JP2002012592A - Method for producing optically active sulfoxide derivative - Google Patents

Method for producing optically active sulfoxide derivative

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JP2002012592A
JP2002012592A JP2001130660A JP2001130660A JP2002012592A JP 2002012592 A JP2002012592 A JP 2002012592A JP 2001130660 A JP2001130660 A JP 2001130660A JP 2001130660 A JP2001130660 A JP 2001130660A JP 2002012592 A JP2002012592 A JP 2002012592A
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing an optically active sulfoxide derivative in an extremely high enantiomer excessive ratio in a high yield by a simple method efficiently on an industrially large-amount scale. SOLUTION: This method for producing an optical activator of a compound represented by formula (II) (ring A is a benzene ring which may contain a substituent group; R1 is H, a hydrocarbon group which may contain a substituent group, an acyl group or an acyloxy group; R2, R3 and R4 are each H, an alkyl group which may contain a substituent group, an alkoxy group which may contain a substituent group or an amino group which may contain a substituent group; X is N or CN; Y is N or CN; * is the center of asymmetry) or its salt is characterized by reacting a compound represented by formula (I) or its salt with an excessive amount of an oxidizing agent in the presence of an asymmetry induction catalyst.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、抗潰瘍作用を有す
る光学活性なスルホキシド誘導体の製造法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing an optically active sulfoxide derivative having an anti-ulcer action.

【０００２】[0002]

【従来の技術】抗潰瘍作用を有する光学活性なスルホキ
シド誘導体は、プロキラルなスルフィド誘導体を不斉酸
化することにより得られる。通常、上記反応では過剰反
応体であるスルホンが生成するため、得られるスルホキ
シド誘導体には、類縁物質として、未反応のスルフィド
誘導体および過剰反応体であるスルホン誘導体が存在す
る。光学活性なスルホキシド誘導体を得る製造法として
は、例えば、ＷＯ ９６／０２５３５（特表平１０−５
０４２９０号公報）には、有機溶媒中、キラルなチタニ
ウム複合体および塩基の存在下、スルフィド誘導体と酸
化剤とを反応させることにより光学活性なスルホキシド
化合物を得る方法が記載されている。例えば、該公報の
実施例２２には、２−［［［３−メチル−４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
チル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６．０ミリ
モル）のトルエン溶液に、水（３．６ミリモル）、
（＋）−ジエチルＬ−タルトレート（１５．０ミリモ
ル）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６．０ミ
リモル）を添加、５０℃で６０分間撹拌、室温まで冷
却、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ミリ
モル）およびクメンヒドロペルオキシド（６．０ミリモ
ル）を添加、室温で１６時間攪拌後、アキラルＨＰＬＣ
により、混合物は１３％のスルフィド、８％のスルホン
および７６％のスルホキシドで構成されていたこと、そ
の後、フラッシュクロマトグラフィー精製などの後処理
を行い、エナンチオマー過剰率が４６％ｅｅの（＋）−
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８５ｇ）を得た
こと、さらに精製を行い、最終的に、光学純度９９．６
％ｅｅを有する０．３１ｇ（１４％）の目的物を油状物
として得たと記載されている。2. Description of the Related Art An optically active sulfoxide derivative having an anti-ulcer action can be obtained by asymmetric oxidation of a prochiral sulfide derivative. Usually, in the above reaction, sulfone, which is an excess reactant, is produced. Therefore, in the obtained sulfoxide derivative, an unreacted sulfide derivative and a sulfone derivative, which is an excess reactant, exist as analogous substances. As a production method for obtaining an optically active sulfoxide derivative, for example, WO 96/02535 (Tokuheihei 10-5)
No. 04290) describes a method for obtaining an optically active sulfoxide compound by reacting a sulfide derivative with an oxidizing agent in the presence of a chiral titanium complex and a base in an organic solvent. For example, in Example 22 of the publication, 2-[[[3-methyl-4- (2,
To a toluene solution of 2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] thio] -1H-benzimidazole (6.0 mmol) was added water (3.6 mmol),
(+)-Diethyl L-tartrate (15.0 mmol) and titanium (IV) isopropoxide (6.0 mmol) were added, stirred at 50 ° C. for 60 minutes, cooled to room temperature, and N, N-diisopropylethylamine ( 6.0 mmol) and cumene hydroperoxide (6.0 mmol) and stirred at room temperature for 16 hours before achiral HPLC
Indicated that the mixture consisted of 13% sulfide, 8% sulphone and 76% sulphoxide, followed by work-up, such as flash chromatography purification, with an enantiomeric excess of 46% ee (+)-
2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.85 g) was obtained and further purified. , Finally 99.6 optical purity
It is stated that 0.31 g (14%) of the desired product having a% ee was obtained as an oil.

【０００３】特開２０００−１６９９２号公報には、特
定のチオエーテル化合物を塩基の存在下に、Ｎ−ハロこ
はく酸イミド、１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダ
ントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩で酸化してス
ルホキシド化合物を得る方法が記載されている。また、
反応条件によっては、反応がスルホキシドで停止せず、
生成したスルホキシドの一部がさらにスルホンにまで酸
化される副反応がおこる問題点があり、スルホンが生成
すると、目的とするスルホキシドの収率が低下するこ
と、両者の物理化学的性質が極めて近似しているため、
分離精製が難しい問題点があることも記載されている。JP-A-2000-16992 discloses that a specific thioether compound is oxidized with an N-halosuccinimide, 1,3-dihalo-5,5-dimethylhydantoin or dichloroisocyanurate in the presence of a base. To obtain a sulfoxide compound. Also,
Depending on the reaction conditions, the reaction does not stop with sulfoxide,
There is a problem that a side reaction occurs in which a part of the generated sulfoxide is further oxidized to a sulfone.When the sulfone is formed, the yield of the target sulfoxide decreases, and the physicochemical properties of the two are extremely similar. Because
It also describes that there is a problem that separation and purification are difficult.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】従来の製造法では、除
去困難なスルホン体が生成する、目的とする光学活性な
スルホキシド体の光学純度（鏡像体過剰率）が低いため
カラムクロマトグラフィーなどによる精製が不可欠、か
つ収率が低いという問題点があった。このため、類縁物
質存在量、光学純度、収率、生産性および経済性におい
て、工業的に有利な抗潰瘍作用を有する光学活性なスル
ホキシド誘導体の製造法が望まれている。In the conventional production method, the desired optically active sulfoxide form, which produces a sulfone form which is difficult to remove, has a low optical purity (enantiomeric excess) and is therefore purified by column chromatography or the like. Is indispensable and the yield is low. Therefore, there is a demand for a process for producing an optically active sulfoxide derivative having an anti-ulcer effect, which is industrially advantageous in terms of the amount of related substances, optical purity, yield, productivity and economy.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】通常、この種の酸化反応
では、過剰反応、即ち、スルホン誘導体の生成を抑制す
るために、酸化剤の使用量を抑える。例えば、特表平１
０−５０４２９０号公報の全実施例（実施例１〜２９）
における酸化剤の原料に対する使用量は、０．９〜１．
１モル当量であり、得られた反応液中のスルホン誘導体
の存在量は、１．２〜８．８％である。ところが、本発
明者らが、光学活性なスルホキシド誘導体の製造法を種
々検討したところ、意外にも、酸化剤を過剰に使用し、
室温よりも低温で酸化反応を行えば、スルホン誘導体の
生成およびスルフィド誘導体の残存率が非常に低く、か
つ、非常に高い光学純度を有する光学活性なスルホキシ
ド誘導体が高収率で製造することができることを初めて
見出し、これらの知見に基づいて鋭意研究し、本発明を
完成した。すなわち、本発明は、 〔１〕式（I）Usually, in this kind of oxidation reaction, the amount of the oxidizing agent used is reduced in order to suppress the excess reaction, that is, the formation of the sulfone derivative. For example,
All Examples of JP-A-504290 (Examples 1 to 29)
The amount of the oxidizing agent used for the raw material is 0.9 to 1.
It is 1 molar equivalent, and the abundance of the sulfone derivative in the obtained reaction solution is 1.2 to 8.8%. However, the present inventors have studied various methods for producing an optically active sulfoxide derivative, and surprisingly, using an oxidizing agent in excess,
If the oxidation reaction is performed at a temperature lower than room temperature, the generation of the sulfone derivative and the residual ratio of the sulfide derivative are extremely low, and the optically active sulfoxide derivative having an extremely high optical purity can be produced in high yield. For the first time, and earnestly studied based on these findings to complete the present invention. That is, the present invention provides: [1] Formula (I)

【化５】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ2、Ｒ3およびＲ
4は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基ま
たは置換基を有していてもよいアミノ基、Ｘは窒素原子
またはＣＨ、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物（I）と略
記することもある〕と過剰量の酸化剤とを、不斉誘導触
媒の存在下、反応させることを特徴とする式（II）Embedded image [In the formula, ring A is a benzene ring which may have a substituent,
R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or an acyloxy group, R 2 , R 3 and R
4 is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent or an amino group which may have a substituent, X is a nitrogen atom or CH , And Y each represent a nitrogen atom or CH], or a salt thereof (hereinafter may be abbreviated as compound (I)) and an excess amount of an oxidizing agent in the presence of an asymmetric induction catalyst. Formula (II) characterized by reacting

【化６】 〔式中、各記号は前記と同意義、＊は不斉中心を示す〕
で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（II）と
略記することもある〕の光学活性体の製造法； 〔２〕酸化剤の使用量が、化合物（I）に対し、約１．
５〜約１０モル当量である前記〔１〕記載の製造法； 〔３〕酸化剤の使用量が、化合物（I）に対し、約２．
５〜約４モル当量である前記〔１〕記載の製造法； 〔４〕約−２０〜約２０℃で反応を行う前記〔１〕記載
の製造法； 〔５〕約−１０〜約１０℃で反応を行う前記〔１〕記載
の製造法； 〔６〕不斉誘導触媒が、光学活性チタニウム複合体であ
る前記〔１〕記載の製造法； 〔７〕複合体が、光学活性なジオール、チタニウム（I
V）アルコキシドおよび水の錯体である前記〔１〕記載
の製造法； 〔８〕錯体が、チタニウム（IV）アルコキシド／光学活
性なジオール／水を１／約１〜約１０／約０．１〜約２
のモル比で使用することにより形成された錯体である前
記〔７〕記載の製造法；Embedded image [Wherein each symbol is as defined above, and * indicates an asymmetric center]
A method for producing an optically active substance of a compound represented by the formula (I) or a salt thereof (hereinafter may be abbreviated as compound (II)); [2] The amount of the oxidizing agent used is about 1.
The production method according to the above [1], which is 5 to about 10 molar equivalents; [3] The oxidizing agent is used in an amount of about 2.
The production method according to the above [1], which has a molar equivalent of 5 to about 4; [4] the production method according to the above [1], wherein the reaction is carried out at about -20 to about 20 ° C; [5] about -10 to about 10 ° C [6] The production method according to [1], wherein the asymmetric induction catalyst is an optically active titanium complex; [7] the composite is an optically active diol, Titanium (I
V) The production method according to the above [1], which is a complex of an alkoxide and water; [8] The complex is obtained by converting titanium (IV) alkoxide / optically active diol / water to 1 / about 1 to about 10 / about 0.1 to About 2
The method according to the above [7], which is a complex formed by using the compound in a molar ratio of:

〔９〕チタニウム（IV）アルコキシドおよび酸化剤の使
用量がそれぞれ式（I）で表される化合物またはその塩
１モル当量に対し、約０．０３〜約１モル当量および約
１．５〜約１０モル当量であり、約−２０〜約２０℃で
反応を行う前記〔７〕記載の製造法； 〔１０〕さらに塩基の存在下で反応を行う前記〔１〕記
載の製造法； 〔１１〕式（II）で表される化合物が、式[9] The amounts of the titanium (IV) alkoxide and the oxidizing agent to be used are about 0.03 to about 1 molar equivalent and about 1.5 to about 1 molar equivalent with respect to 1 molar equivalent of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, respectively. [10] The method according to [7], wherein the reaction is carried out at about -20 to about 20 ° C .; [10] The method according to [1], wherein the reaction is further performed in the presence of a base; The compound represented by the formula (II) is represented by the formula

【化７】 またはEmbedded image Or

【化８】 で表される化合物である前記〔１〕記載の製造法などに
関する。Embedded image And the production method according to the above [1].

【０００６】化合物（II）は不斉中心となる硫黄原子を
有しており、以下の二種類の光学異性体が存在する。The compound (II) has a sulfur atom serving as an asymmetric center, and has the following two types of optical isomers.

