JP2002259395A - 蛋白質または核酸分子の相互作用部位の推定方法 - Google Patents
蛋白質または核酸分子の相互作用部位の推定方法Info
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Landscapes
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- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明はSAFDスコアを用いて、蛋白質または
核酸分子の相互作用部位を効率的に推定するための新し
い方法の提供を課題とする。 【解決手段】 蛋白質または核酸分子の各原子について
平滑化原子フラクタル次元（SAFD）スコアを算出するこ
とにより、各原子の該スコアの高低を可視化した3次元
構造図を作成した。該構造図を基に、SAFDスコアが高い
領域および／または低い領域を、蛋白質または核酸分子
の相互作用部位であるものと推定することができる。
核酸分子の相互作用部位を効率的に推定するための新し
い方法の提供を課題とする。 【解決手段】 蛋白質または核酸分子の各原子について
平滑化原子フラクタル次元（SAFD）スコアを算出するこ
とにより、各原子の該スコアの高低を可視化した3次元
構造図を作成した。該構造図を基に、SAFDスコアが高い
領域および／または低い領域を、蛋白質または核酸分子
の相互作用部位であるものと推定することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、蛋白質または核酸
分子の相互作用部位を推定する方法に関する。
分子の相互作用部位を推定する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】蛋白質に対する小さいリガンドの結合部
位を決定する方法については多くの論文が報告されてお
り、多くのドッキング研究が行われている。これらの研
究では、小さいリガンドが蛋白質の空洞に結合するとい
う事実が利用されている(KuntzI. D. et al., J. Mol.
Biol. 161: 269-288, 1982; Liang J. et al., Protein
Science 7: 1884-1897, 1998; Laskowski R. A. et a
l., Protein Science 5:2438-2452, 1998; Peters K.
P. et al., J. Mol. Biol. 256: 201-213, 1996)。
位を決定する方法については多くの論文が報告されてお
り、多くのドッキング研究が行われている。これらの研
究では、小さいリガンドが蛋白質の空洞に結合するとい
う事実が利用されている(KuntzI. D. et al., J. Mol.
Biol. 161: 269-288, 1982; Liang J. et al., Protein
Science 7: 1884-1897, 1998; Laskowski R. A. et a
l., Protein Science 5:2438-2452, 1998; Peters K.
P. et al., J. Mol. Biol. 256: 201-213, 1996)。
【０００３】しかし、一般的に言って、蛋白質・蛋白質
相互作用の場合、空洞は必ずしも２つの蛋白質の相互作
用部位に存在する必要はない。従って、これまで行われ
た多くの蛋白質ドッキング研究では、２つの蛋白質の形
状の相補性が考慮に入れられ、ドッキング構造モデリン
グの場合、蛋白質を全ての方向から回転して変形させて
いた(Palma P. N. et al., Proteins: Structure, Func
tion, and Genetic, 39: 372-384, 2000; Norel R. et
al., Proteins: Structure, Function, and Genetic, 3
6: 307-317, 1999)。この方法では、一般的に蛋白質間
の相互作用部位を見出すことは難しかった。何故なら蛋
白質間の相互作用は鍵と鍵穴の関係ではなく、表面は凹
凸のあるより複雑な形をとっているからである。
相互作用の場合、空洞は必ずしも２つの蛋白質の相互作
用部位に存在する必要はない。従って、これまで行われ
た多くの蛋白質ドッキング研究では、２つの蛋白質の形
状の相補性が考慮に入れられ、ドッキング構造モデリン
グの場合、蛋白質を全ての方向から回転して変形させて
いた(Palma P. N. et al., Proteins: Structure, Func
tion, and Genetic, 39: 372-384, 2000; Norel R. et
al., Proteins: Structure, Function, and Genetic, 3
6: 307-317, 1999)。この方法では、一般的に蛋白質間
の相互作用部位を見出すことは難しかった。何故なら蛋
白質間の相互作用は鍵と鍵穴の関係ではなく、表面は凹
凸のあるより複雑な形をとっているからである。
【０００４】プチ＆ボウイ（Petit and Bowie）は、蛋
白質の空洞を用いずに、小さいリガンドの蛋白質結合部
位を発見することを報告した(Petit F. K. and Bowie
J. U.J. Mol. Biol. 285: 1377-1382, 1999)。彼らは、
平滑化原子フラクタル次元（SAFD）を定義して、小さい
リガンドと蛋白質との相互作用部位を発見するためにSA
FDスコアが有用であることを示した。
白質の空洞を用いずに、小さいリガンドの蛋白質結合部
位を発見することを報告した(Petit F. K. and Bowie
J. U.J. Mol. Biol. 285: 1377-1382, 1999)。彼らは、
平滑化原子フラクタル次元（SAFD）を定義して、小さい
リガンドと蛋白質との相互作用部位を発見するためにSA
FDスコアが有用であることを示した。
【０００５】しかしながら、ボウイらはSAFDの小さい部
分(SAFD<2.0)については何も言及せず、また、ボウイら
はスモールリガンドについて研究を行ったので、リガン
ドについてもSAFDの計算を行わなかった。従って、トリ
オースフォスフェートイソメラーゼダイマーの場合、大
きいSAFD領域を発見することができなかった(Petit F.
K. and Bowie J. U. J. Mol. Biol. 285: 1377-1382, 1
999)。
分(SAFD<2.0)については何も言及せず、また、ボウイら
はスモールリガンドについて研究を行ったので、リガン
ドについてもSAFDの計算を行わなかった。従って、トリ
オースフォスフェートイソメラーゼダイマーの場合、大
きいSAFD領域を発見することができなかった(Petit F.
