JP2002201138A - 血管新生抑制剤 - Google Patents
血管新生抑制剤Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規な血管新生抑制剤の提供。
【解決手段】 インフォームドコンセントに基づいて帝
王切開時に得られた胎盤からヒト羊膜上皮細胞（ＨＡＥ
Ｃ）を公知の方法により分離し、１０％ＦＣＳ（ウシ胎
児血清）含有ＲＰＭＩ培地で培養した。ＰＢＳ（生理的
リン酸緩衝液）で洗浄後、０．５％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ
（ダルベッコ変法イーグル最小必須培地）で４８時間培
養し、上清を回収した。このＨＡＥＣ培養上清をマウス
の全層角膜移植後のマウスに点眼したところ、血管新生
が抑制されることを見い出した。
王切開時に得られた胎盤からヒト羊膜上皮細胞（ＨＡＥ
Ｃ）を公知の方法により分離し、１０％ＦＣＳ（ウシ胎
児血清）含有ＲＰＭＩ培地で培養した。ＰＢＳ（生理的
リン酸緩衝液）で洗浄後、０．５％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ
（ダルベッコ変法イーグル最小必須培地）で４８時間培
養し、上清を回収した。このＨＡＥＣ培養上清をマウス
の全層角膜移植後のマウスに点眼したところ、血管新生
が抑制されることを見い出した。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血管新生抑制剤に
関する。
関する。
【０００２】
【従来の技術】血管新生は、正常な生体では胎生期の血
管形成や組織の構築、黄体形成や子宮内膜の増殖期及び
創傷治癒過程等に関与しているが、臨床的には組織が低
酸素状態になると誘導されることが良く知られている。
血管新生の多くは創傷治癒、炎症などの修復過程および
毛細血管が急激に増殖、増大して組織に対して重篤な損
傷をもたらす多くの病的状態と関係していると考えられ
ている。
管形成や組織の構築、黄体形成や子宮内膜の増殖期及び
創傷治癒過程等に関与しているが、臨床的には組織が低
酸素状態になると誘導されることが良く知られている。
血管新生の多くは創傷治癒、炎症などの修復過程および
毛細血管が急激に増殖、増大して組織に対して重篤な損
傷をもたらす多くの病的状態と関係していると考えられ
ている。
【０００３】血管新生が関係する具体例としては、癌の
増殖や転移の促進が挙げられる。また、角膜についてい
えば、トラコーマやヘルペス角膜感染、角膜移植におけ
る手術侵襲と炎症、アルカリなどの薬品による角膜損傷
などの角膜障害に伴う血管新生が挙げられる。その他
に、眼科領域についていえば、糖尿病性網膜症、緑内
障、眼腫瘍などが挙げられ、皮膚科領域についていえば
乾せんおよび化膿性肉芽腫などが挙げられ、小児科領域
についていえば血管腫などが挙げられ、外科領域につい
ていえば肥大性はん痕および肉芽などが挙げられ、内科
領域についていえばリューマチ性関節炎および浮腫性硬
化症などが挙げられ、心臓疾患についていえばアテロー
ム性動脈硬化症などが挙げられる。特に角膜において
は、角膜新生血管は角膜の障害治癒を促進させるという
点では生体にとって有益な反応と考えることができる
が、新生した血管はその役割が終わっても増殖を続ける
可能性があり、このように新生血管が増殖すると、角膜
の透明性が保たれなくなり、視力障害などの原因となる
角膜障害を引き起こすおそれがある。
増殖や転移の促進が挙げられる。また、角膜についてい
えば、トラコーマやヘルペス角膜感染、角膜移植におけ
る手術侵襲と炎症、アルカリなどの薬品による角膜損傷
などの角膜障害に伴う血管新生が挙げられる。その他
に、眼科領域についていえば、糖尿病性網膜症、緑内
障、眼腫瘍などが挙げられ、皮膚科領域についていえば
乾せんおよび化膿性肉芽腫などが挙げられ、小児科領域
についていえば血管腫などが挙げられ、外科領域につい
ていえば肥大性はん痕および肉芽などが挙げられ、内科
領域についていえばリューマチ性関節炎および浮腫性硬
化症などが挙げられ、心臓疾患についていえばアテロー
ム性動脈硬化症などが挙げられる。特に角膜において
は、角膜新生血管は角膜の障害治癒を促進させるという
点では生体にとって有益な反応と考えることができる
が、新生した血管はその役割が終わっても増殖を続ける
可能性があり、このように新生血管が増殖すると、角膜
の透明性が保たれなくなり、視力障害などの原因となる
