JP2002505677A

JP2002505677A - Compounds with growth hormone release properties

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Publication number: JP2002505677A
Application number: JP50360099A
Authority: JP
Inventors: クルセハンセン，トーマス; ラウ，イェスペル; ペスフケ，ベルント; アンケルセン，ミカエル; マドセン，キェルト; ランゲランヨハンセン，ニルス
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1997-06-20
Filing date: 1998-06-12
Publication date: 2002-02-19
Anticipated expiration: 2018-06-12
Also published as: WO1998058950A1; ZA985278B; EP1005484A1; JP4116097B2; AU7906998A

Abstract

(57)【要約】一般構造式（Ｉ）の化合物、それらを含有する組成物、及び成長ホルモン欠乏症の結果もたらされる医学的障害を治療する目的でのそれらの使用。 (57) [Summary] Compounds of general structural formula (I), compositions containing them, and their use for treating medical disorders resulting from growth hormone deficiency.

Description

【発明の詳細な説明】成長ホルモン放出特性をもつ化合物発明の分野本発明は、新しい化合物、それらを含有する組成物及び、成長ホルモン欠乏症の結果もたらされる医学的障害を治療する目的でのそれらの使用に関する。発明の背景成長ホルモンは、成長能力をもつ全ての組織の成長を刺激するホルモンである。さらに成長ホルモンは、代謝プロセスに対し、例えばタンパク質合成刺激及び遊離脂肪酸の授動といった数多くの効果を及ぼし、炭水化物から脂肪酸代謝へとエネルギー代謝の切換えをひき起こすものとして知られている。成長ホルモン欠乏症は、結果として小人症といった多くの重症の医学的障害をもたらす可能性がある。成長ホルモンは、脳下垂体から放出される。この放出は、直接又は間接的に多くのホルモン及び神経伝達物質の密な制御の下にある。成長ホルモンの放出は、成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）によって刺激され、ソマトスタチンによって阻害され得る。両方の場合において、ホルモンは、視床下部から放出されるが、それらの作用は主として、脳下垂体内にある特異的レセプタにより媒介される。脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するその他の化合物も同様に記述されてきた。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（L −Dopa），グリカゴン、バソプレシン、ＰＡＣＡＰ（脳下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン様レセプタアゴニスト及び合成ヘキサペプチド、GHRP（成長ホルモン放出ペプチド）は、脳下垂体に対する直接的効果によってか又は視床下部からのGH RH及び／又はソマトスタチンの放出に影響を及ぼすことによって、内因性成長ホルモンを放出する。高レベルの成長ホルモンが望まれる障害又は身体条件においては、成長ホルモンのタンパク質性は、非経口投与以外のもの全てを実現不可能にしている。その上、その他の直接利用する天然の分泌促進物質、例えばGHRH及びPACAPは、さらに長いポリペプチドであり、そのためその経口投与は実現不可能である。哺乳動物において成長ホルモンレベルを高めるためのいくつかの化合物の使用は、以前に例えばEP18 072，EP83 864，WO89/07110，WO89/01711，WO89/10933， WO88/9780，WO83/02272，WO91/18016，WO92/01711，WO93/04081，WO95/17422，W O95/17423及びWO95/14666の中で提案されてきた。成長ホルモン放出化合物の組成は、その成長ホルモン放出潜在能ならびにその生物学的利用能にとって重要である。従って、本発明の目的は、成長ホルモン放出特性をもつ新規の化合物を提供することにある。さらに、全く又はほぼ全く副作用の無い成長ホルモン放出化合物を提供することも、１つの目的である。さらに又、優れた経口生物学的利用能をもつ化合物を提供することも１つの目的である。発明の要約本発明に従うと、in vitroの通常の実験条件下でそこから成長ホルモンを放出するべく脳下垂体細胞に対し直接作用を及ぼす化合物が提供されている。これらの成長ホルモン放出化合物は、なかでも、成長ホルモン分泌が脳下垂体レベルでいかに調節されるかを理解するための独特の研究手段、in vitroで利用することができる。その上、本発明の成長ホルモン放出化合物は同様に、成長ホルモン放出を増大させるためにin vivo投与することもできる。従って、本発明は、という一般構造式の化合物において、Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｘ，Ｙ，Ｍ，Ｔ及びＱが以下で定義する通りであり、成長ホルモン放出特性をもつ化合物又はその薬学的に受容可能な塩に関する。発明の記述広範な意味では、本発明は、という一般構造式Ｉの化合物において、 − Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵は互いに独立して水素又は任意にはＣ_1-6アルキルで置換されたＣ_1-6アルキルであり、 − Ｘは、任意にはハロゲン、Ｃ_1-6アルキル又はフェニルで置換されたアリルであり、 − Ｙは、任意にはハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたアリル又はヘタリルであり、 − Ｍは、Ｍ¹，Ｍ²，Ｍ³，Ｍ⁴又はＭ⁵であり、・ここでＭ¹は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷） −Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）であり、・Ｍ²は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（（ＣＨ₂）_m−ヘタリル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）であって、式中ｍは１，２又は３であり、Ｒ¹⁶ Ｒ¹⁷は互いに独立して、任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ_1-6アルキルであり、・Ｍ³は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ¹−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）であり、・Ｍ⁴は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ¹−Ｃ（Ｒ⁶Ｒ⁷）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）であり、・Ｍ⁵は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₅−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｒ⁵Ｒ⁷）_q−Ａであり、式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は互いに独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルであり、Ｄ¹ はアリレン、例えばフェニレン又はナフチレン、好ましくはフェニレンであり、ｐ及びｓは互いに独立して１，２又は３であり、ｑは０又は１であり、Ａは−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）又は、５〜６個の環構成要素を含む飽和複素環であり、１つの環構成要素がＮ、Ｓ及び／又はＯ、好ましくはＮといったヘテロ原子であり、・ここでＲ¹及びＲ²は互いに独立して、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ_1- ₆ アルキル；又は任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジルであり、 − Ｔは、水素、Ｔ¹，Ｔ²又はＴ³であって・ここでＴ¹は−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂で、ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり・Ｔ²は−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁸Ｒ⁹）で、式中ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり、Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ_1- ₆ アルキルであるか、又は、Ｒ⁸及びＲ⁹は接合させて５個又は６個の環構成要素を含む飽和複素環を形成することができ、環構成要素の１つはＮであり、その他の構成要素は炭素原子であり、・Ｔ³は、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＺであって、式中ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹⁰，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ− Ｒ¹⁰，−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｃ（＝NH）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹² であり、式中Ｒ¹⁰は水素、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ_1-6アルキル、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジル又は３ａ，７ａ，１２ａ−トリヒドロキシ−５ｂ−コラニルであり、・Ｒ¹¹及びＲ¹²は、互いに独立して、水素、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ_1-6アルキル、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジルであり、 − Ｑは、水素、Ｑ¹，Ｑ²又はＱ³であり、・ここでＱ¹は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ¹³であり、・Ｑ²は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ²であり、・Ｑ³は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、式中Ｒ¹³，Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、互いに独立して、任意にはアロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されるＣ_1-6アルキルである、化合物、又はその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、 − ＭがＭ²である場合、Ｔは水素、Ｔ¹又はＴ²であり得ないこと、 − Ｔが水素である場合、Ｑは水素であり得ないこと、 − ＭがＭ¹又はＭ³である場合は、Ｒ⁴は水素であり得ないこと、 − ＭがＭ³でありＸが２−ナフチル又はフェニルであり、Ｙがフェニルであり、ＴがＴ¹である場合、ＱはＱ²であり得ないこと、 − ＴがＴ²でありｎが２である場合、Ｒ⁵は水素であり得ないこと、 − ＱがＱ₃でありＹがフェニルであり、Ｘが２−ナフチルであり、Ｒ³，Ｒ⁴ 及びＲ⁵がメチルである場合、ＭがＭ¹であり得ないこと、 − ＴがＴ²であり、ｎが３であり、ＹがフェニルでありＸが２−ナフチルであり、Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵がメチルである場合、ＭがＭ¹であり得ないこと、を条件とする化合物又はその薬学的に受容可能な塩に関する。さらに狭義では、本発明は、という一般構造式Ｉの化合物において、 − Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵は互いに独立して水素又は任意にはＣ_1-6アルキルで置換されたＣ_1-6アルキルであり、 − Ｘは、任意にはハロゲン、Ｃ_1-6アルキル又はフェニルで置換されたアリルであり、 − Ｙは、任意にはハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたアリル又はヘタリルであり、 − Ｍは、Ｍ¹，Ｍ²，Ｍ³，Ｍ⁴又はＭ⁵であり、・ここでＭ¹は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷） −Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）であり、・Ｍ²は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（（ＣＨ₂）_m−ヘタリル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）であって、式中ｍは１，２又は３であり、Ｒ¹⁶ Ｒ¹⁷は互いに独立して、任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ_1-6アルキルであり、・Ｍ³は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ¹−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）であり、・Ｍ⁴は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ¹−Ｃ（Ｒ⁶Ｒ⁷）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）であり、・Ｍ⁵は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₅−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｒ⁵Ｒ⁷）_q−Ａであり、式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は互いに独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルであり、Ｄ¹はアリレン、例えばフェニレン又はナフチレン、好ましくはフェニレンであり、ｐ及びｓは互いに独立して１，２又は３であり、ｑは０又は１であり、Ａは−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）又は、５〜６個の環構成要素を含む飽和複素環であり、１つの環構成要素がＮ、Ｓ及び／又はＯ、好ましくはＮといったヘテロ原子であり、・ここでＲ¹及びＲ²は互いに独立して、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ_1-6アルキル；又は任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジルであり、 − Ｔは、水素、Ｔ¹，Ｔ²又はＴ³であって・ここでＴ¹は、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂で、ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０，であり・Ｔ²は、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁸Ｒ⁹）で、式中ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり、Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ_1-6 アルキルであるか、又は、Ｒ⁸及びＲ⁹は接合させて５個又は６個の環構成要素を含む飽和複素環を形成することができ、環構成要素の１つはＮであり、その他の構成要素は炭素原子であり、・Ｔ³は、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＺであって、式中ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹⁰，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ− Ｒ¹⁰，−ＳＯ₂Ｒ¹⁰又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²であり、式中Ｒ¹⁰は水素、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ_1-6アルキル、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジル又は３ａ，７ａ，１２ａ−トリヒドロキシ−５ｂ−コラニルであり、・Ｒ¹¹及びＲ¹²は、互いに独立して、水素、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ_1-6アルキル；又は任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたベンジルであり、 − Ｑは、水素、Ｑ¹，Ｑ²又はＱ³であり、・ここでＱ¹は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ¹³であり、・Ｑ²は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂であり、・Ｑ³は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、式中Ｒ¹³，Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、互いに独立して、任意にはアロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されるＣ_1-6アルキルである、化合物、又はその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、 − ＭがＭ²である場合、Ｔは水素、Ｔ¹又はＴ²であり得ないこと、 − Ｔが水素である場合、Ｑは水素であり得ないこと、 − ＭがＭ¹又はＭ³である場合は、Ｒ⁴は水素であり得ないこと、 − ＭがＭ³でありＸが２−ナフチルであり、Ｙがフェニルであり、ＴがＴ¹である場合、ＱはＱ²であり得ないこと、 − ＴがＴ²でありｎが２である場合、Ｒ⁵は水素であり得ないこと、 − ＱがＱ₃でありＹがフェニルであり、Ｘが２−ナフチルであり、Ｒ³，Ｒ⁴ 及びＲ⁵がメチルである場合、ＭがＭ¹であり得ないこと、又は − ＴがＴ²であり、ｎが３であり、ＹがフェニルでありＸが２−ナフチルであり、Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵がメチルである場合、ＭがＭ¹であり得ないこと、を条件とする化合物又はその薬学的に受容可能な塩に関する。構造式Ｉの化合物は、分離された、純粋の又は部分的に精製された光学異性体又はそのラセミ混合物の形をした、その任意の光学異性体を含む。例えば、単数又は複数のキラル炭素原子が存在する場合にはつねに、かかるキラル中心は、Ｒ又はＳ又はＲとＳの混合の立体配置をしていてよい。上述の構造式Ｉの化合物の１実施形態においては、以下のようなさらなる条件が存在する：すなわち、 − ＭがＭ³でありＸがフェニルで、ＹがフェニルでありＴがＴ¹である場合、ＱはＱ²であり得ないこと、 − ＴがＨであり、Ｘがナフチルで、Ｙがフェニル、Ｒ⁵がＨである場合、ＭはＭ¹であり得ないこと、 − ｎが２で、ＱがＨ，ＴがＴ₂でＸがナフチルでありＹがフェニルである場合、ＭはＭ¹であり得ないこと。上述の構造式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態においては、Ｒ¹及びＲ² は、各々独立して水素、Ｃ_1-6アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、好ましくは水素、メチル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃である。特定の実施形態においては、Ｒ¹及びＲ²は両方共、水素であるか、又は１方が水素で他方がメチル又は− Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃である。特に好ましいＲ¹は、水素であり、Ｒ²は水素、メチル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃である。上述の構造式Ｉの化合物のもう１つの実施形態においては、Ｍは、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）−Ｃ（Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ₂−ヘタリル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ¹⁵Ｒ¹⁷）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²），−（なお式中Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は互いに独立して、任意にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はフェニルで置換されたＣ_1-6アルキルである）、Ｃ（＝Ｏ）Ｄ¹−Ｃ（Ｒ⁶Ｒ⁷）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｒ⁵Ｒ⁷）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）又は −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ａ（なお式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は互いに独立して水素又はＣ_1-6アルキルである）であり、Ａは、５個又は６個の環構成要素を含む飽和複素環であり、１つの環構成要素は窒素原子であり、Ｄ¹，Ｒ¹，及びＲ² は上述のとおりである。Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）−Ｃ（Ｒ¹⁶ Ｒ¹⁷）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）であるとき、それはシス又はトランスのいずれかの立体配置であり、トランスが好ましい。Ｍが−Ｃ（Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−ヘタリル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）である場合、ヘタリルは好ましくは、５つの位置のうちのいずれかにおいてメチレン基に付着されうるイミダゾリルであるが、５位置が好ましい。さらに、ヘタリルはメチレン基を通してキラル炭素原子に連結され、ヘタリル−ＣＨ₂−半分はＲ−又はＳ−立体配置のいずれか、好ましくはＳ立体配置である。Ｍ¹又はＭ²の１実施形態においては、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は互いに独立してＣ_1-6アルキル、好ましくはメチルであり、特定の一実施形態においては、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は両方ともメチルである。Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ¹−Ｃ（Ｒ⁶Ｒ⁷）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）であるとき、Ｄ¹は好ましくはフェニレンであり、これは、５つの環の位置のうちのいずれかを通ってカルボニル基に付着され得るが、３の位置が好ましい。Ｍ⁴の１実施形態においては、Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又はＣ_1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルであってよい。Ｒ⁶及びＲ⁷が両方共水素である場合、Ｍ⁴はＭ³である。１つの特定の実施形態においては、Ｒ⁶ 及びＲ⁷は両方共水素であるか又は１方が水素でありもう１方が、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはメチルである。Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｒ⁶Ｒ⁷ ）−Ｎ（Ｒ¹Ｒ²）である場合、Ｒ⁶及びＲ⁷は互いに独立して水素又はＣ_1-6アルキル、好ましくは水素又はエチルである。Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −Ａであるとき、Ａは、５つの環構成要素を含む飽和複素環であり、１つの環構成要素は窒素原子（Ｎ）であり、最も好ましいＡはピロリジニル、例えばＳ立体配置のピロリジン−２−イルである。特に好ましいＭは水素、トランス立体配置の−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＮＨ₂，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ₂−（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ₃）₂ ＮＨ₂，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ₂−（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−ＮＨ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃），−Ｃ（＝Ｏ）−（ｍ−フェニレン）−ＣＨ₂−ＮＨ₂，−Ｃ（＝Ｏ）−（ｍ−フェニレン）−ＣＨ₂ −ＮＨ−ＣＨ₃），−Ｃ（−Ｏ）−（ｍ−フェニレン）−ＣＨ₂−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃），−Ｃ（＝Ｏ）−（ｍ−フェニレン）−（ＣＨ₃）−ＮＨ₂，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＮＨ₂又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）である。上述の構造式Ｉの化合物のさらなる実施形態においては、Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵は、互いに独立して、水素又はＣ_1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルである。特定の一実施形態においてはＲ³がメチルであり、Ｒ⁴もメチル、Ｒ⁵もメチルであるか、又はＲ³がメチル、Ｒ⁴がメチルでありＲ⁵ が水素であるか、又はＲ³が水素、Ｒ⁴がメチル、Ｒ⁵が水素であるか、又はＲ³ が水素、Ｒ⁴も水素、Ｒ⁵も水素である。上述の構造式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態においては、Ｘは、任意にはＣ_1-6アルキル又はフェニルで置換されたアリルである。好ましくはＸは、Ｃ_1-6アルキル又はフェニルで置換されたフェニル又はナフチル例えば１−ナフチル又は２−ナフチル、好ましくはフェニルで置換されたフェニル又はナフチルであり、このＣ_1-6アルキル又はフェニルは、５つの環の任意のうちのいずれか１つを通してフェニルに付着され得るが、４の位置が好ましい。特に好ましいＸは２−ナフチル又はビフェニル−４−イルである。その上、フェニル又はナフチルといったアリルは、メチレン基を通してキラル炭素原子に連結され、アリル− ＣＨ₂−半分は、Ｒ−又はＳ−立体配置のいずれか、好ましくはＲ−立体配置にある。上述の構造式Ｉの化合物のさらなる実施形態においては、Ｙは、クロロ又はフルオロといったハロゲンで任意に置換されたフェニルである。Ｙがチエニルであるとき、それはその４つの環位置のうちのいずれか１つを通してメチレン基に付着され得るが、２つの位置が好ましい。特に好ましいＹはフェニル、２−チエニル又は４−フルオロ−フェニルである。さらに、ヘタリル又はフェニルはメチレン基を通してキラル炭素原子に連結され、（ヘタリル又はフェニル）−ＣＨ₂− 半分はＲ又はＳのいずれかの立体配置、好ましくはＲ立体配置にある。上述の構造式のさらにもう１つの実施形態においては、Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ¹³，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、式中Ｒ¹³，Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は互いに独立してＣ_1-6アルキルである。Ｑが−Ｃ−（＝Ｏ）−ＮＨＲ¹³であるとき、Ｒ¹³は好ましくはＣ_1-4 アルキル、例えばメチルである。ＱがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であるとき、Ｒ¹⁴ 及びＲ¹⁵は、互いに独立して、好ましくはＣ_1-4アルキル、特にメチルである。特に好ましいＱは水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₃，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂又は −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）₂である。上述の構造式Ｉの化合物のさらなる実施形態においては、Ｔは水素、−（ＣＨ₂ ）_n−ＮＨ₂，−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁸Ｒ⁹）である（なお、式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに独立してＣ_1-6アルキルであるか又は、Ｒ⁸及びＲ⁹は接合されて５つの環構成要素を含む飽和複素環を形成し、環構成要素は窒素であり、その他の４つの構成要素は炭素原子である）か又は−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＺである（なお式中ｎは１，２，３，４，５又は６でありＺは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹⁰，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ− Ｒ¹⁰，ＳＯ₂Ｒ¹⁰，−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹² であり、ここでＲ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、ベンジル又は３ａ，７ａ，１２ａ −トリヒドロキシ−５ｂ−コラニルであり、Ｒ¹¹及びＲ¹²は互いに独立して水素、Ｃ_1-6アルキル又はベンジルである）。Ｔが−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂であるとき、ｎは好ましくは１，２，３，４，又は５である。Ｔが−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁸Ｒ⁹ ）であるとき、Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに独立してＲ_1-4アルキル好ましくはメチルであり、ｎは１，２，３，４，５又は６である。特にＴがＴ²であるとき、ｎは１，２又は３である。Ｔが−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＺであるとき、ｎは１，２，３，４，５又は６であり、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹⁰，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹⁰，ＳＯ₂ Ｒ¹⁰（式中，Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル例えばメチル又はｔ−ブチル，３ａ，７ａ，１２ａ−トリヒドロキシ−５ｂ−コラニル又はベンジルである）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中Ｒ¹¹及びＲ¹²は互いに独立して水素又はＣ_1-4アルキル好ましくは水素又はエチルである）；又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は互いに独立して水素又はＣ_1-4アルキル、好ましくは水素である）である。Ｔが−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＺであるとき、ｎは好ましくは１，２，３，４又は５，最も好ましくは３又は４である。特に好ましいＴは水素、−ＣＨ₂ −ＮＨ₂，−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ₂，−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ₂，−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂， −（ＣＨ₂）₅−ＮＨ₂，−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂，−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂， −（ＣＨ₂）₃−Ｎ（ＣＨ₃）₂，−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂，−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃，−（ＣＨ₂）₄−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃，−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂，−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ −ＣＨ₂−ＣＨ₃，−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルである。さらに、Ｔは、残りの置換基に応じてＲ又はＳのいずれかの立体配置でありうる炭素原子に連結され、その場合、Ｓ立体配置が好ましい。本発明の好ましい化合物は以下の通りである：３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−アミノペンチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド、３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２− フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、２−アミノ−Ｎ−（（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１− （（（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−（メチルスルフォニルアミノ）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−２−（４−イミダゾリル）エチル）カルバモイル） −２−メチルプロパンアミド、［（５Ｓ）−５−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ｝−３−（２−チエニル）プロピオニルアミノ）−５−カルバモイルペンチル］カルバミド酸ベンジルエステル、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１ −カルバモイルフェニル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３ −アミノメチルベンズアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−［（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−メチルアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１− カルバモイルペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ− ［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝− ２−（２−ナフチル）エチル）アミド、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１ −（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］ −Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３−アミノメチル−Ｎ−メチルベンズアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−ヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１− ｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１ −（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］− Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ −Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−３−アミノメチルベンズアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ− ［（１Ｒ）−１−（（（５Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１ −カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−３−アミノメチル−Ｎ−メチルベンズアミド、（２Ｓ）−６−アミノ−２−［（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２ −（Ｎ−メチル−Ｎ−｛（２Ｒ）−３−（２−ナフチル）−２−［２−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセチルアミノ］−プロピオニル｝アミノ）プロピオニルアミノ］ヘキサン酸アミド、（２Ｓ）−６−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−（Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［２− （（２Ｒ／Ｓ）−２−アミノブトキシ）アセチルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−Ｎ−メチラミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］ヘキサン酸アミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２ −ナフチル）エチル）アミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝アミド、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１ −カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３−アミノメチルベンズアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝− ２−（２−ナフチル）エチル｝アミド、３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−アミノペンチルカルバモイル）エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝− ２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝アミド、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１ −カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ −メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３−アミノメチルベンズアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝− ２−（２−ナフチル）エチル）アミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝アミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ−１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝− ２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝アミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ−１−カルバモイルペンチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド、（２）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ −［（１Ｒ）−１−（６−アミノヘキシルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル− ４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−アミノブチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝−Ｎ− メチルアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−アミノプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝−Ｎ −メチルアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−アミノエチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル｝−Ｎ− メチルアミド、３−（１−アミノエチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ− メチルベンズアミド、３−（１−アミノエチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（ジメチルカルバモイル）メチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）− Ｎ−メチルベンズアミド、（２Ｓ）−６−アセチルアミノ−２−（（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（イミダゾル−４−イル）プロピオニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド、（２Ｓ）−５−ウレイド−２−（（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｓ） −２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピオニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−３−フェニルプロピオニルアミノ）ペンタン酸アミド、（２Ｓ）−６−第３ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（イミダゾル−４−イル）プロピオニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド、（２Ｓ）−６−アセチルアミノ−２−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（（２Ｒ）−２ −［（２Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（イミダゾル−４−イル）プロピオニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ｝−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド、（２Ｓ）−６−（３ａ，７ａ，１２ａ−トリヒドロキシ−５ｂ−コラノイルアミノ）−２−（（２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（２−アミノ −２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピオニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ｝−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸アミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ− ［（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］ −Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−アミノブチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル− ４−イル）エチル）−３−アミノメチル−Ｎ−メチルベンズアミド、３−アミノメチル−Ｎ−（｛ＩＲ｝−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝ −２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド、３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝ −２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）− Ｎ−メチルアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−グアニジノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−エチルウレイド）ペンチルカルバモイル］− ２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルアミド、３−アミノメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１ −［Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２− フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］ −Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチル−３−（メチルアミノメチル）ベンズアミド、３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ）−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルアミド、及び（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アセチルアミノ）−１−（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル］−Ｎ−メチルアミド。構造式Ｉの化合物は、天然ペプチド結合の欠如に起因して、これまでの文献で提案されてきたペプチドのものと比べて酵素によるタンパク質分解に対し改善された耐性を示す、既知の成長ホルモン放出ペプチドと比較して増大した本発明の化合物のタンパク質分解耐性は、これまでの文献で提案されてきたペプチドのものと比べその生物学的利用能を改善させることが予想されている。上述の構造式内及び本明細書全体を通して、以下の用語は、指示された意味合いをもつ。以上で規定されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4 アルキレン基は、線状又は分枝又は環状のいずれかの立体配置で指定された長さのアルキル又はアルキレン基を内含するように意図されている。線状アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル及びその対応する２価の半分、例えばエチレンがある。分枝アルキルの例としては、イソプロピル、第２ブチル、第３ブチル及びイソヘキシル及びその対応する２価の半分、例えばイソプロピレンがある。環状アルキルの例としては、Ｃ_3-6−シクロアルキル例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル及びその対応する２価の半分、例えばシクロプロピレンがある。以上で規定したＣ_1-6アルコキシ基は、線状又は分枝又は環状立体配置のいずれかの指定の長さのこれらのアルコキシ基を内含するように意図されている。線状アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシがある。分枝アルコキシの例としては、イソプロポキシ、第２ブトキシ、第３ブトキシ、イソペントキシ及びイソヘキソキシがある。環状アルコキシの例としては、シクロプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシがある。本書においては、「アリル」という語は、例えば任意には単数又は複数のＣ_1- ₆ アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリルで置換されたフェニル及びナフチルから成るグループの中から選択された、単環、２環又は多環式のいずれかである、１価の炭素環状芳香族環半分を内含するように意図されている。本書においては、「アリレン」という語は、例えば、任意には単数又は複数のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリルで置換されたフェニレン及びナフチレンから成るグループの中から選択される、単環、２環又は多環式のいずれかである、２価の炭素環状芳香族環半分を内含するように意図されている。本書においては、「ヘタリル」という語は、例えば任意には単数又は複数のＣ_1-6 −アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリルで置換されたピリジル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又はイソチアゾリルから成るグループの中から選択されている、単環、２環又は多環式の１価の複素環芳香族環半分を内含するように意図されている。本書においては、「ヘタリレン」という語は、例えば、任意には単数又は複数のＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリルで置換されたピリジンジイル１−Ｈ−テトラゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキサゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル又はイソチアゾールジイルから成るグループの中から選択された、単環、２環又は多環式のいずれかの２価の複素環芳香族環半分を内含するように意図されている。「ハロゲン」という語は、塩素（Ｃｌ），フッ素（Ｆ），臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（ｌ）を内含するように意図されている。本発明の化合物は、単数又は複数の非対称中心をもつことができ、分離された、純粋の又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ混合物としての立体異性体が本発明の範囲内に内含されることが意図されている。本発明の化合物は、任意には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルフォン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルフォン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸又はフマル酸といったような無機又は有機酸と構造式Ｉの化合物を反応させることにより調製されたものを内含する構造式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩といった、薬学的に受容可能な塩の形をとることもできる。構造式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な酸付加塩の形で、又は該当する場合には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属又は低級アルキルアンモニウム塩として投与することもできる。かかる塩の形態は、遊離塩基形状とほぼ同程度の活性を示すと考えられている。もう１つの態様では、本発明は、有効成分として一般構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に含んで成る薬学組成物に関する。本発明の化合物を含有する薬学組成物は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences 1985中又はRemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy，第１９版（1995）の中で記述されているような従来の技術によって調製され得る。この組成物は、例えばカプセル、錠剤、エアゾル、溶液、懸濁液又は局所施用といった従来の形態をとるものと考えられる。利用される薬学的担体又は希釈剤は、従来の固体又は液体担体であってよい。固体担体の例としてはラクトース、粉末石膏、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテルがある。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、又は水がある。同様にして、担体又は希釈剤としては、単独又はろうと混合した形でのモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルといった当該技術分野において既知のあらゆる持続放出性材料が内含されうる。経口投与のために固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤化されてもよいし、粉末又はペレット形状で硬質ゼラチンカプセル内に入れられてもよいし、或いは又トローチ錠又は口中錠の形をしていてもよい。固体担体の量は広範に変化するが、通常は約２５mgから約１ｇである。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、乳剤、軟質ゼラチンカプセル又は水性又は非水性の懸濁液又は溶液といった無菌の注入用液体の形をしていてよい。従来の錠剤化技術によって調製できる標準的錠剤は、以下のものを含有する可能性がある：コア：活性化合物（遊離化合物又はその塩として）１００mg コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil）１．５mg 微結晶セルロース（Avicel）７０mg 改質セルロースゴム（Ac−Di−Sol）７．５mg ステアリン酸マグネシウムコーティング： HPMC，およそ９mg ^☆Mywacett９−４０Ｔ，およそ０．９mg ☆ フィルムコーティングのための可塑化剤として使用されるアシル化モノグリセリド経鼻投与のためには、調製物は、エアゾル塗布の場合特に水性担体である、液体担体中に溶解又は懸濁させられた構造式Ｉの化合物を含有することができる。担体は、プロピレングリコール、表面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリンといった吸収エンハンサ又はパラベンといった防腐剤などの添加剤を含有していてもよい。一般に、本発明の化合物は、１単位用量あたり薬学的に受容可能な担体と共に有効成分を５０〜２００mg含む単位用量形態で送り出される。一般構造式Ｉの化合物がin vivoで内因性成長ホルモンを放出する能力を有することが実証されてきた。従って、この化合物は、成長ホルモン欠乏症の人間又は年配の患者又は家畜といった、血漿成長ホルモンレベルの上昇を必要とする身体条件の治療において使用可能である。かくして、特定の態様においては、本発明は脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬学組成物において、有効成分として、一般構造式Ｉの化合物又は、その薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に含んで成る組成物に関する。さらなる１態様では、本発明は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法において、有効量の一般構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を、それを必要としている対象に投与する段階を含んで成る方法に関する。さらにもう１つの態様においては、本発明は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤の調製を目的とする一般構造式Ｉ又はその薬学的に受容可能な塩の化合物の使用に関する。当業者にとっては、ヒトにおける成長ホルモンの現在のそして潜在的な用途が、多種多様なものであることは周知の事実である。かくして、構造式Ｉの化合物は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的で投与され得、このとき成長ホルモン自体と類似の効果又は用途を有することになる。成長ホルモンの用途は、以下のように要約することができる：年配者における成長ホルモン放出の刺激；グルココルチコイドの異化副作用の予防、骨粗鬆症の予防及び治療、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、急性疲労症候群及び選択外科手術後の筋肉損失、免疫系の刺激、創傷ゆ合の促進、骨折修復の促進、複雑骨折修復例えば円盤牽引骨形成の促進、骨折に二次的な消耗の治療、成長遅延の治療、腎障害又は機能不全の結果としての成長遅延の治療、心筋症の治療、慢性肝疾患の治療、血小板減少症の治療、クローン病の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ−Ｄ）の治療、移植に付随する合併症の治療、成長ホルモン欠損小児及び慢性疾患に付随する短身長を含む生理学的短身長の治療、肥満及び肥満に付随する成長遅延の治療、拒食症治療、プラーダービリ症候群及びターナー症候群の治療；熱傷患者の回復促進及び入院の短縮；子宮内成長遅延、骨格形成異常、高ヒドロコルチゾン症及びクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘発；ストレス患者における成長ホルモンの置換、骨軟骨形成異常、ヌーナン症候群、精神分裂症、うつ病、アルツハイマー病、創傷治ゆ遅延及び心理社会的遮断の治療、肺機能不全及び人工呼吸器依存症の治療、大手術後のタンパク質異化作用応答の減衰、ガン又はエイズといった慢性疾患に起因する悪液質及びタンパク質喪失の低減；膵島細胞症を含む過インシュリン血症の治療、排卵誘発のためのアジュバンド治療、胸腺発達の刺激及び胸腺機能の年齢的減衰の予防、免疫抑制された患者の治療、筋肉強度の改善、運動性、皮ふ厚維持、代謝恒常性、虚弱な年配者における腎臓恒常性、骨芽細胞の刺激、骨再建及び軟骨成長、コンパニオンアニマルの免疫系の刺激及びコンパニオンアニマルの老化障害の治療、家畜の成長促進及び羊の羊毛成長刺激及び代謝症候群(syndromex)の治療。さらに、構造式Ｉの化合物は、咄乳類、例えばヒトにおけるＮＩＤＤＭを含むインシュリン耐性の治療でも使用可能である。さらに、構造式Ｉの当該化合物は、睡眠の質を改善し、レム睡眠中の高い増加及びレム潜伏期中の減少に起因する相対的な老年期低ソマトトロピン症を補正することができると考えられている。上述の適応症については、用量は利用される構造式Ｉの化合物、投与様式及び望まれる療法に応じて変動する。