JP2002501510A - ヒトにおける攪乱行動を改善し気分を高揚させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ドロナビノールを投与することによる、痴呆症を患っている動物、特にアルツハイマー型の痴呆症を患っているヒトの攪乱行動及び陰気な気分を改善する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒトにおける攪乱行動を改善し気分を高揚させる方法 関連出願 この出願は、１９９７年５月７日に出願された米国仮特許出願第６０／０４５ ，８１３号及び１９９７年５月３０日に出願された米国特許出願第０８／０８６ ６，５１１号の優先権を主張するものである。 政府支援 この発明は、退役軍人業務省（Department of Veterans Affairs）からの政府 支援で行われたものである。政府は、この発明に一定の権利を有している。 発明の技術分野 本発明は、一般的には、動物の攪乱行動（disturbed behavior）及び陰気な気 分を改善する方法に関し、より具体的には、痴呆症、特にアルツハイマー型の痴 呆症を患っているヒトにおける攪乱行動及び陰気な気分を改善する方法に関する 。 発明の背景 痴呆症は、通常、脳の慢性進行性の退行性疾患に起因する記憶及び他の知的機 能の喪失を含む臨床的症候群を意味する。痴呆症は、一般に、知的能力が徐々に 喪失することにより特徴付けられる。しかしながら、一定の行動異常性及び個性 の変化も痴呆症には付随する。 多数の原因及びメカニズムを有する幾つかの状態の痴呆症がある。神経の慢性 的退行は、多くの原因の１つである。 殆どの痴呆性疾患は老齢で発症し、多くの他の痴呆性疾患も成人人生の後半に 発症する。老齢者人口は、人口のパーセンテージにおいても、西側世界における 絶対数においても増加しているので、提示される医学的課題の重要性は警鐘を鳴 らすほどである。しかしながら、痴呆症は、老齢になってゆくことの結末ではな い。それらは年齢にリンクした疾患である。 より一般的な痴呆症の１つにアルツハイマー型の痴呆症（ＤＡＴ）がある。ア ルツハイマー病は、頻繁に起こりかつ性格を破壊する退行性疾患である。この疾 患は、若年層（ダウン症の若年層を除く）には極端に少なく中年層でも稀である が、老齢者における痴呆症の最も一般的な原因であり、かつ患者本人及びその家 族に苦悩をもたらすと共にその疾患により無能力になった患者の長期間ケアに起 因する費用からの経済的損失をもたらす。年齢が８０歳を越える人々におけるそ の罹患率は２０％を越えると考えられている。 アルツハイマー病は、イニシアチブの欠如、短気、物事への興味の喪失、物忘 れ、無感動の姿勢を取ることが多いという気分の変化、及び過剰な情緒不安定( 即ち、僅かな刺激で容易に笑ったり泣いたりする)が伴うことが多い。 アルツハイマー型の痴呆症は、自分で食べる能力のような学習した行動の漸進 的喪失、会話及び言語障害、及び自発的運動の統制の欠如ももたらす。 従って、痴呆症を患っている患者における攪乱行動を改善しかつ気分を高揚さ せる方法に対する必要性が存在している。 ドロナビノールは、化学名：(６ａＲ−trans)−６ａ,７,８,１０ａ−テトラハ イドロ−６,６,９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ,ｄ〕ピラ ン−１−オールを有するカンナビノイドであり、δ−９−テトラハイドロカンナ ビノール(δ−９−ＴＨＣ)とも呼ばれている。それは天然物であり、Cannabissa tiva L.（大麻）から抽出されている。それを化学的に合成することもできる。 ドロナビノールは、現在、エイズ患者の体重減少に付随する食欲減退の治療用 に、及び慣用的な制吐治療には十分に応答しなくなった患者の癌化学療法に付随 する吐気及び嘔吐の治療用に、商標Marinol^Rを有する製剤で市販されている。Ph ysicians'Desk Reference，1997。 エイズ患者の研究で、ドロナビノール治療後に気分が高揚することや機嫌が良 くなることが証明されている。