【化９】 上記式中、環Ａで示される「置換基を有していてもよい
ベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン
原子、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよいアル
キル、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、アシル、
アシルオキシ、５ないし１０員複素環基等が１ないし３
個挙げられる。置換基の数が２個以上の場合、各置換基
は同一または異なっていてもよい。このうち、ハロゲン
原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有
していてもよいアルコキシなどが好ましい。該ハロゲン
原子としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。な
かでもフッ素が好ましい。該「置換基を有していてもよ
いアルキル」の「アルキル」としては、例えばＣ 1-7ア
ルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル等）が挙げられる。該「置
換基を有していてもよいアルキル」の「置換基」として
は、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
等）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
等）、カルバモイルなどが１ないし３個挙げられる。置
換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異な
っていてもよい。該「置換基を有していてもよいアルコ
キシ」の「アルコキシ」としては、例えばＣ1-6アルコ
キシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）など
が挙げられる。該「置換基を有していてもよいアルコキ
シ」の「置換基」としては、前記「置換基を有していて
もよいアルキル」の「置換基」と同様のものが同個数挙
げられる。該「アリール」としては、例えばＣ6-14アリ
ール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、ビフェニリル、２−アンスリル等）などが挙げられ
る。該「アリールオキシ」としては、例えばＣ6-14アリ
ールオキシ（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオ
キシ、２−ナフチルオキシ等）などが挙げられる。Embedded imageIn the above formula, `` may have a substituent represented by ring A
Examples of the “substituent” of the “benzene ring” include halogen
Atom, cyano, nitro, and optionally substituted al
Kill, hydroxy, optionally substituted alkoxy
Si, aryl, aryloxy, carboxy, acyl,
Acyloxy, a 5- to 10-membered heterocyclic group having 1 to 3
Are listed. When the number of substituents is 2 or more, each substituent
May be the same or different. Of these, halogen
Atom, alkyl which may have a substituent,
Alkoxy and the like which may be used are preferred. The halogen
Examples of the atom include fluorine, chlorine, bromine and the like. What
However, fluorine is preferred. The "may have a substituent"
Examples of “alkyl” of “alkyl” include C 1-7A
Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl
Methyl, hexyl, heptyl and the like). The "place
As a "substituent" of "alkyl which may have a substituent"
Is, for example, a halogen atom, hydroxy, C1-6Alkoki
Si (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy
Etc.), C1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxyca
Rubonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl
And carbamoyl and the like. Place
When the number of substituents is two or more, each substituent is the same or different
It may be. The "alcohol optionally having a substituent"
“Alkoxy” of “xy” includes, for example, C1-6Arco
Xy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopro
Poxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, etc.)
Is mentioned. The "alkoxy optionally having a substituent"
As the "substituent" of "C", the "substituent"
And the same number of "substituents" as
I can do it. The “aryl” includes, for example, C6-14Ants
(Eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl)
, Biphenylyl, 2-anthryl, etc.)
You. The “aryloxy” includes, for example, C6-14Ants
Oxy (for example, phenyloxy, 1-naphthylthio)
Xy, 2-naphthyloxy, etc.).

【０００７】該「アシル」としては、例えばホルミル、
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、
アルキルスルホニルなどが挙げられる。該「アルキルカ
ルボニル」としては、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
（例、アセチル、プロピオニル等）などが挙げられる。
該「アルコキシカルボニル」としては、例えばＣ1-6ア
ルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル等）などが挙げられる。該「アルキルカルバモイ
ル」としては、Ｎ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル
（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
Ｎ，Ｎ−ジＣ1-6アルキル−カルバモイル（例、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル等）などが挙げられる。該「アルキルスルフィニル」
としては、例えばＣ1-7アルキルスルフィニル（例、メ
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスル
フィニル、イソプロピルスルフィニル等）が挙げられ
る。該「アルキルスルホニル」としては、例えばＣ1-7
アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニ
ル等）が挙げられる。The "acyl" includes, for example, formyl,
Alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkylsulfinyl,
Alkylsulfonyl and the like. Examples of the “alkylcarbonyl” include C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.) and the like.
Examples of the “alkoxycarbonyl” include C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.). Examples of the “alkylcarbamoyl” include N—C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.),
N, N-diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, N, N
-Dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, etc.). The “alkylsulfinyl”
Examples thereof include C 1-7 alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, etc.). The “alkylsulfonyl” includes, for example, C 1-7
Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, etc.);

【０００８】該「アシルオキシ」としては、例えばアル
キルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、
カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、ア
ルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ
などが挙げられる。該「アルキルカルボニルオキシ」と
しては、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセ
チルオキシ、プロピオニルオキシ等）などが挙げられ
る。該「アルコキシカルボニルオキシ」としては、例え
ばＣ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシ
カルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポ
キシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）
などが挙げられる。該「アルキルカルバモイルオキシ」
としては、Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、
メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ
等）などが挙げられる。該「アルキルスルフィニルオキ
シ」としては、例えばＣ1-7アルキルスルフィニルオキ
シ（例、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニ
ルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピル
スルフィニルオキシ等）が挙げられる。該「アルキルス
ルホニルオキシ」としては、例えばＣ1-7アルキルスル
ホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルス
ルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロ
ピルスルホニルオキシ等）が挙げられる。The “acyloxy” includes, for example, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy,
Carbamoyloxy, alkylcarbamoyloxy, alkylsulfinyloxy, alkylsulfonyloxy and the like. Examples of the “alkylcarbonyloxy” include C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy, propionyloxy, etc.). Examples of the “alkoxycarbonyloxy” include C 1-6 alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.)
And the like. The “alkylcarbamoyloxy”
Is a C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg,
Methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.). Examples of the “alkylsulfinyloxy” include C 1-7 alkylsulfinyloxy (eg, methylsulfinyloxy, ethylsulfinyloxy, propylsulfinyloxy, isopropylsulfinyloxy, etc.). Examples of the “alkylsulfonyloxy” include C 1-7 alkylsulfonyloxy (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, etc.).

【０００９】該「５ないし１０員複素環基」としては、
例えば、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば
１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または
６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−また
は３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−
または３−フリル、１−，２−または３−ピロリル、２
−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３
−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３
−インドリルなどが挙げられる。このうち好ましくは１
−，２−または３−ピロリルなどの５または６員複素環
基である。The "5- to 10-membered heterocyclic group" includes
For example, a 5- to 10-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group containing one or more (for example, 1 to 3) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom is exemplified. As specific examples, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-
Or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 2
-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3
-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3
-Indolyl and the like. Of these, preferably 1
A 5- or 6-membered heterocyclic group such as-, 2- or 3-pyrrolyl;

【００１０】環Ａとして好ましくは、ハロゲン原子、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン化
されていてもよいアルコキシおよび５または６員複素環
基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい
ベンゼン環である。式The ring A is preferably a substituent selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-4 alkyl, an optionally halogenated alkoxy and a 5- or 6-membered heterocyclic group. It is a benzene ring which may have one. formula

【化１０】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基と
して好ましくは、式Embedded image Wherein each symbol is as defined above, is preferably a group represented by the formula

【化１１】 〔式中、Ｒ5は水素原子、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化されていてもよいアルコキ
シまたは５または６員複素環基、Ｒ1は前記と同意義を
示す〕で表される基である。Ｒ5は好ましくは、（1）水
素原子、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコ
キシ、または（3）１−，２−または３−ピロリルであ
る。Embedded image [Wherein, R 5 is a hydrogen atom, an optionally halogenated C 1-4 alkyl, an optionally halogenated alkoxy or a 5- or 6-membered heterocyclic group, and R 1 is as defined above] Is a group represented by R 5 is preferably (1) hydrogen atom, (2) halogenated which may be C 1-3 alkoxy or (3), 1-, 2- or 3-pyrrolyl.