K. and Bowie J. U. J. Mol. Biol. 285: 1377-1382, 1
999)。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、SAFDス
コアを用いて、蛋白質または核酸分子の相互作用部位を
効率的に推定するための新しい方法を提供することにあ
る。
状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、SAFDス
コアを用いて、蛋白質または核酸分子の相互作用部位を
効率的に推定するための新しい方法を提供することにあ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決すべくプチおよびボウイ（Petit and Bowie）の方
法の改良を試みた。まず、本発明者は蛋白質分子の相互
作用を分析するために、蛋白質のそれぞれの原子に関し
てプチおよびボウイが定義した平滑化原子フラクタル次
元（SAFD）スコアを計算した。次いでこのSAFDスコアを
蛋白質表面上にマッピングすることにより、蛋白質各原
子のSAFDスコアの高低の可視化を行った。この可視化を
行うことにより、蛋白質分子におけるSAFDスコアの高い
領域および低い領域を容易に判断することが可能とな
り、意外にもプチおよびボウイが注目していなかったSA
FDスコアの小さい部位が分子間接触のコア領域を取り囲
んで分子間の相互作用に関係していることが新たに判明
した。
解決すべくプチおよびボウイ（Petit and Bowie）の方
法の改良を試みた。まず、本発明者は蛋白質分子の相互
作用を分析するために、蛋白質のそれぞれの原子に関し
てプチおよびボウイが定義した平滑化原子フラクタル次
元（SAFD）スコアを計算した。次いでこのSAFDスコアを
蛋白質表面上にマッピングすることにより、蛋白質各原
子のSAFDスコアの高低の可視化を行った。この可視化を
行うことにより、蛋白質分子におけるSAFDスコアの高い
領域および低い領域を容易に判断することが可能とな
り、意外にもプチおよびボウイが注目していなかったSA
FDスコアの小さい部位が分子間接触のコア領域を取り囲
んで分子間の相互作用に関係していることが新たに判明
した。
【０００８】本発明者は、このSAFDスコアの高低を可視
化する方法を、蛋白質ダイマー（または核酸と蛋白質の
ダイマー）に適用し、相互作用部位の解析を行った。そ
の結果、SAFDスコアの高いところは凹部になって結合の
核となり、他分子のSAFDスコアの低い領域と相互作用し
ている割合が多かった。従って、この知見に基づけば、
2分子間の相互作用解析において、一方の分子のSAFDス
コアの高い領域（複数ある場合は多い領域）、および他
方の分子のSAFDスコアの低い領域がこれらの分子の相互
作用部位であるものと推定することが可能である。
化する方法を、蛋白質ダイマー（または核酸と蛋白質の
ダイマー）に適用し、相互作用部位の解析を行った。そ
の結果、SAFDスコアの高いところは凹部になって結合の
核となり、他分子のSAFDスコアの低い領域と相互作用し
ている割合が多かった。従って、この知見に基づけば、
2分子間の相互作用解析において、一方の分子のSAFDス
コアの高い領域（複数ある場合は多い領域）、および他
方の分子のSAFDスコアの低い領域がこれらの分子の相互
作用部位であるものと推定することが可能である。
【０００９】即ち、本発明はSAFDスコアを分子の3次元
構造において可視化することにより、蛋白質または核酸
分子の相互作用部位を効率的に推定する新しい方法に関
し、より具体的には、〔１〕 以下の工程（ａ）〜
（ｄ）を含む、蛋白質または核酸分子の相互作用部位を
推定する方法、（ａ）以下の式により、蛋白質または核
酸の各原子（原子i）のＳＡＦＤスコア（ｆi）を算出す
る工程、 ｆi＝２．０−dｌｏｇΣjＡj／dｌｏｇＲp 式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存在する原子
（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは原子のプロ
ーブ半径である、（ｂ）工程（ａ）のＳＡＦＤスコアの
高低に基づいて各原子が視覚的に識別された前記蛋白質
または核酸の３次元構造図を作成する工程、（ｃ）工程
（ｂ）の３次元構造図を基に、前記蛋白質または核酸分
子におけるＳＡＦＤスコアが高い領域、および／または
低い領域を同定する工程、（ｄ）工程（ｃ）によって同
定される前記蛋白質または核酸分子の領域を相互作用部
位であると推定する工程、〔２〕 以下の工程（ａ）〜
（ｄ）を含む、蛋白質２分子間、蛋白質−核酸２分子
間、または核酸２分子間の相互作用部位を推定する方
法、（ａ）以下の式により、前記２分子のそれぞれの原
子（原子i）について、ＳＡＦＤスコア（ｆi）を算出す
る工程、 ｆi＝２．０−dｌｏｇΣjＡj／dｌｏｇＲp 式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存在する原子
（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは原子のプロ
ーブ半径である、（ｂ）工程（ａ）のＳＡＦＤスコアの
高低に基づいて各原子が識別された前記２分子の３次元
構造図を作成する工程、（ｃ）工程（ｂ）の３次元構造
図を基に、前記２分子中のそれぞれのＳＡＦＤスコアが
高い領域、および／または低い領域を同定する工程、
（ｄ）一方の分子のＳＡＦＤスコアが高い領域と、他方
の分子のＳＡＦＤスコアが低い領域を、２分子間の相互
作用部位であるものと推定する工程、〔３〕 工程
（ａ）の所定の距離が５Åである〔１〕または〔２〕に
記載の方法、〔４〕 工程（ａ）のＲpが１．３〜２．
０Åである〔１〕または〔２〕に記載の方法、〔５〕
工程（ｂ）の識別が色によって行われる〔１〕または
〔２〕に記載の方法、〔６〕 コンピュータに〔１〕の
工程（ａ）および（ｂ）を実行させるためのプログラ
ム、〔７〕 コンピュータに〔２〕の工程（ａ）および
（ｂ）を実行させるためのプログラム、〔８〕 〔６〕
または〔７〕に記載のプログラムを記録したコンピュー
タ読み取り可能な記録媒体、
構造において可視化することにより、蛋白質または核酸
分子の相互作用部位を効率的に推定する新しい方法に関
し、より具体的には、〔１〕 以下の工程（ａ）〜
（ｄ）を含む、蛋白質または核酸分子の相互作用部位を
推定する方法、（ａ）以下の式により、蛋白質または核
酸の各原子（原子i）のＳＡＦＤスコア（ｆi）を算出す
る工程、 ｆi＝２．０−dｌｏｇΣjＡj／dｌｏｇＲp 式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存在する原子
（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは原子のプロ
ーブ半径である、（ｂ）工程（ａ）のＳＡＦＤスコアの
高低に基づいて各原子が視覚的に識別された前記蛋白質
または核酸の３次元構造図を作成する工程、（ｃ）工程
（ｂ）の３次元構造図を基に、前記蛋白質または核酸分
子におけるＳＡＦＤスコアが高い領域、および／または
低い領域を同定する工程、（ｄ）工程（ｃ）によって同
定される前記蛋白質または核酸分子の領域を相互作用部
位であると推定する工程、〔２〕 以下の工程（ａ）〜
（ｄ）を含む、蛋白質２分子間、蛋白質−核酸２分子
間、または核酸２分子間の相互作用部位を推定する方
法、（ａ）以下の式により、前記２分子のそれぞれの原
子（原子i）について、ＳＡＦＤスコア（ｆi）を算出す
る工程、 ｆi＝２．０−dｌｏｇΣjＡj／dｌｏｇＲp 式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存在する原子
（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは原子のプロ
ーブ半径である、（ｂ）工程（ａ）のＳＡＦＤスコアの
高低に基づいて各原子が識別された前記２分子の３次元
構造図を作成する工程、（ｃ）工程（ｂ）の３次元構造
図を基に、前記２分子中のそれぞれのＳＡＦＤスコアが
高い領域、および／または低い領域を同定する工程、
（ｄ）一方の分子のＳＡＦＤスコアが高い領域と、他方
