JP2002212098A - 血管形成によって起こる障害のためのアンチトロンビンｉｉｉ - Google Patents

血管形成によって起こる障害のためのアンチトロンビンｉｉｉ

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JP2002212098A JP2002007850A JP2002007850A JP2002212098A JP 2002212098 A JP2002212098 A JP 2002212098A JP 2002007850 A JP2002007850 A JP 2002007850A JP 2002007850 A JP2002007850 A JP 2002007850A JP 2002212098 A JP2002212098 A JP 2002212098A
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iii
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 血管形成または動脈新生によって起こる障害
の予防および処置のための薬剤の提供。 【解決手段】 トロンビン阻害性およびヘパリン親和性
を有する活性アンチトロンビンIIIをそのための薬剤と
して使用することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明は、様々な障害の予防および処置の
ためのアンチトロンビンIIIの抗血管形成および抗動脈
新生活性の使用に関する。
【０００２】
【背景技術】血管形成は毛細血管の増殖および内皮チャ
ネルの増殖を意味し、一方動脈新生は、既に存在し筋肉
によって提供される動脈の伸展とともに、既に存在する
副枝血管の増殖を意味する（１）。いずれの過程も、内
皮細胞上に存在する受容体に血管形成活性を有する物質
が結合することによって開始され、ついで内皮細胞が増
殖し、遊走して離れて行くことによって起こる。これと
平行して、刺激された内皮細胞はまた、接着分子（イン
テグリン）たとえばαvβ3の形成を増大させ、それらは
周囲の組織に遊走した内皮細胞の繋留に寄与し、新しい
血管の発芽を招来する。さらに、周囲組織を破壊し、そ
れによってもう一度血管の周りに組織の形成を可能にす
るメタロプロテイナーゼの形成が起こる。発芽した内皮
細胞は、管状およびループ形状の凹部に浸透して血管の
形成を可能にする。血管形成物質は血管形成および動脈
新生に重要な役割を果たすので、それらの産生および効
果の増強または低下はこれらの過程の正常な生理学的制
御および動脈新生によって影響される障害に対して大き
な影響を与える。病理学的な血管形成は癌ならびに様々
な虚血性および炎症性障害に特徴的である。癌細胞の転
移の成長および形成には血管形成活性を有する物質およ
び成長因子が重要な役割を果たしている証拠がある
（２）。過剰な血管形成は糖尿病性網膜症、ニューロパ
シー、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜炎のよう
な障害を招来することは確実である。血管形成は慢性気
管支炎および胃腸管の慢性炎症に伴う病理生理学的な組
織変化ならびに肉芽腫瘍症および他の感染障害たとえば
らい病に寄与する。
【０００３】アンチトロンビンは凝血の主要な内因性イ
ンヒビターである。アンチトロンビンはとくに血漿中で
重要なトロンビンインヒビターとして作用するが、それ
はまた、多くの活性セリンプロテアーゼたとえば第IX
a、Xa、XIaおよびXIIa因子、ならびに組織因子に結合し
た第VIIa因子に対する強力な阻害作用をも有し、これら
のすべては凝血カスケードに重要である。ヒトの血漿に
おいてはアンチトロンビンの２つのアイソフォームが同
定されている。βアイソフォームは血漿アンチトロンビ
ンの５〜１０％を占め、αアイソフォームよりも大きい
ヘパリン親和性を有する。しかしながら、これらの２つ
のアイソフォームの比率はそれらが単離される組織によ
り変動し（３）、また使用した単離方法に依存して、ア
ンチトロンビン濃縮物も異なる量のアイソフォームを含
有する（４）。
【０００４】最近、O'Reillyら（５）は、アンチトロン
ビンの切断された潜伏型の抗血管形成および抗腫瘍活性
について記載しているが、活性なアンチトロンビン（Ａ
Ｔ）はこのような性質は示さなかった。O'Reillyらは、
細胞培養上清の分画化によりアンチトロンビンとして同
定された新しい抗血管形成物質タンパク質発見した。こ
れでは、いわゆる活性なループは切断され、既知のプロ
テアーゼたとえばトロンビンに関連するその阻害性を喪
失するに至っていた。この蛋白分解的な切断はエステラ
ーゼにより達成された。単離後のＡＴにおけるコンフォ
ーメーションの変化は、熱処理によっても同様にもたら
され、ついで、いわゆるロックされたＡＴまたは潜在性
のＡＴを生じる。
【０００５】
【発明の開示】プロテアーゼたとえばトロンビンおよび
第XIa因子を阻害する能力を有する無傷な分子ならびに
ヘパリンおよび関連化合物との強力な相互作用によって
定義されるＡＴの活性型は、驚くべきことに、抗血管形
成および抗動脈新生性の両者を有することが今回見出さ
れた。したがって、ＡＴの活性型は、病的な血管形成お
よび動脈新生によって引き起こされる障害の予防および
処置のための医薬として使用することができる。
【０００６】一連の実験において、まず、アンチトロン
ビンのαおよびβ型を含むアンチトロンビンの活性型
の、成長因子によって誘導される内皮細胞の増殖に対す
る阻害作用を検討した。ついで、ヒト臍帯静脈内皮細胞
（ＨＵＶＥＣ）およびウシ肺動脈細胞（ＣＰＡＣ）の血
清誘導増殖に対するこれらの活性アイソフォームの作用
を検討した。ＡＴαおよびβ型はヘパリンマトリックス
を用いる分画クロマトグラフィーによって調製された。
これらの条件下には、潜在的アンチトロンビンはカラム
を貫通する分画中に現れるが、αアイソフォームは０.
