JP2002181837A - スポットピン及びバイオチップ作製装置 - Google Patents
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Abstract
ポットピン及びバイオチップ作製装置を提供する。 【解決手段】 筒状の内側中空筒体11と、内側中空筒
体の外面をスライド可能な外側筒体12と、一端が外側
筒体に固定され内側中空筒体内をスライド可能なピスト
ン13と、外側外筒を内側中空筒体の先端方向に移動さ
せる力に抗するように外側筒体内に配置されたバネ14
と、内側中空筒体の先端から所定距離の位置に設けられ
たストッパ15とを備えて、連続スポット可能なスポッ
トピンを構成する。
Description
製に用いられるスポットピン及びそのスポットピンを組
み込んだバイオチップ作製装置に関する。
究では、複数種類のDNA、RNA、たんぱく質等の生
体高分子からなるプローブをガラスプレートやナイロン
又はニトロセルロースメンブレン等の基板にスポットし
たバイオチップを用いて、ハイブリダイズなどの実験を
行ってきた。図13は、従来のバイオチップ作製法を説
明する図である。図13(a)に示すように、複数種類
のプローブDNA101が入っているマイクロプレート
102とバイオチップ用の基板103としてガラスプレ
ートを用意する。この後、マイクロプレート102に入
っているプローブDNA101をピン105に付着さ
せ、ガラスプレート103の上に、ピン105に付着さ
せたプローブDNA101を接触させてスポットする。
マイクロプレート102に入っている全てのプローブD
NAをスポットし終わるまでこの作業を繰り返し、図1
3(b)に示すようにプレートの表面に多数種類の生体
高分子106が予め決められた配列に従ってスポットさ
れたバイチップ110を製造していた。
ていた従来のスポットピンの説明図である。図は円柱形
をしたスタンピング方式のスポットピン125を示し、
ピン125の先端は平面になっている。プローブDNA
のスポットに当たっては、図14(a)に示すように、
スポットピン125をプローブDNA121の入ったカ
ップ122に挿入してピン先でプローブDNA121を
ピックアップする。次に、図14(b)に示すように、
プローブDNA121の付着したスポットピン125の
ピン先をガラスプレート123などに押しつけてスタン
ピングを行う。こうして、図14(c)に示すようにガ
ラスプレート123上にプローブDNAのスポット12
4を形成する。
リダイゼーションの原理を説明する図である。図15
(a)に示すように、プローブDNA132がスポット
されているバイオチップ131と、蛍光物質134で標
識したサンプルDNA133を、ともにハイブリダイゼ
ーション溶液135に入れてハイブリダイズさせる。ハ
イブリダイゼーション溶液135は、ホルムアルデヒ
ド、SSC(NaCl, trisodium citrate)、SDS(sod
ium dodecyl sulfate)、EDTA(ethylene diamide
tetraacetic acid)、蒸留水などからなる混合液であ
り、混合比率は使用するDNAの性質により異なる。こ
のとき、サンプルDNA133とバイチップ131上の
プローブDNA132が相補鎖DNAであれば、両者は
二重らせん構造をとり結合する。一方、両者が相補鎖で
なければ結合しない。その後、図15(b)に示すよう
に、ガラスプレート3上に残った蛍光物質134で標識
したサンプルDNA133を水136の中に入れて洗い
流すと、プローブDNA132と結合していないサンプ
ルDNA133は排出される。その後、図15(c)に
示すように、プローブDNAと結合しているサンプルD
NAに標識している蛍光物質134をランプ137から
の光エネルギーで励起させ、蛍光物質が励起して発光す
る光をCCDなどの光センサー138で検出することで
ハイブリダイゼーションの検出を行う。
は複数の基板(ガラスプレート等)に連続してスポット
することは不可能であった。バイオチップ上には数千か