の分子のＳＡＦＤスコアが低い領域を、２分子間の相互
作用部位であるものと推定する工程、〔３〕 工程
（ａ）の所定の距離が５Åである〔１〕または〔２〕に
記載の方法、〔４〕 工程（ａ）のＲpが１．３〜２．
０Åである〔１〕または〔２〕に記載の方法、〔５〕
工程（ｂ）の識別が色によって行われる〔１〕または
〔２〕に記載の方法、〔６〕 コンピュータに〔１〕の
工程（ａ）および（ｂ）を実行させるためのプログラ
ム、〔７〕 コンピュータに〔２〕の工程（ａ）および
（ｂ）を実行させるためのプログラム、〔８〕 〔６〕
または〔７〕に記載のプログラムを記録したコンピュー
タ読み取り可能な記録媒体、
〔９〕 以下の（ａ）〜
（ｅ）の手段からなる、蛋白質または核酸分子の推定相
互作用部位を視覚化して表示する装置、（ａ）蛋白質ま
たは核酸の分子構造データが入力される入力手段、
（ｂ）原子のプローブ半径(Ｒp)が入力される入力手
段、（ｃ）蛋白質または核酸の各原子の露出表面積
（Ａ）を計算する演算手段、（ｄ）以下の式により、蛋
白質または核酸の各原子（原子i）のＳＡＦＤスコア
（ｆi）を算出する演算手段、 ｆi＝２．０−dｌｏｇΣjＡj／dｌｏｇＲp 式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存在する原子
（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは原子のプロ
ーブ半径である、（ｅ）蛋白質または核酸の各原子のＳ
ＡＦＤスコアの高低が視覚化された、蛋白質または核酸
の３次元構造図を表示する表示手段、を提供するもので
ある。
（ｅ）の手段からなる、蛋白質または核酸分子の推定相
互作用部位を視覚化して表示する装置、（ａ）蛋白質ま
たは核酸の分子構造データが入力される入力手段、
（ｂ）原子のプローブ半径(Ｒp)が入力される入力手
段、（ｃ）蛋白質または核酸の各原子の露出表面積
（Ａ）を計算する演算手段、（ｄ）以下の式により、蛋
白質または核酸の各原子（原子i）のＳＡＦＤスコア
（ｆi）を算出する演算手段、 ｆi＝２．０−dｌｏｇΣjＡj／dｌｏｇＲp 式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存在する原子
（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは原子のプロ
ーブ半径である、（ｅ）蛋白質または核酸の各原子のＳ
ＡＦＤスコアの高低が視覚化された、蛋白質または核酸
の３次元構造図を表示する表示手段、を提供するもので
ある。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明は、平滑化原子フラクタル
次元(SAFD)スコアを用いた、蛋白質または核酸分子の相
互作用部位を効率的に推定する方法を提供する。本発明
においてはまず、以下の式により、蛋白質または核酸の
各原子（原子i）のSAFDスコア（ｆi）を算出する（工程
（ａ））。
次元(SAFD)スコアを用いた、蛋白質または核酸分子の相
互作用部位を効率的に推定する方法を提供する。本発明
においてはまず、以下の式により、蛋白質または核酸の
各原子（原子i）のSAFDスコア（ｆi）を算出する（工程
（ａ））。
【００１１】
【数１】 ｆi＝２．０−dｌｏｇΣjＡj／dｌｏｇＲp （式１）
【００１２】式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存
在する原子（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは
原子のプローブ半径を表す。
在する原子（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは
原子のプローブ半径を表す。
【００１３】本工程においては、まず蛋白質または核酸
分子を構成する各原子の露出表面積（Ａ）の算出を行
う。そのために、蛋白質または核酸分子の分子構造デー
タを取得する。該分子構造データは、蛋白質または核酸
分子を構成する原子の種類、座標、原子半径、および／
または原子間の結合等の情報を含む。一般的に、蛋白質
の分子構造データ、および核酸の分子構造データはPDB
(Protein Data Bank)から取得することができる。新規
な分子またはデータベースに登録されていない分子につ
いては、通常の構造解析により、新たに解析する、もし
くは配列情報により検索したファミリー中の分子におい
て、既に確立された立体構造に基づき、ホモロジービル
ディング(homology building)により立体構造を取得す
る。ホモロジービルディングには通常のソフトウェア、
例えばHomology(Molecular Simulation Inc.)を使用す
ることができる。
分子を構成する各原子の露出表面積（Ａ）の算出を行
う。そのために、蛋白質または核酸分子の分子構造デー
タを取得する。該分子構造データは、蛋白質または核酸
分子を構成する原子の種類、座標、原子半径、および／
または原子間の結合等の情報を含む。一般的に、蛋白質
の分子構造データ、および核酸の分子構造データはPDB
(Protein Data Bank)から取得することができる。新規
な分子またはデータベースに登録されていない分子につ
いては、通常の構造解析により、新たに解析する、もし
くは配列情報により検索したファミリー中の分子におい
て、既に確立された立体構造に基づき、ホモロジービル
ディング(homology building)により立体構造を取得す
る。ホモロジービルディングには通常のソフトウェア、
例えばHomology(Molecular Simulation Inc.)を使用す
ることができる。
【００１４】さらに、原子のプローブ半径（Ｒp）の設
定を行う。一般的にプローブ半径は、当業者であれば、
実験または経験によって数値を設定することが可能であ
るが、通常は1.0〜3.0Å、好ましくは1.3〜2.0Å、より
好ましくはプチおよびボウイによって確立された1.4Å
という値(Petit F. K. and Bowie J. U. J. Mol. Biol.
285: 1377-1382, 1999)が用いられる。
定を行う。一般的にプローブ半径は、当業者であれば、
実験または経験によって数値を設定することが可能であ
るが、通常は1.0〜3.0Å、好ましくは1.3〜2.0Å、より
好ましくはプチおよびボウイによって確立された1.4Å
という値(Petit F. K. and Bowie J. U. J. Mol. Biol.
285: 1377-1382, 1999)が用いられる。
【００１５】上記「所定の距離」とは、好ましくは5Å
を例示することができる。しかし、この数値から多少変
化させた値を本発明の「所定の距離」として設定するこ
とも可能であり、前記に例示した数値に特に限定される
ものではない。
を例示することができる。しかし、この数値から多少変
化させた値を本発明の「所定の距離」として設定するこ
とも可能であり、前記に例示した数値に特に限定される
ものではない。
【００１６】露出表面積の算出は例えば、公知のコンピ
ュータプログラムを用いて行うことができる。例えば、
MOLSV(QCPE509; Quantum Chemistry Program Exchange)
等を用いて行うことができる。一般に蛋白質は原子が多
いため、最初に原子をメッシュに分けて、離れたメッシ
ュ間では距離の計算を省略するようにMOLSVを改変した
プログラムも使用することができる。算出される露出表
面積は、分子の内部ではゼロとなり、設定するプローブ
半径によって異なる値を取る。
ュータプログラムを用いて行うことができる。例えば、
MOLSV(QCPE509; Quantum Chemistry Program Exchange)
等を用いて行うことができる。一般に蛋白質は原子が多
いため、最初に原子をメッシュに分けて、離れたメッシ
ュ間では距離の計算を省略するようにMOLSVを改変した
プログラムも使用することができる。算出される露出表
面積は、分子の内部ではゼロとなり、設定するプローブ
半径によって異なる値を取る。
【００１７】次いで、プローブ半径の数値を変化させて
再度、露出表面積の算出を行い、勾配を算出する。プロ
ーブ半径の変化後の数値は、最初に設定した値から少し