【００１１】Ｒ1で示される「置換基を有してもよい炭
化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、直鎖，
分枝状，環状の二重結合、三重結合を有することもでき
る脂肪族炭化水素基、アリール基またはアラルキル基な
どが挙げられる。具体的には、アルキル基，アルケニル
基，アルキニル基，アリール基，アラルキル基などが用
いられ、なかでもＣ1-19炭化水素基などが好ましい。該
アルキル基としては、好ましくは炭素数１から６の直
鎖，もしくは分枝状アルキル基もしくは炭素数３から１
４の環状のアルキル基が挙げられ、例えばメチル，エチ
ル，n−プロピル，イソプロピル，n−ブチル，イソブチ
ル，sec−ブチル，tert−ブチル，n−ペンチル，sec−
ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，シクロペンチ
ル，n−ヘキシル，イソヘキシル，シクロヘキシル等の
Ｃ1-6アルキル基やＣ3-14シクロアルキル基等が用いら
れる。該アルケニル基としては、好ましくは炭素数２か
ら６の直鎖もしくは分枝状のアルケニル基もしくは炭素
数３から１４の環状のアルケニル基が挙げられ、例えば
アリル，イソプロペニル，イソブテニル，２−ペンテニ
ル，２−ヘキセニル，２−シクロヘキセニルなどのＣ
2-6アルケニル基やＣ3-14アルケニル基等が用いられ
る。該アルキニル基としては、好ましくは炭素数２から
６のアルキニル基が挙げられ、例えばプロパルギル，２
−ブチニル，３−ブチニル，３−ペンチニル，３−ヘキ
シニル等のＣ2-6アルキニル基等が用いられる。該アリ
ール基としては、好ましくは炭素数６から１４のアリー
ル基が挙げられ、例えばフェニル，ナフチル，アンスリ
ル等が用いられる。該アラルキル基としては、好ましく
は炭素数７から１９のアラルキル基が挙げられ、例えば
ベンジル，フェネチル，フェニルプロピルなどのフェニ
ル−Ｃ1-4アルキル，ベンズヒドリル，トリチル等が用
いられる。上記炭化水素基がアルキル基、アルケニル
基、またはアルキニル基の場合、１〜３個のアルキルチ
オ基（例、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチ
オ、イソプロピルチオ等のＣ1-4アルキルチオなど）、
ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、ter
t−ブトキシ、n−ヘキシルオキシ等のＣ1-6アルコキシ
など）、アシルオキシ基〔例、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ
等）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メト
キシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プ
ロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ
等）、Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチ
ルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ
等）、Ｃ1-7アルキルスルフィニルオキシ（例、メチル
スルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロ
ピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオ
キシ等）、Ｃ1-7アルキルスルホニルオキシ（例、メチ
ルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピ
ルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ
等）、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾ
イルオキシ等）〕、ニトロ基、アルコキシ−カルボニル
基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n
−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec
−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等の
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルなど）、アルキルアミノ
基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルア
ミノ、n−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペン
チルアミノ、n−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（n−プロピ
ル）アミノ、ジ−（n−ブチル）アミノ等のモノ−もし
くはジ−Ｃ1-6アルキルアミノなど）、アルコキシイミ
ノ基（例、メトキシイミノ、エトキシイミノ、n−プロ
ポキシイミノ、tert−ブトキシイミノ、n−ヘキシルオ
キシ−イミノ等のＣ1-6アルコキシイミノなど）または
ヒドロキシイミノで置換されていてもよい。また、上記
炭化水素基がアリール基またはアラルキル基の場合、１
〜５個（好ましくは１〜３個）のアルキル基（例、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチ
ル、sec−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−
ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ1-6アルキル、シクロ
ヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキルなど）、アルケニ
ル基（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１
−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなど
のＣ2-6アルケニルなど）、アルキニル基（例、プロパ
ルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニ
ル、３−ヘキシニルなどのＣ2-6アルキニルなど）、ア
ルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、tert−ブトキシ、n−ヘキシルオキシなどのＣ1-6ア
ルコキシなど）、アシル基［例、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどのＣ1-7アルカノ
イル；ベンゾイル、ナフタレンカルボニルなどのＣ6-14
アリール−カルボニル；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニルなどのＣ1-6アルコキシ−カルボニル；フェノキシ
カルボニルなどのＣ6-14アリールオキシ−カルボニル；
フェニル−Ｃ1-4アルキルカルボニル（例、ベンジルカ
ルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカ
ルボニルなど）などのＣ7-19アラルキル−カルボニル；
フェニル−Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル（例、ベン
ジルオキシカルボニルなど）などのＣ7-19アラルキルオ
キシカルボニルなど］、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、
シアノ、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、またはアルキルチオ基
（メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソブ
チルチオなどのＣ1-4アルキルチオなど）で置換されて
いてもよい。Ｒ1で示される「アシル基」としては、例
えば前記環Ａの置換基として詳述した「アシル」が挙げ
られる。Ｒ1で示される「アシルオキシ基」としては、
例えば前記環Ａの置換基として詳述した「アシルオキ
シ」が挙げられる。上記した中でも、Ｒ1としては水素
原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル
基、アシルオキシ基または置換基を有していてもよいア
ルキル基が好ましく、水素原子、置換基を有していても
よいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基が特
に好ましい。該「置換基を有していてもよいアラルキル
基」の「アラルキル基」としては、好ましくはＣ7-16ア
ラルキル（例、ベンジル、フェネチルなどのＣ6-10アリ
ール−Ｃ1-6アルキル等）などが挙げられる。該「置換
基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」とし
ては、好ましくは前記「置換基を有していてもよいアル
キル」の「置換基」と同様のものが１ないし４個挙げら
れる。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一ま
たは異なっていてもよい。Ｒ1として特に好ましくは水
素原子である。The "hydrocarbon group" of the "hydrocarbon group optionally having substituent (s)" for R 1 includes, for example, straight-chain,
Examples thereof include an aliphatic hydrocarbon group which may have a branched or cyclic double bond or a triple bond, an aryl group or an aralkyl group. Specifically, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group and the like are used, and among them, a C 1-19 hydrocarbon group and the like are preferable. The alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a 3 to 1 carbon atom.
4 cyclic alkyl groups, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-
A C 1-6 alkyl group such as pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopentyl, n-hexyl, isohexyl, cyclohexyl and the like and a C 3-14 cycloalkyl group are used. The alkenyl group preferably includes a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms or a cyclic alkenyl group having 3 to 14 carbon atoms, such as allyl, isopropenyl, isobutenyl, 2-pentenyl, C such as 2-hexenyl and 2-cyclohexenyl
A 2-6 alkenyl group or a C 3-14 alkenyl group is used. The alkynyl group is preferably an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, propargyl, 2
- butynyl, 3-butynyl, 3-pentynyl, etc. C 2-6 alkynyl group 3-hexynyl and the like are used. The aryl group is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, and anthryl. The aralkyl group is preferably an aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms, for example, phenyl-C 1-4 alkyl such as benzyl, phenethyl and phenylpropyl, benzhydryl, trityl and the like. When the hydrocarbon group is an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, 1 to 3 alkylthio groups (eg, C 1-4 alkylthio such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, etc.),
Halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, n-propoxy, ter)
C 1-6 alkoxy such as t-butoxy, n-hexyloxy, etc.), acyloxy group [eg, C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy, propionyloxy, etc.), C 1-6 alkoxy-carbonyloxy] (Eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), C 1-7 alkylsulfinyloxy ( examples include methyl sulfinyloxy, ethylsulfinyl oxy, propyl sulfinyloxy, isopropyl sulfinyloxy etc.), C 1-7 alkylsulfonyloxy (e.g., methylsulfonyloxy, ethyl sulfonyloxy, propyl sulfonyloxy, isoproterenol Le sulfonyloxy, etc.), C 6-14 aryl - carbonyloxy (e.g., benzoyloxy etc.)], a nitro group, an alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n
-Propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl,
n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec
-C 1-6 alkoxy-carbonyl such as -butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like, alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, n-propylamino, n-butylamino, tert-butylamino, n-pentyl) Mono- or di-C 1-6 alkylamino such as amino, n-hexylamino, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, di- (n-propyl) amino, di- (n-butyl) amino, etc., alkoxy It may be substituted with an imino group (eg, C 1-6 alkoxyimino such as methoxyimino, ethoxyimino, n-propoxyimino, tert-butoxyimino, n-hexyloxy-imino) or hydroxyimino. When the hydrocarbon group is an aryl group or an aralkyl group,
5 to 5 (preferably 1 to 3) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,
Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-
Hexyl, C 1-6 alkyl such as isohexyl, C 3-6 cycloalkyl such as cyclohexyl, etc., alkenyl group (eg, allyl, isopropenyl, isobutenyl, 1
- methylallyl, 2-pentenyl, C 2-6 alkenyl such as 2-hexenyl), an alkynyl group (e.g., propargyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 3-pentynyl, C 2-6 alkynyl such as 3-hexynyl ), Alkoxy groups (eg, C 1-6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, tert-butoxy, n-hexyloxy), acyl groups [eg, formyl, acetyl,
C 1-7 alkanoyl such as propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl and heptanoyl; C 6-14 such as benzoyl and naphthalenecarbonyl
Aryl-carbonyl; C 1-6 alkoxy-carbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl; C 6- such as phenoxycarbonyl 14 aryloxy-carbonyl;
C 7-19 aralkyl-carbonyl such as phenyl-C 1-4 alkylcarbonyl (eg, benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl, phenylpropylcarbonyl, etc.);
C 7-19 aralkyloxycarbonyl such as phenyl-C 1-4 alkyloxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl and the like), nitro, amino, hydroxy,
Cyano, sulfamoyl, mercapto, halogen (eg,
It may be substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine) or an alkylthio group (C 1-4 alkylthio such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isobutylthio, etc.). The “acyl group” represented by R 1 includes, for example, the “acyl” described in detail as the substituent of the ring A. As the “acyloxy group” represented by R 1 ,
For example, the above-mentioned "acyloxy" as a substituent of ring A can be mentioned. Among the above, R 1 is preferably a hydrogen atom, an aralkyl group which may have a substituent, an acyl group, an acyloxy group or an alkyl group which may have a substituent. An aralkyl group, an acyl group or an acyloxy group which may be substituted is particularly preferred. The “aralkyl group” of the “aralkyl group optionally having substituent (s)” is preferably C 7-16 aralkyl (eg, C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl such as benzyl and phenethyl). And the like. The “substituent” of the “optionally substituted aralkyl group” is preferably the same as the “substituent” of the aforementioned “optionally substituted alkyl” “1 to 4”. Are listed. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different. R 1 is particularly preferably a hydrogen atom.

【００１２】Ｒ2、Ｒ3またはＲ4で示される「置換基を
有していてもよいアルキル基」としては、前記環Ａの置
換基として詳述した「置換基を有していてもよいアルキ
ル」が挙げられる。Ｒ2、Ｒ3またはＲ4で示される「置
換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、前記
環Ａの置換基として詳述した「置換基を有していてもよ
いアルコキシ」が挙げられる。Ｒ2、Ｒ3またはＲ4で示
される「置換基を有していてもよいアミノ基」として
は、例えばアミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、
メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ6-14アリー
ルアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、
２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ
6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）などが
挙げられる。As the “optionally substituted alkyl group” for R 2 , R 3 or R 4 , the “optionally substituted alkyl group” described above as the substituent for the ring A may be used. Alkyl ". As the “optionally substituted alkoxy group” represented by R 2 , R 3 or R 4 , the “optionally substituted alkoxy” described in detail as the substituent of the ring A can be used. No. As the “optionally substituted amino group” represented by R 2 , R 3 or R 4 , for example, amino, mono-C 1-6 alkylamino (eg,
Methylamino, ethylamino, etc.), mono-C 6-14 arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino,
2-naphthylamino, etc.), di-C 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), di-C
6-14 arylamino (eg, diphenylamino and the like) and the like.

【００１３】Ｒ2は好ましくは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1- 6アルコキシ、ジ−
Ｃ1-6アルキルアミノである。さらに好ましくはＣ1-3ア
ルキルである。Ｒ3は好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アル
コキシ−Ｃ1-6アルコキシまたはハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルコキシである。さらに好ましくはハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシである。Ｒ4は
好ましくは、水素原子またはＣ1-6アルキルである。さ
らに好ましくは水素原子である。Ｘは好ましくは窒素原
子である。Ｙは好ましくは窒素原子である。R 2 is preferably C 1-6 alkyl, C 1-6
Alkoxy, C 1-6 alkoxy -C 1-6 alkoxy, di -
C 1-6 alkylamino. More preferably, it is C 1-3 alkyl. R 3 is preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy or optionally halogenated C 1-6 alkoxy. More preferably, it is C 1-3 alkoxy which may be halogenated. R 4 is preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl. More preferably, it is a hydrogen atom. X is preferably a nitrogen atom. Y is preferably a nitrogen atom.

【００１４】化合物（I）の具体的としては、２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール、５−メトキシ−２−［［（４−メト
キシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チ
オ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［（３，５−
ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］チ
オ］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−
［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−
２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−
［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］
チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどが挙げられる。
とりわけ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チ
オ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが好ましい。Specific examples of compound (I) include 2-
[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] thio] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] thio] -1H-benzimidazole, 2-[[(3,5-
Dimethyl-4-methoxy-2-pyridinyl) methyl] thio] -5-methoxy-1H-benzimidazole, 2-
[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-
2-pyridinyl] methyl] thio] -1H-benzimidazole sodium salt, 5-difluoromethoxy-2-
[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methyl]
Thio] -1H-benzimidazole and the like.
Particularly, 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] thio] -1H-benzimidazole is preferable.

【００１５】化合物（I）として好ましくは、式The compound (I) preferably has the formula

【化１２】 またはEmbedded image Or

【化１３】 で表される化合物である。Embedded image It is a compound represented by these.

【００１６】式（Ｉ）または式（II）で表される化合物
の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例え
ば無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸と
の塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩
基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチ
レンジアミンなどとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。このうち好ま
しくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であ
る。とりわけナトリウム塩が好ましい。The salt of the compound represented by formula (I) or (II) is preferably a pharmaceutically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, or a salt with a basic amino acid. And the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and ammonium salt. Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, and the like. Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine and the like. Of these, alkali metal salts or alkaline earth metal salts are preferred. Particularly, a sodium salt is preferable.

【００１７】化合物（I）は、自体公知の方法により製
造でき、例えば、２−［［［３−メチル−４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
チル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩
の場合、特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ ４，
６２８，０９８、特開平１０−１９５０６８号公報、Ｗ
Ｏ ９８／２１２０１等に記載の方法またはこれらに準
じた方法により製造される。Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, 2-[[[3-methyl-4- (2,
In the case of 2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] thio] -1H-benzimidazole or a salt thereof, JP-A-61-50978, USP 4,
628,098, JP-A-10-195068, W
It is produced by the method described in O 98/21201 or the like or a method analogous thereto.

【００１８】本発明の製造法は、化合物（I）と過剰量
の酸化剤とを、不斉誘導触媒の存在下反応させることに
より化合物（II）を得る方法である。好ましくは、化合
物（I）と過剰量の酸化剤とを、不斉誘導触媒の存在
下、約−２０〜約２０℃、好ましくは約−１０〜約１０
℃で、約０．１〜約５０時間、好ましくは約０．５〜約
１０時間反応させ、化合物（II）を得る。該「酸化剤」
としては、例えば過酸化物（例、過酸化水素、tert-ブ
チルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド
等）などが挙げられる。好ましくは、tert-ブチルヒド
ロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドであり、さ
らに好ましくは、クメンヒドロペルオキシドである。該
「酸化剤」の使用量は、化合物（I）に対し過剰であれ
ばよく、例えば約１．５〜約１０モル当量、好ましくは
約２〜約１０モル当量、さらに好ましくは約２〜約５モ
ル当量、特に好ましくは約２．５〜約４モル当量であ
る。The production method of the present invention is a method for obtaining a compound (II) by reacting a compound (I) with an excess amount of an oxidizing agent in the presence of an asymmetric induction catalyst. Preferably, compound (I) and an excess amount of an oxidizing agent are reacted in the presence of an asymmetric induction catalyst at about -20 to about 20 ° C, preferably about -10 to about 10 ° C.
The reaction is carried out at a temperature of about 0.1 to about 50 hours, preferably about 0.5 to about 10 hours, to obtain compound (II). The "oxidizing agent"
Examples thereof include peroxides (eg, hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, etc.). Preferred are tert-butyl hydroperoxide and cumene hydroperoxide, and more preferred is cumene hydroperoxide. The amount of the "oxidizing agent" to be used may be an excess with respect to compound (I), for example, about 1.5 to about 10 molar equivalents, preferably about 2 to about 10 molar equivalents, and more preferably about 2 to about 10 molar equivalents. It is preferably 5 molar equivalents, particularly preferably about 2.5 to about 4 molar equivalents.

