システム。
[本発明1182]
mがn + pより大きい、本発明1181の組成物または送達システム。
[本発明1183]
pが0である、本発明1182の組成物または送達システム。
[本発明1184]
nが0より大きい、本発明1181〜1183のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1185]
Y1およびQ1の少なくとも一方が、1つまたは複数のフッ素原子で置換されたアルキルまたは分枝アルキル基を含有する、本発明1184の組成物または送達システム。
[本発明1186]
pH感受性ポリマーが、式IIのポリマーであって:
T1-L-[PEGMAm-PDSMAn-BPAMp]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w II
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
PDSMAは、ピリジルジスルフィドメタクリレート残基であり;
BPAMは、2-[2-Bocアミノエトキシ]エチルメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mは、0.6〜1のモル分率であり;
nは、0〜0.4のモル分率であり;
pは、0〜0.4のモル分率であり;
m + n + p = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記ポリマーである、本発明1181の組成物または送達システム。
[本発明1187]
pH感受性ポリマーが、式Vのポリマーであって:
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w V
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;
(C4-C18)分枝アルキル-メタクリレート残基;
コレステリルメタクリレート残基;
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnはそれぞれ0より大きいモル分率であり、mはnより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記ポリマーである、本発明1181の組成物または送達システム。
[本発明1188]
M2が、
2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,6,6,6-オクタフルオロ-5(トリフルオロメチル)ヘキシルメタクリレート残基、
2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-ペンタデカフルオロオクチル2-メチルアクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキシルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチルメタクリレート残基、
1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート残基、
2-[(1',1',1'-トリフルオロ-2'-(トリフルオロメチル)-2'-ヒドロキシ)プロピル]-3-ノルボルニルメタクリレート残基、
2-エチルヘキシルメタクリレート残基、
ブチルメタクリレート残基、
ヘキシルメタクリレート残基、
n-デシルメタクリレート残基、
オクチルメタクリレート残基、
ラウリルメタクリレート残基、
ミリスチルメタクリレート残基、
ステアリルメタクリレート残基、
コレステリルメタクリレート残基、
エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-フェニルエチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,シクロヘキシルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,3-メチルブチルエステル残基、
ネオペンチルメタクリレート残基、
tert-ブチルメタクリレート残基、
3,3,5-トリメチルシクロヘキシルメタクリレート残基、
2-ヒドロキシプロピルメタクリレート残基、
5-ノニルメタクリレート残基、
2-ブチル-1-オクチルメタクリレート残基、
2-ヘキシル-1-デシルメタクリレート残基、および
2-(tert-ブチルアミノ)エチルメタクリレート残基
からなる群より選択される、本発明1187の組成物または送達システム。
[本発明1189]
PEGMAが、エチレングリコール単位を4〜5個またはエチレングリコール単位を7〜8個有する、本発明1186〜1188のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1190]
T1およびLが存在しており、T1がN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、本発明1186〜1189のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1191]
Lが、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコール(PEG)部分を含む、本発明1190の組成物または送達システム。
[本発明1192]
脂質ナノ粒子が治療剤を含む、本発明1115〜1191のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1193]
治療剤が、抗癌剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗炎症剤、または細胞代謝活性を調節する薬剤である、本発明1192の組成物または送達システム。
[本発明1194]
治療剤が、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、または小分子である、本発明1192の組成物または送達システム。
[本発明1195]
治療剤がポリヌクレオチドである、本発明1194の組成物または送達システム。
[本発明1196]
脂質ナノ粒子が脂質成分の混合物を含み、該脂質成分の混合物が、
生理的pHで永続的に電荷を有し、該混合物中に約35モル%〜約55モル%存在する、カチオン性脂質と;
イオン化可能なアニオン性脂質であって、該アニオン性脂質は存在しなくてもよく、存在する場合は該混合物中に約25モル%〜約40モル%存在する、イオン化可能なアニオン性脂質と;
該イオン化可能なアニオン性脂質が存在しない場合、該混合物中に約40モル%〜約50モル%存在するヘルパー脂質であって、該イオン化可能なアニオン性脂質が存在する場合、該混合物中に約5モル%〜約20モル%存在する、ヘルパー脂質と;
該混合物中に約2モル%〜約15モル%存在するPEG-脂質と
を含む、本発明1195の組成物または送達システム。
[本発明1197]
カチオン性脂質がDOTAPであり;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり;
ヘルパー脂質がCHOLであり;かつ/あるいは、
PEG-脂質が、DSPE-PEG2kまたはDMPE-PEG2kである、
本発明1196の組成物または送達システム。
[本発明1198]
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、カチオン性脂質が約35モル%〜約45モル%存在し、PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、本発明1196または1197の組成物または送達システム。
[本発明1199]
イオン化可能なアニオン性脂質が存在し、カチオン性脂質が約40モル%〜約55モル%存在する、本発明1196または1197の組成物または送達システム。
[本発明1200]
PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、本発明1199の組成物または送達システム。
[本発明1201]
カチオン性脂質がDOTAPであり、ヘルパー脂質がCHOLであり、かつ
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約40:50:10であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:16:2であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10であるか;または
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10である
本発明1196の組成物または送達システム。
[本発明1202]
脂質ナノ粒子は、N:P比が約1〜約30である、本発明1195の組成物または送達システム。
[本発明1203]
ポリヌクレオチドがmRNAである、本発明1195〜1202のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1204]
mRNAが、タンパク質欠損症と関連する機能性タンパク質をコードする、本発明1203の組成物または送達システム。
[本発明1205]
mRNAが、アルファ-1-抗トリプシン(A1AT)、カルバモイルホスフェートシンテターゼI(CPS1)、フマリルアセトアセターゼ(FAH)酵素、アラニン:グリオキシレート-アミノトランスフェラーゼ(AGT)、メチルマロニルCoAムターゼ(MUT)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼアルファサブユニット(PCCA)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼベータサブユニット(PCCB)、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ(BCKDH)のサブユニット、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、銅輸送ATPアーゼAtp7B、ビリルビンウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼ(BGT)酵素、ヘプシジン、グルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)、グルコース6-ホスフェートトランスロカーゼ、リソソームグルコセレブロシダーゼ(GB)、ニーマン・ピックC1タンパク質(NPC1)、ニーマン・ピックC2タンパク質(NPC2)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、第IX因子、ガラクトース-1-ホスフェートウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、UDP-ガラクトース4-エピメラーゼ、トランスサイレチン、補体調節タンパク質、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)、P型ATPアーゼタンパク質FIC-1、アルファ-ガラクトシダーゼA、酸性セラミダーゼ、酸性α-L-フコシダーゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、イズロネート-2-スルファターゼ、アルファ-L-イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α-マンノシダーゼ、β-マンノシダーゼ、アリールスルファターゼB、アリールスルファターゼA、N-アセチルガラクトサミン-6-サルフェートスルファターゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、酸性α-グルコシダーゼ、β-ヘキソサミニダーゼB、ヘパラン-N-スルファターゼ、アルファ-N-アセチルグルコサミニダーゼ、アセチル-CoA:α-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチルグルコサミン-6-サルフェートスルファターゼ、アルファ-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、シアリダーゼ、β-グルクロニダーゼ、およびβ-ヘキソサミニダーゼAからなる群より選択されるタンパク質をコードする、本発明1204の組成物または送達システム。
[本発明1206]
mRNAが分泌タンパク質をコードする、本発明1203の組成物または送達システム。
[本発明1207]
分泌タンパク質が、ホルモン、サイトカイン、成長因子、凝固因子、抗プロテアーゼタンパク質、血管新生タンパク質、抗血管新生タンパク質、ケモカイン、および抗体からなる群より選択される、本発明1206の組成物または送達システム。
[本発明1208]
分泌タンパク質が、エリスロポエチン、トロンボポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、レプチン、血小板由来成長因子B、ケラチノサイト成長因子、骨形成タンパク質2、骨形成タンパク質7、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1、ヒト成長ホルモン、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、リラキシン-2、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、インターロイキン-4、インターロイキン-10、インターロイキン-11、インターロイキン-12、インターロイキン-18、インターロイキン21、CCサブファミリーケモカイン、CXCサブファミリーケモカイン、Cサブファミリーケモカイン、およびCX3Cサブファミリーケモカインからなる群より選択される、本発明1206の組成物または送達システム。
[本発明1209]
ポリヌクレオチドがオリゴヌクレオチドである、本発明1195の組成物または送達システム。
[本発明1210]
オリゴヌクレオチドが、siRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗miR、ロックド核酸(LNA)をベースとするオリゴヌクレオチド、ダイサー基質、miRNA、aiRNA、shRNA、リボザイム、または核酸アプタマーである、本発明1209の組成物または送達システム。
[本発明1211]
治療剤がタンパク質である、本発明1194の組成物または送達システム。
[本発明1212]
タンパク質が抗体またはペプチドアプタマーである、本発明1211の組成物または送達システム。
[本発明1213]
抗体が一本鎖抗体である、本発明1212の組成物または送達システム。
[本発明1214]
抗体が二重特異性抗体である、本発明1212の組成物または送達システム。
[本発明1215]
治療剤がペプチドである、本発明1194の組成物または送達システム。
[本発明1216]
治療剤が小分子である、本発明1194の組成物または送達システム。
[本発明1217]
小分子が、抗チューブリン剤、DNA副溝結合剤、およびDNA複製阻害剤からなる群より選択される、本発明1216の組成物または送達システム。
[本発明1218]
小分子が、アントラサイクリン、アウリスタチン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、エトポシド、メイタンシノイド、ビンカアルカロイド、および白金(II)化合物からなる群より選択される、本発明1216の組成物または送達システム。
[本発明1219]
治療剤が、疾患に関連する遺伝子を破壊するかまたは修正する遺伝子編集システムの構成要素である、本発明1192の組成物または送達システム。
[本発明1220]
遺伝子編集システムの構成要素が、ヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドである、本発明1219の組成物または送達システム。
[本発明1221]
ヌクレアーゼが、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、CRISPR関連タンパク質9(Cas9)、および組換えメガヌクレアーゼからなる群より選択される、本発明1220の組成物または送達システム。
[本発明1222]
ヌクレアーゼがCas9であり、脂質ナノ粒子が、標的細胞ゲノムにおける特定部位にヌクレアーゼを標的化させるガイドRNAをさらに含む、本発明1221の組成物または送達システム。
[本発明1223]
脂質ナノ粒子が、相同組換えによって疾患関連遺伝子を修正するためのDNA供与体配列を含有するポリヌクレオチドをさらに含む、本発明1220〜1222のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1224]
相同組換えによって疾患関連遺伝子を修正するためのDNA供与体配列を含有するポリヌクレオチドを含む第2の脂質ナノ粒子をさらに含む、本発明1220〜1222のいずれかの組成物または送達システム。
[本発明1225]
治療剤が免疫原である、本発明1192の組成物または送達システム。
[本発明1226]
式Iaのランダムブロックコポリマーであって:
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して、1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造を形成していてもよく;
Y5は、水素であるかまたは、いずれも1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、または通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を持つ残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を持つが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0.5より大きく1.0より小さいモル分率であり;
nは、0より大きく0.5より小さいモル分率であり;
pは、0〜0.5未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜50kDaであり;かつ
Y1およびQ1の少なくとも一方は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されたアルキルまたは分枝アルキル基を含有する、
前記ランダムブロックコポリマーを含む、pH感受性膜不安定化ポリマー。
[本発明1227]
pが0である、本発明1226のpH感受性ポリマー。
[本発明1228]
R2-A1-Y1-Q1が一緒になって、
2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,6,6,6-オクタフルオロ-5(トリフルオロメチル)ヘキシルメタクリレート残基、
2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-ペンタデカフルオロオクチル2-メチルアクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキシルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチルメタクリレート残基、
1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート残基、および
2-[(1',1',1'-トリフルオロ-2'-(トリフルオロメチル)-2'-ヒドロキシ)プロピル]-3-ノルボルニルメタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基である、本発明1226または1227のpH感受性ポリマー。
[本発明1229]
Y3が-C(O)OCH2CH2であり、Q3がジメチルアミノである、本発明1226〜1228のいずれかのpH感受性ポリマー。
[本発明1230]
R4が-CH3である、本発明1229のpH感受性ポリマー。
[本発明1231]
Y4が共有結合であり、Q4がカルボキシル残基である、本発明1226〜1230のいずれかのpH感受性ポリマー。
[本発明1232]
R5が-CH2CH2CH3である、本発明1231のpH感受性ポリマー。
[本発明1233]
Y5が-C(O)O(CH2)3CH3である、本発明1226〜1232のいずれかのpH感受性ポリマー。
[本発明1234]
R6が-CH3である、本発明1233のpH感受性ポリマー。
[本発明1235]
Y0が-C(O)O(2C-10C)アルキル-であり、Q0がO-[(C)2-3-O]x-R7であり、xが1〜48であり、R7が-CH3である、本発明1226〜1234いずれかのpH感受性ポリマー。
[本発明1236]
R1が-CH3である、本発明1235のpH感受性ポリマー。
[本発明1237]
式Vaのポリマーであって:
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w Va
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基、および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり、
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnはそれぞれ0より大きいモル分率であり、mはnより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記ポリマーである、本発明1226のpH感受性ポリマー。
[本発明1238]
M2が、
2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,6,6,6-オクタフルオロ-5(トリフルオロメチル)ヘキシルメタクリレート残基、
2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-ペンタデカフルオロオクチル2-メチルアクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキシルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチルメタクリレート残基、
1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート残基、および
2-[(1',1',1'-トリフルオロ-2'-(トリフルオロメチル)-2'-ヒドロキシ)プロピル]-3-ノルボルニルメタクリレート残基
からなる群より選択される、本発明1237のpH感受性ポリマー。
[本発明1239]
式VのpH感受性膜不安定化ポリマーであって:
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w V
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;
(C4-C18)分枝アルキル-メタクリレート残基;
コレステリルメタクリレート残基;
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnはそれぞれ0より大きいモル分率であり、mはnより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記pH感受性膜不安定化ポリマー。
[本発明1240]
M2が、
2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,6,6,6-オクタフルオロ-5(トリフルオロメチル)ヘキシルメタクリレート残基、
2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-ペンタデカフルオロオクチル2-メチルアクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキシルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチルメタクリレート残基、
