JP2002105038A - 薬学的薬剤として有用なアルキルアミノ酸誘導体 - Google Patents
薬学的薬剤として有用なアルキルアミノ酸誘導体Info
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- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】プレギャバリンの様式で、特に痛みの治療に有
用であり、ヒトまたは他の動物に投与される場合に活性
成分の血漿中での存続時間を増加させる化合物を提供す
る。 【解決手段】一般式（ＩＩＩ）の化合物または該化合物
のクラスの範囲内の任意の塩形成化合物の薬学的に受容
可能な塩（Ｐが水素またはメチル；Ｑがヒトまたは動物
の身体において除去される不安定なアミン形成有機基ま
たはアミド形成有機基；Ｒ1が直鎖または分枝鎖のＣ2〜
Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはフェニ
ル；Ｒ2が水素またはメチル；Ｒ3が水素メチルまたはカ
ルボキシル；Ｒ4が水素あるいはヒトまたは動物の身体
において除去される置換および非置換のＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、ベンジル、およびフェニル基から選択される不安定
なエステル形成基；但し、Ｒ1がフェニルの場合、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素である化合物を除く）。
用であり、ヒトまたは他の動物に投与される場合に活性
成分の血漿中での存続時間を増加させる化合物を提供す
る。 【解決手段】一般式（ＩＩＩ）の化合物または該化合物
のクラスの範囲内の任意の塩形成化合物の薬学的に受容
可能な塩（Ｐが水素またはメチル；Ｑがヒトまたは動物
の身体において除去される不安定なアミン形成有機基ま
たはアミド形成有機基；Ｒ1が直鎖または分枝鎖のＣ2〜
Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはフェニ
ル；Ｒ2が水素またはメチル；Ｒ3が水素メチルまたはカ
ルボキシル；Ｒ4が水素あるいはヒトまたは動物の身体
において除去される置換および非置換のＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、ベンジル、およびフェニル基から選択される不安定
なエステル形成基；但し、Ｒ1がフェニルの場合、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素である化合物を除く）。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬学的薬剤として
有用な新規のアルキルアミノ酸誘導体、それらの生成の
ためのプロセス、それらを含有する薬学的組成物、およ
び以下に記載される神経学的な状態の処置のためのそれ
らの使用、に関する。
有用な新規のアルキルアミノ酸誘導体、それらの生成の
ためのプロセス、それらを含有する薬学的組成物、およ
び以下に記載される神経学的な状態の処置のためのそれ
らの使用、に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＵＳ−Ａ−５５６３１７５は、以下の式
（Ｉ）の化合物を記載し：
（Ｉ）の化合物を記載し：
【０００３】
【化８】 ここで：Ｒ1は、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはフェニルを表し；Ｒ2
は、水素またはメチルを表し；そしてＲ3は、水素、メ
チル、またはカルボキシルを表す。
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはフェニルを表し；Ｒ2
は、水素またはメチルを表し；そしてＲ3は、水素、メ
チル、またはカルボキシルを表す。
【０００４】この化合物（それらの薬学的に受容可能な
塩を含む）は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の構造的な
アナログであり、そして、Ｌ−グルタミン酸デカルボキ
シラーゼ（ＧＡＤ）を活性化させ、新規の結合部位に結
合し、中枢神経系障害（例えば、癲癇、ハンティングト
ン舞踏病、大脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネ
ジー、および痙性）の抗発作的な治療において有用であ
り、そしてまた、抗うつ薬活性、抗不安薬活性、および
抗精神病薬活性を示すことが述べられた。最も好ましい
化合物は、Ｒ3およびＲ2が水素であり、そしてＲ1がイ
ソブチルである化合物であり、式（ＩＩ）の（Ｓ）−
（＋）エナンチオマーが最も好ましかった。
塩を含む）は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の構造的な
アナログであり、そして、Ｌ−グルタミン酸デカルボキ
シラーゼ（ＧＡＤ）を活性化させ、新規の結合部位に結
合し、中枢神経系障害（例えば、癲癇、ハンティングト
ン舞踏病、大脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネ
ジー、および痙性）の抗発作的な治療において有用であ
り、そしてまた、抗うつ薬活性、抗不安薬活性、および
抗精神病薬活性を示すことが述べられた。最も好ましい
化合物は、Ｒ3およびＲ2が水素であり、そしてＲ1がイ
ソブチルである化合物であり、式（ＩＩ）の（Ｓ）−
（＋）エナンチオマーが最も好ましかった。
【０００５】
【化９】 この化合物は、４−アミノ−３−（２−メチルプロピ
ル）酪酸、３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン
酸、β−イソブチル−γ−アミノ酪酸、イソブチル−Ｇ
ＡＢＡ、イソブチルギャバ（ｉｓｏｂｕｔｙｌｇａｂ
ａ）、およびプレギャバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）
と様々に呼ばれる。
ル）酪酸、３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン
酸、β−イソブチル−γ−アミノ酪酸、イソブチル−Ｇ
ＡＢＡ、イソブチルギャバ（ｉｓｏｂｕｔｙｌｇａｂ
ａ）、およびプレギャバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）
と様々に呼ばれる。
【０００６】ＵＳ−Ａ−６００１８７６は、上記の化合
物が痛みの治療に有用であることを開示する。ＵＳ−Ａ
−５８４０９５６は、（±）−イソブチルギャバを作製
する方法および（±）−イソブチルギャバから（Ｓ）−
イソブチルギャバを得る方法を開示する。上記の全ての
特許の開示は、本明細書中で参考として援用される。
物が痛みの治療に有用であることを開示する。ＵＳ−Ａ
−５８４０９５６は、（±）−イソブチルギャバを作製
する方法および（±）−イソブチルギャバから（Ｓ）−
イソブチルギャバを得る方法を開示する。上記の全ての
特許の開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明が関与する問題
は、プレギャバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）の様式
で、特に痛みの治療において有用であり、ヒトまたは他
の動物に投与される場合に、活性成分の血漿中での存続
時間の増加を提供する、化合物の生成である。
は、プレギャバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）の様式
で、特に痛みの治療において有用であり、ヒトまたは他
の動物に投与される場合に、活性成分の血漿中での存続
時間の増加を提供する、化合物の生成である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この問題は、本発明に従
って、プロギャバリンのプロドラッグ（式（ＩＩＩ）の
化合物）ならびにこのプロドラッグのクラスにおける任
意の塩形成化合物の薬学的に受容可能な塩によって思い
がけず解決される：
って、プロギャバリンのプロドラッグ（式（ＩＩＩ）の
化合物）ならびにこのプロドラッグのクラスにおける任
意の塩形成化合物の薬学的に受容可能な塩によって思い
がけず解決される：
【０００９】
【化１０】 ここで：Ｐは、水素またはメチルであり；Ｑは、ヒトま
たは動物の身体において除去される、不安定なアミン形
成有機基またはアミド形成有機基であり；Ｒ1は、直鎖
または分枝のＣ2〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
ル、またはフェニルであり；Ｒ2は、水素またはメチル
であり；Ｒ3は、水素、メチル、またはカルボキシルで
あり；そしてＲ4は、水素あるいは以下：置換または非
置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、およびフェニル基
から選択される、ヒトまたは動物の身体において除去さ
れる不安定なエステル形成基であり、ただし、Ｒ1がフ
ェニルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が各々水素
である化合物を除く。
たは動物の身体において除去される、不安定なアミン形
成有機基またはアミド形成有機基であり；Ｒ1は、直鎖
または分枝のＣ2〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
ル、またはフェニルであり；Ｒ2は、水素またはメチル
であり；Ｒ3は、水素、メチル、またはカルボキシルで
あり；そしてＲ4は、水素あるいは以下：置換または非
置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、およびフェニル基
から選択される、ヒトまたは動物の身体において除去さ
れる不安定なエステル形成基であり、ただし、Ｒ1がフ
