JP2002186493A - 新規なｇタンパク質共役受容体ｈ７ｔｂａ６２ - Google Patents
新規なｇタンパク質共役受容体ｈ７ｔｂａ６２Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 H7TBA62ポリペプチドおよびポリヌクレオチ
ド並びに前記ポリペプチドの組換え法による生産方法、
並びに疾病の治療と診断アッセイにおけるそれらの使用
を提供する。 【解決手段】 配列番号２のH7TBA62ポリペプチドをコ
ードするヌクレオチド配列と全長において少なくとも８
０％同一であり、かつH7TBA62ポリペプチドの活性を有
するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、また
はこのヌクレオチド配列に対して相補的なヌクレオチド
配列を含んでなる単離されたポリヌクレオチド。
ド並びに前記ポリペプチドの組換え法による生産方法、
並びに疾病の治療と診断アッセイにおけるそれらの使用
を提供する。 【解決手段】 配列番号２のH7TBA62ポリペプチドをコ
ードするヌクレオチド配列と全長において少なくとも８
０％同一であり、かつH7TBA62ポリペプチドの活性を有
するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、また
はこのヌクレオチド配列に対して相補的なヌクレオチド
配列を含んでなる単離されたポリヌクレオチド。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリヌクレオチド、このポリヌクレオチドによりコード
されるポリペプチド、前記のポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドの使用、並びにその生産方法に関する。より
詳細には、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドはＧタンパク質共役受容体ファミリーに関し、以後H7
TBA62と記す。本発明はまた、このようなポリヌクレオ
チドおよびポリペプチドの作用を阻害または活性化する
ことに関する。
ポリヌクレオチド、このポリヌクレオチドによりコード
されるポリペプチド、前記のポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドの使用、並びにその生産方法に関する。より
詳細には、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドはＧタンパク質共役受容体ファミリーに関し、以後H7
TBA62と記す。本発明はまた、このようなポリヌクレオ
チドおよびポリペプチドの作用を阻害または活性化する
ことに関する。
【０００２】
【従来の技術】医学的に重要な生物学的プロセスの多く
が、Ｇタンパク質を含めたシグナル伝達経路に関与して
いるタンパク質および／または第二メッセンジャー（例
えば、ｃＡＭＰ）により媒介されることはよく知られて
いる (Lefkowitz, Nature, 1991, 351:353-354) 。ここ
では、これらのタンパク質はＧタンパク質を含む経路に
関与しているタンパク質つまりＰＰＧタンパク質と称さ
れる。こうしたタンパク質の例として、アドレナリン作
動薬やドーパミンの受容体(Kobilka, B.K.ら, Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA, 1987, 84:46-50; Kobilka, B.K.
ら, Science, 1987, 238:650-656; Bunzow, J.R.ら, Na
ture, 1988, 336:783-787)、Ｇタンパク質それ自体、エ
フェクタータンパク質（例：ホスホリパーゼＣ、アデニ
ルシクラーゼ、ホスホジエステラーゼ）、およびアクチ
ュエータータンパク質（例：プロテインキナーゼＡ、プ
ロテインキナーゼＣ）(Simon, M.I.ら, Science, 1991,
252:802-8) の受容体のようなＧＰＣ受容体を挙げるこ
とができる。
が、Ｇタンパク質を含めたシグナル伝達経路に関与して
いるタンパク質および／または第二メッセンジャー（例
えば、ｃＡＭＰ）により媒介されることはよく知られて
いる (Lefkowitz, Nature, 1991, 351:353-354) 。ここ
では、これらのタンパク質はＧタンパク質を含む経路に
関与しているタンパク質つまりＰＰＧタンパク質と称さ
れる。こうしたタンパク質の例として、アドレナリン作
動薬やドーパミンの受容体(Kobilka, B.K.ら, Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA, 1987, 84:46-50; Kobilka, B.K.
ら, Science, 1987, 238:650-656; Bunzow, J.R.ら, Na
ture, 1988, 336:783-787)、Ｇタンパク質それ自体、エ
フェクタータンパク質（例：ホスホリパーゼＣ、アデニ
ルシクラーゼ、ホスホジエステラーゼ）、およびアクチ
ュエータータンパク質（例：プロテインキナーゼＡ、プ
ロテインキナーゼＣ）(Simon, M.I.ら, Science, 1991,
252:802-8) の受容体のようなＧＰＣ受容体を挙げるこ
とができる。
【０００３】例えば、シグナル伝達の一つのタイプで
は、ホルモンの結合の結果として細胞内で酵素アデニル
酸シクラーゼが活性化される。この酵素のホルモンによ
る活性化はヌクレオチドＧＴＰの存在に依存し、このＧ
ＴＰもホルモンの結合に影響を及ぼす。Ｇタンパク質は
ホルモン受容体をアデニル酸シクラーゼと結びつけてい
る。ホルモン受容体により活性化されると、Ｇタンパク
質は結合していたＧＤＰをＧＴＰと交換することが見い
だされた。その後、ＧＴＰ担持形態が活性化されたアデ
ニル酸シクラーゼと結合する。ＧＴＰがＧＤＰへ加水分
解されると（この加水分解はＧタンパク質自体により触
媒される）、Ｇタンパク質はその不活性な基底形態へと
戻る。こうして、Ｇタンパク質は二重の役割を果たして
おり、すなわち、受容体からのシグナルをエフェクター
に中継する中間体として、さらにシグナルの持続時間を
制御する時計として機能している。
は、ホルモンの結合の結果として細胞内で酵素アデニル
酸シクラーゼが活性化される。この酵素のホルモンによ
る活性化はヌクレオチドＧＴＰの存在に依存し、このＧ
ＴＰもホルモンの結合に影響を及ぼす。Ｇタンパク質は
ホルモン受容体をアデニル酸シクラーゼと結びつけてい
る。ホルモン受容体により活性化されると、Ｇタンパク
質は結合していたＧＤＰをＧＴＰと交換することが見い
だされた。その後、ＧＴＰ担持形態が活性化されたアデ
ニル酸シクラーゼと結合する。ＧＴＰがＧＤＰへ加水分
解されると（この加水分解はＧタンパク質自体により触
媒される）、Ｇタンパク質はその不活性な基底形態へと
戻る。こうして、Ｇタンパク質は二重の役割を果たして
おり、すなわち、受容体からのシグナルをエフェクター
に中継する中間体として、さらにシグナルの持続時間を
制御する時計として機能している。
【０００４】Ｇタンパク質共役受容体の膜タンパク質遺
伝子スーパーファミリーは、７つの推定上の膜貫通ドメ
インを有すると特性付けられた。これらのドメインは細
胞外または細胞質ループにより接続された膜貫通αヘリ
ックスに相当すると考えられる。Ｇタンパク質共役受容
体には、ホルモン、ウイルス、増殖因子、神経の受容体
などの多くの生物学的に活性な受容体が含まれる。
伝子スーパーファミリーは、７つの推定上の膜貫通ドメ
インを有すると特性付けられた。これらのドメインは細
胞外または細胞質ループにより接続された膜貫通αヘリ
ックスに相当すると考えられる。Ｇタンパク質共役受容
体には、ホルモン、ウイルス、増殖因子、神経の受容体
などの多くの生物学的に活性な受容体が含まれる。
【０００５】Ｇタンパク質共役受容体（７ＴＭ受容体と
しても知られる）は、少なくとも８つの異なる親水性ル
ープをつなぐ、約２０〜３０個のアミノ酸からなる７つ
の保存された疎水性領域を含むと特性付けられてきた。
Ｇタンパク質共役受容体のファミリーには、精神疾患お
よび神経疾患の治療に用いられる神経弛緩薬と結合する
ドーパミン受容体が含まれる。このファミリーに含まれ
るメンバーのその他の例としては、カルシトニン、アド
レナリン、エンドセリン、ｃＡＭＰ、アデノシン、ムス
カリン、アセチルコリン、セロトニン、ヒスタミン、ト
ロンビン、キニン、卵胞刺激ホルモン、オプシン、内皮
細胞分化遺伝子−１、ロドプシン、におい物質、サイト
メガロウイルスの受容体が挙げられるが、これらに限ら
ない。
しても知られる）は、少なくとも８つの異なる親水性ル
ープをつなぐ、約２０〜３０個のアミノ酸からなる７つ
の保存された疎水性領域を含むと特性付けられてきた。
Ｇタンパク質共役受容体のファミリーには、精神疾患お
よび神経疾患の治療に用いられる神経弛緩薬と結合する
ドーパミン受容体が含まれる。このファミリーに含まれ
るメンバーのその他の例としては、カルシトニン、アド
レナリン、エンドセリン、ｃＡＭＰ、アデノシン、ムス
カリン、アセチルコリン、セロトニン、ヒスタミン、ト
ロンビン、キニン、卵胞刺激ホルモン、オプシン、内皮
細胞分化遺伝子−１、ロドプシン、におい物質、サイト
メガロウイルスの受容体が挙げられるが、これらに限ら
ない。
【０００６】大部分のＧタンパク質共役受容体は、機能
性タンパク質の構造を安定化させると考えられるジスル
フィド結合を形成する保存されたシステイン残基を、最
初の２つの細胞外ループのそれぞれに１個もっている。
７つの膜貫通領域はＴＭ１、ＴＭ２、ＴＭ３、ＴＭ４、
ＴＭ５、ＴＭ６およびＴＭ７と呼ばれる。ＴＭ３がシグ
ナル伝達に係わっている。
性タンパク質の構造を安定化させると考えられるジスル
フィド結合を形成する保存されたシステイン残基を、最
初の２つの細胞外ループのそれぞれに１個もっている。
７つの膜貫通領域はＴＭ１、ＴＭ２、ＴＭ３、ＴＭ４、
ＴＭ５、ＴＭ６およびＴＭ７と呼ばれる。ＴＭ３がシグ
ナル伝達に係わっている。
【０００７】システイン残基のリン酸化およびリピド化
（パルミチル化またはファルネシル化）は、いくつかの
Ｇタンパク質共役受容体のシグナル伝達に影響を与える
ことができる。Ｇタンパク質共役受容体はその第三細胞
質ループおよび／またはカルボキシ末端にリン酸化部位
を含むことが多い。βアドレナリン受容体のような数種
のＧタンパク質共役受容体においては、プロテインキナ
ーゼＡおよび／または特異的な受容体キナーゼによるリ
ン酸化が受容体の脱感受性を媒介している。
（パルミチル化またはファルネシル化）は、いくつかの
Ｇタンパク質共役受容体のシグナル伝達に影響を与える
ことができる。Ｇタンパク質共役受容体はその第三細胞
質ループおよび／またはカルボキシ末端にリン酸化部位
を含むことが多い。βアドレナリン受容体のような数種
のＧタンパク質共役受容体においては、プロテインキナ
ーゼＡおよび／または特異的な受容体キナーゼによるリ
ン酸化が受容体の脱感受性を媒介している。
【０００８】いくつかの受容体では、Ｇタンパク質共役
受容体のリガンド結合部位はＧタンパク質共役受容体の
数個の膜貫通ドメインにより形成される親水性ソケット
(socket)を含み、このソケットがＧタンパク質共役受容
体の疎水性残基によりとり囲まれていると考えられてい
る。Ｇタンパク質共役受容体のそれぞれの膜貫通ヘリッ
クスの親水側は、内側に面して極性のリガンド結合部位
を形成していると仮定される。一部のＧタンパク質共役
受容体では、ＴＭ３がＴＭ３のアスパラギン酸残基のよ
うなリガンド結合部位をもつとしてリガンドの結合に関
与してきた。ＴＭ５のセリン、ＴＭ６のアスパラギン、
さらにＴＭ６やＴＭ７のフェニルアラニンまたはチロシ
ンもリガンドの結合に関与している。
受容体のリガンド結合部位はＧタンパク質共役受容体の
数個の膜貫通ドメインにより形成される親水性ソケット
(socket)を含み、このソケットがＧタンパク質共役受容
体の疎水性残基によりとり囲まれていると考えられてい
る。Ｇタンパク質共役受容体のそれぞれの膜貫通ヘリッ
クスの親水側は、内側に面して極性のリガンド結合部位
を形成していると仮定される。一部のＧタンパク質共役
受容体では、ＴＭ３がＴＭ３のアスパラギン酸残基のよ
うなリガンド結合部位をもつとしてリガンドの結合に関
与してきた。ＴＭ５のセリン、ＴＭ６のアスパラギン、
さらにＴＭ６やＴＭ７のフェニルアラニンまたはチロシ
ンもリガンドの結合に関与している。
【０００９】Ｇタンパク質共役受容体は、ヘテロ三量体
のＧタンパク質により、種々の細胞内酵素、イオンチャ
ンネルおよびトランスポーターに細胞内で結合すること
ができる (Johnson ら, Endoc. Rev., 1989, 10:317-33
1 を参照のこと) 。個々のＧタンパク質のαサブユニッ
トが特定のエフェクターを優先的に刺激して細胞のさま
ざまな生物学的機能をモジュレートする。Ｇタンパク質
共役受容体の細胞質側の残基のリン酸化は、一部のＧタ
ンパク質共役受容体のＧタンパク質共役を調節するため
の重要な作用機構として同定された。Ｇタンパク質共役
受容体は哺乳動物宿主のいろいろな部位で見いだされて
いる。
のＧタンパク質により、種々の細胞内酵素、イオンチャ
ンネルおよびトランスポーターに細胞内で結合すること
ができる (Johnson ら, Endoc. Rev., 1989, 10:317-33
1 を参照のこと) 。個々のＧタンパク質のαサブユニッ
トが特定のエフェクターを優先的に刺激して細胞のさま
ざまな生物学的機能をモジュレートする。Ｇタンパク質
共役受容体の細胞質側の残基のリン酸化は、一部のＧタ
ンパク質共役受容体のＧタンパク質共役を調節するため
の重要な作用機構として同定された。Ｇタンパク質共役
受容体は哺乳動物宿主のいろいろな部位で見いだされて
いる。
【００１０】ここ１５年の間に、細胞膜を７回貫通する
（7 transmembrane:７ＴＭ）受容体をターゲットとする
３５０種類ほどの治療薬が市場に導入され、成功を収め
てきた。このことは、こうした受容体に治療用ターゲッ
トとしての確立され実証された歴史があることを示して
いる。
（7 transmembrane:７ＴＭ）受容体をターゲットとする
３５０種類ほどの治療薬が市場に導入され、成功を収め
てきた。このことは、こうした受容体に治療用ターゲッ
トとしての確立され実証された歴史があることを示して
いる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】明らかに、感染症（例
えば、細菌、真菌、原生動物およびウイルスによる感染
症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き起こす感染
症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パーキンソン
病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗しょう
症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良性前立腺
肥大、精神および神経障害（不安、精神分裂、そうう
つ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異常、例
えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツレット
症候群を含む）を含むがこれらに限らない、機能障害ま
たは疾病を予防し、改善し、治療する上で何らかの役割
を果たす新たな受容体を同定して特性付ける必要性が存
在している。本発明は、このような受容体を提供するも
のである。
えば、細菌、真菌、原生動物およびウイルスによる感染
症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き起こす感染
症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パーキンソン
病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗しょう
症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良性前立腺
肥大、精神および神経障害（不安、精神分裂、そうう
つ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異常、例
えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツレット
症候群を含む）を含むがこれらに限らない、機能障害ま
たは疾病を予防し、改善し、治療する上で何らかの役割
を果たす新たな受容体を同定して特性付ける必要性が存
在している。本発明は、このような受容体を提供するも
のである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一つの態様に
おいて、H7TBA62ポリペプチドおよび組換え物質、並び
にその生産方法に関する。本発明のもう一つの態様はH7
TBA62ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方法
に関する。こうした使用には、とりわけ、感染症（例え
ば、細菌、真菌、原生動物およびウイルスによる感染
症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き起こす感染
症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パーキンソン
病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗しょう
症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良性前立腺
肥大、精神および神経障害（不安、精神分裂、そうう
つ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異常、例
えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツレット
症候群を含む）の治療が含まれる。他の態様では、本発
明は、本発明により提供される物質を用いてアゴニスト
およびアンタゴニストを同定する方法、並びに同定され
た化合物を用いてH7TBA62の平衡異常と関連した症状を
治療することに関する。本発明のさらに他の態様は、不
適当なH7TBA62活性またはH7TBA62レベルと関連した疾病
を検出するための診断アッセイに関する。
おいて、H7TBA62ポリペプチドおよび組換え物質、並び
にその生産方法に関する。本発明のもう一つの態様はH7
TBA62ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方法
に関する。こうした使用には、とりわけ、感染症（例え
ば、細菌、真菌、原生動物およびウイルスによる感染
症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き起こす感染
症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パーキンソン
病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗しょう
症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良性前立腺
肥大、精神および神経障害（不安、精神分裂、そうう
つ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異常、例
えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツレット
症候群を含む）の治療が含まれる。他の態様では、本発
明は、本発明により提供される物質を用いてアゴニスト
およびアンタゴニストを同定する方法、並びに同定され
た化合物を用いてH7TBA62の平衡異常と関連した症状を
治療することに関する。本発明のさらに他の態様は、不
適当なH7TBA62活性またはH7TBA62レベルと関連した疾病
を検出するための診断アッセイに関する。
【００１３】定義 下記の定義は、本明細書中で頻繁に使用される用語を理
解しやすくするためのものである。「H7TBA62」とは、
特に、配列番号２で表されるアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドまたはそのアレル変異体を意味する。「受容体
活性」または「受容体の生物学的活性」とは、類似の活
性、向上した活性、または望ましくない副作用が低下し
たこれらの活性を含めて、H7TBA62の代謝的または生理
的機能を意味する。さらに、前記H7TBA62の抗原的およ
び免疫原的活性も含まれる。「H7TBA62遺伝子」とは、
配列番号１で表されるヌクレオチド配列を有するポリヌ
クレオチドまたはそのアレル変異体および／またはそれ
らの相補体を意味する。
解しやすくするためのものである。「H7TBA62」とは、
特に、配列番号２で表されるアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドまたはそのアレル変異体を意味する。「受容体
活性」または「受容体の生物学的活性」とは、類似の活
性、向上した活性、または望ましくない副作用が低下し
たこれらの活性を含めて、H7TBA62の代謝的または生理
的機能を意味する。さらに、前記H7TBA62の抗原的およ
び免疫原的活性も含まれる。「H7TBA62遺伝子」とは、
配列番号１で表されるヌクレオチド配列を有するポリヌ
クレオチドまたはそのアレル変異体および／またはそれ
らの相補体を意味する。
【００１４】本明細書中で用いる「抗体」には、ポリク
ローナルおよびモノクローナル抗体、キメラ抗体、一本
鎖抗体、ヒト化抗体、さらにＦａｂまたは他の免疫グロ
ブリン発現ライブラリーの産物をはじめとするＦａｂフ
ラグメントが含まれる。「単離された」とは、天然の状
態から「人間の手によって」改変されたことを意味す
る。「単離された」組成物または物質が天然に存在する
のであれば、それはそのもとの環境から変化しているか
移動しており、またはその両方である。例えば、生存し
ている動物の体内に自然界で存在するポリヌクレオチド
またはポリペプチドは「単離された」ものではないが、
その天然状態の共存物質から分離されたポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドは、本明細書中で用いられるよう
に、「単離された」ものである。
ローナルおよびモノクローナル抗体、キメラ抗体、一本
鎖抗体、ヒト化抗体、さらにＦａｂまたは他の免疫グロ
ブリン発現ライブラリーの産物をはじめとするＦａｂフ
ラグメントが含まれる。「単離された」とは、天然の状
態から「人間の手によって」改変されたことを意味す
る。「単離された」組成物または物質が天然に存在する
のであれば、それはそのもとの環境から変化しているか
移動しており、またはその両方である。例えば、生存し
ている動物の体内に自然界で存在するポリヌクレオチド
またはポリペプチドは「単離された」ものではないが、
その天然状態の共存物質から分離されたポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドは、本明細書中で用いられるよう
に、「単離された」ものである。
【００１５】「ポリヌクレオチド」とは、一般に任意の
ポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオ
チドをさし、これは修飾されていないＲＮＡもしくはＤ
ＮＡ、または修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであり得
る。「ポリヌクレオチド」には、制限するものではない
が、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖領域と二本鎖領
域が混じり合ったＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、
一本鎖領域と二本鎖領域が混じり合ったＲＮＡ、ＤＮＡ
とＲＮＡを含むハイブリッド分子（一本鎖でも、より典
型的には二本鎖でもよく、一本鎖領域と二本鎖領域が混
じり合ったものでもよい）が含まれる。加えて、「ポリ
ヌクレオチド」はＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡと
ＤＮＡの両方からなる三重鎖領域をも意味する。「ポリ
ヌクレオチド」という用語はまた、１個以上の修飾塩基
を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、および安定性または他
の理由のために修飾された骨格を有するＤＮＡまたはＲ
ＮＡも含む。「修飾」塩基としては、例えば、トリチル
化された塩基およびイノシンのような特殊な塩基があ
る。ＤＮＡおよびＲＮＡに対してさまざまな修飾が行わ
れてきた。こうして、「ポリヌクレオチド」は、自然界
に一般的に存在するポリヌクレオチドの化学的、酵素的
または代謝的に修飾された形態、並びにウイルスや細胞
に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包含す