本発明に従った化合物の有効量は、一部には、治療すべき特定の身体条件、年齢、体重及び患者の全身健康状態及び当業者にとって明白なその他の要因によって左右されることになる。しかしながら有効な内因性成長ホルモンの放出を得るためには、毎日体重１kgあたり0.0001〜100mgの間の一般的用量レベルが患者及び動物に投与される。さらに構造式Ｉの化合物は、上述の用量レベルで投与されたとき全く又はほとんど全く副作用をもたらさない。かかる副作用とは、例えばヒドロコルチゾン、ＬＨ及び／又はプロラクチンの放出である。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適した用量形態は、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と混和された構造式Ｉの化合物を約0.0001mg〜約 100mg，好ましくは約0.001mg〜約50mg含む。任意には、本発明の薬学組成物は、異なる活性を示す単数又は複数の化合物例えば抗生物質又はその他の薬学的に受容可能な材料と組合された構造式Ｉの化合物を含むことができる。投与経路は、経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口といったように、適切な又は望ましい作用部位に活性化合物を有効に輸送するあらゆる経路であってよいが、経口経路が好ましい。構造式Ｉの化合物は、その薬学的使用以外に、成長ホルモン放出の調節を調査するための有用なin vitro手段ともなりうる。構造式Ｉの化合物は、脳下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するための有用なin vivo手段でもありうる。例えば、ヒトに対しこれらの化合物を投与する前後に採取した血清標本を、成長ホルモンについて検定することができる。各血清標本中の成長ホルモンの比較は、直接、成長ホルモンを放出する患者脳下垂体の能力を決定することになる。構造式Ｉの化合物は、商業的に重要な動物に対してその成長速度及び成長度を増大させるため、及び乳産生を増大させるために投与することができる。構造式Ｉの成長ホルモン分泌促進物質化合物のさらなる使用は、その他の分泌促進物質例えばGHRP（２又は６），GHRH及びその類似体、成長ホルモン及びその類似体又はIGF-1及びIGF-2を含むソマトメジンと組合せた形でのものである。薬学的方法構造式Ｉの化合物を、ラット脳下垂体一次培養中で成長ホルモンを放出するその効力及び潜在能についてin vitoroで評価することができ、かかる評価は、以下で記述する通りに実施可能である。ラット脳下垂体細胞の単離は、O．Sartor et al.，Endocrinology 116，1985 p952〜957の改良である。雄の白子ＳＤラット（２５０⁺／_-２５グラム）はMφll egaard社（Lille Skensved，デンマーク）から購入した。ラットを集団かご（かご１つに動物４匹）の中に収納し、１２時間の光サイクルの部屋の中に入れた。室温は、１９〜２４℃で変動し、温度は３０〜６０％に変動した。ラットを断頭し、脳下垂体を切開した。神経中葉を除去し、残りの組織を直ちに氷温の単離緩衝液（０．２５％のＤ−グルコース，２％の可欠アミノ酸(Gibco 043-01140)及び１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で補足されたGey培地(Gib co 041-04030)）中に入れた。組織を小片に切断し、３．８mg/mlのトリプシン(W orthington #3707 TRL-3)及び330mg/mlのDNase(Sigma D-4527)で補足した分離緩衝液に移した。この混合物を、９５／５％のＯ₂／ＣＯ₂雰囲気の中で３７℃で３５分間７０回転／分でインキュベートした。次に、上述の緩衝液の中で組織を３回洗浄した。標準的パスツールピコンパニオンアニマルを用いて、組織を次に単一の細胞の中へと吸引した。分散後、細胞をナイロンフィルタ（１６０mm）を通してろ過し、未消化組織を除去した。細胞懸濁液を、トリプシン阻害物質（０．７５mg/ml，Worthington ＃２８２９）で補足した単離緩衝液で３回洗浄し、最後に、２×１０⁵細胞/mlの密度になるまで、２５ｍＭのHEPES（Sigma H-3375），４ｍＭのグルタミン（Gibco 043-05030H ），０．０７５％の重炭酸ナトリウム（Sigma S-8875），０．１％の可欠アミノ酸、２．５％のウシ胎児血清(ＦＣＳ，Gibco 011-06290)，３％のウマ血清(Gibc o 034-06050)，１０％の新鮮なラット血清、１ｎＭのＴ³（Sigma T-2752）及び４０mg/lのデキサメタゾン（Sigma D-4902）ｐＨ７．３で補足された培地DMEM（ Gibco 041-01965）の中で再懸濁させた。細胞をマイクロタイタープレート(Nunc ，Denmark)中に播種し（200ml/ウェル），３日間３７℃，ＣＯ₂８％で培養した。化合物試験培養後、細胞を刺激緩衝液（１％のBSA(Sigma A-4503)，０．２５％のＤ−グルコース（Sigma G-5250）及び２５ｍＭのHEPES（Sigma H-3375）ｐＨ７．３で補足したHanks平衡塩類溶液(Gibco 041-04020)）で２度洗浄し３７℃で１時間予備インキュベートした。緩衝液を９０mlの刺激緩衝液（３７℃）で交換した。１０mlの試験用化合物溶液を添加し、３７℃，５％ＣＯ₂で１５分間プレートをインキュベートした。培地を傾瀉させ、ｒＧＨＳＰＡテストシステム内でＧＨ含有量について分析した。全ての化合物は、１０ｐＭ〜１００ｍＭの範囲の用量でテストした。Hillの方程式（図Ｐ，Biosoft)を用いて、用量応答関係を構築した。効力（放出された最大ＧＨ，Emax）をＧＨＲＰ−６のEma xの％単位で表現した。潜在能（ＥＣ₅₀）はＧＨ放出の最大刺激の半分を誘発する濃度として決定された。構造式Ｉの化合物は、以下で記述する手順を用いてその代謝安全性について評価することができる。化合物を１mg/mlの濃度で水中に溶解させる。この溶液２５mlをそれぞれの酵素溶液１７５mlに添加する（結果として約１：５の酵素：基質比（ｗ／ｗ）がもたらされる）。溶液を一晩３７℃で放置する。分子イオンの選択されたイオン監視を伴うフロー注入電子スプレー質量分析法（ESMS）を用いて、対応するゼロ標本に対し、さまざまな分解溶液１０mlを分析する。ゼロ標本に比ベシグナルが２０％以上減少した場合、残りの溶液は、分解の範囲及び部位を精確に識別するためHPLC及び質量分析法により分析される。さまざまな溶液のペプチド分解能力を確認するため、安定性試験の中にいくつかの標準的ペプチド(ACTH4-10，Angiotensin １−１４及びGlucagon)を内含させた。標準的ペプチド（アンギオテンジン１−４，ACTH4-10，及びグルカゴン）はSi gma社(MO，USA)から購入した。酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼアミノペプチダーゼＭ及びカルボキシペプチダーゼＹ及びＢ）は全て、Boehringer Mannheim GmbH（Manh eim，ドイツ）から購入した。膵臓酵素混合物：ｐＨ８．０の１００ｍＭの重炭酸アンモニウム中のトリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ(全て濃度０．０２５mg/ml)。カルボキシペプチダーゼ混合物：ｐＨ４．５の５０ｍＭの酢酸アンモニウム中のカルボキシペプチダーゼＹ及びＢ(全て濃度０．０２５mg/ml)。アミノペプチダーゼＭ溶液：ｐＨ８．０の１００ｍＭの重炭酸アンモニウム中のアミノペプチダーゼＭ(０．０２５mg/ml)。質量分析法による分析は、２つの異なる質すなわち、電気スプレーイオン供給源の備わったSciexAPI III ３重量分析計を用いて実施された：４極LC-MS計器（ Sciex instruments，Thornhill，オンタリオ州）及びBio-Ion ２０time-of-flig ht血漿脱着計器（Bio-Ion Nordic AB，Uppsala，スウェーデン）である。分析物のフロー注入を伴う問題の分子イオンの単一イオン監視を用いて、API III計器上で、（分解前後の）化合物の定量化を行なった。１００ml／分の液体流（MeOH；水１：１）を、ABI 140B HPLCユニット(Perkin-Elmer応用バイオシステム部門、Foster City，CA)で制御した。計器パラメータを標準作業条件にセットし、最も強度の高い分子イオン（大部分の場合において、これは２重電荷の分子イオンに対応していた）を用いてＳＩＭ監視を行なった。分解産物の同定にはさらに、ニトロセルロースでコーティングされた標的に対する標本の適用及び標準的な計器設定値を伴う血漿脱着質量分析法（PDMS）の使用が関与していた。こうして決定された質量の精度は一般に０．１％より良いものである。分解産物の分離及び単離は、標準的なアセトニトリル：TFA分離勾配で、HY-TA CH C-18逆相４．６×１０５mm HPLCカラム（Hewlett-Packard Company，Palo Al to，CA）を用いて行なわれた。使用されたHPLCシステムはHP1090M(Hewlett-Pack ard Company，Palo Alto，CA)であった。＋：安定（分解溶液中で２４時間の後、SIMシグナルに２０％未満の減少） −：不安定（分解溶液中で２４時間の後、SIMシグナルに２０％以上の減少）。本書で記述されているあらゆる新規の特長又はその組合せは、本発明にとって不可欠であるものとみなされる。例：構造式Ｉの化合物及びそれらを含む調製物を調製する方法について、以下の実施例において記述するが、これらの例は、制限的意味のあるものとしてみなされてはならない。化合物の構造は、元素分析（ＭＡ）核磁気共鳴(NMR)又は質量分析法（ＭＳ）のいずれかで確認される。NMRシフト（ｄ）は百万分率(ppm)単位で示され、選択されたピークのみが与えられている。ｍｐは融点で、℃単位で示されている。カラムクロマトグラフィは、W．C．Still et al，J．Org．Chem．1978，43．2923- 2925により記述された技術を用いて、Merckシリカゲル６０（Art 9385）上で実施される。出発材料として使用される化合物は、既知の化合物か又はそれ自体既知の方法により容易に調製可能な化合物のいずれかである。ＨＰＬＣ分析：方法Ａ：２１４nmでのＵＶ検出及び１ml／分で溶離されたHibar Li Chrosorb RP-18（５μＭ）250-4（Merck）カラムを用いて、RP-HPLC分析を実施した。２つの溶媒系を用いた。溶媒系Ｉ：アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸。溶媒系II：水中０．１％のトリフルオロ酢酸。２０％の溶媒系Ｉと９５％の溶媒系IIから成る混合物でカラムを平衡化した。標本の注入後、溶媒系II中の溶媒系Ｉの２０％〜８０％の勾配を３０分にわたりランさせた。その後、勾配を５分間にわたり溶媒系Ｉ１００％まで拡大させ、その後５分間この系１００％でのイソクラティック溶離を行なった。方法Ａ１４２℃で１ｍＬ／分で溶離した218TP54 ４．６mm×２５０mm ５ｍＣ−１８シリカカラム(The Separations Group，Hesperia)上で、２１４，２５４，２７６及び３０１ｎｍでのＵＶ検出を用いて、ＲＰ分析を行なった。カラムを、４Ｍの硫酸でｐＨ２．５に調整した０．１Ｍの硫酸アンモニウムから成る緩衝液中の５％のアセトニトリルで、平衡化した。注入の後、５０分間同じ緩衝液中の５％〜６０％のアセトニトリルの勾配により、標本を溶離させた。方法Ｂ１４２℃で１ｍＬ／分で溶離させた218TP 54４．６mm×２５０mmの５ｍＣ−１８シリカカラム(The Separations Group，Hesperia)上で２１４，２５４，２７６及び３０１ｎｍでのＵＶ検出を用いて、ＲＰ分析を行なった。カラムを、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中で５％（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）で平衡化した。注入の後、５０分間同じ水性緩衝液中で５％〜６０％（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）の勾配により、標本を溶離させた。略字： TLC ：薄層クロマトグラフィ DMSO：ジメチルスルフォキシド min ：分ｈ：時間 Troc：２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル Boc ：第３ブチルオキシカルボニルＺ：ベンジルオキシカルボニル OSu ：Ｎ−オキシスクシニミド Lys ：リシン DMF ：ジメチルホルムアミド THF ：テトラヒドロフラン EDAC：塩酸Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド HOBt：１−ヒドロキシベンゾトリアゾル水化物。 HOAt：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾル DIEA：ジイソプロピルエチルアミン TFA ：トリフルオロ酢酸基礎単位：以下の実施例全体を通して、以下に略字、照会番号及び代表的実験細部を示すいくつかの一般的基礎単位が使用された。以下の例で用いたＮ−メチル化アミノ酸はCan．J．Chem．1977， 55，906にあるとおりに調製された。基礎単位１タイプの出発材料：基礎単位２タイプの出発材料：基礎単位３タイプの出発材料：基礎単位４タイプの出発材料：中間体の合成（基礎単位）基礎単位Ｂｏｃ−ＡＥＨ−ＯＨ：（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキ−２− セン酸：３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミド酸第３ブチルエステル：ステップＡ：０℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．９２ｍＬ，１３．８mmol）及び３−第３−ブトキシカルボニルアミノ− ３−メチルブタン酸（２．５０ｇ，１１．５mmol）の溶液に対し、クロル蟻酸エチル（１．１０ｍＬ，１１．５mmol）を滴下にて添加した。溶液を０℃で４０分間撹拌した。形成された沈殿物をろ過で分離し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄した。液体を０℃まで直ちに冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウム（１４．４ｍＬ，２８．８mmol）の２Ｍ溶液を滴下にて添加した。溶液を２時間、０℃で撹拌し、次に４時間にわたり室温まで暖めた。それを０ ℃まで冷却した。メタノール（５ｍＬ）を入念に添加した。１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２×１００ｍＬ，３×５０ｍＬ）で溶液を抽出した。組合さった有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル／ヘプタン１：２でシリカ（１１０ｇ）上で粗製生成物をクロマトグラフィに付し、３−ヒドロキシ−１，１− ジメチルプロピルカルバミド酸第３−ブチルエステル１．８４ｇを得た。３−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール；ステップＢ：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中で−７８℃の塩化オキサリル（１．１ｍＬ，１２．９mmol）溶液に対してＤＭＳＯ（１．２２ｍＬ，１７．２mm ol）を添加した。−７８℃で混合物を１５分間撹拌した。１５分間にわたり、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミド酸第３ブチルエステル（１．７５ｇ，８．６mmol）溶液を滴下にて添加した。さらに１５分間溶液を−７８゜Ｃで撹拌した。トリエチルアミン（６．０ｍＬ，４３mmol）を添加した。溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次に室温まで暖めた。溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）で抽出した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。組合さった有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗製生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１：３）によりシリカ（１４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィで精製し、３− （第３−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノール１．１０ｇを得た。エチル（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキ −２−セノエート：ステップＣ：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中にトリエチルホスホノアセテート（１．９６ｍＬ，９．８mmol）を溶解させた。カリウム第３ブトキシド（１．１０ｇ，９．８mmol）を添加した。溶液を４０分間室温で撹拌した。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール（１．１０ｇ，５．５mmol）溶液を添加した。溶液を、室温で７５分間撹拌した。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）で希釈した。位相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組合さった有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル／ヘプタン（１：４）でシリカ（９０ｇ）上のカラムクロマトグラフィにより粗製生成物を精製し、エチル（２Ｅ）−５−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキ−２−セノエート１．２７ｇを得た。ステップＤ：ジオキサン（２０ｍＬ）中に、エチル（２Ｅ）−５−（第３− ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキ−２− セノエート（１．２３３ｇ，４．５４mmol）を溶解させた。固体として水酸化リチウム（０．１２０ｇ，５．００mmol）を添加した。透明な溶液に達するまで、水（１０ｍＬ）を添加した。室温で溶液を１６時間撹拌した。溶液を水（７０ｍＬ）で希釈し、第３ブチルメチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎの硫酸水素ナトリウム（ｐＨ＝１）で酸性化し、第３ブチルメチルエーテル（３×７０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム上に有機相を組合せ乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、（２Ｅ）−５−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキ−２−セン酸１．０５ｇを得た。この粗製生成物は、さらなる合成のために使用した。基礎単位５の合成（２Ｓ）−２（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル：１，２−ジクロロエタン（５００ml）中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル− （Ｓ）−プロリノール（５．０ｇ，２５mmol）の溶液に対し、酢酸ロジウム（II ）（１８０mg）を添加し、混合物を８０℃まで加熱した。９０分間にわたり１，２−ジクロロエタン（１８0ml）中のジアゾ酢酸エチル（３．９ml，３７mmol）を添加し、混合物を３時間８０℃で加熱した。その後、１，２−ジクロロエタン（４０mmol）中のジアゾ酢酸エチル（１．３ml，１２mmol）のさらに１部分を添加し、６時間混合物を還流させた。混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ml）及び食塩液（１０ml）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮させた。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル４：１を用いてシリカ（３００ｇ）上のクロマトクラフィに付し、（２Ｓ）−２−（（（エトキシカルボニル）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸第３−ブチルエステル４．７ｇを得た。得られた生成物を、水／メタノール（１：３）（５０ml）中の１Ｍの水酸化リチウムの中に溶解させ、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍの塩化水素水でｐＨ４まで酸性化させ、酢酸エチル（２×１００ ml）で抽出し、組合わさった有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）−ピロリジン −１−カルボン酸第３ブチルエステル３．６ｇを得た。基礎単位６の合成（２−（第３−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸：１，２−ジクロロエタン（５００ml）中の（１−（ヒドロキシメチル）プロピル）カルバミド酸第３ブチルエステル（７．２ｇ，３９mmol）の溶液に対して、酢酸ロジウム（II）（１８０mg）を添加し、混合物を８０℃まで加熱した。６０分間にわたり１，２−ジクロロエタン（１８０ml）中のジアゾ酢酸エチル（６．０ml，５７mmol）を添加し、混合物を６時間８０℃で加熱した。その後、１，２−ジクロロエタン（４０ml）中のジアゾ酢酸エチル（２．０ml，１９mmol）のさらなる１部分を添加し、７時間混合物を還流させた。混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム（２×１００ml）及び食塩液（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。溶離剤としてペンタン／酢酸エチル７：３を用いてシリカ（３００ｇ）上のクロマトグラフィに付し、（２−（第３ブトキシカルボニルアミル）ブトキシ）酢酸エチルエステル４．３ｇを得た。生成物を水／メタノール（１：３）（４０ml）中の１Ｍの水酸化リチウムの中に溶解させ、４時間室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（４００ｍＬ）を添加し、溶液をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍの塩化水素水でｐＨ４まで酸性化させ、酢酸エチル（２００ml）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（２−（第３ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸２．４６ｇを得た。基礎単位７の合成３−（１−（Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸：酢酸アンモニウム（１０．６ｇ，１３８mmol）を乾燥エタノール（１００ｍＬ）から蒸発させ、分子ふるい（３Å，３ｇ）上で乾燥メタノール（１００ｍＬ）中に再度溶解させた。３−アセチルベンゾニトリル（２．０ｇ，１３．８mmol）を添加した。室温で３０分の後、シアノ硼化水素酸ナトリウム（０．８７ｇ，１３８mmol）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し水中（１００ｍＬ）に再溶解させた。濃塩酸をｐＨ２まで添加し、水溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を、固体水酸化カリウムでｐＨ１１に調整し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組合わさった有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。酢酸中の塩化水素の濃縮溶液を添加し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をエタノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、硫酸（９Ｎ，２５ｍＬ）を添加した。室温で１６時間、還流温度で２時間の後、エタノールを真空下の蒸発により除去し、残留水性混合物を、固体水酸化カリウムを用いてｐＨ＞８に調整した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させた重炭酸ジ第３ブチル（２．０ｇ）を０℃で添加した。室温で１８時間の後、反応混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）中に再度溶解させた。ｐＨ５となるまで固体くえん酸を加えた。反応混合物をジクロロメタン（２ ×１００ｍＬ）で抽出し、組合わされた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。溶離剤としてエタノール及びジクロロメタン（１：９）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（３×４０cm）により残渣を精製し、１．１ｇの３−（１−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル）アミノエテル）安息香酸を得た。 N-Boc 保護された基礎単位をN-Troc保護された類似体に変換するための一般的手順（FMOC-OSuの代りにTroc OSuを用いてN-FMOC基礎単位についても有効）酢酸エチル（３Ｍ，２５ml）中の塩化水素溶液（３Ｍ，２５ml）に対して、Ｂｏｃ保護された基礎単位（０．０１モル）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１００ml）を添加し、沈殿物をろ過し、炭酸水素ナトリウム水（５％）とジオキサン（１：１，１００ml）の混合物中にこれを溶解させた。炭酸スクシニミジル２，２，２−トリクロロエチル（０．０１モル）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１００ml）中に溶解させ、ジエチルエーテル（５０ml）で一度洗浄し、水性硫酸水素塩溶液でｐＨ３まで酸性化させた。水相を塩化メチレン（３×１００ml）で抽出し、組合わさった有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で溶媒を除去して、Troc保護された基礎単位を得た。その他の基礎単位：例１３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−アミノペンチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド〔（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ペンチル〕カルバミド酸第３ブチルエーテルＤＭＦ（３００ml）中にBocLys(Z)OSu（５０ｇ：０．１０モル）及び炭酸水素アンモニウム（２５ｇ：０．３２モル）を溶解させ、一晩撹拌した。水（１０００ml）を添加し、沈殿物をろ過により分離し水（３×２００ml）で洗浄した。沈殿物をメタノール（５００ml）中に溶解させ、炭素上のパラジウム（１５ｇ：湿潤、１０％）を添加した。混合物に４時間大気圧で水素添加し、これをろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＴＨＦ（５００ml）中に溶解させ、水酸化ナトリウム水（４Ｍ，５０ml）及び炭酸スクシニミジル２，２，２−トリクロロエチルを添加し（３０．４ｇ：０．１０モル）、混合物を３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、塩化メチレン（４００ml）を添加した。有機相を水（３００ml），硫酸水素ナトリウム（３００ml），炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ml）及び水（３００ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去して、〔（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ペンチル）カルバミド酸第３ブチルエステル３９．５ｇを得た。塩酸（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンテル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル酢酸エチル中の塩化水素溶液（１．５Ｍ，３００ml）中に［（１Ｓ）−１−カルバモイル−５（２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ペンチル〕カルバミド酸第３ブチルエステル（３９．５ｇ，９４mmol）を溶解させ、３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（３００ml）を添加し、沈殿物をろ過し、乾燥させて塩酸（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル３０．５ｇを得た。〔（５Ｓ）−５−カルバモイル−５−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２ −チエニル）−プロピオニルアミノ）ペンチル〕カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル。２−（第３−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸(１０．０７ｇ：３５mmole)、HoBt(５．７２ｇ：４2mmole)及びＥＤＡＣ(７．０９ｇ；３７mmole)を塩化メチレン（２００ml）に加え１５分間撹拌した。塩酸（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル(１２．６１ｇ；３５mmole)を添加し、混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（２００ml）を添加し、有機相を水（２００ ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ml），炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ml）及び水（２００ml）で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル中の塩化水素溶液（３Ｍ；１００ml）中に残渣を溶解させ、３０分間撹拌した。ジエチルエーテル及び水（５００ml）を添加し、相を分離し、酸性水相をｐＨ１０まで炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。水相を塩化メチレン（４×７００ml)で抽出し、相を分解した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去して［（５Ｓ）−５−カルバモイル−５−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−チエニル）−プロピオニルアミノ）−ペンチル〕−カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル１１．０ｇを得た。（（５Ｒ）−５−｛（２Ｒ）−２〔（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）メチルアミノ〕−３−（２−チエニル）プロピオニルアミノ｝−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（２Ｒ）−２−（第３−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフテル）プロピオン酸(５．００ｇ；１５．８mmole)、HoAt(２．３５ｇ：１７mmol e)及びＥＤＡＣ(３．０３ｇ；１５．８mmole)を塩化メチレン（２００ml）に加え１５分間撹拌した。（（５Ｓ）−５−カルバモイル−５−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−チエニル）プロピオニルアミノ）ペンチルカルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル(７．０１ｇ；１４．４mmole)を添加し、混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（２００ml）を添加し、有機相を水（２００ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ml），炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ml）及び水（２００ml）で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下で除去した。トリフルオロ酢酸（３０ml）と塩化メチレン（７０ml）の混合物中に残渣を溶解させ、１５分間撹拌した。水（１５０ml）と炭酸水素ナトリウムを中性ｐＨまで添加し、相を分離させ、水相を塩化メチレン（２×１００ml）で抽出し、相を分離した。組合わさった有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去し、溶離剤としてアンモニア水（２５％）、エタノール及び塩化メチレン（０．７：９．３：９０）の混合物を用いてシリカ上のクロマトグラフィに付し、〔（５Ｓ）−５−〔（２Ｒ） −２−〔（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）メチルアミノ〕−３−（２−チエニル）プロピニオニルアミノ〕−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル６．３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：６８４（Ｍ＋Ｈ）^- ３−〔（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）メチル〕安息香酸(８．５２ｇ；２６．１mmole)及びEDAC(２．４９ｇ：１３．０mmole)を塩化メチレン（１５０ml）中に溶解させ、１５分間撹拌した。（（５Ｓ）−５−｛（２Ｒ）−２−〔（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）メチルアミノ〕−３−（２−チエニル）プロピオニルアミノ｝−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステル(８．９２ｇ；１３．０mmole)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＤＩＥＡ（３．６ml）を添加し、混合物を一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウムの水溶液（１０％，２×１００ml）及び硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％，１×１００ml）で混合物を洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除去した。溶離剤として酢酸エチルを用いて、残渣をシリカ上のクロマトグラフィに付し、ＴＨＦ（１００ml）と２リン酸水素カリウム水溶液（１Ｍ，４０ml ）の混合物中で溶解させた。亜鉛粉末（５０ｇ）を添付加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。０．１％のＴＦＡを添加したアセトニトリルと水での勾配溶離（１０％〜３０％）を用いて逆相シリカ（Wate rs，ＲＰ−１８，１２５Ａ）上で残渣をクロマトグラフィに付し、７．０１ｇの表題化合物を得た。 HPLC：（方法Ａ１）：Ｒ_t＝２６．９０min． MS(ES)：ｍ／ｚ６４３．４（Ｍ＋Ｈ）⁺．例２３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔１Ｒ）−１−（Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）− Ｎ−メチルベンズアミド塩酸（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）カルバミド酸２，２，２−トリクロロエチルエステルの代りにサルコシンアミドを用いて、例１にある通りに表題化合物を調製した。Boc- N-Me-D-Phe-OH，Boc-N-Me-D-2-Nal-OH及び基礎単位７を使用した。 HPLC：（方法Ａ１）：R_t＝２７．３０min． MS(ES)：ｍ／ｚ６０８．４（Ｍ＋Ｈ）⁺．例３２−アミノ−Ｎ（（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−１−カルバモイル−５−（メチルスルフォニルアミノ）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−２−（４−イミダゾリル）エチル）カルバモイル）− ２−メチルプロパンアミド１，４−ジオキサン（２ml）及び水（２ml）の中に、２−アミノ−Ｎ−（（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ）−１＝（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ −１−カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−２−（４−イミダゾリル）エチル）カルバモイル）−２−メチルプロパンアミド（ＷＯ９５１７４２３に記載の通りに調製された２１７mg，０．３０mmol）を溶解させた。炭酸カリウム（２０７mg，１．５０mmol）を添加した。１，４−ジオキサン（０．５ml）中の塩化メタンスルフォニル（０．０２３ml，０．２９mmol）溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。４Ｍの硫酸でｐＨ２．５に調整された０．１Ｍの硫酸アンモニウム緩衝液中の２０〜４０％のアセトニトリルの勾配で４０℃で２５mm×２５０mmの１０ｍＣ１８シリカカラム上で、３回のＨＰＬＣクロマトグラフィのランにより、残渣を精製した。ペプチド含有分画を収集し、３体積の水で希釈し、０．１％のトリフルオロ酢酸で平衡化されたSep−Pak8 Ｃ１８カートリッジ（Waters part.＃：５１９１０）に適用した。ペプチドを、０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液中の７０％のアセトニトリルでSep−Pak8カートリッジから溶離させた。生成物を凍結乾燥させて６１mgの表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。 HPLC：２３．６８min．（方法Ａ１）２５．５５min．（Ｂ１） MS ７９０．４（〔Ｍ＋Ｍ〕⁺）例４〔（５Ｓ）−５−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−３−（２−チエニル）プロピオニルアミノ）−５−カルバモイルペンチル〕カルバミド酸ベンジルエステルＺ保護基が第１ステップでTroc保護基内に移されたという点を除いて、例１にある通りに、表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（方法Ａ１）：ｒ₁ ３９．３８min．例５Ｎ−（（ＩＲ）−１−｛Ｎ−〔（ＩＲ）−１（（（１Ｓ）−５−アミノ−１− カルバモイルペンチル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３− （アミノメチル）ベンズアミド表題化合物を例１と同様に調製した。Boc-N-Mｅ-D-(4-F-Phe)-OH及びBoc-D-Bi p-OHを利用した。 HPLC：（方法Ａ１）：R_t＝３０．７８min MS(ES)：ｍ／ｚ６８１（Ｍ＋１１）⁺。例６（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ〔（１Ｒ）−１−（５−アミノペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド塩酸（（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルバモイルペンチル）−カルバミド酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルをＮ−Troc−１．５−ジアミノペンタン（Atwell，Ｇ．Ｊ：Denny．A.D；Synthesis，１０３２（１９８４）に記されている通りに調製したもの）及びBoc-AEH-OHで置換して、例１にあるように表題化合物を調製した。 HPLC：（方法Ａ１）：R_t＝２７．３０min． MS(ME)：ｍ／ｚ６００．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．例７３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド酸性洗浄を削除しＮ−メチル−Ｎ’−ジメチルジアミノプロパン、基礎単位７、Boc-N-Me．D-Phe-OH及びBoc-N-Me-D-Bip-OHを出発材料として使用して、例１に記されている通りに表題化合物を調製した。 HPLC：（方法Ａ１）：R_t＝２８．８８min． MS(ME)：ｍ／ｚ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．例８（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルアミド酸性洗浄を削除しＮ−メチル−Ｎ’−ジメチルジアミノプロパン，Boc-N-Me-D -Phe-OH及びBoc-N-Me-D-Bip-OH及びBoc-AEH-OHを出発材料として使用して、例１に記されている通りに表題化合物を調製した。 HPLC：（方法Ａ１）：R_t＝２８．９３min． MS(ME)：ｍ／ｚ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．例９（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−セン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルバモイルペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド表題化合物を、例１に記された通りに調製した。Boc-AEH-OH及びBoc-N-Me-D-2 -Nal-OHを出発材料として使用した。 HPLC：（方法Ａ１）：R_t＝２３．４８min． MS(ES)：ｍ／ｚ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．例１０Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１− カルバモイルペンチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−３−（（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド表題化合物を、例１に記された通りに調製した。Boc-N-Me-D-Phe-OH，Boc-N-M e-D-2-Nal-OH及び基礎単位７を出発材料として使用した。 HPLC：（方法Ａ１）：R_t＝２６．６１min． MS(ES)：ｍ／ｚ６６５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．例１１（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ− ［（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝− ２−（２−ナフチル）エチル）アミド表題化合物を例１に記されている通りに調製した。炭酸水素アンモニウムの代りにジメチルアミンを使用した。出発材料としてBoc-N-Me-D-Phe-OH，Boc-N-Me- D-2-Nal-OH及びBoc-AEH-OHを使用した。 HPLC：（方法Ａ１）：R_t＝２６．８２min． MS(ES)：ｍ／ｚ６７１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．例１２Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１ −（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕 −Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−３−アミノメチル−Ｎ−メチルベンズアミド表題化合物を、例１に記されている通りに調製した。炭酸水素アンモニウムの代りにジメチルアミンを使用した。出発材料としてBoc-N-Me-D-Phe-OH，Boc-N-M e-D-Blp-OH及びBoc-AMB-OHを使用した。 HPLC：（方法Ａ１）：R_t＝３０．３０min． MS(ES)：ｍ／ｚ７０５．４（Ｍ＋Ｈ）⁺．実施例13 (2E)-5-アミノ-5-メチル-ヘキシ-2-エノン酸N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-((1S)-5- アミノ-1-(ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]- N-メチルカルバモイル｝-2-(ビフェニル4-イル)エチル)-N-メチルアミド表題化合物を、実施例１のように調製した。炭酸水素アンモニウムの代わりに、ジメチルアミンを用いた。出発材料として、Boc-N-Me-D-Phe-OH、Boc-N-Me-D- Bip-OH、及びBoc-AEH-OHを用いた。 HPLC：（方法A1）：R_t＝30.22分。 MS(ES)：m/z 697.6(M+H)⁺。実施例14 N-((1R)-1-｛[(1R)-1-(((1S)-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)エチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル) エチル)-3-アミノメチルベンズアミド表題化合物を、実施例１のように調製した。出発材料として、Boc-N-Me-D-4-F -Phe-OH、Boc-D-2-Nal-OH、及びBoc-AMB-OHを用いた。 HPLC：（方法A1）：R_t＝28.23分。 MS(ES)：m/z 655.2（M+H）⁺。実施例15 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸((1R)-1｛N-[(1R)-1-(((1S)-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-(4−フルオロフェニル)エチル] -N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)アミド表題化合物を、実施例１のように調製した。出発材料として、Boc-N-Me-D-4-F -Phe-OH、Boc-D-2-Nal-OH、及びBoc-AEH-OHを使用した。 HPLC：（方法A1）：R_t＝28.05分。 MS(ES)：m/z 647.4（M+H）⁺。実施例16 N-((1R)-1-｛N−[(1R)-1-(((1S)-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)エチル]-N-メチルカルバモイル｝2-(2-ナフチル) エチル)-3-アミノメチル-N-メチルベンズアミド表題化合物を、実施例１のように調製した。出発材料として、Boc-N-Me-D-4-P he-OH、Boc-N-Me-D-2-Nal-OH、及びBoc-AMB-OHを使用した。 HPLC：（方法A1）：R_t＝27.03分。 MS(ES)：m/z 669.4（M+H）⁺。実施例17 (2S)-6-アミノ-2-[(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-(N-メチル-N-｛(2R)-3-(2 -ナフチル)-2-[2-(((2S)-ピロリジン-2-イル)メトキシ)アセチルアミノ]-プロピオニル｝アミノ)プロピオニルアミノ]ヘキサン酸アミド表題化合物を、実施例１のように調製した。出発材料として、Boc-N-Me-D4-F- Phe-OH、Boc-D-2-Nal-OH、及び構成単位６を用いた。 HPLC：（方法A1）：R_t＝26.52分。 MS(ES)：m/z 663.4（M+H)⁺。実施例18 (2S)-6-アミノ-2-[(2R)-2-(N-｛(2R)-2-[2-((2R/S)-2-アミノブトキシ)アセチルアミノ]-3-(2-ナフチル)プロピオニル｝-N-メチルアミノ)-3-(4−フルオロフェニル)プロピオニルアミノ]ヘキサン酸アミド表題化合物を、実施例１のように調製した。出発材料として、Boc-N-Me-D-4-F -Phe-OH,，Boc-D-2-Nal-OH及び構成単位５を用いた。 HPLC：（方法Al）：R_t＝26.90分及び27.05分（ジアステレオマー混合物）。 MS(ES)：m/z 651.2（M+H）⁺。下記実施例（実施例19から実施例25）は、以下に記した一般的方法を用いて固体支持体上で調製した：Fmoc脱保護法：樹脂を、DMF（５ml）を溶媒とする20％ピリジン中で３分間膨潤し振盪した。この樹脂を排液し、かつ脱保護工程を15分間の反応時間で繰り返した。標準的洗浄法：排液した樹脂を下記の標準的洗浄法を用いて洗浄した：樹脂は、DMFの5mlで３回、塩化メチレン、DMF、2-プロパノール、メタノール及び最後にジエチルエーテルで、繰り返して膨潤し、振盪し、かつ排液した。実施例19−25の固体相合成の標準手順：脱保護：リンクアミド樹脂(Novabiochem 01-64-0013，1g，0.46mmol)を、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。構成単位１の結合：構成単位1(0.9mmol)、HOBt(138mg，0.9mmol）及びEDAC(173mg，0.9mmol)を、D MF(2mL)中で15分間混合し、その後排液した樹脂に移し、引き続きDMF(3mL)を添加した。30分後にDIEA（116mg，0.9mmol）を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。構成単位２の結合：構成単位1(0.9mmol)、HOBt（138mg，0.9mmol）及びEDAC(173mg，0.9mmol)を、 DMF(2mL)中で15分間混合し、その後排液した樹脂に移し、引き続きDMF(3mL)を添加した。30分後にDIEA（116mg，0.9mmol）を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。構成単位３の結合：構成単位2(0.9mmol)、HOAt（177mg，0.9mmol）及びEDAC(173mg，0.9mmol）を、DMF(2mL)中で15分間混合し、その後排液した樹脂へ移し、引き続きDMF(3mL)を添加した。30分後にDIEA(116mg，0.9mmol) を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。構成単位４の結合：構成単位1(0.9mmol)、HOBt（138mg，0.9mmol）及びEDAC(173mg，0.9mmol)を、 DMF(2mL)中で15分間混合し、その後排液した樹脂へ移し、引き続きDMF(3mL)を添加した。30分後にDIPEA(1l6mg，0.9mmol)を添加し、かつこの反応混合物を20時間浸透した。この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。樹脂からの化合物の取り外し：前述のように処理した樹脂を、トリフルオロ酢酸(10mL)中の５％水の混合物中で、１時間膨潤し振盪した。その後この樹脂を排液し、トリフルオロ酢酸(2x5mL )及びDCM(4x5mL)により繰り返し洗浄した。全ての排液した溶液を一緒にし、かつ窒素下で容量４mLまで濃縮した。Et2O（50mL）で不均一な混合物とし、これを遠心分離した。遠心分離したペレットを、Et2O(50mL)で洗浄し、遠心分離した。この処理を繰り返し、最終生成物をデシケーター(exicator)で18時間かけて乾燥した。この方法及び構成単位１〜４を用いて、以下の化合物(19-25)を合成した：実施例19 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1｛N−[(1R)-1-(((1S)-5 -アミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)アミド：使用した出発材料：構成単位１：Fmoc-Lys-OH 構成単位２：Fmoc-NMe-D-Phe-OH 構成単位３：Fmoc-D-2Nal-OH 構成単位４：Boc-AEH-OH HPLC：R_t＝17.1分（方法A） R_t＝27.8分（方法A1） ESMS：M+1=629.2 実施例20 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(((1S)-5 -アミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(ビフェニル-4-イル)エチル)アミド：使用した出発材料：構成単位１：Fmoc-Lys-OH 構成単位２：Fmoc-NMe-D-Phe-OH 構成単位３：Fmoc-D-(4−ビフェニル)-Ala-OH 構成単位４：Boc-AEH-OH HPLC：R_t＝18.4分（方法A） R_t＝30.3分（方法A1） ESMS：M+1=655.2 実施例21 N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(((1S)-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(ビフェニル-4-イル)エチル)-3-アミノメチルベンズアミド：使用した出発材料：構成単位１：Fmoc-Lys-OH 構成単位２：Fmoc-NMe-D-Phe-OH 構成単位３：Fmoc-D-(4-ビフェニル)-Ala-OH 構成単位４：Boc-3-AMH-OH HPLC：R_t＝18.9分（方法A） R_t＝30.4分（方法A1） ESMS：M+1=663.4 実施例22 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(((1S)-5 -アミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-(2-チエニル)エチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)アミド：使用した出発材料：構成単位１：Fmoc-Lys-OH 構成単位２：Fmoc-NMe-D-(2-チエニル)-Ala-OH 構成単位３：Fmoc-D-2Nal-OH 構成単位４：Boc-AEH-OH HPLC：R_t＝16.7分（方法A） R_t＝26.7分（方法A1） ESMS：M+1＝635.4 実施例23 3-アミノメチル-N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(2-チエニル)-1-((1S)-1-カルバモイル-5-アミノペンチルカルバモイル)エチル)-N-メチルカルバモイル)-2-(2-ナフチル)エチル)ベンズアミド：使用した出発材料：構成単位１：Fmoc-Lys-OH 構成単位２：Fmoc-NMe-D-(2-チエニル)-Ala-OH 構成単位３：Fmoc-D-2Nal-OH 構成単位４：Boc-3-AMH-OH HPLC：R_t＝17.1分（方法A） R_t＝26.8分（方法A1） ESMS：M+1=643.4 実施例24 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(((1S)-5 -アミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-(2-チエニル)エチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(ビフェニル-4-イル)エチル)アミド：使用した出発材料：構成単位１：Fmoc-Lys-OH 構成単位２：Fmoc-NMe-D-(2-チエニル)-Ala-OH 構成単位３：Fmoc-D-(4-ビフェニル)-Ala-OH 構成単位４：Boc-AEH-OH HPLC：R_t＝18.7分（方法A） R_t＝29.6分（方法A1） ESMS：M+1=661.4 実施例25 N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(((1S)-5-アミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-(2-チエニル)エチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(ビフェニル-4-イル) エチル)-3-アミノメチルベンズアミド：使用した出発材料：構成単位１：Fmoc-Lys-OH 構成単位２：Fmoc-NMe-D-(2-チエニル)-Ala-OH 構成単位３：Fmoc-D-(4-ビフェニル)-Ala-OH 構成単位４：Boc-3-AMH-OH HPLC：R_t＝18.8分（方法A） R_t＝29.7分（方法A1） ESMS：M+1=669.4 実施例26−29のリシンε−アミノ基のアセチル化を、以下に記した方法を用いて行った。リシンε−アミノ基がアセチル化された化合物(0.16mmol)を、２％Na₂CO₃水溶液(40mL)に溶解又は懸濁し、かつ無水酢酸(0.8mmol，75mL)を添加した。この混合物を、20℃で18時間激しく攪拌した。追加の無水酢酸(0.8mmol，75mL)及びTHF (2.5mL)を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し30mLとし、かつDCM(2x20mL) で抽出した。一緒にした有機相を真空で濃縮し、かつ粗生成物をシリカ(35g)上で、エタノールを溶媒とする10％アンモニア及びDCM(7:3)を溶離液として用いて精製し、モノアセチル化された化合物を得た。実施例26 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(((1S)-5 -アセチルアミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-フェニルエチル]-N -メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)アミド：この化合物は、前述の一般的方法を用い、かつ出発材料として実施例19において調製した化合物を用いて、リシン断片のε−アミノ基をアセチル化することによって調製した。 HPLC：R_t＝19.4分（方法A） R_t＝31.5分（方法A1） ESMS：M+1=671.4 実施例27 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(((1S)-5 -アセチルアミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-(2-チエニル)エチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(ビフェニル-4-イル)エチル)アミド：この化合物は、前述の一般的方法を用い、かつ出発材料として実施例24において調製した化合物を用いて、リシン断片のε−アミノ基をアセチル化することによって調製した。 HPLC：R_t＝21.0分（方法A） R_t＝33.6分（方法A1） ESMS：M+1=703.4 実施例28 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(((1S)-5 -アセチルアミノ-1-カルバモイルペンチル)カルバモイル)-2-フェニルエチル]-N -メチルカルバモイル｝-2-(ビフェニル-4-イル)エチル)アミド：この化合物は、前述の一般的方法を用い、かつ出発材料として実施例20において調製した化合物を用いて、リシン断片のε−アミノ基をアセチル化することによって調製した。 HPLC：R_t=21.2分（方法A） R_t=33.9分（方法A1） ESMS：M+1=697.4 実施例29 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-((1S)-5- アセチルアミノ-1-カルバモイルペンチルカルバモイル)-2-(2-チエニル)エチル] -N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)アミド：この化合物は、前述の一般的方法を用い、かつ出発材料として実施例22において調製した化合物を用いて、リシン断片のε−アミノ基をアセチル化することによって調製した。 HPLC：R_t＝19.5分（方法A） R_t＝30.4分（方法A1） ESMS：M+1=677.2 以下の実施例(30-33)を、下記の一般的方法を用いて固形支持体上で調製した：Fmoc脱保護法：樹脂を、DMF(5ml)を溶媒とする20％ピリジン中で３分間膨潤し振盪した。この樹脂を排液し、かつ脱保護工程を15分間の反応時間で繰り返した。標準的洗浄法：排液した樹脂を下記の標準的洗浄法を用いて洗浄した：樹脂は、DMFの５mlで３回、塩化メチレン、DMF、2-プロパノール、メタノール及び最後にジエチルエーテルで、繰り返して膨潤し、振盪し、かつ排液した。実施例30−33の固体相合成の標準手順：脱保護：上記及び下記の方法を用いて、市販のジアミノアルキルトリチル樹脂(Novabiochem 01-64-0082，01-64-0083，01-64-0081及び01-34-0132)を使って行った。