ら数万のスポットを形成する必要があり、1回のスタン
ピング毎にピンをプローブDNA等の生体高分子の入っ
たカップの位置に戻してピン先をカップに浸漬させてプ
ローブを付着させることを繰り返すのではバイオチップ
の作製に多大な時間を要する。また、複数枚の基板に連
続してスポットすることができたとしても、各基板毎の
スポットに含まれる生体高分子の量が異なっていれば、
その後のハイブリダイゼーション及び検出において実験
誤差が生じる。本発明は、このようなバイオチップ作製
の現状に鑑み、均一なスポットを連続してスポットでき
るスポットピン及びバイオチップ作製装置を提供するこ
とを目的とする。
ットするために、シリンジを持ち、サンプル溶液のピッ
クアップを円滑に行うためにシリンジの先にストッパー
を備えるスポットピンを開発した。すなわち、本発明に
よるスポットピンは、筒状の内側中空筒体と、内側中空
筒体の外面をスライド可能な外側筒体と、一端が外側筒
体に固定され内側中空筒体内をスライド可能なピストン
と、外側外筒を内側中空筒体の先端方向に移動させる力
に抗するように外側筒体内に配置されたバネと、内側中
空筒体の先端から所定距離の位置に設けられたストッパ
とを備えることを特徴とする。
の内側中空筒体と、内側中空筒体の外面をスライド可能
な有底の外側筒体と、外側外筒を内側中空筒体の先端方
向に移動させる力に抗するように外側筒体内に配置され
たバネと、内側中空筒体の先端から所定距離の位置に設
けられたストッパとを備えることを特徴とする。本発明
によるスポットピンは、また、筒状の内側中空筒体と、
内側中空筒体の外面をスライド可能な有底の外側筒体
と、内側中空筒体の先端から所定距離の位置に設けられ
たストッパとを備えることを特徴とする。
の内側中空筒体と、内側中空筒体の外面をスライド可能
な外側筒体と、一端が前記外側筒体に固定され内側中空
筒体内をスライド可能なピストンと、内側中空筒体の先
端から所定距離の位置に設けられたストッパとを備える
ことを特徴とする。内側中空筒体は先端に切欠きを有す
るのが好ましい。この切欠きは、内側中空筒体の軸対称
位置に複数個設けるのが好ましい。
板上の所定位置に複数種類の生体高分子をスポットする
バイオチップ作製装置において、バイオチップ作製用の
基板を複数並べて載置する基板載置台と、スポットすべ
き複数種類の生体高分子の入ったマイクロプレートを載
置するマイクロプレート載置台と、前述のスポットピン
を装着し当該スポットピンの先端位置をXYZ方向に駆
動可能なXYZ駆動装置とを備えることを特徴とする。
本発明のスポットピンを備えたバイオチップ作製装置に
よると、内側中空筒体の内部に吸引保持した生体高分子
を複数枚のバイオチップ作製用基板上に一定量ずつ連続
して正確にスポットすることが可能となり、大量のバイ
オチップを短時間に作製することができる。
施の形態を説明する。図1は、本発明によるスポットピ
ンの一例を示す断面模式図である。この例のスポットピ
ン10はシリンジ構造を有し、円筒状の内側中空筒体1
1、内側中空筒体11の外面をスライド可能な外側筒体
12、一端が外側筒体12の底部に固定され内側中空筒
体11の内径とほぼ等しい外径を有していて内側中空筒
体11の中空部に嵌合してスライドするピストン13を
備える。外側筒体12とピストン13の間の隙間には、
一端が外側筒体12の底部に、他端が内側中空筒体11
の端部に固定されたコイルバネ14が挿入されている。
また、内側中空筒体11は、その先端から所定距離の所
に鍔状のストッパ15を備える。
沿ってストッパ15の方向にスライドさせるとき、ピス
トン13は内側中空筒体11の内面に密着してスライド
する。このときバネ14は、外側筒体12の底部と内側
中空筒体11の端部との間で圧縮される。外側筒体12
をストッパ15に向かって押し込む力を開放すると、バ
ネ14の作用によって外部筒体12及び内部のピストン
13は元の位置に戻る。
例を示す部分図である。内側中空筒体11の先端部に
は、複数個の切欠き16〜19が設けられ、スポット
時、先端部が平面に当たって内側中空筒体11が閉塞さ