【００１９】該「不斉誘導触媒」としては、例えば光学
活性なジオール、チタニウム（IV）アルコキシドおよび
水の錯体などの光学活性チタニウム複合体が挙げられ
る。該「錯体」は、あらかじめ作成した後、反応液に添
加してもよく、また、反応液中で錯体を形成させてもよ
い。該「光学活性なジオール」としては、例えばアルキ
ルジオール、芳香族ジオールなどが挙げられる。該「ア
ルキルジオール」としては、例えば（＋）−または
（−）−酒石酸ジメチル、（＋）−または（−）−酒石
酸ジエチル、（＋）−または（−）−酒石酸ジイソプロ
ピル、（＋）−または（−）−酒石酸ジブチルなどの光
学活性酒石酸エステル類、（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，
Ｓ）−ジフェニルエタン１，２−ジオールなどの光学活
性エタンジオール類が挙げられる。該「芳香族ジオール
類」としては、例えば（＋）−または（−）−ビナフト
ールなどの光学活性フェノール類が挙げられる。このう
ち好ましくは、（＋）−または（−）−酒石酸ジエチ
ル、（＋）−または（−）−酒石酸ジイソプロピルなど
である。該「光学活性なジオール」の使用量は、チタニ
ウム（IV）アルコキシドに対し、約１〜１０モル当量、
好ましくは約２〜５モル当量である。該「チタニウム
（IV）アルコキシド」としては、例えば、チタニウム
（IV）２−エチルヘキソキシド、チタニウム（IV）ブト
キシド、チタニウム（IV）プロポキシド、チタニウム
（IV）イソプロポキシド、チタニウム（IV）エトキシ
ド、チタニウム（IV）メトキシドなどが挙げられる。好
ましくはチタニウム（IV）イソプロポキシドである。該
「チタニウム（IV）アルコキシド」の使用量は、化合物
（I）に対し、約０．００１〜約５モル当量、好ましく
は約０．０３〜約２モル当量、さらに好ましくは約０．
０３〜約１モル当量である。該錯体中の「水」の使用量
は、チタニウム（IV）アルコキシドに対し、約０．１〜
２当量、好ましくは約０．４〜０．９当量である。The "asymmetric induction catalyst" includes, for example, optically active titanium complexes such as optically active diols, titanium (IV) alkoxides and water complexes. The “complex” may be prepared in advance and then added to the reaction solution, or a complex may be formed in the reaction solution. Examples of the “optically active diol” include an alkyl diol and an aromatic diol. The "alkyl diol" includes, for example, (+)-or (-)-dimethyl tartrate, (+)-or (-)-diethyl tartrate, (+)-or (-)-diisopropyl tartrate, (+)-or Optically active tartaric acid esters such as (-)-dibutyl tartrate, (R, R)-or (S,
And optically active ethanediols such as S) -diphenylethane1,2-diol. Examples of the "aromatic diols" include optically active phenols such as (+)-or (-)-binaphthol. Of these, (+)-or (-)-diethyl tartrate, (+)-or (-)-diisopropyl tartrate and the like are preferable. The amount of the “optically active diol” used is about 1 to 10 molar equivalents relative to the titanium (IV) alkoxide,
Preferably it is about 2-5 molar equivalents. Examples of the “titanium (IV) alkoxide” include, for example, titanium (IV) 2-ethylhexoxide, titanium (IV) butoxide, titanium (IV) propoxide, titanium (IV) isopropoxide, and titanium (IV) ethoxide. , Titanium (IV) methoxide and the like. Preferred is titanium (IV) isopropoxide. The amount of the "titanium (IV) alkoxide" to be used is about 0.001 to about 5 molar equivalents, preferably about 0.03 to about 2 molar equivalents, more preferably about 0.
03 to about 1 molar equivalent. The amount of the “water” used in the complex is about 0.1 to 0.1 with respect to the titanium (IV) alkoxide.
It is 2 equivalents, preferably about 0.4-0.9 equivalents.

【００２０】水は、化合物（I）の結晶中、反応試薬
（例、光学活性ジオールなど）中、溶媒中に含まれるも
のであってもよく、あるいは水として添加するものであ
ってもよい。反応液中に存在する「水」の総量は、チタ
ニウム（ＩＶ）アルコキシドに対し、約０．１〜２当
量、好ましくは約０．４〜０．９当量である。本反応に
おいて、反応液中の水分量を調節する物質を共存させて
もよく、かかる場合、水の使用量は、上記の範囲外であ
ってもよい。該「反応液中の水分量をコントロールする
物質」としては、例えば、適度の大きさの細孔を有する
ゼオライト〔例、モレキュラーシーブ（商品名）〕、リ
ン酸アルミニウム、無機イオン交換モンモリロナイト層
間化合物、活性炭などが適量使用される。本発明の大き
な特徴の一つは光学活性チタニウム複合体などの不斉誘
導触媒の使用量を低減し得ることである。光学活性なジ
オール、チタニウム（IV）アルコキシドおよび水の錯体
としては、チタニウム（IV）アルコキシド／光学活性な
ジオール／水を、１／約１〜約１０／約０．１〜約２の
モル比（好ましくは、１／約２〜約５／約０．４〜約
０．９のモル比）で使用することにより形成された錯体
が好ましい。本発明の好ましい態様において、（１）チ
タニウム（IV）アルコキシドおよび酸化剤の使用量の比
率として、式（I）で表される化合物またはその塩１モ
ル当量に対し、それぞれ約０．０３〜約１モル当量およ
び約１．５〜約１０モル当量を用い、かつ約−２０〜約
２０℃で反応を行う場合が好ましく、（２）チタニウム
（IV）アルコキシドおよび酸化剤の使用量の比率とし
て、式（I）で表される化合物またはその塩１モル当量
に対し、それぞれ約０．０３〜約０．２５モル当量およ
び約２〜約５モル当量を用い、かつ約−１０〜約１０℃
で反応を行う場合がより好ましく、特に（３）チタニウ
ム（IV）アルコキシドおよび酸化剤の使用量の比率とし
て、式（I）で表される化合物またはその塩１モル当量
に対し、それぞれ約０．０５〜約０．２０モル当量およ
び約２．５〜約４モル当量を用い、かつ約−１０〜約１
０℃で反応を行う場合が好ましい。The water may be contained in the crystal of the compound (I), in a reaction reagent (eg, an optically active diol, etc.) or in a solvent, or may be added as water. The total amount of “water” present in the reaction solution is about 0.1 to 2 equivalents, preferably about 0.4 to 0.9 equivalent, relative to the titanium (IV) alkoxide. In this reaction, a substance that regulates the amount of water in the reaction solution may be allowed to coexist. In such a case, the amount of water used may be outside the above range. Examples of the "substance for controlling the amount of water in the reaction solution" include zeolite having moderately-sized pores (eg, molecular sieve (trade name)), aluminum phosphate, an inorganic ion-exchanged montmorillonite intercalation compound, An appropriate amount of activated carbon is used. One of the major features of the present invention is that the amount of an asymmetric induction catalyst such as an optically active titanium complex can be reduced. As the complex of the optically active diol, titanium (IV) alkoxide and water, the molar ratio of titanium (IV) alkoxide / optically active diol / water is 1 / about 1 to about 10 / about 0.1 to about 2 ( Preferably, complexes formed by use in a molar ratio of 1 / about 2 to about 5 / about 0.4 to about 0.9) are preferred. In a preferred embodiment of the present invention, the ratio of the amounts of the titanium (IV) alkoxide and the oxidizing agent used is about 0.03 to about 0.03 to 1 mol equivalent of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof. It is preferable to use 1 molar equivalent and about 1.5 to about 10 molar equivalents, and to carry out the reaction at about -20 to about 20 ° C. (2) The ratio of the amounts of titanium (IV) alkoxide and oxidizing agent used is as follows: About 0.03 to about 0.25 molar equivalents and about 2 to about 5 molar equivalents are used for each molar equivalent of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, and about -10 to about 10 ° C.
More preferably, the reaction is carried out at a ratio of about (0.3) titanium (IV) alkoxide and the oxidizing agent in an amount of about 0.1 to 1 molar equivalent of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof. From about 0.5 to about 0.20 molar equivalents and from about 2.5 to about 4 molar equivalents, and from about -10 to about 1
It is preferred to carry out the reaction at 0 ° C.

【００２１】本反応においては、必要に応じ、塩基を添
加してもよい。該「塩基」としては、例えば無機塩基、
有機塩基、塩基性アミノ酸などが挙げられる。該無機塩
基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などが挙げられ
る。該有機塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、
酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩類、ピ
ペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、トリオクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジメチルフェニルアミンなどのアミン類、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類が挙げら
れる。該塩基性アミノ酸としては、例えばアルギニン、
リジン、オルニチンなどが挙げられる。この中で、好ま
しくはアミン類であり、具体的にはトリエチルアミン、
トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ト
リオクチルアミンである。該「塩基」の使用量は、化合
物（I）に対し、約０．０１〜１０モル当量、好ましく
は約０．１〜１モル当量である。In this reaction, a base may be added, if necessary. As the "base", for example, an inorganic base,
Organic bases, basic amino acids and the like can be mentioned. Examples of the inorganic base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride. Can be As the organic base, sodium methoxide, alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide,
Alkali metal carboxylates such as sodium acetate, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, trioctylamine, diisopropylethylamine, amines such as dimethylphenylamine, pyridine, pyridine such as dimethylaminopyridine And the like. Examples of the basic amino acid include arginine,
Lysine, ornithine and the like can be mentioned. Among them, preferred are amines, specifically, triethylamine,
Tripropylamine, diisopropylethylamine and trioctylamine. The amount of the "base" to be used is about 0.01-10 molar equivalents, preferably about 0.1-1 molar equivalents, relative to compound (I).

【００２２】本反応は、無溶媒または反応に影響を及ぼ
さない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、
反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールな
どのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチ
ルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケト
ンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エ
チレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、酢酸
などが挙げられる。これらの溶媒の中でも、特に好まし
くは、トルエン、酢酸エチルである。This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent that does not affect the reaction. The solvent is
Although not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like Ethers, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride, carbon tetrachloride, and N, N-dimethylformamide Examples include amides, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and acetic acid. Among these solvents, particularly preferred are toluene and ethyl acetate.

【００２３】本反応は、大気中、不活性ガス雰囲気下、
または不活性ガス気流下で行う。該「不活性ガス」とし
ては、例えば窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴンなどが
挙げられる。This reaction is carried out in the atmosphere under an inert gas atmosphere.
Alternatively, it is performed under an inert gas stream. Examples of the "inert gas" include nitrogen, helium, neon, argon and the like.

【００２４】本発明の製造法の好ましい例としては、
（i）化合物（I）と過剰の酸化剤とを、不斉誘導触媒、
有機溶媒および塩基の存在下、約−２０〜２０℃、好ま
しくは約−１０〜１０℃で反応させる、（ii）化合物
（I）と過剰の酸化剤とを、不斉誘導触媒および有機溶
媒の存在下、約−２０〜２０℃、好ましくは約−１０〜
１０℃で反応させる、（iii）化合物（I）と過剰の酸化
剤とを、不斉誘導触媒および塩基の存在下、約−２０〜
２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃で反応させる、
（iv）化合物（I）と過剰の酸化剤とを、不斉誘導触媒
の存在下、約−２０〜２０℃、好ましくは約−１０〜１
０℃で反応させる方法などが挙げられる。このうち好ま
しくは（i）である。該反応の好ましい具体例として
は、化合物（I）および光学活性なジオールの混合物、
必要に応じ、さらに水および有機溶媒を含む混合物に、
チタニウム（IV）アルコキシドを添加後、塩基および酸
化剤を添加する方法が挙げられる。化合物（I）、光学
活性なジオール、水および有機溶媒の混合順序はいずれ
でもよい。塩基および酸化剤の添加順序はいずれでもよ
く、好ましくは塩基添加後、酸化剤を添加する順であ
る。Preferred examples of the production method of the present invention include:
(I) compound (I) and an excess of an oxidizing agent, an asymmetric induction catalyst,
(Ii) reacting compound (I) with an excess of an oxidizing agent in the presence of an organic solvent and a base at about -20 to 20 ° C., preferably about -10 to 10 ° C. In the presence, about -20 to 20C, preferably about -10
(Iii) reacting compound (I) with an excess oxidizing agent at 10 ° C. in the presence of an asymmetric induction catalyst and a base at about −20 to
Reacting at 20 ° C, preferably at about -10 to 10 ° C,
(Iv) Compound (I) and an excess of an oxidizing agent are added in the presence of an asymmetric induction catalyst at about −20 to 20 ° C., preferably about −10 to 1 ° C.
A method of reacting at 0 ° C. is exemplified. Of these, (i) is preferred. Preferred specific examples of the reaction include a mixture of compound (I) and an optically active diol,
If necessary, to a mixture further containing water and an organic solvent,
After adding the titanium (IV) alkoxide, a method of adding a base and an oxidizing agent may be mentioned. The order of mixing the compound (I), the optically active diol, water and the organic solvent may be any. The order of adding the base and the oxidizing agent may be any order, and preferably the order of adding the oxidizing agent after the addition of the base.