る。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリゴヌ
クレオチドと称される比較的短いポリヌクレオチドも包
含する。
ポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオ
チドをさし、これは修飾されていないＲＮＡもしくはＤ
ＮＡ、または修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであり得
る。「ポリヌクレオチド」には、制限するものではない
が、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖領域と二本鎖領
域が混じり合ったＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、
一本鎖領域と二本鎖領域が混じり合ったＲＮＡ、ＤＮＡ
とＲＮＡを含むハイブリッド分子（一本鎖でも、より典
型的には二本鎖でもよく、一本鎖領域と二本鎖領域が混
じり合ったものでもよい）が含まれる。加えて、「ポリ
ヌクレオチド」はＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡと
ＤＮＡの両方からなる三重鎖領域をも意味する。「ポリ
ヌクレオチド」という用語はまた、１個以上の修飾塩基
を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、および安定性または他
の理由のために修飾された骨格を有するＤＮＡまたはＲ
ＮＡも含む。「修飾」塩基としては、例えば、トリチル
化された塩基およびイノシンのような特殊な塩基があ
る。ＤＮＡおよびＲＮＡに対してさまざまな修飾が行わ
れてきた。こうして、「ポリヌクレオチド」は、自然界
に一般的に存在するポリヌクレオチドの化学的、酵素的
または代謝的に修飾された形態、並びにウイルスや細胞
に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包含す
る。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリゴヌ
クレオチドと称される比較的短いポリヌクレオチドも包
含する。
【００１６】「ポリペプチド」とは、ペプチド結合また
は修飾されたペプチド結合（すなわち、ペプチドアイソ
スター）により連結された２個以上のアミノ酸を含む任
意のペプチドまたはタンパク質を意味する。「ポリペプ
チド」は短鎖（通常はペプチド、オリゴペプチドまたは
オリゴマーという）と長鎖（一般的にはタンパク質とい
う）の両方をさす。ポリペプチドは２０種類の遺伝子コ
ード化アミノ酸以外のアミノ酸を含んでいてもよい。
「ポリペプチド」は、翻訳後プロセシングのような天然
のプロセスで、または当技術分野で公知の化学的修飾法
のいずれかで修飾されたアミノ酸配列を含む。このよう
な修飾は基本的な教科書、より詳細な学術論文および研
究文献に詳述されている。修飾はペプチド骨格、アミノ
酸側鎖、アミノまたはカルボキシル末端を含めてポリペ
プチドのどこでも行うことができる。同じタイプの修飾
が所定のポリペプチドのいくつかの部位に同程度でまた
は様々に異なる程度で存在してもよい。また、所定のポ
リペプチドが多くのタイプの修飾を含んでいてもよい。
ポリペプチドはユビキチン化のために分枝していても、
分枝のある又はない環状であってもよい。環状の、分枝
した、または分枝した環状のポリペプチドは翻訳後の天
然プロセスから生じることがあり、また、合成法によっ
て製造することもできる。修飾としては、アセチル化、
アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの
共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌ
クレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の
共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架
橋、環化、ジスルフィド結合の形成、脱メチル化、共有
架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形
成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、
ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リ
ン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸
化、アルギニル化のようなタンパク質へのアミノ酸の転
移ＲＮＡ媒介付加、ユビキチン化などがある。例えば、
PROTEINS - STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES,第２
版, T.E. Creighton, W.H. Freeman and Company, New
York, 1993; POSTTRANSLATIONAL COVALENTMODIFICATION
OF PROTEINS, B.C. Johnson編, Academic Press, New
York, 1983中のWold, F., Posttranslational Protein
Modifications: Perspectives andProspects, pgs. 1-1
2; Seifterら, “Analysis for protein modifications
and nonprotein cofactors", Meth Enzymol (1990) 18
2:626-646;および Rattanら, “Protein Synthesis: Po
sttranslational Modifications and Aging", AnnNY Ac
ad Sci (1992) 663:48-62を参照のこと。
は修飾されたペプチド結合（すなわち、ペプチドアイソ
スター）により連結された２個以上のアミノ酸を含む任
意のペプチドまたはタンパク質を意味する。「ポリペプ
チド」は短鎖（通常はペプチド、オリゴペプチドまたは
オリゴマーという）と長鎖（一般的にはタンパク質とい
う）の両方をさす。ポリペプチドは２０種類の遺伝子コ
ード化アミノ酸以外のアミノ酸を含んでいてもよい。
「ポリペプチド」は、翻訳後プロセシングのような天然
のプロセスで、または当技術分野で公知の化学的修飾法
のいずれかで修飾されたアミノ酸配列を含む。このよう
な修飾は基本的な教科書、より詳細な学術論文および研
究文献に詳述されている。修飾はペプチド骨格、アミノ
酸側鎖、アミノまたはカルボキシル末端を含めてポリペ
プチドのどこでも行うことができる。同じタイプの修飾
が所定のポリペプチドのいくつかの部位に同程度でまた
は様々に異なる程度で存在してもよい。また、所定のポ
リペプチドが多くのタイプの修飾を含んでいてもよい。
ポリペプチドはユビキチン化のために分枝していても、
分枝のある又はない環状であってもよい。環状の、分枝
した、または分枝した環状のポリペプチドは翻訳後の天
然プロセスから生じることがあり、また、合成法によっ
て製造することもできる。修飾としては、アセチル化、
アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの
共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌ
クレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の
共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架
橋、環化、ジスルフィド結合の形成、脱メチル化、共有
架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形
成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、
ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リ
ン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸
化、アルギニル化のようなタンパク質へのアミノ酸の転
移ＲＮＡ媒介付加、ユビキチン化などがある。例えば、
PROTEINS - STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES,第２
版, T.E. Creighton, W.H. Freeman and Company, New
York, 1993; POSTTRANSLATIONAL COVALENTMODIFICATION
OF PROTEINS, B.C. Johnson編, Academic Press, New
York, 1983中のWold, F., Posttranslational Protein
Modifications: Perspectives andProspects, pgs. 1-1
2; Seifterら, “Analysis for protein modifications
and nonprotein cofactors", Meth Enzymol (1990) 18
2:626-646;および Rattanら, “Protein Synthesis: Po
sttranslational Modifications and Aging", AnnNY Ac
ad Sci (1992) 663:48-62を参照のこと。
【００１７】本明細書中で用いる「変異体」とは、基準
のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと異なるが、欠
くことのできない性質を保持しているポリヌクレオチド
またはポリペプチドのことである。典型的なポリヌクレ
オチド変異体は基準ポリヌクレオチドとヌクレオチド配
列の点で相違する。この変異体のヌクレオチド配列の変
化は、基準ポリヌクレオチドによってコードされるポリ
ペプチドのアミノ酸配列を変更しても、しなくてもよ
い。ヌクレオチドの変化は、以下で述べるように、基準
配列によりコードされるポリペプチドにおいてアミノ酸
の置換、付加、欠失、融合および末端切断（トランケー
ション）を生じさせることができる。典型的なポリペプ
チド変異体は基準ポリペプチドとアミノ酸配列の点で相
違する。一般的には、基準ポリペプチドの配列と変異体
の配列が全般的によく類似しており、多くの領域で同一
となるような差異に限られる。変異体と基準ポリペプチ
ドは任意に組み合わせた１以上の置換、付加、欠失によ
りアミノ酸配列が相違していてよい。置換または付加さ
れるアミノ酸残基は遺伝子コードによりコードされるも
のであっても、なくてもよい。ポリヌクレオチドまたは
ポリペプチドの変異体はアレル変異体のように天然に存
在するものでも、天然に存在することが知られていない
変異体であってもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペ
プチドの天然に存在しない変異体は、突然変異誘発法ま
たは直接合成により調製することができる。
のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと異なるが、欠
くことのできない性質を保持しているポリヌクレオチド
またはポリペプチドのことである。典型的なポリヌクレ
オチド変異体は基準ポリヌクレオチドとヌクレオチド配
列の点で相違する。この変異体のヌクレオチド配列の変
化は、基準ポリヌクレオチドによってコードされるポリ
ペプチドのアミノ酸配列を変更しても、しなくてもよ
い。ヌクレオチドの変化は、以下で述べるように、基準
配列によりコードされるポリペプチドにおいてアミノ酸
の置換、付加、欠失、融合および末端切断（トランケー
ション）を生じさせることができる。典型的なポリペプ
チド変異体は基準ポリペプチドとアミノ酸配列の点で相
違する。一般的には、基準ポリペプチドの配列と変異体
の配列が全般的によく類似しており、多くの領域で同一
となるような差異に限られる。変異体と基準ポリペプチ
ドは任意に組み合わせた１以上の置換、付加、欠失によ
りアミノ酸配列が相違していてよい。置換または付加さ
れるアミノ酸残基は遺伝子コードによりコードされるも
のであっても、なくてもよい。ポリヌクレオチドまたは
ポリペプチドの変異体はアレル変異体のように天然に存
在するものでも、天然に存在することが知られていない
変異体であってもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペ
プチドの天然に存在しない変異体は、突然変異誘発法ま
たは直接合成により調製することができる。
【００１８】「同一性」はヌクレオチド配列またはアミ
ノ酸配列の同一性の尺度である。一般に、最大級のマッ
チ（一致）が得られるように配列を並べる。「同一性」
それ自体は当技術分野で認識された意味をもち、発表さ
れた技法を使って計算することができる。例えば、COMP
UTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY, Lesk, A.M. 編, Oxford
University Press, New York, 1988; BIOCOMPUTING: I
NFORMATICS AND GENOME PROJECTS, Smith, D.W. 編, Ac
ademic Press, New York, 1993; COMPUTER ANALYSIS OF
SEQUENCE DATA, PART I, Griffin, A.M. and Griffin,
H.G. 編, Humana Press, New Jersey, 1994; SEQUENCE
ANALYSIS IN MOLECULAR BIOLOGY, vonHeinje, G., Aca
demic Press, 1987; および SEQUENCE ANALYSIS PRIME
R, Gribskov, M. and Devereux, J.編, M Stockton Pre
ss, New York, 1991を参照のこと。２つのポリヌクレオ
チドまたはポリペプチド配列間の同一性を決定する方法
は多数存在していると同時に、「同一性」なる用語は当
業者には公知である (Carillo, H. and Lipton, D., SI
AM J Applied Math (1988) 48:1073) 。２つの配列間の
同一性または類似性を決定するために汎用される方法と
しては、Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop
編, Academic Press, San Diego, 1994 および Carill
o, H. and Lipton, D., SIAM J Applied Math (1988) 4
8:1073 に記載される方法があるが、これらに限らな
い。同一性および類似性の決定方法はコンピュータプロ
グラムに体系化されている。２つの配列間の同一性およ
び類似性を決定するための好適なコンピュータプログラ
ム法としては、ＧＣＳプログラムパッケージ (Devereu
x, J.ら, Nucleic Acids Research (1984) 12(1):38
7)、BLASTP、BLASTN、FASTA (Atschul, S.F.ら, J Mole
c Biol (1990) 215:403)があるが、これらに限らない。
ノ酸配列の同一性の尺度である。一般に、最大級のマッ
チ（一致）が得られるように配列を並べる。「同一性」
それ自体は当技術分野で認識された意味をもち、発表さ
れた技法を使って計算することができる。例えば、COMP
UTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY, Lesk, A.M. 編, Oxford
University Press, New York, 1988; BIOCOMPUTING: I
NFORMATICS AND GENOME PROJECTS, Smith, D.W. 編, Ac
ademic Press, New York, 1993; COMPUTER ANALYSIS OF
SEQUENCE DATA, PART I, Griffin, A.M. and Griffin,
H.G. 編, Humana Press, New Jersey, 1994; SEQUENCE
ANALYSIS IN MOLECULAR BIOLOGY, vonHeinje, G., Aca
demic Press, 1987; および SEQUENCE ANALYSIS PRIME
R, Gribskov, M. and Devereux, J.編, M Stockton Pre
ss, New York, 1991を参照のこと。２つのポリヌクレオ
チドまたはポリペプチド配列間の同一性を決定する方法
は多数存在していると同時に、「同一性」なる用語は当
業者には公知である (Carillo, H. and Lipton, D., SI
AM J Applied Math (1988) 48:1073) 。２つの配列間の
同一性または類似性を決定するために汎用される方法と
しては、Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop
編, Academic Press, San Diego, 1994 および Carill
o, H. and Lipton, D., SIAM J Applied Math (1988) 4
8:1073 に記載される方法があるが、これらに限らな
い。同一性および類似性の決定方法はコンピュータプロ
グラムに体系化されている。２つの配列間の同一性およ
び類似性を決定するための好適なコンピュータプログラ
ム法としては、ＧＣＳプログラムパッケージ (Devereu
x, J.ら, Nucleic Acids Research (1984) 12(1):38
7)、BLASTP、BLASTN、FASTA (Atschul, S.F.ら, J Mole
c Biol (1990) 215:403)があるが、これらに限らない。
【００１９】一例として、配列番号１の基準ヌクレオチ
ド配列に対して、例えば、少なくとも９５％の「同一
性」を有するヌクレオチド配列をもつポリヌクレオチド
とは、このポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が配列
番号１の基準ヌクレオチド配列のそれぞれ１００ヌクレ
オチドにつき５個までの点突然変異を含みうることを除
けば、基準配列と同一であることを意味する。言い換え
ると、基準ヌクレオチド配列と少なくとも９５％同一で
あるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得る
には、基準配列中の５％までのヌクレオチドを欠失させ
るか、他のヌクレオチドで置換するか、または基準配列
中の全ヌクレオチドの５％までのヌクレオチド数を基準
配列に付加すればよい。基準配列のこれらの突然変異
は、基準ヌクレオチド配列の5'もしくは3'末端位置、ま
たはこれらの末端位置の間のどこかに存在し、基準配列
中のヌクレオチドの間に個々に、または基準配列内に１
以上の連続するグループとして配置することができる。
ド配列に対して、例えば、少なくとも９５％の「同一
性」を有するヌクレオチド配列をもつポリヌクレオチド
とは、このポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が配列
番号１の基準ヌクレオチド配列のそれぞれ１００ヌクレ
オチドにつき５個までの点突然変異を含みうることを除
けば、基準配列と同一であることを意味する。言い換え
ると、基準ヌクレオチド配列と少なくとも９５％同一で
あるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得る
には、基準配列中の５％までのヌクレオチドを欠失させ
るか、他のヌクレオチドで置換するか、または基準配列
中の全ヌクレオチドの５％までのヌクレオチド数を基準
配列に付加すればよい。基準配列のこれらの突然変異
は、基準ヌクレオチド配列の5'もしくは3'末端位置、ま
たはこれらの末端位置の間のどこかに存在し、基準配列
中のヌクレオチドの間に個々に、または基準配列内に１
以上の連続するグループとして配置することができる。
【００２０】同様に、配列番号２の基準アミノ酸配列に
対して、例えば、少なくとも９５％の「同一性」を有す
るアミノ酸配列をもつポリペプチドとは、このポリペプ
チド配列が配列番号２の基準アミノ酸配列のそれぞれ１
００アミノ酸につき５個までのアミノ酸変更を含みうる
ことを除けば、基準配列と同一であることを意味する。
言い換えると、基準アミノ酸配列と少なくとも９５％同
一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを得るに
は、基準配列中の５％までのアミノ酸残基を欠失させる
か、他のアミノ酸で置換するか、または基準配列中の全
アミノ酸残基の５％までのアミノ酸数を基準配列に付加
すればよい。基準配列のこれらの変更は、基準アミノ酸
配列のアミノもしくはカルボキシ末端位置、またはこれ
らの末端位置の間のどこかに存在し、基準配列中のアミ
ノ酸残基の間に個々に、または基準配列内に１以上の連
続したグループとして配置することができる。
対して、例えば、少なくとも９５％の「同一性」を有す
るアミノ酸配列をもつポリペプチドとは、このポリペプ
チド配列が配列番号２の基準アミノ酸配列のそれぞれ１
００アミノ酸につき５個までのアミノ酸変更を含みうる
ことを除けば、基準配列と同一であることを意味する。
言い換えると、基準アミノ酸配列と少なくとも９５％同
一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを得るに
は、基準配列中の５％までのアミノ酸残基を欠失させる
か、他のアミノ酸で置換するか、または基準配列中の全
アミノ酸残基の５％までのアミノ酸数を基準配列に付加
すればよい。基準配列のこれらの変更は、基準アミノ酸
配列のアミノもしくはカルボキシ末端位置、またはこれ
らの末端位置の間のどこかに存在し、基準配列中のアミ
ノ酸残基の間に個々に、または基準配列内に１以上の連
続したグループとして配置することができる。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明のポリペプチド 一つの態様において、本発明はH7TBA62ポリペプチド
（またはH7TBA62タンパク質）に関する。このH7TBA62ポ
リペプチドには、配列番号２および４のポリペプチドだ
けでなく、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチ
ド、その全長において配列番号２のアミノ酸配列と少な
くとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ま
しくは少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む
ポリペプチドも含まれる。さらに、少なくとも９７〜９
９％の同一性を有するものが特に好適である。また、そ
の全長において配列番号２のアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドと少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９
０％、より好ましくは少なくとも９５％同一であるアミ
ノ酸配列を有するポリペプチドもH7TBA62ポリペプチド
に含まれる。さらに、少なくとも９７〜９９％の同一性
を有するものが特に好適である。H7TBA62ポリペプチド
はこの受容体の少なくとも１つの生物学的活性を示すこ
とが好ましい。
（またはH7TBA62タンパク質）に関する。このH7TBA62ポ
リペプチドには、配列番号２および４のポリペプチドだ
けでなく、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチ
ド、その全長において配列番号２のアミノ酸配列と少な
くとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ま
しくは少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む
ポリペプチドも含まれる。さらに、少なくとも９７〜９
９％の同一性を有するものが特に好適である。また、そ
の全長において配列番号２のアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドと少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９
０％、より好ましくは少なくとも９５％同一であるアミ
ノ酸配列を有するポリペプチドもH7TBA62ポリペプチド
に含まれる。さらに、少なくとも９７〜９９％の同一性
を有するものが特に好適である。H7TBA62ポリペプチド
はこの受容体の少なくとも１つの生物学的活性を示すこ
とが好ましい。
【００２２】H7TBA62ポリペプチドは「成熟」タンパク
質の形であっても、融合タンパク質のような、より大き