れても、中空筒体11の内部と外部はこの切欠き16〜
18によって連通するようになっている。従って、中空
筒体11の内部に保持された液体(サンプル)は、後述
するように中空筒体11の先端がスライドガラス等に押
しつけられ内部に圧力がかかったとき、切欠き16〜1
8を通って外部に漏れ出ることができる。切欠きは、そ
の形状や数に特に制限はないが、ピンを平面上に押しつ
けたときに筒内の液(サンプル)が多方向に均一に広が
ることが期待されるため、中空筒体11の中心軸に対し
て軸対称な位置に複数個設けるのが好ましい。
てサンプルカップに入っている生体高分子(以下、サン
プルという)をピックアップする様子を示す説明図であ
る。スポットピン10の内側中空筒体11の先端からス
トッパ15までの距離Aは、サンプルカップ21の深さ
Bより短くなっており(B>A)、スポットピン10を
サンプルカップ21に押し込んだときスポットピン10
の内側中空筒体11の先端がサンプルカップ21の底面
に接触しないような構造になっている。
ルカップ21の真上に位置づけされた状態を示してい
る。サンプルカップ21には液体サンプル22が入って
いる。次に、図3(b)のように、ストッパ15がサン
プルカップ21に接触するまでスポットピン10の先
(内側中空筒体11)をサンプルカップ21に押し込
む。このとき、内側中空筒体11の内部は空気23で満
たされている。更に、図3(c)に示すように外側筒体
12を下方に押下し、ピストン13を内側中空筒体11
内に押し込んで内側中空筒体11内の空気を抜く。次
に、図3(d)に示すように、外側筒体12を引き上げ
る。すると、バネ14の作用により内側中空筒体11は
サンプルカップ21に接触して静止した状態でピストン
13が内側中空筒体11内を上昇し、サンプル22を内
側中空筒体11内に吸引する。サンプル22とピストン
13の間には空気層23が存在する。
トピン10′と、そのスポットピン10′によるサンプ
ル吸引の様子を示す図である。図4(a)〜(d)は、
それぞれ図3(a)〜(d)に対応する状態図である。
図4に示したスポットピン10′は、図3に示したスポ
ットピン10より長いピストン13′を備えている。そ
のため、図3(c)に相当する図4(c)の状態で、内
側中空筒体11内の空気が全て排出される。従って、図
4(d)に示すように外側筒体12を引き上げたとき、
内側中空筒体11内に吸引されたサンプル22とピスト
ン13′の間には空気層23が存在せず、サンプル22
は直接ピストン13′と接触している。
すなわち、内側中空筒体11の外面と外側筒体12の内
面との間の気密性が十分に良ければ、特にピストンを設
けなくとも、内側中空筒体11に対して外側筒体12を
押し込んだり、戻したりするだけで、内側中空筒体11
の内部にサンプルを吸引したり吐出したりすることが可
能である。
別の例を説明する概略断面図である。ここにはバネを用
いないスポットピンを示す。図5(a) に示すスポッ
トピンは、図1に示したスポットピンからバネ14を取
り除いたものに相当する。また、図5(b)に示したス
ポットピンは、更にピストン13を取り除いたものに相
当する。図3(c),(d)にて説明したように、バネ
14は、内側中空筒体11に対して外側中空筒体12を
相対的に変異させて、内側中空筒体11内部にサンプル
を吸引するときに必要とされる。しかし、内側中空筒体
11とストッパ15を合わせた重量が十分あれば、バネ
がなくても図3(c)から図3(d)の状態に移行する
ことができ、内側中空筒体11内部にサンプルを吸引す
ることが可能である。
11内部に吸引したサンプル22をバイオチップ作製用
の基板、例えばスライドガラス30にスポットする様子
を表す模式図である。図6(a)に示すスポットピン1
0の先端(内側中空筒体11の先端)がスライドガラス
30の表面に接触した状態から、図6(b)に示すよう
に、外側筒体12を下方に長さCだけ押し込む。このと
きピストン13も内側中空筒体11内に長さCだけ押し
込まれる。そして、内側中空筒体11内に保持されてい
