JP2002365210A - Method of detecting living-body molecule - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、標識を必要としな
い免疫診断センサ、ＤＮＡチップ、蛋白チップおよびこ
れを利用した測定方法に関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an immunodiagnostic sensor which does not require a label, a DNA chip, a protein chip, and a measuring method using the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来のこの種のセンサとしては、表面プ
ラズモン共鳴現象を利用したセンサが挙げられる。表面
プラズモンとは、金属薄膜と誘電体の界面を伝播する自
由電子の疎密波であり、界面における誘電率に大きく影
響されることから、免疫センサ、ガスセンサなどの検出
原理として用いられている。このセンサを応用した測定
装置の具体的な構造例を図２に示す。プリズムなどの透
明な高屈折率担体２１の表面に約50nmの金もしくは銀な
どの自由電子金属の薄膜２２が形成され、薄膜２２の上
には分子認識層２３が形成されている。薄膜２２の表面
における表面プラズモンを励起するためにプリズム側か
らｐ偏向の単色平行光２４を光源２５から照射する。全
反射する条件のもとで入射角度２６を変化させながら、
正反射光２７を検出器２８で検出することにより、表面
プラズモンの励起が確認できる。すなわち、表面プラズ
モンが励起される共鳴入射角度２９においては、入射光
のエネルギーが表面プラズモン励起に消費されるため、
反射光の強度３０が極度に減少する。分子認識層２３に
ターゲット生体分子が捕捉されている際には、共鳴入射
角度３１において反射光の強度３２が極度に減少するよ
うになる。共鳴角度は界面から数１００ｎｍ以内の領域
における誘電率に敏感に依存することから、共鳴角度を
測定することによりセンサとして利用できる。たとえ
ば、分子認識層２３中に特定の分子を認識する構造を作
っておき、特定の分子の結合により屈折率が変化する
と、共鳴入射角度が変化することから分子が捕らえられ
たことを知ることができる。2. Description of the Related Art As a conventional sensor of this type, there is a sensor utilizing a surface plasmon resonance phenomenon. Surface plasmons are compression waves of free electrons propagating at the interface between a metal thin film and a dielectric, and are greatly affected by the dielectric constant at the interface. Therefore, they are used as a detection principle for immunosensors and gas sensors. FIG. 2 shows a specific example of the structure of a measuring device to which this sensor is applied. A thin film 22 of about 50 nm of free electron metal such as gold or silver is formed on the surface of a transparent high refractive index carrier 21 such as a prism, and a molecule recognition layer 23 is formed on the thin film 22. In order to excite surface plasmons on the surface of the thin film 22, p-polarized monochromatic parallel light 24 is emitted from a light source 25 from the prism side. While changing the incident angle 26 under the condition of total reflection,
By detecting the specularly reflected light 27 with the detector 28, the excitation of the surface plasmon can be confirmed. That is, at the resonance incident angle 29 at which the surface plasmon is excited, the energy of the incident light is consumed for the surface plasmon excitation.
The intensity 30 of the reflected light is extremely reduced. When the target biomolecule is captured by the molecular recognition layer 23, the intensity 32 of the reflected light at the resonance incident angle 31 extremely decreases. Since the resonance angle depends sensitively on the dielectric constant in a region within several 100 nm from the interface, it can be used as a sensor by measuring the resonance angle. For example, a structure for recognizing a specific molecule is created in the molecular recognition layer 23, and when the refractive index changes due to the binding of the specific molecule, the resonance incident angle changes, so that it is known that the molecule has been captured. it can.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】上記従来技術の表面プ
ラズモン共鳴センサを利用した測定装置において、反射
光は分子認識層における分子吸着のみならず、分子が分
散されている緩衝液等の屈折率にも依存する。実際、セ
ンサ表面においては液体の質量の方が吸着分子の質量よ
りも圧倒的に大きく、液体の屈折率が変動するとスペク
トル３３は大きくシフトし、共鳴入射角度は３４とな
る。このため、分子吸着に伴う信号を検出するために
は、液体の温度変動および濃度変動を極力低減する必要
がある。具体的には表面プラズモン共鳴センサの表面に
10pg/mm2の分子が吸着すると一般的に共鳴入射角度が0.