Gorter，R.，Oncology，5(Supplement):13-17（1 991）；Beatら，J．PainSympt．Manag.，10:89-97(1995)。しかしながら、本発 明前においては、ドロナビノールは、痴呆症患者、特にアルツハイマー患者にお いて、これら患者の攪乱行動を改善したり又は気分を高揚させるために使用 されたことも、使用することが提案されたこともない。 従って、本発明の目的は、痴呆症、特にアルツハイマー型の痴呆症を患ってい る患者における攪乱行動を改善しかつ気分を高揚させる方法を提供することであ る。 発明の要旨 本発明により、痴呆症に付随する一定の症状発現が、ドロナビノールで効果的 に治療され得ることが発見された。具体的には、本発明は、有効量のドロナビノ ールを投与することを含んでなる、痴呆症を患っているヒトにおける攪乱行動を 改善する方法に向けられている。本発明は、有効量のドロナビノールを投与する ことを含んでなる、痴呆症を患っているヒトにおける陰気な気分を改善する方法 も提供する。 本発明の方法は、アルツハイマー型の痴呆症を患っている患者に適用される場 合に特に有利である。 本発明の方法においては、ドロナビノールを単独で投与しても、薬学的に有効 な担体又は他の薬学的に許容できる添加物と組み合わせて投与してもよい。 更に、本発明の方法では、経口、口腔内、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮 、及び直腸投与並びに他の経路を含むあらゆる適する方法で投与されてもよい。 投与されるドロナビノールの量は大幅に変動することができる。例えば、約０ .０１〜３５ｍｇ／ｋｇ体重の量を一日当たり１〜５回投与してもよい。 加えて、ドロナビノールを他の医薬、即ち精神活性医薬と同時に又は逐次的に 投与してもよい。 図面の簡単な説明 図１は、プラシーボ処置期間及びドロナビノール処置期間中のCohen-Mansfiel d動揺診断（Aditation Inventory）評点の変化を示すグラフである。 図２は、プラシーボ処置期間及びドロナビノール処置期間中の陰気評点の変化 を示すグラフである。発明の詳細な説明 一般に、本発明は、有効量のドロナビノールを投与することにより、痴呆症を 患っているヒトにおける攪乱行動を改善する方法に向けられている。本発明は、 有効量のドロナビノールを投与することにより、痴呆症を患っているヒトにおけ る陰気な気分を高揚させる方法にも向けられている。 本発明の方法は、あらゆる型の攪乱行動又は陰気な気分を治療するのに用いる ことができるが、最も好ましくは、ヒトにおける痴呆症に付随する攪乱行動及び 陰気な気分を治療するのに用いられる。ドロナビノールが有用であり得るヒトの 痴呆症に付随する種々の疾患状態及び医学的状態があり、それらには、アルツハ イマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、白質萎縮症、リポフスチン症のよう な脂質蓄積性疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、多梗塞痴呆症、正常圧水頭症 、頭蓋内塊症（intracranial masses）及び外傷後痴呆症が含まれる。特に、本 発明の方法は、アルツハイマー型の痴呆症を患っている患者における攪乱行動及 び陰気な気分を改善する。 痴呆症は多数の臨床的症状発現を伴うが、本発明の好ましい態様の方法では、 ドロナビノールは、痴呆症患者に見られる非常に多くの攪乱行動のあらゆるもの を改善することができる。それらには、徘徊、おかしな服装、唾吐き、悪態又は 言葉での攻撃、注意又は助けをいつも不当に求めること、話又は質問を繰り返す こと、殴ること、蹴ること、人をつかむこと、押すこと、物を投げること、奇妙 な音を発すること、金切り声を発すること、噛みつくこと、掻きむしること、異 なる場所に行こうとすること、意図的に倒れること、不平を言うこと、反抗癖、 不適切な物を食べたり飲んだりすること、自分又は他人を傷つけること、物を不 適切に取り扱うこと、物を隠すこと、物を秘かに蓄えること、物を裂いたり所有 物を破壊したりすること、繰り返し動作を行うこと、性的な言葉を発すること、 概して落ち着きがないこと、及びおかしな動き又は表情をすることが含まれるが これらに限定されない。 