ェニルであり、そしてＲ2、Ｒ3、およびＲ4が各々水素
である化合物を除く。
【００１０】上記の式のプロドラッグは、ヒトまたは他
の動物（特に哺乳動物）に投与される場合、腸の全長に
沿った受動拡散によって血流に入るが、このことは、は
るかに長い効力の存続期間を与えると考えられる。プロ
ドラッグは、それ自体、生物学的に活性ではないかもし
れず、血漿中で、対応する活性な化合物に分解する。
の動物（特に哺乳動物）に投与される場合、腸の全長に
沿った受動拡散によって血流に入るが、このことは、は
るかに長い効力の存続期間を与えると考えられる。プロ
ドラッグは、それ自体、生物学的に活性ではないかもし
れず、血漿中で、対応する活性な化合物に分解する。
【００１１】本発明の特定の化合物は、非溶媒和物の形
態ならびに溶媒和物（水和物を含む）の形態で存在し得
る。一般に、水和物形態を含む溶媒和物形態は、生物学
的には非溶媒和物形態と等価であり、そして本発明の範
囲内に含まれる。本発明の特定の化合物は、１つ以上の
キラル中心を有し、そして各中心はＲ配置またはＳ配置
において存在し得る。本発明は、全てのエナンチオマー
形態およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合
物を含む。本発明はまた、生理学的に受容可能なカチオ
ンまたはアニオンを有する、上記化合物の任意の塩を含
む。
態ならびに溶媒和物（水和物を含む）の形態で存在し得
る。一般に、水和物形態を含む溶媒和物形態は、生物学
的には非溶媒和物形態と等価であり、そして本発明の範
囲内に含まれる。本発明の特定の化合物は、１つ以上の
キラル中心を有し、そして各中心はＲ配置またはＳ配置
において存在し得る。本発明は、全てのエナンチオマー
形態およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合
物を含む。本発明はまた、生理学的に受容可能なカチオ
ンまたはアニオンを有する、上記化合物の任意の塩を含
む。
【００１２】１つの実施形態によると、式（ＩＶ）
【００１３】
【化１１】 の化合物およびこの化合物のクラスの範囲内の任意の塩
形成化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｐ、ＱおよびＲ4が、上記の意味を有する、化合物を提
供する。
形成化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｐ、ＱおよびＲ4が、上記の意味を有する、化合物を提
供する。
【００１４】１つの実施形態によると、Ｒ4が水素であ
る。
る。
【００１５】１つの実施形態によると、Ｒ4が水素以外
であり、そしてＱよりも不安定である。
であり、そしてＱよりも不安定である。
【００１６】１つの実施形態によると、Ｒ4がメチルま
たはｔ−ブチルである。
たはｔ−ブチルである。
【００１７】１つの実施形態によると、Ｑが、生理学的
条件下で、加水分解的に除去され得る。
条件下で、加水分解的に除去され得る。
【００１８】１つの実施形態によると、Ｑが生理学的条
件下で、酵素的に除去され得る。
件下で、酵素的に除去され得る。
【００１９】１つの実施形態によると、Ｑが、
【００２０】
【化１２】 であり、ここで：Ｒ5が、水素、直鎖または分枝鎖のＣ1
〜Ｃ6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、こ
こで、このベンゼン環が、置換または非置換であり得；
そしてＹが、水素、直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、または−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6であり、ここで、Ｒ6が直鎖
または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。
〜Ｃ6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、こ
こで、このベンゼン環が、置換または非置換であり得；
そしてＹが、水素、直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、または−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6であり、ここで、Ｒ6が直鎖
または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。
【００２１】１つの実施形態によると、Ｒ5が、ｔ−ブ
チル、ベンジルまたはフェニルを表す。
チル、ベンジルまたはフェニルを表す。
【００２２】１つの実施形態によると、Ｑが、
【００２３】
【化１３】 から選択され、ここで：Ｒ7が、水素、直鎖または分枝
鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルであ
り、ここで、ベンゼン環のいずれかまたはそれぞれが、
置換または非置換であり得；そしてＸが、フェニル基、
または２０個の天然にコードされたα−アミノ酸の側鎖
のいずれかを表す。
鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルであ
り、ここで、ベンゼン環のいずれかまたはそれぞれが、
置換または非置換であり得；そしてＸが、フェニル基、
または２０個の天然にコードされたα−アミノ酸の側鎖
のいずれかを表す。
【００２４】１つの実施形態によると、Ｑが、
【００２５】
【化１４】 であり、ここで、Ｒ7がメチル、ｔ−ブチルまたはフェ
ニルである。
ニルである。
【００２６】１つの実施形態によると、本発明の化合物
は、以下：（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノメチル）−
５−メチルヘキサン酸；（Ｓ）−ベンジル ３−（アシ
ルアミノメチル）−５−メチルヘキサノエート；（Ｓ）
−３−［Ｎ−（アセトキシメチレンオキシカルボニル）
アミノメチル］−５−メチルヘキサン酸；（Ｓ）−３−
［Ｎ−（（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）メチ
レンオキシカルボニル）−アミノ−メチル］−５−メチ
ルヘキサン酸；（Ｓ）−３−［Ｎ−（ベンゾイルオキシ
メチレンオキシカルボニル）アミノメチル］−５−メチ
ル−ヘキサン酸；および上記のいずれかの薬学的に受容
可能な塩、から選択される。
は、以下：（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノメチル）−
５−メチルヘキサン酸；（Ｓ）−ベンジル ３−（アシ
ルアミノメチル）−５−メチルヘキサノエート；（Ｓ）
−３−［Ｎ−（アセトキシメチレンオキシカルボニル）
アミノメチル］−５−メチルヘキサン酸；（Ｓ）−３−
［Ｎ−（（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）メチ
レンオキシカルボニル）−アミノ−メチル］−５−メチ
ルヘキサン酸；（Ｓ）−３−［Ｎ−（ベンゾイルオキシ
メチレンオキシカルボニル）アミノメチル］−５−メチ
ル−ヘキサン酸；および上記のいずれかの薬学的に受容
可能な塩、から選択される。
【００２７】本発明はまた、上記の式（ＩＩＩ）の化合
物の作製方法を提供し、この方法は、以下：以下の式の
化合物：
物の作製方法を提供し、この方法は、以下：以下の式の
化合物：
【００２８】
【化１５】 を、以下の式（ＶＩ）の化合物：
【００２９】
【化１６】 またはＱＣｌとカップリングする工程を包含し、式
（Ｖ）において、ＰおよびＲ1〜Ｒ4は上記で与えられた
意味を有し、そして式（Ｖ）の化合物は、遊離塩基また
はアンモニウム塩の形態であり；式（ＶＩ）およびＱＣ
ｌにおいて（各場合において）、Ｑは上記で与えられた
意味を有する。
（Ｖ）において、ＰおよびＲ1〜Ｒ4は上記で与えられた
意味を有し、そして式（Ｖ）の化合物は、遊離塩基また
はアンモニウム塩の形態であり；式（ＶＩ）およびＱＣ
ｌにおいて（各場合において）、Ｑは上記で与えられた
意味を有する。
【００３０】そして本発明はまた、カルボン酸である式
（Ｖ）の化合物をカップリングする工程を包含し、必要
に応じて、カルボキシル基を置換もしくは非置換のＣ1
〜Ｃ6アルカノール、ベンジルアルコール、またはフェ
ノールでエステル化するというさらなる工程を用いる、
上記の式（ＩＩＩ）の化合物の作製方法を提供する。
（Ｖ）の化合物をカップリングする工程を包含し、必要
に応じて、カルボキシル基を置換もしくは非置換のＣ1
〜Ｃ6アルカノール、ベンジルアルコール、またはフェ
ノールでエステル化するというさらなる工程を用いる、
上記の式（ＩＩＩ）の化合物の作製方法を提供する。
【００３１】本発明はまた、治療的有効量の上記の式
（ＩＩＩ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリア
を含む薬学的組成物を提供する。
（ＩＩＩ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリア
を含む薬学的組成物を提供する。
【００３２】１つの実施形態によると、癲癇を処置する
ための方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の上
記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒトまたは
動物に投与する工程を包含する。
ための方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の上
記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒトまたは
動物に投与する工程を包含する。
【００３３】１つの実施形態によると、失神発作、運動
低下症および頭の障害を処置するための方法を提供し、
この方法は、治療的に有効量の上記のいずれかの化合物