001度シフトし、液体の屈折率が0.1変化すると吸収極大
の波長は3度シフトする。したがって液体が水である場
合、屈折率は室温において１度につき0.000132変化する
ため、温度変動が0.25度であれば、収極大は同じく0.00
1度シフトしてしまうことから温度を0.1度以上の精度で
制御する必要が生じる。また、別のタイプの表面プラズ
モン共鳴センサ表面においては白色光を照射し、正反射
光を分光することにより吸収極大の波長でモニターする
ことも可能である。その場合、10pg/mm2の分子が吸着す
ると0.1nmシフトし、液体の屈折率が0.1変化すると吸収
極大の波長は300nmシフトする。したがって液体が水で
ある場合、屈折率は室温において１度につき0.000132変
化するため、温度変動が0.25度であれば、吸収極大は同
じく0.1nmシフトしてしまうことから温度を0.1度以上の
精度で制御する必要が生じる。どちらの方法にせよ、生
体分子吸着においては緩衝液を置換する必要が生じる
が、その際生じる変動を抑えることは基本的に不可能で
あるため、リファレンスと比較する必要が生じる。In the above-mentioned measuring apparatus using the surface plasmon resonance sensor of the prior art, the reflected light not only reflects the molecules adsorbed on the molecule recognition layer but also the refractive index of the buffer or the like in which the molecules are dispersed. Also depends. In fact, on the sensor surface, the mass of the liquid is much larger than the mass of the adsorbed molecules, and when the refractive index of the liquid fluctuates, the spectrum 33 shifts greatly and the resonance incident angle becomes 34. For this reason, in order to detect a signal accompanying molecular adsorption, it is necessary to minimize fluctuations in the temperature and concentration of the liquid. Specifically, on the surface of a surface plasmon resonance sensor
When a molecule of 10 pg / mm 2 is adsorbed, the resonance incident angle is generally 0.
When the liquid shifts by 001 degrees and the refractive index of the liquid changes by 0.1, the wavelength of the absorption maximum shifts by 3 degrees. Therefore, when the liquid is water, the refractive index changes by 0.0000132 per degree at room temperature, so if the temperature fluctuation is 0.25 degrees, the absorption maximum is also 0.00.
Since the temperature shifts by one degree, it is necessary to control the temperature with an accuracy of 0.1 degree or more. In addition, it is also possible to irradiate white light on the surface of another type of surface plasmon resonance sensor, and spectroscopically reflect light to monitor at the wavelength of the absorption maximum. In this case, when a molecule of 10 pg / mm 2 is adsorbed, the wavelength shifts by 0.1 nm, and when the refractive index of the liquid changes by 0.1, the wavelength of the absorption maximum shifts by 300 nm. Therefore, when the liquid is water, the refractive index changes by 0.0000132 per degree at room temperature. If the temperature fluctuation is 0.25 degrees, the absorption maximum is also shifted by 0.1 nm. There is a need to control. In either case, it is necessary to replace the buffer in the adsorption of biomolecules, but it is basically impossible to suppress the fluctuation that occurs at that time, so that it is necessary to compare with a reference.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、発明者らが発明した方法により調製された貴金属微
粒子の光学現象を利用するものである。基板１、貴金属
薄膜２、誘電体微粒子３、貴金属微粒子４の４層から構
成された光学多層膜に光５を照射し、正反射光６を分光
光度計７により分光すると顕著なピークを有する吸収ス
ペクトル８が得られる。光学多層膜表面における屈折率
に応じて吸収スペクトルが変化する点においては、上記
の表面プラズモン共鳴センサと類似している。しかし、
表面プラズモン共鳴センサとは異なり、分子吸着に伴う
スペクトル変化と液体の屈折率変化によるスペクトル変
化を分離することが可能である。上記の系におけるスペ
クトルは、センサ表面に接する媒体の屈折率および表面
での分子吸着に伴い変化し、一般に吸収極大波長は長波
長側にシフトする。すなわち空気９と接しているセンサ
において、空気９を水などの液体１０で置換すると、吸
収スペクトルは１２から１３の様に変化する。さらに、
液体中の分子１１が吸着すると、吸収スペクトルは１４
の様にさらにシフトする。ここで、従来の吸収極大波長
のシフト量は、屈折率が１ユニット変わると３０００ｎ
ｍから８０００ｎｍ変化する。しかし、誘電体微粒子の
粒径、金の厚さ、照射角度、照射光の偏向などの特定条
件下においては、次の様な現象が観察される。光学基板
上の空気９が液体１０に置換されると、吸収スペクトル
から１５から１６の様に変化する。すなわち吸光度は変
化するが、吸収極大波長はほとんどシフトしない。さら
に分子１１が吸着すると、今度は吸収極大波長は１７で
示される様にシフトする。したがって、この様な特定条
件で吸収極大波長をモニターしていれば、分子吸着のみ
を検出することが可能になる。上記の吸収極大波長は屈
折率が１ユニット変わると１０００ｎｍ以下のシフトで
ある。また、好ましくは、３００ｎｍ以下である。この
現象は金微粒子の構造から起因し、空気が液体により置
換される場合、もしくは液体が異なる屈折率の液体で置
換される場合には、微粒子周辺全体において屈折率が変
化するが、貴金属微粒子表面に分子が吸着する場合に
は、微粒子の片面のみで屈折率変化が生じる。この様に
微粒子周辺における屈折率分布の変化が異なる場合に
は、吸収スペクトルの応答が異なることがありうる。本
発明の金微粒子試料を、基板上の連続金薄膜と誘電体微
小球上の金微粒子から構成される光共振器をみなすこと
ができる。光共振器を液体に浸すと、共振器の内部また
は外部において屈折率が変化し、吸収波長ピークをそれ
ぞれ長波長または短波長側にシフトする影響をあたえ
る。シフトの絶対量が同じ場合には、シフトが完全に相
殺される。それに対して、分子吸着は金表面の近傍のみ
で生じ、これに伴い生じるシフトは常に長波長側とな
る。実データを図３Ａに示す。粒径が110nmのポリスチ
レン微粒子に厚さ20nmの金を蒸着し、基板から０度の方
向から照射した際得られたスペクトルである。４０は空
気中におけるスペクトル、４１はエタノール（屈折率1.