変化させた値であることが好ましい。プローブ半径を変
化させる程度は、例えば、プローブ半径を最初1.4Åに
設定した場合、この値から通常0.1〜0.6Å変化させる。
しかし、最初に設定するプローブ半径の数値によってプ
ローブ半径を変化させる程度は異なり得るため、必ずし
も上記の数値範囲に限定されない。このプローブ半径の
数値を少し変化させて露出表面積を算出する工程は、少
なくとも1回は行う。本発明においては、このプローブ
半径の数値を少し変化させて露出表面積を算出する工程
を、さらに繰り返して行うことも可能である。
再度、露出表面積の算出を行い、勾配を算出する。プロ
ーブ半径の変化後の数値は、最初に設定した値から少し
変化させた値であることが好ましい。プローブ半径を変
化させる程度は、例えば、プローブ半径を最初1.4Åに
設定した場合、この値から通常0.1〜0.6Å変化させる。
しかし、最初に設定するプローブ半径の数値によってプ
ローブ半径を変化させる程度は異なり得るため、必ずし
も上記の数値範囲に限定されない。このプローブ半径の
数値を少し変化させて露出表面積を算出する工程は、少
なくとも1回は行う。本発明においては、このプローブ
半径の数値を少し変化させて露出表面積を算出する工程
を、さらに繰り返して行うことも可能である。
【００１８】次いで、上記の算出された露出表面積
（Ａ）およびプローブ半径とから式１により、SAFDスコ
アの算出を行う。
（Ａ）およびプローブ半径とから式１により、SAFDスコ
アの算出を行う。
【００１９】本発明においては、ついで、工程（ａ）に
よって算出されたSAFDスコアの高低に基づいて各原子が
視覚的に識別された蛋白質または核酸分子の３次元構造
図を作成する（工程（ｂ））。
よって算出されたSAFDスコアの高低に基づいて各原子が
視覚的に識別された蛋白質または核酸分子の３次元構造
図を作成する（工程（ｂ））。
【００２０】まず、SAFDスコアの高低に基づいて、好ま
しくは各原子の群分けを行う。この群分けは通常、蛋白
質または核酸を構成する各原子のSAFDスコアを比較して
相対的に高いスコアを有する原子、中間のスコアを有す
る原子および低いスコアを有する原子とに群分けされ
る。例えば、SAFDスコアが3.4より大きい原子、2.0以上
かつ3.4以下の原子、および2.0未満の原子に群分けでき
るが、これらの群に分けられる原子の数を考慮して群分
けの基準となる数値を適宜上げる、または下げることも
可能であり、必ずしも左記の値に限定されない。分けら
れる群の数については、２群以上であれば、特に制限は
ないが、通常２〜５群、好ましくは３群に分けられる。
しくは各原子の群分けを行う。この群分けは通常、蛋白
質または核酸を構成する各原子のSAFDスコアを比較して
相対的に高いスコアを有する原子、中間のスコアを有す
る原子および低いスコアを有する原子とに群分けされ
る。例えば、SAFDスコアが3.4より大きい原子、2.0以上
かつ3.4以下の原子、および2.0未満の原子に群分けでき
るが、これらの群に分けられる原子の数を考慮して群分
けの基準となる数値を適宜上げる、または下げることも
可能であり、必ずしも左記の値に限定されない。分けら
れる群の数については、２群以上であれば、特に制限は
ないが、通常２〜５群、好ましくは３群に分けられる。
【００２１】上記の群分けに基づいて、各群が識別でき
るように原子が視覚化された、蛋白質または核酸分子の
３次元構造図の作成を行う。この「識別」は通常、色に
よって行う。つまり、３次元構造図における各原子につ
いて、SAFDスコアの高低に基づいて（群分けに基づい
て）色をつけることにより視覚化を行う。例えば、SAFD
スコアが3.4より大きい原子は青色、1.85以上でかつ3.4
以下の原子は水色、1.85未満の原子は赤色というように
色を付すことができる。また、この「識別」は群分けさ
れた原子が容易に視覚的に区別し得るものであれば色に
限定されず、例えば、濃淡でも模様でもよいし、あるい
は原子を表す図形の形状を変えることによって行うこと
もできる。また、各原子を群に分けない場合は、例え
ば、グラデーションにより、そのSAFDスコアの高低を視
覚化することも可能である。
るように原子が視覚化された、蛋白質または核酸分子の
３次元構造図の作成を行う。この「識別」は通常、色に
よって行う。つまり、３次元構造図における各原子につ
いて、SAFDスコアの高低に基づいて（群分けに基づい
て）色をつけることにより視覚化を行う。例えば、SAFD
スコアが3.4より大きい原子は青色、1.85以上でかつ3.4
以下の原子は水色、1.85未満の原子は赤色というように
色を付すことができる。また、この「識別」は群分けさ
れた原子が容易に視覚的に区別し得るものであれば色に
限定されず、例えば、濃淡でも模様でもよいし、あるい
は原子を表す図形の形状を変えることによって行うこと
もできる。また、各原子を群に分けない場合は、例え
ば、グラデーションにより、そのSAFDスコアの高低を視
覚化することも可能である。
【００２２】上記の方法によって得られるSAFDスコアの
高低のデータ、および分子構造データに基づいて、３次
元構造図を作成するには、当業者においては一般的に公
知な３次元構造描画プログラムを用いて行うことができ
る。例えば、蛋白質または核酸の分子構造データ、およ
びSAFDスコアの高低のデータから、市販のソフトウェ
ア、例えばInsight II (Molecular Simulation Inc. Sa
n Diego USA)、SYBYL (Tripos, USA)によって３次元構
造図を作成することができる。また、前記Homology Bui
ldingにより作成した３次元構造図を用いることもでき
る。
高低のデータ、および分子構造データに基づいて、３次
元構造図を作成するには、当業者においては一般的に公
知な３次元構造描画プログラムを用いて行うことができ
る。例えば、蛋白質または核酸の分子構造データ、およ
びSAFDスコアの高低のデータから、市販のソフトウェ
ア、例えばInsight II (Molecular Simulation Inc. Sa
n Diego USA)、SYBYL (Tripos, USA)によって３次元構
造図を作成することができる。また、前記Homology Bui
ldingにより作成した３次元構造図を用いることもでき
る。
【００２３】本発明の方法においては、次いで、工程
（ｂ）の３次元構造図を基に、蛋白質または核酸分子に
おけるSAFDスコアが高い領域、および／または低い領域
の同定を行う（工程（ｃ））。
（ｂ）の３次元構造図を基に、蛋白質または核酸分子に
おけるSAFDスコアが高い領域、および／または低い領域
の同定を行う（工程（ｃ））。
【００２４】本発明の３次元構造図においては、SAFDス
コアの高低が視覚化されているため、蛋白質または核酸
分子におけるSAFDスコアの高い領域、および／または低
い領域を、容易に発見することができる。
コアの高低が視覚化されているため、蛋白質または核酸
分子におけるSAFDスコアの高い領域、および／または低
い領域を、容易に発見することができる。
【００２５】続いて本発明においては、工程（ｃ）によ
って同定される蛋白質または核酸分子の領域を、相互作
用部位であるものと推定を行う（工程（ｄ））。
って同定される蛋白質または核酸分子の領域を、相互作
用部位であるものと推定を行う（工程（ｄ））。
【００２６】本発明者は、SAFDスコアの高いところは凹
部になって結合の核となり、他分子のSAFDスコアの低い
領域と相互作用していることを見出した。従って、ある
分子のSAFDスコアの高い領域（複数ある場合は多い領
域）、および他分子のSAFDスコアの低い領域がそれぞれ
の分子の相互作用部位であるものと推定することが可能
である。また、本発明者により、1つの分子において分
子接触のコアとなるSAFDスコアの高い部位の周囲にSAFD
スコアの低い部位が存在しうることが見出された。従っ
て、このようなSAFDスコアの低い部位も含めて分子間相
互作用に関係する領域と推定することができる。なお、
蛋白質分子の相互作用部位の推定の際には、アミノ酸残
基の極性（親水性、疎水性）、塩基性、酸性、カチオ
ン、アニオン等の情報も加味することにより、さらに相
互作用部位である蓋然性を上昇させることができる。
部になって結合の核となり、他分子のSAFDスコアの低い