いタンパク質の一部であってもよい。しばしば、追加の
アミノ酸配列を含めることが有利であり、このようなア
ミノ酸配列としては、分泌すなわちリーダー配列、プロ
配列、多重ヒスチジン残基のような精製に役立つ配列、
または組換え生産の際の安定性を確保する付加的配列な
どがある。
質の形であっても、融合タンパク質のような、より大き
いタンパク質の一部であってもよい。しばしば、追加の
アミノ酸配列を含めることが有利であり、このようなア
ミノ酸配列としては、分泌すなわちリーダー配列、プロ
配列、多重ヒスチジン残基のような精製に役立つ配列、
または組換え生産の際の安定性を確保する付加的配列な
どがある。
【００２３】また、H7TBA62ポリペプチドの断片も本発
明に含まれる。こうした断片は全体的に前記H7TBA62ポ
リペプチドのアミノ酸配列の一部と同一であるが、全部
とは同一でないアミノ酸配列を有するポリペプチドであ
る。H7TBA62ポリペプチドと同様に、断片は「フリース
タンディング」（それ自体で独立）していても、より大
きいポリペプチド内に含まれていてもよく、つまりその
大きいポリペプチドの一部または一領域、最も好ましく
は一つの連続領域、を該断片が構成していてもよい。本
発明のポリペプチド断片の代表的な例として、およその
見当でアミノ酸番号１−２０、２１−４０、４１−６
０、６１−８０、８１−１００、および１０１からH7TB
A62ポリペプチドの末端までの断片が挙げられる。ここ
で、「およそ」とは、上記の範囲の一端または両端で数
個、５個、４個、３個、２個または１個のアミノ酸が増
えたり減ったりした範囲を含めるものとする。
明に含まれる。こうした断片は全体的に前記H7TBA62ポ
リペプチドのアミノ酸配列の一部と同一であるが、全部
とは同一でないアミノ酸配列を有するポリペプチドであ
る。H7TBA62ポリペプチドと同様に、断片は「フリース
タンディング」（それ自体で独立）していても、より大
きいポリペプチド内に含まれていてもよく、つまりその
大きいポリペプチドの一部または一領域、最も好ましく
は一つの連続領域、を該断片が構成していてもよい。本
発明のポリペプチド断片の代表的な例として、およその
見当でアミノ酸番号１−２０、２１−４０、４１−６
０、６１−８０、８１−１００、および１０１からH7TB
A62ポリペプチドの末端までの断片が挙げられる。ここ
で、「およそ」とは、上記の範囲の一端または両端で数
個、５個、４個、３個、２個または１個のアミノ酸が増
えたり減ったりした範囲を含めるものとする。
【００２４】好適な断片としては、例えば、アミノ末端
を含む一連の残基もしくはカルボキシル末端を含む一連
の残基の欠失、またはアミノ末端を含むものとカルボキ
シル末端を含むものとの二連の残基の欠失を除いた、H7
TBA62ポリペプチドのアミノ酸配列を有するトランケー
ション(truncation)ポリペプチドが含まれる。また、α
ヘリックスとαヘリックス形成領域、βシートとβシー
ト形成領域、ターンとターン形成領域、コイルとコイル
形成領域、親水性領域、疎水性領域、α両親媒性領域、
β両親媒性領域、可変性領域、表面形成領域、基質結合
領域、および高抗原指数領域を含む断片のような、構造
的または機能的特性により特徴づけられる断片も好適で
ある。その他の好適な断片は生物学的活性のある断片で
ある。生物学的活性のある断片は、同様の活性をもつ断
片、その活性が向上した断片、または望ましくない活性
が低下した断片を含めて、受容体活性を媒介するもので
ある。さらに、動物、特にヒトにおいて抗原性または免
疫原性がある断片も含まれる。
を含む一連の残基もしくはカルボキシル末端を含む一連
の残基の欠失、またはアミノ末端を含むものとカルボキ
シル末端を含むものとの二連の残基の欠失を除いた、H7
TBA62ポリペプチドのアミノ酸配列を有するトランケー
ション(truncation)ポリペプチドが含まれる。また、α
ヘリックスとαヘリックス形成領域、βシートとβシー
ト形成領域、ターンとターン形成領域、コイルとコイル
形成領域、親水性領域、疎水性領域、α両親媒性領域、
β両親媒性領域、可変性領域、表面形成領域、基質結合
領域、および高抗原指数領域を含む断片のような、構造
的または機能的特性により特徴づけられる断片も好適で
ある。その他の好適な断片は生物学的活性のある断片で
ある。生物学的活性のある断片は、同様の活性をもつ断
片、その活性が向上した断片、または望ましくない活性
が低下した断片を含めて、受容体活性を媒介するもので
ある。さらに、動物、特にヒトにおいて抗原性または免
疫原性がある断片も含まれる。
【００２５】これらのポリペプチド断片はどれも、抗原
活性を含めた該受容体の生物学的活性を保持することが
好ましい。中でも、最も好ましい断片は配列番号４のア
ミノ酸配列をもつものである。特定された配列および断
片の変異型も本発明の一部を構成する。好適な変異型は
同類アミノ酸置換により基準アミノ酸配列と異なるも
の、すなわち、ある残基が同様の性質の他の残基で置換
されているものである。典型的なこうした置換は、Ala,
Val, Leu および Ileの間；Ser とThr の間；酸性残基
AspとGlu の間；Asn とGln の間；塩基性残基 LysとAr
g の間；または芳香族残基 PheとTyr の間で起こる。特
に、数個、５〜１０個、１〜５個または１〜２個のアミ
ノ酸が任意の組合せで置換、欠失または付加されている
変異型が好適である。
活性を含めた該受容体の生物学的活性を保持することが
好ましい。中でも、最も好ましい断片は配列番号４のア
ミノ酸配列をもつものである。特定された配列および断
片の変異型も本発明の一部を構成する。好適な変異型は
同類アミノ酸置換により基準アミノ酸配列と異なるも
の、すなわち、ある残基が同様の性質の他の残基で置換
されているものである。典型的なこうした置換は、Ala,
Val, Leu および Ileの間；Ser とThr の間；酸性残基
AspとGlu の間；Asn とGln の間；塩基性残基 LysとAr
g の間；または芳香族残基 PheとTyr の間で起こる。特
に、数個、５〜１０個、１〜５個または１〜２個のアミ
ノ酸が任意の組合せで置換、欠失または付加されている
変異型が好適である。
【００２６】本発明のH7TBA62ポリペプチドは任意の適
当な方法で製造することができる。このようなポリペプ
チドには、単離された天然のポリペプチド、組換え的に
生産されたポリペプチド、合成されたポリペプチド、ま
たはこれらの方法の組合せにより製造されたポリペプチ
ドが含まれる。このようなポリペプチドの製造のための
手段は当業界でよく理解されている。
当な方法で製造することができる。このようなポリペプ
チドには、単離された天然のポリペプチド、組換え的に
生産されたポリペプチド、合成されたポリペプチド、ま
たはこれらの方法の組合せにより製造されたポリペプチ
ドが含まれる。このようなポリペプチドの製造のための
手段は当業界でよく理解されている。
【００２７】本発明のポリヌクレオチド 本発明のもう一つの態様はH7TBA62ポリヌクレオチドに
関する。H7TBA62ポリヌクレオチドには、H7TBA62ポリペ
プチドおよびその断片をコードする単離されたポリヌク
レオチド、並びにこれらと密接に関連したポリヌクレオ
チドが含まれる。さらに特定すると、本発明のH7TBA62
ポリヌクレオチドとしては、配列番号２のH7TBA62ポリ
ペプチドをコードする配列番号１中に含まれるヌクレオ
チド配列を含むポリヌクレオチド、および配列番号１お
よび３の特定配列を有するポリヌクレオチドがある。さ
らに、H7TBA62ポリヌクレオチドには、配列番号２のH7T
BA62ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列とその
全長において少なくとも８０％同一であるヌクレオチド
配列を含むポリヌクレオチド、および配列番号１のヌク
レオチド配列とその全長において少なくとも８０％同一
であるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドが含ま
れる。これに関して、少なくとも９０％同一であるポリ
ヌクレオチドが好適であり、特に少なくとも９５％同一
であるものが好適である。さらに、少なくとも９７％同
一であるものがより好ましく、少なくとも９８〜９９％
同一であるものがより一層好ましく、少なくとも９９％
同一であるものが最も好ましい。また、増幅反応に使用
できる条件下で、またはプローブやマーカーとして使用
するためにハイブリダイズするのに十分な、配列番号１
中に含まれるヌクレオチド配列との同一性を有するヌク
レオチド配列もH7TBA62ポリヌクレオチドに含まれる。
本発明はまた、このようなH7TBA62ポリヌクレオチドと
相補的なポリヌクレオチドを提供する。
関する。H7TBA62ポリヌクレオチドには、H7TBA62ポリペ
プチドおよびその断片をコードする単離されたポリヌク
レオチド、並びにこれらと密接に関連したポリヌクレオ
チドが含まれる。さらに特定すると、本発明のH7TBA62
ポリヌクレオチドとしては、配列番号２のH7TBA62ポリ
ペプチドをコードする配列番号１中に含まれるヌクレオ
チド配列を含むポリヌクレオチド、および配列番号１お
よび３の特定配列を有するポリヌクレオチドがある。さ
らに、H7TBA62ポリヌクレオチドには、配列番号２のH7T
BA62ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列とその
全長において少なくとも８０％同一であるヌクレオチド
配列を含むポリヌクレオチド、および配列番号１のヌク
レオチド配列とその全長において少なくとも８０％同一
であるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドが含ま
れる。これに関して、少なくとも９０％同一であるポリ
ヌクレオチドが好適であり、特に少なくとも９５％同一
であるものが好適である。さらに、少なくとも９７％同
一であるものがより好ましく、少なくとも９８〜９９％
同一であるものがより一層好ましく、少なくとも９９％
同一であるものが最も好ましい。また、増幅反応に使用
できる条件下で、またはプローブやマーカーとして使用
するためにハイブリダイズするのに十分な、配列番号１
中に含まれるヌクレオチド配列との同一性を有するヌク
レオチド配列もH7TBA62ポリヌクレオチドに含まれる。
本発明はまた、このようなH7TBA62ポリヌクレオチドと
相補的なポリヌクレオチドを提供する。
【００２８】本発明のH7TBA62は、ヒトH7TBA62をコード
するｃＤＮＡの塩基配列決定の結果により示されるよう
に、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーの他のタンパク
質と構造的に関連している。配列番号１のｃＤＮＡ配列
は配列番号２の３７４個のアミノ酸からなるポリペプチ
ドをコードするオープンリーディングフレーム（ヌクレ
オチド番号１０２０−２１４１）を含んでいる。表２の
アミノ酸配列（配列番号２）は３００個のアミノ酸残基
中の約32％がヒト・ソマトスタチン受容体４型(PNAS 9
0:4196-4200,1993)と同一である（FASTA使用）。さら
に、H7TBA62（配列番号２）は３１８個のアミノ酸残基
においてヒトRDC-1相同受容体(P NAS88:4986-4990,199
1)と27％同一である。表１のヌクレオチド配列（配列番
号１）は１０７９個のヌクレオチド残基中の約５５％が
ヒト・ソマトスタチン受容体３型（FEBS Lett.321,279-
284,1993）と同一である（FASTA使用）。さらに、H7TBA
62（配列番号１）は５９６個のヌクレオチド塩基残基に
おいてヒトAPJ受容体(Gene 136,335-360,1993)と56％同
一である。したがって、本発明のH7TBA62ポリペプチド
およびポリヌクレオチドは、とりわけ、それらの相同ポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドと同様の生物学的機
能／特性をもつことが予測されるが、それらの有用性は
当業者には自明である。
するｃＤＮＡの塩基配列決定の結果により示されるよう
に、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーの他のタンパク
質と構造的に関連している。配列番号１のｃＤＮＡ配列
は配列番号２の３７４個のアミノ酸からなるポリペプチ
ドをコードするオープンリーディングフレーム（ヌクレ
オチド番号１０２０−２１４１）を含んでいる。表２の
アミノ酸配列（配列番号２）は３００個のアミノ酸残基
中の約32％がヒト・ソマトスタチン受容体４型(PNAS 9
0:4196-4200,1993)と同一である（FASTA使用）。さら
に、H7TBA62（配列番号２）は３１８個のアミノ酸残基
においてヒトRDC-1相同受容体(P NAS88:4986-4990,199
1)と27％同一である。表１のヌクレオチド配列（配列番
号１）は１０７９個のヌクレオチド残基中の約５５％が
ヒト・ソマトスタチン受容体３型（FEBS Lett.321,279-
284,1993）と同一である（FASTA使用）。さらに、H7TBA
62（配列番号１）は５９６個のヌクレオチド塩基残基に
おいてヒトAPJ受容体(Gene 136,335-360,1993)と56％同
一である。したがって、本発明のH7TBA62ポリペプチド
およびポリヌクレオチドは、とりわけ、それらの相同ポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドと同様の生物学的機
能／特性をもつことが予測されるが、それらの有用性は
当業者には自明である。
【００２９】ヒトH7TBA62のヌクレオチド配列（配列番
号１）
号１）
【表１】 1 GAGCTCTGTC CACAGACTAG AGCAGGAAAG GGGGGAAAGG CGGCGATAGA 51 GGTTAGCAGG AATGTTTAAT TATCAGGAGC AGGAACAGAA CTGAGGGCAT 101 GCCCAGGTCC ACACAGGCCC TCATAGGCCC AGTGTTCCCA GTGGGGAGGA 151 AACAGGAAGC TGTGACTTCC TCTCTCTTTT CCCTCCCTGC TCTTAGCCTC 201 AAGGTCACTG CTGCTGAGAT GAATTCCAAC CTGTTTTAGT TGGCACTGTT 251 CCCTGGGCAT GGTAATAGCC TCTCAGTACC CTTCTGCCAC AAACACCCCA 301 AACTTCTCCT TTGAAATAAT ATTCATACAA ATTGCTATTT CACATGTATT 351 CTCTCATTGC ATCATGCCAC TCCTGTGAAg CAGACTTACC TGAAAATTTT 401 AAGCAAGAAA ACAGGCTTAg GGGAgTAAAg TAACTCTCCC AGTCACACGG 451 CTAGTGAGCA GCAGGTCTGG GACTCCGCAG CCTCCGCTCT TTCCTCTCTT 501 GGACACCCAT GCTGATTCCC TGCCTCTATG CCACCTCCCA GGCCCCTTGC 551 TTTGGGCCCC AAGGGAACAC TTttTGCAGA GGAGGGAGGC CTCTGCACTG 601 TTAGGAACAG AGGCAGCTCT AGTTTGGTTC CTGTCATCTC TGGGACAgGG 651 AAACCTCCAG CTCTCTCCCT GGGGTGGAgG CTTGGGGCTG CCCTCCATAg 701 CGGGGTAACT CTCCCTTCTC CCCTCCCTCT CTGCCATTTA GAGCCCCTCT 751 TACAGGCGGG CGCATGCACa TATACCCTGG CATTCAgGCT GTGCCTCGCC 801 CTGCCCCACC TACCACCAAT CTTGACCAAC AGGAAGGTGG TGGGTTGTCC 851 TTTCCACACC CCTCCCTCTG AGGTGTGGGC GTGGGCCAGG GCTCACCAGA 901 GGCCCCAGAG AAGCACTTAA TTCTACAGCC TCCTTCCTAG AGCCTTCAGT 951 GGCCTCTGCC AGTCTGGCAG ACACTTGCAG ACCTCTCTTC TCAGCACCAC 1001 CAATCTCTGA TGCCCTGCGA TGCCCACACT CAATACTTCT GCCTCTCCAC 1051 CCACATTCTT CTGGGCCAAT GCCTCCGGAG GCAGTGTGCT GAGTGCTGAT 1101 GATGCTCCGA TGCCTGTCAA ATTCCTAGCC CTGAGGCTCA TGGTTGCCCT 1151 GGCCTATGGG CTTGTGGGGG CCATTGGCTT GCTGGGAAAT TTGGCGGTGC 1201 TGTGGGTACT GAGTAACTGT GCCCGGAGAG CCCCTGGCCC ACCTTCAGAC 1251 ACcTTCGTCT TCAACCTGGC TCTGGCGGAC CTGGGAcTGG CACTCACTCT 1301 CCCCTTTTGG GCAGCCGAGT CGGCACTGGA CTTTCACTGG CCCTTCGGAG 1351 GTGCCCTCTG CAAGATGGTT CTGACGGCCA CTGTCCTCAA CGTCTATGCC 1401 AGCATCTTCC TCATCACAGC GCTGAGCGTT GCTCGCTACT GGGTGGTGGC 1451 CATGGCTGCG GGGCCAGGCA CCCACCTCTC ACTCTTCTGG GCCCGAATAG 1501 CCACCCTGGC AGTGTGGGCG GCGGCTGCCC TGGTGACGGT GCCCACAGCT 1551 GTCTTCGGGG TGGAGGGTGA GGTGTGTGGT GTGCGCCTTT GCCTGCTGCG 1601 TTTCCCCAGC AGGTACTGGC TGGGGGCCTA CCAGCTGCAG AGGGTGGTGC 1651 TGGCTTTCAT GGTGCCCTTG GGCGTCATCA CCACCAGCTA CCTGCTGCTG 1701 CTGGCCTTCC TGCAGCGGCG GCAACGGCGG CGGCAGGACA GCAGGGTCGT 1751 GGCCCGCTCT GTCCGCATCC TGGTGGCTTC CTTCTTCCTC TGCTGGTTTC 1801 CCAACCATGT GGTCACTCTC TGGGGTGTCC TGGTGAAGTT TGACCTGGTG 1851 CCCTGGAACA GTACTTTCTA TACTATCCAg ACGTATGTCT TCCCTGTCAC 1901 TACTTGCTTG GCACACAGCA ATAGCTGCCT CAACCCTGTG CTGTACTGTC 1951 TCCTGAGGCG GGAGCCCCGG CAGGCTCTGG CAGGCACCTT CAGGGATCTG 2001 CGGTCGAGGC TGTGGCCCCA GGGCGGAGGC TGGGTGCAAC AGGTGGCCCT 2051 AAAGCAGGTA GGCAGGCGGT GGGTCGCAAG CAACCCCCGG GAGAGCCGCC 2101 CTTCTACCCT GCTCACCAAC CTGGACAGAG GGACACCCGG GTGAAGGGCG 2151 CAAGCTGAAC ACACTCCTCT TTCTGAGATC CACCAAGTGT AGGATCCTTG 2201 AGTCCTGGGG AGAAGCTGCC CTCTCTGCCA GGCTGCAGTG CCCTCAGGGA 2251 AAAAGTCTGA TCTTTGATCC CCAACTCTGG GTGTGGTGAA TGGGGGAGGC 2301 GGGGGCTCAg ATCAGAGCTG GATGTGACAA AGCTTAAGTC TTTATTTGGA 2351 GATGGGAAAG AAGAGGATCT GAgAATAAAC CTCTGGATTA TCCACAAATT 2401 GTCTTGACCT TTTATCCCAG TTCCACcTCC AGTTCAGTAt GGAACAAAAG 2451 GATTCGTTGC TCCATTTcTG cTTTCGCAAG AATACcTAGG AAAAcTTCCc 2501 TAAGGGTTcT AGGCTAATGA ATCAGAGGTC AGTGCCCATc TcTcTCTGtA 2551 CCCACCCCCC ACcTCAAAAC AGGGTATCCc TTGTCTTTcT CCGGTATCAA 2601 GGCCAAAAAT GCCAGCTTCC CCTGTCCTCA CCTTACCATC TCAGTGGTGA 2651 CCAcTGAAAC TTGCTGCCTG CAGAGGCcTC AGCTGCAAAA GCTGTAGTTC 2701 CCTTGAAGGG ATGCCAGGTG TGGGGTATTG CTGGAATTTC CAGCACCTGC 2751 CAGGCCCTGG GTGTAAAACC CTGGTGCTGA CGGGAGTGCC TGTGTGTCTC 2801 CCTcTAAATC AGGATTTGAA AGAAGTGAAG ATAATGACAA GTCAAAGACA 2851 TGGGTGGGGT GAAGGGAGGT GAGCGATTAA AGAGGGGAGG GGGCTGGGAG 2901 AACAGGCTGC AGGTAGAGCC AGAAAAGCAG AGACTCCAGA AAGTGGTGCT 2951 AGTCCTCCCT GCCCCAAATG CAAAGCCCAG AGTATCAATT TGAGTGTCAG 3001 AGCACCTGGA TTCACAGCTT TACCTCCAGC AAATTACTTT ACCTCTTTGT 3051 ACCTCACTGT TCTCAACTGT AAAATGGGCT ACTAAAGATT TAACAGTGAA 3101 ATATACTGTT AGCTATTATT CTTGTTTGTT TGTTTGTTTG TTTGAGACAG 3151 AGTCTCGTTC TGTCGCCCAG GCTGGAGTGC AGTGGTGTGA TCTCAGCTCA 3201 CTGCAACCTC CGCTTCCCGG GTTCAAGCGA TTCTCCTGCC TCAGCCTCCC 3251 GAGTAGCTGG GACTACAGGC TCCCGCTACC ATGCCTGGCC AATTTTTTGT 3301 AATTTTTAAT AGAGACAGAG TTTCACCATA TTGGCCAGGC TGGTCTCAAA 3351 CTCCTGACCT CTAGTGATCT GCCCACCTCG GCCTCCCAAA GTGCTGGAGT 3401 TACAGGCGTG AGCCACCGCA CCCGGTCGAG CTATTATTCT tACACCCTGT 3451 GTAAAATGGA GACAGAGAGA TGGGAGGAAA TAAGCGTGCA GCTGGGAGAT 3501 GGGGATGGGG AACCATGTCT CAGCTGGAAT GGTTGTATAT GCTCTGAAGT 3551 GGGGTATAAT GAAAGTCTCA CATAAAGAAC TCAGAGGTTG GCCCCTAAGC 3601 CCCTCTTGAA GGTGTGTTCT CCAGGACAGG GGTTCCTCTT TGGTTCCTGT 3651 ATTGAGATGC ATCAATGATA AAGGTTAGCC ATCAGAAGGA TTTTCTAGGA 3701 GGCAGCCCCT AGAAAGGAGG GAGGCAGAGG GAAGATGAGG TAGAGCTC
【００３０】ヒトH7TBA62のアミノ酸配列（配列番号
２）
２）
【表２】 1 MPTLNTSASP PTFFWANASG GSVLSADDAP MPVKFLALRL MVALAYGLVG 51 AIGLLGNLAV LWVLSNCARR APGPPSDTFV FNLALADLGL ALTLPFWAAE 101 SALDFHWPFG GALCKMVLTA TVLNVYASIF LITALSVARY WVVAMAAGPG 151 THLSLFWARI ATLAVWAAAA LVTVPTAVFG VEGEVCGVRL CLLRFPSRYW 201 LGAYQLQRVV LAFMVPLGVI TTSYLLLLAF LQRRQRRRQD SRVVARSVRI 251 LVASFFLCWF PNHVVTLWGV LVKFDLVPWN STFYTIQTYV FPVTTCLAHS 301 NSCLNPVLYC LLRREPRQAL AGTFRDLRSR LWPQGGGWVQ QVALKQVGRR 351 WVASNPRESR PSTLLTNLDR GTPG
【００３１】H7TBA62をコードする本発明の一つのポリ
ヌクレオチドは、標準的なクローニングおよびスクリー
ニングにより、ヒト脳の細胞に含まれるｍＲＮＡから誘
導されたｃＤＮＡライブラリーから、エクスプレスド・
シークエンス・タグ（expressed sequence tag: EST)分
析 (Adams, M.D.ら, Science (1991) 252:1651-1656;Ad
ams, M.D.ら, Nature (1992) 355:632-634; Adams, M.