【００２５】上記反応において、チタニウム（IV）アル
コキシドを添加した後、反応液を加熱しながら攪拌する
ことが好ましい。該加熱温度は、通常、約２０〜１００
℃、好ましくは、４０〜７０℃である。該撹拌時間は、
通常、約０．０５〜１２時間、好ましくは、約０．２〜
３時間である。塩基を添加する際の温度は、約−４０〜
１００℃、好ましくは、−２０〜７０℃である。酸化剤
を添加する前に、反応液を約−４０〜４０℃、好ましく
は、−２０〜２０℃まで冷却する。その後、約０．１〜
５０時間、好ましくは、約０．５〜１０時間、約−２０
〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃で撹拌すること
により反応させる。かくして得られた化合物（II）は、
自体公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、晶
出、転溶、クロマトグラフィーあるいはそれらの組み合
わせなどにより単離してもよい。該「クロマトグラフィ
ー」としては、塩基性基（例、アミノプロピル基等）で
化学修飾されたシリカゲルを用いるクロマトグラフィー
が好ましい。具体例としては、Ｄａｉｓｏｇｅｌ ＩＲ
−６０−ＡＰＳ（商品名，ダイソー株式会社製）、ＹＦ
ＬＣゲル ＮＨ2（アミノ）（商品名，山善株式会社
製）などが挙げられる。In the above reaction, it is preferable that after adding the titanium (IV) alkoxide, the reaction solution is stirred while heating. The heating temperature is usually about 20 to 100.
° C, preferably 40 to 70 ° C. The stirring time is
Usually about 0.05 to 12 hours, preferably about 0.2 to
3 hours. The temperature for adding the base is about -40 to 40.
The temperature is 100C, preferably -20 to 70C. Before adding the oxidizing agent, the reaction solution is cooled to about -40 to 40C, preferably to -20 to 20C. After that, about 0.1 ~
50 hours, preferably about 0.5-10 hours, about -20
The reaction is carried out by stirring at -20 ° C, preferably at about -10 to 10 ° C. Compound (II) thus obtained is
Isolation may be performed by a separation and purification means known per se, for example, concentration, solvent extraction, crystallization, phase transfer, chromatography, or a combination thereof. As the “chromatography”, chromatography using silica gel chemically modified with a basic group (eg, aminopropyl group or the like) is preferable. As a specific example, Daisogel IR
-60-APS (trade name, manufactured by Daiso Corporation), YF
LC gel NH 2 (amino) (trade name, manufactured by Yamazen Corporation) and the like.

【００２６】化合物（II）は、優れた抗潰瘍作用、胃酸
分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクターピロリ
作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用
である。例えば、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、
ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスな
ど）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰
瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-
Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、ＮＵＤ（N
on Ulcer Dyspepsia）、胃癌（インターロイキン−１の
遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に
伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫等の治療および
予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性
ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の
抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大
手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多
臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部
消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する
潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多
および潰瘍の治療および予防、麻酔前投与等に有用であ
る。ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、化合物
（II）およびペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリ
ン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例、クラリ
スロマイシン等）が好ましく用いられる。Compound (II) has excellent anti-ulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, anti-Helicobacter pylori action, etc., and has low toxicity, and is therefore useful as a pharmaceutical. For example, mammals (eg, humans, monkeys, sheep,
In cattle, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc., peptic ulcers (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison (Zollinger-
Ellison) syndrome), gastritis, reflux esophagitis, NUD (N
on Ulcer Dyspepsia), gastric cancer (including gastric cancer associated with promotion of interleukin-1β production by interleukin-1 gene polymorphism), treatment and prevention of gastric MALT lymphoma, eradication of Helicobacter pylori, peptic ulcer, acute Suppression of upper gastrointestinal bleeding due to stress ulcer and hemorrhagic gastritis, invasive stress (caused by major surgery requiring intensive management after surgery, cerebrovascular disorder requiring intensive care, head trauma, multiple organ failure, extensive burns) It is useful for suppressing upper gastrointestinal bleeding due to stress, treating and preventing ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs; treating and preventing gastric hyperacidity and ulcers due to post-operative stress, and administration before anesthesia. For eradication of Helicobacter pylori, compound (II), a penicillin antibiotic (eg, amoxicillin) and an erythromycin antibiotic (eg, clarithromycin) are preferably used.

【００２７】[0027]

【発明の実施の形態】以下に実施例を挙げて本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、以下の条件
（Ａ）の光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラ
フィーにより測定した。スルフィド体およびスルホン体
の存在量は、以下の条件（Ａ）の光学活性カラムを用い
る高速液体クロマトグラフィーまたは条件（Ｂ）の高速
液体クロマトグラフィーにより測定した。 高速液体クロマトグラフィー条件（Ａ）； カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル工業
（株）製） 移動層：ヘキサン／エタノール＝９０／１０ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２８５ｎｍ 高速液体クロマトグラフィー条件（Ｂ）； カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ（資生堂（株）製） 移動層：アセトニトリル：水：トリエチルアミン混液
（５０：５０：１）にリン酸を加え、ｐＨ７．０に調整
したもの。 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２８５ｎｍDESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto. The enantiomeric excess (% ee) was measured by high performance liquid chromatography using an optically active column under the following condition (A). The abundance of the sulfide form and the sulfone form was measured by high performance liquid chromatography using an optically active column under the following condition (A) or high performance liquid chromatography under the condition (B). Column: CHIRALCEL OD (manufactured by Daicel Industries, Ltd.) Moving layer: hexane / ethanol = 90/10 Flow rate: 1.0 ml / min Detection: UV285 nm High-performance liquid chromatography conditions (B); Column: Capcell Pak (manufactured by Shiseido Co., Ltd.) Moving bed: A mixture prepared by adding phosphoric acid to a mixed solution of acetonitrile: water: triethylamine (50: 50: 1) to pH 7.0. Flow rate: 1.0 ml / min Detection: UV 285 nm

【００２８】[0028]

【実施例】実施例１ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 （１）窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジ
ル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，
０．１４ｍｏｌ，水分１６．７ｍｇを含む）、トルエン
（２５０ｍｌ）、水（２８３ｍｇ，０．０１６ｍｏｌ，
全水分量として０．０１７ｍｏｌ）および（＋）−酒石
酸ジエチル（１０．６ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を混合
し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、
チタニウム（IV）イソプロポキシド（８．２９ｍｌ，
０．０２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪
拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液に、
ジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０４
７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペ
ルオキシド（７６．５０ｍｌ，含量８２％，０．４３ｍ
ｏｌ）を加え、−１０〜１０℃で４．５時間攪拌するこ
とにより反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフ
ィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁
物質として、スルフィド体が０．７４％、スルホン体が
１．４６％存在し、その他の類縁物質は存在しなかっ
た。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９６．
５％ｅｅであった。EXAMPLES Example 1 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole (1) Nitrogen Under an atmosphere, 2-[[[3-methyl-4-
(2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] thio] benzimidazole (50.0 g,
0.14 mol, containing 16.7 mg of water), toluene (250 ml), water (283 mg, 0.016 mol,
0.017 mol of total water) and (+)-diethyl tartrate (10.6 ml, 0.062 mol) were mixed and stirred at 50 to 55 ° C for 30 minutes. Under nitrogen atmosphere,
Titanium (IV) isopropoxide (8.29 ml,
0.028 mol) and stirred at 50-55 ° C for 1 hour. Under a nitrogen atmosphere and under cooling, the resulting mixture is
Diisopropylethylamine (8.13 ml, 0.04
After addition of cumene hydroperoxide (76.50 ml, content 82%, 0.43 m) at -10 to 0 ° C.
ol), and reacted by stirring at −10 to 10 ° C. for 4.5 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 0.74% of a sulfide compound and 1.46% of a sulfone compound were present as related substances in the reaction solution. Did not exist. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 96.
It was 5% ee.

【００２９】（２）上記（１）で得られた反応液に、窒
素雰囲気下で３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１８０
ｍｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分
解した。分液し、得られた有機層（３７５ｍｌ）のう
ち、７５ｍｌを使用して以下の実験を実施した。同有機
層（７５ｍｌ）に水（５ｍｌ）、ヘプタン−ジイソプロ
ピルエーテル混液（１：２）（９０ｍｌ）およびヘプタ
ン（６０ｍｌ）を順次添加し、２時間攪拌した。結晶を
分離し、トルエン−ジイソプロピルエーテル混液（トル
エン：ジイソプロピルエーテル＝１：４）（４０ｍｌ）
で洗浄後、乾燥し、結晶（１０．２５ｇ，収率９８．１
％）を得た。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィ
ー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質
としては、スルホン体が１．５％存在し、その他の類縁
物質は存在しなかった。該結晶中の表題化合物の鏡像体
過剰率は１００％ｅｅであった。(2) A 30% aqueous solution of sodium thiosulfate (180%) was added to the reaction solution obtained in the above (1) under a nitrogen atmosphere.
ml) was added to decompose the remaining cumene hydroperoxide. The following experiment was performed using 75 ml of the obtained organic layer (375 ml) after liquid separation. Water (5 ml), heptane-diisopropyl ether mixture (1: 2) (90 ml) and heptane (60 ml) were sequentially added to the organic layer (75 ml), and the mixture was stirred for 2 hours. The crystals were separated and a mixed solution of toluene and diisopropyl ether (toluene: diisopropyl ether = 1: 4) (40 ml)
After washing with water, the crystals were dried (10.25 g, yield 98.1).
%). The obtained crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 1.5% of a sulfone compound was present as related substances in the crystals, and no other related substances were present. The enantiomeric excess of the title compound in the crystals was 100% ee.

【００３０】実施例２ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 （１）窒素気流下、２−［［［３−メチル−４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチ
ル］チオ］ベンズイミダゾール（９００ｇ，２．５５ｍ
ｏｌ，水分８０ｍｇを含む）、トルエン（４５００ｍ
ｌ）、水（５．４ｇ，０．３００ｍｏｌ，全水分量とし
て０．３０４ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル
（１９２ｍｌ，１．１２ｍｏｌ）を混合し、５０〜５６
℃で３０分間攪拌した。窒素気流下、チタニウム（IV）
イソプロポキシド（１４９ｍｌ，０．５０５ｍｏｌ）を
添加し、５３〜５６℃で１時間攪拌した。窒素気流下、
室温まで冷却後、得られた混合液にジイソプロピルエチ
ルアミン（１４７ｍｌ，０．８４４ｍｏｌ）を加え、つ
いで−５〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（１３８０
ｍｌ，含量８２％，７．７０ｍｏｌ）を加え、−５〜５
℃で２時間攪拌することにより反応させた。反応液を高
速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した
結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体１．３
７％、スルホン体１．２８％が存在し、その他の類縁物
質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体
過剰率は９６．９％ｅｅであった。Example 2 Production of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole (1) Nitrogen gas flow Below, 2-[[[3-methyl-4- (2,
2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] thio] benzimidazole (900 g, 2.55 m
ol, water 80mg), toluene (4500m
l), water (5.4 g, 0.300 mol, total water content of 0.304 mol) and (+)-diethyl tartrate (192 ml, 1.12 mol) were mixed, and mixed with 50-56.
Stirred at C for 30 minutes. Titanium (IV) under nitrogen flow
Isopropoxide (149 ml, 0.505 mol) was added, and the mixture was stirred at 53 to 56 ° C for 1 hour. Under a nitrogen stream,
After cooling to room temperature, diisopropylethylamine (147 ml, 0.844 mol) was added to the resulting mixture, and then cumene hydroperoxide (1380) at -5 to 5 ° C.
ml, content 82%, 7.70 mol).
The reaction was performed by stirring at 2 ° C. for 2 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, the sulfide 1.3 as a related substance in the reaction solution was obtained.
7% and 1.28% of a sulfone form were present, and no other related substances were present. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 96.9% ee.

【００３１】（２）上記（１）で得られた反応液に、窒
素気流下で３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３４２０
ｍｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分
解した。分液し、得られた有機層に、ヘプタン（９００
０ｍｌ）を加え、晶出させた。結晶を分離し、ヘプタン
−トルエン（ヘプタン：トルエン＝２：１）（４５００
ｍｌ）で洗浄した。ついでアセトン−水混液（アセト
ン：水＝１：３）（２１１５０ｍｌ）を使用して再結晶
を実施し、結晶を得た。結晶を高速液体クロマトグラフ
ィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物
質として、スルフィド体０．３％、スルホン体０．７％
が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該結晶
中の表題化合物の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであっ
た。(2) A 30% aqueous solution of sodium thiosulfate (3420) was added to the reaction solution obtained in the above (1) under a nitrogen stream.
ml) was added to decompose the remaining cumene hydroperoxide. Separation was carried out, and heptane (900
0 ml) was added and allowed to crystallize. The crystals were separated and heptane-toluene (heptane: toluene = 2: 1) (4500)
ml). Then, recrystallization was performed using an acetone-water mixture (acetone: water = 1: 3) (21150 ml) to obtain crystals. The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 0.3% of a sulfide compound and 0.7% of a sulfone compound were used as analogs in the crystals.
Was present and no other related substances were present. The enantiomeric excess of the title compound in the crystals was 100% ee.