36）で置換された場合のスペクトルである。さらにエタ
ノールに懸濁されたオクタデカンチオール分子が金表面
に自己組織的に単分子層を形成するとスペクトルは４２
となる。ここでは、オクタデカンチオール分子は表面に
おけるモデル吸着分子として用いられている。同じ試料
を入射角度３５度でＳ偏向の白色光で照射した際得られ
たスペクトルを図３Ｂに示す。空気中でのスペクトルが
４３、エタノールで置換後のスペクトルが４４、オクタ
デカンチオールの自己組織的単分子膜形成後のスペクト
ルが４５である。スペクトル４３と４４では、吸収極大
波長はシフトしていないが、４５は明らかにシフトして
いることが判る。この条件で測定することの利点を図４
に示す。生体分子の吸着を測定するにあたってしばしば
緩衝液を置換する必要が生じる。ここでは緩衝液Ａを緩
衝液Ｂで置換し、さらに生体分子が懸濁された緩衝液
Ｂ’で置換する場合を想定し、この置換作業に伴って生
じるセンサ応答特性を従来のセンサと本発明におけるセ
ンサについて示す。まず本発明のセンサの構造であるが
微細流路６０の底には貴金属微粒子６１が形成されてあ
る。貴金属微粒子６１の表面には抗体、ＤＮＡフラグメ
ント、レセプターが固相化されており、微細流路６０か
ら導入される液体サンプル中に含まれる抗原、ＤＮＡフ
ラグメント、リガント等を選択的に捕捉する様になって
いる。結合により生じる貴金属微粒子の反射スペクトル
変化を観察するために、微細流路６０の上部から挿入さ
れているマルチモード光ファイバー６２を介して、白色
光６３が照射される。マルチモード光ファイバー６２の
挿入角度は一定の値とし、先端の装着されている偏光子
６４により照射される白色光はＳ偏光である。正反射し
た光６５は別なマルチモード光ファイバー６６により分
光光度計に導かれ、吸収極大波長が測定される。上記セ
ンサと従来の表面プラズモン共鳴センサとの応答特性の
違いを、６７と６８で示す。６７は表面プラズモン共鳴
センサにおいてはセンサグラムとして知られ、横軸は時
間、縦軸は反射スペクトルの共鳴入射角度である。６８
においては横軸は時間で、縦軸は本発明における貴金属
微粒子の極大吸収波長である。時間６９において緩衝液
Ａを屈折率が異なる緩衝液Ｂで置換すると、従来のセン
サにおいては信号が変化するが、本発明のセンサは液体
の屈折率変化には応答しない。さらに時間７０において
緩衝液Ｂを生体分子の含む緩衝液Ｂ’で置換すると、従
来型センサと本発明におけるセンサは両方とも応答す
る。ただし、従来型センサは生体分子の吸着に伴う変化
のみならず、温度および濃度の違いなどから生じる緩衝
液Ｂと緩衝液Ｂ’間のごく僅かな屈折率の変動に対して
も応答している。すなわち時間７０以降の応答７１は分
子吸着に伴う応答７２と緩衝液による応答が重なってい
る。しかし本発明におけるセンサは純粋に生体分子吸着
にみに応答する。そこで例えば、粒径が90nmから125nm
のポリスチレン微粒子およびSiO2微粒子を誘電体微粒子
として用い、厚さ15nmから25nmの金の薄膜として用い、
入射角度25度から45度でＳ偏光光を照射した際に生じる
正反射光を分光した場合、液体の屈折率が変化しても吸
収極大波長は変化しないが、金表面に選択的に分子が吸
着した場合には、吸収極大波長が変化する。また粒径が
60nmから125nmのポリスチレン微粒子およびSiO2微粒子
を誘電体微粒子として用い、厚さ8nmから15nmの金を貴
金属薄膜として用い、入射角度45度から65度でＳ偏光光
を照射した際に生じる正反射光を分光した場合、液体の
屈折率が変化しても吸収極大波長は変化しないが、金表
面に選択的に分子が吸着した場合には、吸収極大波長が
変化する。さらに粒径が125nmから145nmのポリスチレン
微粒子およびSiO2微粒子を誘電体微粒子として用い、厚
さ8nmから25nmの金を貴金属薄膜として用い、入射角度3
5度から55度でＳ偏光光を照射した際に生じる正反射光
を分光した場合、液体の屈折率が変化しても吸収極大波
長は変化しないが、金表面に選択的に分子が吸着した場
合には、吸収極大波長が変化する。貴金属微粒子の構造
に関しては、分子、SiO2、TiO2等の微粒子を一層形成
し、金、銀、銅、白金等の貴金属を蒸着もしくはスパッ
タすることにより、微粒子の上に金、銀、銅、白金等の
帽子状微粒子が形成できる（特開平１１―１７０３）。
貴金属微粒子が形成されたことにより、基板が顕著な発
色を示す様になる（特開平１０―３３９８０８）。この
発色現象は、白色光が反射される際に、一部の波長帯域
の光が吸収されることにより生じる。上記貴金属微粒子
の吸収ピーク波長は表面の屈折率に依存するため、表面
における屈折率が変化する様な反応を検出する原理とし
て利用でき（特開平１１―３２６１９３）、また表面を
抗体およびＤＮＡ等特異的吸着能を有する生体分子で修
飾することにより、バイオセンサとして利用できる（特
開２０００―５５９２０）。本特許出願は、上記バイオ
センサに対する液体の屈折率の影響を極力低減するもの
である。液体の屈折率が変化した際に極大吸収波長が変
化しないような特性を有する金微粒子を用い、特定角度
で照射することにより達成するものである。In order to solve the above-mentioned problems, the present invention utilizes the optical phenomenon of noble metal fine particles prepared by the method invented by the present inventors. When an optical multilayer film composed of four layers of a substrate 1, a noble metal thin film 2, dielectric fine particles 3, and noble metal fine particles 4 is irradiated with light 5 and specularly reflected light 6 is spectrally separated by a spectrophotometer 7, absorption having a remarkable peak is obtained. A spectrum 8 is obtained. It is similar to the above-mentioned surface plasmon resonance sensor in that the absorption spectrum changes according to the refractive index on the surface of the optical multilayer film. But,
Unlike a surface plasmon resonance sensor, it is possible to separate a spectral change due to molecular adsorption from a spectral change due to a change in the refractive index of a liquid. The spectrum in the above system changes with the refractive index of the medium in contact with the sensor surface and molecular adsorption on the surface, and the absorption maximum wavelength generally shifts to a longer wavelength side. That is, in the sensor in contact with the air 9, if the air 9 is replaced with a liquid 10 such as water, the absorption spectrum changes from 12 to 13. further,