領域と相互作用していることを見出した。従って、ある
分子のSAFDスコアの高い領域（複数ある場合は多い領
域）、および他分子のSAFDスコアの低い領域がそれぞれ
の分子の相互作用部位であるものと推定することが可能
である。また、本発明者により、1つの分子において分
子接触のコアとなるSAFDスコアの高い部位の周囲にSAFD
スコアの低い部位が存在しうることが見出された。従っ
て、このようなSAFDスコアの低い部位も含めて分子間相
互作用に関係する領域と推定することができる。なお、
蛋白質分子の相互作用部位の推定の際には、アミノ酸残
基の極性（親水性、疎水性）、塩基性、酸性、カチオ
ン、アニオン等の情報も加味することにより、さらに相
互作用部位である蓋然性を上昇させることができる。
【００２７】本発明の好ましい態様としては、蛋白質２
分子間、蛋白質−核酸２分子間、または核酸２分子間の
相互作用部位の推定を行う。この場合、相互作用部位の
推定を行う２分子のそれぞれについて、上記工程（ａ）
〜（ｃ）を行う。その際、工程（ｂ）においては２分子
が相互作用した状態の２分子について３次元構造図を作
成することも可能である。次いで、一方の分子のSAFDス
コアが高い領域と、他方の分子のSAFDスコアが低い領域
を、２分子間の相互作用部位であるものと推定を行う
（工程（ｄ’））。
分子間、蛋白質−核酸２分子間、または核酸２分子間の
相互作用部位の推定を行う。この場合、相互作用部位の
推定を行う２分子のそれぞれについて、上記工程（ａ）
〜（ｃ）を行う。その際、工程（ｂ）においては２分子
が相互作用した状態の２分子について３次元構造図を作
成することも可能である。次いで、一方の分子のSAFDス
コアが高い領域と、他方の分子のSAFDスコアが低い領域
を、２分子間の相互作用部位であるものと推定を行う
（工程（ｄ’））。
【００２８】また、本発明はコンピュータに上記工程
（ａ）および（ｂ）を実行させるためのコンピュータプ
ログラムを提供する。
（ａ）および（ｂ）を実行させるためのコンピュータプ
ログラムを提供する。
【００２９】さらに本発明は、上記工程（ａ）および
（ｂ）を実行させるためのコンピュータプログラムを記
録した、コンピュータ読み取り可能な記録媒体を提供す
る。
（ｂ）を実行させるためのコンピュータプログラムを記
録した、コンピュータ読み取り可能な記録媒体を提供す
る。
【００３０】本発明の記録媒体は、汎用コンピュータが
読み取り可能なものであって、本発明の上記工程（ａ）
および（ｂ）を記述したプログラムが記録されている。
本発明の記録媒体は、可搬型または固定型の両方の媒体
が含まれ、例えば、CD-ROM、フレキシブルディスク(F
D)、DVD、ハードディスク、半導体メモリ等を挙げるこ
とができる。
読み取り可能なものであって、本発明の上記工程（ａ）
および（ｂ）を記述したプログラムが記録されている。
本発明の記録媒体は、可搬型または固定型の両方の媒体
が含まれ、例えば、CD-ROM、フレキシブルディスク(F
D)、DVD、ハードディスク、半導体メモリ等を挙げるこ
とができる。
【００３１】また、本発明のプログラムは、上記可搬型
記録媒体にプログラムを格納して売買したり、ネットワ
ークを介して接続されたコンピュータの記録装置に格納
しておき、ネットワークを通じて他のコンピュータに転
送することもできる。本発明の処理工程を実行するコン
ピュータプログラムをユーザに提供する提供媒体は、様
々な形式のコンピュータ読み出し可能媒体として頒布可
能であって、本発明は実際の頒布のために使用される特
定のタイプの媒体に関係なく適用されうる。
記録媒体にプログラムを格納して売買したり、ネットワ
ークを介して接続されたコンピュータの記録装置に格納
しておき、ネットワークを通じて他のコンピュータに転
送することもできる。本発明の処理工程を実行するコン
ピュータプログラムをユーザに提供する提供媒体は、様
々な形式のコンピュータ読み出し可能媒体として頒布可
能であって、本発明は実際の頒布のために使用される特
定のタイプの媒体に関係なく適用されうる。
【００３２】また本発明は、蛋白質または核酸分子の推
定相互作用部位を視覚化して表示する装置を提供する。
該装置は、蛋白質または核酸の分子構造データが入力さ
れる入力手段、原子のプローブ半径(Ｒp)が入力される
入力手段、蛋白質または核酸の各原子の露出表面積
（Ａ）を計算する演算手段、式ｆi＝２．０−dｌｏｇΣ
jＡj／dｌｏｇＲpにより、蛋白質または核酸の各原子
（原子i）のＳＡＦＤスコア（ｆi）を算出する演算手段
（式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存在する原子
（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは原子のプロ
ーブ半径である。）、蛋白質または核酸の各原子のＳＡ
ＦＤスコアの高低が視覚化された、蛋白質または核酸の
３次元構造図を表示する表示手段からなる。
定相互作用部位を視覚化して表示する装置を提供する。
該装置は、蛋白質または核酸の分子構造データが入力さ
れる入力手段、原子のプローブ半径(Ｒp)が入力される
入力手段、蛋白質または核酸の各原子の露出表面積
（Ａ）を計算する演算手段、式ｆi＝２．０−dｌｏｇΣ
jＡj／dｌｏｇＲpにより、蛋白質または核酸の各原子
（原子i）のＳＡＦＤスコア（ｆi）を算出する演算手段
（式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存在する原子
（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは原子のプロ
ーブ半径である。）、蛋白質または核酸の各原子のＳＡ
ＦＤスコアの高低が視覚化された、蛋白質または核酸の
３次元構造図を表示する表示手段からなる。
【００３３】本発明の上記装置の好ましい態様は、本発
明のプログラムをハードディスク装置等の補助記憶装置
に格納されたコンピュータである。該プログラムには、
原子表面積を算出するためのプログラム、SAFDスコアを
算出するためのプログラム、3次元構造図を作成するた
めのプログラム、およびこれらのプログラムを制御する
ためのプログラムを内包する。
明のプログラムをハードディスク装置等の補助記憶装置
に格納されたコンピュータである。該プログラムには、
原子表面積を算出するためのプログラム、SAFDスコアを
算出するためのプログラム、3次元構造図を作成するた
めのプログラム、およびこれらのプログラムを制御する
ためのプログラムを内包する。
【００３４】図１は本発明の装置のシステム構成図であ
る。入力手段１と表示手段２がバス線７に接続されてい
る。一時記憶手段３は、入力されたデータ、算出された
数値データ、および表示用画像データ等を一時的に記憶
する。中央処理装置(CPU)４は、本発明のプログラムの
命令を受けて各種演算を行う。画像処理手段５はCPUか
らの指示に従って必要な画像データを作成して、表示手
段２に画像の表示を行う。メインメモリ６には本発明の
処理を実行するための各種プログラムが格納されてい
る。このプログラムは、原子表面積を算出するためのプ
ログラム６１、SAFDスコアを算出するためのプログラム
６２、3次元構造図を作成するためのプログラム６３、
およびこれらのプログラムを制御するためのプログラム
６４に大きく分けられる。これらプラグラム６１〜６３
を１つのプログラムにまとめることも可能である。
る。入力手段１と表示手段２がバス線７に接続されてい
る。一時記憶手段３は、入力されたデータ、算出された
数値データ、および表示用画像データ等を一時的に記憶
する。中央処理装置(CPU)４は、本発明のプログラムの
命令を受けて各種演算を行う。画像処理手段５はCPUか
らの指示に従って必要な画像データを作成して、表示手
段２に画像の表示を行う。メインメモリ６には本発明の
処理を実行するための各種プログラムが格納されてい
る。このプログラムは、原子表面積を算出するためのプ
ログラム６１、SAFDスコアを算出するためのプログラム
６２、3次元構造図を作成するためのプログラム６３、
およびこれらのプログラムを制御するためのプログラム
６４に大きく分けられる。これらプラグラム６１〜６３
を１つのプログラムにまとめることも可能である。
【００３５】図２は該装置により実行される処理のフロ