D.ら, Nature (1995)377 Supp:3-174) を用いて得るこ
とができる。また、本発明のポリヌクレオチドはゲノム
ＤＮＡライブラリーのような天然源から得ることがで
き、商業的に入手可能な公知の技法を用いて合成するこ
ともできる。
ヌクレオチドは、標準的なクローニングおよびスクリー
ニングにより、ヒト脳の細胞に含まれるｍＲＮＡから誘
導されたｃＤＮＡライブラリーから、エクスプレスド・
シークエンス・タグ（expressed sequence tag: EST)分
析 (Adams, M.D.ら, Science (1991) 252:1651-1656;Ad
ams, M.D.ら, Nature (1992) 355:632-634; Adams, M.
D.ら, Nature (1995)377 Supp:3-174) を用いて得るこ
とができる。また、本発明のポリヌクレオチドはゲノム
ＤＮＡライブラリーのような天然源から得ることがで
き、商業的に入手可能な公知の技法を用いて合成するこ
ともできる。
【００３２】配列番号２のH7TBA62ポリペプチドをコー
ドするヌクレオチド配列は、表１中に含まれるポリペプ
チドコード配列（配列番号１のヌクレオチド番号１０２
０−２１４１）と同一であっても、遺伝子コードの重複
性（縮重）のため、やはり配列番号２のポリペプチドを
コードする配列であってもよい。
ドするヌクレオチド配列は、表１中に含まれるポリペプ
チドコード配列（配列番号１のヌクレオチド番号１０２
０−２１４１）と同一であっても、遺伝子コードの重複
性（縮重）のため、やはり配列番号２のポリペプチドを
コードする配列であってもよい。
【００３３】本発明のポリヌクレオチドをH7TBA62ポリ
ペプチドの組換え生産のために用いる場合、そのポリヌ
クレオチドには、成熟ポリペプチドのコード配列または
その断片単独、他のコード配列（例えば、リーダーもし
くは分泌配列、プレ−、プロ−もしくはプレプロ−タン
パク質配列、または他の融合ペプチド部分をコードする
もの）と同じリーディングフレームにある成熟ポリペプ
チドのコード配列またはその断片が含まれる。例えば、
融合ポリペプチドの精製を容易にするマーカー配列がコ
ードされ得る。本発明のこの態様の好ましい具体例とし
て、マーカー配列は、ｐＱＥベクター(Qiagen, Inc.)に
より提供され、またGentzら, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA (1989) 86:821-824に記載されるようなヘキサ−ヒ
スチジンペプチド、またはＨＡタグである。また、この
ポリヌクレオチドは5'および3'非コード配列、例えば、
転写されるが翻訳されない配列、スプライシングおよび
ポリアデニル化シグナル、リボソーム結合部位、および
ｍＲＮＡ安定化配列を含んでいてもよい。
ペプチドの組換え生産のために用いる場合、そのポリヌ
クレオチドには、成熟ポリペプチドのコード配列または
その断片単独、他のコード配列（例えば、リーダーもし
くは分泌配列、プレ−、プロ−もしくはプレプロ−タン
パク質配列、または他の融合ペプチド部分をコードする
もの）と同じリーディングフレームにある成熟ポリペプ
チドのコード配列またはその断片が含まれる。例えば、
融合ポリペプチドの精製を容易にするマーカー配列がコ
ードされ得る。本発明のこの態様の好ましい具体例とし
て、マーカー配列は、ｐＱＥベクター(Qiagen, Inc.)に
より提供され、またGentzら, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA (1989) 86:821-824に記載されるようなヘキサ−ヒ
スチジンペプチド、またはＨＡタグである。また、この
ポリヌクレオチドは5'および3'非コード配列、例えば、
転写されるが翻訳されない配列、スプライシングおよび
ポリアデニル化シグナル、リボソーム結合部位、および
ｍＲＮＡ安定化配列を含んでいてもよい。
【００３４】さらに好適な具体例は、数個、５〜１０
個、１〜５個、１〜３個、１〜２個、または１個のアミ
ノ酸残基が任意の組合せで置換、欠失または付加されて
いる、表２のH7TBA62ポリペプチドのアミノ酸配列（配
列番号２）を含むH7TBA62変異型をコードするポリヌク
レオチドである。中でも、本発明の好適なポリヌクレオ
チドは表４のアミノ酸配列（配列番号４）をコードする
表３のヌクレオチド配列（配列番号３）中に含まれる。
個、１〜５個、１〜３個、１〜２個、または１個のアミ
ノ酸残基が任意の組合せで置換、欠失または付加されて
いる、表２のH7TBA62ポリペプチドのアミノ酸配列（配
列番号２）を含むH7TBA62変異型をコードするポリヌク
レオチドである。中でも、本発明の好適なポリヌクレオ
チドは表４のアミノ酸配列（配列番号４）をコードする
表３のヌクレオチド配列（配列番号３）中に含まれる。
【００３５】ヒトH7TBA62の部分ヌクレオチド配列（配
列番号３）
列番号３）
【表３】 1 CGGCCGCCAG TGTGATGGAT ATCTGCAGAA TTCGGCTTAT CGTGAACCTG 51 GCTTTGGTGG ACCTGGGACT GGCACTCACT CTCCCCTTTT GGGCAGCCGA 101 GTCGGCACTG GACTTTCACT GGCCCTTCGG AGGTGCCCTC TGCAAGATGG 151 TTCTGACGGC CACTGTCCTC AACGTCTATG CCAGCATCTT CCTCATCACA 201 GCGCTGAGCG TTGCTCGCTA CTGGGTGGTG GCCATGGCTG CGGGGCCAGG 251 CACCCACCTC TCACTCTTCT GGGCCCGAAT AGCCACCCTG GCAGTGTGGG 301 CGGCAGCTGC CCTGGTGACG GTGCCCACAG CTGTCTTCGG GGTGGAGGGT 351 GAGGTGTGTG GTGTGCGCCT TTGCCTGCTG CGTTTCCCCA GCAGGTACTG 401 GCTGGGGGCC TACCAGCTGC AGAGGGTGGT GCTGGCTTTC ATGGTGCCCT 451 TGGGCGTCAT CACCACCAGC TACCTGCTGC TGCTGGCCTT CCTGCAGCGG 501 CGGCAACGGC GGCGGCAGGA CAGCAGGGTC GTGGCCCGCT CTGTCCGCAT 551 CCTGGTGGCT TCCTTCTTCC TCTGCTGGTT TCCCAACCAT GTGGTCACTC 601 TCTGGGGTGT CCTGGTGAAG TTTGACCTGG TGCCCCTGGA ACAGTACTTT 651 CTATACTATC CAGACGTATG TCTTCCCTGT CACTACTTGC TTGGCACACA 701 GCAATAGCTG TCTCAACCCA TTTGCCTATG TCTTAAGCC
【００３６】ヒトH7TBA62の部分アミノ酸配列（配列番
号４）
号４）
【表４】 1 AASVMDICRI RLIVNLALVD LGLALTLPFW AAESALDFHW PFGGALCKMV 51 LTATVLNVYA SIFLITALSV ARYWVVAMAA GPGTHLSLFW ARIATLAVWA 101 AAALVTVPTA VFGVEGEVCG VRLCLLRFPS RYWLGAYQLQ RVVLAFMVPL 151 GVITTSYLLL LAFLQRRQRR RQDSRVVARS VRILVASFFL CWFPNHVVTL 201 WGVLVKFDLV PLEQYFLYYP DVCLPCHYLL GTQQ
【００３７】本発明はさらに、前記の配列とハイブリダ
イズするポリヌクレオチドに関する。これに関して、本
発明は特にストリンジェントな条件下で前記のポリヌク
レオチドとハイブリダイズするポリヌクレオチドに関す
る。本明細書中で用いる「ストリンジェントな条件」と
は、配列間に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも
９０％、より好ましくは少なくとも９５％、より一層好
ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性があるときだ
けハイブリダイゼーションが起こる条件を指す。
イズするポリヌクレオチドに関する。これに関して、本
発明は特にストリンジェントな条件下で前記のポリヌク
レオチドとハイブリダイズするポリヌクレオチドに関す
る。本明細書中で用いる「ストリンジェントな条件」と
は、配列間に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも
９０％、より好ましくは少なくとも９５％、より一層好
ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性があるときだ
けハイブリダイゼーションが起こる条件を指す。
【００３８】配列番号１中に含まれるヌクレオチド配列
またはその断片と同一であるか実質的に同一である本発
明のポリヌクレオチドは、H7TBA62ポリペプチドをコー
ドする全長ｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離するた
めに、また、H7TBA62遺伝子との配列類似性が高い他の
遺伝子（ヒト以外の種に由来する相同体およびオーソロ
グ体(ortholog)をコードする遺伝子を含む）のｃＤＮＡ
およびゲノムクローンを単離するために、ｃＤＮＡおよ
びゲノムＤＮＡのハイブリダイゼーションプローブとし
て用いることができる。このようなハイブリダイゼーシ
ョン技法は当業者には公知である。一般的に、これらの
ヌクレオチド配列は基準ヌクレオチド配列に対して８０
％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％の同一性
を有する。プローブはたいてい１５個以上のヌクレオチ
ドを含み、好ましくは３０個以上を含み、５０個以上の
ヌクレオチドを有していてもよい。特に好ましいプロー
ブは３０〜５０個の範囲のヌクレオチドを有するもので
ある。
またはその断片と同一であるか実質的に同一である本発
明のポリヌクレオチドは、H7TBA62ポリペプチドをコー
ドする全長ｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離するた
めに、また、H7TBA62遺伝子との配列類似性が高い他の
遺伝子（ヒト以外の種に由来する相同体およびオーソロ
グ体(ortholog)をコードする遺伝子を含む）のｃＤＮＡ
およびゲノムクローンを単離するために、ｃＤＮＡおよ
びゲノムＤＮＡのハイブリダイゼーションプローブとし
て用いることができる。このようなハイブリダイゼーシ
ョン技法は当業者には公知である。一般的に、これらの
ヌクレオチド配列は基準ヌクレオチド配列に対して８０
％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％の同一性
を有する。プローブはたいてい１５個以上のヌクレオチ
ドを含み、好ましくは３０個以上を含み、５０個以上の
ヌクレオチドを有していてもよい。特に好ましいプロー
ブは３０〜５０個の範囲のヌクレオチドを有するもので
ある。
【００３９】一実施態様において、H7TBA62ポリペプチ
ド（ヒト以外の種に由来する相同体およびオーソログ体
を含む）をコードするポリヌクレオチドを得ることは、
配列番号１のヌクレオチド配列またはその断片（配列番
号３のヌクレオチド配列を含む）を有する標識プローブ
を用いて、ストリンジェントなハイブリダイゼーション
条件下で適当なライブラリーをスクリーニングし、前記
のポリヌクレオチド配列を含む全長ｃＤＮＡおよびゲノ
ムクローンを単離する各工程を含んでなる。このような
ハイブリダイゼーション技法は当業者に公知である。ス
トリンジェントなハイブリダイゼーション条件は上で定
義したとおりであるか、または、50% ホルムアミド、５
×SSC (150mM NaCl, 15mM クエン酸三ナトリウム) 、50
mMリン酸ナトリウム (pH7.6)、５×Denhardt溶液、10%
デキストラン硫酸および20μg/mlの変性し剪断したサケ
精子ＤＮＡを含有する溶液中で４２℃で一夜インキュベ
ートし、次いでフィルターを 0.1×SSC 中約６５℃で洗
浄する条件である。
ド（ヒト以外の種に由来する相同体およびオーソログ体
を含む）をコードするポリヌクレオチドを得ることは、
配列番号１のヌクレオチド配列またはその断片（配列番
号３のヌクレオチド配列を含む）を有する標識プローブ
を用いて、ストリンジェントなハイブリダイゼーション
条件下で適当なライブラリーをスクリーニングし、前記
のポリヌクレオチド配列を含む全長ｃＤＮＡおよびゲノ
ムクローンを単離する各工程を含んでなる。このような
ハイブリダイゼーション技法は当業者に公知である。ス
トリンジェントなハイブリダイゼーション条件は上で定
義したとおりであるか、または、50% ホルムアミド、５
×SSC (150mM NaCl, 15mM クエン酸三ナトリウム) 、50
mMリン酸ナトリウム (pH7.6)、５×Denhardt溶液、10%
デキストラン硫酸および20μg/mlの変性し剪断したサケ
精子ＤＮＡを含有する溶液中で４２℃で一夜インキュベ
ートし、次いでフィルターを 0.1×SSC 中約６５℃で洗
浄する条件である。
【００４０】本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、動物およびヒトの疾病に対する治療薬および診
断薬を探索するための研究用の試薬および材料として利
用することができる。
チドは、動物およびヒトの疾病に対する治療薬および診
断薬を探索するための研究用の試薬および材料として利
用することができる。
【００４１】ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドを１以上含有
するベクター、このベクターにより遺伝子操作された宿
主細胞、および組換え法による本発明のポリペプチドの
生産に関する。本発明のＤＮＡ構築物から誘導されたＲ
ＮＡを用いてこの種のタンパク質を生産するための無細
胞翻訳系も使用することができる。
するベクター、このベクターにより遺伝子操作された宿
主細胞、および組換え法による本発明のポリペプチドの
生産に関する。本発明のＤＮＡ構築物から誘導されたＲ
ＮＡを用いてこの種のタンパク質を生産するための無細
胞翻訳系も使用することができる。
【００４２】組換え体生産のためには、宿主細胞を遺伝
子操作して本発明のポリヌクレオチドの発現系またはそ
の一部を組み入れる。宿主細胞へのポリヌクレオチドの
導入は、Davisら, BASIC METHODS IN MOLECULAR BIOLOG
Y (1986) および Sambrookら, MOLECULAR CLONING: A L
ABORATORY MANUAL, 第２版, Cold Spring Harbor Labor
atory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)などの
多くの標準的な実験室マニュアルに記載される方法、例
えば、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡ
Ｅ−デキストラン媒介トランスフェクション、トランス
ベクション(transvection)、マイクロインジェクショ
ン、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレク
トロポレーション、形質導入、スクレープローディング
(scrape loading)、射出導入(ballistic introduction)
または感染により行うことができる。
子操作して本発明のポリヌクレオチドの発現系またはそ
の一部を組み入れる。宿主細胞へのポリヌクレオチドの
導入は、Davisら, BASIC METHODS IN MOLECULAR BIOLOG
Y (1986) および Sambrookら, MOLECULAR CLONING: A L
ABORATORY MANUAL, 第２版, Cold Spring Harbor Labor
atory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)などの
多くの標準的な実験室マニュアルに記載される方法、例
えば、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡ
Ｅ−デキストラン媒介トランスフェクション、トランス
ベクション(transvection)、マイクロインジェクショ
ン、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレク
トロポレーション、形質導入、スクレープローディング
(scrape loading)、射出導入(ballistic introduction)
または感染により行うことができる。
【００４３】適当な宿主の代表的な例として、細菌細胞
（例：ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、大腸
菌、ストレプトミセス、枯草菌）、真菌細胞（例：酵
母、アスペルギルス）、昆虫細胞（例：ドロソフィラＳ
２、スポドプテラＳｆ９）、動物細胞（例：ＣＨＯ、Ｃ
ＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ 127、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ 29
3、Bowes メラノーマ細胞）および植物細胞が挙げられ
る。
（例：ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、大腸
菌、ストレプトミセス、枯草菌）、真菌細胞（例：酵
母、アスペルギルス）、昆虫細胞（例：ドロソフィラＳ
２、スポドプテラＳｆ９）、動物細胞（例：ＣＨＯ、Ｃ
ＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ 127、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ 29
3、Bowes メラノーマ細胞）および植物細胞が挙げられ
る。
【００４４】多種多様な発現系を使用することができ
る。こうした発現系として、特に、染色体、エピソーム
およびウイルス由来の系、例えば、細菌プラスミド由
来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵
母エピソーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エ
レメント由来、ウイルス（例：バキュロウイルス、ＳＶ
４０のようなパポバウイルス、ワクシニアウイルス、ア
デノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、レ
トロウイルス）由来のベクター、およびこれらの組合せ
に由来するベクター、例えば、コスミドやファージミド
のようなプラスミドとバクテリオファージの遺伝的要素
に由来するものがある。この発現系は発現を起こさせる
だけでなく発現を調節する制御配列を含んでいてもよ
い。一般的に、宿主内でのポリペプチドの産生のために
ポリヌクレオチドを維持し、増やし、発現するのに適し
た系またはベクターはどれも使用することができる。Sa
mbrookら, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL
(前掲) に記載されるような、日常的に用いられる公知
の技法のいずれかにより、適当なヌクレオチド配列を発
現系に挿入することができる。
る。こうした発現系として、特に、染色体、エピソーム
およびウイルス由来の系、例えば、細菌プラスミド由
来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵
母エピソーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エ
レメント由来、ウイルス（例：バキュロウイルス、ＳＶ
４０のようなパポバウイルス、ワクシニアウイルス、ア
デノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、レ
トロウイルス）由来のベクター、およびこれらの組合せ
に由来するベクター、例えば、コスミドやファージミド
のようなプラスミドとバクテリオファージの遺伝的要素
に由来するものがある。この発現系は発現を起こさせる
だけでなく発現を調節する制御配列を含んでいてもよ
い。一般的に、宿主内でのポリペプチドの産生のために
ポリヌクレオチドを維持し、増やし、発現するのに適し
た系またはベクターはどれも使用することができる。Sa
mbrookら, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL
(前掲) に記載されるような、日常的に用いられる公知