【００３２】実施例３ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイ
ミダゾール（２５．０ｇ，０．０７１ｍｏｌ，水分１
３．４ｍｇを含む）、トルエン（１２２ｍｌ）、水（１
３７ｍｇ，０．００７６ｍｏｌ，全水分量として０．０
０８３ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（５．３
２ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）を混合した。混合物に５０
〜６０℃でチタニウム（IV）イソプロポキシド（４．１
５ｍｌ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で
１時間攪拌した。室温で、得られた混合液にジイソプロ
ピルエチルアミン（４．０７ｍｌ，０．０２３ｍｏｌ）
を加えた後、−５〜５℃でクメンヒドロペルオキシド
（３８．２ｍｌ，含量８２％，０．２２ｍｏｌ）を加
え、−５〜５℃で１．５時間攪拌し、反応させた。反応
液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分
析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体
０．６０％、スルホン体１．７６％が存在し、その他の
類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の
鏡像体過剰率は、９７．２％ｅｅであった。該反応液
を、高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて定
量分析（含量既知の標準品との面積比較による）を行っ
た結果、表題化合物の収率は９４．０％であった。Example 3 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole 2-[[[ 3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] thio] benzimidazole (25.0 g, 0.071 mol, water 1
3.4 mg), toluene (122 ml), water (1
37 mg, 0.0076 mol, 0.0 as total water content
083 mol) and (+)-diethyl tartrate (5.3)
2 ml, 0.031 mol). 50 in the mixture
At -60 ° C, titanium (IV) isopropoxide (4.1
5 ml, 0.014 mol) and stirred at 50 to 55 ° C. for 1 hour. At room temperature, diisopropylethylamine (4.07 ml, 0.023 mol) was added to the resulting mixture.
Was added thereto, and cumene hydroperoxide (38.2 ml, content 82%, 0.22 mol) was added at −5 to 5 ° C., and the mixture was stirred and reacted at −5 to 5 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 0.60% of a sulfide compound and 1.76% of a sulfone compound were present as related substances in the reaction solution, and other related substances were present. Did not. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction solution was 97.2% ee. The reaction solution was subjected to high-performance liquid chromatography (condition (B)) for quantitative analysis (by area comparison with a standard having a known content). As a result, the yield of the title compound was 94.0%.

【００３３】実施例４ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（２０．０ｇ，０．０５７ｍ
ｏｌ，水分８．９ｍｇを含む）、トルエン（１００ｍ
ｌ）、水（２４ｍｇ，０．００１３ｍｏｌ，全水分量と
して０．００１８ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチ
ル（１．０６ｍｌ，０．００６２ｍｏｌ）を混合し、５
０〜５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気
下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（０．８３ｍ
ｌ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で３
０分間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混
合液にジイソプロピルエチルアミン（３．２５ｍｌ，
０．０１９ｍｏｌ）を加えた後、−５〜０℃でクメンヒ
ドロペルオキシド（３０．６ｍｌ，含量８２％，０．１
７ｍｏｌ）を加え、−５〜０℃で５．５時間攪拌するこ
とにより反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフ
ィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の表題
化合物の鏡像体過剰率は、９５．７％ｅｅであった。Example 4 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (20.0 g, 0.057 m
ol, containing 8.9 mg of water), toluene (100 m
l), water (24 mg, 0.0013 mol, total water content of 0.0018 mol) and (+)-diethyl tartrate (1.06 ml, 0.0062 mol) were mixed.
Stirred at 0-55 ° C for 30 minutes. The mixture was mixed with titanium (IV) isopropoxide (0.83 m
l, 0.0028 mol) at 50-55 ° C.
Stirred for 0 minutes. Under a nitrogen atmosphere and under cooling, diisopropylethylamine (3.25 ml,
After addition of 0.019 mol), cumene hydroperoxide (30.6 ml, content 82%, 0.1
7 mol), and reacted by stirring at −5 to 0 ° C. for 5.5 hours. As a result of analyzing the reaction solution by high performance liquid chromatography (condition (A)), the enantiomeric excess of the title compound in the reaction solution was 95.7% ee.

【００３４】実施例５ （Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍ
ｏｌ，水分２．２ｍｇを含む）、トルエン（２５ｍ
ｌ）、水（２８ｍｇ，０．００１６ｍｏｌ，全水分量と
して０．００１７ｍｏｌ）および（−）−酒石酸ジエチ
ル（１．０６ｍｌ，０．００６２ｍｏｌ）を混合し、５
０〜５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気
下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（０．８３ｍ
ｌ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で３
０分間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混
合液にジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍｌ，
０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、−５〜０℃でクメン
ヒドロペルオキシド（７．６５ｍｌ,含量８２％、０．
０４３ｍｏｌ）を加え、−５〜０℃で２時間攪拌するこ
とにより反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフ
ィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁
物質としては、スルフィド体１．１６％、スルホン体
１．５１％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかっ
た。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９６．
８％ｅｅであった。Example 5 Preparation of (S) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (5.00 g, 0.014 m
ol, containing 2.2 mg of water), toluene (25 m
l), water (28 mg, 0.0016 mol, total water content of 0.0017 mol) and (-)-diethyl tartrate (1.06 ml, 0.0062 mol) were mixed.
Stirred at 0-55 ° C for 30 minutes. The mixture was mixed with titanium (IV) isopropoxide (0.83 m
l, 0.0028 mol) at 50-55 ° C.
Stirred for 0 minutes. Under a nitrogen atmosphere and under cooling, diisopropylethylamine (0.81 ml,
After addition of 0.0047 mol), cumene hydroperoxide (7.65 ml, content 82%, 0.
043 mol), and reacted by stirring at −5 to 0 ° C. for 2 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 1.16% of a sulfide compound and 1.51% of a sulfone compound were present as analogs in the reaction solution. Did not exist. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 96.
It was 8% ee.

【００３５】実施例６ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素気流下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チ
オ］ベンズイミダゾール（４．５ｋｇ，１２．７ｍｏ
ｌ，水分１．８９ｇを含む）、トルエン（２２Ｌ）、水
（２５ｇ，１．３９ｍｏｌ，全水分量として１．４９ｍ
ｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（０．９５８Ｌ，
５．６０ｍｏｌ）を混合した。混合物に、窒素気流下、
５０〜６０℃でチタニウム（IV）イソプロポキシド
（０．７４７Ｌ，２．５３ｍｏｌ）を添加し、同温度で
３０分間攪拌した。窒素気流下、室温で、同混合液にジ
イソプロピルエチルアミン（０．７３３Ｌ，４．４４ｍ
ｏｌ）を加えた後、−５〜５℃でクメンヒドロペルオキ
シド（６．８８Ｌ，含量８２％，３７．５ｍｏｌ）を加
え、−５〜５℃で１．５時間攪拌することにより反応さ
せた。反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件
（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として
は、スルフィド体１．８７％、スルホン体１．５９％が
存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。Example 6 Production of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole 2 -[[[3-methyl-4- (2,2,2
-Trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] thio] benzimidazole (4.5 kg, 12.7 mo
1, containing 1.89 g of water), toluene (22 L), water (25 g, 1.39 mol, 1.49 m in total water content)
ol) and (+)-diethyl tartrate (0.958 L,
5.60 mol) were mixed. In the mixture, under a nitrogen stream,
At 50 to 60 ° C, titanium (IV) isopropoxide (0.747 L, 2.53 mol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. At room temperature under a nitrogen stream, diisopropylethylamine (0.733 L, 4.44 m) was added to the mixture.
After addition of cumene hydroperoxide (6.88 L, content 82%, 37.5 mol) at −5 to 5 ° C., the mixture was reacted by stirring at −5 to 5 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 1.87% of a sulfide compound and 1.59% of a sulfone compound were present in the reaction solution. Did not exist.

【００３６】（２）上記（１）で得られた反応液に、窒
素気流下で３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１７Ｌ）
を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解し
た。分液し、得られた有機層に、水（４．５Ｌ）、ヘプ
タン（４０．５Ｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル
（１８Ｌ）を加え、晶出させた。結晶を分離し、ｔ−ブ
チルメチルエーテル−トルエン（ｔ−ブチルメチルエー
テル：トルエン＝４：１）（４Ｌ）で洗浄した。得られ
た結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））に
て分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体
０．９０％が存在し、スルフィド体およびその他の類縁
物質は存在しなかった。該結晶中の表題化合物の鏡像体
過剰率は、１００％ｅｅであった。(2) A 30% aqueous solution of sodium thiosulfate (17 L) was added to the reaction solution obtained in the above (1) under a nitrogen stream.
Was added to decompose the remaining cumene hydroperoxide. Liquid separation was performed, and water (4.5 L), heptane (40.5 L) and t-butyl methyl ether (18 L) were added to the obtained organic layer to cause crystallization. The crystals were separated and washed with t-butyl methyl ether-toluene (t-butyl methyl ether: toluene = 4: 1) (4 L). The obtained crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 0.90% of a sulfone form was present as analogous substances in the crystals, and no sulfide form and other analogous substances were present. . The enantiomeric excess of the title compound in the crystals was 100% ee.

【００３７】実施例７ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイ
ミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ）、トルエン
（２４４ｍｌ）、水（２３３ｍｇ，０．０１３ｍｏｌ，
全水分量として０．０１３ｍｏｌ）および（＋）−酒石
酸ジエチル（１０．６ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を混合
した。混合物に５０〜６０℃でチタニウム（IV）イソプ
ロポキシド（８．３ｍｌ，０．０２５ｍｏｌ）を添加
し、５０〜６０℃で３０分間攪拌した。室温で、得られ
た混合液にジイソプロピルエチルアミン（８．１４ｍ
ｌ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた後、−５〜５℃でクメ
ンヒドロペルオキシド（７６．４ｍｌ，含量８２％，
０．４３ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で１．５時間攪拌
し、反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー
（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質
として、スルフィド体１．３１％、スルホン体１．７０
％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反
応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて
分析した結果、反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率
は、９６％ｅｅであった。Example 7 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole 2-[[[ 3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] thio] benzimidazole (50.0 g, 0.14 mol), toluene (244 ml), water (233 mg, 0.013 mol) ,
0.013 mol as a total water content) and (+)-diethyl tartrate (10.6 ml, 0.062 mol) were mixed. Titanium (IV) isopropoxide (8.3 ml, 0.025 mol) was added to the mixture at 50-60 ° C, and the mixture was stirred at 50-60 ° C for 30 minutes. At room temperature, diisopropylethylamine (8.14 m
After adding 0.047 mol), cumene hydroperoxide (76.4 ml, content 82%,
0.43 mol), and the mixture was stirred at -5 to 5 ° C for 1.5 hours to be reacted. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 1.31% of a sulfide compound and 1.70 of a sulfone compound were found as analogous substances in the reaction solution.
% And no other related substances were present. As a result of analyzing the reaction solution by high performance liquid chromatography (condition (A)), the enantiomeric excess of the title compound in the reaction solution was 96% ee.

【００３８】実施例８ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイ
ミダゾール（２５．０ｇ，０．０７１ｍｏｌ，水分１
３．４ｍｇを含む）、トルエン（１２２ｍｌ）、水（１
６２ｍｇ，０．００７６ｍｏｌ，全水分量として０．０
０９７３ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（５．
３２ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）を混合した。混合物に５
０〜６０℃でチタニウム（IV）イソプロポキシド（４．
１５ｍｌ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃
で１時間攪拌した。室温で、得られた混合液にジイソプ
ロピルエチルアミン（４．０７ｍｌ，０．０２３ｍｏ
ｌ）を加えた後、０〜１０℃でクメンヒドロペルオキシ
ド（３８．２ｍｌ，含量８２％，０．２２ｍｏｌ）を加
え、０〜５℃で１．５時間攪拌し、反応させた。反応液
を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析
した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体
１．１４％、スルホン体１．８％が存在し、その他の類
縁物質は存在しなかった。該反応液を高速液体クロマト
グラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中
の表題化合物の鏡像体過剰率は、９６％ｅｅであった。Example 8 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole 2-[[[ 3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] thio] benzimidazole (25.0 g, 0.071 mol, water 1
3.4 mg), toluene (122 ml), water (1
62 mg, 0.0076 mol, 0.0 as total water content
0973 mol) and (+)-diethyl tartrate (5.
32 ml, 0.031 mol). 5 in the mixture
Titanium (IV) isopropoxide (4.
15 ml, 0.014 mol), and 50-55 ° C.
For 1 hour. At room temperature, diisopropylethylamine (4.07 ml, 0.023 mol) was added to the resulting mixture.
After adding l), cumene hydroperoxide (38.2 ml, content 82%, 0.22 mol) was added at 0 to 10 ° C, and the mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 1.5 hours to react. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 1.14% of a sulfide compound and 1.8% of a sulfone compound were present as related substances in the reaction solution, and other related substances were present. Did not. As a result of analyzing the reaction solution by high performance liquid chromatography (condition (A)), the enantiomeric excess of the title compound in the reaction solution was 96% ee.