構成単位１の結合(FMOC-N-Me-D-Phe-OH)：構成単位1(0.9mmol)、HOBt(138mg，0.9mmol)及びEDAC(173mg，0.9mmol)を、DM F(2mL)中で15分間混合し、その後排液した樹脂に移し、引き続きDMF(3mL)を添加した。30分後にDIPEA（116mg，0.9mmol）を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。構成単位２の結合(Fmoc-N-Me-D-Bip-OH)：構成単位2(0.9mmol)、HOAt(137mg，0.9mmol)及びEDAC(173mg，0.9mmol)を、DM F(2mL)中で15分間混合し、その後排液した樹脂に移し、引き続きDMF(3mL)を添加した。30分後にDIPEA(116mg，0.9mmol)を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。構成単位３の結合(FMOC-AEH-OH)：構成単位3(0.9mmol)、HOAt(138mg，0.9mmol)及びEDAC(173mg，0.9mmol)を、DM F(2mL)中で15分間混合し、その後排液した樹脂へ移し、引き続きDMF(3mL)を添加した。30分後にDIEA(116mg，0.9mmol)を添加し、かつこの反応混合物を20時間振盪した。この樹脂を排液し、かつ前述の標準的方法を用いて洗浄した。樹脂は、前述の方法を用いて脱保護した後、標準的洗浄法に従った。樹脂からの化合物の取り外し：前述のように処理した樹脂を、DMCを溶媒とする５％トリフルオロ酢酸の混合物中で、30分間膨潤し振盪した。その後この樹脂を排液し、前記操作を繰り返した。全ての排液した溶液を一緒にし、かつ真空下で濃縮した。この方法並びに構成単位としてのFMOC-N-Me-D-Phe-OH及び FMOC-N-Me-D-Bip-OH及びFMOC-AMHを用いて、以下の４種の化合物を合成した：実施例30 (2)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1-｛N−[(1R)-1-(6-アミノヘキシルカルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(ビフェニル-4−イル)エチル)-N-メチルアミド：ジアミノヘキシルトリチル樹脂を使用した。 MS(ES)：m/z 640.2（M+H）⁺。実施例31 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(4-アミノブチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(ビフェニル-4-イル)エチル)-N-メチルアミドジアミノブチルトリチル樹脂を用いた。 MS(ES)：m/z 612.2（M+H）⁺。実施例32 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(3-アミノプロピルカルバモイル)-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバモイル｝-2-(ビフェニル-4-イル)エチル)-N-メチルアミドジアミノプロピルトリチル樹脂を使用した。 MS(ES)：m/z 598.2（M+H）⁺。実施例33 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(2-アミノエチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(ビフェニル-4-イル)エチル)-N-メチルアミドジアミノエチルトリチル樹脂を使用した。 MS(ES)：m/z 584.2（M+H）⁺。実施例34 3-(1−アミノエチル)-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(3-ジメチルアミノプロピル) -N-メチルカルバモイル)-2-フェニルエチル)-N-メチルカルバモイル)-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルベンズアミド表題化合物を、酸性洗浄を省略し、かつ出発材料としてN-メチル-N'-ジメチルジアミノプロパンを使用して、実施例１のように調製した。構成単位７及びBoc- N-Me-D-2-Nal-OHを用いた。これらの２種の立体異性体はHPLCでは分離することができなかった。しかし構成単位７は、キラルHPLCにより２種のエナンチオマーへと容易に分離され、かつ前述の処理を反復することによって、２種の立体異性体が得られた。 EA：(+1H20)C39H51N504の計算値：C:71.55％；H：7.80％；N ：10.70％実測値：C：71.32％；H：7.86％；N ：10.70％ HPLC：（方法A1）：R_t=29.16分 MS(ES)：m/z(M+H）⁺。実施例35 3-(1−アミノエチル)-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-((シメチルカルバモイル)メチル)-N-メチルカルバモイル)-2-フェニルエチル)-N-メチルカルバモイル)-2-(2 -ナフチル)エチル)-N-メチルベンズアミド表題化合物を、((5S)-5-アミノ-5-カルバモイルペンチル)カルバミン酸-2,2,2 -トリクロロエチルエステル塩酸塩の代わりにサルコシンジメチルアミドを用いて、実施例１のように調製した。Boc-N-Me-D-Phe-OH、Boc-N-Me-D-2-Nal-OH及び構成単位７を、出発材料として用いた。 HPLC：（方法A1）：R_t=31.98分 MS(ES)：m/z（M+H）⁺。実施例36 (2S)-6-アセチルアミノ-2-((2R)-2-(2R)-2-[(2S)-2-(2-アミノ-2-メチルプロピルアミノ)-3-（イミダゾール-4-イル）プロピオニルアミノ]-3-(2-ナフチル)プロピオニルアミノ)-3-フェニルプロピオニルアミノ)ヘキサン酸アミド DMF（10ml）中に、(2S)-6-アミノ-2-((2R)-2-｛(2R)-2-[(2S)-2-(2-アミノ-2- メチルプロピオニルアミノ)-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]- 3-(2-ナフチル)プロピオニルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ)ヘキサン酸アミド（200mg，0.28mmol）（国際公開公報第9517423号に従って調製した）を懸濁し、かつDIEA（0.24ml，1.4mmole）及び無水酢酸(0.032ml，0.33mmole)を添加した。この混合物を20時間攪拌し、水を溶媒とするTFA(0.2％、290ml)で希釈し、かつ分取HPLCで、25X250mmの10uRP-18カラムを用い、40℃で、0.1％TFA／0. 1％TFA水溶液を溶媒とするアセトニトリルの20〜40％勾配を使用して、３回の連続操作により精製した。ペプチド含有分画を一緒にし、かつ凍結乾燥して、表題化合物114gを得た。 HPLC：（方法A1）：R_t=22.13分（方法B1）：R_t=24.60分 ESMS：m/z 754.2（M+H）⁺。実施例37 (2S)-5-ウレイド-2-((2R)-2-｛(2R)-2-[(2S)-2-(2-アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ)-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(2−ナフチル )プロピオニルアミノ}-3-フェニルプロピオニルアミノ)ペンタン酸アミド表題化合物を、出発材料としてFMOC-シトルリン-OH(Bachem B2090)を用い、国際公開公報第9517423号に従って調製した。 HPLC：（方法A1）R_t=20.83分（方法B1）R_t=22.97分 ESMS：m/z 742.0（M+H）⁺。実施例38 (2S)-6-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-2-((2R)-2-｛(2R)-2-[(2S)-2-(2 -アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ)-3-（イミダゾール-4-イル）プロピオニルアミノ]-3-(2−ナフチル)プロピオニルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ)ヘキサン酸アミド水(10ml)中に(2S)-6-アミノ-2-((2R)-2-｛(2R)-2-[(2S)-2-(2-アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ)-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(2 -ナフチル)プロピオニルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ)ヘキサン酸アミド(712mg，1.0mmol)（国際公開公報第9517423号に従って調製した）を懸濁し、かっジ-tert-ブチルジカーボネート(240mg，1.0mmol)を添加した。この混合物を20時間攪拌し、かつ水を溶媒とするTFA(0.2％、185ml)で希釈し、かつ0.1％TF A水溶液を溶媒とする28％アセトニトリルで洗浄したSep-Pac（Waters #36925）R P-18カラム上で、0.1％TFA水溶液を溶媒とする35％アセトニトリルでにより溶離することにより精製した。ペプチド含有分画を一緒にし、希釈し、かつ凍結乾燥し、表題化合物408mgを得た。 HPLC：（方法A1）：R_t=30.53分（方法B1）：R_t=32.75分 ES-MS：m/z 812.8（M+H）⁺。実施例39 (2S)-6-アセチルアミノ-2-((2R)-2-｛N-((2R)-2-[(2S)-2-(2-アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ)-3-（イミダゾール-4-イル）プロピオニルアミノ]-3-(2− ナフチル)プロピオニル)-N-メチルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ)ヘキサン酸アミド表題化合物を実施例36のように調製した。 HPLC：（方法A1）R_t=26.38分（方法B1）R_t=28.70分 ESMS：m/z 769.1（M+H）⁺。実施例40 (2S)-6-(3a,7a,12a-トリヒドロキシ-5b-コラノイルアミノ)-2-((2R)-2-｛(2R) -2-[(2S)-2-(2-アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ)-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(2-ナフチル)プロピオニルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ)ヘキサン酸アミド DMF(7ml)を溶媒とした3a,7a,12a-トリヒドロキシ-5b-コラン酸(409mg，1mmole )及びHOBt(153mg，1mmole)を溶解し、かつEDAC(192mg，1mmole)を添加し、かつこの混合物を15分間攪拌した。(2S)-6-アミノ-2-((2R)-2-｛(2R)-2-[(2S)-2-(2- アミノ-2-メチルプロピオニルアミノ)-3-(3H-イミダゾール-4−イル)プロピオニルアミノ]-3-(2−ナフチル)プロピオニルアミノ｝-3-フェニルプロピオニルアミノ)ヘキサン酸アミド(712mg，1.0mmol）（国際公開公報第9517423号に記されたように調製した）を添加し、かつこの混合部を20時間攪拌し、水を溶媒とするTF A（0.2％、100ml）で希釈し、かつ0.1％TFA水溶液を溶媒とする35％アセトニトリルで洗浄したSe p-Pac（Waters #43345）RP-18カラム上で、0.1％TFA水溶液を溶媒とする55％アセトニトリルで溶離することにより、精製した。ペプチド含有分画を一緒にし、希釈し、かつ凍結乾燥し、表題化合物803mgを得た。 HPLC：（方法A1）R_t=35.43分（方法B1）R_t=37.97分 ES-MS：m/z 1103.0（M+H）⁺。実施例41 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキシ-2-エノン酸-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(5-アミノペンチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)アミド適当なアミン及び先に列記した構成単位を用いて、実施例１のように調製し、表題化合物を得た。 HPLC：（方法Al）：R_t=28.08分（方法B1）：R_t=29.05分実施例42 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(5-アミノペンチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルアミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC：(A1法):R_t=27.30分 MS(ES):m/z 600.2(M+H)⁺ 実施例43 N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(4-アミノブチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N -メチルカルバモイル｝-2-(ビフエニル-4-イル)エチル)-3-アミノメチル-N-メチルベンザミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC:(A1法):R_t=30.40分 MS(ES):m/z 620.4(M+H)⁺ 実施例44 3-アミノメチルN-（｛1R｝-1-｛N-[(1R)-1-(5-アミノペンチルカルバモイル)- 2-フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2- ナフチル)エチル)ベンザミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC：(A1法):R_t=28.47分 (B1法):R_t=29.95分 MS(ES):m/z 594.4(M+H)⁺ 実施例45 3-アミノメチル-N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(5-アミノペンチルカルバモイル)-2- フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルベンザミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC：(A1法):R_t=27.53分 MS(ES):m/z 608.4(M+H)⁺ 実施例46 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(4-ジメチルアミノブチル)カルバモイル)-2-フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2 -ナフチル)エチル)-N-メチルアミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC:(A1法):R_t=28.02分 MS(ES):m/z 614.7(M+H)⁺ 実施例47 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-(5-グアニジノペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルアミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC:(A1法):R_t=25.27分 MS(ES):m/z 642.6(M+H)⁺ 実施例48 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-[(1R)-1-(N-｛(1R)-1-[5-(3-エチルウレイド)ペンチルカルバモイル]-2-フエニルエチル｝-N-メチルカルバモイル )-2-(2-ナフチル)エチル]-N-メチルアミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC:(A1法):R_t=29.62分 (B1法):R_t=31.65分 MS(ES):m/z 672.4(M+H)⁺ 実施例49 3-アミノメチル-N-[(1R)-1-(N-｛(1R)-1-[N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N- メチルカルバモイル]-2-フエニルエチル｝-N-メチルカルバモイル)-2-(2−ナフチル)エチル)-N-メチルベンザミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC:(A1法):R_t=26.33分 (B1法):R_t=29.08分 MS(ES):m/z 608.4(M+H)⁺ 実施例50 N-[(1R)-1-(N-｛(1R)-1-[N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルカルバモイル]-2-フエニルエチル｝-N-メチルカルバモイル)-2-(2-ナフチル)エチル]-N-メチル-3-(メチルアミノメチル)ベンザミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC:(A1法):R_t=26.68分 (B1法):R_t=29.25分 MS(ES):m/z 622.4(M+H)⁺ 実施例51 3-((1R/S)-1-アミノエチル-N-[(1R)-1-(N-｛(1R)-1-[N-(2-(ジメチルアミノ) エチル)-N-メチルカルバモイル]-2-フエニルエチル｝-N-メチルカルバモイル)-2 -(2-ナフチル)エチル]-N-メチルベンザミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC:(A1法):R_t=27.30分 (B1法):R_t=29.87分 MS(ES):m/z 622.0(M+H)⁺ 実施例52 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-((1R)-2-(ビフェニル-4−イル)-1- ｛N-[(1R)-1-(4-(ジメチルアミノ)ブチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N- メチルカルバモイル｝エチル)-N-メチルアミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC:(A1法):R_t=30.92分 MS(ES):m/z 640.6(M+H)⁺ 実施例53 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-[(1R)-1-(N-｛1R)-1-[N-(2-(ジメチルアミノエチル)-N-メチルカルバモイル]-2-フエニルエチル｝-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル]-N-メチルアミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC:(A1法):R_t=26.43分 (B1法):R_t=29.02分 MS(ES):m/z 600.2(M+H)⁺ 実施例54 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-((4-ジメチルアミノブチル)カルバモイル)-2-(2-チエニル)エチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルアミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC:(A1法):R_t=27.30分 (B1法):R_t=29.39分 MS(ES):m/z 620.4(M+H) 実施例55 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-((1R)-2-(4-ビフェニル-4-イル)-1 -｛N-[(1R)-1-((4-ジメチルアミノブチル)カルバモイル)-2-(2-チエニル)エチル ]-N-メチルカルバモイル｝エチル)-N-メチルアミド先に挙げた適当なアミンと構成単位を用いて、実施例１と同様にして上記化合物を作製した。 HPLC:(A1法):R_t=30.23分 (B1法):R_t=32.27分 MS(ES):m/z 646.4(M+H)⁺ 実施例56 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルアミド ((1S)-5-アセチルアミノ-1-(ジメチルカルバモイル)ペンチル)カルバミン酸第三ブチル (2S)-6-アセチルアミノ-2-(第三ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸（バケムにて購入、5.0g、17.3mmol）をジクロロメタン（100ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ml）中に溶解した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.65g、17.3mmol）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却した。塩酸N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド（3.32g、17. 3mmol）を添加した。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。ジメチルアミンの33%メタノール溶液（16.4ml、121mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温に保持しながら、16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（250ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（200ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（ 2x100ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(200m l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（120g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.00gの((1S)-5-アセチルアミノ- 1-(ジメチルカルバモイル)ペンチル)カルバミン酸第三ブチルが得られた。 (2S)-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸ジメチルアミド ((1S)-5-アセチルアミノ-1-(ジメチルカルバモイル)ペンチル)カルバミン酸第三ブチルを3.1M塩酸の酢酸エチル溶液（15ml、46mmol）中に溶解した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ろ過して固体を分離し、真空中で乾燥し、1.86gの( 2S)-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸ジメチルアミドの塩酸塩を未精製物として得、これを精製せずに使用した。 N-[(1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-(ジメチルカルバモイル)ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N-メチルカルバミン酸第三ブチル (2R)-2-(N-(第三ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ)-3-フエニルプロピオン酸(1.20g，4.30mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(659mg，4 .30mmol)のジクロロメタン(15ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に塩酸N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(824mg，4.30mmol )を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。(2S)-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸ジメチルアミド塩酸塩(1.86g，6.44mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を添加した。エチルジイソプロピルアミン(2.98ml，17.2mmol)を添加した。反応混合物を室温に保持しながら16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（150m l）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（200ml）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（2x100ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（60g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.81gのN-[(1R)-1- ((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル) -2-フエニルエチル]-N-メチルカルバミン酸第三ブチルが得られた。 (2S)-6-アセチルアミノ-2-(((2R)-2-(メチルアミノ)-3-フエニルプロピオニル )アミノ)ヘキサン酸ジメチルアミド酢酸エチル(5ml)中にN-[(1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバミン酸第三ブチル(1.44g，3.02mmol)を溶解した。3.1M塩酸の酢酸（40ml，124mmol）溶液を添加した。反応混合物を1.5時間撹拌した。傾瀉法により液体を除去した。得られた固体を酢酸エチル（50ml）洗浄し、真空中で乾燥し、1.34gの未精製(2S)-6-アセチルアミノ-2-(((2R)-2-(メチルアミノ)-3- フエニルプロピオニル)アミノ)ヘキサン酸ジメチルアミドの塩酸塩を得た。この物質は精製せずに次の工程に使用した。 N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-(ジメチルカルバモイル )ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルカルバミン酸第三ブチル (2R)-2-(N-(第三ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ)-3-(2-ナフチル)プロピオン酸(1.02g，3.1mmol)および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(422m g，3.1mmol)のジクロロメタン(10ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に塩酸N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(594mg、3.1mmo l)を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。次いで、(2S)-6-アセチルアミノ-2-(((2R)-2-(メチルアミノ)-3-フエニルプロピオニル)アミノ)ヘキサン酸ジメチルアミド塩酸塩(1.28g，3.lmmol)のジクロロメタン（20ml）、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)およびエチルジイソプロピルアミン(1.59ml，9.3mmol)溶液を添加した。反応混合物を室温に保持しながら1 6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（150ml）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（3x100ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（120g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.57gのN-((1R)-1-｛[N-[(1R)-1-((1S)-5- (アセチルアミノ)-1-(ジメチルカルバモイル)ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルカルバミン酸第三ブチルが得られた。 (2S)-6-アセチルアミノ-2-｛(2R)-2-[N-メチル-N-(2-(メチルアミノ)-3-(2-ナフチル)プロピオニル)アミノ]-3-フエニルプロピオニルアミノ｝ヘキサン酸N,N- ジメチルアミド酢酸エチル(10ml)中にN-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-( ジメチルカルバモイル)ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルカルバミン酸第三ブチル(1.56g ，2.27mmol)を溶解した。3.1M塩酸溶液（30ml，93mmol)を添加した。得られた反応混合物を45分撹拌した。傾瀉法により溶媒を除去した。得られた残留物を酢酸エチル（50ml）で洗浄し、真空中で乾燥し、1.08gの未精製(2S)-6-アセチルアミノ-2-｛(2R)-2-[N-メチル-N-(2−(メチルアミノ)-3-(2-ナフチル)プロピオニル) アミノ]-3-フエニルプロピオニルアミノ｝ヘキサン酸N,N-ジメチルアミド塩酸塩を得た。この物質は精製せずに次の工程に使用した。｛(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R-1-((1S)-5-アセチルアミノ-1-(ジメチルカルバモイル)ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル}-2-( 2-ナフチル)エチル)-N-メチルカルバモイル]-1,1-ジメチルブテ-3-エニル｝カルバミン酸第三ブチル (2E)-5-(N-(第三ブトキシカルボニルアミノ)-5-メチルヘキセ-2-エン酸(355mg ，1.46mmol)および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(199mg，1.46mmol) の溶液に塩酸N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(279mg、 1.46mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。次いで、未精製(2S)-6-アセチルアミノ-2-｛(2R)-2-[N-メチル-N-(2-(メチルアミノ) -3-(2-ナフチル)プロピオニル)アミノ]-3-フエニルプロピオニルアミノ｝ヘキサン酸N,N-ジメチルアミド塩酸塩(857mg，1.46mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド( 10ml)、ジクロロメタン（20ml）およびエチルジイソプロピルアミン(0.75ml，4. 38mmol）溶液を添加した。反応混合物を室温に保持しながら16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（20 0ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（3x100ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（120g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、719mgの｛(3E)-4-[N-((1R)-1-｛N-[(1R-1-((1S)-5-アセチルアミノ-1-(ジメチルカルバモイル)ペンチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2- ナフチル)エチル)-N-メチルカルバモイル]-1,1-ジメチルブテ-3-エニル｝カルバミン酸第三ブチルが得られた。｛(3E)-4-[N-((1R)-1-｛N-[(1R-1-((1S)-5-アセチルアミノ-1-(ジメチルカルバモイル)ペンチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝- 2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルカルバモイル]-1,1-ジメチルブテ-3-エニル｝カルバミン酸第三ブチル（897mg，1.10mmol）をジクロロメタン（4ml）中に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（4ml）を添加した。反応混合物を35分間０℃で撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（10ml）を添加した。固体炭酸水素ナトリウムをpH７になるまで添加した。水（50ml）およびジクロロメタン（30ml）を添加した。相分離を行なった。水相をジクロロメタン（5x40ml）で抽出した。合わせた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液（最初：100:10:1，ついで50:10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（1 20g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、408mgの上記化合物を得た。 HPLC:32.07分(A1) 34.0分(B1) LC-MS:713.4[M+l]+9.54分にて生物学的試験のために、上記化合物を0.5M酢酸（40ml）との凍結乾燥により酢酸塩に変換した。実施例57 (2E)-5-アミノ-5-メチルヘキセ-2-エン酸N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-((1S)-5-アセチルアミノ-1-(メチルカルバモイル)ペンチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルアミド ((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチル)カルバミン酸第三ブチル次いで、(2S)-5-(アセチルアミノ)-2-（第三ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（バケムにて購入、5.0g、17.34mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.65g，17.34mmol）をジクロロメタン（40ml）とN,N-ジメチルホルムアミド（20ml ）中に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。塩酸N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド（3.32g、17.34mmol）を添加した。反応混合物を０℃で20分間撹拌した。メチルアミンの8.0Mメタノール溶液（13ml、104mmo l）を添加した。反応混合物を室温に保持しながら、16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（300ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（300ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（2x150ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（300ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（65g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、792mgの((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチル) カルバミン酸第三ブチルが得られた。 (2S)-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸メチルアミド ((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチル)カルバミン酸第三ブチル(792mg，2.63mmol)を酢酸エチル（50ml）中に溶解した。酢酸エチル中の3M塩酸溶液(50ml，150mmol )を添加した。この反応混合物を室温にて20分間撹拌した。傾瀉法により溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（2x20ml）で洗浄し、真空中で乾燥して566mgの未精製(2S)-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸メチルアミド塩酸塩を得、これを精製せずに次の工程に使用した。 N-[(1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバミン酸第三ブチル (2R)-2-(N-(第三ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ)-3-フエニルプロピオン酸(643mg，2.30mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(311mg，2 .30mmol)のジクロロメタン(10ml)およびジメチルホルムアミド(5ml)の溶液に塩酸N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(411mg、2.30mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。次いで、未精製 (2S)-6-アセチルアミノ-2-アミノヘキサン酸メチルアミド塩酸塩(547mg，2.30mm ol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)およびエチルジイソプロピルアミン(1.18ml，6.90mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温に保持しながら、３日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（70ml ）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（70ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（2x40ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（70ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン／メタノール（20:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（80g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.04gのN-[(1R)-1- ((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2 -フェニルエチル]-N-メチルカルバミン酸第三ブチルを得た。 (2S)-6-アセチルアミノ-2-((2R)-2-(メチルアミノ)-3-フェニルプロピオニルアミノ)ヘキサン酸メチルアミド N-[(1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2-フェニルエチル］-N-メチルカルバミン酸第三ブチル(1.04ｇ，2. 25mmol)を酢酸エチル(20ml)中に溶解した。3M塩酸の酢酸エチル溶液（60ml，180 mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で45分間撹拌した。酢酸エチル(50ml)を添加した。傾瀉法により溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（2ｘ20ml）で洗浄し、真空中で乾燥し、741mgの未精製(2S)-6-アセチルアミノ-2-((2R)-2-(メチルアミノ)- 3-フェニルプロピオニルアミノ)ヘキサン酸メチルアミド塩酸塩を得た。この物質は精製せずに次の工程に使用した。 N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル}-2-(ナフチル)エチル)-N-メチルカルバミン酸第三ブチル (2R)-2-(N-(第三ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ)-3-(2-ナフチル)プロピオン酸(537mg，1.63mmol)および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(222 mg，1.63mmol)のジクロロメタン(20ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10ml) 溶液に０℃で塩酸N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(313 mg、1.63mmol)を加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。次いで、未精製(2S)-6-アセチルアミノ-2-((2R)-2-(メチルアミノ)-3-フエニルプロピオニルアミノ)ヘキサン酸メチルアミド塩酸塩(71 0mg，1.63mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(0.84ml，4.89mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温に保持しながら16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（70ml）で希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（70ml）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（2x60ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（70ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（80g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、748 mgのN-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル}-2-(ナフチル)エチル)-N-メチルカルバミン酸第三ブチルが得られた。 (2S)-6-アセチルアミノ-2-｛(2R)-2-[N-メチル-N-((2R)-2-(メチルアミノ)-3- (2−ナフチル)プロピオニル)アミノ]-3-フェニルプロピオニルアミノ｝ヘキサン酸メチルアミド N-((1R)-1-｛N-[(1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル]-N-メチルカルバモイル｝-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルカルバミン酸第三ブチル(748mg，1.11mmol)を酢酸エチル(10ml)中に溶解した。3M塩酸の酢酸エチル(40ml)溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。傾瀉法により溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（2x40ml）で洗浄し、真空中で乾燥して、451mgの未精製(2S)-6-アセチルアミノ-2-｛(2R)-2-[N-メチル-N-((2R)-2-(メチルアミノ)-3-(2-ナフチル)プロピオニル)アミノ]-3-フェニルプロピオニルアミノ｝ヘキサン酸メチルアミド塩酸塩を得た。この物質は精製せずに次の工程に使用した。 (3E)-3-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル)-N-メチルカルバモイル)-2- (2−ナフチル)エチル)-N-メチルカルバモイル)-1,1-ジメチルブテ-3-エニルカルバミン酸第三ブチル (2E)-5-(第三ブトキシカルボニルアミノ)-5-メチルヘキセ-2-エン酸(180mg，0.74mmol)および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(100mg， 0.74mmol)のジクロロメタン（10ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）溶液に塩酸N-(3−ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(142mg、0.7 4mmol)を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で20分間撹拌した。次いで、未精製(2S)-6-アセチルアミノ-2-｛(2R)-2-[N-メチル-N-((2R)-2-(メチルアミノ )-3-(2-ナフチル)プロピオニル)アミノ]-3-フェニルプロピオニルアミノ｝ヘキサン酸メチルアミド塩酸塩(451ｍg，0.74mmol)のジクロロメタン（10ml）、N,N- ジメチルホルムアミド（5ml）、およびエチルジイソプロピルアミン(0.38ml，2. 22mmol)溶液を添加した。反応混合物を室温に保持しながら16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液（60ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（2x50ｍl）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（60ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール（10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（40g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、405mgの(3E)-3-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル)-N-メチルカルバモイル)-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルカルバモイル)-1,1-ジメチルブテ-3- エニルカルバミン酸第三ブチルが得られた。 (3E)-3-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((1S)-5-(アセチルアミノ)-1-（メチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル)-2-フエニルエチル)- N-メチルカルバモイル)-2-(2−ナフチル)エチル)-N-メチルカルバモイル)-1,1- ジメチルブテ-3-エニルカルバミン酸第三ブチル(391mg，0.49mmol)をジクロロメタン(8ml)に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(8ml) を添加した。反応混合物を０℃で60分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン (30ml)で希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30ml)を注意深く添加した。pH７になるまで、固体炭酸水素ナトリウムを添加した。各相を分離した。水相をジクロロメタン（3ｘ25ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール/25%アンモニア水（最初:100:10:1，次いで50:10:1）を溶離剤として用い、未精製物をシリカ（40g）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、124mgの上記化合物が得られた。 MS:699.6[M+1]⁺ HPLC:31.57分(A1) 33.47分(B1) 生物学的試験のために、上記化合物を0.5Ｍ酢酸（40ml）との凍結乾燥により酢酸塩に変換した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Compounds with growth hormone release properties Field of the invention The present invention relates to new compounds, compositions containing them and growth hormone deficiency. To their use for treating medical disorders resulting from the treatment of Background of the Invention Growth hormone is a hormone that stimulates the growth of all tissues capable of growth . In addition, growth hormone has an effect on metabolic processes, for example by stimulating It has many effects, such as mobilization of free fatty acids, from carbohydrates to fatty acid metabolism. It is known to cause a switch in energy metabolism. Growth hormone deficiency Deficiency can result in many severe medical disorders, such as dwarfism is there. Growth hormone is released from the pituitary gland. This release may be direct or indirect Is under the tight control of many hormones and neurotransmitters. The release of growth hormone Stimulated by growth hormone-releasing hormone (GHRH) and by somatostatin Can be inhibited. In both cases, the hormone is released from the hypothalamus, Their effects are mainly mediated by specific receptors located in the pituitary gland. Other compounds that stimulate the release of growth hormone from the pituitary gland are similarly described. Have been. For example, arginine, L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L -Dopa), Glicagon, Vasopressin, PACAP (Pituitary adenylylcycla) Activating peptide), mu Scalin-like receptor agonist and synthetic hexapeptide, GHRP (growth hormone release Peptide) can be produced by direct effects on the pituitary gland or by GH from the hypothalamus By affecting the release of RH and / or somatostatin, endogenous growth Releases Remon. In disorders or physical conditions where high levels of growth hormone are desired, growth form The proteinaceous nature of the drug makes everything but parenteral administration impractical. That In addition, other directly used natural secretagogues, such as GHRH and PACAP, Oral administration is not feasible. Use of some compounds to increase growth hormone levels in mammals Has previously been described, for example, in EP18 072, EP83864, WO89 / 07110, WO89 / 01711, WO89 / 10933, WO88 / 9780, WO83 / 02272, WO91 / 18016, WO92 / 01711, WO93 / 04081, WO95 / 17422, W It has been proposed in O95 / 17423 and WO95 / 14666. The composition of the growth hormone releasing compound depends on its growth hormone releasing potential and its Important for bioavailability. Therefore, an object of the present invention is to provide growth hormone release. An object of the present invention is to provide a novel compound having an emission property. In addition, no or almost no secondary It is also an object to provide inactive growth hormone releasing compounds. Further Another object is to provide compounds having excellent oral bioavailability. You. Summary of the Invention In accordance with the present invention, release growth hormone therefrom under normal in vitro experimental conditions In order to achieve this, compounds having a direct effect on pituitary cells have been provided. These growth hormone releasing compounds, among others, A unique research tool to understand how secretion is regulated at the pituitary gland, in Can be used in vitro. Moreover, the growth hormone releasing compounds of the present invention also increase growth hormone release. It can also be administered in vivo to achieve this. Therefore, the present invention In a compound of the general structural formula^Three, R^Four, R^Five, X, Y, M, T and Q Is a compound having a growth hormone releasing property as defined below, or a pharmaceutical thereof. To a salt that is acceptable. Description of the invention In a broad sense, the present invention provides In the compound of general structural formula I − R^Three, R^FourAnd R^FiveAre independently of one another hydrogen or optionally C_1-6Substitute with alkyl Done C_1-6Alkyl, X is optionally halogen, C_1-6Ali substituted with alkyl or phenyl And -Y is optionally halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or phenyl Allyl or hetaryl substituted with M is M¹, M^Two, M^Three, M^FourOr M^FiveAnd ・ Here M¹Is -C (= O) -CH = CH- (CH_Two)_m-C (R¹⁶R¹⁷) −N (R¹R^Two) ・ M^TwoIs -C (= O) -CH ((CH_Two)_m-Hetaryl) -NH-C (= O ) -C (R¹⁶R¹⁷) -N (R¹R^TwoWherein m is 1, 2 or 3;¹⁶ R¹⁷Are independently of one another optionally halogen, amino, hydroxy, C_1-6Archi Le, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6Alkyl, ・ M^ThreeIs -C (= O) -D¹-CH_Two−N (R¹R^Two) ・ M^FourIs -C (= O) -D¹-C (R⁶R⁷) -N (R¹R^Two) ・ M^FiveIs -C (= O)-(CH_Two)_Five-O- (CH_Two)_p-C (R^FiveR⁷)_q-A Where R⁶And R⁷Are independently of each other hydrogen, C_1-6Alkyl and D¹ Is arylene, for example phenylene or naphthylene, preferably phenylene; p and s are each independently 1, 2 or 3, q is 0 or 1, and A is -N (R¹R^Two) Or a saturated heterocyclic ring containing 5 to 6 ring components, and one ring configuration The element is a heteroatom such as N, S and / or O, preferably N; ・ Where R¹And R^TwoAre independently halogen, -C (= O) -C_1-6A Alkyl, optionally halogen, amino, hydroxyl, C_1-6Alkyl, C_1-6Arco C substituted with xy or phenyl_1- ₆ Alkyl; or optionally halogen, amino, hydroxy, C_1-6Alkyl, C_1-6 Benzyl substituted with alkoxy or phenyl, T is hydrogen, T¹, T^TwoOr T^ThreeAnd ・ Here T¹Is-(CH_Two)_n-NH_TwoWhere n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 ・ T^TwoIs-(CH_Two)_n−N (R⁸R⁹) Where n is 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9 or 10;⁸And R⁹Are independently of each other, halogen, amino , Hydroxy, C_1-6Alkyl, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1- ₆ Alkyl or R⁸And R⁹Is five or six ring components joined together And one of the ring members is N; Is a carbon atom, ・ T^ThreeIs-(CH_Two)_n-NHZ, wherein n is 1,2,3,4,5, 6, 7, 8, 9 or 10, wherein Z is -C (= O) -R^Ten, -C (= O) -O- R^Ten, -SO_TwoR^Ten, -C (= NH) -NR¹¹R¹²Or -C (= O) -NR¹¹R¹² Where R^TenIs hydrogen, optionally halogen, amino, hydroxyl, C_1-6A Luquil, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6Alkyl, optionally ha Logen, amino, hydroxyl, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or phenyl Substituted with benzyl or 3a, 7a, 12a-trihydroxy-5b-cholani And ・ R¹¹And R¹²Are independently of each other hydrogen, optionally halogen, amino, Droxy, C_1-6Alkyl, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6A Alkyl, optionally halogen, amino, hydroxy, C_1-6Alkyl, C_1-6Arco Benzyl substituted with xy or phenyl, Q is hydrogen, Q¹, Q^TwoOr Q^ThreeAnd ・ Here Q¹Is -C (= O) -NHR¹³And ・ Q^TwoIs -C (= O) -NH^TwoAnd ・ Q^ThreeIs -C (= O) -NR¹⁴R^FifteenWhere R¹³, R¹⁴And R^FifteenIs Independently of one another, optionally an allogen, amino, hydroxyl, C_1-6Alkyl, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6A compound that is alkyl, or A pharmaceutically acceptable salt thereof, here, − M is M^TwoT is hydrogen, T¹Or T^TwoCan not be, -If T is hydrogen, then Q cannot be hydrogen; − M is M¹Or M^ThreeIf R^FourCannot be hydrogen, − M is M^ThreeAnd X is 2-naphthyl or phenyl, and Y is phenyl T¹, Then Q is Q^TwoCan not be, − T is T^TwoAnd if n is 2, then R^FiveCannot be hydrogen, − Q is Q_ThreeAnd Y is phenyl; X is 2-naphthyl;^Three, R^Four And R^FiveIs methyl, M is M¹Can not be, − T is T^TwoAnd n is 3, Y is phenyl, X is 2-naphthyl Yes, R^Three, R^FourAnd R^FiveIs methyl, M is M¹Can not be, the condition Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a more narrow sense, the present invention provides In the compound of general structural formula I − R^Three, R^FourAnd R^FiveAre independently of one another hydrogen or optionally C_1-6Substitute with alkyl Done C_1-6Alkyl, X is optionally halogen, C_1-6Ali substituted with alkyl or phenyl And -Y is optionally halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or phenyl Allyl or hetaryl substituted with M is M¹, M^Two, M^Three, M^FourOr M^FiveAnd ・ Here M¹Is -C (= O) -CH = CH- (CH_Two)_m-C (R¹⁶R¹⁷) −N (R¹R^Two) ・ M^TwoIs -C (= O) -CH ((CH_Two)_m-Hetaryl) -NH-C (= O ) -C (R¹⁶R¹⁷) -N (R¹R^TwoWherein m is 1, 2 or 3;¹⁶ R¹⁷Are independently of one another optionally halogen, amino, hydroxy, C_1-6Archi Le, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6Alkyl, ・ M^ThreeIs -C (= O) -D¹-CH_Two−N (R¹R^Two) ・ M^FourIs -C (= O) -D¹-C (R⁶R⁷) -N (R¹R^Two) ・ M^FiveIs -C (= O)-(CH_Two)_Five-O- (CH_Two)_p-C (R^FiveR⁷)_q-A Where R⁶And R⁷Are independent of each other And hydrogen, C_1-6Alkyl and D¹Is arylene, for example, phenylene or naphthy Ene, preferably phenylene, p and s independently of one another 1,2 or 3 And q is 0 or 1, and A is -N (R¹R^Two) Or 5-6 ring components A saturated heterocycle, wherein one ring member is N, S and / or O, preferably N Is a hetero atom, ・ Where R¹And R^TwoAre independently halogen, -C (= O) -C_1-6A Alkyl, optionally halogen, amino, hydroxyl, C_1-6Alkyl, C_1-6Arco C substituted with xy or phenyl_1-6Alkyl; or optionally halogen, amino, Hydroxy, C_1-6Alkyl, C_1-6Benzy substituted with alkoxy or phenyl And T is hydrogen, T¹, T^TwoOr T^ThreeAnd ・ Here T¹Is-(CH_Two)_n-NH_TwoWhere n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, or 10, ・ T^TwoIs-(CH_Two)_n−N (R⁸R⁹) Where n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;⁸And R⁹Are independently of each other, halogen, No, hydroxy, C_1-6Alkyl, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6 Alkyl or R⁸And R⁹Requires 5 or 6 ring components to be joined And one of the ring members is N; The other component is a carbon atom, ・ T^ThreeIs-(CH_Two)_n-NHZ, wherein n is 1,2,3,4,5, 6, 7, 8, 9 or 10, wherein Z is -C (= O) -R^Ten, -C (= O) -O- R^Ten, -SO_TwoR^TenOr -C (= O) -NR¹¹R¹²Where R^TenIs hydrogen Halogen, amino, hydroxyl, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or Phenyl C substituted with_1-6Alkyl, optionally halogen, amino, hydroxyl, C_1-6 Alkyl, C_1-6Benzyl or 3a, 7a substituted by alkoxy or phenyl , 12a-trihydroxy-5b-cholanyl, ・ R¹¹And R¹²Are independently of each other hydrogen, optionally halogen, amino, Droxy, C_1-6Alkyl, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6A Alkyl; or optionally halogen, amino, hydroxy, C_1-6Alkyl, C_1-6A Benzyl substituted with alkoxy or phenyl, Q is hydrogen, Q¹, Q^TwoOr Q^ThreeAnd ・ Here Q¹Is -C (= O) -NHR¹³And ・ Q^TwoIs -C (= O) -NH_TwoAnd ・ Q^ThreeIs -C (= O) -NR¹⁴R^FifteenWhere R¹³, R¹⁴And R^FifteenIs Independently of one another, optionally an allogen, amino, hydroxyl, C_1-6Alkyl, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6A compound that is alkyl, or A pharmaceutically acceptable salt thereof, here, − M is M^TwoT is hydrogen, T¹Or T^TwoCan not be, -If T is hydrogen, then Q cannot be hydrogen; − M is M¹Or M^ThreeIf R^FourCannot be hydrogen, − M is M^ThreeX is 2-naphthyl, Y is phenyl, and T is T¹so In some cases, Q is Q^TwoCan not be, − T is T^TwoAnd if n is 2, then R^FiveCannot be hydrogen, − Q is Q_ThreeAnd Y is phenyl; X is 2-naphthyl;^Three, R^Four And R^FiveIs methyl, M is M¹Cannot be, or − T is T^TwoAnd n is 3, Y is phenyl, X is 2-naphthyl Yes, R^Three, R^FourAnd R^FiveIs methyl, M is M¹Can not be, the condition Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compounds of structural formula I are separated, pure or partially purified optical isomers Or any of its optical isomers in the form of a racemic mixture thereof. For example, singular Or whenever there is more than one chiral carbon atom, such a chiral center is represented by R Alternatively, a configuration of S or a mixture of R and S may be employed. In one embodiment of the compounds of structural formula I above, the additional conditions are as follows: There is: − M is M^ThreeAnd X is phenyl, Y is phenyl and T is T¹, Then Q Is Q^TwoCan not be, -T is H, X is naphthyl, Y is phenyl, R^FiveIs H, then M is M¹Can not be, -N is 2, Q is H, T is T_TwoWherein X is naphthyl and Y is phenyl , M is M¹Can not be. In yet another embodiment of the compounds of formula I above,¹And R^Two Is independently hydrogen, C_1-6Alkyl or -C (= O) -C_1-6Alkyl, preferred Or hydrogen, methyl or -C (= O) -CH_ThreeIt is. In certain embodiments Is R¹And R^TwoAre both hydrogen, or one is hydrogen and the other is methyl or- C (= O) -C_1-6Alkyl, for example -C (= O) -CH_ThreeIt is. Especially preferred R¹Is hydrogen and R^TwoIs hydrogen, methyl or -C (= O ) -CH_ThreeIt is. In another embodiment of the compound of formula I above, M is hydrogen, -C (= O) -CH = CH- (CH_Two) -C (R¹⁶R¹⁷) -N ( R¹R^Two), -C (= O) -CH (CH_Two-Hetaryl) -NH-C (= O) -C ( R^FifteenR¹⁷) -N (R¹R^Two),-(Where R¹⁶And R¹⁷Are independent of each other Includes halogen, amino, hydroxy, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or Fe C substituted with nyl_1-6Alkyl)), C (= O) D¹-C (R⁶R⁷) -N ( R¹R^Two), -C (= O) -CH_Two-O-CH_Two-C (R^FiveR⁷) -N (R¹R^Two) Or -C (= O) -CH_Two-O-CH_Two-A (wherein, R⁶And R⁷Are independent of each other Hydrogen or C_1-6A) contains 5 or 6 ring members. Wherein one ring member is a nitrogen atom,¹, R¹, And R^Two Is as described above. M is -C (= O) -CH = CH- (CH_Two) -C (R¹⁶ R¹⁷) -N (R¹R^Two), It is either cis or trans configuration And a transformer is preferred. M is -C (R¹⁶R¹⁷) -C (= O) -NH-C H (CH_Two-Hetaryl) -C (= O) -N (R¹R^Two), Hetaryl is good Preferably, an imid that can be attached to a methylene group at any of the five positions Dazolyl, but is preferably in the 5 position. In addition, hetaryl is Linked to a chiral carbon atom, hetaryl-CH_Two-Half of the R- or S-configuration Either, preferably S configuration. M¹Or M^TwoIn one embodiment of R¹⁶And R¹⁷Are independently of each other C_1-6Alkyl, preferably methyl, specific In one embodiment, R¹⁶And R¹⁷Are both methyl. M is -C (= O) -D¹-C (R⁶R⁷) -N (R¹R^Two), Then D¹Is preferably phenyle This is five The carbonyl group may be attached through any of the ring positions, but the position 3 preferable. M^FourIn one embodiment of R⁶And R⁷Are, independently of each other, hydrogen Or C_1-6It may be alkyl, preferably hydrogen or methyl. R⁶And R⁷But both If both are hydrogen, M^FourIs M^ThreeIt is. In one particular embodiment, R⁶ And R⁷Are both hydrogen or one is hydrogen and the other is C_1-6Alkyl , Preferably methyl. M is -C (= O) -CH_Two-O-CH_Two-C (R⁶R⁷ ) -N (R¹R^Two), Then R⁶And R⁷Are independently hydrogen or C_1-6Al Kill, preferably hydrogen or ethyl. M is -C (= O) -CH_Two-O-CH_Two When -A, A is a saturated heterocyclic ring containing five ring members, and one ring structure The component is a nitrogen atom (N), most preferably A is pyrrolidinyl, for example S-stereo Pyrrolidin-2-yl in a configuration. Particularly preferred M is hydrogen, trans configuration -C (= O) -CH = CH-CH_Two-C (CH_Three)_Two-NH_Two, -C (= O) -C H (CH_Two-(1H-Imidazol-5-yl) -NH-C (= O) -C (CH_Three)_Two NH_Two, -C (= O) -CH (CH_Two-(1H-Imidazol-5-yl) -NH -C (= O) -C (CH_Three)_Two-NH (C (= O) -CH_Three), -C (= O)-( m-phenylene) -CH_Two-NH_Two, -C (= O)-(m-phenylene) -CH_Two -NH-CH_Three), -C (-O)-(m-phenylene) -CH_Two-NH (C (= O ) -CH_Three), -C (= O)-(m-phenylene)-(CH_Three) -NH_Two, -C ( = O) -CH_Two-O-CH_Two-CH (CH_TwoCH_Three) -NH_TwoOr -C (= O) -C H_Two-O-CH_Two-((2S) -pyrrolidin-2-yl). In a further embodiment of the compound of formula I above,^Three, R^FourAnd R^FiveIs Independently of one another, hydrogen or C_1-6Alkyl, preferred Or hydrogen or methyl. In one particular embodiment, R^ThreeIs methyl , R^FourAlso methyl, R^FiveIs also methyl, or R^ThreeIs methyl, R^FourIs methyl and R^Five Is hydrogen or R^ThreeIs hydrogen, R^FourIs methyl, R^FiveIs hydrogen or R^Three Is hydrogen, R^FourAlso hydrogen, R^FiveIs also hydrogen. In yet another embodiment of the compounds of formula I above, X is optional Has C_1-6Allyl substituted with alkyl or phenyl. Preferably X is C_1-6Phenyl or naphthyl substituted with alkyl or phenyl, for example 1-naph Phenyl or naphthyl substituted with tyl or 2-naphthyl, preferably phenyl And this C_1-6Alkyl or phenyl can be any of the five rings It can be attached to phenyl through one, but position 4 is preferred. Particularly preferred X Is 2-naphthyl or biphenyl-4-yl. In addition, phenyl or naphthy Allyls, such as allyl, are linked to a chiral carbon atom through a methylene group, CH_TwoThe half is in either the R- or S-configuration, preferably in the R-configuration is there. In a further embodiment of the compounds of formula I above, Y is chloro or fluor. Phenyl optionally substituted with halogen such as fluoro. Y is thienyl When attached to a methylene group through any one of its four ring positions. Although it can be worn, two locations are preferred. Particularly preferred Y is phenyl, 2-thienyl Or 4-fluoro-phenyl. In addition, hetaryl or phenyl is (Hetaryl or phenyl) -CH linked to a chiral carbon atom through a_Two− One half is in either the R or S configuration, preferably in the R configuration. In yet another embodiment of the above formula, Q is hydrogen, -C (= O ) -NHR¹³, -C (= O) -NH_TwoOr -C (= O ) -NR¹⁴R^FifteenWhere R¹³, R¹⁴And R^FifteenAre independently of each other C_1-6Archi It is. Q is -C-(= O) -NHR¹³, R¹³Is preferably C_1-4 Alkyl, for example methyl. Q is C (= O) -NR¹⁴R^Fifteen, R¹⁴ And R^FifteenAre, independently of one another, preferably C_1-4Alkyl, especially methyl. Particularly preferred Q is hydrogen, -C (= O) -NH-CH_Three, -C (= O) -NH_TwoOr -C (= O) -N (CH_Three)_TwoIt is. In a further embodiment of the compound of formula I above, T is hydrogen,-(CH_Two )_n-NH_Two,-(CH_Two)_n−N (R⁸R⁹Where R is⁸And R⁹Is C independently of each other_1-6Alkyl or R⁸And R⁹Is joined to five rings Form a saturated heterocyclic ring containing components, wherein the ring component is nitrogen and the other four The constituent is a carbon atom) or-(CH_Two)_n—NHZ (wherein n is 1, 2, 3, 4, 5 or 6 and Z is -C (= O) -R^Ten, -C (= O) -O- R^Ten, SO_TwoR^Ten, -C (= NH) -NR¹¹R¹²Or -C (= O) -NR¹¹R¹² Where R^TenIs hydrogen, C_1-6Alkyl, benzyl or 3a, 7a, 12a -Trihydroxy-5b-cholanyl, R¹¹And R¹²Is hydrogen independently of each other , C_1-6Alkyl or benzyl). T is-(CH_Two)_n-NH_TwoWhen n is preferably 1, 2, 3, 4, or 5. T is-(CH_Two)_n−N (R⁸R⁹ ), Then R⁸And R⁹Are independently of each other R_1-4Alkyl, preferably methyl And n is 1, 2, 3, 4, 5 or 6. Especially T is T^Two, N is 1 , 2 or 3. T is-(CH_Two)_nWhen -NHZ, n is 1, 2, 3, 4 , 5 or 6, and Z is —C (＝ O) —R^Ten, -C (= O) -OR^Ten, SO_Two R^Ten(Where R^TenIs C_1-6Alkyl, preferably C_1-4Alkyl such as methyl or t-butyl, 3a, 7a , 12a-trihydroxy-5b-cholanyl or benzyl), or -C ( = O) -NR¹¹R¹²(Where R¹¹And R¹²Are independently hydrogen or C_1-4Archi Or preferably hydrogen or ethyl); or -C (= NH) -NR¹¹R¹²(In the formula , R¹¹And R¹²Are independently hydrogen or C_1-4Alkyl, preferably hydrogen ). T is-(CH_Two)_nWhen -NHZ, n is preferably 1,2,3 , 4 or 5, most preferably 3 or 4. Particularly preferred T is hydrogen, -CH_Two -NH_Two,-(CH_Two)_Two-NH_Two,-(CH_Two)_Three-NH_Two,-(CH_Two)_Four-NH_Two, − (CH_Two)_Five-NH_Two, -CH_Two-N (CH_Three)_Two,-(CH_Two)_Two-N (CH_Three)_Two, − (CH_Two)_Three-N (CH_Three)_Two,-(CH_Two)_Three-NH-C (= O) -NH_Two, − ( CH_Two)_Four-NH-C (= O) -CH_Three,-(CH_Two)_Four-NHSO_TwoCH_Three,-(C H_Two)_Four-NH-C (= NH) -NH_Two,-(CH_Two)_Four-NH-C (= O) -NH -CH_Two-CH_Three,-(CH_Two)_Four-NH-C (= O) -O-t-butyl or-(C H_Two)_Four-NH-C (= O) -O-CH_Two-Phenyl. In addition, T is the rest Linked to a carbon atom which may be in either the R or S configuration, depending on the substituent of , In which case the S configuration is preferred. Preferred compounds of the present invention are as follows: 3-aminomethyl-N-((1R) -1-(((1R) -2- (2-thienyl ) -1-((1S) -1-carbamoyl-5-aminopentylcarbamoyl) d Tyl) -N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl) benzami Do 3-((1R / S) -1-aminoethyl) -N-((1R) -1- {N-[( 1R) -1- (N- (carbamoylmethyl) -N-methylcarbamoyl) -2- Phenylethyl] -N-methylcarbamo Yl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylbenzamide; 2-amino-N-(((1S) -1-(((1R) -1-((((1R) -1- (((1S) -1-carbamoyl-5- (methylsulfonylamino) pentyl ) Carbamoyl) -2-phenylethyl) carbamoyl) -2- (2-naphthyl) ) Ethyl) carbamoyl) -2- (4-imidazolyl) ethyl) carbamoyl) -2-methylpropanamide, [(5S) -5-((2R) -2- {N-[(2R) -2- (3- (amino Tyl) benzoylamino) -3- (2-naphthyl) propionyl] -N-methyl Amino {-3- (2-thienyl) propionylamino) -5-carbamoyl pen Tyl] carbamic acid benzyl ester, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1 -Carbamoylphenyl) carbamoyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl Ru] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -3 -Aminomethylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1- (5-aminopentylcarbamoyl) -2-phenylethyl L] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methyl Amide, 3-((1R / S) -1-aminoethyl) -N-[(1R) -2- (biphenyl Ru-4-yl) -1- (N-｛(1R) -1- [N- (3-dimethylaminopro Pyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl} -N-methylcarba Moyl) ethyl] -N-methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-[(1R) -2- ( Biphenyl-4-yl) -1- (N-｛(1R) -1- [N- (3-dimethyla Minopropyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl} -N-methyl Rucarbamoyl) ethyl] -N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-((1S) -5-amino-1-carbamoylpentylcal Bamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (2-na Futyl) ethyl) -N-methylamide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-((1S) -5-amino-1- Carbamoylpentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarb Bamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -3-((1R / S) -1-amino Ethyl) -N-methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid ((1R) -1- {N- [(1R) -1-(((1S) -5-amino-1- (dimethylcarbamoyl) pe Methyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl 2- (2-naphthyl) ethyl) amide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1 -(Dimethylcarbamoyl) pentyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -3-a Minomethyl-N-methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methyl-hex-2-senic acid N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-((1S) -5-amino-1 -(Dimethylcarbamoyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl]- N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -N-methyl Luamide, N-((1R) -1-{[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-ca Rubamoylpentyl) carbamoyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -3-aminomethyl Rubenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid ((1R) -1- {N- [(1R) -1-(((5S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) cal Bamoyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) amide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1 -Carbamoylpentyl) carbamoyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl Ru] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -3-amino Methyl-N-methylbenzamide, (2S) -6-amino-2-[(2R) -3- (4-fluorophenyl) -2 -(N-methyl-N-｛(2R) -3- (2-naphthyl) -2- [2-(((2 S) -Pyrrolidin-2-yl) methoxy) acetylamino] -propionyldia Mino) propionylamino] hexanoic acid amide, (2S) -6-amino-2-[(2R) -2- (N-｛(2R) -2- [2- ((2R / S) -2-aminobutoxy) acetylamino] -3- (2-naphthyl ) Propionyl} -N-methylamino) -3- (4-fluorophenyl) propio Nylamino] hexanoic acid amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) Carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (2 -Naphthyl) ethyl) amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) Carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (bi Phenyl-4-yl) ethyl} amide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1 -Carbamoylpentyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methyl Carbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -3-aminomethylbe Nsamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) Carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl｝- 2- (2-naphthyl) ethyl diamide, 3-aminomethyl-N-((1R) -1-(((1R) -2- (2-thienyl ) -1-((1S) -1-carbamoyl-5-aminopentylcarbamoyl) d Tyl-N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl) benzamide , (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) Carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl｝- 2- (biphenyl-4-i Le) ethyl diamide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1 -Carbamoylpentyl) carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N -Methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -3-amino Methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-acetylamino-1-carbamoylpe Methyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl 2- (2-naphthyl) ethyl) amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-acetylamino-1-carbamoylpe Methyl) carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamo Yl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl} amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-acetylamino-1-carbamoylpe Methyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl 2- (biphenyl-4-yl) ethyl} amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-((1S) -5-acetylamino-1-carbamoyl pen Tylcarbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl} amide, (2) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {N -[(1R) -1- (6-aminohexylcarbamoy ) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (biphenyl- 4-yl) ethyl) -N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1- (4-aminobutylcarbamoyl) -2-phenylethyl ] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl} -N- Methyl amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1- (3-aminopropylcarbamoyl) -2-phenylethyl ] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl} -N -Methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1- (2-aminoethylcarbamoyl) -2-phenylethyl ] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl} -N- Methyl amide, 3- (1-aminoethyl) -N-((1R) -1- (N-((1R) -1- ( N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylcarbamoyl) -2-phenyl Ethyl) -N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl) -N- Methylbenzamide, 3- (1-aminoethyl) -N-((1R) -1- (N-((1R) -1- ( N-((dimethylcarbamoyl) methyl) -N-methylcarbamoyl) -2-f Enylethyl) -N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl)- N-methylbenzamide, (2S) -6-acetylamino-2-((2R) -2-｛(2S) -2-[( 2S) -2- (2-Amino-2-methylpropionylamino) -3- (imidazo Ru-4-yl) propionylamino] -3- (2-naphthyl) propionylamido No-3--3-phenylpropionylamino) hexanoic acid amide, (2S) -5-ureido-2-((2R) -2-｛(2S) -2-[(2S) -2- (2-amino-2-methylpropionylamino) -3- (3H-imidazo Ru-4-yl) propionylamino] -3- (2-naphthyl) propionylamido No-3--3-phenylpropionylamino) pentanoic acid amide, (2S) -6-tert-butyloxycarbonylamino-2-((2R) -2- ｛ (2S) -2-[(2S) -2- (2-amino-2-methylpropionylamino ) -3- (Imidazol-4-yl) propionylamino] -3- (2-naphthyl ) Propionylamino} -3-phenylpropionylamino) hexanoic acid amide , (2S) -6-acetylamino-2-((2R) -2- {N-((2R) -2 -[(2S) -2- (2-amino-2-methylpropionylamino) -3- (i Midazol-4-yl) propionylamino] -3- (2-naphthyl) propioni L) -N-methylamino} -3-phenylpropionylamino) hexanoic acid Do (2S) -6- (3a, 7a, 12a-trihydroxy-5b-cholanoylua Mino) -2-((2R) -2-｛(2R) -2-[(2S) -2- (2-amino -2-methylpropionylamino) -3- (3H-imidazol-4-yl) pro Pionylamino] -3- (2-naphthyl) propionylamino} -3-phenyl Propionylamino) hexanoic acid amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid ((1R) -1- {N- [(1R) -1- (5-aminopentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1- (5-aminopentylcarbamo) Yl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (2-naphthy Ru) ethyl) -N-methylamide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1- (4-aminobutylcarbamoy) ) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (biphenyl- 4-yl) ethyl) -3-aminomethyl-N-methylbenzamide, 3-aminomethyl-N-({IR} -1- {N-[(1R) -1- (5-amido Nopentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl -2- (2-naphthyl) ethyl) benzamide, 3-aminomethyl-N-((1R) -1- {N-[(1R) -1- (5-amido) Nopentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl -2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-((4-dimethylaminobutyl) carbamoyl) -2-f Enylethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl)- N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1- (5-guanidinopentylcarbamoyl) -2-phenyl Ethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -N-meth Tylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-[(1R) -1- ( N-{(1R) -1- [5- (3-ethylureido) pentylcarbamoyl]- 2-phenylethyl {-N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl Ru] -N-methylamide, 3-aminomethyl-N-[(1R) -1- (N-Ｎ (1R) -1 -[N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylcarbamoyl] -2- Phenylethyl {-N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl] -N-methylbenzamide, N-[(1R) -1- (N-｛(1R) -1- [N- (2- (dimethylamino ) Ethyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl {-N-methylca Rubamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl] -N-methyl-3- (methylamido Nomethyl) benzamide, 3-((1R / S) -1-aminoethyl-N-[(1R) -1- (N-｛(1 R) -1- [N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylcarbamoyl ] -2-Phenylethyl {-N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) Ethyl] -N-methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -2- ( Biphenyl-4-yl) -1- {N-[(1R) -1- (4- (dimethylamino ) Butylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl Tyl) -N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-[(1R) -1- ( N-｛(1R) -1- [N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylcarba Moyl] -2-phenylethyl {-N-methylcarbamoyl) -2- (2-naph Tyl) ethyl] -N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-((4-dimethylaminobutyl) carbamoyl) -2- ( 2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) e Tyl] -N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -2- ( 4-biphenyl-4-yl) -1- {N-[(1R) -1-((4-dimethyla Minobutyl) carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarb Bamoyldiethyl) -N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1-−１ N-[(1R) -1-((1S) -5-acetylamino) -1- (dimethylcarb Bamoyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarba Moyl {-2- (2-naphthyl) ethyl] -N-methylamide, and (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-((1S) -5-acetylamino) -1- (methylcarba Moyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamo Yl {-2- (2-naphthyl) ethyl] -N-methylamide. Compounds of structural formula I have been described in the prior art due to the lack of natural peptide bonds. Improved resistance to enzymatic proteolysis compared to proposed peptides Of the present invention with increased resistance as compared to known growth hormone releasing peptides The proteolytic resistance of a compound is similar to that of peptides proposed in the literature. It is expected to improve its bioavailability as compared to In the above structural formulas and throughout this specification, the following terms have the indicated meanings. Have C defined above_1-6Alkyl, C_1-6Alkylene, C_1-4Alkyl or C_1-4 An alkylene group has a length specified in either a linear, branched, or cyclic configuration. It is intended to include an alkyl or alkylene group of Linear alkyl Examples are methyl, Ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl and their corresponding divalent halves For example, ethylene. Examples of branched alkyl include isopropyl, , Tertiary butyl and isohexyl and their corresponding divalent halves, such as There is pyrene. Examples of cyclic alkyl include C_3-6-Cycloalkyl e.g. Propyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl and their corresponding Half divalent, for example, cyclopropylene. C defined above_1-6An alkoxy group can be any of linear, branched, or cyclic configurations. It is intended to include those alkoxy groups of any specified length. line Examples of linear alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pen There are toxins and hexoxy. Examples of branched alkoxy include isopropoxy , Second butoxy, tertiary butoxy, isopentoxy and isohexoxy. ring Examples of linear alkoxy include cyclopropoxy, cyclobutyloxy, cyclope There are ethyloxy and cyclohexyloxy. As used herein, the term “allyl” refers to, for example, optionally one or more C_1- ₆ Alkyl, C_1-6Phenyl substituted with alkoxy, halogen, amino or allyl Monocyclic, bicyclic or polycyclic selected from the group consisting of Is intended to include a monovalent carbocyclic aromatic ring half, which is either . In this document, the term "arylene" is used, for example, arbitrarily for one or more C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, halogen, amino or allyl substituted Monocyclic, bicyclic or selected from the group consisting of phenylene and naphthylene Intended to include a divalent carbocyclic aromatic ring half, which is either polycyclic Have been. As used herein, the term “hetaryl” refers, for example, to one or more C_1-6 -Alkyl, C_1-6-Alkoxy, halogen, a Pyridyl, 1-H-tetrazol-5-yl, thiazo substituted with mino or allyl Ril, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl , Oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thienyl, quinolinyl, Selected from the group consisting of pyrazinyl or isothiazolyl, Ring, bicyclic or polycyclic monovalent heteroaromatic ring is intended to include half of the aromatic ring. You. In this document, the term "hetarylene" is used, for example, arbitrarily for one or more C_1-6-Alkyl, C_1-6-Substituted by alkoxy, halogen, amino or allyl Pyridinediyl 1-H-tetrazolediyl, thiazolediyl, imidazo Argyiyl, indolediyl, pyrimidinediyl, thiadiazoldiyl, Lazoldiyl, oxazolediyl, isoxazolediyl, oxazoledi Yl, thiophenediyl, quinolinediyl, pyrazinediyl or isothiazole Any of monocyclic, bicyclic or polycyclic selected from the group consisting of diyl It is intended to include a divalent heterocyclic aromatic ring half of The term "halogen" refers to chlorine (Cl), fluorine (F), bromine (Br) and iodine. It is intended to include arsenic (l). The compounds