８Ｍ ＮaＣlでの溶出により得られ、ついでβアイソフ
ォームは ２Ｍ ＮaＣlでの溶出により得られた。いわゆ
る二次元免疫電気泳動（ヘパリンの存在下）の使用によ
り、後二者の分画には潜在的な／ロックされたＡＴは存
在しないことが確認された。さらに、得られたＡＴは完
全なプロテアーゼ阻害性を示す。
【０００７】したがって、要約すれば、活性なＡＴアイ
ソフォームはいずれも内皮細胞とのインキュベーション
に対して抗増殖活性を示すということができる。βアイ
ソフォームにより示される阻害力はα型の場合よりも大
きかった。活性アイソフォーム両者の混合物を含有する
ＡＴ濃縮物は同様に阻害活性を示した。潜在型ＡＴ量
（１０％）の存在は濃縮物の阻害力を低下させなかっ
た。
【０００８】したがって、本発明はまた、病的な血管形
成および動脈新生によって引き起こされる障害の予防お
よび処置のためのαアイソフォームもしくはβアイソフ
ォームまたはそれらの混合物あるいはアンチトロンビン
IIIの濃縮物の使用に関する。
【０００９】成長因子たとえばＶＥＧＦ（血管形成誘導
因子）もしくは塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）
または血清のいずれかによって誘導される内皮細胞の増
殖は活性なＡＴまたはＡＴ濃縮物によって阻害できるこ
とを示す可能であった。免疫吸着によって調製される活
性なＡＴプレパレーションの使用は匹敵する結果を示
し、血管形成活性はＡＴによって誘導され、たとえば他
の血漿タンパク質の痕跡によるものではないことが確認
された。これから、活性なＡＴとくにαまたははβアイ
ソフォームのいずれかは単独または混合物として、血管
形成によって誘導される障害またはそれによって補助さ
れるもしくはそれに伴う障害たとえば網膜症、ニューロ
パシー、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜炎の予
防および処置に使用できること、ならびにそれらは転移
の伝播および腫瘍の成長を成長因子たとえばサイトカイ
ンによる誘導または補助による増殖を含めて防止するた
めにも使用できると結論される。同じことが慢性気管支
炎および胃腸管の慢性炎症ならびに肉芽腫瘍症および他
の感染障害たとえばらい病についてもいえる。潜在的Ａ
Ｔの存在は見出された抗血管形成作用を低下させること
はないので、活性なαおよび／またははβ−ＡＴを含有
する混合物を同様に使用することが見出された。血漿か
ら得られるアンチトロンビンとは別に、組みえ法または
導入遺伝子により調製される活性なアンチトロンビン
も、とくに単独でまたは潜伏的アンチトロンビンとの混
合物として使用することも可能である。
【００１０】アンチトロンビンは静脈内、皮下、筋肉内
または局所的に（たとえば滴下剤、軟膏または包帯のよ
うな創傷被覆剤の成分として）投与することができる。
以下の実施例は精製されたＡＴアイソフォームおよびＡ
Ｔ濃縮物によって認められる阻害作用を示す。
【００１１】
【実施例】実施例１ ＶＥＧＦ誘導ＨＵＶＥＣ増殖のアンチトロンビンによる
阻害 ＶＥＧＦ105は用量依存性様式でＨＵＶＥＣ細胞数の増
加を誘導することが可能であり、これは結晶バイオレッ
ト染色により測定された。ＲＰＭＩ1640 中アンチトロ
ンビンの異なるプレパレーションおよび分画の様々な濃
度の存在下に、１５.６ng／mlのＶＥＧＦ（サブマキシ
マルな効果を生じる濃度）のインキュベーションを４８
時間実施した。
【００１２】ＡＴの効果はＶＥＧＦ誘導ＨＵＶＥＣ数増
大の用量依存的な阻害であった。図１に示すように、β
アイソフォームはＡＴ−αよりも強い効果を示した。
【００１３】実施例２ ＡＴ濃縮物による内皮細胞増殖の阻害 ＨＵＶＥＣは新鮮な胎盤臍帯から単離し５％ＣＯ2の湿
潤大気中３７℃でコンフルーエンスになるまで増殖させ
た。生育メジウムは１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（PA
A Laboratories, Linz, Austria）を補充したＥＣＧＭ
（PromoCell, Heidelberg, Germany）とした。ついで細
胞をコラーゲナーゼで処理して互いに分離し、９６個の
ウエルが装着された組織培養プレートの各ウエルあたり
５×１０3の濃度に ２０％ＦＣＳを含有する培養メジ
ウム中に接種した。２４時間後細胞を２回ＲＰＭＩ1640
（Biological Industries, Kibbutz Beit Haemek, Isra
el）で洗浄し、２％ＦＣＳ含有メジウム中で試験物質と
７２時間インキュベートした。ビンブラスチンを１０-9
の濃度で陽性対照として使用した（図２）。この物質の
ＨＵＶＥＣに対する抗増殖作用は既に記載されている
（６）。第二の内皮細胞系、ウシ肺動脈内皮細胞系ＣＡ
Ｐ（ATCC, Rockville, MD）を、Earle のメジウム 199
（PAA Laboratories, Linz, Austria）から構成される