更に、本発明の方法は、怒り、不安又は恐れ、及び憂鬱若しくは悲しみを包含 するがこれらに限定されないあらゆる気分を有する患者の気分を高揚させること ができる。 しばしば多くの型の痴呆症が６５歳又はそれを越えるヒトを襲うが、本発明の 方法は、年齢に関係なくあらゆる痴呆症の患者に適用することができる。ドロナ ビノールは、一日でも数年でも痴呆症を患っている期間の長さに関係なく、痴呆 症患者に投与することができる。更に、ドロナビノールは、攪乱行動が改善する か又は患者の気分が高揚するまでの期間にわたって、痴呆症患者に投与すること ができる。 ドロナビノールは、中枢交感神経様作用を含む中枢神経系（ＣＮＳ）への複雑 な作用を有するカンナビノイドである。カンナビノイドレセプターが神経組織内 で発見されている。これらレセプターがＣＮＳへのドロナビノールの作用を媒介 する役目を果たしていると考えられる。 アルツハイマー病及び他の進行性痴呆症は神経細胞を死なせる。このことで、 正常な脳の機能に必要な神経伝達物質のような物質が脳から奪われる。これら物 質は、特異的レセプターを刺激して脳細胞の機能を統制する。カンナビノイドレ セプターを刺激する内因性神経伝達物質は知られていないが、それは必ず存在す ると考えられる。従って、アルツハイマー病に見られる幾つかの症状は、この内 因性神経伝達物質の欠如に起因していると仮定される。ドロナビノールを投与す ると、この内因性神経伝達物質の欠如が埋め合わされ得る。ドロナビノールを投 与すると、この内因性神経伝達物質の欠如が埋め合わされて、細胞喪失により害 された脳機能を向上させると理論付けられる。 更に、ドロナビノールは、攪乱行動及び気分に長期間の作用を有すると考えら れる。例えば、テトラハイドロカンナビノール分子は、大麻を摂取した後、７７ 日間も尿中に存在すると報告されている（Ellisら，Clin．Pharmacol．Ther.，3 8:572-78(1985)）。ドロナビノールの薬物動力学は、４時間の初期半減期と２５ 〜３６時間の終期半減期を有する４区分モデルにより説明されることができる（ Agurellら，Pharmacol．Rev.，38:21-43(1986)）。しかしながら、監督下で摂取 禁止を開始してから２〜５週間は、低濃度のドロナビノール代謝産物が尿及び糞 便中に検出されている（Dackisら，Am．J．Psychiatry，139:1196-98(1982)）。 ドロナビノールはＣＮＳに作用するが、アルツハイマー患者の認識能力又は機 能的能力を害する、妄想反応及び幻覚、錯乱、運動失調、又は会話困難を増すと は考えられない。 本発明の方法によれば、ドロナビノールは、ドロナビノールを含んでなる医薬 組成物を含む組成物の形態で投与され得る。好ましくは、その組成物は、更に、 薬学的に許容できる担体を含んでなる。 当業者には、本発明のドロナビノール組成物を噛乳動物のような動物に投与す る適する方法が可能であること、及び１種類よりも多くの経路を特定の組成物を 投与するために使用し得るとはいえ、ある特定の経路が、別の経路よりも即座で かつ効果的な反応を提供できることが分かるであろう。薬学的に許容できる担体 は当業者に周知である。担体の選択は、部分的には、特定の組成物及びその組成 物を投与するのに使用される特定の方法の両方によって決定されよう。従って、 多種多様な適する製剤の本発明の医薬組成物がある。 適する具体的な投与形態には、経口経路、口腔内及び舌下経路の投与、皮下、 経皮、筋肉内又は静脈内形態の投与及び直腸形態の投与、並びに吸入形態の投与 が含まれる。局所適用については、本発明の化合物をクリーム剤、軟膏剤又はロ ーション剤で使用することができる。 