When the molecule 11 in the liquid is adsorbed, the absorption spectrum becomes 14
It shifts further like. Here, the conventional shift amount of the absorption maximum wavelength is 3000 n when the refractive index changes by one unit.
8000 nm from m. However, under specific conditions such as the particle diameter of the dielectric fine particles, the thickness of gold, the irradiation angle, and the deflection of irradiation light, the following phenomena are observed. When the air 9 on the optical substrate is replaced with the liquid 10, the absorption spectrum changes from 15 to 16. That is, the absorbance changes, but the absorption maximum wavelength hardly shifts. When the molecule 11 is further adsorbed, the maximum absorption wavelength shifts as indicated by 17. Therefore, if the absorption maximum wavelength is monitored under such specific conditions, it becomes possible to detect only molecular adsorption. The above absorption maximum wavelength is a shift of 1000 nm or less when the refractive index changes by one unit. Further, the thickness is preferably 300 nm or less. This phenomenon is caused by the structure of the fine gold particles. When air is replaced by a liquid or when the liquid is replaced by a liquid having a different refractive index, the refractive index changes around the fine particles, but the surface of the noble metal fine particles is changed. When molecules are adsorbed on the fine particles, the refractive index changes only on one side of the fine particles. When the change in the refractive index distribution around the fine particles is different, the response of the absorption spectrum may be different. The gold fine particle sample of the present invention can be regarded as an optical resonator composed of a continuous gold thin film on a substrate and gold fine particles on dielectric microspheres. When the optical resonator is immersed in a liquid, the refractive index changes inside or outside the resonator, giving the effect of shifting the absorption wavelength peak to a longer wavelength or a shorter wavelength, respectively. If the absolute amount of the shift is the same, the shift is completely canceled. In contrast, molecular adsorption occurs only near the gold surface, and the resulting shift is always on the longer wavelength side. The actual data is shown in FIG. 3A. This is a spectrum obtained when 20 nm thick gold is vapor-deposited on polystyrene fine particles having a particle diameter of 110 nm, and irradiation is performed from a substrate at a direction of 0 degrees. 40 is a spectrum in air, 41 is ethanol (refractive index 1.
36 is a spectrum when the substitution is performed in 36). Further, when the octadecanethiol molecule suspended in ethanol forms a monolayer on the gold surface in a self-organizing manner, the spectrum becomes 42%.
Becomes Here, the octadecanethiol molecule is used as a model adsorbed molecule on the surface. FIG. 3B shows the spectrum obtained when the same sample was irradiated with S-polarized white light at an incident angle of 35 degrees. The spectrum in air is 43, the spectrum after substitution with ethanol is 44, and the spectrum after formation of a self-assembled monolayer of octadecanethiol is 45. In the spectra 43 and 44, it can be seen that the absorption maximum wavelength is not shifted, but that the 45 is clearly shifted. The advantage of measuring under these conditions is shown in FIG.