1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート残基、
2-[(1',1',1'-トリフルオロ-2'-(トリフルオロメチル)-2'-ヒドロキシ)プロピル]-3-ノルボルニルメタクリレート残基、
2-エチルヘキシルメタクリレート残基、
ブチルメタクリレート残基、
ヘキシルメタクリレート残基、
オクチルメタクリレート残基、
n-デシルメタクリレート残基、
ラウリルメタクリレート残基、
ミリスチルメタクリレート残基、
ステアリルメタクリレート残基、
コレステリルメタクリレート残基、
エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-フェニルエチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,シクロヘキシルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,3-メチルブチルエステル残基、
ネオペンチルメタクリレート残基、
tert-ブチルメタクリレート残基、
3,3,5-トリメチルシクロヘキシルメタクリレート残基、
2-ヒドロキシプロピルメタクリレート残基、
5-ノニルメタクリレート残基、
2-ブチル-1-オクチルメタクリレート残基、
2-ヘキシル-1-デシルメタクリレート残基、および
2-(tert-ブチルアミノ)エチルメタクリレート残基
からなる群より選択される、本発明1239のpH感受性ポリマー。
[本発明1241]
(a)ポリヌクレオチドと、
(b)脂質成分の混合物と
を含む、脂質ナノ粒子であって、
該脂質成分の混合物が、
生理的pHで永続的に電荷を有し、該混合物中に約35モル%〜約55モル%存在する、カチオン性脂質と;
イオン化可能なアニオン性脂質であって、該アニオン性脂質は存在しなくてもよく、存在する場合は該混合物中に約25モル%〜約40モル%存在する、イオン化可能なアニオン性脂質と;
該イオン化可能なアニオン性脂質が存在しない場合、該混合物中に約40モル%〜約50モル%存在するヘルパー脂質であって、該イオン化可能なアニオン性脂質が存在する場合、該混合物中に約5モル%〜約20モル%存在するヘルパー脂質と;
該混合物中に約5モル%〜約15モル%存在するPEG-脂質と
を含む、前記脂質ナノ粒子。
[本発明1242]
カチオン性脂質がDOTAPであり;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり;
ヘルパー脂質がCHOLであり;かつ/あるいは、
PEG-脂質がDSPE-PEG2kまたはDMPE-PEG2kである、
本発明1241の脂質ナノ粒子。
[本発明1243]
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、カチオン性脂質が約35モル%〜約45モル%存在する、本発明1241または1242の脂質ナノ粒子。
[本発明1244]
イオン化可能なアニオン性脂質が存在し、カチオン性脂質が約40モル%〜約55モル%存在する、本発明1241または1242の脂質ナノ粒子。
[本発明1245]
カチオン性脂質がDOTAPであり、ヘルパー脂質がCHOLであり、かつ
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約40:50:10であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10であるか;または
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10である、
本発明1241の脂質ナノ粒子。
[本発明1246]
ポリヌクレオチドがmRNAである、本発明1241〜1245のいずれかの脂質ナノ粒子。
[本発明1247]
機能性タンパク質の欠損をもたらす遺伝的欠陥を特徴とする疾患を治療するための方法であって、
該疾患を有する対象に、(a)該機能性タンパク質をコードするmRNAまたは該機能性タンパク質と同じ生物学的活性を有するタンパク質を含む有効量の脂質ナノ粒子と、(b)有効量の膜不安定化ポリマーとを投与する工程を含み、
該mRNAが該疾患に関連する標的組織の標的細胞の細胞質ゾルに送達され、コードされたタンパク質が該標的組織内に産生されるようにタンパク質合成中に該mRNAが翻訳され、これにより該疾患を治療する、
前記方法。
[本発明1248]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの少なくとも一方が、標的組織の標的細胞の表面の分子に特異的に結合する第1の標的化リガンドを含む、本発明1247の方法。
[本発明1249]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが別々に投与される、本発明1247または1248の方法。
[本発明1250]
膜不安定化ポリマーが脂質ナノ粒子の投与後に投与される、本発明1249の方法。
[本発明1251]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが、単一組成物内で一緒に投与される、本発明1247または1248の方法。
[本発明1252]
脂質ナノ粒子が脂質成分の混合物を含み、該脂質成分の混合物が、
生理的pHで永続的に電荷を有し、該混合物中に約35モル%〜約55モル%存在するカチオン性脂質と;
イオン化可能なアニオン性脂質であって、該アニオン性脂質は存在しなくてもよく、存在する場合は該混合物中に約25モル%〜約40モル%存在する、イオン化可能なアニオン性脂質と;
該イオン化可能なアニオン性脂質が存在しない場合、該混合物中に約40モル%〜約50モル%存在するヘルパー脂質であって、該イオン化可能なアニオン性脂質が存在する場合、該混合物中に約5モル%〜約20モル%存在するヘルパー脂質と;
該混合物中に約2モル%〜約15モル%存在するPEG-脂質と
を含む、
本発明1247〜1251のいずれかの方法。
[本発明1253]
カチオン性脂質がDOTAPであり;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり;
ヘルパー脂質がCHOLであり;かつ/あるいは、
PEG-脂質がDSPE-PEG2kまたはDMPE-PEG2kである、
本発明1252の方法。
[本発明1254]
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、カチオン性脂質が約35モル%〜約45モル%存在し、PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、本発明1252または1253の方法。
[本発明1255]
イオン化可能なアニオン性脂質が存在し、カチオン性脂質が約40モル%〜約55モル%存在する、本発明1252または1253の方法。
[本発明1256]
PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、本発明1255の方法。
[本発明1257]
カチオン性脂質がDOTAPであり、ヘルパー脂質がCHOLであり、かつ
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約40:50:10であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:16:2であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10であるか;または
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10である、
本発明1252の方法。
[本発明1258]
膜不安定化ポリマーが、疎水性膜不安定化ブロックおよび親水性ブロックを含むpH感受性ブロックコポリマーである、本発明1247〜1257のいずれかの方法。
[本発明1259]
親水性ブロックにおいて疎水性モノマー残基よりも親水性モノマー残基が多くなるように、親水性ブロックが、親水性モノマーおよび疎水性モノマーの両方から重合されている、本発明1258の方法。
[本発明1260]
膜不安定化ポリマーが、プロピルアクリル酸、N,N-ジメチルアミノエチルメタクリレート、およびブチルメタクリレートの重合に由来するモノマー残基を有するランダムコポリマー鎖を含むpH感受性ポリマーである、本発明1247〜1257のいずれかの方法。
[本発明1261]
pH感受性膜不安定化ポリマーが、親水性ランダムコポリマーブロックおよび疎水性ランダムコポリマーブロックを有するジブロックコポリマーであり、
該親水性ブロックは、親水性モノマー残基および疎水性モノマー残基の両方を含む両親媒性ブロックであり、親水性ブロック中の親水性モノマー残基の数は、疎水性モノマー残基の数よりも大きく;
該疎水性ブロックは、疎水性モノマー残基および親水性モノマー残基の両方を含み、約7.4のpHで全体的に疎水的特性を有する両親媒性膜不安定化ブロックであり;かつ
該親水性および疎水性ブロックの親水性モノマー残基のそれぞれは、独立して、約7.4のpHでイオン性であるモノマー残基、約7.4のpHで中性であるモノマー残基、および約7.4のpHで双性イオン性であるモノマー残基からなる群より選択される、
本発明1247〜1257のいずれかの方法。
[本発明1262]
式Iのランダムブロックコポリマーであって:
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して、1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造を形成していてもよく;
Y5は、水素であるかまたは、いずれも1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル-、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、または通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を持つ残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を持つが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0より大きく1.0までのモル分率であり;
nは、0〜1.0未満のモル分率であり;
pは、0〜1.0未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;かつ
wは、1〜50kDaである、
前記ランダムブロックコポリマーを、pH感受性ポリマーが含む、本発明1261の方法。
[本発明1263]
前記疾患が、肝臓のタンパク質欠損症である、本発明1247〜1262のいずれかの方法。
[本発明1264]
mRNAが、アルファ-1-抗トリプシン(A1AT)、カルバモイルホスフェートシンテターゼI(CPS1)、フマリルアセトアセターゼ(FAH)酵素、アラニン:グリオキシル酸-アミノトランスフェラーゼ(AGT)、メチルマロニルCoAムターゼ(MUT)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼアルファサブユニット(PCCA)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼベータサブユニット(PCCB)、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ(BCKDH)のサブユニット、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、銅輸送ATPアーゼAtp7B、ビリルビンウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼ(BGT)酵素、ヘプシジン、グルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)、グルコース6-ホスフェートトランスロカーゼ、リソソームグルコセレブロシダーゼ(GB)、ニーマン・ピックC1タンパク質(NPC1)、ニーマン・ピックC2タンパク質(NPC2)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、第IX因子、ガラクトース-1-ホスフェートウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、UDP-ガラクトース4-エピメラーゼ、トランスサイレチン、補体調節タンパク質、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)、P型ATPアーゼタンパク質FIC-1、アルファ-ガラクトシダーゼA、酸性セラミダーゼ、酸性α-L-フコシダーゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、イズロネート-2-スルファターゼ、アルファ-L-イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α-マンノシダーゼ、β-マンノシダーゼ、アリールスルファターゼB、アリールスルファターゼA、N-アセチルガラクトサミン-6-サルフェートスルファターゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、酸性α-グルコシダーゼ、β-ヘキソサミニダーゼB、ヘパラン-N-スルファターゼ、アルファ-N-アセチルグルコサミニダーゼ、アセチル-CoA:α-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチルグルコサミン-6-サルフェートスルファターゼ、アルファ-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、シアリダーゼ、β-グルクロニダーゼ、およびβ-ヘキソサミニダーゼAから選択される機能性タンパク質をコードする、本発明1263の方法。
[本発明1265]
肝臓のタンパク質欠乏性疾患が、尿素サイクル異常症である、本発明1263の方法。
[本発明1266]
尿素サイクル異常症が、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症;カルバモイルホスフェートシンテターゼI(CPS1)欠損症;アルギニノコハク酸尿症(アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)欠損症);およびシトルリン血症(アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)欠損症)からなる群より選択される、本発明1265の方法。
[本発明1267]
尿素サイクル異常症が、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症であり、mRNAが、SEQ ID NO:1の残基35〜354と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む機能性OTCタンパク質をコードする、本発明1265の方法。
[本発明1268]
尿素サイクル異常症が、アルギニノコハク酸尿症(アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)欠損症)であり、mRNAが、SEQ ID NO:48と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む機能性ASLタンパク質をコードする、本発明1265の方法。
[本発明1269]
尿素サイクル異常症が、シトルリン血症(アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)欠損症)であり、mRNAが、SEQ ID NO:50と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む機能性ASS1タンパク質をコードする、本発明1265の方法。
[本発明1270]
膜不安定化ポリマーおよび脂質ナノ粒子の少なくとも一方が、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)に特異的に結合する標的化リガンドを含む、本発明1263から1266のいずれかの方法。
[本発明1271]
ASGPR特異的標的化リガンドが、N-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、本発明1270の方法。
[本発明1272]
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが、反復投薬計画で投与される、本発明1247〜1271のいずれかの方法。
本発明は、標的細胞の細胞質ゾルへの治療または診断剤のインビボ送達(例えば、標的組織内の複数の標的細胞への薬剤のインビボ細胞質ゾル送達)のための方法、組成物、および送達システムに向けられる。本方法、組成物、および送達システムは、ポリヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、および小分子を含む広範な分子薬剤の細胞内送達のために用いられてもよく、したがって、例えば、癌、感染性疾患、およびタンパク質欠損を特徴とする疾患の治療を含む様々な診断および治療用途を有する。
を含む。
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造(例えば環状無水物または環状イミド)を形成していてもよく;
Y5は、水素であるかまたは、いずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル-、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、または通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を備えた残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を備えたが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0より大きく1.0までのモル分率であり;
nは、0〜1.0未満のモル分率であり;
pは、0〜1.0未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;かつ
wは、1〜50kDaである。
T1-L-[PEGMAm-PDSMAn-BPAMp]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w II
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
PDSMAは、ピリジルジスルフィドメタクリレート残基であり;
BPAMは、2-[2-Bocアミノエトキシ]エチルメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mは、0.6〜1のモル分率であり;
nは、0〜0.4(例えば0〜0.2)のモル分率であり;
pは、0〜0.4(例えば0〜0.2)のモル分率であり;
m + n + p = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないかまたは第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないかまたは連結部分である。
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w V
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;
(C4-C18)分枝アルキル-メタクリレート残基;
コレステリルメタクリレート残基;
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnは、それぞれ0より大きいモル分率であり、mは、nより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないかまたは第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないかまたは連結部分である。
からなる群より選択され、式中、「D」は式IIについて上に規定したDMAEMAであり、「P」は式IIについて上に規定したPAAであり、「B」は式IIについて上に規定したBMAであり、「NAG」はN-アセチルガラクトサミン残基であり、「PEG12」は、エチレングリコール単位を12個有しNAG残基および連鎖移動剤への付着のために各末端で官能化されたポリエチレングリコールであり、「PEGMA」、「PDSMA」、および「BPAM」は式IIについて上に規定した通りであり、かつm、n、p、q、r、s、v、およびwの値は式IIについて上に規定した通りである。式IIaのポリマーの特定のバリエーションでは、mは0.85〜0.9であり、nは0.1〜0.15であり、qは0.33〜0.37であり、rは0.07〜0.15であり、sは0.52〜0.57であり、vは3kDa〜4.5kDaであり、かつ/またはwは5.5kDa〜7kDaである。式IIbのポリマーの具体的なバリエーションでは、mは0.75〜0.8であり、nは0.1〜0.13であり、pは0.1〜0.12であり、qは0.25〜0.37であり、rは0.07〜0.25であり、sは0.5〜0.57であり、vは3kDa〜4.5kDaであり、wは5.5kDa〜7kDaである。いくつかの具体的な態様では、w:vの比は、約1:1〜約5:1、または約1:1〜約2:1の範囲である。
からなる群より選択され、式中、「D」は式Vについて上に規定したDMAEMAであり、「P」は式Vについて上に規定したPAAであり、「B」は式Vについて上に規定したBMAであり、「NAG」はN-アセチルガラクトサミン残基であり、「PEG12」は、エチレングリコール単位を12個有しNAG残基および連鎖移動剤への付着のために各末端で官能化されたポリエチレングリコールであり、「PEGMA」は式Vについて上に規定した通りであり、「Fl-BMA」は2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルメタクリレート残基であり、「OFl-5TFM-HMA」は3,3,4,4,5,6,6,6-オクタフルオロ-5(トリフルオロメチル)ヘキシルメタクリレート残基であり、「Fl15-OMA」は2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-ペンタデカフルオロオクチル2-メチルアクリレート残基であり、「B-Fl-HMA」は3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキシルメタクリレート残基であり、「B-Fl-OMA」は3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチルメタクリレート残基であり、「EHMA」は2-エチルヘキシルメタクリレート残基であり、「HMA」はヘキシルメタクリレート残基であり、「C8MA」はオクチルメタクリレート残基であり、「C12MA」はラウリルメタクリレート残基であり、「2-Bu1-OMA」は2-ブチル-1-オクチルメタクリレート残基であり、「5-NMA」は5-ノニルメタクリレート残基であり、かつm、n、q、r、s、v、およびwの値は式Vについて上に規定した通りである。
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して、1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造を形成していてもよく;
Y5は、水素であるかまたは、いずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル-、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、または通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を備えた残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を備えたが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0.5より大きく1.0より小さいモル分率であり;