るサンプル22は上部の空気層23に押されて(図4に
示したスポットピン10′の場合は、サンプル22に接
触しているピストン13によって押されて)スポットピ
ン10の先端(内側中空筒体11の先端)に設けられた
切欠き16〜19から流出し、スライドガラス30上に
サンプルのスポット31を形成する。2番目のスポット
を形成するときは外側筒体12の押し込み長さを2×C
にし、n番目のスポットを形成するときは外側筒体12
の押し込み長さをn×Cにする。このようにして、スポ
ットピン10の内側中空筒体11に吸引したサンプル2
2をスライドガラス30に連続して複数回スポットする
ことができる。スポットは各スライドガラスに1個ずつ
形成することもできるし、各スライドガラスに複数個ず
つのスポットを形成することもできる。
れるサンプル量はごく微量である。また、通常、スライ
ドガラス30上には接着性のある物質が塗布されてお
り、スポットピンの先端を中心としてスライドガラスの
表面に円形状に広がったサンプルはその接着性の物質に
よって均一に固定される。従って、本発明のスポットピ
ンを用いると、サンプルをスポットし終わってスポット
ピン10をスライドガラス30から離すとき、スライド
ガラス30表面に対して吸引力が作用するが、それによ
ってスポットし終わったサンプルがスポットピン10に
吸引されて戻ることはない。
イオチップ作製装置の概略図である。このバイオチップ
作製装置は複数のバイオチップ用の基板64a,64
b,64c,…,64nを載置する基板載置台67、複
数のサンプルの入ったマイクロプレート61を載置する
マイクロプレート載置台68、スポットピンを洗浄する
洗浄槽69、スポットピン10を装着してそのスポット
ピン10の先端位置をXYZ方向に駆動可能なXYZ駆
動装置63、XYZ駆動装置63を駆動する駆動コント
ローラ65、駆動コントローラ65を制御するコンピュ
ータ66を備えている。スポットピン10は、外側筒体
12がXYZ駆動装置63のZ駆動部に固定されて取り
付けられている。
1の一例の説明図である。図の例では、3本のスポット
ピン10a,10b,10cがピンヘッド72の下面に
設けられた挿入穴に挿入されて固定されている。ピンヘ
ッド72は、駆動コントローラ65の制御下に、Z駆動
部71によって矢印で示すZ方向に精密に駆動される。
ここではピンヘッド72をXY方向に駆動するXYレー
ルと、Z方向に移動させるZ駆動部72からなるXYZ
駆動装置63を示したが、3次元位置制御可能なロボッ
トアームによってXYZ駆動装置63を構成してもよ
い。
体高分子、例えば既知の塩基配列を有するサンプル62
a,62b,62c,…が各々既知の位置に載置されて
いる。また、コンピュータ66には、マイクロプレート
61上に載置されているサンプルの位置情報、洗浄槽6
9の位置情報、基板64a,64b,64c,…,64
n上のサンプルをスポットすべき位置情報等がセットさ
れ、XYZ駆動装置63によるサンプルのスポット手順
がプログラミングされている。
ピュータ66によって制御される駆動コントローラ65
の制御下に、XYZ駆動装置63によってスポットピン
10をマイクロプレート61のサンプル62aの上方に
移動し、その位置のサンプル62aをスポットピン10
に所定量吸引する。その後、XYZ駆動装置63のXY
駆動機構によってスポットピン10を基板64a上の所
定の位置に移動する。次に、XYZ駆動装置63のZ駆
動機構によってスポットピン10を基板64aの方に降
下させ、基板64aの表面にピン先を接触させたのち、
図6にて説明したようにスポットピン10の外側筒体1
2を長さCだけZ方向に押し込んで基板64a上の所定
位置にサンプル62aをスポットする。スポットし終わ
ると、XYZ駆動装置63のZ駆動機構によってスポッ
トピン10を引き上げ、XY駆動機構によってスポット
ピン10を隣に位置する基板64b上の所定の位置に移
動する。そして、スポットピン10の外側筒体12を長
さ2×CだけZ方向に押し込んで基板64b上の所定位
置にサンプル62aをスポットする。この動作を反復し