を、この処置の必要なヒトまたは動物に投与する工程を
包含する。
低下症および頭の障害を処置するための方法を提供し、
この方法は、治療的に有効量の上記のいずれかの化合物
を、この処置の必要なヒトまたは動物に投与する工程を
包含する。
【００３４】１つの実施形態によると、神経変性障害を
処置するための方法を提供し、この方法は、治療的に有
効量の上記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒ
トまたは動物に投与する工程を包含する。
処置するための方法を提供し、この方法は、治療的に有
効量の上記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒ
トまたは動物に投与する工程を包含する。
【００３５】１つの実施形態によると、うつ病を処置す
るための方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の
上記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒトまた
は動物に投与する工程を包含する。
るための方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の
上記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒトまた
は動物に投与する工程を包含する。
【００３６】１つの実施形態によると、不安を処置する
ための方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の上
記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒトまたは
動物に投与する工程を包含する。
ための方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の上
記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒトまたは
動物に投与する工程を包含する。
【００３７】１つの実施形態によると、恐慌を処置する
ための方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の上
記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒトまたは
動物に投与する工程を包含する。
ための方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の上
記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒトまたは
動物に投与する工程を包含する。
【００３８】１つの実施形態によると、痛みを処置する
ための方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の上
記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒトまたは
動物に投与する工程を包含する。
ための方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の上
記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒトまたは
動物に投与する工程を包含する。
【００３９】１つの実施形態によると、神経病理学的な
障害を処置するための方法を提供し、この方法は、治療
的に有効量の上記のいずれかの化合物を、この処置の必
要なヒトまたは動物に投与する工程を包含する。
障害を処置するための方法を提供し、この方法は、治療
的に有効量の上記のいずれかの化合物を、この処置の必
要なヒトまたは動物に投与する工程を包含する。
【００４０】１つの実施形態によると、消化性障害を処
置するための方法を提供し、この方法が、治療的に有効
量の上記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒト
または動物に投与する工程を包含する。
置するための方法を提供し、この方法が、治療的に有効
量の上記のいずれかの化合物を、この処置の必要なヒト
または動物に投与する工程を包含する。
【００４１】さらなる局面において、本発明は、以下の
いずれかを処置するための医薬の製造における、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物の使用を提供する： 癲癇； 失神発作； 運動低下症； 脳障害； 神経系変性障害； うつ病； 不安； 恐慌； 痛み； 神経病理学的障
害； 消化障害。
いずれかを処置するための医薬の製造における、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物の使用を提供する： 癲癇； 失神発作； 運動低下症； 脳障害； 神経系変性障害； うつ病； 不安； 恐慌； 痛み； 神経病理学的障
害； 消化障害。
【００４２】さらなる局面において、本発明は、上記の
障害のいずれかを処置する方法を提供し、この方法は、
上記の処置を必要とするヒトまたは動物に、治療的有効
量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を包含する。
障害のいずれかを処置する方法を提供し、この方法は、
上記の処置を必要とするヒトまたは動物に、治療的有効
量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を包含する。
【００４３】
【発明の実施の形態】（好ましい特徴の説明）親化合物
の比較的高い活性のために好ましい本発明のプロドラッ
グの１つのクラスは、以下の式（ＩＶ）のイソブチルギ
ャバプロドラッグならびに該プロドラッグのクラス内の
任意の塩形成化合物の薬学的に受容可能な塩を含み、
の比較的高い活性のために好ましい本発明のプロドラッ
グの１つのクラスは、以下の式（ＩＶ）のイソブチルギ
ャバプロドラッグならびに該プロドラッグのクラス内の
任意の塩形成化合物の薬学的に受容可能な塩を含み、
【００４４】
【化１７】 ここで、Ｐ、ＱおよびＲ4は、上記で与えられた意味を
有する。
有する。
【００４５】Ｒ4が水素でない場合、Ｒ4は、Ｑより不安
定であることが所望され、その結果、生理学的条件下に
おいて、遊離酸が第１に形成し、そしてアミノ基とカル
ボキシル基との間の所望されない反応が回避される。水
素を除くＲ4の適切な値は、エチル、イソ−プロピル、
ベンジル、フェニル、メチルおよびｔ−ブチルである。
定であることが所望され、その結果、生理学的条件下に
おいて、遊離酸が第１に形成し、そしてアミノ基とカル
ボキシル基との間の所望されない反応が回避される。水
素を除くＲ4の適切な値は、エチル、イソ−プロピル、
ベンジル、フェニル、メチルおよびｔ−ブチルである。
【００４６】基Ｑは、生理学的条件下で加水分解的に除
去され得る基であり得、この場合、それは以下：
去され得る基であり得、この場合、それは以下：
【００４７】
【化１８】 であり得、ここで：Ｒ5は、水素、直鎖もしくは分枝鎖
のＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここでベンゼン環は置換されてもよいし、置換されなく
てもよく；そしてＹは、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ
1〜Ｃ6アルキル、または−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ 6であり、ここ
でＲ6は、直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキルを表
す。
のＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここでベンゼン環は置換されてもよいし、置換されなく
てもよく；そしてＹは、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ
1〜Ｃ6アルキル、または−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ 6であり、ここ
でＲ6は、直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキルを表
す。
【００４８】あるいは、基Ｑは、生理学的条件下で酵素
学的に除去され得る基であり得、この場合、それは以
下：
学的に除去され得る基であり得、この場合、それは以
下：
【００４９】
【化１９】 から選択され得、ここで：Ｒ7は、水素、直鎖もしくは
分枝鎖のフェニルまたはベンジルであり、ここで一方ま
たは各々のベンゼン環は、置換されてもよいし、置換さ
れなくてもよく；そして、Ｘは、フェニル基または２０
の天然にコードされたα−アミノ酸の側鎖のいずれかを
表す。
分枝鎖のフェニルまたはベンジルであり、ここで一方ま
たは各々のベンゼン環は、置換されてもよいし、置換さ
れなくてもよく；そして、Ｘは、フェニル基または２０
の天然にコードされたα−アミノ酸の側鎖のいずれかを
表す。
【００５０】化合物の好ましい群において、Ｑは、
【００５１】
【化２０】 であり、ここで、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（好ましく
は、メチルもしくはｔ−ブチル）またはフェニルであ
る。
は、メチルもしくはｔ−ブチル）またはフェニルであ
る。
【００５２】本発明に従う化合物として、特に以下が挙
げられる：（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノメチル）−
５−メチルヘキサン酸；（Ｓ）−ベンジル３−（アシル
アミノメチル）−５−メチルヘキサノエート；（Ｓ）−
３−［Ｎ−（アセトキシメチレンオキシカルボニル）ア
ミノメチル］−５−メチルヘキサン酸；（Ｓ）−３−