of the present invention can have one or more asymmetric centers, , Pure or partially purified stereoisomers or stereoisomers thereof as racemic mixtures It is intended that the isomers be included within the scope of the present invention. The compounds of the present invention may optionally include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, acetic, phosphoric, lactic acids , Maleic acid, mandelic acid, phthalic acid, citric acid, glutaric acid, gluconic acid, Tansulfonic acid, salicylic acid, succinic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid, Trifluoroacetic acid, sulfa Reacting an inorganic or organic acid, such as formic acid or fumaric acid, with a compound of formula I Pharmaceutically acceptable compounds of structural formula I, including those prepared by It can also be in the form of pharmaceutically acceptable salts, such as various acid addition salts. Compounds of structural formula I may be in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, or where applicable Are alkali metal or alkaline earth metal or lower alkyl ammonium salts. Can also be administered. Such salt forms have approximately the same activity as the free base form It is believed to indicate. In another aspect, the present invention provides a compound of general structural formula I or an active ingredient thereof as an active ingredient. Comprising a pharmaceutically acceptable salt of with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent It relates to a pharmaceutical composition. Pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention include, for example,Remington's Pharmaceutical Sciences 1985 or Remington's The Science and Practice of Pharmacy, No. It can be prepared by conventional techniques as described in the 19th edition (1995). The composition may be used, for example, in capsules, tablets, aerosols, solutions, suspensions or topical applications. It is considered to take such a conventional form. The pharmaceutical carrier or diluent employed can be a conventional solid or liquid carrier. Examples of solid carriers are lactose, powdered gypsum, sucrose, cyclodextrin , Talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, There are lower alkyl ethers of stearic acid or cellulose. As an example of a liquid carrier Syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines , Polyoxyethylene, or water. In the same manner, the carrier or diluent may be monosone alone or mixed with wax. In the art such as glyceryl theate or glyceryl distearate Any known sustained release material May be included. If a solid carrier is used for oral administration, the preparation may be tabletted And may be placed in a hard gelatin capsule in powder or pellet form, or Alternatively, they may be in the form of a troche or lozenge. The amount of solid support varies widely But usually from about 25 mg to about 1 g. If a liquid carrier is used, the preparation Are syrups, emulsions, soft gelatin capsules or aqueous or non-aqueous suspensions or solutions. It may be in the form of a sterile injectable liquid, such as a liquid. Standard tablets that can be prepared by conventional tableting techniques can include: There is a potential: core: 100 mg of active compound (as free compound or salt thereof) Colloidal silicon dioxide (Aerosil) 1.5mg Microcrystalline cellulose (Avicel) 70mg 7.5mg modified cellulose rubber (Ac-Di-Sol) Magnesium stearate coating: HPMC, about 9mg ^☆Mywacett 9-40T, about 0.9mg ☆ Acylated monoglyceride used as plasticizer for film coating Celide For nasal administration, the preparation may be a liquid, especially an aqueous carrier, for aerosol application. Compounds of formula I may be dissolved or suspended in a body carrier. Carriers are propylene glycol, surfactants, lecithin (phosphatidylcholine) ) Or preservatives such as absorption enhancers such as cyclodextrin or parabens And the like. In general, the compounds of the present invention will be combined with a pharmaceutically acceptable carrier per unit dose. It is delivered in unit dosage form containing 50-200 mg of the active ingredient. Compounds of general structural formula I have the ability to release endogenous growth hormone in vivo Has been demonstrated. Therefore, this compound may be used in growth hormone deficient humans or Are those who require elevated plasma growth hormone levels, such as elderly patients or livestock. It can be used in the treatment of body conditions. Thus, in certain embodiments, the present invention provides for the release of growth hormone from the pituitary gland. In a pharmaceutical composition for stimulating dispensing, as an active ingredient, a compound of the general structural formula I Or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. A composition comprising the composition. In a further aspect, the invention stimulates the release of growth hormone from the pituitary gland An effective amount of a compound of general structural formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Administering to a subject in need thereof. In yet another aspect, the invention provides a method for growing hormones from the pituitary gland. Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the purpose of preparing a medicament for stimulating release. To the use of acceptable salt compounds. For those skilled in the art, the current and potential uses of growth hormone in humans are It is a well-known fact that there is a wide variety. Thus, compounds of structural formula I Can be administered to stimulate the release of growth hormone from the pituitary, where It will have similar effects or uses as growth hormone itself. Use of growth hormone The process can be summarized as follows: Growth hormone release in the elderly Stimulation; prevention of catabolic side effects of glucocorticoid, prevention of osteoporosis And muscles after treatment, chronic fatigue syndrome (CFS), acute fatigue syndrome and elective surgery Meat loss, stimulation of the immune system, promotion of wound healing, promotion of fracture repair, complex fracture repair, e.g. Accelerate disc-traction bone formation, treat secondary wasting of fractures, treat growth retardation, renal impairment or Treats growth retardation as a result of dysfunction, treats cardiomyopathy, treats chronic liver disease, Treatment of thrombocytopenia, treatment of Crohn's disease, treatment of short bowel syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COP-D), treatment of complications associated with transplantation, growth hormone deficient children and Treatment of physiological short stature, including those associated with chronic disease, obesity and obesity Treatment of growth retardation, treatment of anorexia nervosa, Praderbilli syndrome and Turner syndrome Treatment; accelerates recovery of burn patients and shortens hospital stay; delays intrauterine growth, skeletal dysplasia, high Treatment of hydrocortisone disease and Cushing's syndrome; triggering pulsatile growth hormone release Onset; Growth hormone replacement, osteochondrodysplasia, Noonan syndrome in stressed patients Group, schizophrenia, depression, Alzheimer's disease, delayed wound healing and psychosocial blockade For pulmonary insufficiency and ventilator dependence, protein catabolism after major surgery Cachexia and proteins due to chronic disease such as attenuated Reduction of quality loss; treatment of hyperinsulinemia including islet cell disease, induction of ovulation Adjuvant treatment, stimulation of thymus development and prevention of age-related decline in thymus function, immunosuppression Treatment, improved muscle strength, motility, skin thickness, metabolic homeostasis, weakness Renal homeostasis, osteoblast stimulation, bone reconstruction and cartilage growth in the elderly, companion Stimulation of the animal's immune system and treatment of aging disorders in companion animals, Growth promotion and stimulation of sheep wool growth and treatment of metabolic syndrome (syndromex). In addition, Compounds of Formula I are insulins including NIDDM in mammals, such as humans It can also be used for treatment of resistance. In addition, the compounds of Structural Formula I may improve sleep quality. Improved, high increase during REM sleep and REM Compensating for relative senile hyposomatotropin due to reduction during incubation It is considered possible. For the above-mentioned indications, the dosage depends on the compound of structural formula I employed, the mode of administration and Varies depending on the desired therapy. An effective amount of a compound according to the present invention is, in part, Specific physical conditions to be treated, age, weight and general health of the patient Depends on other factors that are obvious. However effective To obtain the release of causative growth hormone, 0.0001-100 mg / kg body weight daily General dosage levels in between are administered to patients and animals. In addition, compounds of formula I Has no or almost no side effects when administered at the above-mentioned dose levels. No. Such side effects include, for example, hydrocortisone, LH and / or prolactin Is the release of Usually, dosage forms suitable for oral, nasal, pulmonary or transdermal administration are From about 0.0001 mg to about 0.0001 mg of a compound of formula I admixed with a chemically acceptable carrier or diluent. 100 mg, preferably from about 0.001 mg to about 50 mg. Optionally, the pharmaceutical composition of the invention comprises one or more compounds exhibiting different activities For example, a compound of structural formula I in combination with an antibiotic or other pharmaceutically acceptable material Things can be included. The route of administration is appropriate or appropriate, such as oral, nasal, pulmonary, transdermal or parenteral. Any route that effectively transports the active compound to the desired site of action may be used, The oral route is preferred. Compounds of structural formula I, besides their pharmaceutical use, investigate the regulation of growth hormone release It can also be a useful in vitro tool for Compounds of structural formula I are useful for assessing the ability of the pituitary to release growth hormone It can also be an in vivo means. For example, prior to administering these compounds to humans Later collected serum specimens can be assayed for growth hormone. Each serum Growth hormone ratio in specimen Comparison will directly determine the patient's pituitary gland's ability to release growth hormone . Compounds of structural formula I have been shown to increase their growth rate and growth rate on commercially important animals. It can be administered to increase and to increase milk production. Further uses of growth hormone secretagogue compounds of structural formula I are Enhancers such as GHRP (2 or 6), GHRH and its analogs, growth hormone and its In combination with an analogue or somatomedin, including IGF-1 and IGF-2. Pharmaceutical methods Compounds of structural formula I are used to release growth hormone in rat pituitary primary cultures. Can be evaluated in vitro for potency and potency. It can be performed as described below. Isolation of rat pituitary cells is described in Sartor et al.,Endocrinology 116, 1985 It is an improvement of p952-957. Male milt SD rat (250⁺/_-25 g) is Mφll Purchased from egaard (Lille Skensved, Denmark). Rats in group basket (4 animals per animal) and placed in a room with a 12 hour light cycle. Room temperature varied from 19 to 24 ° C and temperature varied from 30 to 60%. The rat was decapitated and the pituitary gland was dissected. Remove the middle lobe of the nerve and immediately remnant tissue In ice-cold isolation buffer (0.25% D-glucose, 2% non-essential amino acids (Gibco 043-01140) and Gey's medium supplemented with 1% bovine serum albumin (BSA) (Gib co 041-04030)). The tissue was cut into small pieces and 3.8 mg / ml trypsin (W orthington # 3707 TRL-3) and 330 mg / ml DNase (Sigma D-4527). Transferred to the priming. This mixture is mixed with 95/5% O_Two/ CO_Two3 at 37 ° C in the atmosphere Incubated at 70 rpm for 5 minutes . The tissue was then washed three times in the above buffer. Standard Pasteur Piccompani Using the on-animal, the tissue was then aspirated into single cells. After dispersion, cells Was filtered through a nylon filter (160 mm) to remove undigested tissue. cell The suspension is made up with a trypsin inhibitor (0.75 mg / ml, Worthington # 2829). Wash three times with supplemented isolation buffer and finally 2 × 10^FiveUntil cells / ml , 25 mM HEPES (Sigma H-3375), 4 mM glutamine (Gibco 043-05030H ), 0.075% sodium bicarbonate (Sigma S-8875), 0.1% non-essential amino Acid, 2.5% fetal calf serum (FCS, Gibco 011-06290), 3% horse serum (Gibc o 034-06050), 10% fresh rat serum, 1 nM T^Three(Sigma T-2752) and Medium DMEM supplemented with 40 mg / l dexamethasone (Sigma D-4902) pH 7.3 ( Gibco 041-01965). Transfer cells to microtiter plate (Nunc , Denmark) (200 ml / well), 3 days at 37 ° C, CO 2_TwoCultured at 8% . Compound testing After culture, cells were stimulated with stimulation buffer (1% BSA (Sigma A-4503), 0.25% D-g Lucose (Sigma G-5250) and 25 mM HEPES (Sigma H-3375) pH 7.3 Wash twice with the supplemented Hanks balanced salt solution (Gibco 041-04020), and reserve at 37 ° C for 1 hour. Incubated. The buffer was replaced with 90 ml of stimulation buffer (37 ° C.). 1 Add 0 ml of the test compound solution and add 37 ° C, 5% CO_TwoRemove the plate for 15 minutes with Incubated. The medium is decanted and GH-containing in the rGH SPA test system. Analyzed for weight. All compounds were tested at doses ranging from 10 pM to 100 mM. Hill A dose-response relationship was constructed using the equation (Figure P, Biosoft). Potency (maximum released Large GH, Emax) is changed to Ema of GHRP-6. It was expressed in% of x. Potential (EC₅₀) Elicits half of the maximal stimulation of GH release Concentration. Compounds of structural formula I were evaluated for their metabolic safety using the procedures described below. Can be valued. Compounds are dissolved in water at a concentration of 1 mg / ml. 25 ml of this solution 175 ml of the base solution (resulting in an enzyme: substrate ratio (w / w) of about 1: 5). Is done). The solution is left overnight at 37 ° C. Selected ion monitor for molecular ions Using flow injection electrospray mass spectrometry (ESMS) with vision, the corresponding zero standard Analyze 10 ml of various digestion solutions against the book. Zero signal compared to zero sample When reduced by more than 0%, the remaining solution accurately identified the extent and site of degradation. It is analyzed by HPLC and mass spectrometry. In order to confirm the ability of various solutions to degrade peptides, The standard peptides (ACTH4-10, Angiotensin 1-14 and Glucagon) Was. Standard peptides (angiotensin 1-4, ACTH4-10, and glucagon) are Si Purchased from gma (MO, USA). Enzymes (trypsin, chymotrypsin, elastase aminopeptidase M and And carboxypeptidases Y and B) are all manufactured by Boehringer Mannheim GmbH (Manh eim, Germany). Pancreatic enzyme mixture: trypsi in 100 mM ammonium bicarbonate, pH 8.0 Chymotrypsin and elastase (all at a concentration of 0.025 mg / ml). Carboxypeptidase mixture: in 50 mM ammonium acetate at pH 4.5 Carboxypeptidases Y and B (all at a concentration of 0.025 mg / ml). Aminopeptidase M solution: 100 mM bicarbonate ammonia at pH 8.0 Aminopeptidase M in ammonium (0.025 mg / ml). Analysis by mass spectrometry has two different qualities: electrospray ion delivery. Performed using a SciexAPI III 3 gravimeter with source: 4-pole LC-MS instrument ( Sciex instruments, Thornhill, Ontario) and Bio-Ion 20time-of-flig ht Plasma desorption meter (Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Sweden). Using single ion monitoring of molecular ions of interest with analyte flow injection, the API Quantification of compounds (before and after degradation) was performed on a III instrument. 100ml / min liquid The stream (MeOH; water 1: 1) was applied to an ABI 140B HPLC unit (Perkin-Elmer applied Biosystems). System Department, Foster City, CA). Set instrument parameters to standard operating conditions The strongest molecular ion (in most cases, this is the (Corresponding to the daughter ion). Degradation product identification can also be performed on nitrocellulose-coated targets. Sample application and the use of plasma desorption mass spectrometry (PDMS) with standard instrument settings Was involved. The accuracy of the mass thus determined is generally better than 0.1%. It is. Separation and isolation of degradation products was performed using standard HY-TA with acetonitrile: TFA separation gradient. CH C-18 reverse phase 4.6 × 105 mm HPLC column (Hewlett-Packard Company, Palo Al to, CA). The HPLC system used was HP1090M (Hewlett-Pack ard Company, Palo Alto, CA).+: Stable (less than 20% decrease in SIM signal after 24 hours in digestion solution) -: Unstable (decrease of SIM signal by more than 20% after 24 hours in decomposition solution) . Any novel features or combinations thereof described in this document are Deemed essential. Example: The following examples describe methods for preparing compounds of structural formula I and preparations containing them. As described in the examples, these examples are considered to be of limited significance. must not. The structure of the compound is determined by elemental analysis (MA), nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS). Confirmed by either. NMR shifts (d) are given in parts per million (ppm) Only the peaks given are given. mp is the melting point, given in ° C. Mosquito Ram chromatography is described in W.W. C. Still et al. Org. Chem. 1978, 43.2923- 2925 Performed on Merck silica gel 60 (Art 9385) using the described technique. . The compounds used as starting materials are either known compounds or processes known per se Are any of the compounds that can be more easily prepared. HPLC analysis: Method A: Hibar Li Chrosorb RP-18 (UV detection at 214 nm and eluted at 1 ml / min) RP-HPLC analysis was performed using a 5 μM) 250-4 (Merck) column. Two solvents The system was used. Solvent system I: 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile. Solvent system II: 0 in water . 1% trifluoroacetic acid. The column was equilibrated with a mixture consisting of 20% solvent system I and 95% solvent system II. After injection of the specimen, a gradient of 20% to 80% of solvent system I in solvent system II over 30 minutes Let it run. The gradient was then expanded to 100% solvent system I over 5 minutes, After that, isocratic elution with 100% of the system was performed for 5 minutes. Method A1 218TP54 4.6mm x 250mm 5mC-18 series eluted at 1mL / min at 42 ° C 214, 254, 276 on a Rica column (The Separations Group, Hesperia) And RP analysis was performed using UV detection at 301 nm. Column is 4M 5 in a buffer consisting of 0.1 M ammonium sulfate adjusted to pH 2.5 with sulfuric acid. Equilibrated with% acetonitrile. 5% after injection for 5 minutes in the same buffer The sample was eluted with a gradient of 60% acetonitrile. Method B1 218TP 544.6 mm x 250 mm 5mC-18 eluted at 1 mL / min at 42 ° C. On a silica column (The Separations Group, Hesperia) RP analysis using UV detection at 214, 254, 276 and 301 nm became. The column was washed with 5% (acetonitrile + 0%) in an aqueous solution of TFA (0.1%). . 1% TFA). After injection, 5% -6% in the same aqueous buffer for 50 minutes The sample was eluted with a gradient of 0% (acetonitrile + 0.1% TFA). Abbreviations: TLC: Thin layer chromatography DMSO: Dimethyl sulfoxide min: minutes h: time Troc: 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl Boc: tert-butyloxycarbonyl Z: benzyloxycarbonyl OSu: N-oxysuccinimide Lys: Lysine DMF: dimethylformamide THF: tetrahydrofuran EDAC: N-ethyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride HOBt: 1-hydroxybenzotriazole hydrate. HOAt: 1-hydroxy-7-azabenzotriazole DIEA: diisopropylethylamine TFA: trifluoroacetic acid Basic unit: Abbreviations, reference numbers and representative experimental details are provided below throughout the examples below. Several common building blocks were used. The N-methylated amino acids used in the following examples were obtained from Can. J. Chem. 1977, Prepared as in 55,906. Starting materials for one basic unit type: Starting materials for two types of building blocks:Starting materials for the three basic units: Starting materials for 4 basic units: Synthesis of intermediates (basic units) Basic unit Boc-AEH-OH: (2E) -5- (tert-butoxycarbonylamino) -5-methylhex-2- Senoic acid: 3-hydroxy-1,1-dimethylpropylcarbamic acid tert-butyl ester: Step A: Triethylamido in tetrahydrofuran (10 mL) at 0 ° C (1.92 mL, 13.8 mmol) and 3-tert-butoxycarbonylamino- To a solution of 3-methylbutanoic acid (2.50 g, 11.5 mmol) was added chloroformic acid. Chill (1.10 mL, 11.5 mmol) was added dropwise. Solution at 0 ° C for 40 minutes While stirring. The precipitate formed was separated by filtration, and tetrahydrofuran (20 mL ). The liquid was immediately cooled to 0 ° C. Hydrogenation in tetrahydrofuran A 2M solution of lithium boron (14.4 mL, 28.8 mmol) was added dropwise. . The solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature over 4 hours. 0 Cooled to ° C. Methanol (5 mL) was added carefully. 1N hydrochloric acid (100 mL) was added. Extract the solution with ethyl acetate (2 × 100mL, 3 × 50mL) did. Wash the combined organic layers with saturated sodium bicarbonate solution (100 mL) , Dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under vacuum. Ethyl acetate / he The crude product is chromatographed on silica (110 g) with 1: 2 butane. 3-hydroxy-1,1- 1.84 g of tert-butyl dimethylpropylcarbamic acid ester were obtained. 3- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanal; Step BOxalyl chloride at −78 ° C. in dichloromethane (15 mL) ( DMSO (1.22 mL, 17.2 mm) for 1.1 mL, 12.9 mmol) solution ol) was added. The mixture was stirred at -78 C for 15 minutes. 15 minutes 3-Hydroxy-1,1-dimethylpropylcarb in chloromethane (10 mL) A solution of tert-butyl amic acid (1.75 g, 8.6 mmol) was added dropwise. Was. The solution was stirred at -78 ° C for an additional 15 minutes. Triethylamine (6.0m L, 43 mmol) was added. Stir the solution at -78 ° C for 5 minutes, then warm to room temperature Was. Dilute the solution with dichloromethane (100 mL) and add 1N hydrochloric acid (100 mL). ). The aqueous phase was extracted with dichloromethane (50mL). Combined organic Wash the layer with saturated sodium bicarbonate solution (100 mL) and dry over magnesium sulfate. And dried. The solvent was removed under vacuum. The crude product is treated with ethyl acetate / heptane ( 1: 3) by column chromatography on silica (140 g) to give 3- 1.10 g of (3-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanol was obtained. . Ethyl (2E) -5- (tert-butoxycarbonylamino) -5-methylhex -2-Cenoate: Step C: Triethylphosphonoacetate in tetrahydrofuran (30 mL) Tate (1.96 mL, 9.8 mmol) was dissolved. Potassium tert-butoxide ( 1.10 g, 9.8 mmol) was added. The solution was stirred for 40 minutes at room temperature. Tetra 3- (tert-Butoxycarbonylamino) -3-methyl in hydrofuran (6 mL) A solution of lubutanal (1.10 g, 5.5 mmol) was added. Bring the solution to room temperature for 75 Stirred for minutes. Ethyl acetate (100 mL) and 1N hydrochloric acid (100 mL) Diluted. The phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x50mL). The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate solution (60 mL), Dried over gnesium. Solvent was removed in vacuo. Ethyl acetate / heptane ( 1: 4) to purify the crude product by column chromatography on silica (90 g). And ethyl (2E) -5- (tert-butoxycarbonylamino) -5-methyl 1.27 g of ki-2-senoate were obtained. Step D: In dioxane (20 mL), ethyl (2E) -5- (3- (Butoxycarbonylamino) -5-methylhex-2- Senoate (1.233 g, 4.54 mmol) was dissolved. Hydroxide as solid Titium (0.120 g, 5.00 mmol) was added. Until you reach a clear solution Water (10 mL) was added. The solution was stirred at room temperature for 16 hours. Put the solution in water (70m L) and extracted with tert-butyl methyl ether (2 × 100 mL). Water phase Was acidified with 1N sodium hydrogen sulfate (pH = 1), and tertiary butyl methyl ether was added. (3 × 70 mL). Combine and dry the organic phase over magnesium sulfate Was. The solvent was removed under vacuum and (2E) -5- (tert-butoxycarbonylamino 1.05 g))-5-Methylhex-2-senic acid was obtained. This crude product is Used for the synthesis. Synthesis of basic unit 5 (2S) -2 (((carboxy) methoxy) methyl) pyrrolidine-1-carbo Acid tert-butyl ester: Nt-butyloxycarbonyl- in 1,2-dichloroethane (500 ml) To a solution of (S) -prolinol (5.0 g, 25 mmol) was added rhodium acetate (II). ) (180 mg) was added and the mixture was heated to 80 ° C. 1 for 90 minutes Ethyl diazoacetate (3.9 ml, 37 mmol) in 2-dichloroethane (180 ml) Was added and the mixture was heated at 80 ° C. for 3 hours. Then, 1,2-dichloroethane An additional portion of ethyl diazoacetate (1.3 ml, 12 mmol) in (40 mmol) was added. Was added and the mixture was refluxed for 6 hours. The mixture was cooled to room temperature and saturated sodium bicarbonate (2 × 100 ml) and brine (10 ml), dried (magnesium sulfate) Um) and concentrated in vacuo. Petroleum ether / ethyl acetate 4: 1 as eluent And chromatography on silica (300 g) using (2S) -2-((( 3- (ethoxycarbonyl) methoxy) methyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid 4.7 g of the chill ester were obtained. The product obtained is converted to water / methanol (1: 3) ( (1 mL) in 1M lithium hydroxide and stirred overnight at room temperature. mixture Concentrate under vacuum, add water (20 mL) and wash with ether (20 mL) Was. The aqueous phase was acidified to pH 4 with 1M aqueous hydrogen chloride solution and ethyl acetate (2 × 100 ml) and the combined organic layers are dried (magnesium sulfate) and dried under vacuum. Concentrate to give (2S) -2-(((carboxy) methoxy) methyl) -pyrrolidine 3.6 g of tert-butyl carboxylic acid ester was obtained. Synthesis of basic unit 6 (2- (tert-butoxycarbonylamino) butoxy) acetic acid: (1- (Hydroxymethyl) propyl) in 1,2-dichloroethane (500 ml) L) To a solution of carbamic acid tert-butyl ester (7.2 g, 39 mmol), Add rhodium (II) acetate (180mg) And the mixture was heated to 80 ° C. 1,2-dichloroethane (60 minutes) Ethyl diazoacetate (6.0 ml, 57 mmol) in 180 ml) is added and the mixture is treated with 6 ml. Heat at 80 ° C. for hours. Then diazo in 1,2-dichloroethane (40 ml) An additional portion of ethyl acetate (2.0 ml, 19 mmol) is added and the mixture is left for 7 hours. Reflux. The mixture was cooled to room temperature, sodium bicarbonate (2 × 100 ml) and Wash with saline solution (100 ml), dry over magnesium sulfate,Under vacuumConcentrated in I let you. On silica (300 g) using pentane / ethyl acetate 7: 3 as eluent To give (2- (tert-butoxycarbonylamyl) butoxy) ) 4.3 g of ethyl acetate were obtained. The product was treated with water / methanol (1: 3) (4 0 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. mixture ThingsUnder vacuum, Water (400 mL) is added and the solution is diluted with ether (20 mL) And washed. The aqueous phase was acidified to pH 4 with 1M aqueous hydrogen chloride solution and ethyl acetate (2 00 ml), dried over magnesium sulfate,Under vacuumAnd concentrated in (2- ( 2.46 g of tert-butoxycarbonylamino) butoxy) acetic acid were obtained. Synthesis of basic unit 7 3- (1- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethyl) benzoic acid: Ammonium acetate (10.6 g, 138 mmol) was added to dry ethanol (100 mL). ) And dry methanol (100 mL) on a molecular sieve (3Å, 3 g) Redissolved in it. 3-acetylbenzonitrile (2.0 g, 13.8 mmol) Was added. After 30 minutes at room temperature, sodium cyanoborohydride (0.87 g, 1 38 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum Shrink and redissolve in water (100 mL). Concentrated hydrochloric acid is added to pH 2 and the aqueous solution is Extracted with ethyl acetate (2 × 100 mL). The aqueous phase is pH adjusted with solid potassium hydroxide. Adjusted to 11 and extracted with dichloromethane (2 × 100 mL). Union The phase was dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo. Of hydrogen chloride in acetic acid A concentrated solution was added and the solution was concentrated under vacuum. Residue in ethanol (25 mL) And sulfuric acid (9N, 25 mL) was added. 