の技法のいずれかにより、適当なヌクレオチド配列を発
現系に挿入することができる。
【００４５】翻訳されたタンパク質を小胞体の内腔に、
細胞周辺腔に、または細胞外の環境に分泌させるため
に、適当な分泌シグナルを目的のポリペプチドに組み込
むことができる。これらのシグナルは目的のポリペプチ
ドに対して内因性であっても、異種シグナルであっても
よい。
細胞周辺腔に、または細胞外の環境に分泌させるため
に、適当な分泌シグナルを目的のポリペプチドに組み込
むことができる。これらのシグナルは目的のポリペプチ
ドに対して内因性であっても、異種シグナルであっても
よい。
【００４６】スクリーニングアッセイで使用するためH7
TBA62ポリペプチドを発現させようとする場合、そのポ
リペプチドを細胞の表面に産生させることが好適であ
る。この場合は、スクリーニングアッセイでの使用に先
立って細胞を回収する。H7TBA62ポリペプチドが培地に
分泌される場合は、その培地を採取して該ポリペプチド
を回収し精製する。細胞内に産生される場合は、その細
胞をまず溶解し、その後にポリペプチドを回収する必要
がある。
TBA62ポリペプチドを発現させようとする場合、そのポ
リペプチドを細胞の表面に産生させることが好適であ
る。この場合は、スクリーニングアッセイでの使用に先
立って細胞を回収する。H7TBA62ポリペプチドが培地に
分泌される場合は、その培地を採取して該ポリペプチド
を回収し精製する。細胞内に産生される場合は、その細
胞をまず溶解し、その後にポリペプチドを回収する必要
がある。
【００４７】組換え細胞培養物からH7TBA62ポリペプチ
ドを回収し精製するには、硫酸アンモニウムまたはエタ
ノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロ
マトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィ
ー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティ
ークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマ
トグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含め
た公知の方法を用いることができる。最も好ましくは、
高速液体クロマトグラフィーを精製に用いる。ポリペプ
チドが単離および／または精製中に変性されるときは、
タンパク質を再生させるための公知の技法を用いて、活
性のあるコンフォメーションを復元することが可能であ
る。
ドを回収し精製するには、硫酸アンモニウムまたはエタ
ノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロ
マトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィ
ー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティ
ークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマ
トグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含め
た公知の方法を用いることができる。最も好ましくは、
高速液体クロマトグラフィーを精製に用いる。ポリペプ
チドが単離および／または精製中に変性されるときは、
タンパク質を再生させるための公知の技法を用いて、活
性のあるコンフォメーションを復元することが可能であ
る。
【００４８】診断アッセイ 本発明はまた、診断薬としてのH7TBA62ポリヌクレオチ
ドの使用に関する。機能障害と関連したH7TBA62遺伝子
の変異型の検出は、H7TBA62の過少発現、過剰発現また
は変化した発現により生ずる疾病またはその罹病性の診
断に追加しうる、またはその診断を下しうる診断用ツー
ルを提供するだろう。H7TBA62遺伝子に変異がある個体
を、さまざまな技法によりＤＮＡレベルで見つけ出すこ
とができる。
ドの使用に関する。機能障害と関連したH7TBA62遺伝子
の変異型の検出は、H7TBA62の過少発現、過剰発現また
は変化した発現により生ずる疾病またはその罹病性の診
断に追加しうる、またはその診断を下しうる診断用ツー
ルを提供するだろう。H7TBA62遺伝子に変異がある個体
を、さまざまな技法によりＤＮＡレベルで見つけ出すこ
とができる。
【００４９】診断用の核酸は、被験者の細胞、例えば血
液、尿、唾液、組織の生検または剖検材料から得ること
ができる。検出のためにゲノムＤＮＡを直接使用しても
よいし、分析前にＰＣＲまたは他の増幅法を使って酵素
的に増幅してもよい。同様のやり方でＲＮＡまたはｃＤ
ＮＡを使用することもできる。欠失および挿入変異は、
正常な遺伝子型と比較したときの増幅産物のサイズの変
化により検出できる。点突然変異は増幅ＤＮＡを標識H7
TBA62ヌクレオチド配列とハイブリダイズさせることで
同定できる。完全にマッチした配列とミスマッチの二重
鎖とはＲＮアーゼ消化により、または融解温度の差異に
より区別できる。また、ＤＮＡ配列の差異は、変性剤を
用いるまたは用いないゲルでのＤＮＡ断片の電気泳動の
移動度の変化により、または直接ＤＮＡ配列決定によっ
ても検出できる（例えば、Myersら, Science (1985) 23
0:1242 を参照のこと）。特定位置での配列変化はヌク
レアーゼプロテクションアッセイ（例えば、ＲＮアーゼ
およびＳ１プロテクション）または化学的開裂法によっ
ても確認できる（Cottonら, Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA (1985) 85:4397-4401を参照のこと）。別の実施態様
では、例えば、遺伝子変異の効率のよいスクリーニング
を行うため、H7TBA62ヌクレオチド配列またはその断片
を含むオリゴヌクレオチドプローブのアレイを構築する
ことができる。このアレイ技法は公知で、一般的な適用
可能性を有し、遺伝子発現、遺伝的連鎖および遺伝的変
異性を含めた分子遺伝学のさまざまな問題を解きあかす
ために用いられている（例えば、M. Cheeら, Science,
Vol.274, pp.610-613 (1996)を参照のこと）。
液、尿、唾液、組織の生検または剖検材料から得ること
ができる。検出のためにゲノムＤＮＡを直接使用しても
よいし、分析前にＰＣＲまたは他の増幅法を使って酵素
的に増幅してもよい。同様のやり方でＲＮＡまたはｃＤ
ＮＡを使用することもできる。欠失および挿入変異は、
正常な遺伝子型と比較したときの増幅産物のサイズの変
化により検出できる。点突然変異は増幅ＤＮＡを標識H7
TBA62ヌクレオチド配列とハイブリダイズさせることで
同定できる。完全にマッチした配列とミスマッチの二重
鎖とはＲＮアーゼ消化により、または融解温度の差異に
より区別できる。また、ＤＮＡ配列の差異は、変性剤を
用いるまたは用いないゲルでのＤＮＡ断片の電気泳動の
移動度の変化により、または直接ＤＮＡ配列決定によっ
ても検出できる（例えば、Myersら, Science (1985) 23
0:1242 を参照のこと）。特定位置での配列変化はヌク
レアーゼプロテクションアッセイ（例えば、ＲＮアーゼ
およびＳ１プロテクション）または化学的開裂法によっ
ても確認できる（Cottonら, Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA (1985) 85:4397-4401を参照のこと）。別の実施態様
では、例えば、遺伝子変異の効率のよいスクリーニング
を行うため、H7TBA62ヌクレオチド配列またはその断片
を含むオリゴヌクレオチドプローブのアレイを構築する
ことができる。このアレイ技法は公知で、一般的な適用
可能性を有し、遺伝子発現、遺伝的連鎖および遺伝的変
異性を含めた分子遺伝学のさまざまな問題を解きあかす
ために用いられている（例えば、M. Cheeら, Science,
Vol.274, pp.610-613 (1996)を参照のこと）。
【００５０】診断アッセイは、前記の方法によりH7TBA6
2遺伝子の変異を検出することで、感染症（例えば、細
菌、真菌、原生動物およびウイルスによる感染症、特に
ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き起こす感染症）、疼
痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パーキンソン病、急性
心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗しょう症、狭心
症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良性前立腺肥大、精
神および神経障害（不安、精神分裂、そううつ、せん
妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異常、例えばハン
チントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツレット症候群を
含む）への罹りやすさを診断または判定する方法を提供
する。
2遺伝子の変異を検出することで、感染症（例えば、細
菌、真菌、原生動物およびウイルスによる感染症、特に
ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き起こす感染症）、疼
痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パーキンソン病、急性
心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗しょう症、狭心
症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良性前立腺肥大、精
神および神経障害（不安、精神分裂、そううつ、せん
妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異常、例えばハン
チントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツレット症候群を
含む）への罹りやすさを診断または判定する方法を提供
する。
【００５１】さらに、被験者から得られたサンプルから
H7TBA62ポリペプチドまたはH7TBA62ｍＲＮＡのレベルの
異常な低下または増加を測定する方法により、感染症
（例えば、細菌、真菌、原生動物およびウイルスによる
感染症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き起こす
感染症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パーキン
ソン病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗しょ
う症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良性前立
腺肥大、精神および神経障害（不安、精神分裂、そうう
つ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異常、例
えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツレット
症候群を含む）の診断を下すことができる。発現の低下
または増加は、当技術分野で公知のポリヌクレオチド定
量法のいずれか、例えばＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮア
ーゼプロテクション、ノーザンブロット、その他のハイ
ブリダイゼーション法によりＲＮＡレベルで測定するこ
とができる。宿主から得られたサンプル中のH7TBA62ポ
リペプチドのようなタンパク質のレベルを測定するため
のアッセイ法は当業者によく知られている。こうしたア
ッセイ法として、ラジオイムノアッセイ、競合結合アッ
セイ、ウエスタンブロット分析、ＥＬＩＳＡアッセイな
どがある。
H7TBA62ポリペプチドまたはH7TBA62ｍＲＮＡのレベルの
異常な低下または増加を測定する方法により、感染症
（例えば、細菌、真菌、原生動物およびウイルスによる
感染症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き起こす
感染症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パーキン
ソン病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗しょ
う症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良性前立
腺肥大、精神および神経障害（不安、精神分裂、そうう
つ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異常、例
えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツレット
症候群を含む）の診断を下すことができる。発現の低下
または増加は、当技術分野で公知のポリヌクレオチド定
量法のいずれか、例えばＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮア
ーゼプロテクション、ノーザンブロット、その他のハイ
ブリダイゼーション法によりＲＮＡレベルで測定するこ
とができる。宿主から得られたサンプル中のH7TBA62ポ
リペプチドのようなタンパク質のレベルを測定するため
のアッセイ法は当業者によく知られている。こうしたア
ッセイ法として、ラジオイムノアッセイ、競合結合アッ
セイ、ウエスタンブロット分析、ＥＬＩＳＡアッセイな
どがある。
【００５２】かくして、もう一つの態様において、本発
明は、特に感染症（例えば、細菌、真菌、原生動物およ
びウイルスによる感染症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ
−２が引き起こす感染症）、疼痛、癌、拒食症、過食
症、喘息、パーキンソン病、急性心不全、低血圧、高血
圧、尿閉、骨粗しょう症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、ア
レルギー、良性前立腺肥大、精神および神経障害（不
安、精神分裂、そううつ、せん妄、痴呆、重症の精神遅
滞および運動異常、例えばハンチントン舞踏病またはジ
ル・ド・ラ・ツレット症候群を含む）などの疾病または
疾病への罹りやすさを診断するためのキットに関し、こ
のキットは、(a) H7TBA62ポリヌクレオチド（好ましく
は、配列番号１のヌクレオチド配列）またはその断片、
(b) (a) のポリヌクレオチドに相補的なヌクレオチド配
列、(c) H7TBA62ポリペプチド（好ましくは、配列番号
２のポリペプチド）またはその断片、または(d) H7TBA6
2ポリペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチ
ド）に対する抗体、を含んでなる。このようなキットに
おいて、(a) 、(b) 、(c) または (d)が実質的な構成成
分であることが理解されよう。
明は、特に感染症（例えば、細菌、真菌、原生動物およ
びウイルスによる感染症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ
−２が引き起こす感染症）、疼痛、癌、拒食症、過食
症、喘息、パーキンソン病、急性心不全、低血圧、高血
圧、尿閉、骨粗しょう症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、ア
レルギー、良性前立腺肥大、精神および神経障害（不
安、精神分裂、そううつ、せん妄、痴呆、重症の精神遅
滞および運動異常、例えばハンチントン舞踏病またはジ
ル・ド・ラ・ツレット症候群を含む）などの疾病または
疾病への罹りやすさを診断するためのキットに関し、こ
のキットは、(a) H7TBA62ポリヌクレオチド（好ましく
は、配列番号１のヌクレオチド配列）またはその断片、
(b) (a) のポリヌクレオチドに相補的なヌクレオチド配
列、(c) H7TBA62ポリペプチド（好ましくは、配列番号
２のポリペプチド）またはその断片、または(d) H7TBA6
2ポリペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチ
ド）に対する抗体、を含んでなる。このようなキットに
おいて、(a) 、(b) 、(c) または (d)が実質的な構成成
分であることが理解されよう。
【００５３】染色体アッセイ 本発明のヌクレオチド配列はまた、染色体の同定にも有
用である。この配列は個々のヒト染色体上の特定の位置
を標的指向し、その特定位置とハイブリダイズすること
ができる。本発明に従って関連配列の染色体地図を作成
することは、これらの配列と遺伝子関連疾患とを相関さ
せる上で重要な第一段階である。ひとたび配列が正確な
染色体位置にマッピングされたら、その染色体上のその
配列の物理的位置を遺伝地図データと相関させることが
できる。この種のデータは、例えば、V. McKusick, Men
delian Inheritance in Man (Johns Hopkins Universit
yWelch Medical Library からオンラインで入手可能)
中に見いだせる。その後、同一の染色体領域にマッピン
グされた遺伝子と疾患との関係を連鎖分析（物理的に隣
接した遺伝子の共遺伝）により同定する。
用である。この配列は個々のヒト染色体上の特定の位置
を標的指向し、その特定位置とハイブリダイズすること
ができる。本発明に従って関連配列の染色体地図を作成
することは、これらの配列と遺伝子関連疾患とを相関さ
せる上で重要な第一段階である。ひとたび配列が正確な
染色体位置にマッピングされたら、その染色体上のその
配列の物理的位置を遺伝地図データと相関させることが
できる。この種のデータは、例えば、V. McKusick, Men
delian Inheritance in Man (Johns Hopkins Universit
yWelch Medical Library からオンラインで入手可能)
中に見いだせる。その後、同一の染色体領域にマッピン
グされた遺伝子と疾患との関係を連鎖分析（物理的に隣
接した遺伝子の共遺伝）により同定する。
【００５４】患者と正常個体とのｃＤＮＡまたはゲノム
配列の差異も調べることができる。患者の一部または全
部に変異が観察されるが、どの正常個体にも観察されな
い場合は、その変異が疾病の原因である可能性がある。
配列の差異も調べることができる。患者の一部または全
部に変異が観察されるが、どの正常個体にも観察されな
い場合は、その変異が疾病の原因である可能性がある。
【００５５】抗体 本発明のポリペプチドまたはその断片もしくは類似体、
またはそれらを発現する細胞は、H7TBA62ポリペプチド
に免疫特異的な抗体を産生するための免疫原としても使
用することができる。「免疫特異的」とは、その抗体が
従来技術における他の関連ポリペプチドに対するその親
和性よりも本発明のポリペプチドに対して実質的に高い
親和性を有することを意味する。
またはそれらを発現する細胞は、H7TBA62ポリペプチド
に免疫特異的な抗体を産生するための免疫原としても使
用することができる。「免疫特異的」とは、その抗体が
従来技術における他の関連ポリペプチドに対するその親
和性よりも本発明のポリペプチドに対して実質的に高い
親和性を有することを意味する。
【００５６】H7TBA62ポリペプチドに対する抗体は、慣
用のプロトコールを用いて、動物（好ましくはヒト以
外）に該ポリペプチドまたはエピトープを含む断片、類
似体もしくは細胞を投与することにより得られる。モノ
クローナル抗体の調製には、連続細胞系の培養物により
産生される抗体をもたらす任意の技法を用いることがで
きる。例を挙げると、ハイブリドーマ技法 (Kohler, G.
およびMilstein, C., Nature (1975) 256:495-497)、ト
リオーマ技法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技法 (Kozbor
ら, Immunology Today (1983) 4:72) およびＥＢＶ−ハ
イブリドーマ技法(Coleら, MONOCLONAL ANTIBODIES AND
CANCER THERAPY, pp.77-96, Alan R. Liss, Inc., 198
5) などがある。
用のプロトコールを用いて、動物（好ましくはヒト以
外）に該ポリペプチドまたはエピトープを含む断片、類
似体もしくは細胞を投与することにより得られる。モノ
クローナル抗体の調製には、連続細胞系の培養物により
産生される抗体をもたらす任意の技法を用いることがで
きる。例を挙げると、ハイブリドーマ技法 (Kohler, G.