［Ｎ−（（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）メチ
レンオキシカルボニル）−アミノメチル］−５−メチル
ヘキサン酸；（Ｓ）−３−［Ｎ−（ベンゾイルオキシメ
チレンオキシカルボニル）アミノメチル］−５−メチル
ヘキサン酸；および上記のいずれかの薬学的に受容可能
な塩。
げられる：（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノメチル）−
５−メチルヘキサン酸；（Ｓ）−ベンジル３−（アシル
アミノメチル）−５−メチルヘキサノエート；（Ｓ）−
３−［Ｎ−（アセトキシメチレンオキシカルボニル）ア
ミノメチル］−５−メチルヘキサン酸；（Ｓ）−３−
［Ｎ−（（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）メチ
レンオキシカルボニル）−アミノメチル］−５−メチル
ヘキサン酸；（Ｓ）−３−［Ｎ−（ベンゾイルオキシメ
チレンオキシカルボニル）アミノメチル］−５−メチル
ヘキサン酸；および上記のいずれかの薬学的に受容可能
な塩。
【００５３】例えば、上で参照した特許に開示される出
発物質から、本発明に従う化合物を調製するために、種
々の方法が使用され得る。
発物質から、本発明に従う化合物を調製するために、種
々の方法が使用され得る。
【００５４】例えば、プレギャバリンのアミドプロドラ
ッグは、周囲温度でエーテル（例えば、テトラヒドロフ
ラン）中でプレギャバリンと酸塩化物とを反応させるこ
とによって調製され得る。得られるプロドラッグのカル
ボン酸基は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）の存在下で、ハロゲン化された炭化水素溶媒（例え
ば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中で、周囲温度で、ア
ルコールとの反応（例えば、ベンジルアルコールとの反
応）によってエステル基に転化され得る。プレギャバリ
ンの（アシルオキシ）アルキルカルバメートプロドラッ
グは、周囲温度で、エーテル（例えば、テトラヒドロフ
ラン）中で、プレギャバリンをアシルオキシアルキルｐ
−ニトロフェニルカーボネートと反応させることによっ
て調製され得る。
ッグは、周囲温度でエーテル（例えば、テトラヒドロフ
ラン）中でプレギャバリンと酸塩化物とを反応させるこ
とによって調製され得る。得られるプロドラッグのカル
ボン酸基は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）の存在下で、ハロゲン化された炭化水素溶媒（例え
ば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中で、周囲温度で、ア
ルコールとの反応（例えば、ベンジルアルコールとの反
応）によってエステル基に転化され得る。プレギャバリ
ンの（アシルオキシ）アルキルカルバメートプロドラッ
グは、周囲温度で、エーテル（例えば、テトラヒドロフ
ラン）中で、プレギャバリンをアシルオキシアルキルｐ
−ニトロフェニルカーボネートと反応させることによっ
て調製され得る。
【００５５】これらの反応は、好ましい試薬および好ま
しい最終生成物（４）、（５）および（６）を参照する
ことによって、以下の反応スキームに例示され、上記の
式（ＩＩＩ）の他の最終生成物の調製のために、同様の
スキームが、ｍｕｔａｔｉｓｍｕｔａｎｄｉｓを他の塩
化アシル、アシルオキシメチレンカーボネート、および
必要に応じてエステル化試薬の使用に適用することが理
解される。
しい最終生成物（４）、（５）および（６）を参照する
ことによって、以下の反応スキームに例示され、上記の
式（ＩＩＩ）の他の最終生成物の調製のために、同様の
スキームが、ｍｕｔａｔｉｓｍｕｔａｎｄｉｓを他の塩
化アシル、アシルオキシメチレンカーボネート、および
必要に応じてエステル化試薬の使用に適用することが理
解される。
【００５６】
【化２１】 本発明の化合物は、癲癇の処置に有用であることが期待
される。それらはまた、神経変性障害のための擬態的
（ｍｉｍｅｔｉｃ）薬剤として使用され得る。このよう
な神経変性障害は、例えば、アルツハイマー病、ハンテ
ィングトン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬
化症である。本発明はまた、急性脳傷害を処置する工程
を包含する。これらには、発作、頭部外傷、および窒息
（仮死）が挙げられるが、これらに限定されない。発作
は、脳血管疾患をいい、そしてまた脳血管偶発症候（Ｃ
ＶＡ）といわれ得、急性血栓塞栓性発作を含む。発作
は、限局性（ｆｏｃａｌ）虚血および全体（ｇｌｏｂａ
ｌ）虚血の両方を含む。さらに、特異的に頸動脈血管内
膜切除または一般に他の脳血管もしくは血管の外科的手
順、あるいは脳血管造影などを含む診断血管手順を受け
る患者におけるような一過性大脳虚血発作および大脳虚
血に付随する他の大脳血管問題もまた含まれる。他の出
来事は、頭部外傷、脊髄外傷、または一般の無酸素症、
低酸素症、低血糖症、低血圧症由来の傷害ならびに塞栓
症、過融合（ｈｙｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、および低酸素
症由来の手順の間に見られる同様の傷害である。本発明
の化合物による処置はまた、ある範囲のインシデントに
おいて（例えば、心臓バイパス手術の間に、頭蓋内出血
のインシデントにおいて、周産期の窒息において、心拍
停止において、および癲癇重積持続状態において）有用
であり得る。熟練した医師は、適切な状況を決定し得、
ここで被験体は、例えば、発作に感受性であるかまたは
発作の危険にあり、ならびに本発明の方法による投与の
ために発作を羅患する。
される。それらはまた、神経変性障害のための擬態的
（ｍｉｍｅｔｉｃ）薬剤として使用され得る。このよう
な神経変性障害は、例えば、アルツハイマー病、ハンテ
ィングトン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬
化症である。本発明はまた、急性脳傷害を処置する工程
を包含する。これらには、発作、頭部外傷、および窒息
（仮死）が挙げられるが、これらに限定されない。発作
は、脳血管疾患をいい、そしてまた脳血管偶発症候（Ｃ
ＶＡ）といわれ得、急性血栓塞栓性発作を含む。発作
は、限局性（ｆｏｃａｌ）虚血および全体（ｇｌｏｂａ
ｌ）虚血の両方を含む。さらに、特異的に頸動脈血管内
膜切除または一般に他の脳血管もしくは血管の外科的手
順、あるいは脳血管造影などを含む診断血管手順を受け
る患者におけるような一過性大脳虚血発作および大脳虚
血に付随する他の大脳血管問題もまた含まれる。他の出
来事は、頭部外傷、脊髄外傷、または一般の無酸素症、
低酸素症、低血糖症、低血圧症由来の傷害ならびに塞栓
症、過融合（ｈｙｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、および低酸素
症由来の手順の間に見られる同様の傷害である。本発明
の化合物による処置はまた、ある範囲のインシデントに
おいて（例えば、心臓バイパス手術の間に、頭蓋内出血
のインシデントにおいて、周産期の窒息において、心拍
停止において、および癲癇重積持続状態において）有用
であり得る。熟練した医師は、適切な状況を決定し得、
ここで被験体は、例えば、発作に感受性であるかまたは
発作の危険にあり、ならびに本発明の方法による投与の
ために発作を羅患する。
【００５７】本発明の化合物はまた、うつ病の処置に有
用であることが期待される。うつ病は、器質性疾患の結
果であり得、個人の損失に関連したストレスに対して二
次的であるか、または起源が特発性である。うつ病の少
なくとも幾つかの形態について、機械的原因を示すうつ
病の幾つかの形態の家系性発生の強い傾向が存在する。
うつ病の診断は、主に、患者の気分の変化の定量によっ
て行なわれる。気分のこれらの評価は、一般的に医師に
よって実施されるか、または有効レーティングスケール
（例えば、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ
ＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅまたはＢｒｉｅｆ Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔｒｉｃ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）を使用して
神経心理学者によって定量化される。うつ病（例えば、
不眠症、集中困難、エネルギー不足、役立たずの感情、
および罪の意識）を有する患者の気分の変化の程度を定
量および測定するための多数の他のスケールが開発され
ている。うつ病の診断および全ての精神医学診断のため
の基準は、１９９４年にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって発行さ
れたＤＳＭ−ＩＶ−ＲマニュアルといわれるＤｉａｇｎ
ｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎ
ｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ（第４
版）に収集される。
用であることが期待される。うつ病は、器質性疾患の結
果であり得、個人の損失に関連したストレスに対して二
次的であるか、または起源が特発性である。うつ病の少
なくとも幾つかの形態について、機械的原因を示すうつ
病の幾つかの形態の家系性発生の強い傾向が存在する。
うつ病の診断は、主に、患者の気分の変化の定量によっ
て行なわれる。気分のこれらの評価は、一般的に医師に
よって実施されるか、または有効レーティングスケール
（例えば、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ
ＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅまたはＢｒｉｅｆ Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔｒｉｃ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）を使用して
神経心理学者によって定量化される。うつ病（例えば、
不眠症、集中困難、エネルギー不足、役立たずの感情、
および罪の意識）を有する患者の気分の変化の程度を定
量および測定するための多数の他のスケールが開発され
ている。うつ病の診断および全ての精神医学診断のため
の基準は、１９９４年にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって発行さ
れたＤＳＭ−ＩＶ−ＲマニュアルといわれるＤｉａｇｎ
ｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎ
ｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ（第４
版）に収集される。
【００５８】本化合物はまた、標準薬理学的手順によっ
て証明されるような不安および恐慌の処置に有用である
ことが期待される。
て証明されるような不安および恐慌の処置に有用である
ことが期待される。
【００５９】本発明の化合物はまた、痛みの処置におい
て有用であることが期待される。痛みは、急性の痛みお
よび慢性の痛みをいう。急性の痛みは、通常短寿命であ
り、交感神経系の機能亢進と関連している。例は、手術
後の痛みおよび異痛である。慢性の痛みは、通常、３〜
６ヶ月持続する痛みとして定義され、そして体発達の痛
みおよび精神性の痛みを含む。他の痛みは、侵害受容で
ある。さらに他の痛みは、末梢感覚神経の傷害または炎
症によって引き起こされる。それには、末梢神経外傷、
ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、叢
剥離、神経腫、四肢切断、および脈管炎由来の痛みが挙
げられるが、これらに限定されない。神経障害性の痛み
はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感
染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏由来
の神経損傷によってもたらされる。神経障害性の痛みと
して、例えば、糖尿病患者が被る痛みのような神経傷害
によってもたらされる痛みが挙げられるが、これらに限
定されない。精神性の痛みは、低度の腰痛、異型顔面
痛、および慢性頭痛のような器官起源なしに起こる痛み
である。他の型の痛みは、炎症性の痛み、変形性関節の
痛み、三叉神経痛、癌の痛み、糖尿病性神経障害、不穏
下肢症候群、急性疱疹神経痛および疱疹後神経痛、カウ
ザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、痛風、幻影肢、
やけど、ならびに神経痛、神経障害性の痛みおよび特発
性痛みの症候群の他の形態である。
て有用であることが期待される。痛みは、急性の痛みお
よび慢性の痛みをいう。急性の痛みは、通常短寿命であ
り、交感神経系の機能亢進と関連している。例は、手術
後の痛みおよび異痛である。慢性の痛みは、通常、３〜
６ヶ月持続する痛みとして定義され、そして体発達の痛
みおよび精神性の痛みを含む。他の痛みは、侵害受容で
ある。さらに他の痛みは、末梢感覚神経の傷害または炎
症によって引き起こされる。それには、末梢神経外傷、
ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、叢
剥離、神経腫、四肢切断、および脈管炎由来の痛みが挙
げられるが、これらに限定されない。神経障害性の痛み
はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感
染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏由来
の神経損傷によってもたらされる。神経障害性の痛みと
して、例えば、糖尿病患者が被る痛みのような神経傷害
によってもたらされる痛みが挙げられるが、これらに限
定されない。精神性の痛みは、低度の腰痛、異型顔面
痛、および慢性頭痛のような器官起源なしに起こる痛み
である。他の型の痛みは、炎症性の痛み、変形性関節の
痛み、三叉神経痛、癌の痛み、糖尿病性神経障害、不穏
下肢症候群、急性疱疹神経痛および疱疹後神経痛、カウ
ザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、痛風、幻影肢、
やけど、ならびに神経痛、神経障害性の痛みおよび特発
性痛みの症候群の他の形態である。
【００６０】本発明の化合物はまた、内蔵の痛み、癌に
関連した痛み、過敏性腸症候群、感染および炎症のよう
な消化障害の処置に有用であることが期待される。
関連した痛み、過敏性腸症候群、感染および炎症のよう
な消化障害の処置に有用であることが期待される。
【００６１】本化合物は、広範な種々の経口および非経
口の投薬形態で調製され得、そして投与され得る。経口
投薬形態は好ましいが、非経口投薬形態もまた使用され
得、ここで対応する活性化合物への分解の速度論を使用
することが所望される。
口の投薬形態で調製され得、そして投与され得る。経口
投薬形態は好ましいが、非経口投薬形態もまた使用され
得、ここで対応する活性化合物への分解の速度論を使用
することが所望される。
【００６２】従って、それらは、注射、すなわち、静脈
注射、筋肉注射、皮内注射、皮下注射、十二指腸注射、
または腹腔注射によって投与され得る。また、それら
は、吸入、例えば、鼻腔内吸入によって投与され得る。
さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。以
下の投薬形態は、活性成分として、本発明の化合物また
は対応する薬学的に受容可能な塩のいずれかを含有し得
ることは、当業者にとって明らかである。
注射、筋肉注射、皮内注射、皮下注射、十二指腸注射、
または腹腔注射によって投与され得る。また、それら
は、吸入、例えば、鼻腔内吸入によって投与され得る。
さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。以
下の投薬形態は、活性成分として、本発明の化合物また
は対応する薬学的に受容可能な塩のいずれかを含有し得
ることは、当業者にとって明らかである。
【００６３】本化合物から薬学的組成物を調製するため
に、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体の
いずれでもあり得る。固体形態の調製物としては、散
剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および
分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、１つ
以上の物質であり得、これはまた、希釈剤、矯味矯臭
剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材
料として働き得る。
に、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体の
いずれでもあり得る。固体形態の調製物としては、散
剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および
分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、１つ
以上の物質であり得、これはまた、希釈剤、矯味矯臭
剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材
料として働き得る。
【００６４】散剤においては、キャリアは、微細に分割
された固体であり、これは、微細に分割された活性成分
との混合物である。錠剤においては、活性成分は、適切
な割合で必要な結合特性を有するキャリアと混合され、
そして所望の形状および大きさに圧縮される。散剤およ
び錠剤は、好ましくは、５または１０〜約７０％の活性
化合物を含有する。適切なキャリアは、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトー
ス、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなど
である。用語「調製物」は、活性化合物の、カプセルを
提供するキャリアとしてのカプセル化材料との処方物を
含むことが意図され、ここで他のキャリアを含むかまた
は含まない活性成分は、キャリアにより囲まれ、従って
このキャリアは、この活性成分と会合する。同様に、カ
シェ剤およびロゼンジが挙げられる。錠剤、散剤、カプ
セル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与
に適切な固体投薬形態として、使用され得る。
された固体であり、これは、微細に分割された活性成分
との混合物である。錠剤においては、活性成分は、適切
な割合で必要な結合特性を有するキャリアと混合され、
そして所望の形状および大きさに圧縮される。散剤およ
び錠剤は、好ましくは、５または１０〜約７０％の活性
化合物を含有する。適切なキャリアは、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトー
ス、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなど
である。用語「調製物」は、活性化合物の、カプセルを
提供するキャリアとしてのカプセル化材料との処方物を
含むことが意図され、ここで他のキャリアを含むかまた
は含まない活性成分は、キャリアにより囲まれ、従って
このキャリアは、この活性成分と会合する。同様に、カ
シェ剤およびロゼンジが挙げられる。錠剤、散剤、カプ