て基板64a,64b,64c,…,64nにサンプル
62aを連続してスポットする。その後、マイクロプレ
ート61上の別のサンプル62bをスポットピン10に
所定量吸引し、同様の動作によってそれを基板64a,
64b,64c,…,64n上の所定位置に連続してス
ポットする。この動作をマイクロプレート61上の全て
のサンプルに対して反復することにより、多数のバイオ
チップが作製される。
軸方向の移動は、例えばステッピングモータによって行
われ、ステッピングモータに付設されたエンコーダから
の出力が駆動コントローラ65に入力されている。スポ
ットピン10のXYZ位置の制御は、駆動コントローラ
65が、コンピュータ66から指定された3次元座標値
と現在のスポットピン10の3次元座標位置を比較し、
両者の差0になるようにステッピングモータで駆動する
ことによって行う。
置63によるスポットピン10のX軸、Y軸、Z軸方向
の駆動制御の例について説明する。図9は、マイクロプ
レート載置台68上に載置されたマイクロプレート6
1、洗浄槽69、基板載置台67上に載置されたバイオ
チップ用の基板64a,64b,64c,…,64nを
略示するXY平面図、図10はそのYZ側面図である。
0,170)が、サンプル62aが入っているカップの
位置であり、座標(70,150)がスポットピン10
の洗浄を行う洗浄槽69の位置であり、洗浄槽69には
スポットピン10を洗浄するための洗浄液が入ってい
る。図にはスポットを行うためのスライドガラスを12
枚並べてあるが、特に枚数は12枚に限られる訳ではな
い。バイオチップ作製装置は例えば、サンプル62aを
吸引した後、1枚目のスライドガラス64aの座標(5
0,110)の位置にスポットを行い、次に座標(5
0,100)の位置に2番目のスポットを行う。
座標を、図10に黒丸で誇張して示す。1番目のスポッ
トを形成するときには、スポットピン10の先端のZ軸
座標を−Cにしてスポットを行う。このときスポットピ
ン10の内側中空筒体11は距離にしてCだけ押し込ま
れることになり、スポットピン10の内側中空筒体11
の先端面積をSとすると、S×Cの容量分のサンプルを
スポットすることが可能になる。また、2番目のスポッ
トを形成するときにはスポットピン10の先端のZ軸座
標を−2×Cにしてスポットを行うことにより、1番目
のスポットと同容量のサンプルをスポットすることが可
能になる。
サンプルのスポットを基板に接触することなく行う方法
の説明図である。図示の例では、XYZ駆動装置のZ駆
動部71に固定されたストッパ当接枠75を取り付け
る。ストッパ当接枠75によって、ピンヘッド72の下
方のスポットピン10a〜10cに対応する位置にスト
ッパより若干小さな穴76a〜76cが設けられた板部
材が設定される。
基板の上方に移動し、Z駆動部71によりピンヘッド7
2を下方に移動すると、スポットピン10a〜10cの
先端が穴76a〜76cを通り、次にピンの先端部に固
定されているストッパがストッパ当接枠75の穴76a
〜76cの縁に接触しスポットピン10a〜10cの内
側中空筒体の運動が止まる。その状態でZ駆動部71に
よりピンヘッド72を更に下方に所定距離移動すると、
その移動距離に相当する量のサンプルがスポットピン1
0a〜10cの先端から射出され、下方に位置するバイ
オチップ用の基板にスポットが形成される。こうして、
直接基板上に触れずにスポットを形成することが可能と
なる。
へのサンプルのスポットのためだけではなく、同じ専用
のサンプルカップのあるプレートにサンプルを分注する
ためにも使用できる。図12は、本発明のスポットピン
を用いたサンプル分注の様子を示す概略図である。図1
2は図9に対応するXY平面図である。このとき、バイ
オチップ載置台67にはバイオチップ用の基板の代わり
に複数の空のマイクロプレート61a,61bを載置す
ることになる。
69にてスポットピン10の洗浄を行い、マイクロプレ
ート61上の座標(140,170)にてサンプルの注
入を行う。このとき、ピンヘッドをZ軸方向下方に駆動