Shown in In measuring the adsorption of biomolecules, it is often necessary to replace the buffer. Here, it is assumed that the buffer A is replaced by the buffer B and the buffer B ′ in which the biomolecule is suspended is further replaced. Will be described below. First, regarding the structure of the sensor of the present invention, noble metal fine particles 61 are formed at the bottom of the fine channel 60. Antibodies, DNA fragments, and receptors are immobilized on the surface of the noble metal fine particles 61 so as to selectively capture antigens, DNA fragments, ligands, and the like contained in the liquid sample introduced from the fine channel 60. Has become. In order to observe the change in the reflection spectrum of the noble metal fine particles caused by the coupling, white light 63 is irradiated through a multi-mode optical fiber 62 inserted from above the fine channel 60. The insertion angle of the multimode optical fiber 62 is a fixed value, and the white light emitted by the polarizer 64 attached at the tip is S-polarized light. The specularly reflected light 65 is guided to a spectrophotometer by another multimode optical fiber 66, and the absorption maximum wavelength is measured. Differences in response characteristics between the above sensor and a conventional surface plasmon resonance sensor are shown by 67 and 68. 67 is known as a sensorgram in the surface plasmon resonance sensor, and the horizontal axis represents time, and the vertical axis represents the resonance incident angle of the reflection spectrum. 68
In the graph, the horizontal axis is time, and the vertical axis is the maximum absorption wavelength of the noble metal fine particles in the present invention. Replacing buffer A with buffer B having a different refractive index at time 69 changes the signal in a conventional sensor, but the sensor of the present invention does not respond to a change in the refractive index of the liquid. Further, when buffer B is replaced with buffer B ′ containing biomolecules at time 70, both the conventional sensor and the sensor of the present invention respond. However, the conventional sensor responds not only to the change accompanying the adsorption of the biomolecule but also to a very slight change in the refractive index between the buffer solution B and the buffer solution B ′ caused by a difference in temperature and concentration. . That is, the response 71 after the time 70 overlaps the response 72 associated with molecular adsorption with the response due to the buffer solution. However, the sensor in the present invention is purely responsive to biomolecule adsorption. So, for example, if the particle size is from 90 nm to 125 nm
Using polystyrene fine particles and SiO 2 fine particles as dielectric fine particles, using as a gold thin film having a thickness of 15 nm to 25 nm,
When specularly reflected light generated by irradiating S-polarized light at an incident angle of 25 to 45 degrees is dispersed, the maximum absorption wavelength does not change even if the refractive index of the liquid changes, but molecules are selectively formed on the gold surface. When adsorbed, the absorption maximum wavelength changes. The particle size is
Specular reflection light generated when S-polarized light is irradiated at an incident angle of 45 ° to 65 ° using polystyrene fine particles and SiO 2 fine particles of 60 nm to 125 nm as dielectric fine particles, and gold of 8 nm to 15 nm as a noble metal thin film at an incident angle of 45 ° to 65 ° Is spectrally separated, the maximum absorption wavelength does not change even if the refractive index of the liquid changes. However, when molecules are selectively adsorbed on the gold surface, the maximum absorption wavelength changes. In addition, polystyrene fine particles and SiO 2 fine particles having a particle size of 125 to 145 nm are used as dielectric fine particles, gold having a thickness of 8 to 25 nm is used as a noble metal thin film, and an incident angle of 3 is used.
When specularly reflected light generated by irradiating S-polarized light at 5 to 55 degrees is dispersed, the absorption maximum wavelength does not change even if the refractive index of the liquid changes, but molecules are selectively adsorbed on the gold surface In such a case, the absorption maximum wavelength changes. Regarding the structure of the noble metal fine particles, molecules, SiO 2 , TiO 2 and other fine particles are formed, and gold, silver, copper, platinum and other noble metals are deposited or sputtered, so that gold, silver, copper, Cap-shaped fine particles such as platinum can be formed (JP-A-11-1703).
The formation of the noble metal fine particles causes the substrate to exhibit remarkable coloring (Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-339808). This coloring phenomenon occurs when light in a part of the wavelength band is absorbed when white light is reflected. Since the absorption peak wavelength of the noble metal fine particles depends on the refractive index of the surface, it can be used as a principle for detecting a reaction in which the refractive index changes on the surface (Japanese Patent Laid-Open No. 11-326193). It can be used as a biosensor by modifying it with a biomolecule having a specific adsorption ability (JP-A-2000-55920). This patent application minimizes the influence of the refractive index of the liquid on the biosensor. This is achieved by irradiating at a specific angle using gold fine particles having a property that the maximum absorption wavelength does not change when the refractive index of the liquid changes.