セル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与
に適切な固体投薬形態として、使用され得る。
【００６５】坐剤を調製するために、低融点ワックス
（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合
物）が最初に融解され、そして活性成分が、撹拌などに
よって、その中に均一に分散される。次いで、この溶融
した均一混合物は、好都合な大きさの鋳型に注入され、
冷却され、そしてこれによって凝固される。
（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合
物）が最初に融解され、そして活性成分が、撹拌などに
よって、その中に均一に分散される。次いで、この溶融
した均一混合物は、好都合な大きさの鋳型に注入され、
冷却され、そしてこれによって凝固される。
【００６６】液体形態の調製物としては、液剤、懸濁
剤、および乳剤（例えば、水溶液または水プロピレング
リコール溶液）が挙げられる。非経口の注射のために
は、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール中の溶
液に処方され得る。
剤、および乳剤（例えば、水溶液または水プロピレング
リコール溶液）が挙げられる。非経口の注射のために
は、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール中の溶
液に処方され得る。
【００６７】経口使用のために適した水溶液は、活性成
分を水中に溶解し、そして所望であれば適切な着色剤、
矯味矯臭剤、安定剤およびシックニング剤を添加するこ
とにより、調製され得る。
分を水中に溶解し、そして所望であれば適切な着色剤、
矯味矯臭剤、安定剤およびシックニング剤を添加するこ
とにより、調製され得る。
【００６８】経口使用のために適した水性懸濁液は、微
細に分割した活性成分を、粘性材料（例えば、天然ゴム
もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、および他の周知の沈殿
防止剤）を含む水中に分散させることによって、作製さ
れ得る。
細に分割した活性成分を、粘性材料（例えば、天然ゴム
もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、および他の周知の沈殿
防止剤）を含む水中に分散させることによって、作製さ
れ得る。
【００６９】使用の直前に、経口投与のために液体形態
調製物に変換されることが意図される、固体形態調製物
もまた、含まれる。このような液体形態としては、液
剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの調製物
は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、
緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、シック
ナー、可溶化剤などを含有し得る。
調製物に変換されることが意図される、固体形態調製物
もまた、含まれる。このような液体形態としては、液
剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの調製物
は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、
緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、シック
ナー、可溶化剤などを含有し得る。
【００７０】薬学的調製物は、好ましくは、単位投薬形
態である。このような形態において、調製物は、適切な
量の活性成分を含む単位用量へと小分けされる。この単
位投薬形態は、パッケージされた調製物であり得、この
パッケージは、パケット錠剤（ｐａｃｋｅｔｅｄ ｔａ
ｂｌｅｔ）、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプ
ルに入った散剤のような、別個の量の調製物を含む。ま
た、この単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ
剤、またはロゼンジ自体であり得るか、または単位投薬
形態は、適切な数の、パッケージされた形態の任意のこ
れらであり得る。
態である。このような形態において、調製物は、適切な
量の活性成分を含む単位用量へと小分けされる。この単
位投薬形態は、パッケージされた調製物であり得、この
パッケージは、パケット錠剤（ｐａｃｋｅｔｅｄ ｔａ
ｂｌｅｔ）、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプ
ルに入った散剤のような、別個の量の調製物を含む。ま
た、この単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ
剤、またはロゼンジ自体であり得るか、または単位投薬
形態は、適切な数の、パッケージされた形態の任意のこ
れらであり得る。
【００７１】単位用量調製物における活性成分の量は、
特定の応用およびその活性成分の効力に従って、０．１
ｍｇ〜１ｇに変動または調節され得る。医学的使用にお
いては、薬物は、例えば、１００ｍｇまたは３００ｍｇ
のカプセル剤として、毎日３回投与され得る。この組成
物はまた、所望であれば、他の適合性の治療的薬剤を含
有し得る。
特定の応用およびその活性成分の効力に従って、０．１
ｍｇ〜１ｇに変動または調節され得る。医学的使用にお
いては、薬物は、例えば、１００ｍｇまたは３００ｍｇ
のカプセル剤として、毎日３回投与され得る。この組成
物はまた、所望であれば、他の適合性の治療的薬剤を含
有し得る。
【００７２】治療的使用においては、本発明の薬学的方
法において利用される化合物は、毎日約０．０１ｍｇ／
ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期投薬で投与される。約
０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の毎日
の投薬が、好ましい。しかし、この投薬は、患者の要
求、処置される状態の重篤度、および使用される化合物
に依存して、変動し得る。特定の状況のために適切な投
薬の決定は、当該分野の範囲内である。一般に、処置
は、その化合物の最適な用量より少量である、より少な
い投薬で開始される。その後、投薬は、その状況での最
適な効果が達成されるまで、小さな増分で増加される。
好都合には、毎日の全投薬は分割され得、そして所望で
あれば、その日の間に少量ずつ投与され得る。
法において利用される化合物は、毎日約０．０１ｍｇ／
ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期投薬で投与される。約
０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の毎日
の投薬が、好ましい。しかし、この投薬は、患者の要
求、処置される状態の重篤度、および使用される化合物
に依存して、変動し得る。特定の状況のために適切な投
薬の決定は、当該分野の範囲内である。一般に、処置
は、その化合物の最適な用量より少量である、より少な
い投薬で開始される。その後、投薬は、その状況での最
適な効果が達成されるまで、小さな増分で増加される。
好都合には、毎日の全投薬は分割され得、そして所望で
あれば、その日の間に少量ずつ投与され得る。
【００７３】
【実施例】（試薬の調製） （アセトキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート
（１））
（１））
【００７４】
【化２２】 カーボネート１を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、
３１、３１８〜３２２に記載されるように調製した
（５．２９ｇ、９８％）。その特徴は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ、１９９７、６２、１３５６〜１３６２に記載さ
れた。
３１、３１８〜３２２に記載されるように調製した
（５．２９ｇ、９８％）。その特徴は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ、１９９７、６２、１３５６〜１３６２に記載さ
れた。
【００７５】
【数１】 （２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルｐ−ニト
ロフェニルカーボネート（２））
ロフェニルカーボネート（２））
【００７６】
【化２３】 カーボネート２をまた、上記論文に記載されるように調
製した（１．１６ｇ、６０％）。
製した（１．１６ｇ、６０％）。
【００７７】
【数２】 （ベンゾイルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネ
ート（３））
ート（３））
【００７８】
【化２４】 カーボネート３をまた、上記論文に記載されるように調
製した（１．７６ｇ、８５％）。
製した（１．７６ｇ、８５％）。
【００７９】
【数３】 本発明をここで、以下の実施例を参照して、さらに記載
する。
する。
【００８０】（実施例１） （（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノメチル）−５−メチ
ルヘキサン酸（４））ベンゾイルクロリド（０．８８ｍ
ｌ、７．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のプレ
ギャバリン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液
に、アルゴン下、室温で添加し、そしてこの反応混合物
を、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過