角膜障害を引き起こすおそれがある。
【０００４】したがって、このような血管新生の異常増
殖を伴う疾患の治療、予防薬として有用な化合物の開発
が進められている。例えば、血管新生抑制剤としては、
抗ＶＥＧＦ抗体（ＶＥＧＦ：血管内皮細胞増殖因子）、
シグナルトランスダクション能を消失した部分変異ＶＥ
ＧＦ、可溶化ＶＥＧＦレセプターなどのほか、硫酸カル
ボキシメチルキチン、スラミン、多硫酸化ペントサン等
の多硫酸化物やインターフェロンなどが知られている。
また、血管形成抑制能を有する蛋白質のｍＲＮＡがヒト
羊膜中に存在するとの報告もなされている（Cornea,Vo
l.19,No.3,348-352,2000）。
殖を伴う疾患の治療、予防薬として有用な化合物の開発
が進められている。例えば、血管新生抑制剤としては、
抗ＶＥＧＦ抗体（ＶＥＧＦ：血管内皮細胞増殖因子）、
シグナルトランスダクション能を消失した部分変異ＶＥ
ＧＦ、可溶化ＶＥＧＦレセプターなどのほか、硫酸カル
ボキシメチルキチン、スラミン、多硫酸化ペントサン等
の多硫酸化物やインターフェロンなどが知られている。
また、血管形成抑制能を有する蛋白質のｍＲＮＡがヒト
羊膜中に存在するとの報告もなされている（Cornea,Vo
l.19,No.3,348-352,2000）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
従来知られている血管形成抑制剤の中には、副作用を有
するものや、安定性の点で問題があるものもあり、すぐ
に医薬品として使用できるものは未だ提供されていな
い。
従来知られている血管形成抑制剤の中には、副作用を有
するものや、安定性の点で問題があるものもあり、すぐ
に医薬品として使用できるものは未だ提供されていな
い。
【０００６】本発明は上記問題点を解決することを課題
とするものであり、新規な血管新生抑制剤を提供するこ
とを目的とする。
とするものであり、新規な血管新生抑制剤を提供するこ
とを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段、発明の実施の形態及び発
明の効果】本発明者らは、ヒト羊膜上皮細胞（ＨＡＥ
Ｃ，human amniotic epthielial cells）が全層角膜移
植後の拒絶反応や血管新生を抑制する因子を産生するか
どうかをマウスの角膜アログラフトモデルを用いて検討
した。即ち、ＨＡＥＣを培養し、その上清をマウスの全
層角膜移植後のマウスに点眼した。そうしたところ、血
管新生が抑制されることを見い出し、本発明を完成する
に至った。即ち、本発明は、ＨＡＥＣを培養した培養上
清を含有することを特徴とする血管新生抑制剤である。
明の効果】本発明者らは、ヒト羊膜上皮細胞（ＨＡＥ
Ｃ，human amniotic epthielial cells）が全層角膜移
植後の拒絶反応や血管新生を抑制する因子を産生するか
どうかをマウスの角膜アログラフトモデルを用いて検討
した。即ち、ＨＡＥＣを培養し、その上清をマウスの全
層角膜移植後のマウスに点眼した。そうしたところ、血
管新生が抑制されることを見い出し、本発明を完成する
に至った。即ち、本発明は、ＨＡＥＣを培養した培養上
清を含有することを特徴とする血管新生抑制剤である。
【０００８】本発明において用いられるＨＡＥＣは、受
精後約８日で原外胚葉（epiblast）から分離する羊膜芽
細胞（amnioblast）から形成される。このＨＡＥＣは、
ヒト胎盤から得ることができ、従来帝王切開時に廃棄さ
れていたヒト胎盤をインフォームドコンセントを得た上
で使用することで、安定的に確保することができ、ま
た、倫理上の問題もない。
精後約８日で原外胚葉（epiblast）から分離する羊膜芽
細胞（amnioblast）から形成される。このＨＡＥＣは、
ヒト胎盤から得ることができ、従来帝王切開時に廃棄さ
れていたヒト胎盤をインフォームドコンセントを得た上
で使用することで、安定的に確保することができ、ま
た、倫理上の問題もない。
【０００９】本発明の血管新生抑制剤は、上述した血管
新生の異常増殖を伴う各種疾患の治療、予防薬として高
い有用性があるものと期待される。特に、トラコーマや
ヘルペス角膜感染、角膜移植における手術侵襲と炎症、
アルカリなどの薬品による角膜損傷などの角膜障害に伴
う血管新生を有効に治療又は予防できるものとして期待
される。
新生の異常増殖を伴う各種疾患の治療、予防薬として高