【００３９】実施例９ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏ
ｌ，水分１６．７ｍｇを含む）、トルエン（１００ｍ
ｌ）、水（２８３ｍｇ，０．０１６ｍｏｌ，全水分量と
して０．０１７ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル
（１０．６ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を混合し、５０〜
５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、
チタニウム（IV）イソプロポキシド（８．２９ｍｌ，
０．０２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪
拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液に、
ジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０４
７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペ
ルオキシド（７６．５０ｍｌ，含量８２％，０．４３ｍ
ｏｌ）を加え、０〜１０℃で５．５時間攪拌することに
より反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー
（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質
として、スルフィド体２．１％、スルホン体１．９％が
存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液
を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析
した結果、反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９
５．３％ｅｅであった。Example 9 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (50.0 g, 0.14 mo
1, containing 16.7 mg of water), toluene (100 m
l), water (283 mg, 0.016 mol, total water content: 0.017 mol) and (+)-diethyl tartrate (10.6 ml, 0.062 mol) were mixed.
Stirred at 55 ° C. for 30 minutes. In a mixture under a nitrogen atmosphere,
Titanium (IV) isopropoxide (8.29 ml,
0.028 mol) and stirred at 50-55 ° C for 1 hour. Under a nitrogen atmosphere and under cooling, the resulting mixture is
Diisopropylethylamine (8.13 ml, 0.04
After addition of cumene hydroperoxide (76.50 ml, content 82%, 0.43 m) at -10 to 0 ° C.
ol), and the mixture was reacted by stirring at 0 to 10 ° C for 5.5 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 2.1% of a sulfide compound and 1.9% of a sulfone compound were present as related substances in the reaction solution, and other related substances were present. Did not. As a result of analyzing the reaction solution by high performance liquid chromatography (condition (A)), the enantiomeric excess of the title compound in the reaction solution was 9%.
It was 5.3% ee.

【００４０】実施例１０ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍ
ｏｌ，水分２．２ｍｇを含む）、水（１４０ｍｇ，０．
００７８ｍｏｌ，全水分量として０．００７９ｍｏｌ）
および（＋）−酒石酸ジエチル（５．３１ｍｌ，０．０
３１ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌し
た。窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド
（４．１４ｍｌ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、５０〜
５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得
られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（０．８１
ｍｌ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、−５〜１０℃
でクメンヒドロペルオキシド７．６５ｍｌ（含量８２
％、０．０４３ｍｏｌ）を加え、０〜１０℃で３．５時
間攪拌することにより反応させた。反応液を高速液体ク
ロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反
応液中の類縁物質として、スルフィド体１．７％、スル
ホン体５．３％が存在し、その他の類縁物質は存在しな
かった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、８
９．４％ｅｅであった。Example 10 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (5.00 g, 0.014 m
ol, containing 2.2 mg of water) and water (140 mg, 0.1 mg).
0078 mol, 0.0079 mol of total water)
And (+)-diethyl tartrate (5.31 ml, 0.0
31 mol) and stirred at 50-55 ° C. for 30 minutes. Under a nitrogen atmosphere, titanium (IV) isopropoxide (4.14 ml, 0.014 mol) was added, and
Stirred at 55 ° C. for 1 hour. Under a nitrogen atmosphere and under cooling, diisopropylethylamine (0.81
-5 to 10 ° C.
7.65 ml of cumene hydroperoxide (content 82
%, 0.043 mol), and reacted by stirring at 0 to 10 ° C. for 3.5 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 1.7% of sulfide compound and 5.3% of sulfone compound were present as related substances in the reaction solution, and other related substances were present. Did not. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 8
It was 9.4% ee.

【００４１】実施例１１ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏ
ｌ，水分１６．７ｍｇを含む）、酢酸エチル（２４４ｍ
ｌ）、水（２７４ｍｇ，０．０１５ｍｏｌ，全水分量と
して０．０１６ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル
（１０．６ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を混合し、５０〜
５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、
チタニウム（IV）イソプロポキシド（８．３ｍｌ，０．
０２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌し
た。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン（８．１４ｍｌ，０．０４７ｍ
ｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペルオ
キシド（７６．４ｍｌ，含量８２％，０．４３ｍｏｌ）
を加え、０〜５℃で３時間攪拌することにより反応させ
た。反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件
（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質とし
て、スルフィド体３％、スルホン体２％が存在し、その
他の類縁物質は存在しなかった。該反応液を高速液体ク
ロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反
応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９５．１％ｅｅ
であった。Example 11 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (50.0 g, 0.14 mo
1, containing 16.7 mg of water), ethyl acetate (244 m
l), water (274 mg, 0.015 mol, 0.016 mol as a total water content) and (+)-diethyl tartrate (10.6 ml, 0.062 mol) were mixed.
Stirred at 55 ° C. for 30 minutes. In a mixture under a nitrogen atmosphere,
Titanium (IV) isopropoxide (8.3 ml, 0.
028 mol) and stirred at 50-55 ° C for 1 hour. Under a nitrogen atmosphere and under cooling, diisopropylethylamine (8.14 ml, 0.047 m
ol), and then cumene hydroperoxide (76.4 ml, content 82%, 0.43 mol) at -10 to 0 ° C.
Was added, and the mixture was reacted by stirring at 0 to 5 ° C. for 3 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 3% of a sulfide compound and 2% of a sulfone compound were present as related substances in the reaction solution, and no other related substances were present. As a result of analyzing the reaction solution by high performance liquid chromatography (condition (A)), the enantiomeric excess of the title compound in the reaction solution was 95.1% ee.
Met.

【００４２】実施例１２ （Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏ
ｌ）、トルエン（２５０ｍｌ）、水（１３０ｍｇ，０．
００７２ｍｏｌ，全水分量として０．００７２ｍｏｌ）
および（−）−酒石酸ジエチル（５．３１ｍｌ，０．０
３１ｍｏｌ）を混合した。窒素雰囲気下、５０℃でチタ
ニウム（IV）イソプロポキシド（４．１ｍｌ，０．０１
４ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で３０分間攪拌し
た。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０４７ｍ
ｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペルオ
キシド（７６．５ｍｌ，含量８２％，０．４２ｍｏｌ）
を加え、０〜５℃で３．５時間攪拌することにより反応
させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件
（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質とし
て、スルフィド体１．３９％、スルホン体１．５０％が
存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液
中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９６．５％ｅｅであ
った。Example 12 Preparation of (S) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (50.0 g, 0.14 mo
l), toluene (250 ml), water (130 mg, 0.1 mL).
0072mol, 0.0072mol in total water content)
And diethyl (-)-tartrate (5.31 ml, 0.0
31 mol). Titanium (IV) isopropoxide (4.1 ml, 0.01 ml) at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere.
4 mol) and stirred at 50-55 ° C. for 30 minutes. Under a nitrogen atmosphere and under cooling, diisopropylethylamine (8.13 ml, 0.047 m
ol), and cumene hydroperoxide (76.5 ml, content 82%, 0.42 mol) at -10 to 0 ° C.
Was added, and the mixture was reacted by stirring at 0 to 5 ° C. for 3.5 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 1.39% of a sulfide compound and 1.50% of a sulfone compound were present as related substances in the reaction solution, and other related substances were present. Did not. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction solution was 96.5% ee.

【００４３】実施例１３ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（２０．０ｇ，０．０５７ｍ
ｏｌ）、トルエン（１００ｍｌ）、水（１１０ｍｇ，
０．００６１ｍｏｌ，全水分量として０．００６１ｍｏ
ｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（４．２５ｍｌ，
０．０２５ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間
攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）
イソプロポキシド（３．３２ｍｌ，０．０１１ｍｏｌ）
を添加し、５０〜５５℃で９０分間攪拌した。窒素雰囲
気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチ
ルアミン（３．２５ｍｌ，０．０１９ｍｏｌ）を加えた
後、０〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（２０．４ｍ
ｌ，含量８２％，０．１１ｍｏｌ）を加え、０〜５℃で
６時間攪拌することにより反応させた。反応液を高速液
体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結
果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体１．０
％、スルホン体２．０％が存在し、その他の類縁物質は
存在しなかった。該反応液を高速液体クロマトグラフィ
ー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の表題化
合物の鏡像体過剰率は、９６．６％ｅｅであった。Example 13 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (20.0 g, 0.057 m
ol), toluene (100 ml), water (110 mg,
0.0061mol, 0.0061mo as total water content
l) and (+)-diethyl tartrate (4.25 ml,
0.025 mol) and stirred at 50-55 ° C for 30 minutes. Titanium (IV) under nitrogen atmosphere
Isopropoxide (3.32 ml, 0.011 mol)
Was added and stirred at 50 to 55 ° C. for 90 minutes. Diisopropylethylamine (3.25 ml, 0.019 mol) was added to the obtained mixture under cooling under a nitrogen atmosphere, and then cumene hydroperoxide (20.4 m 2) was added at 0 to 5 ° C.
1, content 82%, 0.11 mol), and reacted by stirring at 0 to 5 ° C for 6 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, the sulfide compound 1.0
%, 2.0% of a sulfone derivative, and no other related substances. As a result of analyzing the reaction solution by high performance liquid chromatography (condition (A)), the enantiomeric excess of the title compound in the reaction solution was 96.6% ee.

【００４４】実施例１４ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（２０．０ｇ，０．０５７ｍ
ｏｌ）、トルエン（１００ｍｌ）、水（１１０ｍｇ，
０．００６１ｍｏｌ，全水分量として０．００６１ｍｏ
ｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（４．２５ｍｌ，
０．０２５ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間
攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）
イソプロポキシド（３．３２ｍｌ，０．０１１ｍｏｌ）
を添加し、５０〜５５℃で９０分間攪拌した。窒素雰囲
気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチ
ルアミン（３．２５ｍｌ，０．０１９ｍｏｌ）を加えた
後、０〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（５１．０ｍ
ｌ，含量８２％，０．２８３ｍｏｌ）を加え、０〜５℃
で６．５時間攪拌することにより反応させた。反応液を
高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析し
た結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体０．
９８％、スルホン体３．６５％が存在し、その他の類縁
物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像
体過剰率は、９０．９％ｅｅであった。Example 14 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (20.0 g, 0.057 m
ol), toluene (100 ml), water (110 mg,
0.0061mol, 0.0061mo as total water content
l) and (+)-diethyl tartrate (4.25 ml,
0.025 mol) and stirred at 50-55 ° C for 30 minutes. Titanium (IV) under nitrogen atmosphere
Isopropoxide (3.32 ml, 0.011 mol)
Was added and stirred at 50 to 55 ° C. for 90 minutes. After adding diisopropylethylamine (3.25 ml, 0.019 mol) to the obtained mixture under cooling under a nitrogen atmosphere, cumene hydroperoxide (51.0 ml) was added at 0 to 5 ° C.
1, content 82%, 0.283 mol), and
And stirred for 6.5 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)), and as a result, the sulfide derivative 0.1.
98%, 3.65% of sulfones were present, and no other related substances were present. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 90.9% ee.

【００４５】実施例１５ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（２０．０ｇ，０．０５７ｍ
ｏｌ）、トルエン（１００ｍｌ）、水（５５ｍｇ，０．
００３１ｍｏｌ，全水分量として０．００３１ｍｏｌ）
および（＋）−酒石酸ジエチル（２．１２ｍｌ，０．０
１２ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌し
た。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプ
ロポキシド（１．６６ｍｌ，０．００５７ｍｏｌ）を添
加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、
冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミ
ン（３．２５ｍｌ，０．０１９ｍｏｌ）を加えた後、０
〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（３０．６ｍｌ，含
量８２％，０．１７ｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３．５
時間攪拌することにより反応させた。反応液を高速液体
クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、
反応液中の類縁物質として、スルフィド体１．３２％、
スルホン体１．８１％が存在し、その他の類縁物質は存
在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率
は、９６．４％ｅｅであった。Example 15 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole 2 -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (20.0 g, 0.057 m
ol), toluene (100 ml), water (55 mg, 0.1 mL).
0031 mol, 0.0031 mol of total water)
And (+)-diethyl tartrate (2.12 ml, 0.0
12 mol) and stirred at 50-55 ° C. for 30 minutes. Under a nitrogen atmosphere, titanium (IV) isopropoxide (1.66 ml, 0.0057 mol) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 to 55 ° C for 1 hour. Under nitrogen atmosphere,
Under cooling, diisopropylethylamine (3.25 ml, 0.019 mol) was added to the obtained mixture,
Add cumene hydroperoxide (30.6 ml, content 82%, 0.17 mol) at ５5 ° C. and 3.5 at 0-5 ° C.
The reaction was performed by stirring for hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)).
As a related substance in the reaction solution, a sulfide form of 1.32%,
1.81% of the sulfone compound was present, and no other related substances were present. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction solution was 96.4% ee.