培養メジウムとともに用いた。ＦＣＳの量は上述の通り
とした（図３）。
【００１４】３７℃で記載の時間インキュベートしたの
ち、比色アッセイシステムを用いて細胞の増殖を測定し
た。このアッセイシステムはテトラゾリウム塩ＭＴＴ
（Sigma Chemical Company）が活性なミトコンドリアの
デヒドロゲナーゼにより、紫色のフォルマザンを形成す
る反応に基づいている。すなわちこの反応は、生存し死
滅していない細胞を指示し、発生したシグナルは細胞数
に正比例する。ＭＴＴ溶液を５mg ＭＴＴ／ml ＰＢＳの
濃度でアッセイ培養プレートのすべてのウエルに加え、
さらに６時間インキュベートした。ついで各ウエルにＤ
ＭＳＯ（Merck）を加え、プレートをさらに３０分間イ
ンキュベートした。ついで光学密度を５７０nmにおいて
固相酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）リーダーにより測定
した。
【００１５】これらの結果を確認するためＢrdＵアッセ
イシステム（Boehringer Mannheim,Germany）を製造業
者の指示書に従って使用した。このアッセイシステムは
増殖細胞へのＤＮＡ合成時におけるＢrdＵの導入の測定
に基づいている。
【００１６】このデータは、血清誘導細胞増殖と試験物
質の存在下における細胞増殖の間の比率を示す増殖係数
として指示される。
【００１７】実施例３ ＨＵＶＥＣおよびＣＰＡの増殖に対するＡＴ濃縮物の作
用 約１０％の潜在型ＡＴを含有するＡＴ濃縮物［Kybernin
（登録商標）P, Aventis Behring GmbH, Germany］は、
７２時間のインキュベーションを開始する前に培養メジ
ウムに添加すると、濃度依存性様式において（１IU／ml
以上）ＨＵＶＥＣおよびＣＰＡの増殖を阻害した。この
観察は、活性（プロテアーゼ阻害およびヘパリン結合に
関して）および潜在型ＡＴの混合物は同様に細胞増殖に
阻害作用を示すことを指示している。ＭＴＴアッセイに
おける内皮細胞数の低下（図４および図５）が実際、Ｄ
ＮＡの増殖の阻害に寄与していることを確認するため、
ＢrdＵ導入アッセイにより内皮細胞で合成を実施した
（図６および図７）。このような濃縮物によるＤＮＡ合
成に対するＡＴIII阻害の結果はそれらの抗増殖作用を
示すものである。
【００１８】精製されたＡＴαおよびβ（潜在型ＡＴを
含まない）も同様にこれらのアッセイシステムにおいて
阻害作用を示した。
【００１９】参考文献： 1. Carme1iet P. Mechanisms of angiogenesis and ar
teriogenesis. NatureMed. 200O；6：389-395. 2. Abdulkadir SA. Carvalhal GF. Kaleem Z., Kisiel
W. Humphrey PA, Catalona WJ, Milbrandt J. Tissue
factor expression and angiogenesis in human prosta
te carcinoma. Hum Pathol. 2000；31(4)：443-447. 3. Witmer MR and Hatton MW. Antithrombin III beta
associates more readily than antithrombin III-alp
ha with uninjured and de-endothelialized aortic wa
ll in vitro and in vivo. Arterioscler Thromb. 199
1；11(3)：53O-539. 4. Roemisch J., Doenges R., Stauss H., Inthorn
D., Muehlbayer D., Hoffmann JN. AT III isoform pro
portion in plasmas of healthy subjects, septic pat
ients and AT III concentrates a nove1 method of qu
antitation. Intens Care Med 2000：26(3)：S 303, A
345. 5. O'Reilly MS, Pirie-Shepherd S., Lane WS and Fo
lkman J. Antiangiogenic activity of the cleaved co
nformation of the serpin antithrombin. Science. 19
99；285(5435)：1926-1928. 6. Vacca A., Iurlaro M., Ribatti D., Minischetti
M., Nico B., Ria R.,Pellegrino A., Dammacco F., An
tiangiogenesis is produced by nontoxic doses of vi
nblastine. Blood. 1999：94(12)：4143-55.