【０００５】[0005]
【発明の実施の形態】（実施例１）本発明の利用形態の
一実施例を図５に示す。シリコン基板９０の上に厚さ20
nmの金が蒸着により形成されている。粒径110nmのポリ
スチレン微粒子を一層のみ吸着し、その上から金をさら
に20nm蒸着することにより、ポリスチレン微粒子の上に
金粒子９１を形成する。金微粒子９１は官能基を有する
チオール分子で修飾されており、アミノ基を有する任意
の抗体を結合することができる。金微粒子表面で、微量
の試料を導入および反応させるため必要な流路９２がＰ
ＭＭＡで形成されており、金微粒子９１を３５度の角度
で照射するため、ファイバーバンドル９３が３５角度で
挿入されており、先端には偏光子９４が装着されてい
る。白色照射光９４の正反射光９６を拾うために、ファ
イバーバンドル９７挿入されている。正反射光９６は分
光光度計に導かれ、反射光の吸収極大波長が求められ
る。複数のファイバーバンドルを流路方向に対して、縦
もしくは横に方法に配列してもよい。 （実施例２）本発明の利用形態の一実施例を図に示す。
ガラス基板１００の上に厚さ20nmの金が蒸着により形成
されている。粒径80nmのポリスチレン微粒子を一層のみ
吸着し、その上から金をさらに10nm蒸着することによ
り、ポリスチレン微粒子の上に金粒子１０１を形成す
る。金微粒子は官能基を有するチオール分子で修飾され
ており、アミノ基を有する任意の抗体を結合することが
できる。金微粒子表面で、微量の試料を導入および反応
させるため必要な流路がガラス１０２で形成されてい
る。流路上部にはシリンドリカルレンズ１０３が配置さ
れており、角度５５度の方向から照射される光１０４が
偏光子１０５を通して金微粒子１０１に集光される様に
なっている。正反射光１０６は分光光度計に導かれ、吸
収極大波長が求められる。 （実施例３）本発明の利用形態の一実施例を図に示す。
シリコン基板１１０の上に厚さ20nmの金が蒸着により形
成されている。シリコン基板１１０上の窪み１１１に粒
径135nmのポリスチレン微粒子を一層のみ吸着し、その
上から金をさらに10nm蒸着することにより、ポリスチレ
ン微粒子の上に金粒子１１２を形成する。金微粒子は官
能基を有するチオール分子で修飾されており、アミノ基
を有する任意の抗体を結合することができる。金微粒子
表面で、微量の試料を導入および反応させるため必要な
流路がシリコン１１３で形成されている。金微粒子が形
成されている領域の上部には反射鏡１１４が形成されて
おり、光ファイバー１１５および偏光子１１６を介して
流路内に導入された光１１７は、反射鏡１１４により４
５度の角度で金微粒子１１２に反射される。正反射光１
１８は再び反射鏡１１４により反射され、光ファイバー
１１９を介して分光光度計に導かれ、吸収極大波長が求
められる。(Embodiment 1) FIG. 5 shows an embodiment of a utilization mode of the present invention. Thickness 20 on the silicon substrate 90
nm gold is formed by evaporation. Gold particles 91 are formed on the polystyrene fine particles by adsorbing only one layer of polystyrene fine particles having a particle diameter of 110 nm and further depositing gold thereon by 20 nm. The gold fine particles 91 are modified with a thiol molecule having a functional group, and can bind any antibody having an amino group. On the surface of the gold fine particles, the flow path 92 necessary for introducing and reacting a small amount of sample is P
The fiber bundle 93 is inserted at an angle of 35 to irradiate the gold microparticles 91 at an angle of 35 degrees, and a polarizer 94 is mounted at the tip. A fiber bundle 97 is inserted to pick up the regular reflection light 96 of the white irradiation light 94. The specularly reflected light 96 is guided to a spectrophotometer, and the absorption maximum wavelength of the reflected light is determined. A plurality of fiber bundles may be arranged vertically or horizontally in the flow direction. (Embodiment 2) An embodiment of the utilization form of the present invention is shown in the figure.
Gold having a thickness of 20 nm is formed on a glass substrate 100 by vapor deposition. Gold particles 101 are formed on polystyrene fine particles by adsorbing only one layer of polystyrene fine particles having a particle diameter of 80 nm and further depositing gold thereon by 10 nm. The gold fine particles are modified with a thiol molecule having a functional group, and can bind any antibody having an amino group. On the surface of the gold fine particles, a flow path necessary for introducing and reacting a small amount of sample is formed by the glass 102. A cylindrical lens 103 is disposed above the flow path, so that light 104 emitted from a direction at an angle of 55 degrees is focused on the gold fine particles 101 through a polarizer 105. The specularly reflected light 106 is guided to a spectrophotometer, and an absorption maximum wavelength is obtained. (Embodiment 3) An embodiment of the utilization form of the present invention is shown in the figure.
Gold having a thickness of 20 nm is formed on a silicon substrate 110 by vapor deposition. Gold particles 112 are formed on the polystyrene fine particles by adsorbing only one layer of polystyrene fine particles having a particle diameter of 135 nm in the depressions 111 on the silicon substrate 110 and further depositing gold by 10 nm thereon. The gold fine particles are modified with a thiol molecule having a functional group, and can bind any antibody having an amino group. On the surface of the gold fine particles, a flow path necessary for introducing and reacting a small amount of sample is formed of silicon 113. A reflecting mirror 114 is formed above the region where the fine gold particles are formed. Light 117 introduced into the flow path via the optical fiber 115 and the polarizer 116 is reflected by the reflecting mirror 114 into four light beams.