ーである。まず、入力手段から蛋白質または核酸の分子
構造データが入力される。この分子構造データは、キー
ボード等の入力手段から直接本発明の装置へ入力する以
外に、分子構造データが記録された可搬型記録媒体、ハ
ードディスク等の固定型媒体、またはインターネットの
データバンク等の通信ネットワークから、モデム等の受
信手段を利用してコンピュータに供給することが可能で
ある。入力されたデータはコンピュータの一時記憶手段
に格納しておくことができる。
ーである。まず、入力手段から蛋白質または核酸の分子
構造データが入力される。この分子構造データは、キー
ボード等の入力手段から直接本発明の装置へ入力する以
外に、分子構造データが記録された可搬型記録媒体、ハ
ードディスク等の固定型媒体、またはインターネットの
データバンク等の通信ネットワークから、モデム等の受
信手段を利用してコンピュータに供給することが可能で
ある。入力されたデータはコンピュータの一時記憶手段
に格納しておくことができる。
【００３６】同様に入力手段から、原子のプローブ半径
（Ｒp）が入力される。このプローブ半径は前記のよう
にして設定した値を用いることができる。この値は、キ
ーボード等の入力手段から本発明の装置へ入力される以
外に、予め適当な値をハードディスク等の固定型媒体に
記憶させておき、該固定型媒体から、適宜ロードして使
用することも可能である。
（Ｒp）が入力される。このプローブ半径は前記のよう
にして設定した値を用いることができる。この値は、キ
ーボード等の入力手段から本発明の装置へ入力される以
外に、予め適当な値をハードディスク等の固定型媒体に
記憶させておき、該固定型媒体から、適宜ロードして使
用することも可能である。
【００３７】次いで、蛋白質または核酸の各原子の露出
表面積（Ａ）を前記の方法で算出する。通常、この処理
工程は、中央処理装置(CPU)等の演算手段がメインメモ
リ中の原子表面積算出プログラムの指令を受け、分子構
造データを読み出し、露出表面積の計算を行う。算出さ
れた露出表面積のデータ結果は、コンピュータの一時記
憶手段に格納され、SAFDスコアの算出の際に利用され
る。
表面積（Ａ）を前記の方法で算出する。通常、この処理
工程は、中央処理装置(CPU)等の演算手段がメインメモ
リ中の原子表面積算出プログラムの指令を受け、分子構
造データを読み出し、露出表面積の計算を行う。算出さ
れた露出表面積のデータ結果は、コンピュータの一時記
憶手段に格納され、SAFDスコアの算出の際に利用され
る。
【００３８】続いて、前記の工程（ａ）の方法によっ
て、蛋白質または核酸の各原子のSAFDスコアの算出を行
う。この処理工程は、上記のようにして入力された原子
のプローブ半径（Ｒp）、および一時記憶手段に格納さ
れた原子の露出表面積（Ａ）の値から、中央処理装置(C
PU)等の演算手段がメインメモリ中のSAFDスコア算出プ
ログラムの指令を受け計算を行う。
て、蛋白質または核酸の各原子のSAFDスコアの算出を行
う。この処理工程は、上記のようにして入力された原子
のプローブ半径（Ｒp）、および一時記憶手段に格納さ
れた原子の露出表面積（Ａ）の値から、中央処理装置(C
PU)等の演算手段がメインメモリ中のSAFDスコア算出プ
ログラムの指令を受け計算を行う。
【００３９】次いで、前記の工程（ｂ）の方法により、
SAFDスコアの高低に基づいて各原子が識別された３次元
構造図を表示する。この処理工程は、画像処理手段がメ
インメモリ中の3次元構造図描画プログラムの指令を受
け、SAFDスコアの高低に基づく各原子の群分けに従っ
て、SAFDスコアの高低が識別できるように可視化された
3次元構造図の作成を行い、表示手段によって表示され
る。この表示手段には、ディスプレイ・モニタのほか、
プリンター等も含まれる。
SAFDスコアの高低に基づいて各原子が識別された３次元
構造図を表示する。この処理工程は、画像処理手段がメ
インメモリ中の3次元構造図描画プログラムの指令を受
け、SAFDスコアの高低に基づく各原子の群分けに従っ
て、SAFDスコアの高低が識別できるように可視化された
3次元構造図の作成を行い、表示手段によって表示され
る。この表示手段には、ディスプレイ・モニタのほか、
プリンター等も含まれる。
【００４０】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例に制限されるものではな
い。 [実施例] 蛋白質または核酸分子の相互作用部位の推定 プチ＆ボウイ（Petit and Bowie）は、以下に示す等式
としてSAFDを定義した。 fi＝2.0−dlogΣjAj／dlogRp ここで、fiは原子iのSAFDスコアであり、Ajは原子iから
所定の距離（本実施例においては５Å）以内に存在する
原子jの原子の露出表面積であり、そしてRpは原子のプ
ローブ半径である。
るが、本発明はこれら実施例に制限されるものではな
い。 [実施例] 蛋白質または核酸分子の相互作用部位の推定 プチ＆ボウイ（Petit and Bowie）は、以下に示す等式
としてSAFDを定義した。 fi＝2.0−dlogΣjAj／dlogRp ここで、fiは原子iのSAFDスコアであり、Ajは原子iから
所定の距離（本実施例においては５Å）以内に存在する
原子jの原子の露出表面積であり、そしてRpは原子のプ
ローブ半径である。
【００４１】この実験において、分子モデリングパッケ
ージ Insight II(Molecular Simulation Inc. San Dieg
o USA)によって、ダイマー蛋白質をモノマーへ分離し
て、それぞれのモノマー蛋白質についてSAFDスコアを計
算した。SAFDの計算には蛋白質分子のみを用い、結晶水
分子、塩等のようなヘテロ原子は除外した。水素原子は
Insight IIのバイオポリマーモジュールによって蛋白質
に加えた。場合によっては、ディスカバー(Molecular S
imulation Inc. San Diego USA)を用いて分子動力学の
計算およびエネルギーの最適化を実施した。CVFF(Daube
r-Osguthorpe P.et al., Proteins: Structure, Functi
on, and Genetic, 4, 31-47, 1988)を力学的場のパラメ
ータとして用いた。蛋白質のような大きい分子の原子表
面積を計算するためにプログラムMOLSV（QCPE509）を改
変した。この改変プログラムをそれぞれの原子表面積の
計算に用いた。プチ＆ボウイ（Petit and Bowie）によ
って確立された1.4 ÅというRp値を用いた(Petit F. K.
and Bowie J. U. J. Mol.Biol. 285: 1377-1382, 199
9)。結果を可視化するために、それぞれの原子のSAFDス
コアをPDBフォーマットにおける温度因子の位置に置い
て、Insight IIの機能を用いて可視化した。SAFDが3.4
より大きいSAFD原子は青色、SAFDが1.85未満である原子
は赤色で、SAFDが3.4〜1.85である原子は青から白色へ
と（黄色もしくは緑がかった青色へと）徐々に変化し
た。
ージ Insight II(Molecular Simulation Inc. San Dieg
o USA)によって、ダイマー蛋白質をモノマーへ分離し
て、それぞれのモノマー蛋白質についてSAFDスコアを計
算した。SAFDの計算には蛋白質分子のみを用い、結晶水
分子、塩等のようなヘテロ原子は除外した。水素原子は
Insight IIのバイオポリマーモジュールによって蛋白質
に加えた。場合によっては、ディスカバー(Molecular S
imulation Inc. San Diego USA)を用いて分子動力学の
計算およびエネルギーの最適化を実施した。CVFF(Daube
r-Osguthorpe P.et al., Proteins: Structure, Functi
on, and Genetic, 4, 31-47, 1988)を力学的場のパラメ
ータとして用いた。蛋白質のような大きい分子の原子表
面積を計算するためにプログラムMOLSV（QCPE509）を改
変した。この改変プログラムをそれぞれの原子表面積の
計算に用いた。プチ＆ボウイ（Petit and Bowie）によ
って確立された1.4 ÅというRp値を用いた(Petit F. K.