16 hours at room temperature, at reflux temperature After 2 hours, the ethanol was removed by evaporation under vacuum and the remaining aqueous mixture The pH was adjusted to> 8 using potassium hydroxide. Tetrahydrofuran (100 mL )) Was added at 0 ° C. 1 at room temperature After 8 hours, the reaction mixture was concentrated under vacuum and redissolved in water (100 mL) Was. Solid citric acid was added until pH5. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (2 × 100 mL), and the combined organic phases are dried (magnesium sulfate). , Concentrated in vacuo. Ethanol and dichloromethane (1: 9) as eluents Purification of the residue by column chromatography on silica gel (3 x 40 cm) And 1.1 g of 3- (1- (N-tert-butoxycarbonyl) aminoether) benzoate Perfonic acid was obtained. N-Boc General for converting protected building blocks to N-Troc protected analogs procedure (Effective for N-FMOC basic units using Troc OSu instead of FMOC-OSu) To a solution of hydrogen chloride (3M, 25ml) in ethyl acetate (3M, 25ml), B oc-protected basic unit (0.01 mol) was added and the mixture was stirred for 30 minutes . Diethyl ether (100 ml) was added, the precipitate was filtered, and sodium hydrogen carbonate was added. This was dissolved in a mixture of water (5%) and dioxane (1: 1, 100 ml). . Add succinimidyl carbonate 2,2,2-trichloroethyl (0.01 mol) The mixture was stirred overnight. The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in water (100ml) And washed once with diethyl ether (50 ml) and pH with aqueous bisulfate solution. Acidified to 3. Extract the aqueous phase with methylene chloride (3 × 100 ml) and combine The organic phase was dried (magnesium sulfate), the solvent was removed in vacuo and Obtained a protected base unit. Other basic units: Example 1 3-aminomethyl-N-((1R) -1- (N-((1R) -2- (2-thiene Nyl) -1-((1S) -1-carbamoyl-5-aminopentylcarbamoyl ) Ethyl) -N-methylcarbamoyl) -2 (2-naphthyl) ethyl) benzure Mid [(1S) -1-carbamoyl-5- (2,2,2-trichloro Ethoxycarbonylamino) pentyl] carbamic acid tert-butyl ether BocLys (Z) OSu (50 g: 0.10 mol) and hydrogen carbonate in DMF (300 ml) Ammonium (25 g: 0.32 mol) was dissolved and stirred overnight. Water (100 0 ml) and the precipitate was separated by filtration and washed with water (3 × 200 ml). Sinking The precipitate was dissolved in methanol (500 ml) and palladium on carbon (15 g: wet) , 10%). Hydrogenate the mixture at atmospheric pressure for 4 hours, filter it, The solvent was removed under vacuum. The residue was dissolved in THF (500 ml), Lithium water (4M, 50ml) and succinimidyl carbonate 2,2,2-trichloroethyl Was added (30.4 g: 0.10 mol) and the mixture was stirred for 3 hours. The mixture Evaporate and add methylene chloride (400 ml). The organic phase was washed with water (300 ml) Sodium bicarbonate (300ml), aqueous sodium bicarbonate solution (300ml) and water (300 ml). Dry the organic phase (magnesium sulfate) and remove the solvent in vacuo And removed under ([1S) -1-carbamoyl-5- (2,2,2-trichloro 39. ethoxycarbonylamino) pentyl) carbamic acid tert-butyl ester 5 g were obtained. Hydrochloric acid ((5S) -5-amino-5-carbamoylpentel) carbamic acid 2,2 , 2-trichloroethyl ester In a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (1.5 M, 300 ml), [(1S) -1-ca Rubamoyl-5 (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) pliers 3] carbamic acid tert-butyl ester (39.5 g, 94 mmol) Stirred for 0 minutes. Diethyl ether (300 ml) was added and the precipitate was filtered and dried. After drying, hydrochloride ((5S) -5-amino-5-carbamoylpentyl) carbamide 30.5 g of acid 2,2,2-trichloroethyl ester were obtained. [(5S) -5-carbamoyl-5-((2R) -2-methylamino-3- (2 -Thienyl) -propionylamino) pentyl] carbamic acid 2,2,2-tri Chloroethyl ester. 2- (3-butoxycarbonylmethylamino) -3- (2-thienyl) pro Pionic acid (10.07 g: 35 mmole), HoBt (5.72 g: 42 mmole) and EDA C (7.09 g; 37 mmol) was added to methylene chloride (200 ml) and stirred for 15 minutes. Was. Hydrochloric acid ((5S) -5-amino-5-carbamoylpentyl) carbamic acid 2 , 2,2-Trichloroethyl ester (12.61 g; 35 mmole) was added and mixed. The mixture was stirred overnight. Methylene chloride (200 ml) was added and the organic phase was washed with water (200 ml). ml), aqueous sodium hydrogen sulfate solution (200 ml), aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 00 ml) and water (200 ml). Dry the organic phase (magnesium sulfate) And the solvent was removed under vacuum. Hydrogen chloride solution in ethyl acetate (3M; 100ml) The residue was dissolved in and stirred for 30 minutes. Diethyl ether and water (500 ml) Is added, the phases are separated and the acidic aqueous phase is treated with sodium hydrogen carbonate solution to pH 10 did. The aqueous phase was extracted with methylene chloride (4 × 700 ml) and the phases were separated. Organic phase Dry (magnesium sulfate), remove the solvent under vacuum and remove [(5S) -5- Bamoyl-5-((2R) -2-methylamino-3- (2-thienyl) -propy Onylamino) -pentyl] -carbamic acid 2,2,2-trichloroethyles 11.0 g of tellurium was obtained. ((5R) -5-{(2R) -2 [((2R) -2-amino-3- (2-naphthy L) propionyl) methylamino] -3- (2-thienyl) propionylamino {-5-carbamoylpentyl) carbamic acid 2,2,2-trichloroethyl Steal (2R) -2- (3-butoxycarbonylmethylamino) -3- (2-naph Ter) propionic acid (5.00 g; 15.8 mmole), HoAt (2.35 g: 17 mmol) e) and EDAC (3.03 g; 15.8 mmole) were added to methylene chloride (200 ml). And stirred for 15 minutes. ((5S) -5-carbamoyl-5-((2R) -2-me Tylamino-3- (2-thienyl) propionylamino) pentylcarbamic acid 2,2,2-Trichloroethyl ester (7.01 g; 14.4 mmole) was added. The mixture was stirred overnight. Methylene chloride (200 ml) was added and the organic phase was washed with water (2 00ml), aqueous sodium hydrogen sulfate solution (200ml), aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml) and water (200 ml). Dry the organic phase (magnesium sulfate ) And the solvent was removed under vacuum. Trifluoroacetic acid (30 ml) and methylene chloride The residue was dissolved in a mixture of (70 ml) and stirred for 15 minutes. water (150 ml) and sodium bicarbonate to neutral pH, the phases are separated and the aqueous phase Was extracted with methylene chloride (2 × 100 ml) and the phases were separated. Organic phase combined Is dried (magnesium sulfate), the solvent is removed under vacuum and ammonia is used as eluent. Near water (25%), ethanol and methylene chloride (0.7: 9.3: 90) The compound was chromatographed on silica using [(5S) -5-[(2R) -2-[((2R) -2-amino-3- (2-naphthyl) propionyl) methyl Amino] -3- (2-thienyl) propionylamino] -5-carbamoylpe 6.3 g of 2,2,2-trichloroethyl (ethyl) carbamic acid were obtained. MS (ES): m / z: 684 (M + H)^- 3-[(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) methyl] benzoate The acid (8.52 g; 26.1 mmole) and EDAC (2.49 g: 13.0 mmole) were converted to methyl chloride. Dissolved in styrene (150 ml) and stirred for 15 minutes. ((5S) -5-｛(2 R) -2-[((2R) -2-amino-3- (2-naphthyl) propionyl) meth [Tylamino] -3- (2-thienyl) propionylamino} -5-carbamoyl (Pentyl) carbamic acid 2,2,2-trichloroethyl ester (8.92 g; 13.0 mmole) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. DIEA (3.6 ml) Was added and the mixture was stirred overnight. Aqueous solution of sodium bicarbonate (10%, 2 × 1 00 ml) and an aqueous solution of sodium hydrogen sulfate (10%, 1 × 100 ml). Was cleaned. The organic phase was dried (magnesium sulfate) and the solvent was removed under vacuum. Dissolution The residue was chromatographed on silica using ethyl acetate as release agent. Then, THF (100 ml) and an aqueous solution of potassium hydrogen phosphate (1M, 40 ml) were added. ) Was dissolved in the mixture. Add zinc powder (50 g) and stir the mixture overnight did. The mixture was filtered and the solvent was removed under vacuum. 0.1% TFA was added Reversed phase silica (Wate) using gradient elution (10% -30%) with acetonitrile and water rs, RP-18, 125A) and the residue is chromatographed on 7.01 g of The title compound was obtained. HPLC: (Method A1): R_t= 26.90 min. MS (ES): m / z 643.4 (M + H)⁺. Example 2 3-((1R / S) -1-aminoethyl) -N-((1R) -1- {N- [1 R) -1- (N- (carbamoylmethyl) -N-methylcarbamoyl) -2-f Enylethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl)- N-methylbenzamide Hydrochloric acid ((5S) -5-amino-5-carbamoylpentyl) carbamic acid 2, Example 1 using sarcosine amide instead of 2,2-trichloroethyl ester The title compound was prepared as described. Boc- N-Me-D-Phe-OH, Boc-N-Me-D-2-Nal-OH and the basic unit 7 were used. HPLC: (Method A1): R_t= 27.30 min. MS (ES): m / z 608.4 (M + H)⁺. Example 3 2-amino-N (((1S) -1-(((1R) -1-(((1R) -1- ( ((1S) -1-carbamoyl-5- (methylsulfonylamino) pentyl) Carbamoyl) -2-phenylethyl) carbamoyl) -2- (2-naphthyl) Ethyl) carbamoyl) -2- (4-imidazolyl) ethyl) carbamoyl)- 2-methylpropanamide In 1,4-dioxane (2 ml) and water (2 ml), 2-amino-N-(((( 1S) -1-(((1R) -1 = (((1R) -1-(((1S) -5-amino -1-carbamoylpentyl) carbamoyl) -2-phenylethyl) carbamo Yl) -2- (2-naphthyl) ethyl) carbamoyl) -2- (4-imidazoli) Ru) ethyl) carbamoyl) -2-methylpropanamide (WO9517423) (217 mg, 0.30 mmol), prepared as described in Ref. Potassium carbonate (207 mg, 1.50 mmol) was added. In 1,4-dioxane (0.5 ml) Of methanesulfonyl chloride (0.023 ml, 0.29 mmol) was added. Anti The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was removed under vacuum. P with 4M sulfuric acid 20% to 40% in 0.1 M ammonium sulfate buffer adjusted to H2.5. On a 25 mm × 250 mm 10 mC18 silica column at 40 ° C. with a gradient of cetonitrile The residue was purified by three HPLC chromatography runs. peptide Collect fractions, dilute with 3 volumes of water and equilibrate with 0.1% trifluoroacetic acid Sep-Pak8 C18 cartridge (Waters part. #: 51910) Was. The peptide was purified from 70% acetonitrile in 0.1% aqueous trifluoroacetic acid. And eluted from a Sep-Pak8 cartridge. The product is lyophilized to 61 mg The title compound was obtained as the trifluoroacetate salt. HPLC: 23.68 min. (Method A1) 25.55 min. (B1) MS 790.4 ([M + M]⁺) Example 4 [(5S) -5-((2R) -2- {N-[(2R) -2- (3- (aminomethyl Benzoylamino) -3- (2-naphthyl) propionyl] -N-methyla Mino} -3- (2-thienyl) propionylamino) -5-carbamoyl pent Carbamic acid benzyl ester Example 1 was repeated except that the Z protecting group was transferred into the Troc protecting group in the first step. The title compound was prepared as described. HPLC (Method A1): r₁ 39.38 min. Example 5 N-((IR) -1- {N-[(IR) -1 (((1S) -5-amino-1- Carbamoylpentyl) carbamoyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl ] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -3- (Aminomethyl) benzamide The title compound was prepared as in Example 1. Boc-N-Me-D- (4-F-Phe) -OH and Boc-D-Bi p-OH was utilized. HPLC: (Method A1): R_t= 30.78 min MS (ES): m / z 681 (M + 11)⁺. Example 6 (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N [(1R) -1- (5-aminopentylcarbamoyl) -2-phenylethyl ] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methyla Mid Hydrochloric acid ((5S) -5-amino-5-carbamoylpentyl) -carbamic acid 2 , 2,2-Trichloro-ethyl ester was converted to N-Troc-1.5-diaminopentane (Atwell, GJ: Denny. A.D; described in Synthesis, 1032 (1984). As prepared in Example 1) and Boc-AEH-OH A compound was prepared. HPLC: (Method A1): R_t= 27.30 min. MS (ME): m / z 600.2 (M + H)⁺. Example 7 3-((1R / S) -1-aminoethyl) -N-[(1R) -2- (biphenyl Ru-4-yl) -1- (N-｛(1R) -1- [N- (3-dimethylaminopro Pyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl} -N-methylcarba Moyl) ethyl] -N-me Tilbenzamide Remove acidic washing and remove N-methyl-N'-dimethyldiaminopropane, basic unit 7 , Boc-N-Me. Example 1 using D-Phe-OH and Boc-N-Me-D-Bip-OH as starting materials The title compound was prepared as described in. HPLC: (Method A1): R_t= 28.88 min. MS (ME): m / z 662.2 (M + H)⁺. Example 8 (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-[(1R) -2- ( Biphenyl-4-yl) -1- (N-｛(1R) -1- [N- (3-dimethyla Minopropyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl {-N-methyl Rucarbamoyl) ethyl] -N-methylamide The acidic washing was removed and N-methyl-N'-dimethyldiaminopropane, Boc-N-Me-D Example 1 using -Phe-OH and Boc-N-Me-D-Bip-OH and Boc-AEH-OH as starting materials The title compound was prepared as described in. HPLC: (Method A1): R_t= 28.93 min. MS (ME): m / z 640.2 (M + H)⁺. Example 9 (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} (1R) -1-((1S) -5-amino-1-carbamoylpentylcarbamoy L) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (2-naphthyl ) Ethyl) -N-methylamide The title compound was prepared as described in Example 1. Boc-AEH-OH and Boc-N-Me-D-2 -Nal-OH was used as starting material. HPLC: (Method A1): R_t= 23.48 min. MS (ES): m / z 643. 2 (M + H)⁺. Example 10 N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-((1S) -5-amino-1- Carbamoylpentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarb Bamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -3-((1R / S) -1-amino Ethyl) -N-methylbenzamide The title compound was prepared as described in Example 1. Boc-N-Me-D-Phe-OH, Boc-N-M e-D-2-Nal-OH and building block 7 were used as starting materials. HPLC: (Method A1): R_t= 26.61 min. MS (ES): m / z 665.2 (M + H)⁺. Example 11 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid ((1R) -1- {N- [(1R) -1-(((1S) -5-amino-1- (dimethylcarbamoyl) pe Methyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl 2- (2-naphthyl) ethyl) amide The title compound was prepared as described in Example 1. Ammonium bicarbonate Dimethylamine was used. Boc-N-Me-D-Phe-OH, Boc-N-Me- D-2-Nal-OH and Boc-AEH-OH were used. HPLC: (Method A1): R_t= 26.82 min. MS (ES): m / z 671.2 (M + H)⁺. Example 12 N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1 -(Dimethylcarbamoyl) pentyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -3-a Minomethyl-N-methylbenzamide The title compound was prepared as described in Example 1. Of ammonium bicarbonate Dimethylamine was used instead. Boc-N-Me-D-Phe-OH, Boc-N-M as starting materials e-D-Blp-OH and Boc-AMB-OH were used. HPLC: (Method A1): R_t= 30.30 min. MS (ES): m / z 705.4 (M + H)⁺. Example 13 (2E) -5-amino-5-methyl-hex-2-enoic acid N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-((1S) -5- Amino-1- (dimethylcarbamoyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl]- N-methylcarbamoyl｝ -2- (Bif Enyl-4-yl) ethyl) -N-methylamide The title compound was prepared as in Example 1. Instead of ammonium bicarbonate And dimethylamine. As starting materials, Boc-N-Me-D-Phe-OH, Boc-N-Me-D- Bip-OH and Boc-AEH-OH were used. HPLC: (Method A1): R_t= 30.22 minutes. MS (ES): m / z 697.6 (M + H)⁺. Example 14 N-((1R) -1-｛[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) carbamoy Ru) -2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2-naphthyl) Ethyl) -3-aminomethylbenzamide The title compound was prepared as in Example 1. As a starting material, Boc-N-Me-D-4-F -Phe-OH, Boc-D-2-Nal-OH, and Boc-AMB-OH were used. HPLC: (Method A1): R_t= 28.23 minutes. MS (ES): m / z 655.2 (M + H)⁺. Example 15 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enonoic acid ((1R) -1 ｛N-[(1R) -1-(((1S) -5-A Mino-1-carbamoylpentyl) carbamoyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2-naphthyl) ethyl) amide The title compound was prepared as in Example 1. As a starting material, Boc-N-Me-D-4-F -Phe-OH, Boc-D-2-Nal-OH, and Boc-AEH-OH were used. HPLC: (Method A1): R_t= 28.05 minutes. MS (ES): m / z 647.4 (M + H)⁺. Example 16 N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) carbamo Yl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl｝ 2- (2-naphthyl) Ethyl) -3-aminomethyl-N-methylbenzamide The title compound was prepared as in Example 1. As starting material, Boc-N-Me-D-4-P He-OH, Boc-N-Me-D-2-Nal-OH, and Boc-AMB-OH were used. HPLC: (Method A1): R_t= 27.03 minutes. MS (ES): m / z 669.4 (M + H)⁺. Example 17 (2S) -6-amino-2-[(2R) -3- (4-fluorophenyl) -2- (N-methyl-N-｛(2R) -3- (2 -Naphthyl) -2- [2-(((2S) -pyrrolidin-2-yl) methoxy) acetylamino] -propyl Onyl @ amino) propionylamino] hexanoic acid amide The title compound was prepared as in Example 1. As a starting material, Boc-N-Me-D4-F- Phe-OH, Boc-D-2-Nal-OH, and Structural Unit 6 were used. HPLC: (Method A1): R_t= 26.52 minutes. MS (ES): m / z 663.4 (M + H)⁺. Example 18 (2S) -6-amino-2-[(2R) -2- (N-｛(2R) -2- [2-((2R / S) -2-aminobutoxy) acetyl Ruamino] -3- (2-naphthyl) propionyl｝ -N-methylamino) -3- (4-fluorophenyl Enyl) propionylamino] hexanoic acid amide The title compound was prepared as in Example 1. As a starting material, Boc-N-Me-D-4-F -Phe-OH, Boc-D-2-Nal-OH and Structural Unit 5 were used. HPLC: (Method Al): R_t= 26.90 min and 27.05 min (diastereomeric mixture). MS (ES): m / z 651.2 (M + H)⁺. The following examples (Examples 19 to 25) were fixed using the general method described below. Prepared on a body support:Fmoc deprotection law: The resin was swollen and shaken in 20% pyridine in DMF (5 ml) for 3 minutes. The resin was drained and the deprotection step was repeated with a reaction time of 15 minutes. Standard cleaning method: The drained resin was washed using the following standard washing method: The resin was washed with 3 ml of 5 ml of DMF. Times, methylene chloride, DMF, 2-propanol, methanol and finally diethyl ether Repeated swelling, shaking, and draining with a tellurium.Standard Procedure for Solid Phase Synthesis of Examples 19-25: Deprotection: Link amide resin (Novabiochem 01-64-0013, 1 g, 0.46 mmol) was added to the above method. After use and deprotection, standard washing procedures were followed. Combination of structural unit 1: Structural unit 1 (0.9 mmol), HOBt (138 mg, 0.9 mmol) and EDAC (173 mg, 0.9 mmol) were added to D Mix in MF (2 mL) for 15 minutes, then transfer to the drained resin, then add DMF (3 mL). Added. After 30 minutes DIEA (116 mg, 0.9 mmol) is added and the reaction mixture is Shake for a while. The resin was drained and washed using the standard methods described above. The resin is After deprotection using the method, standard washing procedures were followed. Combination of Structural Unit 2: Structural unit 1 (0.9 mmol), HOBt (138 mg, 0.9 mmol) and EDAC (173 mg, 0.9 mmol) Mix in DMF (2 mL) for 15 minutes, then transfer to drained resin, then add DMF (3 mL). Added. After 30 minutes DIEA (116 mg, 0.9 mmol) is added and the reaction mixture is Shake for a while. The resin was drained and washed using the standard methods described above. The resin is After deprotection using the method, standard washing procedures were followed. Combination of structural unit 3: Constituent unit 2 (0.9 mmol), HOAt (177 mg, 0.9 mmol) and EDAC (173 mg, 0.9 mmol) , Mixed in DMF (2 mL) for 15 minutes, then transferred to the drained resin, and subsequently DMF (3 mL) Was added. 30 minutes later DIEA (116mg, 0.9mmol) Was added and the reaction mixture was shaken for 20 hours. The resin was drained and washed using the standard methods described above. The resin is After deprotection using the method, standard washing procedures were followed. Combination of constituent unit 4: Structural unit 1 (0.9 mmol), HOBt (138 mg, 0.9 mmol) and EDAC (173 mg, 0.9 mmol) Mix in DMF (2 mL) for 15 minutes, then transfer to drained resin, then add DMF (3 mL) Added. After 30 minutes DIPEA (1 l6mg, 0.9mmol) is added and the reaction mixture is Osmosis. The resin was drained and washed using the standard methods described above. The resin is After deprotection using the method, standard washing procedures were followed. Removal of the compound from the resin: Resin treated as described above in a mixture of 5% water in trifluoroacetic acid (10 mL) For 1 hour and shaken. The resin was then drained and trifluoroacetic acid (2 x 5 mL ) And DCM (4 × 5 mL). Combine all drained solutions together It was concentrated to a volume of 4 mL under nitrogen. Make a heterogeneous mixture with Et2O (50 mL), Centrifuged. The centrifuged pellet was washed with Et2O (50 mL) and centrifuged. Repeat this process and dry the final product in an exicator for 18 hours. did. Using this method and structural units 1-4, the following compound (19-25) was synthesized: Example 19 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enonoic acid-N-((1R) -1 ｛N-[(1R) -1-((((1S) -5 -Amino-1-carbamoylpentyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methyl Carbamoyl｝ -2- (2-naphthyl) ethyl) amide: Starting materials used: Structural unit 1: Fmoc-Lys-OH Structural unit 2: Fmoc-NMe-D-Phe-OH Structural unit 3: Fmoc-D-2Nal-OH Structural unit 4: Boc-AEH-OH HPLC: R_t= 17.1 minutes (method A) R_t= 27.8 minutes (method A1) ESMS: M + 1 = 629.2 Example 20 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid-N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-(((1S) -5 -Amino-1-carbamoylpentyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methyl Carbamoyl｝ -2- (biphenyl-4-yl) ethyl) amide: Starting materials used: Structural unit 1: Fmoc-Lys-OH Structural unit 2: Fmoc-NMe-D-Phe-OH Structural unit 3: Fmoc-D- (4-biphenyl) -Ala-OH Structural unit 4: Boc-AEH-OH HPLC: R_t= 18.4 minutes (method A) R_t= 30.3 minutes (method A1) ESMS: M + 1 = 655.2 Example 21 N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) carbamo Yl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (biphenyl-4-yl) ethyl Ru) -3-Aminomethylbenzamide: Starting materials used: Structural unit 1: Fmoc-Lys-OH Structural unit 2: Fmoc-NMe-D-Phe-OH Structural unit 3: Fmoc-D- (4-biphenyl) -Ala-OH Structural unit 4: Boc-3-AMH-OH HPLC: R_t= 18.9 minutes (method A) R_t= 30.4 minutes (method A1) ESMS: M + 1 = 663.4 Example 22 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid-N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-(((1S) -5 -Amino-1-carbamoylpentyl) carbamoy Ru) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2-naphthyl) ethyl) a Mid: Starting materials used: Structural unit 1: Fmoc-Lys-OH Structural unit 2: Fmoc-NMe-D- (2-thienyl) -Ala-OH Structural unit 3: Fmoc-D-2Nal-OH Structural unit 4: Boc-AEH-OH HPLC: R_t= 16.7 minutes (method A) R_t= 26.7 minutes (method A1) ESMS: M + 1 = 635.4 Example 23 3-aminomethyl-N-((1R) -1- (N-((1R) -2- (2-thienyl) -1-((1S) -1-carbamoy 5-aminopentylcarbamoyl) ethyl) -N-methylcarbamoyl) -2- (2-naph Tyl) ethyl) benzamide:Starting materials used: Structural unit 1: Fmoc-Lys-OH Structural unit 2: Fmoc-NMe-D- (2-thienyl) -Ala-OH Structural unit 3: Fmoc-D-2Nal-OH Structural unit 4: Boc-3-AMH-OH HPLC: R_t= 17.1 minutes (method A) R_t= 26.8 minutes (method A1) ESMS: M + 1 = 643.4 Example 24 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid-N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-(((1S) -5 -Amino-1-carbamoylpentyl) carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-meth Tylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) amide: Starting materials used: Structural unit 1: Fmoc-Lys-OH Structural unit 2: Fmoc-NMe-D- (2-thienyl) -Ala-OH Structural unit 3: Fmoc-D- (4-biphenyl) -Ala-OH Structural unit 4: Boc-AEH-OH HPLC: R_t= 18.7 minutes (method A) R_t= 29.6 minutes (method A1) ESMS: M + 1 = 661.4 Example 25 N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) carbamo Yl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (biphenyl-4-yl) Ethyl) -3-aminomethylbenzamide: Starting materials used: Structural unit 1: Fmoc-Lys-OH Structural unit 2: Fmoc-NMe-D- (2-thienyl) -Ala-OH Structural unit 3: Fmoc-D- (4-biphenyl) -Ala-OH Structural unit 4: Boc-3-AMH-OH HPLC: R_t= 18.8 minutes (method A) R_t= 29.7 minutes (method A1) ESMS: M + 1 = 669.4 Acetylation of the lysine ε-amino group of Examples 26-29 was performed using the method described below. I went. The compound (0.16 mmol) in which the lysine ε-amino group was acetylated was treated with 2% Na_TwoCO_ThreeWater soluble Dissolved or suspended in the liquid (40 mL) and acetic anhydride (0.8 mmol, 75 mL) was added. This mix The mixture was stirred vigorously at 20 ° C. for 18 hours. Additional acetic anhydride (0.8 mmol, 75 mL) and THF (2.5 mL) was added. After 2 hours, the reaction mixture is concentrated to 30 mL and DCM (2 × 20 mL) Extract with Was. The combined organic phases are concentrated in vacuo and the crude product is dried over silica (35 g) with ethanol. Purified using 10% ammonia with MeOH as solvent and DCM (7: 3) as eluent, A monoacetylated compound was obtained. Example 26 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid-N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-(((1S) -5 -Acetylamino-1-carbamoylpentyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N -Methylcarbamoyl｝ -2- (2-naphthyl) ethyl) amide: This compound was prepared in Example 19 using the general procedure described above and as starting material. Acetylation of the ε-amino group of the lysine fragment using the compound prepared in Therefore, it was prepared. HPLC: R_t= 19.4 minutes (method A) R_t= 31.5 minutes (method A1) ESMS: M + 1 = 671.4 Example 27 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid-N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-(((1S) -5 -Acetylamino-1-carbamoylpentyl) carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl Ru] -N-Methylcarbamoyl｝ -2- (biphenyl-4-yl) ethyl) amide: This compound was prepared in Example 24 using the general procedure described above and as starting material. Acetylation of the ε-amino group of the lysine fragment using the compound prepared in Therefore, it was prepared. HPLC: R_t= 21.0 minutes (method A) R_t= 33.6 minutes (method A1) ESMS: M + 1 = 703.4 Example 28 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid-N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-(((1S) -5 -Acetylamino-1-carbamoylpentyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N -Methylcarbamoyl｝ -2- (biphenyl-4-yl) ethyl) amide: This compound was prepared using the general procedure described above and as a starting material. Using the compound prepared in Example 20, the ε-amino group of the lysine fragment was acetylated. Prepared by HPLC: R_t= 21.2 minutes (method A) R_t= 33.9 minutes (method A1) ESMS: M + 1 = 697.4 Example 29 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid-N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-((1S) -5- Acetylamino-1-carbamoylpentylcarbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2-naphthyl) ethyl) amide: This compound was prepared in Example 22 using the general procedure described above and as starting material. Acetylation of the ε-amino group of the lysine fragment using the compound prepared in Therefore, it was prepared. HPLC: R_t= 19.5 minutes (method A) R_t= 30.4 minutes (method A1) ESMS: M + 1 = 677.2 The following examples (30-33) were prepared on a solid support using the following general method :Fmoc deprotection law: The resin was swollen and shaken in 20% pyridine in DMF (5 ml) for 3 minutes. this The resin was drained and the deprotection step was repeated with a reaction time of 15 minutes. Standard cleaning method: The drained resin was washed using the following standard washing method: The resin was washed with 5 ml of DMF. 3 times, methylene chloride, DMF, 2-propanol, methanol and finally diethyl Repeatedly swollen, shaken, and drained.Standard Procedure for Solid Phase Synthesis of Examples 30-33: Deprotection: Using the above and below methods, commercially available diaminoalkyltrityl Using resin (Novabiochem 01-64-0082, 01-64-0083, 01-64-0081 and 01-34-0132) I went. Bond of structural unit 1 (FMOC-N-Me-D-Phe-OH): Structural unit 1 (0.9 mmol), HOBt (138 mg, 0.9 mmol) and EDAC (173 mg, 0.9 mmol) were added to DM Mix in F (2 mL) for 15 