nは、0より大きく0.5より小さいモル分率であり;
pは、0〜0.5未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜50kDaであり;かつ
Y1およびQ1の少なくとも一方は、1つもしくは複数のフッ素原子で置換されたアルキルまたは分枝アルキル基を含有する。
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w Va
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基、および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり、
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnは、それぞれ0より大きいモル分率であり、mは、nより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないかまたは第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないかまたは連結部分である。
NAG糖残基を含む別の態様では、標的化リガンドは、1価のNAG部分に対するアシアロ糖タンパク質受容体の結合活性を高める場合がある複数のNAG糖残基(例えば3つのNAG残基、本明細書では「tri-NAG」構造とも呼ぶ)を含む。いくつかのそのような態様では、tri-NAGは次の式を有する。
式中、
は付着点を示す。
式中、mは1〜100または10〜250、ならびにw、x、y、およびzのそれぞれは独立して1〜48である。上記のmを含むリンカーの一定のバリエーションでは、mは1〜15、10〜20、20〜30、20〜25、11または12である。上記のmを含むリンカーの他のバリエーションでは、mは20〜60、25〜60、25〜55、25〜50、25〜48、30〜60、30〜55、30〜50、30〜48、34〜60、34〜55、34〜50、34〜48、36〜60、36〜55、36〜50、36〜48、36、または48である。上記のmを含むリンカーのさらに別の態様では、mは60〜250、100〜250、150〜250、または200〜250である。上記のxおよびy、x、yおよびz、またはw、x、yおよびzを含むL1の一定のバリエーションでは、w、x、yおよびzのそれぞれは独立して20〜30、20〜25、または23である。上記のxおよびy、x、yおよびz、またはw、x、yおよびzを含むL1の別のバリエーションでは、w、x、yおよびzのそれぞれは独立して1〜12、1〜24、1〜36、8〜16、10〜14、20〜28、22〜26、32〜40、34〜38、8〜48、10〜48、20〜48、22〜48、32〜48、34〜48、または44〜48である。
DOTAP(Corden Pharma, Boulder, Colorado, USA:カタログ番号LP-R4-117)またはDOTMA(Avanti Polar Lipid Alabaster, Alabama, USA:カタログ番号890898P)を室温で15分間200プルーフのエタノールに200mg/mLで可溶化した。DMPE-PEG2K(Corden Pharma, Boulder, Colorado, USA:カタログ番号LP-R4-123)を室温で15分間200プルーフのエタノールに25mg/mLで可溶化した。コレステリルヘミサクシネート(CHEMS)(Avanti Polar Lipid Alabaster, Alabama, USA:カタログ番号850524P)およびコレステロール(CHOL)(Corden Pharma, Boulder, Colorado, USA:カタログ番号CH-0355)を個別に75℃で5分間200プルーフに25mg/mLで可溶化した。典型的には、N:P比が7のDOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2K(50:32:16:2モル%)LNPの調製物2mLには、200プルーフのエタノール中の200mg/mL DOTAPを22μL、200プルーフのエタノール中の25mg/mL CHEMSを79μL、200プルーフのエタノール中の25mg/mL CHOLを31.4μL、200プルーフのエタノール中の25mg/mL DMPE-PEG2Kを27.4μL、および200プルーフのエタノールを506μL含有する脂質エタノール混合物を最終容量が0.666mLおよび最終脂質濃度が11.83mg/mLになるように調製した。脂質ナノ粒子(LNP)製剤は、DOTAPまたはDOTMA濃度に基づいてN:P(窒素対リン酸)比が3.5〜28で調製した。DOTAP:CHEMSまたはDOTMA:CHEMS比は、様々なN:P比でそれぞれ50:32モル%で1.6に固定した。DMPE-PEG2Kは2〜5モル%で変動させた。CHOLのモル%は最終脂質濃度が100モル%になるように調整した。
Fluc mRNA/LNP + ポリマー製剤を評価するために雌CD-1マウス(7〜10週齢)を用いた。1mg/kgのmRNAおよび13〜103mg/kgの脂質で製剤を静脈内に投薬し、1群あたり5匹のマウスに注入した。ポリマーP1435単独を75mg/kg、Fluc mRNA/LNP注入と同時注入または1、5、10、30、60または120分後に逐次的に静脈内に注入した。HEPES緩衝液を注入したマウスを対照として用いた。各注入には、個々の体重に基づいておよそ0.25mLまたは10mL/kgの最終投薬容量をマウスに与えた。
HOOC-PEG0.6K-ECT(化合物6)
100mL一口丸底フラスコにECT(473mg、2.0mmol、Omm Scientific)に続いて無水テトラヒドロフラン(20mL)およびトリエチルアミン(0.307mL、2.2mmol)を加えた。この混合物を0℃で5分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.368mL、2.14mmol)を、攪拌した反応物に滴下した。混合物を0℃で5分間攪拌し、次いで室温まで温めた。
水(140mL)中の5-アミノ-1-ペンタノール(15.0g、145.4mmol)の溶液および飽和NaHCO3水溶液(1.4mL)を含有する1.0L一口丸底フラスコに、THF(280mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(33.3g、152.7mmol)の溶液を加えた。次いで、フラスコを大気に開放した状態で、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(90mL)で希釈し、EtOAc(400mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、無色透明な油状物として最終生成物を28.9g(98%)得た。1H NMR分析は生成物が不純物を含まないことを示し、さらなる精製は試みなかった。代替的には、N-t-Boc-5-アミノ-1-ペンタノールは、オレゴン州ポートランドのTCI Americaから入手し得る。
化合物2は、文献(Westerlind, U. et al. Glycoconj. J. 2004, 21, 227-241)から採用した手順によって調製した。500mL一口丸底フラスコに、2-アセトアミド-1,3,4,6-テトラ-O-アセチル-2-デオキシ-D-ガラクトピラノース1(12.8g、32.8mmol)、続いて無水CH2Cl2(150mL)およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(14.3mL、79.2mmol)を加えた。この混合物をアルゴンガス流下で一晩(約18時間)還流しながら攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(6.4mL、45.9mmol)で30分間処理した後、室温まで温め、次いで飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗オキサゾリン中間体を得た。粗オキサゾリン生成物に、無水CH2Cl2(200mL)、N-t-Boc-5-アミノ-1-ペンタノール(10.0g、49.2mmol)および3Åモレキュラーシーブ(18.0g、150℃で>24時間乾燥)を加えた。この混合物を、アルゴンガスのブランケット下、室温で30分間攪拌した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(2.97mL、16.4mmol)を反応混合物に加え、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(3.2mL、23.07mmol)で30分間処理した後、室温まで温めた。反応物が室温に達した後、混合物を濾過し、母液を蒸発させて粗生成物を褐色油状物として得、これを無水ピリジン(100mL)に溶解し、無水酢酸(36mL、38.2mmol)で処理した。この混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌し、次いで真空下で蒸発させて褐色液体が生じ、これをCH2Cl2(200mL)に溶解した。溶液を開放したフラスコ中で室温にて飽和NaHCO3水溶液(100mL)および固体NaHCO3と共に激しく攪拌して残存するAc2Oをクエンチし、有機層を分離した。水層をCH2Cl2(1×200mL)で抽出し、全ての有機層を合わせた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(1×100mL)で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を褐色油状物として得、次いでこれをCH2Cl2(15mL)に溶解しカラムクロマトグラフィー(SiO2、カラムサイズ7.5cm ID×16.0cm長さ、500mLのEtOAc:ヘキサン1:3 v/v、500mLのEtOAc:ヘキサン4:1 v/v、1.0Lの100%EtOAc、3.0LのEtOAc中10%MeOH v/v)を用いて精製した。生成物含有画分をプールし、白色固体になるまで真空下で蒸発させ、これをエーテルでトリチュレーションすることによりさらに精製して、所望の生成物が白色固体(5g、29%)として生じた。ESI MS[M+H]+ m/z 533.4
100mL丸底フラスコに化合物2(3.14g、5.9mmol)続いてトリフルオロ酢酸(10mL、TFA)を加えた。炭水化物が全て完全に溶解するまで混合物を攪拌し、次いでTFAを真空下で蒸発させて淡黄色油状物が生じた。油状残渣にジエチルエーテル(10mL)を加え、混合物を2〜5分間超音波処理し、上清をデカンテーションした。トリチュレーションプロセスを繰り返し(3×10mL Et2O)、粗生成物を真空下で乾燥させて白色泡状物(3.2g)が生じ、これを下記のように用いた。
工程2.
250mL一口丸底フラスコに化合物6(3.37g、3.9mmol、HPLC精製)続いて無水CH2Cl2(40.0mL)およびトリエチルアミン(2.17mL、15.6mmol)を加えた。この溶液を0℃で低流量のアルゴンガス下で5分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステル(737μL、4.29mmol)を反応混合物に滴下した。次いで混合物を室温まで温め、室温で30分間攪拌した。
100mL一口丸底フラスコに化合物7(3.6g、3.5mmol)次いで無水アセトニトリル(7.5mL)およびトリエチルアミン(1.46mL、10.5mmol)を加えた。この混合物を物質が全て溶解するまでアルゴンガス流下で攪拌し、次いで氷浴で0℃まで冷却した。脱保護したアミン3(1.81g、3.32mmol)を無水アセトニトリル(7.5mL)に溶解し、得られた溶液を0℃で5分間にわたって反応混合物に滴下した。反応物を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を蒸発させ、粗生成物を高真空下で乾燥させた。反応混合物(5μL)をCH3CN(695μL)に希釈することによって分析HPLCによって反応の進行を追跡し、50μLの希釈混合物をHPLC(2分間の10%CH3CN、次いで20分間にわたる10%〜60%CH3CNの直線勾配、1.0mL/分の総流量)で分析した。所望の生成物は保持時間が21.0分であった。
実施例4の化合物3を化合物3aの非保護糖化合物で置き換え、実施例3の化合物6と実施例4の化合物3との間のカップリング反応を化合物6aおよび3aについて以下に示すように修飾した以外は実施例4(化合物8)のNag(OAc4)C5N-PEG0.6K-CTAと同様の様式でNag(OH)C5N-PEG0.6K-CTA(化合物8a)を調製した。
第1のブロックの合成の一般手順:第1のブロックポリマーは、つぎのおおよその比を用して調製される:DMF中およそ1.3Mで[モノマー/CTA/開始剤]=[15〜20/1/0.5]。窒素またはアルゴンで酸素をパージした後、所望の分子量に達するまで重合反応物を特定の時間(一般的に1時間15分〜3時間)60〜68℃まで加熱する。重合反応は、反応物を氷浴中に入れ空気に晒すことによってを停止される。所望のポリマーは、2KDa MWCO透析チューブを用いたメタノールに対する透析(3〜7日間)によって精製される。得られたポリマーは、還元雰囲気下で溶媒を除去することによって単離される。
本明細書において例示され特許請求されるポリマーの所与のポリマーブロック、典型的には第1のまたは親水性ポリマーブロック内の所与のモノマーの量は次の手順によって決定した。重合反応前後(すなわち、T0(開始時点)およびTf(終了時点))に取り出した試料を分析HPLCで分析しモノマー消費量および/またはモノマー取り込み量の程度を決定する。
a.3つの独立した試料調製物から平均T0およびTfモノマーピーク面積を算出
b.反応における個々のモノマーの消費量を算出(モノマー%消費量):
=(1-(Tf-avgモノマーピーク面積/T0-avgモノマーピーク面積)×100
c.モノマー投入パーセントに基づいて個々のモノマーの消費されたモル分率を算出
=(モノマー%転化量(上記の工程(b)で算出)×0.01)×モノマー供給量%
d.重合反応における総モノマー消費量および全パーセント転化量:
i.総モノマー消費量=上記工程(c)で算出した個々のモノマー毎に消費されたモル分率の合計
ii.全%転化量=総モノマー消費量(上記の工程(d)(i)で算出)×100
e.ポリマー中の各モノマー毎のパーセントモノマー取り込み量を算出
i.=(消費されたモノマーモル分率(上記工程(c))/総モノマー消費量(上記工程(d)(i))×100
本明細書において例示され特許請求されるポリマーの所与のポリマーブロック、典型的には第2のポリマーブロックまたはPAA、BMAおよびDMAEAMAを含有するポリマーブロック内の所与のモノマーの量は次の手順によって決定した。重合反応前後(すなわち、T0(開始時点)およびTf(終了時点))に取り出した試料を分析HPLCで分析しモノマー消費量および/またはモノマー取り込み量の程度を決定する。
a.3つの独立した試料調製物から平均T0およびTfモノマーピーク面積を算出
b.反応における個々のモノマーの消費量を算出(モノマー%消費量):
=(1-(Tf-avgモノマーピーク面積/T0-avgモノマーピーク面積)×100
c.モノマー投入パーセントに基づいて個々のモノマーの消費されたモル分率を算出
=(モノマー%転化量(上記の工程bで算出)×0.01)×モノマー供給量%(例えばDMAEMA=0.25、PAA=0.25、BMA=0.50)
d.重合反応における総モノマー消費量および全パーセント転化量:
i.総モノマー消費量=(c)で算出した個々のモノマー毎の消費されたモル分率の合計
ii.全%転化量=総モノマー消費量(上記の工程(d)(i)で算出)×100
e.ポリマー中の各モノマー毎のパーセントモノマー取り込み量を算出
i.=(消費されたモノマーモル分率(上記(c)で算出)/総モノマー消費量((d)(i)で算出))×100
実施例9.1:マクロ-CTA C1の合成
実施例10.1:マクロCTA C2の合成
実施例12.1:マクロCTA C4の調製
実施例13.1:マクロCTA C5の調製
実施例14.1:マクロ-CTA C6の調製
実施例15.1:マクロCTA C7の調製
実施例16.1:マクロ-CTA C8の調製
20mL反応バイアルにNag(OH)C5N-PEG0.6K-CTA(実施例5に記載のように合成、化合物8a)(794.6mg、0.6922mmol、CTA)に続いて、AIBNの溶液(1.1268mg/gの濃度でDMFに溶解した5.0438gの溶液、5.68mg AIBN、0.03461mmol、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)、MeOHから再結晶した化合物)を加え、次いで追加量のDMF(432.2mg)を加えてこの反応で用いられるDMFの総量を5.4760gにした。この溶液をかき混ぜ、CTAの全てが完全に溶解するまで数分間ボルテックスした。CTAが全て完全に溶解されたら、PEGMA(3219.3mg、10.730mmol、平均Mn=300g/molのポリ(エチレングリコール)メチルエーテルメタクリレート、100ppmのMEHQおよび300ppmのBHT阻害剤で阻害、アルドリッチ品番447935-500mL、未希釈のモノマーをA12O3のプラグに通すことによって阻害剤を除去、を反応バイアルに加えた。この混合物を数分間攪拌した。反応バイアルを部分的に密閉し氷浴を用いて0℃まで冷却しつつ、反応溶液を磁気攪拌しながら30分間窒素を激しくバブリングすることによって混合物を脱気した。次いでバイアルを完全に密閉しヒーターブロックに入れた。攪拌速度は300rpmに設定し、温度計は68℃に設定しプロセス全体にわたってこの温度に維持した。反応物は68℃で1時間47分間攪拌したままにした。反応が完了した後、バイアルを開き次いで反応バイアルを氷に入れて混合物を空気に暴露することによってクエンチした。反応バイアルは、MeOH(10mL)で希釈し、分子量カットオフが2000g/molの透析膜(Spectrum Labs、Spectrum Spectra/Por 6 Dialysis Membrane Tubing MWCO: 2000)に移し、MeOH(3×4000mL)に対して4日間透析した。透析液は毎日、合計3回交換した。透析バッグ中のポリマーは次の手順に従って分析した。透析液の小さなアリコート(約500〜1000μL)を透析チューブから取り出し、風袋計量したバイアルに入れた。溶液は次いでロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた。溶媒が除去されたら、バイアルは高真空ラインに移し、高真空下に置いた。化合物は<15分間乾燥させる。バイアル重量が一定になったら、化合物は直ちに1重量%のLiBr溶液を有するDMFに溶解した。ポリマーの最終濃度は、1重量%のLiBrを有するDMF中でおよそ8mg/mLであった(DMFを重量基準で測定し次いで体積に換算)。ほぼ3mg/mLの濃度で1重量%のLiBrを有するDMF(DMFを重量基準で測定し次いで体積に換算)に溶解した20kDaポリスチレン標準物(Fluka、品番81407-1G)は次いでGPCに注入し(100μL)、続いて目的のポリマー試料(60、80、100、および120μL)を注入する。最終的なGPC分析が決定したら、透析液は40mL反応バイアルに移し、次いで溶媒はロータリーエバポレーターを用いて除去した。次いで材料は高真空ライン(圧力<0.5torr)上に>24時間に置いた。このプロセスによって682.9mgの最終生成物が得られた。最終生成物は次いでNMRおよびGPCによって分析される。最終生成物は室温にて高真空下で保存した。NMRは提案した構造と一致している。GPC結果:Mn=4.600、dn/dc=0.053354。
同様の方法により、下記表8〜67に示す次の条件に従って次のポリマーを合成した。
追加のポリマーを、実施例2に記載したのと同じ方法を用いてmRNA/LNPとの逐次または同時注入で試験した。
DOTAP(Corden Pharma, Boulder, Colorado, USA;カタログ番号LP-R4-117)を室温で15分間200プルーフのエタノールに50mg/mL溶解した。DSPE-PEG2K(Corden Pharma, Boulder, Colorado, USA;カタログ番号LP-R4-039)またはDSPE-PEG-NAG (PhaseRx Inc.)を室温で15分間200プルーフのエタノールに50mg/mL溶解した。コレステリルヘミサクシネート(CHEMS)(Avanti Polar Lipid Alabaster, Alabama, USA;カタログ番号850524P)およびコレステロール(CHOL)(Corden Pharma, Boulder, Colorado, USA;カタログ番号CH-0355)を個別に75℃で5分間200プルーフに25mg/mL溶解した。典型的には、N:P比が7のDOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2K (50:32:8:10モル%)LNPの調製物2mLには、200プルーフのエタノール中の50mg/mL DOTAPを178μL、200プルーフのエタノール中の25mg/mL CHEMSを158μL、200プルーフのエタノール中の25mg/mL CHOLを31μL、200プルーフのエタノール中の50mg/mL DSPE-PEG2Kを143μL、および200プルーフのエタノールを156μL含有する脂質エタノール混合物を最終容量が0.666mLおよび最終脂質濃度が31mg/mLになるように調製した。N:P比が7のDOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2K -NAG (50:32:8:10モル%)LNPの調製物2mLには、200プルーフのエタノール中の50mg/mL DOTAPを178μL、200プルーフのエタノール中の25mg/mL CHEMSを158μL、200プルーフのエタノール中の25mg/mL CHOLを31μL、200プルーフのエタノール中の50mg/mL DSPE-PEG2K-NAGを160μL、および200プルーフのエタノールを161μL含有する脂質エタノール混合物を最終容量が0.666mLおよび総脂質濃度が32.5mg/mLになるように調製した。
実施例19に記載の追加のLNPを、逐次または同時注入と実施例2に記載したのと同じ方法とを用いて様々なポリマーと共に試験した。
残存する内因性OTC発現および活性をノックダウンするためにAAV2/8ベクター/OTC shRNAで処理したOTC-spfashマウスに高アンモニア血症を誘導した(Cunningham et al., Mol Ther 19: 854-859, 2011)。これらのマウスでは血漿アンモニアレベルおよびオロチン酸レベルが上昇した。AAVの投薬の4日後、N:Pが7のDOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2k(50:32:16:2)中に処方した1mg/kgのOTC mRNAを50mg/kgのP67と同時注入してこれらのマウスに週2回投薬した。AAV処理後6日目(単回mRNA投薬後)および13日目(3回の反復mRNA投薬後)に尿を採取し、クレアチニンレベルにノーマライズしたオロチン酸レベルを分析した。OTC mRNA処理後に正常レベルに近いオロチン酸の有意な減少が見られた(図1A参照)。AAV処理後13日目(3回の反復mRNA投薬後)に血漿を採取し、アンモニアレベルを分析した。OTC mRNA処理マウスにおける血漿アンモニアは、高アンモニア血症の緩衝液処理マウスと比較して野生型および未処理のOTC-spfashマウスにおけるものと同様の正常レベルであった(図1B参照)。