い有用性があるものと期待される。特に、トラコーマや
ヘルペス角膜感染、角膜移植における手術侵襲と炎症、
アルカリなどの薬品による角膜損傷などの角膜障害に伴
う血管新生を有効に治療又は予防できるものとして期待
される。
【００１０】
【実施例】［１］血管新生抑制剤の調製 インフォームドコンセントに基づいて帝王切開時に得ら
れた胎盤からＨＡＥＣを公知の方法（Akle et al.,Lanc
et II,1003-1005,1981）により分離し、ＨＡＥＣの生存
率を維持しながら十分な量の細胞数まで培養するため
に、高濃度のＦＣＳ（ウシ胎児血清）含有培地である１
０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ培地で培養し、ＨＡＥＣを十分
に増殖させた。続いて、ＰＢＳ（生理的リン酸緩衝液）
で洗浄後、ＦＣＳ含有率の低い０．５％ＦＣＳ含有ＤＭ
ＥＭ（ダルベッコ変法イーグル最小必須培地）で４８時
間培養し、上清を回収し、これを血管新生抑制剤とし
た。
れた胎盤からＨＡＥＣを公知の方法（Akle et al.,Lanc
et II,1003-1005,1981）により分離し、ＨＡＥＣの生存
率を維持しながら十分な量の細胞数まで培養するため
に、高濃度のＦＣＳ（ウシ胎児血清）含有培地である１
０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ培地で培養し、ＨＡＥＣを十分
に増殖させた。続いて、ＰＢＳ（生理的リン酸緩衝液）
で洗浄後、ＦＣＳ含有率の低い０．５％ＦＣＳ含有ＤＭ
ＥＭ（ダルベッコ変法イーグル最小必須培地）で４８時
間培養し、上清を回収し、これを血管新生抑制剤とし
た。
【００１１】［２］マウスの全層角膜移植 マウスの全層角膜移植はレシピエントとしてＢＡＬＢ／
ｃ、ドナーにＣ５７ＢＬ／６を用いて次のようにして行
った。即ち、ドナーの角膜は２．０ｍｍ径のトレパン
（Trephine：角膜を円盤状に除去するための円筒状また
は冠状のこぎり）により摘出した。摘出した角膜組織は
移植直前まで冷却したリン酸緩衝液中で保存した。一
方、レシピエントに麻酔を施し、その右目角膜の中央部
分を２．０ｍｍ径のトレパンにより切除し、切り取った
角膜を除去することにより、除去後の部分を移植床とし
た。
ｃ、ドナーにＣ５７ＢＬ／６を用いて次のようにして行
った。即ち、ドナーの角膜は２．０ｍｍ径のトレパン
（Trephine：角膜を円盤状に除去するための円筒状また
は冠状のこぎり）により摘出した。摘出した角膜組織は
移植直前まで冷却したリン酸緩衝液中で保存した。一
方、レシピエントに麻酔を施し、その右目角膜の中央部
分を２．０ｍｍ径のトレパンにより切除し、切り取った
角膜を除去することにより、除去後の部分を移植床とし
た。
【００１２】ここで、レシピエントには白色種のマウス
を用いたが、その理由は色素沈着があると角膜辺縁の解
剖学的解析が不明瞭となり、また、例えば角膜と一緒に
虹彩の端の血管に針を貫通させ局所的な出血を引き起こ
してしまうなど縫合が困難になるためである。
を用いたが、その理由は色素沈着があると角膜辺縁の解
剖学的解析が不明瞭となり、また、例えば角膜と一緒に
虹彩の端の血管に針を貫通させ局所的な出血を引き起こ
してしまうなど縫合が困難になるためである。
【００１３】ドナーの角膜を直ちにレシピエントの移植
床にのせ、縫合糸で固定し、抗細菌性軟膏剤を角膜表面
上に与えた。なお、移植後、直ちに出血が認められたレ
シピエントはその後の評価対象から除いた。また、移植
したすべての眼について７２時間後に検査を行い、技術
的な障害（前房出血、感染症、前房の欠損など）が認め
られた移植片についても、その後の評価対象から除い
た。
床にのせ、縫合糸で固定し、抗細菌性軟膏剤を角膜表面
上に与えた。なお、移植後、直ちに出血が認められたレ
シピエントはその後の評価対象から除いた。また、移植
したすべての眼について７２時間後に検査を行い、技術
的な障害（前房出血、感染症、前房の欠損など）が認め
られた移植片についても、その後の評価対象から除い
た。
【００１４】［３］血管新生抑制剤の評価 角膜移植後のレシピエント（個体総数２０）のうち、１
１匹のレシピエントに対しては、ＨＡＥＣ培養上清を３
回／日、８週間点眼投与し、ＨＡＥＣ培養上清点眼群と
した。一方、９匹のレシピエントに対しては０．５％Ｆ
ＣＳ含有ＤＭＥＭのみ点眼し、対照群とした。これらに
ついて、移植片生着率と血管新生の程度を評価した。な