経口、口腔内、経鼻、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮又は直腸投与 用の本発明の医薬組成物、つまりドロナビノールは、徐放性形態で又は動物若し くはヒトへの標準的な薬学的賦形剤と混合された単位投与形態で投与されること ができる。そうした製剤は、当該技術分野で周知の方法によって簡単に調製する ことができる。 経口投与に適する製剤は、（ａ）有効量のドロナビノールを、水、油、又は生 理食塩水のような希釈剤に溶かしたものなどの溶液剤、（ｂ）予め決められた量 の有効成分を固体又は顆粒として含有するカプセル剤、粉剤又は錠剤、（ｃ）適 切な液体中の懸濁液剤、及び（ｄ）適する乳剤からなることができる。錠剤形態 には、１又は２以上のラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスタ ーチ、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、 ナトリウムクロスカルメロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ ン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、湿潤剤、保存剤、矯味剤、及び薬学的 に適合性の担体を含めることができる。ロゼンジ剤は、フレーバー、通常はスク ロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に有効成分を含むことができ、サブ ロー錠剤は、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような 不活性ベース中に有効成分を含むことができ、乳剤、ゲル剤等は、有効成分に加 えて、当該技術分野で知られている担体のようなものを含有することができる。 ドロナビノールは、単独でも他の適する成分と組み合わせても、吸入で投与さ れるエアロゾル製剤にしてもよい。これらエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオ ロメタン、プロパン、窒素等の加圧された許容できる噴射剤の中に入れることが できる。 非経口投与に適する製剤には、水性若しくは非水性の溶液剤、等張性滅菌注射 液であって、酸化防止剤、酢酸塩やリン酸塩のような緩衝剤、塩化ナトリウムの ような毒性調節剤、塩酸やリン酸のようなｐＨ調節剤、静菌剤、及びその製剤を 血液と等張性にする意図する賦形剤の溶質を含有することができる製剤、及び水 性及び非水性の滅菌懸濁液剤であって、懸濁剤、溶解剤、増粘剤、安定剤、及び 保存剤を含むことができる製剤が含まれる。これら製剤は、アンプル及びバイヤ ルのような単位投与又は多投与密閉容器内に収容されることができ、そして、例 えば、注射剤用に水のような滅菌液体担体を使用直前に添加することが必要なだ けの凍結乾燥状態で貯蔵されることができる。先に記載したような滅菌粉末、顆 粒、及び錠剤から、即時調合注射溶液及び懸濁剤を調製することができる。 好ましい態様においては、ドロナビノールは、２.５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍ ｇのドロナビノール、ごま油、ゼラチン、グリセリン、メチルパラベン、プロピ ルパラベン、及び二酸化チタンを含有する経口カプセル組成物として投与される 。 本発明の文脈においては、動物、特にヒトに投与される用量は、合理的な時間 枠で治療応答をもたらすのに十分であるべきである。用量は、用いられる特定の 組成物の強度及び患者の状態、並びに治療される患者の体重によって決定される であろう。用量の大きさも、特定の組成物の投与に伴うかも知れない何らかの副 作用の存在、性質、及び程度によって決定されるであろう。内部投与に適する用 量は、一日当たり０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい用量は、一日当 たり０.０１〜３５ｍｇ／ｋｇである。より好ましい用量は、一日当たり０.