化合物3a(204mg、0.665mmol、2当量)にDMF(1.5mL)を加え、溶液を25分間攪拌した。得られた溶液にトリメチルアミン(TEA、185μL、1.33mmol、4当量)を加えた。5分後、DSPE-020GS(NOF、1.00g、0.332mmol、1当量)に続いてジクロロメタン(DCM、2.0mL)および追加のDMF(0.5mL)を加え、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。5時間後、溶媒を減圧雰囲気下で除去し、残渣をDCM(100mL)に取り込んだ。DCM層を飽和NaHCO3(30mL)で洗浄した。得られたNaHCO3層をDCM(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧雰囲気下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5×7.5cm、溶離液=10%MeOH/DCM(300mL)、次いで15%MeOH/DCM(400mL)、次いで20%MeOH/DCM(600mL)、画分サイズ=18×150mm試験管、カラムから125mLの溶離液が溶出した後に回収された画分)によって精製した。画分11〜40を減圧雰囲気下で濃縮して、DSPE-PEG2K-NAG(439mg、収率41%)が得られた。
ポリマーと同時注入したLNP製剤を反復投与計画を用いてmRNA発現について試験した。mRNA/LNP + ポリマーの同時注入およびインビボルシフェラーゼ発現の評価は実施例2に記載したものと同じ方法を用いて実施した。
本明細書において記載のように肝臓の肝細胞を標的とする膜不安定化ポリマーを同時注入するかまたは逐次注入した脂質ナノ粒子に処方したアルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)をコードするmRNAの静注投与によって5〜10匹の低次形態AslNeo/Neoマウスからなる群を処理して、これによりASLの発現および活性を達成する。マウスをビヒクル対照または0.1〜5mg/kgのAsl mRNAで処理する。単回または反復投薬のいずれかを様々な投薬間隔(例えば、一日に一回、二日に一回、隔週に一回など)で実施する。血液を採取して、短期の効果について最終投薬後3時間から72時間までの範囲の異なる時点で、または効果の持続期間に関して投薬後最大で2週間まで血漿アミノ酸(アルギニノコハク酸、シトルリン、アルギニン)、血漿アンモニア、および血清トランスアミナーゼを調べる。これらの時点で、マウスを屠殺し、肝臓を採取しサンプリングして、肝臓組織切片のウエスタン分析および免疫蛍光によってASL酵素活性、ASLタンパク質発現を測定する。AslNeo/Neoマウスが有意な発育制限を有し、トリプル療法(安息香酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、L- アルギニン)による継続治療にもかかわらず生後6〜14週間以内に死亡するので、長期間の実験を行って成長および生存をモニタリングする場合は体重を測定する(Erez et al., Nat Med 2011. 17:1619-1626)。
本明細書において記載のように肝臓の肝細胞を標的とする膜不安定化ポリマーを同時注入するかまたは逐次注入した脂質ナノ粒子に処方したアルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)をコードするmRNAの静注投与によって5〜10匹のAss1fold/foldマウスからなる群を処理して、これによりASS1の発現および活性を達成する。マウスをビヒクル対照または0.1〜5mg/kgのAss1 mRNAで処理する。単回または反復投薬のいずれかを様々な投薬間隔(例えば、一日に一回、二日に一回、隔週に一回など)で実施する。血液を採取して、短期の効果について最終投薬後3時間から72時間までの範囲の異なる時点で、または効果の持続期間に関して投薬後最大で2週間まで血漿アミノ酸(シトルリン、アルギニン)および血漿アンモニアレベルを調べる。これらの時点で、マウスを屠殺し、肝臓を採取しサンプリングして、肝臓組織切片のウエスタン分析および免疫蛍光によってASS1酵素活性、ASS1タンパク質発現を測定する。Ass1fold/foldマウスが有意な発育制限を有し、安息香酸ナトリウムおよびL- アルギニンで治療されなければ生後3週間以内に死亡するので、長期間の実験を行って成長および生存をモニタリングする場合は体重を測定する(Perez et al., Am J Pathol. 177:1958-1968, 2010)。
(R)-N,N,N-トリメチル-4,5-ビス(オレオイルオキシ)ペンタン-1-アミニウムクロリド(DOTAPen)を実施例34に記載のように合成し、室温で15分間200プルーフのエタノールに50mg/mLで可溶化した。DMPE-PEG2K(Corden Pharma, Boulder, Colorado, USA;カタログ番号LP-R4-123)を室温で15分間200プルーフのエタノールに50mg/mLで可溶化した。コレステリルヘミサクシネート(CHEMS)(Avanti Polar Lipid Alabaster, Alabama, USA;カタログ番号850524P)およびコレステロール(CHOL)(Corden Pharma, Boulder, Colorado, USA;カタログ番号CH-0355)を個別に75℃で5分間200プルーフに25mg/mLで可溶化した。N:P比が7のDOTAPen:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2K(50:32:16:2モル%)LNPの調製物2mLには、200プルーフのエタノール中の50mg/mL DOTAPenを92μL、200プルーフのエタノール中の25mg/mL CHEMSを79μL、200プルーフのエタノール中の25mg/mL CHOLを32μL、200プルーフのエタノール中の50mg/mL DMPE-PEG2Kを14μL、および200プルーフのエタノールを450μL含有する脂質エタノール混合物を最終容量が0.666mLおよび総脂質濃度が27mg/mLになるように調製した。
実施例26に記載のDOTAPen含有LNPを、同時注入および実施例2に記載したものと同じ方法を用いてP105と共に試験した。
P96ポリマーを同時注入したDOTAP:CHEMS:コレステロール:DSPE-PEG2k LNPに処方したhEPO mRNAを評価するために雌CD-1マウス(7〜10週齢)を用いた。1mg/kgのmRNA、35mg/kgの脂質、および35mg/kgのポリマーにて製剤を1群当たり5匹のマウスに静脈内投薬した。スクロースリン酸緩衝液を注入したマウスを対照として用いた。各注入には、個々の体重に基づいておよそ0.25mLまたは10mL/kgの最終投薬容量をマウスに与えた。
P95ポリマーを同時注入したDOTAP:CHEMS:コレステロール:DSPE-PEG2k LNPに処方したHPLC精製または非精製Fluc mRNAを評価するために、雌CD-1マウス(7〜10週齢)を用いた。1mg/kgのmRNA、35mg/kgの脂質、および30mg/kgのポリマーにて製剤を1群当たり5匹のマウスに静脈内投薬した。スクロースリン酸緩衝液を注入したマウスを対照として用いた。各注入には、個々の体重に基づいておよそ0.25mLまたは10mL/kgの最終投薬容量をマウスに与えた。
P95を同時注入したDOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2k LNPに処方されたHPLC精製Fluc 2 mRNAおよび非精製Fluc 2 mRNAは、実施例2に記載したのと同じ方法を用いてCD-1マウスに反復投与した。
P103ポリマーを同時注入したDOTAP:CHEMS:コレステロール:DMPE-PEG2k LNPに処方したHPLC精製または非精製hOTCあるいは翻訳不可能なhOTC対照mRNA(AUG開始コドンはAAGへ変異させた)を評価するために、雄OTC-spfashマウス(8〜12週齢)を用いた。1mg/kgのmRNA、27mg/kgの脂質、および30mg/kgのポリマーにて製剤を1群当たり5匹のマウスに静脈内投薬した。スクロースリン酸緩衝液を注入したマウスを対照として用いた。各注入には、個々の体重に基づいておよそ0.25mLまたは10mL/kgの最終投薬容量をマウスに与えた。
高アンモニア血症は実施例21に記載のようにOTC-spfashマウスに誘導した。AAVの投薬の4日後、N:Pが7のDOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2k(50:32:16:2)に処方した1mg/kgのHPLC精製OTC mRNAまたは1mg/kgのHPLC精製翻訳不可能OTC対照mRNAを30mg/kgのポリマーP103と同時注入して、3〜4日毎に全部で3回の反復投薬で投与した。二回目のmRNA投薬の48時間後(AAV処理後9日目)に尿を採取し、クレアチニンレベルにノーマライズしたオロチン酸レベルを分析した。オロチン酸(OA)レベルは、緩衝液処理(999±192μmol OA/mmolクレアチニン)または翻訳不可能な対照mRNA処理(882±192μmol OA/mmolクレアチニン)と比較して、OTC mRNA処理(336±166μmol OA/mmolクレアチニン)後では低減していた。AAV処理後12日目(3回目の反復mRNA投薬後24時間)に血漿を採取し、アンモニアレベルを分析した。血漿アンモニアレベルは、翻訳不可能な対照mRNA(217±119μMアンモニア)または緩衝液処理(110±24μMアンモニア)で処理した高アンモニア血症マウスと比較して、OTC mRNAでの処置後では正常なレベル(43±29μMアンモニア)まで低減していた。HPLC精製OTCまたは翻訳不可能な対照mRNAの投与後に何らかのサイトカイン誘導が観察されるかどうかを調べるため、最初のmRNA投薬の3時間後に血清を採取し、IP-10レベルを調べた。IP-10レベルは、HPLC精製OTCおよび翻訳不可能な対照mRNA処理マウスの両方における定量化レベルより低く(<30pg/mL)、緩衝液処理マウスと同様であった。対照的に、未精製Fluc 2 mRNA対照は、IP-10血清レベルの高い誘導(13,009±4932 pg/mL)を示した。
OTC-spfashマウスに、3 mg/kgのOTC mRNA、3 mg/kgの翻訳不可能なOTC対照mRNA、または緩衝液の単回IV用量を投与した。各mRNAは、N:Pが7のDOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2k(50:32:18:10)に処方し、30mg/kgのポリマーP105を同時注入した。マウスは投薬後6、24、または48時間後に屠殺し、肝臓組織試料をOTCウエスタン分析のために採取した。肝臓組織からタンパク質抽出物を調製するために、およそ200mgの肝臓組織を含有する各試料チューブに400〜600μLの新しく調製したPierce T-PER組織溶解緩衝液(10mlの溶解緩衝液毎にPierceプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテルタブレットを1個)を加えた。次いでチューブをMP Bio Fastprep-24 Instrument(カタログ番号116004500)に載せ、組織を6m/sの速度で20秒間均質化した。各組織ホモジネートを4℃、13,000rpmで15分間遠心分離し、上清を新しいEppendorfチューブに移した。この全細胞溶解物をBCAアッセイ(Thermo Scientific、カタログ番号23225)により総タンパク質濃度についてさらに分析した。タンパク質抽出物を4X試料緩衝液(Bio-Rad、カタログ番号161-0791)および20X XT還元剤(Bio-Rad、カタログ番号161-0792)と混合して最終タンパク質濃度を5μg/μlとした後、4〜12%SDS-PAGEゲル(Bio-Rad、カタログ番号345-0124)の1レーン当たり25μgの各試料を載せた。試料は次いで95℃で5分間加熱された後ゲル上を泳動(running)させた。電気泳動に続いて、タンパク質をBio-Rad Transfer-Blot Turboシステム(カタログ番号170-4155)下でゲルからPVDF膜(Bio-Rad、カタログ番号170-4157)に移すことによってブロッティングを実施した。その後、ブロットをOdyssey Blocking Buffer(LI-COR、カタログ番号927-40000)中で室温にて1時間ブロックし、続いてOTC(Sigma、カタログ番号HPA000243、1:2000希釈物)またはHSP90(Origene、カタログ番号TA500494、1:8000希釈物)一次抗体と4℃で一晩インキュベーションした。TBST緩衝液中で数回洗浄した後、ブロットをHRPでコンジュゲートされた二次抗体(Cell Signaling、カタログ番号7076S、1:2000)と共に室温で1時間インキュベートした。タンパク質バンドを可視化するために、洗浄したブロットを発光ベースのHRP基質(Millipore、カタログ番号WBLUF0500)と共にインキュベートし、次いでBio-Rad ChemiDoc XRSシステム(カタログ番号170-8265)下で画像化した。ウエスタン解析の定量は、ChemiDocシステムに連結したBio-Rad Image Lab Software(カタログ番号170-9690)を用いて実施した。野生型同腹仔試料と比べた処理したOTC-spfash試料におけるOTC発現レベルを定量するために、OTCタンパク質バンドの強度を同じ試料中のローディングコントロールであるHSP90の強度で割った。次いでこの比を野生型同腹仔試料の同様の比で割った。これを野生型と比べた%OTC発現とみなした。
パート1:(R)-5-(ジメチルアミノ)ペンタン-1,2-ジイルジオレエート塩酸塩(DODAPen-Cl)の合成
(R)-5-ブロモペンタン-1,2-ジイルジオレエート(1.66g、2.33mmol)を、磁気攪拌棒を備えた100mL丸底フラスコ中で無水アセトニトリル(50.0mL)に溶解した。塩酸ジメチルアミン(0.951g、11.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.03mL、11.7mmol)を懸濁液に逐次的に加え、混合物を油浴中で16時間60℃まで加熱した。現状で透明な溶液をRTまで冷却し(その際に濁った)、溶媒を減圧下ロータリーエバポレーター上で除去して褐色油状残渣が得られた。ジクロロメタン:メタノール(0〜10%)の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、明褐色の半固体として清浄な生成物が得られた(1.20g、1.77mmol、収率:76%)。濃塩酸を油状生成物に加え、ロータリーエバポレーター上で、続いて高真空下で混合物を濃縮することによって塩酸塩を得た。最終生成物はろう様のオフホワイトとして得られた。最終生成物はNMR(溶媒としてのCD3ODとの400MHz 1H NMR)によって特性決定され、全てのスペクトルは所望のものと一致した。
パート2A:(R)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン-1,2-ジイルジオレエートの合成
(R)-tert-ブチル-(4,5-ジヒドロキシペンチル)カルバメート(2.10g、9.58mmol)を、磁気攪拌棒を備えた250mL丸底フラスコ中で無水ジクロロメタン(50.0mL)に溶解した。混合物にオレイン酸(5.70g、20.2mmol)を加え、攪拌溶液を氷浴中で0℃まで冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.94g、23.9mmol)およびジメチルアミノピリジン(1.17g、9.58mmol)を冷溶液に加え、反応物を16時間かけてRTまで温めた。固体のジシクロヘキシル尿素沈殿物をブフナー漏斗で濾別し、ジクロロメタン(4×25mL)で洗浄した。ジクロロメタン濾液を減圧下ロータリーエバポレーター上で濃縮して油状残渣を得た。得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル(0〜10%)の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純生成物を無色油状物として得た(6.89g、9.21mmol)。収率:96%。生成物はNMR(溶媒としてのCD3ODとの400MHz 1H NMR)によって特性決定され、全てのスペクトルは(R)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン-1,2-ジイルジオレエートと一致した。
(R)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン-1,2-ジイルジオレエート(6.87g、9.18mmol)を磁気攪拌棒を備えた250mL丸底フラスコ中で無水1,4-ジオキサン(50.0mL)に溶解した。1,4-ジオキサン中の4N塩酸を加え(46.0mL、184mmol)、溶液をRTで4時間撹拌した。溶媒を減圧下ロータリーエバポレーター上で除去し、生成物を高真空下で16時間乾燥させた。純生成物を粘性の無色油状物(6.29g、9.18mmol)として定量的収率で得た。生成物はNMR(溶媒としてのCD3ODとの400MHz 1H NMR)によって特性決定し、全てのスペクトルは(R)-5-アミノペンタン-1,2-ジイルジオレエート塩酸塩と一致した。
(R)-5-アミノペンタン-1,2-ジイルジオレエート塩酸塩(2.46g、3.59mmol)を、磁気攪拌棒を備えた250mL丸底フラスコ中で無水ジクロロメタン(50.0mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.00mL、7.17mmol)および1,3-ジ-Boc-2-(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジン(1.55g、3.96mmol)を逐次的に加え、混合物を周囲温度で22時間撹拌した。溶液を減圧下ロータリーエバポレーター上で濃縮して、油状残渣が得られた。得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル(0〜10%)の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純生成物を無色油状物として得た(3.00g、3.37mmol)。収率:94%。生成物はNMR(溶媒としてのCDCl3との400MHz 1H NMR)によって特性決定され、全てのスペクトルは(R)-5-(2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)ペンタン-1,2-ジイルジオレエートと一致した。
(R)-5-(2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)ペンタン-1,2-ジイルジオレエート(1.81g、2.03mmol)を、磁気攪拌棒を備えた250mL丸底フラスコ中の無水1,4-ジオキサン(20.0mL)に溶解した。1,4-ジオキサン中の4N塩酸を加え(30.2mL、121mmol)、溶液をRTで48時間撹拌した。溶媒を減圧下ロータリーエバポレーター上で濃縮して油状残渣が得られた。得られた残渣をジクロロメタン:メタノール(0〜100%)の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー上で精製した。純生成物を高真空下で20時間乾燥して、オフホワイトの半固体(1.00g、1.38mmol)が生じた。収率:68%。生成物はNMR(溶媒としてのCD3ODとの400MHz 1H NMR)によって特性決定され、全てのスペクトルはDOPen-Gと一致した。
(R)-5-(ジメチルアミノ)ペンタン-1,2-ジイルジオレエート(DODAPen、0.700g、1.04mmol)を、磁気攪拌棒を備えた100mL丸底フラスコ中の無水アセトニトリル(10.0mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(1.80mL、10.3mmol)およびヨードメタン(1.93mL、31.0mmol)を逐次的に加え、溶液を85℃で20時間還流させた。溶液をRTまで冷却し、ジエチルエーテル(300mL)で希釈し、その際にジイソプロピルエチルアミニウムヨウ化物塩の析出物が形成された。固体析出物を濾別し、合わせた有機相を減圧下ロータリーエバポレーター上で濃縮した。ジクロロメタンとメタノール(10%)との混合物を用いて粗残渣を短いシリカゲルカラムに通した。純生成物(ヨウ化物塩)は赤褐色の半固体として得られた(780mg)。生成物は次いでAmberlite IRA400塩化物イオン交換樹脂カラムに通し、ジクロロメタン:メタノール(33%)の混合物で溶離した。カラム操作を10回繰り返して所望の生成物を塩化物塩として得た。高真空下で乾燥させた後、純生成物は淡褐色のワックス状固体(430mg、0.592mmol)として得られた。収率:57%。生成物はNMR(溶媒としてのCD3ODとの400MHz 1H NMR)によって特性決定され、全てのスペクトルはDOTAPenと一致した。
Claims (272)
- (a)治療または診断剤を含む有効量の脂質ナノ粒子と、
(b)有効量の膜不安定化ポリマーと
を対象に投与する工程であって、該治療または診断剤が標的細胞の細胞質ゾルに送達される、工程
を含む、対象内の標的細胞の細胞質ゾルに治療または診断剤を送達するための方法。 - 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの少なくとも一方が、標的細胞の表面の分子に特異的に結合する第1の標的化リガンドを含む、請求項1記載の方法。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが別々に投与される、請求項1または2記載の方法。
- 膜不安定化ポリマーが脂質ナノ粒子の投与後に投与される、請求項3記載の方法。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが単一組成物内で一緒に投与される、請求項1または2記載の方法。
- 脂質ナノ粒子がカチオン性脂質を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- カチオン性脂質が、
N-[1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、
N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTAP)、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DOEPC)、
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DLEPC)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DMEPC)、
1,2-ジミリストレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(14:1)、
N1-[2-((1S)-1-[(3-アミノプロピル)アミノ]-4-[ジ(3-アミノプロピル)アミノ]ブチルカルボキサミド)エチル]-3,4-ジ[オレイルオキシ]-ベンズアミド(MVL5)、
ジオクタデシルアミド-グリシルスペルミン(DOGS)、
3b-[N-(N',N'-ジメチルアミノエチル)カルバモイル]コレステロール(DC-Chol)、
ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、
SAINT-2,N-メチル-4-(ジオレイル)メチルピリジニウム、
1,2-ジミリスチルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、
1,2-ジオレオイル-3-ジメチル-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、
1,2-ジオレオイルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド(DORI)、
ジアルキル化アミノ酸(DILA2)、
C18:1-norArg-C16、
ジオレイルジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(POEPC)、