【００４６】実施例１６ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍ
ｏｌ）、トルエン（３５ｍＬ）、水（２８ｍｇ，０．０
０１６ｍｏｌ，全水分量として０．００１７ｍｏｌ）お
よび（＋）−酒石酸ジエチル（１．３３ｍＬ，０．００
７８ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌し
た。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプ
ロポキシド（１．０４ｍＬ，０．００３５ｍｏｌ）を添
加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、
冷却下で、得られた混合物にトリプロピルアミン（０．
８９ｍＬ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、１５〜２
０℃でクメンヒドロペルオキシド（３．７８ｍＬ，０．
０２１ｍｏｌ）を加え、１５〜２０℃で１．５時間攪拌
することにより反応させた。反応液を高速液体クロマト
グラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中
の類縁物質として、スルフィド体３．７％、スルホン体
３．５％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかっ
た。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は９７．０
％ｅｅであった。Example 16 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (5.00 g, 0.014 m
ol), toluene (35 mL), water (28 mg, 0.0
016 mol, 0.0017 mol of total water) and (+)-diethyl tartrate (1.33 mL, 0.00
78 mol) and stirred at 50-55 ° C. for 30 minutes. Titanium (IV) isopropoxide (1.04 mL, 0.0035 mol) was added to the mixture under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 50 to 55 ° C for 1 hour. Under nitrogen atmosphere,
Under cooling, the resulting mixture was added to tripropylamine (0.
89mL, 0.0047mol), and then 15-2
At 0 ° C., cumene hydroperoxide (3.78 mL, 0.
021 mol), and reacted by stirring at 15 to 20 ° C for 1.5 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 3.7% of a sulfide compound and 3.5% of a sulfone compound were present as related substances in the reaction solution, and other related substances were present. Did not. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 97.0.
% Ee.

【００４７】実施例１７ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍ
ｏｌ）、トルエン（３５ｍＬ）、水（２８ｍｇ，０．０
０１６ｍｏｌ，全水分量として０．００１７ｍｏｌ）お
よび（＋）−酒石酸ジエチル（１．３３ｍＬ，０．００
７８ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌し
た。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプ
ロポキシド（１．０４ｍＬ，０．００３５ｍｏｌ）を添
加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、
冷却下で、得られた混合物にトリオクチルアミン（２．
０４ｍＬ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、１５〜２
０℃でクメンヒドロペルオキシド（３．７８ｍＬ，０．
０２１ｍｏｌ）を加え、１５〜２０℃で１．５時間攪拌
することにより反応させた。反応液を高速液体クロマト
グラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中
の類縁物質として、スルフィド体５．４％、スルホン体
５．４％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかっ
た。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は９８．１
％ｅｅであった。Example 17 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (5.00 g, 0.014 m
ol), toluene (35 mL), water (28 mg, 0.0
016 mol, 0.0017 mol of total water) and (+)-diethyl tartrate (1.33 mL, 0.00
78 mol) and stirred at 50-55 ° C. for 30 minutes. Titanium (IV) isopropoxide (1.04 mL, 0.0035 mol) was added to the mixture under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 50 to 55 ° C for 1 hour. Under nitrogen atmosphere,
Under cooling, the resulting mixture was added to trioctylamine (2.
After adding 0.4 mL, 0.0047 mol), 15 to 2
At 0 ° C., cumene hydroperoxide (3.78 mL, 0.
021 mol), and reacted by stirring at 15 to 20 ° C for 1.5 hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, 5.4% of a sulfide compound and 5.4% of a sulfone compound were present as related substances in the reaction solution, and other related substances were present. Did not. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 98.1.
% Ee.

【００４８】実施例１８ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍ
ｏｌ）、トルエン（３５ｍＬ）、水（２８ｍｇ，０．０
０１６ｍｏｌ，全水分量として０．００１７ｍｏｌ）お
よび（＋）−酒石酸ジメチル（１．３９ｇ，０．００７
８ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で４０分間攪拌し
た。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプ
ロポキシド（１．０４ｍＬ，０．００３５ｍｏｌ）を添
加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、
冷却下で、得られた混合物にジイソプロピルエチルアミ
ン（０．８１ｍＬ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、
１５〜２０℃でクメンヒドロペルオキシド（３．７８ｍ
Ｌ，０．０２１ｍｏｌ）を加え、１５〜２０℃で１．５
時間攪拌することにより反応させた。反応液を高速液体
クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、
反応液中の類縁物質として、スルフィド体３．７％、ス
ルホン体３．５％が存在し、その他の類縁物質は存在し
なかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は９
４．７％ｅｅであった。Example 18 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (5.00 g, 0.014 m
ol), toluene (35 mL), water (28 mg, 0.0
016 mol, total water content of 0.0017 mol) and (+)-dimethyl tartrate (1.39 g, 0.007)
8 mol) and stirred at 50-55 ° C. for 40 minutes. Titanium (IV) isopropoxide (1.04 mL, 0.0035 mol) was added to the mixture under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 50 to 55 ° C for 1 hour. Under nitrogen atmosphere,
After cooling, diisopropylethylamine (0.81 mL, 0.0047 mol) was added to the resulting mixture under cooling.
Cumene hydroperoxide (3.78 m
L, 0.021 mol) at 1.5-20 ° C.
The reaction was performed by stirring for hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)).
As a related substance in the reaction solution, 3.7% of a sulfide compound and 3.5% of a sulfone compound were present, and no other related substances were present. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 9
4.7% ee.

【００４９】実施例１９ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］
チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍ
ｏｌ）、トルエン（３５ｍＬ）、水（２８ｍｇ，０．０
０１６ｍｏｌ，全水分量として０．００１７ｍｏｌ）お
よび（＋）−酒石酸ジブチル（１．８７ｍＬ，０．００
７８ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で４０分間攪拌し
た。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプ
ロポキシド（１．０４ｍＬ，０．００３５ｍｏｌ）を添
加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、
冷却下で、得られた混合物にジイソプロピルエチルアミ
ン（０．８１ｍＬ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、
１５〜２０℃でクメンヒドロペルオキシド（３．７８ｍ
Ｌ，０．０２１ｍｏｌ）を加え、１５〜２０℃で１．５
時間攪拌することにより反応させた。反応液を高速液体
クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、
反応液中の類縁物質として、スルフィド体３．７％、ス
ルホン体３．５％が存在し、その他の類縁物質は存在し
なかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は９
８．７％ｅｅであった。Example 19 Preparation of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole -[[[3-methyl-4- (2,2,
2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl]
Thio] benzimidazole (5.00 g, 0.014 m
ol), toluene (35 mL), water (28 mg, 0.0
016 mol, 0.0017 mol of total water) and dibutyl (+)-tartrate (1.87 mL, 0.00
78 mol) and stirred at 50-55 ° C for 40 minutes. Titanium (IV) isopropoxide (1.04 mL, 0.0035 mol) was added to the mixture under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 50 to 55 ° C for 1 hour. Under nitrogen atmosphere,
After cooling, diisopropylethylamine (0.81 mL, 0.0047 mol) was added to the resulting mixture under cooling.
Cumene hydroperoxide (3.78 m
L, 0.021 mol) at 1.5-20 ° C.
The reaction was performed by stirring for hours. The reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)).
As a related substance in the reaction solution, 3.7% of a sulfide compound and 3.5% of a sulfone compound were present, and no other related substances were present. The enantiomeric excess of the title compound in the reaction mixture was 9
It was 8.7% ee.

【００５０】[0050]

【発明の効果】本発明の製造法によれば、類縁物質の存
在量が極めて低く、目的とする光学活性なスルホキシド
誘導体（例、化合物（II））を、極めて高い鏡像体過剰
率、高収率かつ簡便な方法で、効率よく工業的大量規模
で製造することができる。According to the production method of the present invention, the target optically active sulfoxide derivative (eg, compound (II)) having an extremely low abundance of analogs can be obtained with an extremely high enantiomeric excess and high yield. It can be produced efficiently and on a large-scale industrial scale by a simple and efficient method.

Claims (11)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式（I） 【化１】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ2、Ｒ3およびＲ
4は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基ま
たは置換基を有していてもよいアミノ基、Ｘは窒素原子
またはＣＨ、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で
表される化合物またはその塩と過剰量の酸化剤とを、不
斉誘導触媒の存在下、反応させることを特徴とする式
（II） 【化２】 〔式中、各記号は前記と同意義、＊は不斉中心を示す〕
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。(1) Formula (I) [In the formula, ring A is a benzene ring which may have a substituent,
R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or an acyloxy group, R 2 , R 3 and R
4 is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent or an amino group which may have a substituent, X is a nitrogen atom or CH , And Y each represents a nitrogen atom or CH] or a salt thereof and an excess amount of an oxidizing agent in the presence of an asymmetric induction catalyst. ] [Wherein each symbol is as defined above, and * indicates an asymmetric center]
A method for producing an optically active form of a compound represented by the formula (I) or a salt thereof: 【請求項２】酸化剤の使用量が、式（I）で表される化
合物またはその塩に対し、約１．５〜約１０モル当量で
ある請求項１記載の製造法。2. The process according to claim 1, wherein the oxidizing agent is used in an amount of about 1.5 to about 10 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (I) or a salt thereof. 【請求項３】酸化剤の使用量が、式（I）で表される化
合物またはその塩に対し、約２．５〜約４モル当量であ
る請求項１記載の製造法。3. The process according to claim 1, wherein the oxidizing agent is used in an amount of about 2.5 to about 4 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (I) or a salt thereof. 【請求項４】約−２０〜約２０℃で反応を行う請求項１
記載の製造法。4. The method according to claim 1, wherein the reaction is carried out at about -20 to about 20 ° C.
Production method as described. 【請求項５】約−１０〜約１０℃で反応を行う請求項１
記載の製造法。5. The reaction according to claim 1, wherein the reaction is carried out at about -10 to about 10 ° C.
Production method as described. 【請求項６】不斉誘導触媒が、光学活性チタニウム複合
体である請求項１記載の製造法。6. The method according to claim 1, wherein the asymmetric induction catalyst is an optically active titanium complex. 【請求項７】複合体が、光学活性なジオール、チタニウ
ム（IV）アルコキシドおよび水の錯体である請求項１記
載の製造法。7. The method according to claim 1, wherein the complex is a complex of an optically active diol, a titanium (IV) alkoxide and water. 【請求項８】錯体が、チタニウム（IV）アルコキシド／
光学活性なジオール／水を１／約１〜約１０／約０．１
〜約２のモル比で使用することにより形成された錯体で
ある請求項７記載の製造法。8. The method according to claim 1, wherein the complex is a titanium (IV) alkoxide /
1 / about 1 to about 10 / about 0.1
The process according to claim 7, which is a complex formed by using a molar ratio of from about to about 2. 【請求項９】チタニウム（IV）アルコキシドおよび酸化
剤の使用量がそれぞれ式（I）で表される化合物または
その塩１モル当量に対し、約０．０３〜約１モル当量お
よび約１．５〜約１０モル当量であり、約−２０〜約２
０℃で反応を行う請求項７記載の製造法。9. The amounts of titanium (IV) alkoxide and oxidizing agent used are about 0.03 to about 1 molar equivalent and about 1.5 molar equivalent to 1 molar equivalent of the compound represented by formula (I) or a salt thereof, respectively. To about 10 molar equivalents, from about -20 to about 2
The method according to claim 7, wherein the reaction is carried out at 0 ° C. 【請求項１０】さらに塩基の存在下で反応を行う請求項
１記載の製造法。10. The process according to claim 1, wherein the reaction is further carried out in the presence of a base. 【請求項１１】式（II）で表される化合物が、式 【化３】 または 【化４】 で表される化合物である請求項１記載の製造法。11. A compound represented by the formula (II): Or The method according to claim 1, which is a compound represented by the formula:
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