and Bowie J. U. J. Mol.Biol. 285: 1377-1382, 199
9)。結果を可視化するために、それぞれの原子のSAFDス
コアをPDBフォーマットにおける温度因子の位置に置い
て、Insight IIの機能を用いて可視化した。SAFDが3.4
より大きいSAFD原子は青色、SAFDが1.85未満である原子
は赤色で、SAFDが3.4〜1.85である原子は青から白色へ
と（黄色もしくは緑がかった青色へと）徐々に変化し
た。
【００４２】本研究において用いた構造は、PDBコード
で示す1FDL、1ACB、5TIM、1EBX、1SOD、3HFM、1GPD、1C
N4、1ERN、1NSB、1TNR、1EXT、1BQU、1IRA、1EER、1AX
1、1BP3、1D6G、1DJS、1EEP、1BRC、1EAI、2SIC、1AR
A、2CKB、1HNI、1SPP、7REQ、1BND、1B70、1YRN、1AK
4、1AHJ、3FRU、1FOS、1DP7、1BGF、1CB7、1AN2、およ
び1AO7であった。以下、5TIM、1DJS、および1YRNの結果
を記述する。
で示す1FDL、1ACB、5TIM、1EBX、1SOD、3HFM、1GPD、1C
N4、1ERN、1NSB、1TNR、1EXT、1BQU、1IRA、1EER、1AX
1、1BP3、1D6G、1DJS、1EEP、1BRC、1EAI、2SIC、1AR
A、2CKB、1HNI、1SPP、7REQ、1BND、1B70、1YRN、1AK
4、1AHJ、3FRU、1FOS、1DP7、1BGF、1CB7、1AN2、およ
び1AO7であった。以下、5TIM、1DJS、および1YRNの結果
を記述する。
【００４３】図３では、ホモダイマーであるトリオース
フォスフェートイソメラーゼ（PDBコード；5TIM）の3D
構造上にマッピングしたSAFDスコアを示した。この図
は、青色（大きいSAFD）の領域がこの分子間相互作用の
コアに含まれ、他の分子の赤色の領域（小さいSAFD）と
接していることを示している。接触面積はこの例では約
1500Å2である。図４では、２つの分子の接触領域（原
子間距離は4Å未満）におけるSAFDスコアの相関を示
す。この図に示すように、SAFDが大きい原子を他の分子
のSAFDが小さい原子と接触させると、SAFDスコアのあい
だに相補性が認められる。接触領域における大きいSAFD
を有する原子は、図５に示すように比較的小さい露出表
面積を有する傾向がある。
フォスフェートイソメラーゼ（PDBコード；5TIM）の3D
構造上にマッピングしたSAFDスコアを示した。この図
は、青色（大きいSAFD）の領域がこの分子間相互作用の
コアに含まれ、他の分子の赤色の領域（小さいSAFD）と
接していることを示している。接触面積はこの例では約
1500Å2である。図４では、２つの分子の接触領域（原
子間距離は4Å未満）におけるSAFDスコアの相関を示
す。この図に示すように、SAFDが大きい原子を他の分子
のSAFDが小さい原子と接触させると、SAFDスコアのあい
だに相補性が認められる。接触領域における大きいSAFD
を有する原子は、図５に示すように比較的小さい露出表
面積を有する傾向がある。
【００４４】図６では、繊維芽細胞増殖因子（FGF）と
その受容体（PDBコード：1DJS）の複合体を示す。接触
面積は1500 Åである。この場合、青色の領域（大きいS
AFD）は、受容体よりFGFにおいて明らかに認められる。
FGFにおける青色の領域の出現が複合体形成による誘導
適合によって引き起こされたか否かをチェックするため
に、FGF単独に水分子を5Åの厚さで分子の周りに付けて
300 Kでの5psec分子動力学計算を行った後に構造最適化
を行った。分子動力学および最適化の前後でのSAFDの変
化をチェックした。図７に示すように、色の変化は小さ
かった。この事実は、プチおよびボウイ(Petit F. K. a
nd Bowie J. U. J. Mol. Biol. 285: 1377-1382, 1999)
の結果を支持する。彼らは、蛋白質が結晶においてリガ
ンドを有しない場合でも、蛋白質のリガンド結合部位で
のSAFDスコアが大きいことを確認した。
その受容体（PDBコード：1DJS）の複合体を示す。接触
面積は1500 Åである。この場合、青色の領域（大きいS
AFD）は、受容体よりFGFにおいて明らかに認められる。
FGFにおける青色の領域の出現が複合体形成による誘導
適合によって引き起こされたか否かをチェックするため
に、FGF単独に水分子を5Åの厚さで分子の周りに付けて
300 Kでの5psec分子動力学計算を行った後に構造最適化
を行った。分子動力学および最適化の前後でのSAFDの変
化をチェックした。図７に示すように、色の変化は小さ
かった。この事実は、プチおよびボウイ(Petit F. K. a
nd Bowie J. U. J. Mol. Biol. 285: 1377-1382, 1999)
の結果を支持する。彼らは、蛋白質が結晶においてリガ
ンドを有しない場合でも、蛋白質のリガンド結合部位で
のSAFDスコアが大きいことを確認した。
【００４５】図８から図１０では、DNAと蛋白質の複合
体の例を示す。これは接合型蛋白質A-1、α2およびDNA
の三次複合体である（PDBコード：1YRN）。図８に示す
ように、DNAの小さい溝は大きい溝よりSAFDが大きい。
両蛋白質は図９に示すようにDNAに結合する大きいSAFD
領域を有し（接触領域はそれぞれ、730および1100 Åで
ある）、蛋白質・蛋白質相互作用を図１０に示す。
体の例を示す。これは接合型蛋白質A-1、α2およびDNA
の三次複合体である（PDBコード：1YRN）。図８に示す
ように、DNAの小さい溝は大きい溝よりSAFDが大きい。
両蛋白質は図９に示すようにDNAに結合する大きいSAFD
領域を有し（接触領域はそれぞれ、730および1100 Åで
ある）、蛋白質・蛋白質相互作用を図１０に示す。
【００４６】これらのSAFD計算および方法の項で述べた
蛋白質約40個に関する知見から、ヘテロダイマーを形成
する（球状の形も好ましい）接触面積がほぼ2000 Å2未
満である蛋白質に対しては、いくつかの候補物質を検討
しなければならないが、相互作用部位を推測できると結
論することができる。
蛋白質約40個に関する知見から、ヘテロダイマーを形成
する（球状の形も好ましい）接触面積がほぼ2000 Å2未
満である蛋白質に対しては、いくつかの候補物質を検討
しなければならないが、相互作用部位を推測できると結
論することができる。
【００４７】
【発明の効果】本発明により、SAFDスコアから蛋白質ま
たは核酸分子の相互作用部位を効率的に推定できる方法
が提供された。これにより、高いおよび／または低いSA
FD領域が相互作用部位の候補となる可能性があるという
情報を容易に取得することができる。得られた情報は、
蛋白質または核酸分子の結合に関する冗長な計算を回避
するために有用である。
たは核酸分子の相互作用部位を効率的に推定できる方法
が提供された。これにより、高いおよび／または低いSA
FD領域が相互作用部位の候補となる可能性があるという
情報を容易に取得することができる。得られた情報は、
蛋白質または核酸分子の結合に関する冗長な計算を回避
するために有用である。
【００４８】また、本発明の方法により、ある蛋白質分
子の相互作用部位が活性部位に存在するか否かに関わら
ず、標的蛋白質における高いSAFD領域のアミノ酸にねら
いを定めることによって、薬剤がより高い親和性を有す
るように薬剤をデザインするのに、非常に有用であるも
のと期待される。
子の相互作用部位が活性部位に存在するか否かに関わら
ず、標的蛋白質における高いSAFD領域のアミノ酸にねら
いを定めることによって、薬剤がより高い親和性を有す
るように薬剤をデザインするのに、非常に有用であるも
のと期待される。
【図１】本発明の装置のシステム構成図である。
【図２】本発明の装置により実行される処理のフローで
ある。
ある。
【図３】本発明によりSAFDスコアの高低が視覚化され
た、TIMダイマーの3次元構造図を示す。１つのモノマー
はCPKモデルによって示し、もう一つを線で示す。
た、TIMダイマーの3次元構造図を示す。１つのモノマー
はCPKモデルによって示し、もう一つを線で示す。
【図４】TIMダイマーの接触領域におけるSAFDスコアの
相関を示す図である。
相関を示す図である。
【図５】接触領域におけるTIM a分子のSAFDスコアと露
出表面プロットの図である。
出表面プロットの図である。
【図６】本発明によりSAFDスコアの高低が視覚化され
た、FGFおよびその受容体の3次元構造図を示す。FGF
（結晶学的構造）はCPKで、その受容体はリボンで表
す。
た、FGFおよびその受容体の3次元構造図を示す。FGF
（結晶学的構造）はCPKで、その受容体はリボンで表
す。
【図７】本発明によりSAFDスコアの高低が視覚化され
た、FGFおよびその受容体の3次元構造図を示す。FGF
（分子動力学計算および構造最適化後）はCPKモデル
で、その受容体はリボンで表す。