およびMilstein, C., Nature (1975) 256:495-497)、ト
リオーマ技法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技法 (Kozbor
ら, Immunology Today (1983) 4:72) およびＥＢＶ−ハ
イブリドーマ技法(Coleら, MONOCLONAL ANTIBODIES AND
CANCER THERAPY, pp.77-96, Alan R. Liss, Inc., 198
5) などがある。
【００５７】本発明のポリペプチドに対する一本鎖抗体
をつくるために、一本鎖抗体の調製法（米国特許第4,94
6,778 号）を適応させることができる。また、ヒト化抗
体を発現させるために、トランスジェニックマウスまた
は他の哺乳動物を含む他の生物を利用することができ
る。前記の抗体を用いて、そのポリペプチドを発現する
クローンを単離・同定したり、アフィニティークロマト
グラフィーでそのポリペプチドを精製することもでき
る。H7TBA62ポリペプチドに対する抗体は、とりわけ、
感染症（例えば、細菌、真菌、原生動物およびウイルス
による感染症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き
起こす感染症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パ
ーキンソン病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨
粗しょう症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良
性前立腺肥大、精神および神経障害（不安、精神分裂、
そううつ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異
常、例えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツ
レット症候群を含む）の治療に使用できる可能性があ
る。
をつくるために、一本鎖抗体の調製法（米国特許第4,94
6,778 号）を適応させることができる。また、ヒト化抗
体を発現させるために、トランスジェニックマウスまた
は他の哺乳動物を含む他の生物を利用することができ
る。前記の抗体を用いて、そのポリペプチドを発現する
クローンを単離・同定したり、アフィニティークロマト
グラフィーでそのポリペプチドを精製することもでき
る。H7TBA62ポリペプチドに対する抗体は、とりわけ、
感染症（例えば、細菌、真菌、原生動物およびウイルス
による感染症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き
起こす感染症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パ
ーキンソン病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨
粗しょう症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良
性前立腺肥大、精神および神経障害（不安、精神分裂、
そううつ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異
常、例えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツ
レット症候群を含む）の治療に使用できる可能性があ
る。
【００５８】ワクチン 本発明の別の態様は、哺乳動物において免疫学的応答を
引き出す方法に関し、この方法は、特に感染症（例え
ば、細菌、真菌、原生動物およびウイルスによる感染
症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き起こす感染
症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パーキンソン
病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗しょう
症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良性前立腺
肥大、精神および神経障害（不安、精神分裂、そうう
つ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異常、例
えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツレット
症候群を含む）から前記動物を防御するための抗体およ
び／またはＴ細胞免疫応答を生ずるのに十分なH7TBA62
ポリペプチドまたはその断片を哺乳動物に接種すること
を含んでなる。本発明のさらに別の態様は、哺乳動物を
疾病から防御する抗体を産生させるような免疫学的応答
を引き出すために、in vivo でH7TBA62ポリヌクレオチ
ドの発現を指令するベクターを介してH7TBA62ポリペプ
チドを供給することを含んでなる、哺乳動物において免
疫学的応答を引き出す方法に関する。
引き出す方法に関し、この方法は、特に感染症（例え
ば、細菌、真菌、原生動物およびウイルスによる感染
症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引き起こす感染
症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、パーキンソン
病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗しょう
症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、良性前立腺
肥大、精神および神経障害（不安、精神分裂、そうう
つ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運動異常、例
えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ・ツレット
症候群を含む）から前記動物を防御するための抗体およ
び／またはＴ細胞免疫応答を生ずるのに十分なH7TBA62
ポリペプチドまたはその断片を哺乳動物に接種すること
を含んでなる。本発明のさらに別の態様は、哺乳動物を
疾病から防御する抗体を産生させるような免疫学的応答
を引き出すために、in vivo でH7TBA62ポリヌクレオチ
ドの発現を指令するベクターを介してH7TBA62ポリペプ
チドを供給することを含んでなる、哺乳動物において免
疫学的応答を引き出す方法に関する。
【００５９】本発明の更なる態様は、哺乳動物宿主に導
入したとき、その哺乳動物においてH7TBA62ポリペプチ
ドに対する免疫学的応答を引き出す免疫学的／ワクチン
製剤（組成物）に関し、この組成物はH7TBA62ポリペプ
チドまたはH7TBA62遺伝子を含有する。ワクチン製剤は
適当な担体をさらに含んでいてもよい。H7TBA62ポリペ
プチドは胃の中で分解されうるので、非経口的（皮下、
筋肉内、静脈内、皮内等への注射を含む）に投与するこ
とが好ましい。非経口投与に適した製剤としては、酸化
防止剤、緩衝液、静菌剤およびこの製剤を受容者の血液
と等張にする溶質を含みうる水性および非水性の無菌注
射液、並びに懸濁化剤または増粘剤を含んでいてもよい
水性および非水性の無菌懸濁液がある。こうした製剤は
１回量容器または数回量容器（例えば、密閉アンプルお
よびバイアル）で提供することができ、また、使用直前
に無菌の液状担体を添加するだけでよい凍結乾燥状態で
保管することもできる。ワクチン製剤はこの製剤の免疫
原性を増強するためのアジュバント系、例えば水中油型
のアジュバント系や当技術分野で公知の他のアジュバン
ト系を含んでいてもよい。投与量はワクチンの比活性で
変化し、ルーチンな実験操作により簡単に決定できる。
入したとき、その哺乳動物においてH7TBA62ポリペプチ
ドに対する免疫学的応答を引き出す免疫学的／ワクチン
製剤（組成物）に関し、この組成物はH7TBA62ポリペプ
チドまたはH7TBA62遺伝子を含有する。ワクチン製剤は
適当な担体をさらに含んでいてもよい。H7TBA62ポリペ
プチドは胃の中で分解されうるので、非経口的（皮下、
筋肉内、静脈内、皮内等への注射を含む）に投与するこ
とが好ましい。非経口投与に適した製剤としては、酸化
防止剤、緩衝液、静菌剤およびこの製剤を受容者の血液
と等張にする溶質を含みうる水性および非水性の無菌注
射液、並びに懸濁化剤または増粘剤を含んでいてもよい
水性および非水性の無菌懸濁液がある。こうした製剤は
１回量容器または数回量容器（例えば、密閉アンプルお
よびバイアル）で提供することができ、また、使用直前
に無菌の液状担体を添加するだけでよい凍結乾燥状態で
保管することもできる。ワクチン製剤はこの製剤の免疫
原性を増強するためのアジュバント系、例えば水中油型
のアジュバント系や当技術分野で公知の他のアジュバン
ト系を含んでいてもよい。投与量はワクチンの比活性で
変化し、ルーチンな実験操作により簡単に決定できる。
【００６０】スクリーニングアッセイ 本発明のH7TBA62ポリペプチドは、この受容体と結合し
て本発明の受容体ポリペプチドを活性化する化合物（ア
ゴニスト）またはその活性を阻害する化合物（アンタゴ
ニスト）のスクリーニング法において使用することがで
きる。こうして、本発明のポリペプチドは、例えば、細
胞、無細胞調製物、化学物質ライブラリーおよび天然産
物の混合物中の小分子基質およびリガンドを評価するた
めにも用いられる。これらの基質およびリガンドは天然
の基質およびリガンドであってよく、また、構造的もし
くは機能的な模擬物であってもよい（Coliganら, Curre
ntProtocols in Immunology 1(2): Chapter 5 (1991)を
参照のこと）。
て本発明の受容体ポリペプチドを活性化する化合物（ア
ゴニスト）またはその活性を阻害する化合物（アンタゴ
ニスト）のスクリーニング法において使用することがで
きる。こうして、本発明のポリペプチドは、例えば、細
胞、無細胞調製物、化学物質ライブラリーおよび天然産
物の混合物中の小分子基質およびリガンドを評価するた
めにも用いられる。これらの基質およびリガンドは天然
の基質およびリガンドであってよく、また、構造的もし
くは機能的な模擬物であってもよい（Coliganら, Curre
ntProtocols in Immunology 1(2): Chapter 5 (1991)を
参照のこと）。
【００６１】H7TBA62ポリペプチドは多くの病理を含め
て多数の生物学的機能に関与している。したがって、一
方ではH7TBA62を刺激し、他方ではH7TBA62の機能を阻害
し得る化合物や薬物を見つけ出すことが望まれる。一般
的に、アゴニストは感染症（例えば、細菌、真菌、原生
動物およびウイルスによる感染症、特にＨＩＶ−１また
はＨＩＶ−２が引き起こす感染症）、疼痛、癌、拒食
症、過食症、喘息、パーキンソン病、急性心不全、低血
圧、高血圧、尿閉、骨粗しょう症、狭心症、心筋梗塞、
潰瘍、アレルギー、良性前立腺肥大、精神および神経障
害（不安、精神分裂、そううつ、せん妄、痴呆、重症の
精神遅滞および運動異常、例えばハンチントン舞踏病ま
たはジル・ド・ラ・ツレット症候群を含む）のような症
状の治療および予防目的で用いられる。アンタゴニスト
は感染症（例えば、細菌、真菌、原生動物およびウイル
スによる感染症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引
き起こす感染症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、
パーキンソン病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、
骨粗しょう症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、
良性前立腺肥大、精神および神経障害（不安、精神分
裂、そううつ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運
動異常、例えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ
・ツレット症候群を含む）のような症状のさまざまな治
療および予防目的で使用しうる。
て多数の生物学的機能に関与している。したがって、一
方ではH7TBA62を刺激し、他方ではH7TBA62の機能を阻害
し得る化合物や薬物を見つけ出すことが望まれる。一般
的に、アゴニストは感染症（例えば、細菌、真菌、原生
動物およびウイルスによる感染症、特にＨＩＶ−１また
はＨＩＶ−２が引き起こす感染症）、疼痛、癌、拒食
症、過食症、喘息、パーキンソン病、急性心不全、低血
圧、高血圧、尿閉、骨粗しょう症、狭心症、心筋梗塞、
潰瘍、アレルギー、良性前立腺肥大、精神および神経障
害（不安、精神分裂、そううつ、せん妄、痴呆、重症の
精神遅滞および運動異常、例えばハンチントン舞踏病ま
たはジル・ド・ラ・ツレット症候群を含む）のような症
状の治療および予防目的で用いられる。アンタゴニスト
は感染症（例えば、細菌、真菌、原生動物およびウイル
スによる感染症、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２が引
き起こす感染症）、疼痛、癌、拒食症、過食症、喘息、
パーキンソン病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、
骨粗しょう症、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、アレルギー、
良性前立腺肥大、精神および神経障害（不安、精神分
裂、そううつ、せん妄、痴呆、重症の精神遅滞および運
動異常、例えばハンチントン舞踏病またはジル・ド・ラ
・ツレット症候群を含む）のような症状のさまざまな治
療および予防目的で使用しうる。
【００６２】一般に、こうしたスクリーニング法は細胞
表面に本発明の受容体ポリペプチドを発現する適当な細
胞を作製することを含む。この種の細胞には哺乳動物、
酵母、ショウジョウバエ由来の細胞または大腸菌細胞が
含まれる。次いで、この受容体を発現する細胞（もしく
は発現された受容体を含む細胞膜）を試験化合物と接触
させて、その結合または機能的応答の促進もしくは抑制
を観察する。
表面に本発明の受容体ポリペプチドを発現する適当な細
胞を作製することを含む。この種の細胞には哺乳動物、
酵母、ショウジョウバエ由来の細胞または大腸菌細胞が
含まれる。次いで、この受容体を発現する細胞（もしく
は発現された受容体を含む細胞膜）を試験化合物と接触
させて、その結合または機能的応答の促進もしくは抑制
を観察する。
【００６３】一つのスクリーニング法は、受容体の活性
化により生じた細胞外ｐＨまたは細胞内カルシウムの変
化を測定する系において本発明の受容体を発現する細胞
（例えば、トランスフェクトされたＣＨＯ細胞）を使用
するものである。この技法では、本発明の受容体ポリペ
プチドを発現する細胞を化合物と接触させる。その後、
第二メッセンジャーの応答、例えばシグナル伝達、ｐＨ
変化またはカルシウムレベルの変化を測定して、候補化
合物がこの受容体を活性化するか阻害するかを判定す
る。
化により生じた細胞外ｐＨまたは細胞内カルシウムの変
化を測定する系において本発明の受容体を発現する細胞
（例えば、トランスフェクトされたＣＨＯ細胞）を使用
するものである。この技法では、本発明の受容体ポリペ
プチドを発現する細胞を化合物と接触させる。その後、
第二メッセンジャーの応答、例えばシグナル伝達、ｐＨ
変化またはカルシウムレベルの変化を測定して、候補化
合物がこの受容体を活性化するか阻害するかを判定す
る。
【００６４】もう一つの方法は、受容体により媒介され
るｃＡＭＰおよび／またはアデニル酸シクラーゼ蓄積の
阻害または刺激を調べることにより受容体阻害剤をスク
リーニングするものである。この種の方法は、本発明の
受容体を用いて真核細胞をトランスフェクトし、その細
胞表面に該受容体を発現させることを含む。次に、本発
明の受容体の存在下でこの細胞を候補アンタゴニストに
さらし、その後ｃＡＭＰの蓄積量を測定する。候補アン
タゴニストが該受容体と結合し、その結果受容体への結
合を阻害する場合は、受容体により媒介されるｃＡＭＰ
またはアデニル酸シクラーゼの活性レベルが低下または
増加するだろう。
るｃＡＭＰおよび／またはアデニル酸シクラーゼ蓄積の
阻害または刺激を調べることにより受容体阻害剤をスク
リーニングするものである。この種の方法は、本発明の
受容体を用いて真核細胞をトランスフェクトし、その細
胞表面に該受容体を発現させることを含む。次に、本発
明の受容体の存在下でこの細胞を候補アンタゴニストに
さらし、その後ｃＡＭＰの蓄積量を測定する。候補アン
タゴニストが該受容体と結合し、その結果受容体への結
合を阻害する場合は、受容体により媒介されるｃＡＭＰ
またはアデニル酸シクラーゼの活性レベルが低下または
増加するだろう。
【００６５】本発明の受容体のアゴニストまたはアンタ
ゴニストを検出するための別の方法は、米国特許第5,48
2,835 号に記載されるような酵母ベースの技法である。
これらのアッセイでは候補化合物の結合を簡単に試験す
ることができ、そこでは候補化合物と直接または間接に
結合された標識により、または標識した競合物質との競
合を用いるアッセイにより、該受容体を担持する細胞へ
の付着が検出される。さらに、これらのアッセイでは、
該受容体を表面に担持する細胞に適した検出系を用い
て、候補化合物が該受容体の活性化により生ずるシグナ
ルを結果的にもたらすか否かを試験することができる。
一般的に、活性化の阻害剤は既知のアゴニストの存在下
でアッセイされ、候補化合物の存在がアゴニストによる
活性化に与える影響が調べられる。
ゴニストを検出するための別の方法は、米国特許第5,48
2,835 号に記載されるような酵母ベースの技法である。
これらのアッセイでは候補化合物の結合を簡単に試験す
ることができ、そこでは候補化合物と直接または間接に
結合された標識により、または標識した競合物質との競
合を用いるアッセイにより、該受容体を担持する細胞へ
の付着が検出される。さらに、これらのアッセイでは、
該受容体を表面に担持する細胞に適した検出系を用い
て、候補化合物が該受容体の活性化により生ずるシグナ
ルを結果的にもたらすか否かを試験することができる。
一般的に、活性化の阻害剤は既知のアゴニストの存在下
でアッセイされ、候補化合物の存在がアゴニストによる
活性化に与える影響が調べられる。
【００６６】さらに、これらのアッセイは、候補化合物
とH7TBA62ポリペプチドを含む溶液とを混ぜ合わせて混
合物をつくり、この混合物中のH7TBA62活性を測定し、
そしてこの混合物のH7TBA62活性を標準と比較する各ス
テップを含むだけでよい。
とH7TBA62ポリペプチドを含む溶液とを混ぜ合わせて混
合物をつくり、この混合物中のH7TBA62活性を測定し、
そしてこの混合物のH7TBA62活性を標準と比較する各ス
テップを含むだけでよい。
【００６７】また、H7TBA62のｃＤＮＡ、タンパク質ま
たはこのタンパク質に対する抗体を用いて、細胞内での
H7TBA62ｍＲＮＡまたはタンパク質の生産に及ぼす添加
化合物の作用を検出するためのアッセイを組み立てるこ
とができる。例えば、当技術分野で公知の標準方法によ
りモノクローナルまたはポリクローナル抗体を用いて、
H7TBA62タンパク質の分泌レベルまたは細胞結合レベル
を測定するためのＥＬＩＳＡを構築することができ、こ
れは適切に操作された細胞または組織からのH7TBA62の
生産を抑制または増強する物質（それぞれアンタゴニス
トまたはアゴニストともいう）の探索に用いることがで
きる。スクリーニングアッセイを行うための標準的な方
法は当技術分野でよく理解されている。
たはこのタンパク質に対する抗体を用いて、細胞内での
H7TBA62ｍＲＮＡまたはタンパク質の生産に及ぼす添加
化合物の作用を検出するためのアッセイを組み立てるこ
とができる。例えば、当技術分野で公知の標準方法によ
りモノクローナルまたはポリクローナル抗体を用いて、
H7TBA62タンパク質の分泌レベルまたは細胞結合レベル
を測定するためのＥＬＩＳＡを構築することができ、こ
れは適切に操作された細胞または組織からのH7TBA62の
生産を抑制または増強する物質（それぞれアンタゴニス
トまたはアゴニストともいう）の探索に用いることがで
きる。スクリーニングアッセイを行うための標準的な方
法は当技術分野でよく理解されている。
【００６８】H7TBA62の可能性のあるアンタゴニストの
例としては、抗体、ある場合には、H7TBA62のリガンド
と密接な関係があるオリゴヌクレオチドもしくはタンパ
ク質（例えば、リガンドの断片）、または該受容体と結
合するが応答を誘導しない（それゆえ該受容体の活性を
妨げる）小分子などがある。
例としては、抗体、ある場合には、H7TBA62のリガンド
と密接な関係があるオリゴヌクレオチドもしくはタンパ
ク質（例えば、リガンドの断片）、または該受容体と結
合するが応答を誘導しない（それゆえ該受容体の活性を
妨げる）小分子などがある。
【００６９】かくして、他の態様において、本発明は、
H7TBA62ポリペプチドのアゴニスト、アンタゴニスト、
リガンド、受容体、基質、酵素など、またはH7TBA62ポ
リペプチドの生産を低下または増加させる化合物を同定
するためのスクリーニングキットに関し、このキット
は、 (a) H7TBA62ポリペプチド（好ましくは、配列番号２の
ポリペプチド） (b) H7TBA62ポリペプチド（好ましくは、配列番号２の
ポリペプチド）を発現する組換え細胞、 (c) H7TBA62ポリペプチド（好ましくは、配列番号２の
ポリペプチド）を発現する細胞膜、または(d) H7TBA62
ポリペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチ
ド）に対する抗体、を含んでなる。このようなキットに
おいて、(a) 、(b) 、(c) または (d)が実質的な構成成
分であることが理解されよう。
H7TBA62ポリペプチドのアゴニスト、アンタゴニスト、
リガンド、受容体、基質、酵素など、またはH7TBA62ポ
リペプチドの生産を低下または増加させる化合物を同定
するためのスクリーニングキットに関し、このキット
は、 (a) H7TBA62ポリペプチド（好ましくは、配列番号２の
ポリペプチド） (b) H7TBA62ポリペプチド（好ましくは、配列番号２の
ポリペプチド）を発現する組換え細胞、 (c) H7TBA62ポリペプチド（好ましくは、配列番号２の
ポリペプチド）を発現する細胞膜、または(d) H7TBA62
ポリペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチ
ド）に対する抗体、を含んでなる。このようなキットに
おいて、(a) 、(b) 、(c) または (d)が実質的な構成成
分であることが理解されよう。
【００７０】予防法および治療法 本発明は、H7TBA62活性の過剰量と不足量のどちらにも
関係した異常な状態の治療法を提供する。H7TBA62の活
性が過剰である場合は、いくつかのアプローチが利用可
能である。一つのアプローチは、リガンドのH7TBA62へ
の結合をブロックすることにより、または第二シグナル
を抑制することで異常な状態を軽減することにより活性
化を阻害するのに有効な量で、前記の阻害剤化合物（ア
ンタゴニスト）を製剤学上許容される担体とともに患者
に投与することを含んでなる。もう一つのアプローチで
は、リガンドと結合する能力がまだある可溶性形態のH7
TBA62ポリペプチドを、内因性のH7TBA62との競合状態で
投与することができる。このような競合剤の典型的な例
はH7TBA62ポリペプチドの断片である。
関係した異常な状態の治療法を提供する。H7TBA62の活
性が過剰である場合は、いくつかのアプローチが利用可
能である。一つのアプローチは、リガンドのH7TBA62へ
の結合をブロックすることにより、または第二シグナル
を抑制することで異常な状態を軽減することにより活性
化を阻害するのに有効な量で、前記の阻害剤化合物（ア
ンタゴニスト）を製剤学上許容される担体とともに患者
に投与することを含んでなる。もう一つのアプローチで
は、リガンドと結合する能力がまだある可溶性形態のH7
TBA62ポリペプチドを、内因性のH7TBA62との競合状態で
投与することができる。このような競合剤の典型的な例
はH7TBA62ポリペプチドの断片である。
【００７１】さらに別のアプローチでは、発現阻止法を
使って内因性H7TBA62をコードする遺伝子の発現を抑制
することができる。こうした公知技術は、体内で生成さ
れるか別個に投与されるアンチセンス配列の使用を必要
とする。例えば、Oligodeoxynucleotides as Antisense