０５ 〜５ｍｇ／ｋｇである。経口投与用の医薬組成物中のドロナビノールの適する濃 度は０.０５〜１５重量％である。好ましい濃度は０.０２〜５重量％である。よ り好ましい濃度は０.１〜４重量％である。より好ましくは、一日当たり０.０３ 〜０.０６ｍｇ／ｋｇ体重を経口投与し、最も好ましくは、２.５ｍｇの経口用量 剤形を一日当たり２回投与する。即時調合投与に最も好ましい用量は、一日当た り約０.１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。直腸、局所（口腔及び舌下を含む）又は 経皮投与経路では、その好ましい用量（基剤として見積もった場合）は、一日当 たり約０.０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。ドロナビノールは、必要とされる ときに投与されてもよいが、好ましくは、ドロナビノールは、一日当たり１〜５ 回投与される。 ドロナビノールを他の必要な医薬と同時に投与してもよい。例えば、１又は２ 以上の精神活性医薬を、ドロナビノールと同時に又はそれで治療した後に投与し てもよい。そのような精神活性医薬の例には、抗欝薬、神経弛緩薬、及びベンゾ ジアゼピン類が含まれるがこれらに限定されない。具体的な神経弛緩薬には、ペ ルフェナジン、チオチキセン、ハロペリドール、及びチオリダジンが含まれるが これらに限定されない。具体的なベンゾジアゼピン類には、ロラゼパム及びアル プラゾラムが含まれるがこれらに限定されない。具体的な抗欝薬には、セルトラ リン、トラゾドン及びデシプラミンが含まれるがこれらに限定されない。 本発明の好ましい態様は、ヒトにおける痴呆症、特にアルツハイマー型の痴呆 症の治療であるが、本発明の方法は、あらゆる種類の動物の攪乱行動の治療及び 気分を高揚させるのに用いることができる。適する動物の例には、イヌ、ブタ、 ヒツジ、ウマ、ウシ及びネコが含まれるがこれらに限定されない。 本明細書で引用され又は言及された全ての刊行物は、参照によりそっくりその まま本明細書中に組み入れられるものとする。 本発明は、以下の実施例により更に具体的に説明される。この実施例は、本発 明を更に説明するために役立つのであって、本発明の範囲を限定することを意図 したものではない。 実施例 この実施例の各々の患者は、DSM III-R及びNINCDS-ARDDA規準に従って、神経 科医により“高確率”ＤＡＴと診断された。これら一般的に受け入れられている 規準には、２以上の領域における認識力が劣っていること、記憶力及び他の認識 機能の悪化が進行していること、意識障害がないこと、及び記憶力及び認識力の 劣化の進行についてそれ自身が原因となった全身的障害又は他の脳疾患がないこ とが含まれる(McKhannら，Neurology，34:939-944(1984))。各々の患者は、完全 血球示差算定(complete blood count with differential)、肝機能試験、ＴＳＨ を含む甲状腺機能試験、鉄結合能力、ＢＵＮ、クレアチニン、及び電解質を含む 、身体検査及び実験室検査を受けた。 各々の患者の痴呆症の重さは、心的状態小試験（Mini-mental Status Examina tion，ＭＭＳＥ）により評価した。ＭＭＳＥは、当該技術分野で広く知られてお り、Folsteinら，J．Psychiatr．Res.，12:189-198(1975)、Katz Activity of D aily Livingscale（日常生活のKatz活動評点，Katz ＡＤＬ）（Katzら，JAMA,18 5:914-19（1963）、及びBedford Alzheimer Nursing Scale-Severity（Bedford アルツハイマー看護評点一重さ評点，ＢＡＮＳ−Ｓ）（Volicerら，J.Gerontol. ，49:M223-26（1994）に一般的に記載されている。このデータを表１に示す。 この分析に含まれた患者は、全員６５歳以上で１人を除いて男性であった。