た、FGFおよびその受容体の3次元構造図を示す。FGF
（分子動力学計算および構造最適化後）はCPKモデル
で、その受容体はリボンで表す。
【図８】本発明によりSAFDスコアの高低が視覚化され
た、三者複合体におけるDNAの3次元構造図を示す。
た、三者複合体におけるDNAの3次元構造図を示す。
【図９】本発明によりSAFDスコアの高低が視覚化され
た、2つの接合型蛋白質の3次元構造図を示す。蛋白質を
CPKで示す。2つの接合型蛋白質はDNAと相互作用する。
た、2つの接合型蛋白質の3次元構造図を示す。蛋白質を
CPKで示す。2つの接合型蛋白質はDNAと相互作用する。
【図１０】本発明によりSAFDスコアの高低が視覚化され
た、2つの接合型蛋白質の3次元構造図を示す。
た、2つの接合型蛋白質の3次元構造図を示す。
１ 入力手段 ２ 表示手段 ３ 一時記憶手段 ４ 中央処理装置(CPU) ５ 画像処理手段 ６ メインメモリ ７ バス線
Claims (9)
- 【請求項１】 以下の工程（ａ）〜（ｄ）を含む、蛋白
質または核酸分子の相互作用部位を推定する方法。 （ａ）以下の式により、蛋白質または核酸の各原子（原
子i）のＳＡＦＤスコア（ｆi）を算出する工程、 ｆi＝２．０−dｌｏｇΣjＡj／dｌｏｇＲp 式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存在する原子
（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは原子のプロ
ーブ半径である。（ｂ）工程（ａ）のＳＡＦＤスコアの
高低に基づいて各原子が視覚的に識別された前記蛋白質
または核酸の３次元構造図を作成する工程、（ｃ）工程
（ｂ）の３次元構造図を基に、前記蛋白質または核酸分
子におけるＳＡＦＤスコアが高い領域、および／または
低い領域を同定する工程、（ｄ）工程（ｃ）によって同
定される前記蛋白質または核酸分子の領域を相互作用部
位であると推定する工程。 - 【請求項２】 以下の工程（ａ）〜（ｄ）を含む、蛋白
質２分子間、蛋白質−核酸２分子間、または核酸２分子
間の相互作用部位を推定する方法。（ａ）以下の式によ
り、前記２分子のそれぞれの原子（原子i）について、
ＳＡＦＤスコア（ｆi）を算出する工程、 ｆi＝２．０−dｌｏｇΣjＡj／dｌｏｇＲp 式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存在する原子
（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは原子のプロ
ーブ半径である。（ｂ）工程（ａ）のＳＡＦＤスコアの
高低に基づいて各原子が識別された前記２分子の３次元
構造図を作成する工程、（ｃ）工程（ｂ）の３次元構造
図を基に、前記２分子中のそれぞれのＳＡＦＤスコアが
高い領域、および／または低い領域を同定する工程、
（ｄ）一方の分子のＳＡＦＤスコアが高い領域と、他方
の分子のＳＡＦＤスコアが低い領域を、２分子間の相互
作用部位であるものと推定する工程。 - 【請求項３】 工程（ａ）の所定の距離が５Åである請
求項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】 工程（ａ）のＲpが１．３〜２．０Åで
ある請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項５】 工程（ｂ）の識別が色によって行われる
請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項６】 コンピュータに請求項１の工程（ａ）お
よび（ｂ）を実行させるためのプログラム。 - 【請求項７】 コンピュータに請求項２の工程（ａ）お
よび（ｂ）を実行させるためのプログラム。 - 【請求項８】 請求項６または７に記載のプログラムを
記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。 - 【請求項９】 以下の（ａ）〜（ｅ）の手段からなる、
蛋白質または核酸分子の推定相互作用部位を視覚化して
表示する装置。 （ａ）蛋白質または核酸の分子構造データが入力される
入力手段、（ｂ）原子のプローブ半径(Ｒp)が入力され
る入力手段、（ｃ）蛋白質または核酸の各原子の露出表
面積（Ａ）を計算する演算手段、（ｄ）以下の式によ
り、蛋白質または核酸の各原子（原子i）のＳＡＦＤス
コア（ｆi）を算出する演算手段、 ｆi＝２．０−dｌｏｇΣjＡj／dｌｏｇＲp 式中、Ａjは原子iから所定の距離以内に存在する原子
（原子j）の原子の露出表面積であり、Ｒpは原子のプロ
ーブ半径である。（ｅ）蛋白質または核酸の各原子のＳ
ＡＦＤスコアの高低が視覚化された、蛋白質または核酸
の３次元構造図を表示する表示手段。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001056864A JP2002259395A (ja) | 2001-03-01 | 2001-03-01 | 蛋白質または核酸分子の相互作用部位の推定方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001056864A JP2002259395A (ja) | 2001-03-01 | 2001-03-01 | 蛋白質または核酸分子の相互作用部位の推定方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002259395A true JP2002259395A (ja) | 2002-09-13 |
Family
ID=18916821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001056864A Pending JP2002259395A (ja) | 2001-03-01 | 2001-03-01 | 蛋白質または核酸分子の相互作用部位の推定方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002259395A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100491666B1 (ko) * | 2002-09-23 | 2005-05-27 | 학교법인 인하학원 | 단백질 상호작용 네트웍의 분할 시각화 기법 |
| WO2010109649A1 (ja) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | 富士通株式会社 | 情報表示プログラム、情報表示装置、および情報表示方法 |
| CN102695764A (zh) * | 2010-01-13 | 2012-09-26 | 关西涂料株式会社 | 涂料组合物及涂膜形成方法 |
| JP5136684B2 (ja) * | 2009-03-27 | 2013-02-06 | 富士通株式会社 | 情報表示プログラム、情報表示装置、および情報表示方法 |
-
2001
- 2001-03-01 JP JP2001056864A patent/JP2002259395A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100491666B1 (ko) * | 2002-09-23 | 2005-05-27 | 학교법인 인하학원 | 단백질 상호작용 네트웍의 분할 시각화 기법 |
| WO2010109649A1 (ja) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | 富士通株式会社 | 情報表示プログラム、情報表示装置、および情報表示方法 |
| WO2010110228A1 (ja) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | 富士通株式会社 | 情報表示プログラム、情報表示装置、および情報表示方法 |
| JP5136684B2 (ja) * | 2009-03-27 | 2013-02-06 | 富士通株式会社 | 情報表示プログラム、情報表示装置、および情報表示方法 |
| US8427470B2 (en) | 2009-03-27 | 2013-04-23 | Fujitsu Limited | Computer product, information display apparatus, and information display method |
| CN102695764A (zh) * | 2010-01-13 | 2012-09-26 | 关西涂料株式会社 | 涂料组合物及涂膜形成方法 |
| CN102695764B (zh) * | 2010-01-13 | 2015-04-01 | 关西涂料株式会社 | 涂料组合物及涂膜形成方法 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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