し、そして減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、ヘプタン−酢酸エチル、１：１〜３：
７）で分離し、４（０．７８ｇ、４７％）を得た。
ルヘキサン酸（４））ベンゾイルクロリド（０．８８ｍ
ｌ、７．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のプレ
ギャバリン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液
に、アルゴン下、室温で添加し、そしてこの反応混合物
を、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過
し、そして減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、ヘプタン−酢酸エチル、１：１〜３：
７）で分離し、４（０．７８ｇ、４７％）を得た。
【００８１】
【数４】 （実施例２） （（Ｓ）−ベンジル３−（ベンゾイルアミノメチル）−
５−メチルヘキサノエート（５））ベンジルアルコール
（０．３１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（ベ
ンゾイルアミノメチル）−５−メチルヘキサン酸４
（０．７８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（０．６１ｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．３６
ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中
の撹拌混合物に添加し、そしてこの混合物を１８時間撹
拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン−
エーテル、１：０〜７５：２５）で分離し、５（０．８
３ｇ、７９％）を得た。
５−メチルヘキサノエート（５））ベンジルアルコール
（０．３１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（ベ
ンゾイルアミノメチル）−５−メチルヘキサン酸４
（０．７８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（０．６１ｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．３６
ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中
の撹拌混合物に添加し、そしてこの混合物を１８時間撹
拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン−
エーテル、１：０〜７５：２５）で分離し、５（０．８
３ｇ、７９％）を得た。
【００８２】
【数５】 （実施例３） （（Ｓ）−３−［Ｎ−（アセトキシメチレンオキシカル
ボニル）アミノメチル］−５−メチルヘキサン酸
（６））カーボネート１（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）
およびプレギャバリン（０．６２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）
を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中室温で４８時間撹拌した。こ
の反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、そ
して水（２００ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍ
ｌ）で洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減
圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、ヘプタン、次いでヘプタン−酢酸エチル、１：
１）で精製し、６（０．１８ｇ、１７％）を得た。
ボニル）アミノメチル］−５−メチルヘキサン酸
（６））カーボネート１（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）
およびプレギャバリン（０．６２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）
を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中室温で４８時間撹拌した。こ
の反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、そ
して水（２００ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍ
ｌ）で洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減
圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、ヘプタン、次いでヘプタン−酢酸エチル、１：
１）で精製し、６（０．１８ｇ、１７％）を得た。
【００８３】
【数６】 試薬２および３から、対応して、（Ｓ）−３−［Ｎ−
（（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチレンオキ
シ）カルボニル）アミノメチル］−５−メチルヘキサン
酸および（Ｓ）−３−［Ｎ−（ベンゾイルオキシメチレ
ンオキシカルボニル）アミノメチル］−５−メチルヘキ
サン酸を調製し得る。
（（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチレンオキ
シ）カルボニル）アミノメチル］−５−メチルヘキサン
酸および（Ｓ）−３−［Ｎ−（ベンゾイルオキシメチレ
ンオキシカルボニル）アミノメチル］−５−メチルヘキ
サン酸を調製し得る。
【００８４】
【発明の効果】本発明のＧＡＢＡ関連プロドラッグを提
供することにより、これがヒトまたは他の動物に投与さ
れる場合、不安定な基が存在しない対応する構造の化合
物と比較して、血漿中において活性化合物の増加した持
続時間を提供するといった優れた効果を奏する。
供することにより、これがヒトまたは他の動物に投与さ
れる場合、不安定な基が存在しない対応する構造の化合
物と比較して、血漿中において活性化合物の増加した持
続時間を提供するといった優れた効果を奏する。
【００８５】この化合物は、式（ＩＩＩ）
【００８６】
【化２５】 である。
【００８７】上記式において：Ｐが水素またはメチルを
表し；Ｑがヒトまたは動物の身体において除去される不
安定なアミン形成有機基またはアミド形成有機基を表
し；Ｒ1が、直鎖または分枝鎖のＣ2〜Ｃ6アルキル、Ｃ3
〜Ｃ6シクロアルキルまたはフェニルを表し；Ｒ2が、水
素またはメチルを表し；そしてＲ3が、水素、メチルま
たはカルボキシルを表し；そしてＲ4が、水素、あるい
はヒトまたは動物の身体において除去される置換および
非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、およびフェニル
基から選択される不安定なエステル形成基を表す。上記
式において、Ｒ1がフェニルである場合は、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4が同時に水素であることはない。上記クラス内
の任意の塩形成化合物のうちの薬学的に受容可能な塩も
また含まれる。この化合物は、ある範囲の神経学的状態
（例えば、癲癇および痛み）を処置するために使用され
得る。
表し；Ｑがヒトまたは動物の身体において除去される不
安定なアミン形成有機基またはアミド形成有機基を表
し；Ｒ1が、直鎖または分枝鎖のＣ2〜Ｃ6アルキル、Ｃ3
〜Ｃ6シクロアルキルまたはフェニルを表し；Ｒ2が、水
素またはメチルを表し；そしてＲ3が、水素、メチルま
たはカルボキシルを表し；そしてＲ4が、水素、あるい
はヒトまたは動物の身体において除去される置換および
非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、およびフェニル
基から選択される不安定なエステル形成基を表す。上記
式において、Ｒ1がフェニルである場合は、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4が同時に水素であることはない。上記クラス内
の任意の塩形成化合物のうちの薬学的に受容可能な塩も
また含まれる。この化合物は、ある範囲の神経学的状態
（例えば、癲癇および痛み）を処置するために使用され
得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 269/04 269/04 271/22 271/22 (72)発明者 ジャスティン ステファン ブライアンス イギリス国 シービー１ ６ディーゼット ケンブリッジシャー， バルシャム， ウエスト ウィッカム ロード ３， デ ィーン コテージ (72)発明者 デイビッド クライブ ブレイクモア イギリス国 シービー１ ８ティーエイチ ケンブリッジシャー， ケンブリッジ, ハロット ロード 31 (72)発明者 ソフィー キャロライン ウィリアムス イギリス国 シービー１ ７ティーエック ス ケンブリッジシャー， ケンブリッ ジ， ブリンコ グローブ 65 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA03 AA04 GA02 GA08 GA25 HA21 KA01 KA17 MA01 MA04 NA12 NA14 ZA01 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA66 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB21 AB26 AC53 AC56
Claims (25)