1,2-ジミリストレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(MOEPC)、
(R)-5-(ジメチルアミノ)ペンタン-1,2-ジイルジオレエート塩酸塩(DODAPen-Cl)、
(R)-5-グアニジノペンタン-1,2-ジイルジオレエート塩酸塩(DOPen-G)、
(R)-N,N,N-トリメチル-4,5-ビス(オレオイルオキシ)ペンタン-1-アミニウムクロリド(DOTAPen)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、請求項6記載の方法。 - カチオン性脂質が、イオン化可能なカチオン性脂質である、請求項6記載の方法。
- イオン化可能なカチオン性脂質が、
ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、
1,2-ジリノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、
2,2-ジリノレイル-4-(2ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、
ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、
1,2-ジオレオイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DODAP)、
1,2-ジオレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、
モルホリノコレステロール(Mo-CHOL)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、請求項8記載の方法。 - 脂質ナノ粒子が、イオン化可能なアニオン性脂質を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- イオン化可能なアニオン性脂質が、
コレステリルヘミサクシネート(CHEMS)、
ホスファチジルセリン、
パルミトイルホモセリン、
α-トコフェロールヘミサクシネート、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、請求項10記載の方法。 - 脂質ナノ粒子がヘルパー脂質を含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- ヘルパー脂質が、
コレステロール(CHOL)、
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DLPE)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE)、
1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DPHyPE)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、請求項12記載の方法。 - 脂質ナノ粒子が、ポリエチレングリコール-脂質コンジュゲート(PEG-脂質)を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- PEG-脂質が、
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000)-1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE-PEG2,000)、
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000)-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE-PEG2,000)
ポリエチレングリコール-ジミリストールグリセロール(PEG-DMG)、
ポリエチレングリコール-ジステアロイルグリセロール(PEG-DSG)、
N-オクタノイル-スフィンゴシン-1-{スクシニル[メトキシ(ポリエチレングリコール)2000]}(C8 PEG2000セラミド)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、請求項14記載の方法。 - 脂質ナノ粒子は、大きさが約200nmより小さい、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 膜不安定化ポリマーが第1の標的化リガンドを含む、請求項2記載の方法。
- 脂質ナノ粒子が第1の標的化リガンドを含む、請求項2記載の方法。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの両方が第1の標的リガンドを含む、請求項2記載の方法。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの一方が第1の標的化リガンドを含み、脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーのうちの他方が、第1の標的化リガンドとは異なる第2の標的化リガンドを含み、かつ(i)第1の標的化リガンドによって認識されるのと同じ細胞表面分子に特異的に結合するか、または(ii)標的細胞の表面の異なる細胞表面分子に特異的に結合する、請求項2記載の方法。
- 標的細胞が、分泌細胞、軟骨細胞、上皮細胞、神経細胞、筋肉細胞、血液細胞、内皮細胞、周皮細胞、線維芽細胞、グリア細胞、または樹状細胞である、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 標的細胞が、癌細胞、免疫細胞、細菌感染細胞、ウイルス感染細胞、または異常な代謝活性を有する細胞である、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 第1の標的化リガンドが、トランスフェリン受容体1型、トランスフェリン受容体2型、EGF受容体、HER2/Neu、VEGF受容体、PDGF受容体、インテグリン、NGF受容体、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22、CD33、CD43、CD38、CD56、CD69、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、葉酸受容体、およびシグマ受容体からなる群より選択される細胞表面分子に特異的に結合する、請求項2および17〜20のいずれか一項記載の方法。
- 第2の標的化リガンドが、トランスフェリン受容体1型、トランスフェリン受容体2型、EGF受容体、HER2/Neu、VEGF受容体、PDGF受容体、インテグリン、NGF受容体、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22、CD33、CD43、CD38、CD56、CD69、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、葉酸受容体、およびシグマ受容体からなる群より選択される細胞表面分子に特異的に結合する、請求項20記載の方法。
- 第1の標的化リガンドが小分子標的化部分を含む、請求項2および17〜20のいずれか一項記載の方法。
- 第2の標的化リガンドが小分子標的化部分を含む、請求項20記載の方法。
- 小分子標的化部分が、糖、ビタミン、ビスホスホネート、またはこれらのアナログである、請求項25または26記載の方法。
- 糖が、ラクトース、ガラクトース、N-アセチルガラクトサミン(NAG)、マンノース、およびマンノース-6-リン酸(M6P)より選択される、請求項27記載の方法。
- ビタミンが葉酸である、請求項27記載の方法。
- 第1の標的化リガンドがタンパク質である、請求項2および17〜20のいずれか一項記載の方法。
- 第2の標的化リガンドがタンパク質である、請求項20記載の方法。
- タンパク質が、抗体、ペプチドアプタマー、または細胞表面分子の天然リガンドに由来するタンパク質である、請求項30または31記載の方法。
- 第1の標的化リガンドがペプチドである、請求項2および17〜20のいずれか一項記載の方法。
- 第2の標的化リガンドがペプチドである、請求項20記載の方法。
- ペプチドが、インテグリン結合ペプチド、LOX-1結合ペプチド、および上皮成長因子(EGF)ペプチド、ニューロテンシンペプチド、NL4ペプチド、またはYIGSRラミニンペプチドである、請求項33または34記載の方法。
- 標的細胞が肝細胞である、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 標的細胞が肝細胞である、請求項2および17〜20のいずれか一項記載の方法。
- 第1の標的化リガンドが、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)に特異的に結合する、請求項37記載の方法。
- 第1の標的化リガンドがN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、請求項38記載の方法。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの両方が第1の標的化リガンドを含む、請求項37〜39のいずれか一項記載の方法。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの一方が第1の標的化リガンドを含み、脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーのうちの他方が、第1の標的化リガンドとは異なる第2の標的化リガンドを含み、かつ(i)アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)に特異的に結合するか、または(ii)肝細胞の表面の異なる細胞表面分子に特異的に結合する、
請求項37〜39のいずれか一項記載の方法。 - 第2の標的化リガンドがN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、請求項41記載の方法。
- 膜不安定化ポリマーが、コポリマー、合成ペプチド、膜不安定化毒素もしくはその誘導体、またはウイルス融合ペプチドもしくはその誘導体である、請求項1〜42のいずれか一項記載の方法。
- 膜不安定化ポリマーがpH感受性ポリマーである、請求項1〜42のいずれか一項記載の方法。
- pH感受性ポリマーがコポリマーである、請求項44記載の方法。
- コポリマーがブロックコポリマーである、請求項45記載の方法。
- ブロックコポリマーがジブロックコポリマーである、請求項46記載の方法。
- ブロックコポリマーが疎水性膜不安定化ブロックおよび親水性ブロックを含む、請求項46記載の方法。
- 親水性ブロックが疎水性ブロックに開裂可能に連結している、請求項48記載の方法。
- 親水性ブロックがジスルフィド結合またはpH感受性結合を通して疎水性ブロックに連結している、請求項49記載の方法。
- pH感受性結合が、ヒドラゾン、アセタール、ケタール、イミン、オルトエステル、カーボネート、またはマレアミド酸である、請求項50記載の方法。
- 親水性ブロックにおいて疎水性モノマー残基よりも親水性モノマー残基が多くなるように、親水性ブロックが親水性モノマーおよび疎水性モノマーの両方から重合されている、請求項48記載の方法。
- 親水性ブロックが、ペンダント遮蔽部分に連結したモノマー残基を含む、請求項48または52記載の方法。
- 前記遮蔽部分がポリエチレングリコール(PEG)部分である、請求項53記載の方法。
- 前記遮蔽部分が親水性ブロックに開裂可能に連結している、請求項53または54記載の方法。
- 前記遮蔽部分が、ジスルフィド結合またはpH感受性結合を通して親水性ブロックに連結している、請求項55記載の方法。
- pH感受性結合が、ヒドラゾン、アセタール、ケタール、イミン、オルトエステル、カーボネート、またはマレアミド酸である、請求項56記載の方法。
- pH感受性ポリマーが、カルボン酸官能基を有するモノマー残基を含む、請求項44記載の方法。
- pH感受性ポリマーが、アミン官能基を有するモノマー残基を含む、請求項44記載の方法。
- pH感受性ポリマーが、疎水性官能基を有するモノマー残基を含む、請求項44記載の方法。
- pH感受性ポリマーが、(C2-C8)アルキルアクリル酸の重合に由来するモノマー残基を含む、請求項44記載の方法。
- pH感受性ポリマーが、(C2-C8)アルキル-エタクリレート、(C2-C8)アルキル-メタクリレート、または(C2-C8)アルキル-アクリレートの重合に由来するモノマー残基を含む、請求項44記載の方法。
- pH感受性ポリマーが、(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-エタクリレート、(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-メタクリレート、または(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-アクリレートの重合に由来するモノマー残基を含む、請求項44記載の方法。
- pH感受性ポリマーが、プロピルアクリル酸、N,N-ジメチルアミノエチルメタクリレート、およびブチルメタクリレートの重合に由来するモノマー残基を有するランダムコポリマー鎖を含む、請求項44記載の方法。
- pH感受性ポリマーが、膜破壊ポリマーブロックとしてランダムコポリマー鎖を含み、1つまたは複数の追加のブロックをさらに含むブロックコポリマーである、請求項64記載の方法。
- pH感受性ポリマーが膜不安定化ペプチドに共有連結している、請求項44〜64のいずれか一項記載の方法。
- pH感受性ポリマーが複数のペンダント連結基を含み、複数の膜不安定化ペプチドが該複数のペンダント連結基を介して該pH感受性ポリマーに連結している、請求項44〜64のいずれか一項記載の方法。
- pH感受性膜不安定化ポリマーが、親水性ランダムコポリマーブロックおよび疎水性ランダムコポリマーブロックを有するジブロックコポリマーであり、
該親水性ブロックは、親水性モノマー残基および疎水性モノマー残基の両方を含む両親媒性ブロックであり、親水性ブロック中の親水性モノマー残基の数は、疎水性モノマー残基の数よりも大きく;
該疎水性ブロックは、疎水性モノマー残基および親水性モノマー残基の両方を含み、約7.4のpHで全体的に疎水的特性を有する両親媒性膜不安定化ブロックであり;かつ
該親水性および疎水性ブロックの親水性モノマー残基のそれぞれは、独立して、約7.4のpHでイオン性であるモノマー残基、約7.4のpHで中性であるモノマー残基、および約7.4のpHで双性イオン性であるモノマー残基からなる群より選択される、
請求項44記載の方法。 - 式Iのランダムブロックコポリマーであって、
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造を形成していてもよく;
Y5は、水素であるか、または、いずれも1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル-、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、あるいは、通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を持つ残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を持つが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0より大きく1.0までのモル分率であり;
nは、0〜1.0未満のモル分率であり;
pは、0〜1.0未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;かつ
wは、1〜50kDaである、
前記ランダムブロックコポリマーを、pH感受性ポリマーが含む、請求項44記載の方法。 - mがn + pより大きい、請求項69記載の方法。
- pが0である、請求項70記載の方法。
- nが0より大きい、請求項69〜71のいずれか一項記載の方法。
- Y1およびQ1の少なくとも一方が、1つもしくは複数のフッ素原子で置換されたアルキルまたは分枝アルキル基を含有する、請求項72記載の方法。
- pH感受性ポリマーが、式IIのポリマーであって、
T1-L-[PEGMAm-PDSMAn-BPAMp]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w II
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
PDSMAは、ピリジルジスルフィドメタクリレート残基であり;
BPAMは、2-[2-Bocアミノエトキシ]エチルメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mは、0.6〜1のモル分率であり;
nは、0〜0.4のモル分率であり;
pは、0〜0.4のモル分率であり;
m + n + p = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記ポリマーである、請求項69記載の方法。 - pH感受性ポリマーが、式Vのポリマーであって、
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w V
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;
(C4-C18)分枝アルキル-メタクリレート残基;
コレステリルメタクリレート残基;
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnは、それぞれ0より大きいモル分率であり、mは、nより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記ポリマーである、請求項69記載の方法。 - M2が、
2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,6,6,6-オクタフルオロ-5(トリフルオロメチル)ヘキシルメタクリレート残基、
2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-ペンタデカフルオロオクチル2-メチルアクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキシルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチルメタクリレート残基、
1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート残基、
2-[(1',1',1'-トリフルオロ-2'-(トリフルオロメチル)-2'-ヒドロキシ)プロピル]-3-ノルボルニルメタクリレート残基、
2-エチルヘキシルメタクリレート残基、
ブチルメタクリレート残基、
ヘキシルメタクリレート残基、
オクチルメタクリレート残基、
n-デシルメタクリレート残基、
ラウリルメタクリレート残基、
ミリスチルメタクリレート残基、
ステアリルメタクリレート残基、
コレステリルメタクリレート残基、
エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-フェニルエチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,シクロヘキシルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,3-メチルブチルエステル残基、
ネオペンチルメタクリレート残基、
tert-ブチルメタクリレート残基、
3,3,5-トリメチルシクロヘキシルメタクリレート残基、
2-ヒドロキシプロピルメタクリレート残基、
5-ノニルメタクリレート残基、
2-ブチル-1-オクチルメタクリレート残基、
2-ヘキシル-1-デシルメタクリレート残基、および
2-(tert-ブチルアミノ)エチルメタクリレート残基
からなる群より選択される、請求項75記載の方法。 - PEGMAが、エチレングリコール単位を4〜5個またはエチレングリコール単位を7〜8個有する、請求項74〜76のいずれか一項記載の方法。
- T1およびLが存在しており、T1がN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、請求項74〜77のいずれか一項記載の方法。
- Lが、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコール(PEG)部分を含む、請求項77記載の方法。
- 脂質ナノ粒子が治療剤を含む、請求項1〜79のいずれか一項記載の方法。
- 治療剤が、抗癌剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗炎症剤、または細胞代謝活性を調節する薬剤である、請求項80記載の方法。
- 治療剤が、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、または小分子である、請求項80記載の方法。
- 治療剤がポリヌクレオチドである、請求項82記載の方法。
- 脂質ナノ粒子が脂質成分の混合物を含み、該脂質成分の混合物が、
生理的pHで永続的に電荷を有し、該混合物中に約35モル%〜約55モル%存在するカチオン性脂質と;
イオン化可能なアニオン性脂質であって、該アニオン性脂質は存在しなくてもよく、存在する場合は該混合物中に約25モル%〜約40モル%存在する、イオン化可能なアニオン性脂質と;
該イオン化可能なアニオン性脂質が存在しない場合は、該混合物中に約40モル%〜約50モル%存在するヘルパー脂質であって、該イオン化可能なアニオン性脂質が存在する場合は、該混合物中に約5モル%〜約20モル%存在する、ヘルパー脂質と;
該混合物中に約2モル%〜約15モル%存在するPEG-脂質と
を含む、請求項83記載の方法。 - カチオン性脂質がDOTAPであり;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり;
ヘルパー脂質がCHOLであり;かつ/あるいは、
PEG-脂質がDSPE-PEG2kまたはDMPE-PEG2kである、
請求項84記載の方法。 - イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、カチオン性脂質が約35モル%〜約45モル%存在し、PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、請求項84または85記載の方法。
- イオン化可能なアニオン性脂質が存在し、カチオン性脂質が約40モル%〜約55モル%存在する、請求項84または85記載の方法。
- PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、請求項87記載の方法。
- カチオン性脂質がDOTAPであり、ヘルパー脂質がCHOLであり、かつ
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約40:50:10であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:16:2であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10であるか;または
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10である、
請求項84記載の方法。 - 脂質ナノ粒子は、N:P比が約1〜約30である、請求項83記載の方法。
- ポリヌクレオチドがmRNAである、請求項83〜90のいずれか一項記載の方法。
- mRNAが、タンパク質欠損症と関連する機能性タンパク質をコードする、請求項91記載の方法。