Inhibitors of Gene Expression, CRC Press, BocaRat
on, FL (1988)中のO'Connor, J Neurochem (1991) 56:5
60 を参照のこと。あるいはまた、この遺伝子と共に三
重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを供給すること
もできる。例えば、Leeら, Nucleic Acids Res (1979)
6:3073; Cooneyら, Science (1988) 241:456; Dervan
ら, Science (1991) 251:1360 を参照のこと。これらの
オリゴマーはそれ自体を投与することもできるし、関連
オリゴマーをin vivo で発現させることもできる。
使って内因性H7TBA62をコードする遺伝子の発現を抑制
することができる。こうした公知技術は、体内で生成さ
れるか別個に投与されるアンチセンス配列の使用を必要
とする。例えば、Oligodeoxynucleotides as Antisense
Inhibitors of Gene Expression, CRC Press, BocaRat
on, FL (1988)中のO'Connor, J Neurochem (1991) 56:5
60 を参照のこと。あるいはまた、この遺伝子と共に三
重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを供給すること
もできる。例えば、Leeら, Nucleic Acids Res (1979)
6:3073; Cooneyら, Science (1988) 241:456; Dervan
ら, Science (1991) 251:1360 を参照のこと。これらの
オリゴマーはそれ自体を投与することもできるし、関連
オリゴマーをin vivo で発現させることもできる。
【００７２】H7TBA62およびその活性の過少発現に関係
した異常な状態を治療する場合も、いくつかのアプロー
チを取ることができる。一つのアプローチは、治療上有
効な量のH7TBA62を活性化する化合物（すなわち、前記
のアゴニスト）を製剤学上許容される担体とともに患者
に投与して、異常な状態を緩和することを含んでなる。
別法として、患者の関連細胞においてH7TBA62を内因的
に産生させるために遺伝子治療を用いることができる。
例えば、上で述べたような複製欠損レトロウイルスベク
ターによる発現のために本発明のポリヌクレオチドを遺
伝子操作する。次にレトロウイルス発現構築物を単離
し、本発明のポリペプチドをコードするＲＮＡを含有す
るレトロウイルスプラスミドベクターで形質導入された
パッケージング細胞に導入する。その結果、パッケージ
ング細胞は対象の遺伝子を含有する感染性のウイルス粒
子を産生するようになる。in vivo での細胞処理および
in vivo でのポリペプチド発現のために、これらの産生
細胞を患者に投与する。遺伝子治療の概論に関しては、
Human Molecular Genetics, T Strachanand and A PRea
d, BIOS Scientific Publishers Ltd (1996) 中のChapt
er 20, Gene Therapyand other Molecular Genetic-bas
ed Therapeutic Approaches(およびその中の引用文献)
を参照のこと。
した異常な状態を治療する場合も、いくつかのアプロー
チを取ることができる。一つのアプローチは、治療上有
効な量のH7TBA62を活性化する化合物（すなわち、前記
のアゴニスト）を製剤学上許容される担体とともに患者
に投与して、異常な状態を緩和することを含んでなる。
別法として、患者の関連細胞においてH7TBA62を内因的
に産生させるために遺伝子治療を用いることができる。
例えば、上で述べたような複製欠損レトロウイルスベク
ターによる発現のために本発明のポリヌクレオチドを遺
伝子操作する。次にレトロウイルス発現構築物を単離
し、本発明のポリペプチドをコードするＲＮＡを含有す
るレトロウイルスプラスミドベクターで形質導入された
パッケージング細胞に導入する。その結果、パッケージ
ング細胞は対象の遺伝子を含有する感染性のウイルス粒
子を産生するようになる。in vivo での細胞処理および
in vivo でのポリペプチド発現のために、これらの産生
細胞を患者に投与する。遺伝子治療の概論に関しては、
Human Molecular Genetics, T Strachanand and A PRea
d, BIOS Scientific Publishers Ltd (1996) 中のChapt
er 20, Gene Therapyand other Molecular Genetic-bas
ed Therapeutic Approaches(およびその中の引用文献)
を参照のこと。
【００７３】製剤および投与 可溶性形態のH7TBA62ポリペプチドのようなペプチド、
アゴニストおよびアンタゴニストペプチド、または小分
子は適当な製剤学上の担体と組み合わせて製剤化するこ
とができる。このような製剤は治療上有効な量のポリペ
プチドまたは化合物と、製剤学上許容される担体または
賦形剤を含有する。この種の担体としては、食塩水、生
理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノ
ール、およびこれらの組合せがあるが、これらに限らな
い。製剤は投与様式に適合させるべきであり、これは当
技術分野の技量の範囲内である。本発明はさらに、前記
の本発明組成物の１以上の成分を充填した１以上の容器
を含んでなる医薬用パックおよびキットに関する。本発
明のポリペプチドおよび他の化合物は単独で使用して
も、他の化合物例えば治療用化合物と一緒に使用しても
よい。
アゴニストおよびアンタゴニストペプチド、または小分
子は適当な製剤学上の担体と組み合わせて製剤化するこ
とができる。このような製剤は治療上有効な量のポリペ
プチドまたは化合物と、製剤学上許容される担体または
賦形剤を含有する。この種の担体としては、食塩水、生
理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノ
ール、およびこれらの組合せがあるが、これらに限らな
い。製剤は投与様式に適合させるべきであり、これは当
技術分野の技量の範囲内である。本発明はさらに、前記
の本発明組成物の１以上の成分を充填した１以上の容器
を含んでなる医薬用パックおよびキットに関する。本発
明のポリペプチドおよび他の化合物は単独で使用して
も、他の化合物例えば治療用化合物と一緒に使用しても
よい。
【００７４】医薬組成物を全身投与するときの好ましい
形態は、注入（注射）、典型的には静注である。皮下、
筋肉内または腹腔内のような他の注入経路も使用でき
る。全身投与の別の手段は、胆汁酸塩、フシジン酸、そ
の他の界面活性剤などの浸透剤を用いた経粘膜および経
皮投与である。さらに、腸溶剤またはカプセル剤として
適切に製剤化されているのであれば、経口投与も可能で
ある。これらの化合物は軟膏、ペースト、ゲルなどの剤
形で局所に投与しても、かつ／または局在化させてもよ
い。
形態は、注入（注射）、典型的には静注である。皮下、
筋肉内または腹腔内のような他の注入経路も使用でき
る。全身投与の別の手段は、胆汁酸塩、フシジン酸、そ
の他の界面活性剤などの浸透剤を用いた経粘膜および経
皮投与である。さらに、腸溶剤またはカプセル剤として
適切に製剤化されているのであれば、経口投与も可能で
ある。これらの化合物は軟膏、ペースト、ゲルなどの剤
形で局所に投与しても、かつ／または局在化させてもよ
い。
【００７５】必要な投与量範囲はペプチドの選択、投与
経路、製剤の性質、患者の状態、そして医師の判断に左
右される。しかし、適当な投与量は患者の体重１kgあた
り0.1 〜100 μg の範囲である。利用可能な化合物が多
種多様であり、それぞれの投与経路の効率も異なるた
め、必要とされる投与量は広範に変動することを予想す
べきである。例えば、経口投与は静注による投与よりも
高い投与量を必要とすることが予想される。こうした投
与量レベルの変動は、当技術分野でよく理解されている
ような、標準的経験的な最適化手順を用いて調整するこ
とができる。
経路、製剤の性質、患者の状態、そして医師の判断に左
右される。しかし、適当な投与量は患者の体重１kgあた
り0.1 〜100 μg の範囲である。利用可能な化合物が多
種多様であり、それぞれの投与経路の効率も異なるた
め、必要とされる投与量は広範に変動することを予想す
べきである。例えば、経口投与は静注による投与よりも
高い投与量を必要とすることが予想される。こうした投
与量レベルの変動は、当技術分野でよく理解されている
ような、標準的経験的な最適化手順を用いて調整するこ
とができる。
【００７６】治療に用いるポリペプチドは、上述したよ
うな「遺伝子治療」と称する治療法において、患者の体
内で産生させることもできる。例えば、患者由来の細胞
を、ex vivo でポリペプチドをコードするＤＮＡまたは
ＲＮＡのようなポリヌクレオチドにより、例えばレトロ
ウイルスプラスミドベクターを用いて、遺伝子工学的に
操作する。その後、この細胞を患者に導入する。
うな「遺伝子治療」と称する治療法において、患者の体
内で産生させることもできる。例えば、患者由来の細胞
を、ex vivo でポリペプチドをコードするＤＮＡまたは
ＲＮＡのようなポリヌクレオチドにより、例えばレトロ
ウイルスプラスミドベクターを用いて、遺伝子工学的に
操作する。その後、この細胞を患者に導入する。
【００７７】
【実施例】実施例１： 哺乳動物細胞による発現 ヒト胚腎臓 293 (ＨＥＫ293)細胞または接着dhfrＣＨＯ
細胞のいずれかで本発明の受容体を発現させた。受容体
の発現を最大限高めるために、一般的には、ｐＣＤＮま
たはｐＣＤＮＡ３ベクターに挿入する前に受容体ｃＤＮ
Ａから全部の5'および3'非翻訳領域（ＵＴＲ）を除去し
た。リポフェクションを用いて細胞を個々の受容体ｃＤ
ＮＡによりトランスフェクトし、400 mg/ml のＧ４１８
の存在下で選択した。３週間の選択後、個々のクローン
を取り上げ、更なる分析のため増殖させた。ベクターの
みでトランスフェクトしたＨＥＫ293 またはＣＨＯ細胞
を陰性対照として用いた。各受容体を安定して発現して
いる細胞系を分離するため、一般的には約２４個のクロ
ーンを選択し、ノーザンブロットにより分析した。受容
体ｍＲＮＡは、通常、分析したＧ４１８耐性クローンの
約５０％において検出可能であった。
細胞のいずれかで本発明の受容体を発現させた。受容体
の発現を最大限高めるために、一般的には、ｐＣＤＮま
たはｐＣＤＮＡ３ベクターに挿入する前に受容体ｃＤＮ
Ａから全部の5'および3'非翻訳領域（ＵＴＲ）を除去し
た。リポフェクションを用いて細胞を個々の受容体ｃＤ
ＮＡによりトランスフェクトし、400 mg/ml のＧ４１８
の存在下で選択した。３週間の選択後、個々のクローン
を取り上げ、更なる分析のため増殖させた。ベクターの
みでトランスフェクトしたＨＥＫ293 またはＣＨＯ細胞
を陰性対照として用いた。各受容体を安定して発現して
いる細胞系を分離するため、一般的には約２４個のクロ
ーンを選択し、ノーザンブロットにより分析した。受容
体ｍＲＮＡは、通常、分析したＧ４１８耐性クローンの
約５０％において検出可能であった。
【００７８】実施例２： 結合および機能アッセイ用の
リガンドバンク スクリーニングのために２００以上の推定上の受容体リ
ガンドを含むバンクが構成されている。このバンクに
は、ヒト７膜貫通（７ＴＭ）受容体を介して作用するこ
とが知られている伝達物質、ホルモンおよびケモカイ
ン；ヒト７ＴＭ受容体の推定上のアゴニストでありうる
天然の化合物；哺乳動物の等価物がまだ同定されていな
い非哺乳動物の生理活性ペプチド；および天然には見い
だせないが未知の天然リガンドと共に７ＴＭ受容体を活
性化する化合物が含まれる。このバンクは、結合アッセ
イと機能（すなわち、カルシウム、ｃＡＭＰ、ミクロフ
ィジオメーター(microphysiometer)、卵母細胞の電気生
理学など、下記参照）アッセイの両方を用いて、既知リ
ガンドについて該受容体を最初にスクリーニングするた
めに使用された。
リガンドバンク スクリーニングのために２００以上の推定上の受容体リ
ガンドを含むバンクが構成されている。このバンクに
は、ヒト７膜貫通（７ＴＭ）受容体を介して作用するこ
とが知られている伝達物質、ホルモンおよびケモカイ
ン；ヒト７ＴＭ受容体の推定上のアゴニストでありうる
天然の化合物；哺乳動物の等価物がまだ同定されていな
い非哺乳動物の生理活性ペプチド；および天然には見い
だせないが未知の天然リガンドと共に７ＴＭ受容体を活
性化する化合物が含まれる。このバンクは、結合アッセ
イと機能（すなわち、カルシウム、ｃＡＭＰ、ミクロフ
ィジオメーター(microphysiometer)、卵母細胞の電気生
理学など、下記参照）アッセイの両方を用いて、既知リ
ガンドについて該受容体を最初にスクリーニングするた
めに使用された。
【００７９】実施例３： リガンド結合アッセイ リガンド結合アッセイは受容体の薬理を確かめるための
直接的な方法を提供するもので、高処理量のフォーマッ
トに適応可能である。結合実験のために、受容体の精製
したリガンドを高比活性（50〜2000 Ci/mmol) に放射性
標識した。次に、この放射性標識化のプロセスがリガン
ドのその受容体の方へ向かう活性を弱めないことを確認
した。膜受容体源と全細胞受容体源の両方に使用可能な
シグナル対ノイズ比を確立するために、緩衝液、イオ
ン、ｐＨおよび他のモジュレーター（例えば、ヌクレオ
チド）についてのアッセイ条件を最適化した。これらの
アッセイでは、特異的な受容体結合を、過剰の未標識競
合リガンドの存在下で測定した放射能を全結合放射能か
ら引いた放射能値として規定した。可能な場合は、２以
上の競合リガンドを用いて残留非特異的結合を規定す
る。
直接的な方法を提供するもので、高処理量のフォーマッ
トに適応可能である。結合実験のために、受容体の精製
したリガンドを高比活性（50〜2000 Ci/mmol) に放射性
標識した。次に、この放射性標識化のプロセスがリガン
ドのその受容体の方へ向かう活性を弱めないことを確認
した。膜受容体源と全細胞受容体源の両方に使用可能な
シグナル対ノイズ比を確立するために、緩衝液、イオ
ン、ｐＨおよび他のモジュレーター（例えば、ヌクレオ
チド）についてのアッセイ条件を最適化した。これらの
アッセイでは、特異的な受容体結合を、過剰の未標識競
合リガンドの存在下で測定した放射能を全結合放射能か
ら引いた放射能値として規定した。可能な場合は、２以
上の競合リガンドを用いて残留非特異的結合を規定す
る。
【００８０】実施例４： ツメガエル卵母細胞による機
能アッセイ 本発明の受容体ｃＤＮＡをコードする線状プラスミド鋳
型からのキャップされたＲＮＡ転写物を、標準的な手法
に従ってＲＮＡポリメラーゼを用いてin vitroで合成し
た。このin vitro転写物を0.2 mg/mlの最終濃度で水中
に懸濁した。成熟雌カエルから卵巣葉(ovarian lobes)
を摘出し、卵胞を取り除いた第Ｖ期の卵母細胞を得、マ
イクロインジェクション装置を使って50 nlボーラスで
ＲＮＡ転写物（卵母細胞につき10 ng)を注入した。２個
の電極電圧クランプを用いて、アゴニストへの暴露に応
答して発生した個々のツメガエル卵母細胞からの電流を
測定した。Ｃａ2+不含のBarth培地中で室温にて記録し
た。このツメガエル系は活性化用リガンドに関して既知
のリガンドおよび／または組織／細胞抽出物をスクリー
ニングするのに使用できる。
能アッセイ 本発明の受容体ｃＤＮＡをコードする線状プラスミド鋳
型からのキャップされたＲＮＡ転写物を、標準的な手法
に従ってＲＮＡポリメラーゼを用いてin vitroで合成し
た。このin vitro転写物を0.2 mg/mlの最終濃度で水中
に懸濁した。成熟雌カエルから卵巣葉(ovarian lobes)
を摘出し、卵胞を取り除いた第Ｖ期の卵母細胞を得、マ
イクロインジェクション装置を使って50 nlボーラスで
ＲＮＡ転写物（卵母細胞につき10 ng)を注入した。２個
の電極電圧クランプを用いて、アゴニストへの暴露に応
答して発生した個々のツメガエル卵母細胞からの電流を
測定した。Ｃａ2+不含のBarth培地中で室温にて記録し
た。このツメガエル系は活性化用リガンドに関して既知
のリガンドおよび／または組織／細胞抽出物をスクリー
ニングするのに使用できる。
【００８１】実施例５： ミクロフィジオメトリックア
ッセイ さまざまな第二メッセンジャー系を活性化すると、細胞
から少量の酸が排出される。この酸は主に細胞内シグナ
ル伝達プロセスを刺激するのに必要とされる代謝活性の
増強の結果として生成される。この細胞の周辺培地のｐ
Ｈ変化はごくわずかであるが、CYTOSENSORミクロフィジ
オメーター (Molecular Devices Ltd.,Menlo Park, CA)
により検出可能である。かくして、このCYTOSENSOR
は、本発明のＧタンパク質共役受容体のような、細胞内
シグナル伝達経路を利用するエネルギーと共役する受容
体の活性化を検出することが可能である。
ッセイ さまざまな第二メッセンジャー系を活性化すると、細胞
から少量の酸が排出される。この酸は主に細胞内シグナ
ル伝達プロセスを刺激するのに必要とされる代謝活性の
増強の結果として生成される。この細胞の周辺培地のｐ
Ｈ変化はごくわずかであるが、CYTOSENSORミクロフィジ
オメーター (Molecular Devices Ltd.,Menlo Park, CA)
により検出可能である。かくして、このCYTOSENSOR
は、本発明のＧタンパク質共役受容体のような、細胞内
シグナル伝達経路を利用するエネルギーと共役する受容
体の活性化を検出することが可能である。
【００８２】実施例６： 抽出物／細胞上清スクリーニ
ング 多数の哺乳動物受容体は、同一動物種のその活性化用リ
ガンド（アゴニスト）が今のところまだ見いだされてい
ない。それゆえ、これらの受容体の活性リガンドはこれ
までに同定されたリガンドバンクに含まれていない可能
性がある。したがって、本発明の７ＴＭ受容体も、天然
リガンドを同定するために組織抽出物に対して機能的に
（カルシウム、ｃＡＭＰ、ミクロフィジオメーター、卵
母細胞の電気生理学などの機能スクリーンを用いて）ス
クリーニングされた。活性化用リガンドが単離・同定さ
れるまで、陽性の機能応答をもたらした抽出物を順次サ
ブ分画化する。
ング 多数の哺乳動物受容体は、同一動物種のその活性化用リ
ガンド（アゴニスト）が今のところまだ見いだされてい
ない。それゆえ、これらの受容体の活性リガンドはこれ
までに同定されたリガンドバンクに含まれていない可能
性がある。したがって、本発明の７ＴＭ受容体も、天然
リガンドを同定するために組織抽出物に対して機能的に
（カルシウム、ｃＡＭＰ、ミクロフィジオメーター、卵
母細胞の電気生理学などの機能スクリーンを用いて）ス
クリーニングされた。活性化用リガンドが単離・同定さ
れるまで、陽性の機能応答をもたらした抽出物を順次サ
ブ分画化する。
【００８３】実施例７： カルシウムおよびｃＡＭＰ機
能アッセイ ＨＥＫ293 細胞において発現された７ＴＭ受容体は、Ｐ
ＬＣおよびカルシウムの動員の活性化および／またはｃ
ＡＭＰの刺激または阻害に機能的に共役することが判明
した。受容体−トランスフェクト細胞またはベクター対
照細胞におけるＨＥＫ293 細胞での基底カルシウムレベ
ルは、正常な100 nM〜200 nMの範囲にあることが観察さ
れた。組換え受容体を発現しているＨＥＫ293 細胞にfu
ra 2を添加し、一日で150を超える選択したリガンドま
たは組織／細胞抽出物をアゴニスト誘導カルシウム動員
に関して評価した。同様に、組換え受容体を発現してい
るＨＥＫ293 細胞を、標準的なｃＡＭＰ定量アッセイを
用いて、ｃＡＭＰ生成の刺激または阻害について評価し
た。カルシウムの一過性動員またはｃＡＭＰの変動を示
すアゴニストをベクター対照細胞において試験し、その
応答が受容体を発現しているトランスフェクト細胞に特
異なものであるかを調べた。
能アッセイ ＨＥＫ293 細胞において発現された７ＴＭ受容体は、Ｐ
ＬＣおよびカルシウムの動員の活性化および／またはｃ
ＡＭＰの刺激または阻害に機能的に共役することが判明
した。受容体−トランスフェクト細胞またはベクター対
照細胞におけるＨＥＫ293 細胞での基底カルシウムレベ
ルは、正常な100 nM〜200 nMの範囲にあることが観察さ
れた。組換え受容体を発現しているＨＥＫ293 細胞にfu
ra 2を添加し、一日で150を超える選択したリガンドま
たは組織／細胞抽出物をアゴニスト誘導カルシウム動員
に関して評価した。同様に、組換え受容体を発現してい
るＨＥＫ293 細胞を、標準的なｃＡＭＰ定量アッセイを
用いて、ｃＡＭＰ生成の刺激または阻害について評価し
た。カルシウムの一過性動員またはｃＡＭＰの変動を示
すアゴニストをベクター対照細胞において試験し、その
応答が受容体を発現しているトランスフェクト細胞に特
異なものであるかを調べた。
【００８４】本明細書中に引用された、特許および特許
出願明細書を含めた全ての刊行物は、あたかも各刊行物
が明確にかつ個々に示されているかのように、その全体
を参考としてここに組み入れるものとする。
出願明細書を含めた全ての刊行物は、あたかも各刊行物
が明確にかつ個々に示されているかのように、その全体
を参考としてここに組み入れるものとする。
【００８５】