minutes, then transfer to drained resin, then add DMF (3 mL) did. After 30 minutes, DIPEA (116 mg, 0.9 mmol) is added and the reaction mixture is Shake for a while. The resin was drained and washed using the standard methods described above. The resin is After deprotection using the method, standard washing procedures were followed. Bond of structural unit 2 (Fmoc-N-Me-D-Bip-OH): Constituent unit 2 (0.9 mmol), HOAt (137 mg, 0.9 mmol) and EDAC (173 mg, 0.9 mmol) were added to DM Mix in F (2 mL) for 15 minutes, then transfer to drained resin, then add DMF (3 mL) did. After 30 minutes, DIPEA (116 mg, 0.9 mmol) is added and the reaction mixture is left for 20 hours Shake. The resin was drained and washed using the standard methods described above. The resin is After deprotection using the method, standard washing procedures were followed. Linkage of structural unit 3 (FMOC-AEH-OH): Constituent unit 3 (0.9 mmol), HOAt (138 mg, 0.9 mmol) and EDAC (173 mg, 0.9 mmol) were added to DM Mix in F (2 mL) for 15 minutes, then transfer to drained resin, then add DMF (3 mL) did. After 30 minutes DIEA (116 mg, 0.9 mmol) is added and the reaction mixture is shaken for 20 hours. Shaking. The resin was drained and washed using the standard methods described above. The resin is After deprotection using the method, standard washing procedures were followed. Removal of compounds from resin Then: The resin treated as above was mixed with 5% trifluoroacetic acid using DMC as a solvent. Swelled and shaken for 30 minutes. Then drain this resin and repeat the above operation Was. Combine all drained solutions together And concentrated under vacuum. This method and FMOC-N-Me-D-Phe-OH as structural units and The following four compounds were synthesized using FMOC-N-Me-D-Bip-OH and FMOC-AMH: Example 30 (2) -5-Amino-5-methylhex-2-enoic acid-N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1- (6-amino Nohexylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (biph Enyl-4-yl) ethyl) -N-methylamide: Diaminohexyltrityl resin was used. MS (ES): m / z 640.2 (M + H)⁺. Example 31 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enonoic acid-N-((1R) -1-) N-[(1R) -1- (4-amino Nobutylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (bife Nyl-4-yl) ethyl) -N-methylamide Diaminobutyltrityl resin was used. MS (ES): m / z 612.2 (M + H)⁺. Example 32 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enonoic acid-N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1- (3-amino Nopropylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (bi Phenyl-4-yl) ethyl) -N-methylamide Diaminopropyltrityl resin was used. MS (ES): m / z 598.2 (M + H)⁺. Example 33 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enonoic acid-N-((1R) -1-) N-[(1R) -1- (2-amino Noethylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (bife Nyl-4-yl) ethyl) -N-methylamide Diaminoethyltrityl resin was used. MS (ES): m / z 584.2 (M + H)⁺. Example 34 3- (1-aminoethyl) -N-((1R) -1- (N-((1R) -1- (N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylcarbamoyl) -2-phenylethyl) -N-methylcarbamoyl) -2- (2-naph (Tyl) ethyl) -N-methylbenzamide The title compound was prepared by omitting acidic washing and using N-methyl-N′-dimethyl as a starting material. Prepared as in Example 1 using diaminopropane. Structural unit 7 and Boc- N-Me-D-2-Nal-OH was used. These two stereoisomers must be separated by HPLC Could not. However, the structural unit 7 has two enantiomers by chiral HPLC. , And by repeating the above procedure, the two stereoisomers The body is obtained. EA: (+ 1H20) Calculated for C39H51N504: C: 71.55%; H: 7.80%; N ： 10.70% Obtained: C: 71.32%; H: 7.86%; N ： 10.70% HPLC: (Method A1): R_t= 29.16 minutes MS (ES): m / z (M + H)⁺. Example 35 3- (1-aminoethyl) -N-((1R) -1- (N-((1R) -1- (N-((cimethylcarbamoyl) meth (Tyl) -N-methylcarbamoyl) -2-phenylethyl) -N-methylcarbamoyl) -2- (2 -Naphthyl) ethyl) -N-methylbenzamide The title compound was converted to ((5S) -5-amino-5-carbamoylpentyl) carbamic acid-2,2,2 -Use sarcosine dimethylamide instead of trichloroethyl ester hydrochloride And prepared as in Example 1. Boc-N-Me-D-Phe-OH, Boc-N-Me-D-2-Nal-OH and Structural unit 7 was used as a starting material. HPLC: (Method A1): R_t= 31.98 minutes MS (ES): m / z (M + H)⁺. Example 36 (2S) -6-acetylamino-2-((2R) -2- (2R) -2-[(2S) -2- (2-amino-2-methylpro Pyramino) -3- (imidazol-4-yl) propio Nylamino] -3- (2-naphthyl) propionylamino) -3-phenylpropionylami (No) Hexanoamide In DMF (10 ml), (2S) -6-amino-2-((2R) -2-｛(2R) -2-[(2S) -2- (2-amino-2- Methylpropionylamino) -3- (3H-imidazol-4-yl) propionylamino]- 3- (2-naphthyl) propionylamino｝ -3-phenylpropionylamino) hexane Acid amide (200 mg, 0.28 mmol) (prepared according to WO 9517423) Suspend and add DIEA (0.24 ml, 1.4 mmole) and acetic anhydride (0.032 ml, 0.33 mmole). Added. Stir the mixture for 20 hours and dilute with TFA (0.2%, 290 ml) in water And preparative HPLC using a 25 × 250 mm 10uRP-18 column at 40 ° C. at 0.1% TFA / 0.1. Using a 20% to 40% gradient of acetonitrile in 1% aqueous TFA as solvent, triplicate runs Purification was performed by a subsequent operation. The peptide containing fractions were combined and lyophilized to give the title 114 g of compound were obtained. HPLC: (Method A1): R_t= 22.13 minutes (Method B1): R_t= 24.60 minutes ESMS: m / z 754.2 (M + H)⁺. Example 37 (2S) -5-ureido-2-((2R) -2-｛(2R) -2-[(2S) -2- (2-amino-2-methylpropio Nylamino) -3- (3H-imidazol-4-yl) propionylamino] -3- (2-naphthyl ) Propionylamino} -3-phenylpropionylamino) pentanoic acid amide The title compound was purified using FMOC-citrulline-OH (Bachem B2090) as a starting material. It was prepared according to International Publication No. 9517423. HPLC: (Method A1) R_t= 20.83 minutes (Method B1) R_t= 22.97 minutes ESMS: m / z 742.0 (M + H)⁺. Example 38 (2S) -6-tert-butyloxycarbonylamino-2-((2R) -2-｛(2R) -2-[(2S) -2- (2 -Amino-2-methylpropionylamino) -3- (imidazol-4-yl) propioni Ruamino] -3- (2-naphthyl) propionylamino｝ -3-phenylpropionylamino (No) Hexanoamide (2S) -6-amino-2-((2R) -2-｛(2R) -2-[(2S) -2- (2-amino-2-methyl) in water (10 ml) Rupropionylamino) -3- (3H-imidazol-4-yl) propionylamino] -3- (2 -Naphthyl) propionylamino｝ -3-phenylpropionylamino) hexanoic acid (712 mg, 1.0 mmol) (prepared according to WO9517423) And tert-butyl dicarbonate (240 mg, 1.0 mmol) were added. This mixture Was stirred for 20 hours and diluted with TFA in water (0.2%, 185 ml) and 0.1% TF Sep-Pac (Waters # 36925) R washed with 28% acetonitrile using A aqueous solution as solvent Elution on a P-18 column with 35% acetonitrile in 0.1% TFA aqueous solution And purified. Combine, dilute and freeze-dry peptide-containing fractions This gave 408 mg of the title compound. HPLC: (Method A1): R_t= 30.53 minutes (Method B1): R_t= 32.75 minutes ES-MS: m / z 812.8 (M + H)⁺. Example 39 (2S) -6-acetylamino-2-((2R) -2- ｛N-((2R) -2-[(2S) -2- (2-amino-2-methyl Propionylamino) -3- (imidazol-4-yl) propionylamino] -3- (2- Naphthyl) propionyl) -N-methylamino｝ -3-phenylpropionylamino) f Xanamide The title compound was prepared as in Example 36. HPLC: (Method A1) R_t= 26.38 minutes (Method B1) R_t= 28.70 minutes ESMS: m / z 769.1 (M + H)⁺. Example 40 (2S) -6- (3a, 7a, 12a-trihydroxy-5b-cholanoylamino) -2-((2R) -2-｛(2R) -2-[(2S) -2- (2-amino-2-methylpropionylamino) -3- (3H-imidazole-4-i Ru) propionylamino] -3- (2-naphthyl) propionylamino｝ -3-phenylpro Pionylamino) hexanoic acid amide 3a, 7a, 12a-Trihydroxy-5b-cholanic acid (409 mg, 1 mmole) using DMF (7 ml) as a solvent ) And HOBt (153 mg, 1 mmole) were dissolved, and EDAC (192 mg, 1 mmole) was added, and The mixture was stirred for 15 minutes. (2S) -6-amino-2-((2R) -2-｛(2R) -2-[(2S) -2- (2- (Amino-2-methylpropionylamino) -3- (3H-imidazol-4-yl) propioni Ruamino] -3- (2-naphthyl) propionylamino｝ -3-phenylpropionylamino (No) hexanoic acid amide (712 mg, 1.0 mmol) (described in WO9517423) And the mixture was stirred for 20 hours, and TF in water was used as a solvent. A (0.2%, 100 ml) and 35% acetonitrile in 0.1% TFA aqueous solution Se washed with lil On a p-Pac (Waters # 43345) RP-18 column, add a 55% aqueous solution Purified by eluting with cetonitrile. Combining the peptide-containing fractions, Dilute and lyophilize to give 803 mg of the title compound. HPLC: (Method A1) R_t= 35.43 minutes (Method B1) R_t= 37.97 minutes ES-MS: m / z 1103.0 (M + H)⁺. Example 41 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1- (5-amino Pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2-naph (Tyl) ethyl) amide Prepared as in Example 1 using the appropriate amine and the building blocks listed above, The title compound was obtained. HPLC: (Method Al): R_t= 28.08 minutes (Method B1): R_t= 29.05 minutes Example 42 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-((1R) -1-) N-[(1R) -1- (5-aminope Nthylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2-naphthy Ru) ethyl) -N-methylamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (Method A1): R_t= 27.30 minutes MS (ES): m / z 600.2 (M + H)⁺ Example 43 N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1- (4-aminobutylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N -Methylcarbamoyl｝ -2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -3-aminomethyl-N-methyl Rubenzamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (A1 method): R_t= 30.40 minutes MS (ES): m / z 620.4 (M + H)⁺ Example 44 3-Aminomethyl N-(｛1R｝ -1--N-[(1R) -1- (5-aminopentylcarbamoyl)- 2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2- Naphthyl) ethyl) benzamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (Method A1): R_t= 28.47 minutes (B1 method): R_t= 29.95 minutes MS (ES): m / z 594.4 (M + H)⁺ Example 45 3-Aminomethyl-N-((1R) -1--N-[(1R) -1- (5-aminopentylcarbamoyl) -2- [Phenylethyl] -N-methylcarbamoyl モ -2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methyl Nzamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (Method A1): R_t= 27.53 minutes MS (ES): m / z 608.4 (M + H)⁺ Example 46 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-((1R) -1-) N-[(1R) -1- (4-dimethyl Aminobutyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2 -Naphthyl) ethyl) -N-methylamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (A1 method): R_t= 28.02 minutes MS (ES): m / z 614.7 (M + H)⁺ Example 47 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-((1R) -1-) N-[(1R) -1- (5-guanidinium Nopentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2-na (Fthyl) ethyl) -N-methylamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (A1 method): R_t= 25.27 minutes MS (ES): m / z 642.6 (M + H)⁺ Example 48 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-[(1R) -1- (N-｛(1R) -1- [5- (3-ethyl Ureido) pentylcarbamoyl] -2-phenylethyl｝ -N-methylcarbamoyl ) -2- (2-Naphthyl) ethyl] -N-methylamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (A1 method): R_t= 29.62 minutes (B1 method): R_t= 31.65 minutes MS (ES): m / z 672.4 (M + H)⁺ Example 49 3-aminomethyl-N-[(1R) -1- (N-｛(1R) -1- [N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N- Methylcarbamoyl] -2-phenylethyl {-N-methylcarbamoyl) -2- (2-naph (Tyl) ethyl) -N-methylbenzamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (A1 method): R_t= 26.33 minutes (B1 method): R_t= 29.08 minutes MS (ES): m / z 608.4 (M + H)⁺ Example 50 N-[(1R) -1- (N-｛(1R) -1- [N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylcarbamoy Ru] -2-Phenylethyl {-N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl] -N-meth Cyl-3- (methylaminomethyl) benzamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (A1 method): R_t= 26.68 minutes (B1 method): R_t= 29.25 minutes MS (ES): m / z 622.4 (M + H)⁺ Example 51 3-((1R / S) -1-aminoethyl-N-[(1R) -1- (N-｛(1R) -1- [N- (2- (dimethylamino) Ethyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl｝ -N-methylcarbamoyl) -2 -(2-Naphthyl) ethyl] -N-methylbenzamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (A1 method): R_t= 27.30 minutes (B1 method): R_t= 29.87 minutes MS (ES): m / z 622.0 (M + H)⁺ Example 52 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-((1R) -2- (biphenyl-4-yl) -1- ｛N-[(1R) -1- (4- (dimethylamino) butylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N- Methylcarbamoyldiethyl) -N-methylamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (A1 method): R_t= 30.92 minutes MS (ES): m / z 640.6 (M + H)⁺ Example 53 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-[(1R) -1- (N- ｛1R) -1- [N- (2- (dim Tylaminoethyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl｝ -N-methylcarb Bamoyl｝ -2- (2-naphthyl) ethyl] -N-methylamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (A1 method): R_t= 26.43 minutes (B1 method): R_t= 29.02 minutes MS (ES): m / z 600.2 (M + H)⁺ Example 54 (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-enoic acid N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-((4-dimethyl Aminobutyl) carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl ｝ -2- (2-Naphthyl) ethyl) -N-methylamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (A1 method): R_t= 27.30 minutes (B1 method): R_t= 29.39 minutes MS (ES): m / z 620.4 (M + H) Example 55 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-((1R) -2- (4-biphenyl-4-yl) -1 -｛N-[(1R) -1-((4-dimethylaminobutyl) carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl ] -N-Methylcarbamoyldiethyl) -N-methylamide Using the appropriate amines and structural units listed above, the above compound was prepared in the same manner as in Example 1. A product was made. HPLC: (A1 method): R_t= 30.23 minutes (B1 method): R_t= 32.27 minutes MS (ES): m / z 646.4 (M + H)⁺ Example 56 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-((1R) -1-) N-[(1R) -1-((1S) -5- (A Cetylamino) -1- (dimethylcarbamoyl) pentylcarbamoyl) -2-phenyl Ethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylamide ((1S) -5-acetylamino-1- (dimethylcarbamoyl) pentyl) carbamic acid Tributyl (2S) -6-acetylamino-2- (tert-butoxycarbonylamino) Xanic acid (purchased from Bachem, 5.0 g, 17.3 mmol) was added to dichloromethane (100 ml) and And N, N-dimethylformamide (50 ml). 1-hydroxybenzotria Zole hydrate (2.65 g, 17.3 mmol) was added. Cool the resulting solution to 0 ° C Was. N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (3.32 g, 17. 3 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 0 C for 20 minutes. Dimethyla A 33% methanol solution of min (16.4 ml, 121 mmol) was added. The resulting reaction mixture Was stirred at room temperature for 16 hours. Dilute the mixture with ethyl acetate (250ml) Then, it was washed with a 10% aqueous solution of sodium hydrogen sulfate (200 ml). The aqueous phase is ethyl acetate ( 2x100 ml). The combined organic layers were washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (200 m Washed in l) and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed. Dichlorometa The crude material was filtered over silica (120 g) using toluene / methanol (10: 1) as eluent. Purified by lash chromatography, 3.00 g of ((1S) -5-acetylamino- Tertiary butyl 1- (dimethylcarbamoyl) pentyl) carbamate was obtained. (2S) -6-acetylamino-2-aminohexanoic acid dimethylamide ((1S) -5-acetylamino-1- (dimethylcarbamoyl) pentyl) carbamic acid Tributyl was dissolved in a solution of 3.1 M hydrochloric acid in ethyl acetate (15 ml, 46 mmol). This mixture The thing was stirred at room temperature for 1 hour. The solid was separated by filtration, dried in vacuo, and 1.86 g of ( 2S) -6-Acetylamino-2-aminohexanoic acid dimethylamide hydrochloride Which was used without purification. N-[(1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- (dimethylcarbamoyl) pentylka Rubamoyl) -2-phenylethyl] -tert-butyl N-methylcarbamate (2R) -2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino) -3-phenylpropio Acid (1.20 g, 4.30 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (659 mg, 4 .30 mmol) in dichloromethane (15 ml) and N, N-dimethylformamide (15 ml) N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (824 mg, 4.30 mmol ) Was added at 0 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at 0 C for 20 minutes. (2S) -6-acetyl N, N-diamino-2-aminohexanoic acid dimethylamide hydrochloride (1.86 g, 6.44 mmol) Dissolve methylformamide (10ml) The liquid was added. Ethyl diisopropylamine (2.98 ml, 17.2 mmol) was added. Anti The reaction mixture was stirred for 16 hours while maintaining the temperature at room temperature. The reaction mixture was treated with ethyl acetate (150m 1) and washed with a 10% aqueous solution of sodium hydrogen sulfate (200 ml). Aqueous solution Extracted with ethyl acetate (2x100ml). The combined organic layers were saturated with sodium bicarbonate. Washed with aqueous solution (200 ml) and dried over magnesium sulfate. Solvent removed . Use dichloromethane / methanol (10: 1) as eluent and filter the crude material on silica. (60 g) and purified by flash chromatography on 1.81 g of N-[(1R) -1- ((1S) -5- (acetylamino) -1- (dimethylcarbamoyl) pentylcarbamoyl) Tert-butyl-2-phenylethyl] -N-methylcarbamate was obtained. (2S) -6-acetylamino-2-(((2R) -2- (methylamino) -3-phenylpropionyl ) Amino) hexanoic acid dimethylamide N-[(1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- (dimethylcarboxyl) in ethyl acetate (5 ml) Bamoyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl Tert-butyl] -N-methylcarbamate (1.44 g, 3.02 mmol) was dissolved. 3.1M hydrochloric acid Of acetic acid (40 ml, 124 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours. Decantation The liquid was removed by the method. The solid obtained is washed with ethyl acetate (50 ml) and Dried and 1.34 g of crude (2S) -6-acetylamino-2-((((2R) -2- (methylamino) -3- The hydrochloride of phenylpropionyl) amino) hexanoic acid dimethylamide was obtained. this The material was used in the next step without purification. N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- (dimethylcarbamoyl ) Pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2-na Tert-butyl (ethyl) ethyl) -N-methylcarbamate (2R) -2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino) -3- (2-naphthyl) pro Pionic acid (1.02 g, 3.1 mmol) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (422 m g, 3.1 mmol) in dichloromethane (10 ml) and N, N-dimethylformamide (5 ml) N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (594 mg, 3.1 mmol l) was added at 0 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. Was. Then, (2S) -6-acetylamino-2-(((2R) -2- (methylamino) -3-phenylpropyl Dichloromethane of (lopionyl) amino) hexanoic acid dimethylamide hydrochloride (1.28 g, 3.1 mmol) Methane (20 ml), N, N-dimethylformamide (10 ml) and ethyldiisopropyl Luamine (1.59 ml, 9.3 mmol) solution was added. 1 while maintaining the reaction mixture at room temperature Stirred for 6 hours. Dilute the reaction mixture with ethyl acetate (200 ml) and add sodium hydrogen sulfate Washed with a 10% aqueous solution of the solution (150 ml). Extract the aqueous solution with ethyl acetate (3x100ml) Was. The combined organic layers were washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (200 ml), Dried over magnesium acid. The solvent was removed in vacuo. Dichloromethane / meta Flush crude on silica (120 g) using ethanol (10: 1) as eluent Purified by chromatography, 1.57 g of N-((1R) -1-｛[N-[(1R) -1-((1S) -5- (Acetylamino) -1- (dimethylcarbamoyl) pentylcarbamoyl) -2-phenyl Ruethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylcarbami Tertiary butyl acid was obtained. (2S) -6-acetylamino-2-｛(2R) -2- [N-methyl-N- (2- (methylamino) -3- (2-na Futyl) propionyl) amino] -3-phenylpropionylamino dihexanoic acid N, N- Dimethylamide N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- ( Dimethylcarbamoyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylca Rubamoyl tert-butyl 2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylcarbamate (1.56 g , 2.27 mmol) were dissolved. A 3.1 M hydrochloric acid solution (30 ml, 93 mmol) was added. Obtained anti The reaction mixture was stirred for 45 minutes. The solvent was removed by decantation. Acetic acid obtained residue Wash with ethyl (50 ml), dry in vacuo, and add 1.08 g of crude (2S) -6-acetylamino. No-2-｛(2R) -2- [N-methyl-N- (2- (methylamino) -3- (2-naphthyl) propionyl) Amino] -3-phenylpropionylamino dihexanoic acid N, N-dimethylamide hydrochloride I got This material was used for the next step without purification. ｛(3E) -4- [N-((1R) -1- {N-[(1R-1-((1S) -5-acetylamino-1- (dimethylcarba Moyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- ( 2-Naphthyl) ethyl) -N-methylcarbamoyl] -1,1-dimethylbut-3-enylzical Tertiary butyl bamate (2E) -5- (N- (tert-butoxycarbonylamino) -5-methylhex-2-enoic acid (355 mg , 1.46 mmol) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (199 mg, 1.46 mmol) The solution of N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (279 mg, 1.46 mmol) was added at 0 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at 0 C for 20 minutes. Next In, unpurified (2S) -6-acetylamino-2-｛(2R) -2- [N-methyl-N- (2- (methylamino) -3- (2-Naphthyl) propionyl) amino] -3-phenylpropionylamino @ hexa Acid N, N-dimethylamide hydrochloride (857 mg, 1.46 mmol) of N, N-dimethylformamide ( 10 ml), dichloromethane (20 ml) and ethyldiisopropylamine (0.75 ml, 4. 38 mmol) solution was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours while maintaining at room temperature. Anti The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), and a 10% aqueous solution of sodium hydrogen sulfate (20 ml) was added. 0 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3x100ml). Combined organic layers Wash with saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (200ml) and dry over magnesium sulfate I let it. The solvent was removed in vacuo. Elute dichloromethane / methanol (10: 1) The crude material was used for flash chromatography on silica (120 g) Further purification, 719 mg of ｛(3E) -4- [N-((1R) -1- ｛N-[(1R-1-((1S) -5-acetylamino) No-1- (dimethylcarbamoy) Ru) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2- Naphthyl) ethyl) -N-methylcarbamoyl] -1,1-dimethylbut-3-enyldicarba Tertiary butyl formate was obtained. ｛(3E) -4- [N-((1R) -1- ｛N-[(1R-1-((1S) -5-acetylamino-1- (dimethylcal Bamoyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝- 2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylcarbamoyl] -1,1-dimethylbut-3-enyl Dissolve tert-butyl carbamate (897mg, 1.10mmol) in dichloromethane (4ml) did. The resulting solution was cooled to 0 ° C. Trifluoroacetic acid (4 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 35 minutes. Saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (10ml) Was added. Solid sodium bicarbonate was added until pH 7. Water (50ml) And dichloromethane (30 ml) were added. Phase separation was performed. Dichlorome aqueous phase Extracted with tan (5x40ml). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate. true The solvent was removed in air. Dichloromethane / methanol / 25% ammonia aqueous solution (First: 100: 10: 1, then 50: 10: 1) as eluent and the crude was purified on silica (1 20 g) and purified by flash chromatography to give 408 mg of the above compound Obtained. HPLC: 32.07 min (A1) 34.0 minutes (B1) LC-MS: 713.4 [M + l] + 9.54 minutes For biological testing, the above compound was lyophilized with 0.5 M acetic acid (40 ml) Converted to acid salt. Example 57 (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-((1R) -1-) N-[(1R) -1-((1S) -5-A Cetylamino-1- (methylcarbamoyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl Ru] -N-Methylcarbamoyl｝ -2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylamide ((1S) -5- (acetylamino) -1- (methylcarbamoyl) pentyl) carbamic acid Tert-butyl Then, (2S) -5- (acetylamino) -2- (tert-butoxycarbonylamino) hexene Sanic acid (purchased from Bachem, 5.0 g, 17.34 mmol) and 1-hydroxybenzotria Zole hydrate (2.65 g, 17.34 mmol) was added to dichloromethane (40 ml) and N, N-dimethylformin. Lumamide (20ml ). The resulting solution was cooled to 0 ° C. N- (3-dimethylaminochloride) (Ropyr) -N'-ethylcarbodiimide (3.32 g, 17.34 mmol) was added. Reaction mixing The thing was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. 8.0M methanolic solution of methylamine (13ml, 104mmo l) was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours while maintaining at room temperature. The mixture Dilute with ethyl acetate (300ml) and wash with 10% aqueous sodium hydrogen sulfate (300ml) Was cleaned. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x150ml). Bicarbonate combined organic layers Washed with a saturated aqueous solution of sodium (300 ml) and dried over magnesium sulfate. Solvent was removed in vacuo. Dichloromethane / methanol (10: 1) as eluent Purify crude material by flash chromatography on silica (65 g) 792 mg of ((1S) -5- (acetylamino) -1- (methylcarbamoyl) pentyl) Tertiary butyl carbamate was obtained. (2S) -6-acetylamino-2-aminohexanoic acid methylamide ((1S) -5- (acetylamino) -1- (methylcarbamoyl) pentyl) carbamic acid Tertiary butyl (792 mg, 2.63 mmol) was dissolved in ethyl acetate (50 ml). Ethyl acetate 3M hydrochloric acid solution in water (50ml, 150mmol ) Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Solvent by decantation Removed. The residue was washed with ethyl acetate (2x20ml), dried in vacuo and 566mg Unpurified (2S) -6-acetylamino-2-aminohexanoic acid methylamide hydrochloride was obtained. It was used for the next step without purification. N-[(1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- (methylcarbamoyl) pentylka Rubamoyl) -2-phenylethyl] -tert-butyl N-methylcarbamate (2R) -2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino) -3-phenylpropio Acid (643 mg, 2.30 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (311 mg, 2 .30 mmol) in dichloromethane (10 ml) and dimethylformamide (5 ml) N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide acid (411 mg, 2.30 mmol) Was added at 0 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at 0 C for 20 minutes. Then unpurified (2S) -6-acetylamino-2-aminohexanoic acid methylamide hydrochloride (547 mg, 2.30 mm ol) N, N-dimethylformamide (5 ml) and ethyldiisopropylamine (1.18 ml, 6.90 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days. Mix the mixture with ethyl acetate (70 ml ) And washed with a 10% aqueous solution of sodium hydrogen sulfate (70 ml). Acetic acid in the aqueous phase Extracted with ethyl (2x40ml). Combine organic layers with saturated aqueous sodium bicarbonate Washed with liquid (70 ml) and dried over magnesium sulfate. Solvent removed in vacuo . Use dichloromethane / methanol (20: 1) as eluent and purify the crude (80 g) and purified by flash chromatography on 1.04 g of N-[(1R) -1- ((1S) -5- (acetylamino) -1- (methylcarbamoyl) pentylcarbamoyl) -2 There was obtained tert-butyl [-phenylethyl] -N-methylcarbamate. (2S) -6-acetylamino-2-((2R) -2- (methylamino) -3-phenylpropionyl Amino) hexanoic acid methylamide N-[(1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- (methylcarbamoyl) pentylka Rubamoyl) -2-phenylethyl] -tert-butyl N-methylcarbamate (1.04 g, 2. 25 mmol) were dissolved in ethyl acetate (20 ml). 