- 標的細胞が肝細胞であり、mRNAが、アルファ-1-抗トリプシン(A1AT)、カルバモイルホスフェートシンテターゼI(CPS1)、フマリルアセトアセターゼ(FAH)酵素、アラニン:グリオキシレート-アミノトランスフェラーゼ(AGT)、メチルマロニルCoAムターゼ(MUT)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼアルファサブユニット(PCCA)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼベータサブユニット(PCCB)、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ(BCKDH)のサブユニット、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、銅輸送ATPアーゼAtp7B、ビリルビンウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼ(BGT)酵素、ヘプシジン、グルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)、グルコース6-ホスフェートトランスロカーゼ、リソソームグルコセレブロシダーゼ(GB)、ニーマン・ピックC1タンパク質(NPC1)、ニーマン・ピックC2タンパク質(NPC2)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、第IX因子、ガラクトース-1-ホスフェートウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、UDP-ガラクトース4-エピメラーゼ、トランスサイレチン、補体調節タンパク質、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)、P型ATPアーゼタンパク質FIC-1、アルファ-ガラクトシダーゼA、酸性セラミダーゼ、酸性α-L-フコシダーゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、イズロネート-2-スルファターゼ、アルファ-L-イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α-マンノシダーゼ、β-マンノシダーゼ、アリールスルファターゼB、アリールスルファターゼA、N-アセチルガラクトサミン-6-サルフェートスルファターゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、酸性α-グルコシダーゼ、β-ヘキソサミニダーゼB、ヘパラン-N-スルファターゼ、アルファ-N-アセチルグルコサミニダーゼ、アセチル-CoA:α-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチルグルコサミン-6-サルフェートスルファターゼ、アルファ-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、シアリダーゼ、β-グルクロニダーゼ、およびβ-ヘキソサミニダーゼAからなる群より選択されるタンパク質をコードする、請求項92記載の方法。
- mRNAが分泌タンパク質をコードする、請求項91記載の方法。
- 分泌タンパク質が、ホルモン、サイトカイン、成長因子、凝固因子、抗プロテアーゼタンパク質、血管新生タンパク質、抗血管新生タンパク質、ケモカイン、および抗体からなる群より選択される、請求項94記載の方法。
- 分泌タンパク質が、エリスロポエチン、トロンボポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、レプチン、血小板由来成長因子B、ケラチノサイト成長因子、骨形成タンパク質2、骨形成タンパク質7、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1、ヒト成長ホルモン、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、リラキシン-2、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、インターロイキン-4、インターロイキン-10、インターロイキン-11、インターロイキン-12、インターロイキン-18、インターロイキン-21、CCサブファミリーケモカイン、CXCサブファミリーケモカイン、Cサブファミリーケモカイン、およびCX3Cサブファミリーケモカインからなる群より選択される、請求項94記載の方法。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが反復投薬計画で投与される、請求項91〜93のいずれか一項記載の方法。
- ポリヌクレオチドがオリゴヌクレオチドである、請求項83記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが、siRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗miR、ロックド核酸(LNA)をベースとするオリゴヌクレオチド、ダイサー基質、miRNA、aiRNA、shRNA、リボザイム、または核酸アプタマーである、請求項98記載の方法。
- 治療剤がタンパク質である、請求項82記載の方法。
- タンパク質が抗体またはペプチドアプタマーである、請求項100記載の方法。
- 抗体が一本鎖抗体である、請求項101記載の方法。
- 抗体が二重特異性抗体である、請求項101記載の方法。
- 治療剤がペプチドである、請求項102記載の方法。
- 治療剤が小分子である、請求項102記載の方法。
- 小分子が、抗チューブリン剤、DNA副溝結合剤、およびDNA複製阻害剤からなる群より選択される、請求項105記載の方法。
- 小分子が、アントラサイクリン、アウリスタチン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、エトポシド、メイタンシノイド、ビンカアルカロイド、および白金(II)化合物からなる群より選択される、請求項105記載の方法。
- 治療剤が、疾患に関連する遺伝子を破壊するかまたは修正する遺伝子編集システムの構成要素である、請求項80記載の方法。
- 遺伝子編集システムの構成要素が、ヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドである、請求項108記載の方法。
- ヌクレアーゼが、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、CRISPR関連タンパク質9(Cas9)、および組換えメガヌクレアーゼからなる群より選択される、請求項109記載の方法。
- ヌクレアーゼがCas9であり、脂質ナノ粒子が、標的細胞ゲノムにおける特定部位にヌクレアーゼを標的化させるガイドRNAをさらに含む、請求項110記載の方法。
- 脂質ナノ粒子が、相同組換えによって疾患関連遺伝子を修正するためのDNA供与体配列を含有するポリヌクレオチドをさらに含む、請求項109〜111のいずれか一項記載の方法。
- 相同組換えによって疾患関連遺伝子を修正するためのDNA供与体配列を含有するポリヌクレオチドを含む有効量の第2の脂質ナノ粒子を対象に投与する工程をさらに含む、請求項109〜111のいずれか一項記載の方法。
- 治療剤が免疫原である、請求項80記載の方法。
- 治療または診断剤を含む脂質ナノ粒子と、
膜不安定化ポリマーと
を含む、対象内の標的細胞の細胞質ゾルに治療または診断剤を送達するための組成物。 - (a)治療または診断剤を含む脂質ナノ粒子を含むキャリア組成物と、
(b)膜不安定化ポリマーを含むエンハンサー組成物と
を含む、対象内の標的細胞の細胞質ゾルに治療または診断剤を送達するための送達システム。 - 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの少なくとも一方が、標的細胞の表面の分子に特異的に結合する第1の標的化リガンドを含む、請求項115記載の組成物または請求項116記載の送達システム。
- 脂質ナノ粒子がカチオン性脂質を含む、請求項115〜117のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- カチオン性脂質が、
N-[1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、
N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTAP)、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DOEPC)、
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DLEPC)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DMEPC)、
1,2-ジミリストレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(14:1)、
N1-[2-((1S)-1-[(3-アミノプロピル)アミノ]-4-[ジ(3-アミノプロピル)アミノ]ブチルカルボキサミド)エチル]-3,4-ジ[オレイルオキシ]-ベンズアミド(MVL5)、
ジオクタデシルアミド-グリシルスペルミン(DOGS)、
3b-[N-(N',N'-ジメチルアミノエチル)カルバモイル]コレステロール(DC-Chol)、
ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、
SAINT-2,N-メチル-4-(ジオレイル)メチルピリジニウム、
1,2-ジミリスチルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、
1,2-ジオレオイル-3-ジメチル-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、
1,2-ジオレオイルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド(DORI)、
ジアルキル化アミノ酸(DILA2)、
C18:1-norArg-C16、
ジオレイルジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(POEPC)、
1,2-ジミリストレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(MOEPC)、
(R)-5-(ジメチルアミノ)ペンタン-1,2-ジイルジオレエート塩酸塩(DODAPen-Cl)、
(R)-5-グアニジノペンタン-1,2-ジイルジオレエート塩酸塩(DOPen-G)、
(R)-N,N,N-トリメチル-4,5-ビス(オレオイルオキシ)ペンタン-1-アミニウムクロリド(DOTAPen)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、請求項118記載の組成物または送達システム。 - カチオン性脂質が、イオン化可能なカチオン性脂質である、請求項118記載の組成物または送達システム。
- イオン化可能なカチオン性脂質が、
ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、
1,2-ジリノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、
2,2-ジリノレイル-4-(2ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、
ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、
1,2-ジオレオイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DODAP)、
1,2-ジオレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、
モルホリノコレステロール(Mo-CHOL)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、請求項120記載の組成物または送達システム。 - 脂質ナノ粒子が、イオン化可能なアニオン性脂質を含む、請求項115〜119のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- イオン化可能なアニオン性脂質が、
コレステリルヘミサクシネート(CHEMS)、
ホスファチジルセリン、
パルミトイルホモセリン、
α-トコフェロールヘミサクシネート、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、請求項122記載の組成物または送達システム。 - 脂質ナノ粒子がヘルパー脂質を含む、請求項115〜123のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- ヘルパー脂質が、
コレステロール(CHOL)、
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DLPE)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE)、
1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DPHyPE)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、請求項124記載の組成物または送達システム。 - 脂質ナノ粒子がポリエチレングリコール-脂質コンジュゲート(PEG-脂質)を含む、請求項115〜125のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- PEG-脂質が、
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000)-1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE-PEG2,000)、
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000)-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE-PEG2,000)
ポリエチレングリコール-ジミリストールグリセロール(PEG-DMG)、
ポリエチレングリコール-ジステアロイルグリセロール(PEG-DSG)、
またはN-オクタノイル-スフィンゴシン-1-{スクシニル[メトキシ(ポリエチレングリコール)2000]}(C8 PEG2000セラミド)、または
これらの2つ以上の組み合わせ
である、請求項126記載の組成物または送達システム。 - 脂質ナノ粒子は、大きさが約200nmより小さい、請求項115〜127のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 膜不安定化ポリマーが第1の標的化リガンドを含む、請求項117記載の組成物または送達システム。
- 脂質ナノ粒子が第1の標的化リガンドを含む、請求項117記載の組成物または送達システム。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの両方が第1の標的リガンドを含む、請求項117記載の組成物または送達システム。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの一方が第1の標的化リガンドを含み、かつ
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーのうちの他方が、第1の標的化リガンドとは異なる第2の標的化リガンドを含み、かつ(i)第1の標的化リガンドによって認識されるのと同じ細胞表面分子に特異的に結合するか、または(ii)標的細胞の表面の異なる細胞表面分子に特異的に結合する、
請求項117記載の組成物または送達システム。 - 標的細胞が、分泌細胞、軟骨細胞、上皮細胞、神経細胞、筋肉細胞、血液細胞、内皮細胞、周皮細胞、線維芽細胞、グリア細胞、または樹状細胞である、請求項115〜132のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 標的細胞が、癌細胞、免疫細胞、細菌感染細胞、ウイルス感染細胞、または異常な代謝活性を有する細胞である、請求項115〜132のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 第1の標的化リガンドが、トランスフェリン受容体1型、トランスフェリン受容体2型、EGF受容体、HER2/Neu、VEGF受容体、PDGF受容体、インテグリン、NGF受容体、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22、CD33、CD43、CD38、CD56、CD69、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、葉酸受容体、およびシグマ受容体からなる群より選択される細胞表面分子に特異的に結合する、請求項117および129〜132のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 第2の標的化リガンドが、トランスフェリン受容体1型、トランスフェリン受容体2型、EGF受容体、HER2/Neu、VEGF受容体、PDGF受容体、インテグリン、NGF受容体、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22、CD33、CD43、CD38、CD56、CD69、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、葉酸受容体、およびシグマ受容体からなる群より選択される細胞表面分子に特異的に結合する、請求項132記載の組成物または送達システム。
- 第1の標的化リガンドが小分子標的化部分を含む、請求項117および129〜132のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 第2の標的化リガンドが小分子標的化部分を含む、請求項132記載の組成物または送達システム。
- 小分子標的化部分が、糖、ビタミン、ビスホスホネート、またはこれらのアナログである、請求項137または138記載の組成物または送達システム。
- 糖が、ラクトース、ガラクトース、N-アセチルガラクトサミン(NAG)、マンノース、およびマンノース-6-リン酸(M6P)より選択される、請求項139記載の組成物または送達システム。
- ビタミンが葉酸である、請求項139記載の組成物または送達システム。
- 第1の標的化リガンドがタンパク質である、請求項117および129〜132のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 第2の標的化リガンドがタンパク質である、請求項132記載の組成物または送達システム。
- タンパク質が、抗体、ペプチドアプタマー、または細胞表面分子の天然リガンドに由来するタンパク質である、請求項142または143記載の組成物または送達システム。
- 第1の標的化リガンドがペプチドである、請求項117および129〜132のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 第2の標的化リガンドがペプチドである、請求項132記載の組成物または送達システム。
- ペプチドが、インテグリン結合ペプチド、LOX-1結合ペプチド、および上皮成長因子(EGF)ペプチド、ニューロテンシンペプチド、NL4ペプチド、またはYIGSRラミニンペプチドである、請求項145または146記載の組成物または送達システム。
- 標的細胞が肝細胞である、請求項115〜132のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 標的細胞が肝細胞である、請求項117および129〜132のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 第1の標的化リガンドが、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)に特異的に結合する、請求項149記載の組成物または送達システム。
- 第1の標的化リガンドがN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、請求項150記載の組成物または送達システム。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの両方が第1の標的化リガンドを含む、請求項149〜151のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの一方が第1の標的化リガンドを含み、
脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーのうちの他方が、第1の標的化リガンドとは異なる第2の標的化リガンドを含み、かつ(i)アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)に特異的に結合するか、または(ii)肝細胞の表面の異なる細胞表面分子に特異的に結合する、
請求項149〜151のいずれか一項記載の組成物または送達システム。 - 第2の標的化リガンドがN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、請求項153記載の組成物または送達システム。
- 膜不安定化ポリマーが、コポリマー、合成ペプチド、膜不安定化毒素もしくはその誘導体、またはウイルス融合ペプチドもしくはその誘導体である、請求項115〜154のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 膜不安定化ポリマーがpH感受性ポリマーである、請求項115〜154のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーがコポリマーである、請求項156記載の組成物または送達システム。
- コポリマーがブロックコポリマーである、請求項157記載の組成物または送達システム。
- ブロックコポリマーがジブロックコポリマーである、請求項158記載の組成物または送達システム。
- ブロックコポリマーが疎水性膜不安定化ブロックおよび親水性ブロックを含む、請求項159記載の組成物または送達システム。
- 親水性ブロックが疎水性ブロックに開裂可能に連結している、請求項160記載の組成物または送達システム。
- 親水性ブロックがジスルフィド結合またはpH感受性結合を通して疎水性ブロックに連結している、請求項161記載の組成物または送達システム。
- pH感受性結合が、ヒドラゾン、アセタール、ケタール、イミン、オルトエステル、カーボネート、またはマレアミド酸である、請求項162記載の組成物または送達システム。
- 親水性ブロックにおいて疎水性モノマー残基よりも親水性モノマー残基が多くなるように、親水性ブロックが親水性モノマーおよび疎水性モノマーの両方から重合されている、請求項160記載の組成物または送達システム。
- 親水性ブロックが、ペンダント遮蔽部分に連結したモノマー残基を含む、請求項160または164記載の組成物または送達システム。
- 前記遮蔽部分がポリエチレングリコール(PEG)部分である、請求項165記載の組成物または送達システム。
- 前記遮蔽部分が親水性ブロックに開裂可能に連結している、請求項165または166記載の組成物または送達システム。
- 前記遮蔽部分がジスルフィド結合またはpH感受性結合を通して親水性ブロックに連結している、請求項167記載の組成物または送達システム。