し、スポットピンのストッパ15をマイクロプレート6
1のカップの縁に押し当ててサンプルをピックアップす
る過程は同じである。その後、スポットピンを座標(1
40,80)に移動して、Z軸駆動しサンプルの分注を
行う。このとき、スポットピン10に固定されているス
トッパ15がマイクロプレート61aのカップの縁に当
たってスポットピンのピン先が所定位置で停止し、その
後は外側筒体12のZ軸方向移動距離に応じてスポット
ピン10内のサンプルが押し出される。
可能になることより、バイオチップの作製時間を短縮す
ることができる。また、複数のバイオチップに同量のサ
ンプルをスポットすることが可能になる。
式図。
説明する図。
説明する図。
する概略断面図。
を示す図。
系を示す図。
ポットを基板に接触することなく行う方法の説明図。
ンの原理を説明する図。
内側中空筒体、12…外側筒体、13…ピストン、14
…コイルバネ、15…ストッパ、16〜19…切欠き、
21…サンプルカップ、22…サンプル、23…空気
層、30…スライドガラス、31…サンプルのスポッ
ト、61…マイクロプレート、62a〜62c…サンプ
ル、63…XYZ駆動装置、64a〜64c,64n…
基板、65…駆動コントローラ、66…コンピュータ、
67…基板載置台、68…マイクロプレート載置台、6
9…洗浄槽、71…Z駆動部、72…ピンヘッド、75
…ストッパ当接枠、76a〜76c…穴、101…プロ
ーブDNA、102…マイクロプレート、103…バイ
オチップ用の基板、105…ピン、106…生体高分
子、110…バイチップ、121…プローブDNA、1
22…カップ、123…ガラスプレート、124…プロ
ーブDNAのスポット、125…スタンピング方式のス
ポットピン、131…バイチップ、132…プローブD
NA、133…サンプルDNA、134…蛍光物質、1
35…ハイブリダイゼーション溶液、136…水、13
7…ランプ、138…光センサー
Claims (6)
- 【請求項1】 筒状の内側中空筒体と、前記内側中空筒
体の外面をスライド可能な外側筒体と、一端が前記外側
筒体に固定され前記内側中空筒体内をスライド可能なピ
ストンと、前記外側外筒を前記内側中空筒体の先端方向
に移動させる力に抗するように前記外側筒体内に配置さ
れたバネと、前記内側中空筒体の先端から所定距離の位
置に設けられたストッパとを備えることを特徴とするス
ポットピン。 - 【請求項2】 筒状の内側中空筒体と、前記内側中空筒
体の外面をスライド可能な有底の外側筒体と、前記外側
外筒を前記内側中空筒体の先端方向に移動させる力に抗
するように前記外側筒体内に配置されたバネと、前記内
側中空筒体の先端から所定距離の位置に設けられたスト
ッパとを備えることを特徴とするスポットピン。 - 【請求項3】 筒状の内側中空筒体と、前記内側中空筒
体の外面をスライド可能な有底の外側筒体と、前記内側
中空筒体の先端から所定距離の位置に設けられたストッ
パとを備えることを特徴とするスポットピン。 - 【請求項4】 筒状の内側中空筒体と、前記内側中空筒
体の外面をスライド可能な外側筒体と、一端が前記外側
筒体に固定され前記内側中空筒体内をスライド可能なピ
ストンと、前記内側中空筒体の先端から所定距離の位置
に設けられたストッパとを備えることを特徴とするスポ
ットピン。 - 【請求項5】 請求項1〜4のいずれか1項記載のスポ
ットピンにおいて、前記内側中空筒体は先端に切欠きを
有することを特徴とするスポットピン。 - 【請求項6】 基板上の所定位置に複数種類の生体高分
子をスポットするバイオチップ作製装置において、 バイオチップ作製用の基板を複数並べて載置する基板載
置台と、スポットすべき複数種類の生体高分子の入った
マイクロプレートを載置するマイクロプレート載置台
と、請求項1〜5のいずれか1項記載のスポットピンを
装着し当該スポットピンの先端位置をXYZ方向に駆動
可能なXYZ駆動装置とを備えることを特徴とするバイ
オチップ作製装置。
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