Ｄ ＡＴの期間は２〜１６年で変動し、殆どの患者は、この検討を開始する前に多く の月田こわたって制度上の長期間ケアを受けていた。殆どは重い痴呆症を患って おり、８人の患者でＭＭＳＥは０であった。患者は、日常生活の活動においても 大きな支障を有しており、６種の活動全てに９人が介護を要した。重い段階にお いてでもこの疾患の進行を見極めることができるＢＡＮＳ−Ｓ評点は、中間的支 障〜重い支障があることを示した。 患者のうち１１人は、ドロナビノール検討の開始前に精神活性医薬を使用して おり、この検討期間の間も同じ医薬品を使用し続けた。４人の患者は、通常通り の用量の神経弛緩薬（ペルフェナジン、チオチキセン、ハロペリドール、又はチ オリダジン）を服用し、４人の患者は、通常通りの用量のベンゾジアゼピン類（ ３人がロラゼパムで１人がアルプラゾラム）を服用し、そして８人の患者は、通 常通りの用量の抗鬱薬を服用した。この抗欝薬には、セルトラリン（８人の患者 ）、トラゾドン（４人の患者）及びデシプラミン（１人の患者）が含まれた。３ 人の患者がセルトラリンとトラゾドンの両方を服用し、１人の患者がトラゾドン から ドキセピンに切り替えた。抗鬱薬処置は、この検討の開始前少なくとも４週間で 開始され、検討開始前の抗鬱薬処置の平均期間は７か月であった。１１人の患者 は、必要に応じて精神活性医薬についての指図を受けた（ＰＲＮ）。これらには 、４人の患者におけるロラゼパム及び各々１人の患者におけるアルプラゾラム、 トラゾドン、ドキセピン、ハロペリドール、ペルフェナジン及びチオリダジンが 含まれた。患者は、これら医薬品を非常に稀にしか服用せず、プラシーボ投与の 間は平均９.７回／６週であり、ドロナビノール処置の間は７.２回／６週であっ た。 二重盲検プラシーボ管理下のクロスオーバーデザインを、６週間にわたる各々 の検討期間で用いた。ドロナビノール又はプラシーボを固定した服用スケジュー ルで、つまり２.５ｍｇカプセル又は同じに見えるプラシーボのカプセルを毎朝 及び毎正午に投与した。患者をプラシーボが最初であるグループ又はドロナビノ ールが最初であるグループに無作為に割り当てた。毎週、リストに載せた症状を 患者が経験したかどうか主介護者に尋ねることによって、副作用を確認した。７ ０週間にわたって１２人の患者に見られたこれら症状のリストを以下の表２に示 す。 ^*ｎはリストした作用を経験した患者の数を意味し、％はその作用を経験した 全患者のパーセンテージを示す。 リストした作用に加えて、ドロナビノール処置の患者に発作の発生が一例あっ た。 無作為の割り当て及び処置を開始する前の週にベースライン評価を行った。行 動評価は、１２週の試験期間について毎週行った。従って、これら評価項目を各 々の患者についてドロナビノールで６週間及びプラシーボで６週間繰り返し評価 するのが可能であった。 各々の患者によって示された攪乱行動の程度は、患者の行動及び等級評点を熟 知しいる主介護者との面接によって各々の週に確認した。攪乱行動は、良好な精 神評価特性を有する、広く使用される手段である、Cohen-Mansfield動揺診断（ ＣＭＡＩ）により評価した（Cohen-Mansfieldら，J．Gerontol．Med．Sci.，44: M77-84(1989)。この診断の２９項目は、頻度（１＝「一度もない」から７＝「定 常的に又は殆ど定常的に」まで）及び分裂性（１＝「全然ない」から５＝「極端 に」まで）によって等級分けした。各々の観察期間について、個々の項目の頻度 と分裂性を乗じてからその値を和することによって総合評点を計算した。観察し たＣＭＡＩ項目を以下の表３に示す。 患者の感情は、Lawton観察感情評点（Lawton Observed Affect Scale-Past） （Lawtonら，J．Gerontol．[B]，51B:P3-14(1996)）を使用して評価した。この 評点は、６項目、つまり陽気な感情を評価する３項目（嬉しい、面白い及び満足 ）と陰気な感情を評価する３項目（怒り、不安／恐怖及び憂欝／悲しみ）に５段 階の評点（１＝「一度もない」から５＝「日に３回を越える」まで）を付けるこ とからなる。