- 【請求項１】式（ＩＩＩ） 【化１】 の化合物または該化合物のクラスの範囲内の任意の塩形
成化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：Ｐ
が水素またはメチルであり；Ｑがヒトまたは動物の身体
において除去される不安定なアミン形成有機基またはア
ミド形成有機基であり；Ｒ1が、直鎖または分枝鎖のＣ2
〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはフェニ
ルであり；Ｒ2が、水素またはメチルであり；そしてＲ3
が、水素、メチルまたはカルボキシルであり；そしてＲ
4が、水素、あるいはヒトまたは動物の身体において除
去される置換および非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、ベンジ
ル、およびフェニル基から選択される不安定なエステル
形成基である、化合物であって、 ただし、Ｒ1がフェニルであり、そしてＲ2、Ｒ3および
Ｒ4がそれぞれ水素である化合物を除く、化合物。 - 【請求項２】式（ＩＶ） 【化２】 の化合物および該化合物のクラスの範囲内の任意の塩形
成化合物の薬学的に受容可能な塩であって、 ここで：Ｐ、ＱおよびＲ4が、請求項１に与えられた意
味を有する、化合物。 - 【請求項３】Ｒ4が水素である、請求項１または２に記
載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ4が水素以外であり、そしてＱよりも不
安定である、請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ4がメチルまたはｔ−ブチルである、請
求項４に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｑが、生理学的条件下で、加水分解的に除
去され得る、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】Ｑが生理学的条件下で、酵素的に除去され
得る、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項８】請求項１〜５のいずれかに記載の化合物で
あって、ここで、Ｑが、 【化３】 であり、ここで：Ｒ5が、水素、直鎖または分枝鎖のＣ1
〜Ｃ6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、こ
こで、該ベンゼン環が、置換または非置換であり得；そ
してＹが、水素、直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、または−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6であり、ここで、Ｒ6が直鎖
または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキルを表す、化合物。 - 【請求項９】Ｒ5が、ｔ−ブチル、ベンジルまたはフェ
ニルを表す、請求項８に記載の化合物。 - 【請求項１０】請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
であって、ここで、Ｑが、 【化４】 から選択され、ここで：Ｒ7が、水素、直鎖または分枝
鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルであ
り、ここで、ベンゼン環のいずれかまたはそれぞれが、
置換または非置換であり得；そしてＸが、フェニル基、
または２０個の天然にコードされたα−アミノ酸の側鎖
のいずれかを表す、化合物。 - 【請求項１１】請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
であって、ここで、Ｑが、 【化５】 であり、ここで、Ｒ7がメチル、ｔ−ブチルまたはフェ
ニルである、化合物。 - 【請求項１２】以下：（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ
メチル）−５−メチルヘキサン酸；（Ｓ）−ベンジル
３−（アシルアミノメチル）−５−メチルヘキサノエー
ト；（Ｓ）−３−［Ｎ−（アセトキシメチレンオキシカ
ルボニル）アミノメチル］−５−メチルヘキサン酸；
（Ｓ）−３−［Ｎ−（（２，２−ジメチルプロピオニル
オキシ）メチレンオキシカルボニル）−アミノ−メチ
ル］−５−メチルヘキサン酸；（Ｓ）−３−［Ｎ−（ベ
ンゾイルオキシメチレンオキシカルボニル）アミノメチ
ル］−５−メチル−ヘキサン酸；および上記のいずれか
の薬学的に受容可能な塩、から選択される、化合物。 - 【請求項１３】請求項１に記載される式（ＩＩＩ）の化
合物またはその塩を作製するための方法であって、該方
法が；以下の式： 【化６】 の化合物（ここで、ＰおよびＲ1〜Ｒ4が、請求項１に記
載される意味を有し、そして該化合物が、遊離塩基また
はアンモニウム塩の形態である）と、以下の式： 【化７】 の化合物またはＱＣｌ（ここで、Ｑが請求項１に記載の
意味を有する）とをカップリングさせる工程を包含す
る、方法。 - 【請求項１４】請求項１３に記載の方法であって、ここ
で、前記化合物（Ｖ）が、カルボン酸であり、そして該
方法が、カルボキシル基を置換または非置換のＣ1〜Ｃ6
アルカノール、ベンジルアルコールまたはフェノールで
エステル化するさらなる工程を包含する、方法。 - 【請求項１５】治療的に有効量の請求項１〜１２のいず
れかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリア
を含有する、薬学的組成物。 - 【請求項１６】癲癇を処置するための方法であって、該
方法が、治療的に有効量の請求項１〜１２のいずれかに
記載の化合物を、該処置の必要なヒトまたは動物に投与
する工程を包含する、方法。 - 【請求項１７】失神発作、運動低下症および頭の障害を
処置するための方法であって、該方法が、治療的に有効
量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を、該処
置の必要なヒトまたは動物に投与する工程を包含する、
方法。 - 【請求項１８】神経変性障害を処置するための方法であ
って、該方法が、治療的に有効量の請求項１〜１２のい
ずれかに記載の化合物を、該処置の必要なヒトまたは動
物に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項１９】うつ病を処置するための方法であって、
該方法が、治療的に有効量の請求項１〜１２のいずれか
に記載の化合物を、該処置の必要なヒトまたは動物に投
与する工程を包含する、方法。 - 【請求項２０】不安を処置するための方法であって、該
方法が、治療的に有効量の請求項１〜１２のいずれかに
記載の化合物を、該処置の必要なヒトまたは動物に投与
する工程を包含する、方法。 - 【請求項２１】恐慌を処置するための方法であって、該
方法が、治療的に有効量の請求項１〜１２のいずれかに
記載の化合物を、該処置の必要なヒトまたは動物に投与
する工程を包含する、方法。 - 【請求項２２】痛みを処置するための方法であって、該
方法が、治療的に有効量の請求項１〜１２のいずれかに
記載の化合物を、該処置の必要なヒトまたは動物に投与
する工程を包含する、方法。 - 【請求項２３】神経病理学的な障害を処置するための方
法であって、該方法が、治療的に有効量の請求項１〜１
２のいずれかに記載の化合物を、該処置の必要なヒトま
たは動物に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項２４】消化性障害を処置するための方法であっ
て、該方法が、治療的に有効量の請求項１〜１２のいず
れかに記載の化合物を、該処置の必要なヒトまたは動物
に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項２５】以下： 癲癇； 失神発作； 運動低下症； 頭の障害； 神経変性障害； うつ病； 不安； 恐慌 痛み； 神経病理学的障害 消化性障害、 のいずれかの処置のための医薬の製造における、請求項
１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0018828.4 | 2000-08-01 | ||
| GB0018828A GB2365425A (en) | 2000-08-01 | 2000-08-01 | Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002105038A true JP2002105038A (ja) | 2002-04-10 |
Family
ID=9896732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001232776A Withdrawn JP2002105038A (ja) | 2000-08-01 | 2001-07-31 | 薬学的薬剤として有用なアルキルアミノ酸誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020099092A1 (ja) |
| EP (1) | EP1178034A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002105038A (ja) |
| BR (1) | BR0104228A (ja) |
| CA (1) | CA2354342A1 (ja) |
| GB (1) | GB2365425A (ja) |
| HK (1) | HK1043785A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA01007792A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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