お、血管新生の程度は、公知の文献（Transplantation,
Vol.54,No.4,694-704,1992）に記載された新生血管形成
スコア（Neovascularization score）によって評価し
た。その結果を図１に示す。図１（ａ）は全移植片をグ
ラフ化したものであり、図１（ｂ）は全移植片のうち生
着した移植片をグラフ化したもの、図１（ｃ）は全移植
片のうち拒絶された移植片をグラフ化したものである。
なお、新生血管形成スコアの数値の意味するところを下
記表１に示す。また、図１中のｎは個体数を表し、ｐは
有意確率を表す。
１匹のレシピエントに対しては、ＨＡＥＣ培養上清を３
回／日、８週間点眼投与し、ＨＡＥＣ培養上清点眼群と
した。一方、９匹のレシピエントに対しては０．５％Ｆ
ＣＳ含有ＤＭＥＭのみ点眼し、対照群とした。これらに
ついて、移植片生着率と血管新生の程度を評価した。な
お、血管新生の程度は、公知の文献（Transplantation,
Vol.54,No.4,694-704,1992）に記載された新生血管形成
スコア（Neovascularization score）によって評価し
た。その結果を図１に示す。図１（ａ）は全移植片をグ
ラフ化したものであり、図１（ｂ）は全移植片のうち生
着した移植片をグラフ化したもの、図１（ｃ）は全移植
片のうち拒絶された移植片をグラフ化したものである。
なお、新生血管形成スコアの数値の意味するところを下
記表１に示す。また、図１中のｎは個体数を表し、ｐは
有意確率を表す。
【００１５】
【表１】 図１（ａ）〜（ｃ）のｎ数から明らかなように、移植片
生着率は、ＨＡＥＣ培養上清点眼群の方が若干よかった
ものの、ＨＡＥＣ培養上清点眼群と対照群との間に特に
大きな差は認められなかった。これに対して、血管新生
は、生着した移植片（図１（ｂ）参照）と拒絶された移
植片（図１（ｃ）参照）のいずれにおいても、ＨＡＥＣ
培養上清点眼群の血管新生が対照群よりも抑制された。
生着率は、ＨＡＥＣ培養上清点眼群の方が若干よかった
ものの、ＨＡＥＣ培養上清点眼群と対照群との間に特に
大きな差は認められなかった。これに対して、血管新生
は、生着した移植片（図１（ｂ）参照）と拒絶された移
植片（図１（ｃ）参照）のいずれにおいても、ＨＡＥＣ
培養上清点眼群の血管新生が対照群よりも抑制された。
【００１６】以上の結果から、ＨＡＥＣ培養上清は、マ
ウスにおける角膜アログラフトにおいて、血管新生を抑
制する効果が認められた。このことから、ＨＡＥＣ培養
上清には、何らかの血管新生抑制因子が含まれていると
結論づけられる。したがって、ＨＡＥＣ培養上清は、血
管新生の異常増殖を伴う各種疾患の治療、予防薬として
高い有用性があるものと期待される。特に、トラコーマ
やヘルペス角膜感染、角膜移植における手術侵襲と炎
症、アルカリなどの薬品による角膜損傷などの角膜障害
に伴う血管新生を有効に治療又は予防できるものとして
期待される。
ウスにおける角膜アログラフトにおいて、血管新生を抑
制する効果が認められた。このことから、ＨＡＥＣ培養
上清には、何らかの血管新生抑制因子が含まれていると
結論づけられる。したがって、ＨＡＥＣ培養上清は、血
管新生の異常増殖を伴う各種疾患の治療、予防薬として
高い有用性があるものと期待される。特に、トラコーマ
やヘルペス角膜感染、角膜移植における手術侵襲と炎
症、アルカリなどの薬品による角膜損傷などの角膜障害
に伴う血管新生を有効に治療又は予防できるものとして
期待される。
【図１】 角膜移植後の経過週数と新生血管形成スコア
との関係を表すグラフである。
との関係を表すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 内田 彩子 東京都小平市小川町２−1306−44 コート フローラＣ101 (72)発明者 加賀谷 文絵 埼玉県浦和市根岸１−21−10 Ｆターム(参考） 4C087 AA01 AA02 BB33 BB58 BB64 CA04 NA14 ZA33 ZB21 ZC54
Claims (4)
- 【請求項１】 ヒト羊膜上皮細胞を培養した培養上清を
含有することを特徴とする血管新生抑制剤。 - 【請求項２】 前記培養上清は、ヒト羊膜上皮細胞をウ
シ胎児血清含有培地で培養した後、該培地のウシ胎児血
清含有率よりも低い含有率を有するウシ胎児血清含有培
地で前記ヒト羊膜上皮細胞を培養した後の上清である請
求項１記載の血管新生抑制剤。 - 【請求項３】 前記培養上清は、ヒト羊膜上皮細胞をウ