この陰気と陽気の感情評点は、適切な項目の評点を和することによ り計算された。 Statistix 4.1（分析用ソフトウェアー）を使用して統計的分析を行った。１ ２週間の検討の間に繰り返し評価ＡＮＯＶＡを行って、指図、回数及び処置の検 討評価項目への効果について試験した。 図１は、この検討のプラシーボ期間及びドロナビノール期間中のＣＭＡＩ評点 を示すグラフである。攪乱行動はドロナビノール処置中減少し（Ｆ（指図×処置 ）＝２.７８、ｄｆ＝１,１４３、ｐ＝０.１２）、そしてこの攪乱行動の減少は ドロナビノールで処置した後のプラシーボ期間中も続いた。ＣＭＡＩ評点をベー スラインのパーセンテージとして表すと、有意な指図×回数の相互作用があった (Ｆ＝２.３５（指図×処置）、ｄｆ＝５,１４３、ｐ＝０.０５)。 図２は、プラシーボ期間及びドロナビノール期間中の陰気な感情の評点の変化 を示すグラフである。陰気な気分は１２週間の検討期間中減少し（Ｆ（回数）＝ ２.４６、ｄｆ＝５,１４３、ｐ＝０.０４５）、それは患者がドロナビノールを 服用しているときにより減少し、次いで、プラシーボ期間中も減少した（Ｆ（回 数×処置）＝３.９８、ｄｆ＝５,１４３、ｐ＝０.００４）。更に、この減少は 、プラシーボを最初に服用した患者に比べて、ドロナビノールを最初に服用した 患者について大きかった（Ｆ（指図×回数）＝５.４５、ｄｆ＝５,１４３、ｐ＜ ０．０００５）。対照的に、陽気な感情は、処置（ドロナビノール及びプラシー ボ）及び処置期間（６週間のドロナビノール期間と６週間のプラシーボ期間）の 両方の間、同じままであった。 ２つの評点、つまりＣＭＡＩと観察感情評点を用いて、動揺の減少が観察され た。観察感情評点の陰気な方の部分には、動揺行動中の患者に共通して存在する ２項目（怒り及び不安／恐怖）が含まれる。第３項目である憂欝／悲しみは、表 ２から分かるように稀にしか観察されなかった。かくして、両方の評点は、類似 の分裂的行動を評価したことになる。この作用は、部分的に、プラシーボを服用 していた患者に比べてドロナビノールで処置された患者に共通して２倍であった ところの眠気に起因しているということができる。 攪乱行動へのドロナビノールの作用は、その後のプラシーボ期間に持ち越され た。この第２処置期間において攪乱行動の差はなかった。攪乱行動のこの延長さ れた変化は、ドロナビノールの長期間作用に起因するといえる。 ドロナビノール処置は陽気な感情を変化させないが、副作用としての多幸感が 、プラシーボ期間中よりもドロナビノール処置中に、より頻繁にそしてより多く の患者において報告された。この陽気な感情の項目は、患者の気分よりも患者の かみあいの度合いを表わすといえる(Lawtonら，Psychol．Aging，3:469-477(199 5))。 好ましい態様を強調して本発明を説明してきたが、本発明の好ましい方法の変 法を使用し得ること、及び本明細書に具体的に記載したのとは別のやり方で本発 明を実施できることが、当業者には自明であろう。従って、この発明は、以下の 請求の範囲により定義される発明の精神及び範囲内に属する全ての変法を包含す るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．痴呆症を患っているヒトを治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量 のドロナビノールを投与することを含んでなる方法。 ２．痴呆症がアルツハイマー型を含んでなる、請求項１の方法。 ３．ドロナビノールが薬学的に有効な担体と組み合わせて投与される、請求項 １の方法。 ４．精神活性医薬の投与を更に含んでなる、請求項１の方法。 ５．精神活性医薬が、抗鬱薬、神経弛緩薬、及びベンゾジアゼピン類からなる 群から選択される、請求項４の方法。 ６．ドロナビノールがヒトに経口投与される、請求項１の方法。 ７．ドロナビノールが、一日当たり約０.０３〜約０.０６ｍｇ／ｋｇ体重の量 で投与される、請求項６の方法。 ８．２.５ｍｇのドロナビノールが一日当たり２回投与される、請求項６の方 法。