The light is reflected by the fine gold particles 112 at an angle of 5 degrees. Specular reflection 1
The light 18 is again reflected by the reflecting mirror 114 and guided to the spectrophotometer via the optical fiber 119, and the absorption maximum wavelength is obtained.
【０００６】[0006]
【発明の効果】本発明により、被検体の有無を高感度で
検出できる簡便なセンサ及び検出装置を提供できた。According to the present invention, a simple sensor and a simple detection device capable of detecting the presence or absence of an object with high sensitivity can be provided.
【図１】本発明の装置構成および検出原理を示す図。FIG. 1 is a diagram showing an apparatus configuration and a detection principle of the present invention.
【図２】従来技術の装置構成および原理を示す図。FIG. 2 is a diagram showing the configuration and principle of a conventional device.
【図３】本発明のセンサにより得られた実データを示す
図。FIG. 3 is a view showing actual data obtained by the sensor of the present invention.
【図４】従来技術と本発明のセンサとの応答特性の比較
を示す図。FIG. 4 is a diagram showing a comparison of response characteristics between a conventional technology and a sensor of the present invention.
【図５】貴金属微粒子表面に試料を導入する微細流路の
構造と照射方法の例を示す図。FIG. 5 is a diagram showing an example of a structure of a fine channel for introducing a sample to the surface of a noble metal fine particle and an irradiation method.
１：基板、２：貴金属薄膜、３：誘電体微粒子、４：貴
金属微粒子、５：白色光、６：正反射光、７：分光光度
計、８：吸収スペクトル、９：空気、１０：液体、１
１：分子、１２、１３、１４、１５、１６、１７：吸収
スペクトル、２１：高屈折率担体、２２：自由電子金属
の薄膜、２３：分子認識層、２４：単色の平行光、２
５：光源、２６：共鳴入射角度、２７：正反射光、２
８：検出器、２９：共鳴入射角度、３０：入射角度依存
性の反射光強度、３１：分子吸着に伴って生じた新たな
共鳴入射角度、３２：反射光強度、３３：反射光強度、
３４：液体の影響により生じた新たな共鳴入射角度、４
０：空気中における吸収スペクトル、４１：エタノール
中における吸収スペクトル、４２：エタノール中におけ
るオクタデカンチオール自己組織化膜形成後の吸収スペ
クトル、４３：空気中における吸収スペクトル、４４：
エタノール中におけるオクタデカンチオール自己組織化
膜形成後の吸収スペクトル、６０：微細流路、６１：貴
金属微粒子、６２：マルチモード光ファイバー、６３：
白色光、６４：偏光子、６５：正反射光、６６：マルチ
モード光ファイバー、６７：従来型表面プラズモン共鳴
センサの応答特性、６８：本発明によるセンサの応答特
性、６９：緩衝液Ｂによる置換、７０：緩衝液Ｂ’によ
る置換、７１：第二の置換後の応答、７２：分子吸着に
よる応答、９０：シリコン基板、９１：金微粒子、９
２：流路、９３：ファイバーバンドル、９４：白色照
射、９５：偏光子、９６：正反射光、９７：ファイバー
バンドル、１００：ガラス基板、１０１：金微粒子、１
０２：ガラス流路、１０３：シリンドリカルレンズ、１
０４：照射光、１０５：偏光子、１０６：正反射光、１
１０：シリコン基板、１１１：窪み、１１２：金微粒
子、１１３：シリコン流路、１１４：反射鏡、１１５：
光ファイバー、１１６：偏光子、１１７：照射光、１１
８：正反射光、１１９：光ファイバー。1: substrate, 2: noble metal thin film, 3: dielectric fine particles, 4: noble metal fine particles, 5: white light, 6: specularly reflected light, 7: spectrophotometer, 8: absorption spectrum, 9: air, 10: liquid, 1
1: Molecule, 12, 13, 14, 15, 16, 17: Absorption spectrum, 21: High refractive index carrier, 22: Free electron metal thin film, 23: Molecular recognition layer, 24: Monochromatic parallel light, 2
5: light source, 26: resonance incident angle, 27: specularly reflected light, 2
8: detector, 29: resonance incident angle, 30: incident angle-dependent reflected light intensity, 31: new resonant incident angle generated due to molecular adsorption, 32: reflected light intensity, 33: reflected light intensity,
34: new resonance incidence angle caused by the influence of liquid, 4
0: absorption spectrum in air, 41: absorption spectrum in ethanol, 42: absorption spectrum after formation of a self-assembled octadecanethiol film in ethanol, 43: absorption spectrum in air, 44:
Absorption spectrum after formation of octadecanethiol self-assembled film in ethanol, 60: fine channel, 61: noble metal fine particle, 62: multimode optical fiber, 63:
White light, 64: polarizer, 65: specularly reflected light, 66: multimode optical fiber, 67: response characteristic of a conventional surface plasmon resonance sensor, 68: response characteristic of the sensor according to the present invention, 69: substitution with buffer B, 70: substitution by buffer B ', 71: response after the second substitution, 72: response by molecular adsorption, 90: silicon substrate, 91: gold fine particles, 9
2: flow path, 93: fiber bundle, 94: white irradiation, 95: polarizer, 96: specularly reflected light, 97: fiber bundle, 100: glass substrate, 101: gold fine particle, 1
02: glass channel, 103: cylindrical lens, 1
04: irradiation light, 105: polarizer, 106: regular reflection light, 1
10: silicon substrate, 111: depression, 112: fine gold particles, 113: silicon channel, 114: reflecting mirror, 115:
Optical fiber, 116: polarizer, 117: irradiation light, 11
8: regular reflection light, 119: optical fiber.