シ胎児血清含有ＲＰＭＩ培地で培養し、生理的リン酸緩
衝液で洗浄後、ウシ胎児血清含有ダルベッコ変法イーグ
ル最小必須培地で培養した後の上清である請求項１又は
２記載の血管新生抑制剤。 - 【請求項４】 角膜の血管新生を抑制する請求項１乃至
３のいずれかに記載の血管新生抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000401939A JP2002201138A (ja) | 2000-12-28 | 2000-12-28 | 血管新生抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000401939A JP2002201138A (ja) | 2000-12-28 | 2000-12-28 | 血管新生抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002201138A true JP2002201138A (ja) | 2002-07-16 |
Family
ID=18866306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000401939A Pending JP2002201138A (ja) | 2000-12-28 | 2000-12-28 | 血管新生抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002201138A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010509228A (ja) * | 2006-11-07 | 2010-03-25 | パーバシス セラピューティクス， インコーポレイテッド | 血管形成関連疾患の治療および管理のための材料および方法 |
| JP2023509687A (ja) * | 2020-05-12 | 2023-03-09 | キョンブク ナショナル ユニバーシティ インダストリー－アカデミック コーオペレーション ファウンデーション | 羊膜上皮細胞由来のエクソソームを有効成分として含有する眼球疾患の予防または治療用組成物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6356283A (ja) * | 1986-08-12 | 1988-03-10 | ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | ヒト又は動物細胞の不滅化法 |
| JPH0994092A (ja) * | 1995-07-27 | 1997-04-08 | S R L:Kk | ヒト羊膜細胞及びそれから成る遺伝子治療用細胞 |
| WO1998055865A1 (fr) * | 1997-06-02 | 1998-12-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Methodes de depistage de maladies par mesure de la leptine |
-
2000
- 2000-12-28 JP JP2000401939A patent/JP2002201138A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS6356283A (ja) * | 1986-08-12 | 1988-03-10 | ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | ヒト又は動物細胞の不滅化法 |
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| JP2023509687A (ja) * | 2020-05-12 | 2023-03-09 | キョンブク ナショナル ユニバーシティ インダストリー－アカデミック コーオペレーション ファウンデーション | 羊膜上皮細胞由来のエクソソームを有効成分として含有する眼球疾患の予防または治療用組成物 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101130 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110419 |