- pH感受性結合が、ヒドラゾン、アセタール、ケタール、イミン、オルトエステル、カーボネート、またはマレアミド酸である、請求項168記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーが、カルボン酸官能基を有するモノマー残基を含む、請求項156記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーが、アミン官能基を有するモノマー残基を含む、請求項156記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーが、疎水性官能基を有するモノマー残基を含む、請求項156記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーが、(C2-C8)アルキルアクリル酸の重合に由来するモノマー残基を含む、請求項156記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーが、(C2-C8)アルキル-エタクリレート、(C2-C8)アルキル-メタクリレート、または(C2-C8)アルキル-アクリレートの重合に由来するモノマー残基を含む、請求項156記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーが、(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-エタクリレート、(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-メタクリレート、または(N,N-ジ(C1-C6)アルキル-アミノ(C1-C6)アルキル-アクリレートの重合に由来するモノマー残基を含む、請求項156記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーが、プロピルアクリル酸、N,N-ジメチルアミノエチルメタクリレート、およびブチルメタクリレートの重合に由来するモノマー残基を有するランダムコポリマー鎖を含む、請求項156記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーが、膜破壊ポリマーブロックとして前記ランダムコポリマー鎖を含み、1つまたは複数の追加のブロックをさらに含むブロックコポリマーである、請求項176記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーが膜不安定化ペプチドに共有連結している、請求項156〜176のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーが複数のペンダント連結基を含み、複数の膜不安定化ペプチドが該複数のペンダント連結基を介して該pH感受性ポリマーに連結している、請求項156〜176のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- pH感受性膜不安定化ポリマーが、親水性ランダムコポリマーブロックおよび疎水性ランダムコポリマーブロックを有するジブロックコポリマーであり、
該親水性ブロックは、親水性モノマー残基および疎水性モノマー残基の両方を含む両親媒性ブロックであり、親水性ブロック中の親水性モノマー残基の数は、疎水性モノマー残基の数よりも大きく;
該疎水性ブロックは、疎水性モノマー残基および親水性モノマー残基の両方を含み、約7.4のpHで全体的に疎水的特性を有する両親媒性膜不安定化ブロックであり;かつ
該親水性および疎水性ブロックの親水性モノマー残基のそれぞれは、独立して、約7.4のpHでイオン性であるモノマー残基、約7.4のpHで中性であるモノマー残基、および約7.4のpHで双性イオン性であるモノマー残基からなる群より選択される、
請求項156記載の組成物または送達システム。 - 式Iのランダムブロックコポリマーであって:
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して、1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造を形成していてもよく;
Y5は、水素であるかまたは、いずれも1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル-、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、または通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を持つ残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を持つが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0より大きく1.0までのモル分率であり;
nは、0〜1.0未満のモル分率であり;
pは、0〜1.0未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;かつ
wは、1〜50kDaである、
前記ランダムブロックコポリマーを、pH感受性ポリマーが含む、請求項156記載の組成物または送達システム。 - mがn + pより大きい、請求項181記載の組成物または送達システム。
- pが0である、請求項182記載の組成物または送達システム。
- nが0より大きい、請求項181〜183のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- Y1およびQ1の少なくとも一方が、1つまたは複数のフッ素原子で置換されたアルキルまたは分枝アルキル基を含有する、請求項184記載の組成物または送達システム。
- pH感受性ポリマーが、式IIのポリマーであって:
T1-L-[PEGMAm-PDSMAn-BPAMp]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w II
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
PDSMAは、ピリジルジスルフィドメタクリレート残基であり;
BPAMは、2-[2-Bocアミノエトキシ]エチルメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mは、0.6〜1のモル分率であり;
nは、0〜0.4のモル分率であり;
pは、0〜0.4のモル分率であり;
m + n + p = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記ポリマーである、請求項181記載の組成物または送達システム。 - pH感受性ポリマーが、式Vのポリマーであって:
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w V
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;
(C4-C18)分枝アルキル-メタクリレート残基;
コレステリルメタクリレート残基;
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnはそれぞれ0より大きいモル分率であり、mはnより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記ポリマーである、請求項181記載の組成物または送達システム。 - M2が、
2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,6,6,6-オクタフルオロ-5(トリフルオロメチル)ヘキシルメタクリレート残基、
2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-ペンタデカフルオロオクチル2-メチルアクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキシルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチルメタクリレート残基、
1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート残基、
2-[(1',1',1'-トリフルオロ-2'-(トリフルオロメチル)-2'-ヒドロキシ)プロピル]-3-ノルボルニルメタクリレート残基、
2-エチルヘキシルメタクリレート残基、
ブチルメタクリレート残基、
ヘキシルメタクリレート残基、
n-デシルメタクリレート残基、
オクチルメタクリレート残基、
ラウリルメタクリレート残基、
ミリスチルメタクリレート残基、
ステアリルメタクリレート残基、
コレステリルメタクリレート残基、
エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-フェニルエチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,シクロヘキシルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,3-メチルブチルエステル残基、
ネオペンチルメタクリレート残基、
tert-ブチルメタクリレート残基、
3,3,5-トリメチルシクロヘキシルメタクリレート残基、
2-ヒドロキシプロピルメタクリレート残基、
5-ノニルメタクリレート残基、
2-ブチル-1-オクチルメタクリレート残基、
2-ヘキシル-1-デシルメタクリレート残基、および
2-(tert-ブチルアミノ)エチルメタクリレート残基
からなる群より選択される、請求項187記載の組成物または送達システム。 - PEGMAが、エチレングリコール単位を4〜5個またはエチレングリコール単位を7〜8個有する、請求項186〜188のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- T1およびLが存在しており、T1がN-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、請求項186〜189のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- Lが、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコール(PEG)部分を含む、請求項190記載の組成物または送達システム。
- 脂質ナノ粒子が治療剤を含む、請求項115〜191のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 治療剤が、抗癌剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗炎症剤、または細胞代謝活性を調節する薬剤である、請求項192記載の組成物または送達システム。
- 治療剤が、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、または小分子である、請求項192記載の組成物または送達システム。
- 治療剤がポリヌクレオチドである、請求項194記載の組成物または送達システム。
- 脂質ナノ粒子が脂質成分の混合物を含み、該脂質成分の混合物が、
生理的pHで永続的に電荷を有し、該混合物中に約35モル%〜約55モル%存在する、カチオン性脂質と;
イオン化可能なアニオン性脂質であって、該アニオン性脂質は存在しなくてもよく、存在する場合は該混合物中に約25モル%〜約40モル%存在する、イオン化可能なアニオン性脂質と;
該イオン化可能なアニオン性脂質が存在しない場合、該混合物中に約40モル%〜約50モル%存在するヘルパー脂質であって、該イオン化可能なアニオン性脂質が存在する場合、該混合物中に約5モル%〜約20モル%存在する、ヘルパー脂質と;
該混合物中に約2モル%〜約15モル%存在するPEG-脂質と
を含む、請求項195記載の組成物または送達システム。 - カチオン性脂質がDOTAPであり;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり;
ヘルパー脂質がCHOLであり;かつ/あるいは、
PEG-脂質が、DSPE-PEG2kまたはDMPE-PEG2kである、
請求項196記載の組成物または送達システム。 - イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、カチオン性脂質が約35モル%〜約45モル%存在し、PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、請求項196または197記載の組成物または送達システム。
- イオン化可能なアニオン性脂質が存在し、カチオン性脂質が約40モル%〜約55モル%存在する、請求項196または197記載の組成物または送達システム。
- PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、請求項199記載の組成物または送達システム。
- カチオン性脂質がDOTAPであり、ヘルパー脂質がCHOLであり、かつ
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約40:50:10であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:16:2であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10であるか;または
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10である
請求項196記載の組成物または送達システム。 - 脂質ナノ粒子は、N:P比が約1〜約30である、請求項195記載の組成物または送達システム。
- ポリヌクレオチドがmRNAである、請求項195〜202のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- mRNAが、タンパク質欠損症と関連する機能性タンパク質をコードする、請求項203記載の組成物または送達システム。
- mRNAが、アルファ-1-抗トリプシン(A1AT)、カルバモイルホスフェートシンテターゼI(CPS1)、フマリルアセトアセターゼ(FAH)酵素、アラニン:グリオキシレート-アミノトランスフェラーゼ(AGT)、メチルマロニルCoAムターゼ(MUT)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼアルファサブユニット(PCCA)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼベータサブユニット(PCCB)、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ(BCKDH)のサブユニット、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、銅輸送ATPアーゼAtp7B、ビリルビンウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼ(BGT)酵素、ヘプシジン、グルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)、グルコース6-ホスフェートトランスロカーゼ、リソソームグルコセレブロシダーゼ(GB)、ニーマン・ピックC1タンパク質(NPC1)、ニーマン・ピックC2タンパク質(NPC2)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、第IX因子、ガラクトース-1-ホスフェートウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、UDP-ガラクトース4-エピメラーゼ、トランスサイレチン、補体調節タンパク質、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)、P型ATPアーゼタンパク質FIC-1、アルファ-ガラクトシダーゼA、酸性セラミダーゼ、酸性α-L-フコシダーゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、イズロネート-2-スルファターゼ、アルファ-L-イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α-マンノシダーゼ、β-マンノシダーゼ、アリールスルファターゼB、アリールスルファターゼA、N-アセチルガラクトサミン-6-サルフェートスルファターゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、酸性α-グルコシダーゼ、β-ヘキソサミニダーゼB、ヘパラン-N-スルファターゼ、アルファ-N-アセチルグルコサミニダーゼ、アセチル-CoA:α-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチルグルコサミン-6-サルフェートスルファターゼ、アルファ-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、シアリダーゼ、β-グルクロニダーゼ、およびβ-ヘキソサミニダーゼAからなる群より選択されるタンパク質をコードする、請求項204記載の組成物または送達システム。
- mRNAが分泌タンパク質をコードする、請求項203記載の組成物または送達システム。
- 分泌タンパク質が、ホルモン、サイトカイン、成長因子、凝固因子、抗プロテアーゼタンパク質、血管新生タンパク質、抗血管新生タンパク質、ケモカイン、および抗体からなる群より選択される、請求項206記載の組成物または送達システム。
- 分泌タンパク質が、エリスロポエチン、トロンボポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、レプチン、血小板由来成長因子B、ケラチノサイト成長因子、骨形成タンパク質2、骨形成タンパク質7、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1、ヒト成長ホルモン、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、リラキシン-2、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、インターロイキン-4、インターロイキン-10、インターロイキン-11、インターロイキン-12、インターロイキン-18、インターロイキン21、CCサブファミリーケモカイン、CXCサブファミリーケモカイン、Cサブファミリーケモカイン、およびCX3Cサブファミリーケモカインからなる群より選択される、請求項206記載の組成物または送達システム。
- ポリヌクレオチドがオリゴヌクレオチドである、請求項195記載の組成物または送達システム。
- オリゴヌクレオチドが、siRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗miR、ロックド核酸(LNA)をベースとするオリゴヌクレオチド、ダイサー基質、miRNA、aiRNA、shRNA、リボザイム、または核酸アプタマーである、請求項209記載の組成物または送達システム。
- 治療剤がタンパク質である、請求項194記載の組成物または送達システム。
- タンパク質が抗体またはペプチドアプタマーである、請求項211記載の組成物または送達システム。
- 抗体が一本鎖抗体である、請求項212記載の組成物または送達システム。
- 抗体が二重特異性抗体である、請求項212記載の組成物または送達システム。
- 治療剤がペプチドである、請求項194記載の組成物または送達システム。
- 治療剤が小分子である、請求項194記載の組成物または送達システム。
- 小分子が、抗チューブリン剤、DNA副溝結合剤、およびDNA複製阻害剤からなる群より選択される、請求項216記載の組成物または送達システム。
- 小分子が、アントラサイクリン、アウリスタチン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、エトポシド、メイタンシノイド、ビンカアルカロイド、および白金(II)化合物からなる群より選択される、請求項216記載の組成物または送達システム。
- 治療剤が、疾患に関連する遺伝子を破壊するかまたは修正する遺伝子編集システムの構成要素である、請求項192記載の組成物または送達システム。
- 遺伝子編集システムの構成要素が、ヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドである、請求項219記載の組成物または送達システム。
- ヌクレアーゼが、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、CRISPR関連タンパク質9(Cas9)、および組換えメガヌクレアーゼからなる群より選択される、請求項220記載の組成物または送達システム。
- ヌクレアーゼがCas9であり、脂質ナノ粒子が、標的細胞ゲノムにおける特定部位にヌクレアーゼを標的化させるガイドRNAをさらに含む、請求項221記載の組成物または送達システム。
- 脂質ナノ粒子が、相同組換えによって疾患関連遺伝子を修正するためのDNA供与体配列を含有するポリヌクレオチドをさらに含む、請求項220〜222のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 相同組換えによって疾患関連遺伝子を修正するためのDNA供与体配列を含有するポリヌクレオチドを含む第2の脂質ナノ粒子をさらに含む、請求項220〜222のいずれか一項記載の組成物または送達システム。
- 治療剤が免疫原である、請求項192記載の組成物または送達システム。
- 式Iaのランダムブロックコポリマーであって:
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して、1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造を形成していてもよく;
Y5は、水素であるかまたは、いずれも1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、または通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を持つ残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を持つが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0.5より大きく1.0より小さいモル分率であり;
nは、0より大きく0.5より小さいモル分率であり;
pは、0〜0.5未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜50kDaであり;かつ
Y1およびQ1の少なくとも一方は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されたアルキルまたは分枝アルキル基を含有する、
前記ランダムブロックコポリマーを含む、pH感受性膜不安定化ポリマー。 - pが0である、請求項226記載のpH感受性ポリマー。
- R2-A1-Y1-Q1が一緒になって、
2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,6,6,6-オクタフルオロ-5(トリフルオロメチル)ヘキシルメタクリレート残基、
2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-ペンタデカフルオロオクチル2-メチルアクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキシルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチルメタクリレート残基、
1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート残基、および
2-[(1',1',1'-トリフルオロ-2'-(トリフルオロメチル)-2'-ヒドロキシ)プロピル]-3-ノルボルニルメタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基である、請求項226または227記載のpH感受性ポリマー。 - Y3が-C(O)OCH2CH2であり、Q3がジメチルアミノである、請求項226〜228のいずれか一項記載のpH感受性ポリマー。
- R4が-CH3である、請求項229記載のpH感受性ポリマー。
- Y4が共有結合であり、Q4がカルボキシル残基である、請求項226〜230のいずれか一項記載のpH感受性ポリマー。
- R5が-CH2CH2CH3である、請求項231記載のpH感受性ポリマー。