3M hydrochloric acid in ethyl acetate (60ml, 180 mmol) . The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Ethyl acetate (50 ml) was added. The solvent was removed by decantation. The residue is washed with ethyl acetate (2x20ml) and vacuum Dried in water and 741 mg of crude (2S) -6-acetylamino-2-((2R) -2- (methylamino)- 3-Phenylpropionylamino) hexanoic acid methylamide hydrochloride was obtained. This thing The quality was used for the next step without purification. N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- (methylcarbamoyl ) Pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (naph (Tyl) ethyl) -tert-butyl N-methylcarbamate (2R) -2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino) -3- (2-naphthyl) pro Pionic acid (537 mg, 1.63 mmol) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (222 mg, 1.63 mmol) of dichloromethane (20 ml) and N, N-dimethylformamide (10 ml) The solution was added at 0 ° C. with N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (313 mg, 1.63 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 0 C for 20 minutes. Then Unpurified (2S) -6-acetylamino-2-((2R) -2- (me (Tylamino) -3-phenylpropionylamino) hexanoic acid methylamide hydrochloride (71 0 mg, 1.63 mmol) and a solution of ethyldiisopropylamine (0.84 ml, 4.89 mmol). Was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours while maintaining at room temperature. Acetic acid in the reaction mixture Diluted with ethyl (70 ml) and washed with 10% aqueous solution of sodium hydrogen sulfate (70 ml) . The aqueous solution was extracted with ethyl acetate (2x60ml). The combined organic layers are Washed with a saturated aqueous solution of potassium (70 ml) and dried over magnesium sulfate. In a vacuum The solvent was removed. Dichloromethane / methanol (10: 1) was used as eluent. The purified product was purified by flash chromatography on silica (80 g) to give 748 mg of N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- (methylcarbamoy Ru) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (na Tertiary butyl (ethyl) ethyl) -N-methylcarbamate was obtained. (2S) -6-acetylamino-2-｛(2R) -2- [N-methyl-N-((2R) -2- (methylamino) -3- (2-Naphthyl) propionyl) amino] -3-phenylpropionylamino dihexane Acid methylamide N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- (methylcarbamoyl ) Pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl｝ -2- (2-na Tert-Butyl (ethyl) ethyl) -N-methylcarbamate (748 mg, 1.11 mmol) was added to ethyl acetate. (10 ml). A solution of 3M hydrochloric acid in ethyl acetate (40ml) was added. Obtained anti The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was removed by decantation. Acetic acid residue Wash with ethyl (2x40ml), dry in vacuo and dry 451mg of crude (2S) -6-acetyl Amino-2-｛(2R) -2- [N-methyl-N-((2R) -2- (methylamino) -3- (2-naphthyl) pro Pionyl) amino] -3-phenylpropionylamino dihexanoic acid methylamide salt The acid salt was obtained. This material was used for the next step without purification. (3E) -3- (N-((1R) -1- (N-((1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- (methylcarba Moyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl) -N-methylcarbamoyl) -2- (2-Naphthyl) ethyl) -N-methylcarbamoyl) -1,1-dimethylbut-3-enylcarb Tertiary butyl bamate (2E) -5- (tert-butoxycarbonylamino) -5-methylhex-2-e Acid (180 mg, 0.74 mmol) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (100 mg, 0.74 mmol) in dichloromethane (10 ml) and N, N-dimethylformamide (5 ml) The solution was N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (142 mg, 0.7 mg). 4 mmol) at 0 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at 0 C for 20 minutes. Then Unpurified (2S) -6-acetylamino-2-｛(2R) -2- [N-methyl-N-((2R) -2- (methylamino ) -3- (2-Naphthyl) propionyl) amino] -3-phenylpropionylamino Sanoic acid methylamide hydrochloride (451 mg, 0.74 mmol) in dichloromethane (10 ml), N, N- Dimethylformamide (5 ml) and ethyldiisopropylamine (0.38 ml, 2. 22 mmol) solution was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours while maintaining at room temperature. Anti The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with a 10% aqueous solution of sodium hydrogen sulfate (60 ml). Was cleaned. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x50ml). Bicarbonate combined organic layers Washed with a saturated aqueous solution of sodium (60 ml) and dried over magnesium sulfate. true The solvent was removed in air. Use dichloromethane / methanol (10: 1) as eluent The crude was purified by flash chromatography on silica (40 g). 405 mg of (3E) -3- (N-((1R) -1- (N-((1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- (me Tylcarbamoyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl) -N-methylcarba (Moyl) -2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylcarbamoyl) -1,1-dimethylbute-3- Tert-butyl enylcarbamate was obtained. (3E) -3- (N-((1R) -1- (N-((1R) -1-((1S) -5- (acetylamino) -1- (methylcarba Moyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl)- N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylcarbamoyl) -1,1- Tert-butyl dimethylbut-3-enylcarbamate (391 mg, 0.49 mmol) was added to dichloromethine. Dissolved in tan (8 ml). The resulting solution was cooled to 0 ° C. Trifluoroacetic acid (8 ml) Was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 60 minutes. Dilute the reaction mixture with dichloromethane (30 ml). A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (30 ml) was carefully added . Solid sodium bicarbonate was added until pH 7. Each phase was separated. Water phase Was extracted with dichloromethane (3 × 25 ml). Combine the organic layers with magnesium sulfate And dried. The solvent was removed in vacuo. Dichloromethane / methanol / 25% an Monia water (first: 100: 10: 1, then 50: 10: 1) is used as eluent and the crude is screened. Purified by flash chromatography on Lica (40 g) to give 124 mg of the above The compound was obtained. MS: 699.6 [M + 1]⁺ HPLC: 31.57 minutes (A1) 33.47 minutes (B1) For biological testing, the compound was lyophilized with 0.5 M acetic acid (40 ml). Converted to acetate.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｋ 7/02 Ｃ０７Ｋ 14/60 14/60 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ペスフケ，ベルントデンマーク国，デーコー―2760 モーレウ，エスケブイェルガールド 56 (72)発明者アンケルセン，ミカエルデンマーク国，デーコー―2000 フレデリクスベルウ，ダルガスハベ 34 (72)発明者マドセン，キェルトデンマーク国，デーコー―3500 ベルレーセ，ニューベステルガールドスバイ３ (72)発明者ヨハンセン，ニルスランゲランデンマーク国，デーコー―2100 コペンハーゲンエー，ニールスドベルドベ．ガーデスガーデ 45──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07K 7/02 C07K 14/60 14/60 A61K 37/02 (81) Designated country EP (AT, BE, CH) , CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN) , ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI , GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU , ZW (72) Inventor Peskhke, Bernd, Denmark, Deko-2760 Moleu, Eskebujergard 56 (72) Inventor Ankersen, Michael Denmark, Deko-2000 Frederiksberg, Dargas Haven 34 (72) Inventor Madsen, Kielt, Denmark, Denmark 3500 Berlase, New Vastergard-Subai 3 (72) Inventor Johansen, Nils Langeran Denmark, Denmark 2100 Copenha Gen er, Niels Doberudobe. Gardens Gade 45

Claims

[Claims] 1. Formula I: In the compound of general structural formula I − R^Three, R^FourAnd R^FiveAre independently of one another hydrogen or optionally C₁₆Substitute with alkyl Done C_1-6Alkyl, X is optionally halogen, C_1-6Ali substituted with alkyl or phenyl And -Y is optionally halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or phenyl Allyl or hetaryl substituted with M is M¹, M^Two, M^Three, M^FourOr M^FiveAnd ・ Here M¹Is -C (= O) -CH = CH- (CH_Two)_m-C (R¹⁶R¹⁷) −N (R¹R^Two) ・ M^TwoIs -C (= O) -CH ((CH_Two)_m-Hetaryl) -NH-C (= O ) -C (R¹⁶R¹⁷) -N (R¹R^TwoWherein m is 1, 2 or 3;¹⁶ R¹⁷Are independently of one another optionally halogen, amino, hydroxy, C_1-6Archi Le, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6Alkyl, ・ M^ThreeIs -C (= O) -D¹-CH_Two−N (R¹R^Two) ・ M^FourIs -C (= O) -D¹-C (R⁶R⁷) -N (R¹R^Two ) ・ M^FiveIs -C (= O)-(CH_Two)_Five-O- (CH_Two)_p-C (R^FiveR⁷)_q-A Yes, Where R⁶And R⁷Are independently of one another hydrogen or C_1-6Alkyl and D¹Is ant Len, p and s are independently 1, 2 or 3; q is 0 or 1; Is -N (R¹R^TwoOr a saturated heterocycle containing 5 to 6 ring members, A ring member is a nitrogen atom, ・ Where R¹And R^TwoAre independently halogen, -C (= O) -C_1-6A Alkyl, optionally halogen, amino, hydroxyl, C_1-6Alkyl, C_1-6Arco C substituted with xy or phenyl_1-6Alkyl; or optionally halogen, amino, Hydroxy, C_1-6Alkyl, C_1-6Benzy substituted with alkoxy or phenyl And T is hydrogen, T¹, T^TwoOr T^ThreeAnd ・ Here T¹Is-(CH_Two)_n-NH_TwoWhere n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 ・ T^TwoIs-(CH_Two)_n−N (R⁸R⁹) Where n is 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9 or 10;⁸And R⁹Are independently of each other, halogen, amino , Hydroxy, C_1-6Alkyl, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1- ₆ Alkyl or R⁸And R⁹Is five or six ring components joined together And one of the ring members is nitrogen, and the other is Four or five components are carbon atoms; ・ T^ThreeIs-(CH_Two)_n-NHZ, wherein n is 1,2,3,4,5, 6, 7, 8, 9 or 10, wherein Z is -C (= O) -R^Ten, -C (= O) -O- R^Ten, = SO_TwoR^TenOr -C (= O) -NR¹¹R¹²Where R^TenIs hydrogen, optionally halogen, amino, hydroxy Le, C_1-6Alkyl, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6Alkyl Optionally halogen, amino, hydroxyl, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy Or benzyl substituted with phenyl or 3a, 7a, 12a-trihydroxy- 5b-cholanyl, ・ R¹¹And R¹²Are independently of each other hydrogen, optionally halogen, amino, Droxy, C_1-6Alkyl, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6A Alkyl, or optionally halogen, amino, hydroxy, C_1-6Alkyl, C_1-6A Benzyl substituted with alkoxy or phenyl, Q is hydrogen, Q¹, Q^TwoOr Q^ThreeAnd ・ Here Q¹Is -C (= O) -NHR¹³And ・ Q^TwoIs -C (= O) -NH_TwoAnd ・ Q^ThreeIs -C (= O) -NR¹⁴R^FifteenWhere R¹³, R¹⁴And R^FifteenIs Independently of one another, optionally an allogen, amino, hydroxyl, C_1-6Alkyl, C_1-6C substituted with alkoxy or phenyl_1-6A compound that is alkyl, or A pharmaceutically acceptable salt thereof, here, − M is M^TwoT is hydrogen, T¹Or T^TwoCan not be, -If T is hydrogen, then Q cannot be hydrogen; − M is M¹Or M^ThreeIf R^FourCannot be hydrogen, − M is M^ThreeAnd X is 2-naphthyl or phenyl, and Y is phenyl T¹, Then Q is Q^TwoCan not be , − T is T^TwoAnd if n is 2, then R^FiveCannot be hydrogen, − Q is Q^ThreeAnd Y is phenyl; X is 2-naphthyl;^Three, R^Four And R^FiveIs methyl, M is M¹Can not be, − T is T^TwoAnd n is 3, Y is phenyl, X is 2-naphthyl Yes, R^Three, R^FourAnd R^FiveIs methyl, M is M¹Can not be, -T is H, X is naphthyl, Y is phenyl, R^FiveIs H, then M is M¹In Cannot be done, or -N is 2, Q is H, T is T_TwoX is naphthyl and Y is phenyl M is M¹Can not be, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. R¹Is hydrogen or C_1-6The compound of claim 1, which is an alkyl. 3. R^TwoIs hydrogen, C (= O) -C_1-6Alkyl or C_1-6Is alkyl Item 3. The compound according to any one of Items 1 to 2. 4. M is hydrogen, -C (= O) -CH = CH- (CH_Two) -C (R¹⁶R¹⁷) -N (R¹R^Two), -C (= O) -CH (CH_Two-Hetaryl) -NH-C (= O) -C (R^FifteenR¹⁷) -N (R¹R^Two), -C (= O) D¹-C (R⁶R⁷) -N (R¹R^Two) , -C (= O) -CH_Two-O-CH_Two-C (R^FiveR⁷) -N (R¹R^Two) Or -C (= O) -CH_Two-O-CH_Two-A and R¹⁶And R¹⁷Are independent of each other, optionally Halogen, amino, hydroxy, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or phenyl C substituted with_1-6Alkyl, R⁶And R⁷Are independently hydrogen or C_1-6 Alkyl , R¹And R^TwoAre independently of each other hydrogen, -C (= O) -C_1-6Alkyl, halogen , Amino, hydroxyl, C_1-6Alkyl, C_1-6Substituted with alkoxy or phenyl Done C_1-6Alkyl, optionally halogen, amino, hydroxy, C_1-6Lucil, C_1-6Benzyl substituted by alkoxy or phenyl;¹Is Arylene A is a saturated heterocyclic ring containing 5 to 6 ring components, and one ring component is nitrogen 4. The compound according to any one of claims 1, 2, or 3, which is elemental. 5. R^Three, R^FourAnd R^FiveAre independently hydrogen or C_1-6Is an alkyl The compound according to any one of claims 1 to 4. 6. X is optionally C_1-6Allyl substituted with alkyl or phenyl, 6. The compound according to any one of claims 1 to 5. 7. Wherein Y is phenyl or hetaryl, optionally substituted with halogen. The compound according to any one of claims 1 to 6. 8. Q is hydrogen, -C (= O) -NHR¹³, -C (= O) -NH_Two Or -C (= O) -NR¹⁴R^Fifteen, Where R¹³, R¹⁴And R^FifteenAre independent of each other Then C_1-6The compound according to any one of claims 1 to 7, which is an alkyl. 9. T is hydrogen,-(CH_Two)_n-NH_Two,-(CH_Two)_n−N (R⁸R⁹) Or-( CH_Two)_n—NHZ, wherein n is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;⁸ And R⁹Are independently of each other C_1-6Alkyl or R⁸And R⁹Are joined Can form a saturated heterocycle containing five ring members, wherein Z is -C (= O)- R^Ten, -C (= O) -OR^Ten, SO_TwoR^TenOr C (= O) -NR¹¹R¹²Is , Where R^TenIs hydrogen, C_1-6Alkyl, benzyl or 3a, 7a, 12a-Trich Droxy-5b-cholanyl, R¹¹And R¹²Are independently hydrogen, C_1-6 Alkyl or benzyl A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein 10.3-Aminomethyl-N-((1R) -1-(((1R) -2- (2-thiene Nyl) -1-((1S) -1-carbamoyl-5-aminopentylcarbamoyl ) Ethyl) -N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl) benz Amide, 3-((1R / S) -1-aminoethyl) -N-((1R) -1- {N-[( 1R) -1- (N- (carbamoylmethyl) -N-methylcarbamoyl) -2- Phenylethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylbenzamide, 2-amino-N-(((1S) -1-(((1R) -1-((((1R) -1- (((1S) -1-carbamoyl-5- (methylsulfonylamino) pentyl ) Carbamoyl) -2-phenylethyl) carbamoyl) -2- (2-naphthyl) ) Ethyl) carbamoyl) -2- (4-imidazolyl) ethyl) carbamoyl) -2-methylpropanamide, [(5S) -5-((2R) -2- {N-[(2R) -2- (3- (amino Tyl) benzoylamino) -3- (2-naphthyl) propionyl] -N-methyl Amino {-3- (2-thienyl) propionylamino) -5-carbamoyl pen Tyl] carbamic acid benzyl ester, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1 -Carbamoylphenyl) carbamoyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl Ru] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -3 -Aminomethylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1 R) -1- {N-[(1R) -1- (5-aminopentylcarbamoyl) -2- Phenylethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylamide, 3-((1R / S) -1-aminoethyl) -N-[(1R) -2- (biphenyl Ru-4-yl) -1- (N-｛(1R) -1- [N- (3-dimethylaminopro Pyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl} -N-methylcarba Moyl) ethyl] -N-methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-[(1R) -2- ( Biphenyl-4-yl) -1- (N-｛(1R) -1- [N- (3-dimethyla Minopropyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl} -N-methyl Rucarbamoyl) ethyl] -N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-((1S) -5-amino-1-carbamoylpentylcal Bamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (2-na Futyl) ethyl) -N-methylamide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-((1S) -5-amino-1- Carbamoylpentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarb Bamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -3-((1R / S) -1-amino Ethyl) -N-methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid ((1R) -1- {N- [(1R) -1-(((1S) -5-amino-1- (dimethylcarbamoyl) pe Methyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl 2- (2-naphthyl) ethyl Le) amide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1 -(Dimethylcarbamoyl) pentyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -3-a Minomethyl-N-methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methyl-hex-2-senic acid N-((1R) -1- ｛N-[(1R) -1-((1S) -5-amino-1- (dimethylcarbamoyl) ) Pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl -2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -N-methylamide, N-((1R) -1-{[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-ca Rubamoylpentyl) carbamoyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -3-aminomethyl Rubenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid ((1R) -1- {N- [(1R) -1-(((5S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) cal Bamoyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) amide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1 -Carbamoylpentyl) carbamoyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl Ru] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -3-amino Methyl-N-methylbenzamide, (2S) -6-amino-2-[(2R) -3- (4-fluorophenyl) -2 -(N-methyl-N-｛(2R) -3- (2-naphthy ) -2- [2-(((2S) -pyrrolidin-2-yl) methoxy) acetyla Mino] -propionyl {amino) propionylamino] hexanoic acid amide; (2S) -6-amino-2-[(2R) -2- (N-｛(2R) -2- [2- ((2R / S) -2-aminobutoxy) acetylamino] -3- (2-naphthyl ) Propionyl} -N-methylamino) -3- (4-fluorophenyl) propio Nylamino] hexanoic acid amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) Carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (2 -Naphthyl) ethyl) amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) Carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (bi Phenyl-4-yl) ethyl} amide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1 -Carbamoylpentyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methyl Carbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -3-aminomethylbe Nsamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) Carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl｝- 2- (2-naphthyl) ethyl diamide, 3-aminomethyl-N-((1R) -1-(((1R) -2- (2-thienyl ) -1-((1S) -1-carbamoyl-5-aminopentylcarbamoyl) d Tyl-N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl) benzamide , (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1-carbamoylpentyl) Carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl｝- 2- (biphenyl-4-yl) ethyl} amide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1-(((1S) -5-amino-1 -Carbamoylpentyl) carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N -Methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -3-amino Methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-acetylamino-1-carbamoylpe Methyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl 2- (2-naphthyl) ethyl) amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-acetylamino-1-carbamoylpe Methyl) carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamo Yl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl} amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-(((1S) -5-acetylamino-1-carbamoylpe Methyl) carbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl 2- (biphenyl-4-i Le) ethyl diamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-((1S) -5-acetylamino-1-carbamoyl pen Tylcarbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl} amide, (2) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {N -[(1R) -1- (6-aminohexylcarbamoyl) -2-phenylethyl ] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl) -N- Methyl amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1- (4-aminobutylcarbamoyl) -2-phenylethyl ] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl} -N- Methyl amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1- (3-aminopropylcarbamoyl) -2-phenylethyl ] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl} -N -Methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1- (2-aminoethylcarbamoyl) -2-phenylethyl ] -N-methylcarbamoyl {-2- (biphenyl-4-yl) ethyl} -N- Methyl amide, 3- (1-aminoethyl) -N-((1R) -1- (N-((1R) -1- ( N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylcarbamoyl) -2-phenyl Ethyl) -N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl) -N- Methylbenzamide, 3- (1-aminoethyl) -N-((1R) -1- (N-((1 R) -1- (N-((dimethylcarbamoyl) methyl) -N-methylcarbamoy L) -2-phenylethyl) -N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ) Ethyl) -N-methylbenzamide; (2S) -6-acetylamino-2-((2R) -2-｛(2S) -2-[( 2S) -2- (2-Amino-2-methylpropionylamino) -3- (imidazo Ru-4-yl) propionylamino] -3- (2-naphthyl) propionylamido No-3--3-phenylpropionylamino) hexanoic acid amide, (2S) -5-ureido-2-((2R) -2-｛(2S) -2-[(2S) -2- (2-amino-2-methylpropionylamino) -3- (3H-imidazo Ru-4-yl) propionylamino] -3- (2-naphthyl) propionylamido No-3--3-phenylpropionylamino) pentanoic acid amide, (2S) -6-tert-butyloxycarbonylamino-2-((2R) -2- ｛ (2S) -2-[(2S) -2- (2-amino-2-methylpropionylamino ) -3- (Imidazol-4-yl) propionylamino] -3- (2-naphthyl ) Propionylamino} -3-phenylpropionylamino) hexanoic acid amide , (2S) -6-acetylamino-2-((2R) -2- {N-((2R) -2 -[(2S) -2- (2-amino-2-methylpropionylamino) -3- (i Midazol-4-yl) propionylamino] -3- (2-naphthyl) propioni L) -N-methylamino} -3-phenylpropionylamino) hexanoic acid Do (2S) -6- (3a, 7a, 12a-trihydroxy-5b-cholanoylua Mino) -2-((2R) -2-｛(2R) -2-[(2S) -2- (2-amino -2-methylpropionylamino) -3- (3H-imidazol-4-yl) pro Pionylamino] -3- ( 2-naphthyl) propionylamino {-3-phenylpropionylamino) hex Sanamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid ((1R) -1- {N- [(1R) -1- (5-aminopentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) amide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1- (5-aminopentylcarbamoyl) -2-phenylethyl L] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methyl Amide, N-((1R) -1- {N-[(1R) -1- (4-aminobutylcarbamoy) ) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl} -2- (biphenyl- 4-yl) ethyl) -3-aminomethyl-N-methylbenzamide, 3-aminomethyl-N-({1R} -1- {N-[(1R) -1- (5-amino Nopentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl -2- (2-naphthyl) ethyl) benzamide, 3-aminomethyl-N-((1R) -I- {N-[(1R) -1- (5-amido Nopentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl -2- (2-naphthyl) ethyl) -N-methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-((4-dimethylaminobutyl) carbamoyl) -2-f Enylethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl)- N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1 R) -1- {N-[(1R) -1- (5-guanidinopentylcarbamoyl)- 2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl {-2- (2-naphthyl) ethyl Ru) -N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-[(1R) -1- ( N-{(1R) -1- [5- (3-ethylureido) pentylcarbamoyl]- 2-phenylethyl {-N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl Ru] -N-methylamide, 3-aminomethyl-N-[(1R) -1- (N-Ｎ (1R) -1- [N- (2 -(Dimethylamino) ethyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl Ru-N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl] -N-methyl Benzamide, N-[(1R) -1- (N-｛(1R) -1- [N- (2- (dimethylamino ) Ethyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl {-N-methylca Rubamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl] -N-methyl-3- (methylamido Nomethyl) benzamide, 3-((1R / S) -1-aminoethyl-N-[(1R) -1- (N-｛(1 R) -1- [N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylcarbamoyl ] -2-Phenylethyl {-N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) Ethyl] -N-methylbenzamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -2- ( Biphenyl-4-yl) -1- {N-[(1R) -1- (4- (dimethylamino ) Butylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamoyl Tyl) -N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-[(1R) -1- ( N-｛(1R) -1- [N- (2-dimethylamino Tyl) -N-methylcarbamoyl] -2-phenylethyl} -N-methylcarba Moyl) -2- (2-naphthyl) ethyl] -N-methylamide; (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-((4-dimethylaminobutyl) carbamoyl) -2- ( 2-thienyl) ethyl] -N-methylcarbamoyl) -2- (2-naphthyl) e Tyl] -N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -2- ( 4-biphenyl-4-yl) -1- {N-[(1R) -1-((4-dimethyla Minobutyl) carbamoyl) -2- (2-thienyl) ethyl] -N-methylcarb Bamoyldiethyl) -N-methylamide, (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-((1S) -5-acetylamino) -1- (dimethylcarb Bamoyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarba Moyl {-2- (2-naphthyl) ethyl] -N-methylamide, and (2E) -5-Amino-5-methylhex-2-senic acid N-((1R) -1- {} N-[(1R) -1-((1S) -5-acetylamino) -1- (methylcarba Moyl) pentylcarbamoyl) -2-phenylethyl] -N-methylcarbamo Yl {-2- (2-naphthyl) ethyl] -N-methylamide, A compound according to claim 1, selected from the group consisting of: Its pharmaceutically acceptable salts. 11． The compound according to any one of claims 1 to 10 or an agent thereof as an active ingredient. A physiologically acceptable salt, a pharmaceutically acceptable carrier or A pharmaceutical composition comprising a diluent. 12． A compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. 12. The unit dosage form of claim 11, comprising about 10 to about 200 mg of a salt. Compound. 13. In a pharmaceutical composition for stimulating the release of growth hormone from the pituitary gland The compound according to any one of claims 1 to 10 or an active ingredient thereof as an active ingredient. Composition comprising a pharmaceutically acceptable salt together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent object. 14. Increases the rate or degree of growth of an animal to its milk and wool production In a pharmaceutical composition intended for administration or feed processing to increase The compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmaceutical thereof as an active ingredient. Pharmaceutical composition comprising a chemically acceptable salt together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent Adult. 15． 15. The method according to claim 11, for oral, nasal, transdermal, pulmonary or parenteral administration. A pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims. 16． A method for stimulating the release of growth hormone from the pituitary gland in an effective amount The compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or A composition as claimed in any one of claims 11 to 13 or 15 in need thereof. Administering to a subject. 17． A compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Effective amount of salt or ester or about 0.0001 to about 100 mg / kg of body weight per day , Preferably in the range of about 0.001 to about 50 mg / kg body weight per day. Item 17. The method according to Item 16. 18． Increase the growth rate and growth of the animal to increase milk and wool production In the method intended to increase the amount of feed or to treat feed, The method according to any one of claims 1 to 10, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound according to claim 11, 12, 14, or 15 Administering a composition according to any one of the preceding claims to a subject in need thereof. Comprising a method. 19. Said administration is performed by oral, nasal, transdermal, pulmonary or parenteral route The method according to any one of claims 16 to 18. 20. A compound according to any one of claims 1 to 10 for the preparation of a medicament. Or the use of a pharmaceutically acceptable salt thereof. twenty one. To prepare a drug to stimulate the release of growth hormone from the pituitary gland The compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Use of. twenty two. Increases the growth rate and degree of growth of an animal and increases its milk and wool production Drugs intended for administration to animals or for processing feed A compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of Use of acceptable salts. twenty three. Treatment of NIDDM, stimulation of growth hormone release in arrangers; Prevention of catabolic side effects of ticoids, prevention and treatment of osteoporosis, stimulation of the immune system, wound healing Promotion of fractures, promotion of fracture repair, treatment of growth retardation, renal impairment or Includes treatment of dysfunction, growth hormone deficient children and short stature associated with chronic illness Treating physiological short stature, treating obesity and growth retardation associated with obesity, treating anorexia nervosa, Treatment of Praderbilli syndrome and Turner syndrome; promotion of recovery and hospitalization of burn patients Shortening of the uterus; delayed intrauterine growth, skeletal dysplasia, hyperhydrocortisone disease and Cushing Treatment of the syndrome; Induction of pulsatile growth hormone release; Growth hormone in stressed patients Mont replacement, osteochondrodysplasia, Noonan syndrome, schizophrenia, depression, Alzha Treatment of Immer's disease, delayed wound healing and psychosocial blockade, lung dysfunction and ventilators Treatment of addiction, attenuated protein catabolism response after major surgery, cancer or Reduces cachexia and protein loss due to chronic diseases such as AIDS; Treatment of hyperinsulinemia including cystosis, adjuvant treatment to induce ovulation, chest Stimulation of gland development and prevention of age-related decline of thymus function, treatment of immunosuppressed patients, muscle Improved meat strength, motility, skin thickness maintenance, metabolic homeostasis, renal homeostasis in frail elderly Homeostasis, osteoblast stimulation, bone reconstruction and cartilage growth, companion animal immune system Stimulation and treatment of aging disorders of companion animals, promotion of livestock growth and wool of sheep The method according to any one of claims 1 to 10, which is for preparing a medicament for stimulating growth. Use of a compound as described or a pharmaceutically acceptable salt thereof.