フロントページの続き Ｆターム(参考） 2G045 FA11 FB15 GC11 2G059 AA05 BB12 CC16 CC17 DD12 DD13 EE02 EE05 EE12 GG10 HH02 JJ11 JJ12 JJ13 JJ17 JJ19 Continued on the front page F term (reference) 2G045 FA11 FB15 GC11 2G059 AA05 BB12 CC16 CC17 DD12 DD13 EE02 EE05 EE12 GG10 HH02 JJ11 JJ12 JJ13 JJ17 JJ19
Claims (5)
微粒子から構成された光学多層膜の光学特性を利用した
光学式分子吸着検出装置において、光学多層膜に分子吸
着が生じた際には光学多層膜の反射スペクトルの吸収極
大波長がシフトするが、光学多層膜が浸されている液体
の屈折率変動に対しては反射スペクトルの吸収極大波長
が屈折率１ユニットあたり１０００ｎｍ以下で、分子吸
着を検出することを特徴とする生体分子検出方法。In an optical molecular adsorption detecting device utilizing optical characteristics of an optical multilayer film composed of a substrate, a noble metal thin film, dielectric fine particles, and noble metal fine particles, when molecular adsorption occurs in the optical multilayer film, an optical system is used. Although the absorption maximum wavelength of the reflection spectrum of the multilayer film shifts, the absorption maximum wavelength of the reflection spectrum is 1000 nm or less per unit of the refractive index with respect to the fluctuation of the refractive index of the liquid in which the optical multilayer film is immersed. A method for detecting a biomolecule, which comprises detecting the biomolecule.
り３００ｎｍ以下で分子吸着を検出することを特徴とす
る請求項１記載の生体分子検出方法。2. The biomolecule detection method according to claim 1, wherein the molecular absorption is detected when the absorption maximum wavelength is 300 nm or less per unit of refractive index.
5nmのポリスチレン微粒子又はSiO2微粒子と、厚さ15nm
から25nmの金とを有するセンサに、入射角度25度から45
度でＳ偏向光を照射した際に正反射光を分光することに
より得られる反射スペクトルの吸収極大波長を測定する
ことにより、分子吸着を検出することを特徴とする生体
分子検出方法。3. A substrate, a noble metal thin film, and a particle size of 90 nm to 12 nm.
5 nm polystyrene fine particles or SiO 2 fine particles and a thickness of 15 nm
From 25 to 45 nm for sensors with gold from 25 to 45 nm
A biomolecule detection method comprising: detecting a molecule adsorption by measuring an absorption maximum wavelength of a reflection spectrum obtained by dispersing specularly reflected light when irradiating S-polarized light with a degree.
5nmのポリスチレン微粒子又はSiO2微粒子と、厚さ8nmか
ら15nmの金とから構成されるセンサに、入射角度45度か
ら65度でＳ偏向光を照射した際に生じる正反射光を分光
することにより得られる反射スペクトルの吸収極大波長
を測定することにより、分子吸着を検出することを特徴
とする生体分子検出方法。4. A substrate, a noble metal thin film and a particle size of 60 nm to 12 nm.
By spectroscopically specularly reflecting light generated when S-polarized light is irradiated at an incident angle of 45 to 65 degrees to a sensor composed of 5 nm polystyrene fine particles or SiO 2 fine particles and gold having a thickness of 8 nm to 15 nm. A method for detecting biomolecules, comprising detecting molecule adsorption by measuring an absorption maximum wavelength of an obtained reflection spectrum.
45nmのポリスチレン微粒子又はSiO2微粒子と、厚さ8nm
から25nmの金とから構成されるセンサに、入射角度35度
から55度でＳ偏向の光を照射した際に生じる正反射光を
分光することにより得られる反射スペクトルの吸収極大
波長を測定、分子吸着を検出することを特徴とする生体
分子検出方法。5. A substrate, a noble metal thin film, and a particle size ranging from 125 nm to 1
And polystyrene particles or SiO 2 particles of 45 nm, a thickness of 8nm
The absorption maximum wavelength of the reflection spectrum obtained by dispersing specular reflection light generated when S-polarized light is irradiated at an incident angle of 35 to 55 degrees to a sensor composed of A method for detecting biomolecules, comprising detecting adsorption.
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