【配列表】 配列番号：１ 配列の長さ：３７４８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ｃＤＮＡ 配列 GAGCTCTGTC CACAGACTAG AGCAGGAAAG GGGGGAAAGG CGGCGATAGA GGTTAGCAGG 60 AATGTTTAAT TATCAGGAGC AGGAACAGAA CTGAGGGCAT GCCCAGGTCC ACACAGGCCC 120 TCATAGGCCC AGTGTTCCCA GTGGGGAGGA AACAGGAAGC TGTGACTTCC TCTCTCTTTT 180 CCCTCCCTGC TCTTAGCCTC AAGGTCACTG CTGCTGAGAT GAATTCCAAC CTGTTTTAGT 240 TGGCACTGTT CCCTGGGCAT GGTAATAGCC TCTCAGTACC CTTCTGCCAC AAACACCCCA 300 AACTTCTCCT TTGAAATAAT ATTCATACAA ATTGCTATTT CACATGTATT CTCTCATTGC 360 ATCATGCCAC TCCTGTGAAG CAGACTTACC TGAAAATTTT AAGCAAGAAA ACAGGCTTAG 420 GGGAGTAAAG TAACTCTCCC AGTCACACGG CTAGTGAGCA GCAGGTCTGG GACTCCGCAG 480 CCTCCGCTCT TTCCTCTCTT GGACACCCAT GCTGATTCCC TGCCTCTATG CCACCTCCCA 540 GGCCCCTTGC TTTGGGCCCC AAGGGAACAC TTTTTGCAGA GGAGGGAGGC CTCTGCACTG 600 TTAGGAACAG AGGCAGCTCT AGTTTGGTTC CTGTCATCTC TGGGACAGGG AAACCTCCAG 660 CTCTCTCCCT GGGGTGGAGG CTTGGGGCTG CCCTCCATAG CGGGGTAACT CTCCCTTCTC 720 CCCTCCCTCT CTGCCATTTA GAGCCCCTCT TACAGGCGGG CGCATGCACA TATACCCTGG 780 CATTCAGGCT GTGCCTCGCC CTGCCCCACC TACCACCAAT CTTGACCAAC AGGAAGGTGG 840 TGGGTTGTCC TTTCCACACC CCTCCCTCTG AGGTGTGGGC GTGGGCCAGG GCTCACCAGA 900 GGCCCCAGAG AAGCACTTAA TTCTACAGCC TCCTTCCTAG AGCCTTCAGT GGCCTCTGCC 960 AGTCTGGCAG ACACTTGCAG ACCTCTCTTC TCAGCACCAC CAATCTCTGA TGCCCTGCGA 1020 TGCCCACACT CAATACTTCT GCCTCTCCAC CCACATTCTT CTGGGCCAAT GCCTCCGGAG 1080 GCAGTGTGCT GAGTGCTGAT GATGCTCCGA TGCCTGTCAA ATTCCTAGCC CTGAGGCTCA 1140 TGGTTGCCCT GGCCTATGGG CTTGTGGGGG CCATTGGCTT GCTGGGAAAT TTGGCGGTGC 1200 TGTGGGTACT GAGTAACTGT GCCCGGAGAG CCCCTGGCCC ACCTTCAGAC ACCTTCGTCT 1260 TCAACCTGGC TCTGGCGGAC CTGGGACTGG CACTCACTCT CCCCTTTTGG GCAGCCGAGT 1320 CGGCACTGGA CTTTCACTGG CCCTTCGGAG GTGCCCTCTG CAAGATGGTT CTGACGGCCA 1380 CTGTCCTCAA CGTCTATGCC AGCATCTTCC TCATCACAGC GCTGAGCGTT GCTCGCTACT 1440 GGGTGGTGGC CATGGCTGCG GGGCCAGGCA CCCACCTCTC ACTCTTCTGG GCCCGAATAG 1500 CCACCCTGGC AGTGTGGGCG GCGGCTGCCC TGGTGACGGT GCCCACAGCT GTCTTCGGGG 1560 TGGAGGGTGA GGTGTGTGGT GTGCGCCTTT GCCTGCTGCG TTTCCCCAGC AGGTACTGGC 1620 TGGGGGCCTA CCAGCTGCAG AGGGTGGTGC TGGCTTTCAT GGTGCCCTTG GGCGTCATCA 1680 CCACCAGCTA CCTGCTGCTG CTGGCCTTCC TGCAGCGGCG GCAACGGCGG CGGCAGGACA 1740 GCAGGGTCGT GGCCCGCTCT GTCCGCATCC TGGTGGCTTC CTTCTTCCTC TGCTGGTTTC 1800 CCAACCATGT GGTCACTCTC TGGGGTGTCC TGGTGAAGTT TGACCTGGTG CCCTGGAACA 1860 GTACTTTCTA TACTATCCAG ACGTATGTCT TCCCTGTCAC TACTTGCTTG GCACACAGCA 1920 ATAGCTGCCT CAACCCTGTG CTGTACTGTC TCCTGAGGCG GGAGCCCCGG CAGGCTCTGG 1980 CAGGCACCTT CAGGGATCTG CGGTCGAGGC TGTGGCCCCA GGGCGGAGGC TGGGTGCAAC 2040 AGGTGGCCCT AAAGCAGGTA GGCAGGCGGT GGGTCGCAAG CAACCCCCGG GAGAGCCGCC 2100 CTTCTACCCT GCTCACCAAC CTGGACAGAG GGACACCCGG GTGAAGGGCG CAAGCTGAAC 2160 ACACTCCTCT TTCTGAGATC CACCAAGTGT AGGATCCTTG AGTCCTGGGG AGAAGCTGCC 2220 CTCTCTGCCA GGCTGCAGTG CCCTCAGGGA AAAAGTCTGA TCTTTGATCC CCAACTCTGG 2280 GTGTGGTGAA TGGGGGAGGC GGGGGCTCAG ATCAGAGCTG GATGTGACAA AGCTTAAGTC 2340 TTTATTTGGA GATGGGAAAG AAGAGGATCT GAGAATAAAC CTCTGGATTA TCCACAAATT 2400 GTCTTGACCT TTTATCCCAG TTCCACCTCC AGTTCAGTAT GGAACAAAAG GATTCGTTGC 2460 TCCATTTCTG CTTTCGCAAG AATACCTAGG AAAACTTCCC TAAGGGTTCT AGGCTAATGA 2520 ATCAGAGGTC AGTGCCCATC TCTCTCTGTA CCCACCCCCC ACCTCAAAAC AGGGTATCCC 2580 TTGTCTTTCT CCGGTATCAA GGCCAAAAAT GCCAGCTTCC CCTGTCCTCA CCTTACCATC 2640 TCAGTGGTGA CCACTGAAAC TTGCTGCCTG CAGAGGCCTC AGCTGCAAAA GCTGTAGTTC 2700 CCTTGAAGGG ATGCCAGGTG TGGGGTATTG CTGGAATTTC CAGCACCTGC CAGGCCCTGG 2760 GTGTAAAACC CTGGTGCTGA CGGGAGTGCC TGTGTGTCTC CCTCTAAATC AGGATTTGAA 2820 AGAAGTGAAG ATAATGACAA GTCAAAGACA TGGGTGGGGT GAAGGGAGGT GAGCGATTAA 2880 AGAGGGGAGG GGGCTGGGAG AACAGGCTGC AGGTAGAGCC AGAAAAGCAG AGACTCCAGA 2940 AAGTGGTGCT AGTCCTCCCT GCCCCAAATG CAAAGCCCAG AGTATCAATT TGAGTGTCAG 3000 AGCACCTGGA TTCACAGCTT TACCTCCAGC AAATTACTTT ACCTCTTTGT ACCTCACTGT 3060 TCTCAACTGT AAAATGGGCT ACTAAAGATT TAACAGTGAA ATATACTGTT AGCTATTATT 3120 CTTGTTTGTT TGTTTGTTTG TTTGAGACAG AGTCTCGTTC TGTCGCCCAG GCTGGAGTGC 3180 AGTGGTGTGA TCTCAGCTCA CTGCAACCTC CGCTTCCCGG GTTCAAGCGA TTCTCCTGCC 3240 TCAGCCTCCC GAGTAGCTGG GACTACAGGC TCCCGCTACC ATGCCTGGCC AATTTTTTGT 3300 AATTTTTAAT AGAGACAGAG TTTCACCATA TTGGCCAGGC TGGTCTCAAA CTCCTGACCT 3360 CTAGTGATCT GCCCACCTCG GCCTCCCAAA GTGCTGGAGT TACAGGCGTG AGCCACCGCA 3420 CCCGGTCGAG CTATTATTCT TACACCCTGT GTAAAATGGA GACAGAGAGA TGGGAGGAAA 3480 TAAGCGTGCA GCTGGGAGAT GGGGATGGGG AACCATGTCT CAGCTGGAAT GGTTGTATAT 3540 GCTCTGAAGT GGGGTATAAT GAAAGTCTCA CATAAAGAAC TCAGAGGTTG GCCCCTAAGC 3600 CCCTCTTGAA GGTGTGTTCT CCAGGACAGG GGTTCCTCTT TGGTTCCTGT ATTGAGATGC 3660 ATCAATGATA AAGGTTAGCC ATCAGAAGGA TTTTCTAGGA GGCAGCCCCT AGAAAGGAGG 3720 GAGGCAGAGG GAAGATGAGG TAGAGCTC 3748
【００８６】 配列番号：２ 配列の長さ：３７４ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：タンパク質 配列 Met Pro Thr Leu Asn Thr Ser Ala Ser Pro Pro Thr Phe Phe Trp Ala 1 5 10 15 Asn Ala Ser Gly Gly Ser Val Leu Ser Ala Asp Asp Ala Pro Met Pro 20 25 30 Val Lys Phe Leu Ala Leu Arg Leu Met Val Ala Leu Ala Tyr Gly Leu 35 40 45 Val Gly Ala Ile Gly Leu Leu Gly Asn Leu Ala Val Leu Trp Val Leu 50 55 60 Ser Asn Cys Ala Arg Arg Ala Pro Gly Pro Pro Ser Asp Thr Phe Val 65 70 75 80 Phe Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Gly Leu Ala Leu Thr Leu Pro Phe 85 90 95 Trp Ala Ala Glu Ser Ala Leu Asp Phe His Trp Pro Phe Gly Gly Ala 100 105 110 Leu Cys Lys Met Val Leu Thr Ala Thr Val Leu Asn Val Tyr Ala Ser 115 120 125 Ile Phe Leu Ile Thr Ala Leu Ser Val Ala Arg Tyr Trp Val Val Ala 130 135 140 Met Ala Ala Gly Pro Gly Thr His Leu Ser Leu Phe Trp Ala Arg Ile 145 150 155 160 Ala Thr Leu Ala Val Trp Ala Ala Ala Ala Leu Val Thr Val Pro Thr 165 170 175 Ala Val Phe Gly Val Glu Gly Glu Val Cys Gly Val Arg Leu Cys Leu 180 185 190 Leu Arg Phe Pro Ser Arg Tyr Trp Leu Gly Ala Tyr Gln Leu Gln Arg 195 200 205 Val Val Leu Ala Phe Met Val Pro Leu Gly Val Ile Thr Thr Ser Tyr 210 215 220 Leu Leu Leu Leu Ala Phe Leu Gln Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gln Asp 225 230 235 240 Ser Arg Val Val Ala Arg Ser Val Arg Ile Leu Val Ala Ser Phe Phe 245 250 255 Leu Cys Trp Phe Pro Asn His Val Val Thr Leu Trp Gly Val Leu Val 260 265 270 Lys Phe Asp Leu Val Pro Trp Asn Ser Thr Phe Tyr Thr Ile Gln Thr 275 280 285 Tyr Val Phe Pro Val Thr Thr Cys Leu Ala His Ser Asn Ser Cys Leu 290 295 300 Asn Pro Val Leu Tyr Cys Leu Leu Arg Arg Glu Pro Arg Gln Ala Leu 305 310 315 320 Ala Gly Thr Phe Arg Asp Leu Arg Ser Arg Leu Trp Pro Gln Gly Gly 325 330 335 Gly Trp Val Gln Gln Val Ala Leu Lys Gln Val Gly Arg Arg Trp Val 340 345 350 Ala Ser Asn Pro Arg Glu Ser Arg Pro Ser Thr Leu Leu Thr Asn Leu 355 360 365 Asp Arg Gly Thr Pro Gly 370
【００８７】 配列番号：３ 配列の長さ：７３９ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ｃＤＮＡ 配列 CGGCCGCCAG TGTGATGGAT ATCTGCAGAA TTCGGCTTAT CGTGAACCTG GCTTTGGTGG 60 ACCTGGGACT GGCACTCACT CTCCCCTTTT GGGCAGCCGA GTCGGCACTG GACTTTCACT 120 GGCCCTTCGG AGGTGCCCTC TGCAAGATGG TTCTGACGGC CACTGTCCTC AACGTCTATG 180 CCAGCATCTT CCTCATCACA GCGCTGAGCG TTGCTCGCTA CTGGGTGGTG GCCATGGCTG 240 CGGGGCCAGG CACCCACCTC TCACTCTTCT GGGCCCGAAT AGCCACCCTG GCAGTGTGGG 300 CGGCAGCTGC CCTGGTGACG GTGCCCACAG CTGTCTTCGG GGTGGAGGGT GAGGTGTGTG 360 GTGTGCGCCT TTGCCTGCTG CGTTTCCCCA GCAGGTACTG GCTGGGGGCC TACCAGCTGC 420 AGAGGGTGGT GCTGGCTTTC ATGGTGCCCT TGGGCGTCAT CACCACCAGC TACCTGCTGC 480 TGCTGGCCTT CCTGCAGCGG CGGCAACGGC GGCGGCAGGA CAGCAGGGTC GTGGCCCGCT 540 CTGTCCGCAT CCTGGTGGCT TCCTTCTTCC TCTGCTGGTT TCCCAACCAT GTGGTCACTC 600 TCTGGGGTGT CCTGGTGAAG TTTGACCTGG TGCCCCTGGA ACAGTACTTT CTATACTATC 660 CAGACGTATG TCTTCCCTGT CACTACTTGC TTGGCACACA GCAATAGCTG TCTCAACCCA 720 TTTGCCTATG TCTTAAGCC 739
【００８８】 配列番号：４ 配列の長さ：２３４ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：タンパク質 配列 Ala Ala Ser Val Met Asp Ile Cys Arg Ile Arg Leu Ile Val Asn Leu 1 5 10 15 Ala Leu Val Asp Leu Gly Leu Ala Leu Thr Leu Pro Phe Trp Ala Ala 20 25 30 Glu Ser Ala Leu Asp Phe His Trp Pro Phe Gly Gly Ala Leu Cys Lys 35 40 45 Met Val Leu Thr Ala Thr Val Leu Asn Val Tyr Ala Ser Ile Phe Leu 50 55 60 Ile Thr Ala Leu Ser Val Ala Arg Tyr Trp Val Val Ala Met Ala Ala 65 70 75 80 Gly Pro Gly Thr His Leu Ser Leu Phe Trp Ala Arg Ile Ala Thr Leu 85 90 95 Ala Val Trp Ala Ala Ala Ala Leu Val Thr Val Pro Thr Ala Val Phe 100 105 110 Gly Val Glu Gly Glu Val Cys Gly Val Arg Leu Cys Leu Leu Arg Phe 115 120 125 Pro Ser Arg Tyr Trp Leu Gly Ala Tyr Gln Leu Gln Arg Val Val Leu 130 135 140 Ala Phe Met Val Pro Leu Gly Val Ile Thr Thr Ser Tyr Leu Leu Leu 145 150 155 160 Leu Ala Phe Leu Gln Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gln Asp Ser Arg Val 165 170 175 Val Ala Arg Ser Val Arg Ile Leu Val Ala Ser Phe Phe Leu Cys Trp 180 185 190 Phe Pro Asn His Val Val Thr Leu Trp Gly Val Leu Val Lys Phe Asp 195 200 205 Leu Val Pro Leu Glu Gln Tyr Phe Leu Tyr Tyr Pro Asp Val Cys Leu 210 215 220 Pro Cys His Tyr Leu Leu Gly Thr Gln Gln 225 230
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 48/00 Ａ６１Ｐ 3/00 ４Ｃ０８４ Ａ６１Ｐ 1/04 3/04 ４Ｃ０８６ 3/00 9/00 ４Ｈ０４５ 3/04 9/10 9/00 9/12 9/10 11/06 9/12 13/02 11/06 13/08 13/02 19/10 13/08 25/02 19/10 25/16 25/02 25/18 25/16 25/22 25/18 25/24 25/22 29/00 25/24 31/00 29/00 31/04 31/00 31/10 31/04 31/12 31/10 31/18 31/12 35/00 31/18 37/08 35/00 Ｃ０７Ｋ 14/705 37/08 16/28 Ｃ０７Ｋ 14/705 Ｃ１２Ｎ 1/15 16/28 1/19 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21 1/19 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 1/21 Ｃ１２Ｑ 1/02 5/10 1/68 Ａ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/02 33/50 Ｚ 1/68 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｇ０１Ｎ 33/15 5/00 Ａ 33/50 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ガネシュ マディスダン サセ アメリカ合衆国 19406 ペンシルバニア 州， キング オブ プラッシア，ハンタ ーズ ラン 107 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 4B024 AA01 AA11 BA63 CA01 CA04 CA11 DA01 DA02 DA05 DA11 EA01 EA02 EA03 EA04 GA11 HA01 HA03 HA11 HA12 4B063 QA01 QA19 QQ01 QQ42 QQ52 QR08 QR33 QR42 QR55 QR59 QR62 QR77 QR80 QS05 QS25 QS34 QS36 QX02 4B064 AG20 CA01 CA19 CC24 DA01 DA13 4B065 AA01X AA57X AA90X AA93Y AB01 BA02 CA24 CA44 CA46 4C084 AA02 AA06 AA13 BA02 BA22 CA53 DC50 MA02 NA14 ZA022 ZA052 ZA082 ZA122 ZA152 ZA202 ZA362 ZA402 ZA422 ZA432 ZA592 ZA682 ZA812 ZA972 ZB132 ZB322 ZB332 ZB352 ZB382 ZC552 4C086 AA01 AA02 AA03 EA16 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA20 ZA36 ZA40 ZA42 ZA43 ZA59 ZA68 ZA81 ZA97 ZB13 ZB32 ZB33 ZB35 ZB38 ZC55 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 CA40 DA50 EA20 EA50 FA72 FA74
Claims (19)
- 【請求項１】 配列番号２のH7TBA62ポリペプチドをコ
ードするヌクレオチド配列と全長において少なくとも８
０％同一であり、かつH7TBA62ポリペプチドの活性を有
するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、また
はこのヌクレオチド配列に対して相補的なヌクレオチド
配列を含んでなる単離されたポリヌクレオチド。 - 【請求項２】 前記のポリヌクレオチドが、配列番号２
のH7TBA62ポリペプチドをコードする配列番号１中に含
まれるヌクレオチド配列を含んでなる、請求項１に記載
のポリヌクレオチド。 - 【請求項３】 前記のポリヌクレオチドが、その全長に
おいて配列番号１のヌクレオチド配列と少なくとも８０
％同一であるヌクレオチド配列を含んでなる、請求項１
に記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項４】 配列番号１のポリヌクレオチドである、
請求項３に記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項５】 ＤＮＡまたはＲＮＡである、請求項１に
記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項６】 配列番号２のH7TBA62ポリペプチドのア
ミノ酸配列において１もしくは複数のアミノ酸が付加、
欠失または置換されており、かつH7TBA62ポリペプチド
の活性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド
配列を含んでなるポリヌクレオチド。 - 【請求項７】 下記発現系が適合性の宿主細胞内に存在
するとき配列番号２のポリペプチドと少なくとも８０％
同一であるアミノ酸配列を含むH7TBA62ポリペプチドを
産生することができる発現系を含んでなるＤＮＡまたは
ＲＮＡ分子。 - 【請求項８】 請求項７に記載の発現系を含有する宿主
細胞。 - 【請求項９】 H7TBA62ポリペプチドを産生させるのに
十分な条件下で請求項８に記載の宿主細胞を培養し、こ
の培養物から前記ポリペプチドを回収することを含んで
なる、H7TBA62ポリペプチドの産生方法。 - 【請求項１０】 宿主細胞が適当な培養条件下でH7TBA6
2ポリペプチドを産生するように、請求項７に記載の発
現系を用いて宿主細胞を形質転換またはトランスフェク
ションすることを含んでなる、H7TBA62ポリペプチドを
産生する細胞の作製方法。 - 【請求項１１】 全長において配列番号２のアミノ酸配
列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含んで
なるH7TBA62ポリペプチド。 - 【請求項１２】 配列番号２のアミノ酸配列を含む、請
求項１１に記載のポリペプチド。 - 【請求項１３】 請求項１１に記載のH7TBA62ポリペプ
チドに免疫特異的な抗体。 - 【請求項１４】 請求項１１に記載のH7TBA62ポリペプ
チドの増大した活性または発現を必要としている患者を
治療するための医薬組成物であって、治療上有効な量
の、 (a) 前記受容体に対するアゴニスト、および／または
(b) 前記受容体活性のin vivo 生産をもたらす形の、配
列番号２のH7TBA62ポリペプチドをコードするヌクレオ
チド配列と全長において少なくとも８０％同一であるヌ
クレオチド配列、または前記ヌクレオチド配列に対して
相補的なヌクレオチド配列を含んでなる単離されたポリ
ヌクレオチド、を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項１５】 請求項１１に記載のH7TBA62ポリペプ
チドの活性または発現を抑制する必要がある患者を治療
するための医薬組成物であって、治療上有効な量の、 (a) 前記受容体に対するアンタゴニスト、および／また
は(b) 前記受容体をコードするヌクレオチド配列の発現
を抑制する核酸分子、および／または(c) 前記受容体と
そのリガンドについて競合するポリペプチド、を含んで
なる医薬組成物。 - 【請求項１６】 請求項１１に記載のH7TBA62ポリペプ
チドの発現または活性と関連した被験者の疾病またはそ
の罹病性の検出方法であって、 (a) 前記被験者由来のゲノム中のH7TBA62ポリペプチド
をコードするヌクレオチド配列に突然変異があるかどう
かを調べる、および／または(b) 前記被験者から得られ
たサンプル中のH7TBA62ポリペプチド発現の存在または
量を分析する、ことを含んでなる方法。 - 【請求項１７】 請求項１１に記載のH7TBA62ポリペプ
チドに対するアンタゴニストの同定方法であって、 (a) H7TBA62ポリペプチドを発現している細胞とアゴニ
ストとを接触させ、そして(b) 前記アゴニストにより発
生したシグナルが候補化合物の存在下で減少するか否か
を調べる、ことを含んでなる方法。 - 【請求項１８】 請求項１７に記載の方法により同定さ
れたアンタゴニスト。 - 【請求項１９】 請求項１０に記載の方法により作製さ
れた組換え宿主細胞またはH7TBA62ポリペプチドを発現
しているその膜。
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1998
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-
2001
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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