【図面の簡単な説明】
【図１】ＶＥＧＦ中ＨＵＶＥＣ細胞数に対するアンチト
ロンビンの作用を示す。縦軸は結晶バイオレット染色に
よる細胞数であり、横軸はＡＴの濃度である。
【図２】異なるアンチトロンビンIII（抗体精製）濃度
のＨＵＶＥＣ増殖（ＭＴＴアッセイ）に対する作用を示
す。縦軸は増殖係数であり、横軸は対照のビンブラスチ
ン濃度およびアンチトロンビンIIIの濃度である。
【図３】異なるアンチトロンビンIII（抗体精製）濃縮
物のＣＰＡＣ増殖（ＭＴＴアッセイ）に対する作用を示
す。縦軸は増殖係数であり、横軸は対照のビンブラスチ
ン濃度およびアンチトロンビンIIIの濃度である。
【図４】異なる Kybernin（登録商標）P 濃度のＨＵＶ
ＥＣ増殖（ＭＴＴアッセイ）に対する作用を示す。縦軸
は増殖係数であり、横軸は対照のビンブラスチン濃度お
よび Kybernin（登録商標）P の濃度である。
【図５】異なる Kybernin（登録商標）P 濃度のＣＰＡ
Ｃ増殖（ＭＴＴアッセイ）に対する作用を示す。縦軸は
増殖係数であり、横軸は対照のビンブラスチン濃度およ
び Kybernin（登録商標）P の濃度である。
【図６】異なる Kybernin（登録商標）P 濃度のＨＵＶ
ＥＣ増殖（ＢrdＵアッセイ）に対する作用を示す。縦軸
は増殖係数であり、横軸は対照のビンブラスチン濃度お
よび Kybernin（登録商標）P の濃度である。
【図７】異なる Kybernin（登録商標）P 濃度のＣＰＡ
Ｃ増殖（ＢrdＵアッセイ）に対する作用を示す。縦軸は
増殖係数であり、横軸は対照のビンブラスチン濃度およ
び Kybernin（登録商標）P の濃度である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １１１ Ａ６１Ｋ 37/64 (72)発明者 エレイン・グレイ イギリス国ロンドン・ダブルユー７・１ピ ー・ビー．ハンウェル．ウェストコットク レセント112 (72)発明者 クリスティアン・ヨーゼフ・ヴィーダーマ ン オーストリア国6020インスブルック．ライ トマンシュトラーセ35 (72)発明者 イュルゲン・レーミシュ ドイツ連邦共和国デー−35041マールブル ク．ツム・アイゼンベルク８エム (72)発明者 ハーラルト・シュタウス ドイツ連邦共和国デー−35232ダウトフェ タール．ピッツアカー６ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 DC35 MA66 NA14 ZA362 ZB262 ZB352

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 血管形成または動脈新生によって起こる
    障害の予防および処置のためのトロンビン阻害性および
    ヘパリン親和性を有する活性アンチトロンビンIIIの使
    用。
  2. 【請求項２】 血管形成または動脈新生によって起こる
    障害の予防および処置のための活性アンチトロンビンを
    含有する請求項１記載のアンチトロンビンIIIの使用。
  3. 【請求項３】 血管形成または動脈新生によって起こる
    障害の予防および処置のために、アンチトロンビンIII
    のαアイソフォーム、βアイソフォーム、その二者の混
    合物または濃縮物を使用する請求項１または２記載のア
    ンチトロンビンIIIの使用。
  4. 【請求項４】 網膜症、ニューロパシーおよび感染性疾
    患たとえばらい病の予防および処置のために使用される
    請求項１〜３のいずれか一項に記載のアンチトロンビン
    IIIの使用。
  5. 【請求項５】 癌性潰瘍および癌性潰瘍の転移の予防お
    よび処置のために使用される請求項１〜３のいずれか一
    項に記載のアンチトロンビンの使用。
  6. 【請求項６】 静脈内、皮下、筋肉内または局所的に投
    与される請求項１〜５のいずれか一項に記載のアンチト
    ロンビンの使用。
JP2002007850A 2001-01-17 2002-01-16 血管形成によって起こる障害のためのアンチトロンビンｉｉｉ Abandoned JP2002212098A (ja)

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