- Y5が-C(O)O(CH2)3CH3である、請求項226〜232のいずれか一項記載のpH感受性ポリマー。
- R6が-CH3である、請求項233記載のpH感受性ポリマー。
- Y0が-C(O)O(2C-10C)アルキル-であり、Q0がO-[(C)2-3-O]x-R7であり、xが1〜48であり、R7が-CH3である、請求項226〜234いずれか一項記載のpH感受性ポリマー。
- R1が-CH3である、請求項235記載のpH感受性ポリマー。
- 式Vaのポリマーであって:
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w Va
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基、および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり、
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnはそれぞれ0より大きいモル分率であり、mはnより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記ポリマーである、請求項226記載のpH感受性ポリマー。 - M2が、
2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,6,6,6-オクタフルオロ-5(トリフルオロメチル)ヘキシルメタクリレート残基、
2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-ペンタデカフルオロオクチル2-メチルアクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキシルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチルメタクリレート残基、
1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート残基、および
2-[(1',1',1'-トリフルオロ-2'-(トリフルオロメチル)-2'-ヒドロキシ)プロピル]-3-ノルボルニルメタクリレート残基
からなる群より選択される、請求項237記載のpH感受性ポリマー。 - 式VのpH感受性膜不安定化ポリマーであって:
T1-L-[PEGMAm-M2n]v-[DMAEMAq-PAAr-BMAs]w V
式中、
PEGMAは、エチレングリコール単位を2〜20個有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
M2は、
(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;
(C4-C18)分枝アルキル-メタクリレート残基;
コレステリルメタクリレート残基;
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)アルキル-メタクリレート残基;および
1つまたは複数のフッ素原子で置換された(C4-C18)分岐アルキル-メタクリレート残基
からなる群より選択されるメタクリレート残基であり;
BMAは、ブチルメタクリレート残基であり;
PAAは、プロピルアクリル酸残基であり;
DMAEMAは、ジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;
mおよびnはそれぞれ0より大きいモル分率であり、mはnより大きく、m + n = 1であり;
qは、0.2〜0.75のモル分率であり;
rは、0.05〜0.6のモル分率であり;
sは、0.2〜0.75のモル分率であり;
q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;
wは、1〜25kDaであり;
T1は、存在しないか、または第1の標的化リガンドであり;かつ
Lは、存在しないか、または連結部分である、
前記pH感受性膜不安定化ポリマー。 - M2が、
2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,6,6,6-オクタフルオロ-5(トリフルオロメチル)ヘキシルメタクリレート残基、
2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-ペンタデカフルオロオクチル2-メチルアクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキシルメタクリレート残基、
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチルメタクリレート残基、
1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート残基、
2-[(1',1',1'-トリフルオロ-2'-(トリフルオロメチル)-2'-ヒドロキシ)プロピル]-3-ノルボルニルメタクリレート残基、
2-エチルヘキシルメタクリレート残基、
ブチルメタクリレート残基、
ヘキシルメタクリレート残基、
オクチルメタクリレート残基、
n-デシルメタクリレート残基、
ラウリルメタクリレート残基、
ミリスチルメタクリレート残基、
ステアリルメタクリレート残基、
コレステリルメタクリレート残基、
エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-フェニルエチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,シクロヘキシルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチルエステル残基、
2-プロペン酸,2-メチル-,3-メチルブチルエステル残基、
ネオペンチルメタクリレート残基、
tert-ブチルメタクリレート残基、
3,3,5-トリメチルシクロヘキシルメタクリレート残基、
2-ヒドロキシプロピルメタクリレート残基、
5-ノニルメタクリレート残基、
2-ブチル-1-オクチルメタクリレート残基、
2-ヘキシル-1-デシルメタクリレート残基、および
2-(tert-ブチルアミノ)エチルメタクリレート残基
からなる群より選択される、請求項239記載のpH感受性ポリマー。 - (a)ポリヌクレオチドと、
(b)脂質成分の混合物と
を含む、脂質ナノ粒子であって、
該脂質成分の混合物が、
生理的pHで永続的に電荷を有し、該混合物中に約35モル%〜約55モル%存在する、カチオン性脂質と;
イオン化可能なアニオン性脂質であって、該アニオン性脂質は存在しなくてもよく、存在する場合は該混合物中に約25モル%〜約40モル%存在する、イオン化可能なアニオン性脂質と;
該イオン化可能なアニオン性脂質が存在しない場合、該混合物中に約40モル%〜約50モル%存在するヘルパー脂質であって、該イオン化可能なアニオン性脂質が存在する場合、該混合物中に約5モル%〜約20モル%存在するヘルパー脂質と;
該混合物中に約5モル%〜約15モル%存在するPEG-脂質と
を含む、前記脂質ナノ粒子。 - カチオン性脂質がDOTAPであり;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり;
ヘルパー脂質がCHOLであり;かつ/あるいは、
PEG-脂質がDSPE-PEG2kまたはDMPE-PEG2kである、
請求項241記載の脂質ナノ粒子。 - イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、カチオン性脂質が約35モル%〜約45モル%存在する、請求項241または242記載の脂質ナノ粒子。
- イオン化可能なアニオン性脂質が存在し、カチオン性脂質が約40モル%〜約55モル%存在する、請求項241または242記載の脂質ナノ粒子。
- カチオン性脂質がDOTAPであり、ヘルパー脂質がCHOLであり、かつ
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約40:50:10であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10であるか;または
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10である、
請求項241記載の脂質ナノ粒子。 - ポリヌクレオチドがmRNAである、請求項241〜245のいずれか一項記載の脂質ナノ粒子。
- 機能性タンパク質の欠損をもたらす遺伝的欠陥を特徴とする疾患を治療するための方法であって、
該疾患を有する対象に、(a)該機能性タンパク質をコードするmRNAまたは該機能性タンパク質と同じ生物学的活性を有するタンパク質を含む有効量の脂質ナノ粒子と、(b)有効量の膜不安定化ポリマーとを投与する工程を含み、
該mRNAが該疾患に関連する標的組織の標的細胞の細胞質ゾルに送達され、コードされたタンパク質が該標的組織内に産生されるようにタンパク質合成中に該mRNAが翻訳され、これにより該疾患を治療する、
前記方法。 - 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーの少なくとも一方が、標的組織の標的細胞の表面の分子に特異的に結合する第1の標的化リガンドを含む、請求項247記載の方法。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが別々に投与される、請求項247または248記載の方法。
- 膜不安定化ポリマーが脂質ナノ粒子の投与後に投与される、請求項249記載の方法。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが、単一組成物内で一緒に投与される、請求項247または248記載の方法。
- 脂質ナノ粒子が脂質成分の混合物を含み、該脂質成分の混合物が、
生理的pHで永続的に電荷を有し、該混合物中に約35モル%〜約55モル%存在するカチオン性脂質と;
イオン化可能なアニオン性脂質であって、該アニオン性脂質は存在しなくてもよく、存在する場合は該混合物中に約25モル%〜約40モル%存在する、イオン化可能なアニオン性脂質と;
該イオン化可能なアニオン性脂質が存在しない場合、該混合物中に約40モル%〜約50モル%存在するヘルパー脂質であって、該イオン化可能なアニオン性脂質が存在する場合、該混合物中に約5モル%〜約20モル%存在するヘルパー脂質と;
該混合物中に約2モル%〜約15モル%存在するPEG-脂質と
を含む、
請求項247〜251のいずれか一項記載の方法。 - カチオン性脂質がDOTAPであり;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり;
ヘルパー脂質がCHOLであり;かつ/あるいは、
PEG-脂質がDSPE-PEG2kまたはDMPE-PEG2kである、
請求項252記載の方法。 - イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、カチオン性脂質が約35モル%〜約45モル%存在し、PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、請求項252または253記載の方法。
- イオン化可能なアニオン性脂質が存在し、カチオン性脂質が約40モル%〜約55モル%存在する、請求項252または253記載の方法。
- PEG-脂質が約5モル%〜約15モル%存在する、請求項255記載の方法。
- カチオン性脂質がDOTAPであり、ヘルパー脂質がCHOLであり、かつ
イオン化可能なアニオン性脂質が存在せず、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約40:50:10であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:16:2であるか;
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDSPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DSPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10であるか;または
イオン化可能なアニオン性脂質がCHEMSであり、PEG-脂質がDMPE-PEG2kであり、DOTAP:CHEMS:CHOL:DMPE-PEG2kのモル比が約50:32:8:10である、
請求項252記載の方法。 - 膜不安定化ポリマーが、疎水性膜不安定化ブロックおよび親水性ブロックを含むpH感受性ブロックコポリマーである、請求項247〜257のいずれか一項記載の方法。
- 親水性ブロックにおいて疎水性モノマー残基よりも親水性モノマー残基が多くなるように、親水性ブロックが、親水性モノマーおよび疎水性モノマーの両方から重合されている、請求項258記載の方法。
- 膜不安定化ポリマーが、プロピルアクリル酸、N,N-ジメチルアミノエチルメタクリレート、およびブチルメタクリレートの重合に由来するモノマー残基を有するランダムコポリマー鎖を含むpH感受性ポリマーである、請求項247〜257のいずれか一項記載の方法。
- pH感受性膜不安定化ポリマーが、親水性ランダムコポリマーブロックおよび疎水性ランダムコポリマーブロックを有するジブロックコポリマーであり、
該親水性ブロックは、親水性モノマー残基および疎水性モノマー残基の両方を含む両親媒性ブロックであり、親水性ブロック中の親水性モノマー残基の数は、疎水性モノマー残基の数よりも大きく;
該疎水性ブロックは、疎水性モノマー残基および親水性モノマー残基の両方を含み、約7.4のpHで全体的に疎水的特性を有する両親媒性膜不安定化ブロックであり;かつ
該親水性および疎水性ブロックの親水性モノマー残基のそれぞれは、独立して、約7.4のpHでイオン性であるモノマー残基、約7.4のpHで中性であるモノマー残基、および約7.4のpHで双性イオン性であるモノマー残基からなる群より選択される、
請求項247〜257のいずれか一項記載の方法。 - 式Iのランダムブロックコポリマーであって:
式中、
A0、A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、-C-C-、-C(O)(C)aC(O)O-、-O(C)aC(O)-、-O(C)b-、および-CR8-CR9からなる群より選択され;R1〜R6およびY0〜Y5では完全には置換されていないA0〜A5の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で満たされており;aおよびbは、それぞれ独立して、1〜4であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、および-C(O)NR10からなる群より選択され、R8およびR9は、互いに共有連結して環構造を形成していてもよく;
Y5は、水素であるかまたは、いずれも1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい-(1C-10C)アルキル、-(3C-6C)シクロアルキル、-O-(1C-10C)アルキル、-C(O)O(1C-10C)アルキル、-C(O)NR11(1C-10C)アルキル、および-(6C-10C)アリールからなる群より選択され;
Y0、Y3、およびY4は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-10C)アルキル-、-C(O)O(2C-10C)アルキル-、-OC(O)(1C-10C)アルキル-、-O(2C-10C)アルキル-、-S(2C-10C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-10C)アルキル-からなる群より選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、共有結合、-(1C-18C)アルキル-、-(3C-18C)分岐アルキル、-C(O)O(2C-18C)アルキル-、-C(O)O(2C-18C)分岐アルキル、-OC(O)(1C-18C)アルキル-、-OC(O)(1C-18C)分岐アルキル-、-O(2C-18C)アルキル-、-0(2C-18C)分岐アルキル-、-S(2C-18C)アルキル-、-S(2C-18C)分岐アルキル-、-C(O)NR12(2C-18C)アルキル-、および-C(O)NR12(2C-18C)分岐アルキル-からなる群より選択され、Y1またはY2の任意のアルキルまたは分岐アルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q0は、生理的pHで親水性である残基;O-[(C)2-3-O]x-R7;およびO-[(C)2-3-O]x-C(O)-NR13R14からなる群より選択される残基であり;xは、1〜48であり;R7は、-CH3または-CO2Hであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、-CNであるか、またはアルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらのいずれも1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく;
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、存在しないか、または通常の生理的pHで親水性である残基;コンジュゲート可能なまたは官能化可能な残基;通常の生理的pHで疎水性である残基;1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基;および1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい分枝アルキル基より選択され;
Q3は、通常の生理的pHで正電荷を持つ残基であり;
Q4は、通常の生理的pHで負電荷を持つが、より低いpHではプロトン化を受ける残基であり;
mは、0より大きく1.0までのモル分率であり;
nは、0〜1.0未満のモル分率であり;
pは、0〜1.0未満のモル分率であり;m + n + p = 1であり;
qは、0.1〜0.9のモル分率であり;
rは、0.05〜0.9のモル分率であり;
sは、最大で0.85までのモル分率で存在し;q + r + s = 1であり;
vは、1〜25kDaであり;かつ
wは、1〜50kDaである、
前記ランダムブロックコポリマーを、pH感受性ポリマーが含む、請求項261記載の方法。 - 前記疾患が、肝臓のタンパク質欠損症である、請求項247〜262のいずれか一項記載の方法。
- mRNAが、アルファ-1-抗トリプシン(A1AT)、カルバモイルホスフェートシンテターゼI(CPS1)、フマリルアセトアセターゼ(FAH)酵素、アラニン:グリオキシル酸-アミノトランスフェラーゼ(AGT)、メチルマロニルCoAムターゼ(MUT)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼアルファサブユニット(PCCA)、プロピオニルCoAカルボキシラーゼベータサブユニット(PCCB)、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ(BCKDH)のサブユニット、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、銅輸送ATPアーゼAtp7B、ビリルビンウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼ(BGT)酵素、ヘプシジン、グルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)、グルコース6-ホスフェートトランスロカーゼ、リソソームグルコセレブロシダーゼ(GB)、ニーマン・ピックC1タンパク質(NPC1)、ニーマン・ピックC2タンパク質(NPC2)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、第IX因子、ガラクトース-1-ホスフェートウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、UDP-ガラクトース4-エピメラーゼ、トランスサイレチン、補体調節タンパク質、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)、P型ATPアーゼタンパク質FIC-1、アルファ-ガラクトシダーゼA、酸性セラミダーゼ、酸性α-L-フコシダーゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、イズロネート-2-スルファターゼ、アルファ-L-イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α-マンノシダーゼ、β-マンノシダーゼ、アリールスルファターゼB、アリールスルファターゼA、N-アセチルガラクトサミン-6-サルフェートスルファターゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、酸性α-グルコシダーゼ、β-ヘキソサミニダーゼB、ヘパラン-N-スルファターゼ、アルファ-N-アセチルグルコサミニダーゼ、アセチル-CoA:α-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチルグルコサミン-6-サルフェートスルファターゼ、アルファ-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、シアリダーゼ、β-グルクロニダーゼ、およびβ-ヘキソサミニダーゼAから選択される機能性タンパク質をコードする、請求項263記載の方法。
- 肝臓のタンパク質欠乏性疾患が、尿素サイクル異常症である、請求項263記載の方法。
- 尿素サイクル異常症が、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症;カルバモイルホスフェートシンテターゼI(CPS1)欠損症;アルギニノコハク酸尿症(アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)欠損症);およびシトルリン血症(アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)欠損症)からなる群より選択される、請求項265記載の方法。
- 尿素サイクル異常症が、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症であり、mRNAが、SEQ ID NO:1の残基35〜354と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む機能性OTCタンパク質をコードする、請求項265記載の方法。
- 尿素サイクル異常症が、アルギニノコハク酸尿症(アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)欠損症)であり、mRNAが、SEQ ID NO:48と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む機能性ASLタンパク質をコードする、請求項265記載の方法。
- 尿素サイクル異常症が、シトルリン血症(アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)欠損症)であり、mRNAが、SEQ ID NO:50と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む機能性ASS1タンパク質をコードする、請求項265記載の方法。
- 膜不安定化ポリマーおよび脂質ナノ粒子の少なくとも一方が、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)に特異的に結合する標的化リガンドを含む、請求項263から266のいずれか一項記載の方法。
- ASGPR特異的標的化リガンドが、N-アセチルガラクトサミン(NAG)残基を含む、請求項270記載の方法。
- 脂質ナノ粒子および膜不安定化ポリマーが、反復投薬計画で投与される、請求項247〜271のいずれか一項記載の方法。
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