JP2001526702A - Salts of aromatic sulfonic acids - Google Patents

Salts of aromatic sulfonic acids

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JP2001526702A JP50020299A JP50020299A JP2001526702A JP 2001526702 A JP2001526702 A JP 2001526702A JP 50020299 A JP50020299 A JP 50020299A JP 50020299 A JP50020299 A JP 50020299A JP 2001526702 A JP2001526702 A JP 2001526702A
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JP50020299A
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ヘーレス，ヘラルドウス・ヨハネス
フアン・バーケル，フランシスクス・ヘルマヌス・アントニウス・アドレアナ
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アクゾ・ノベル・エヌ・ベー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）−抑制のトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの塩及び塩形成剤であり、この後者のものは芳香族スルホン酸である。開示されている塩、すなわち好ましくはベシレートは、有利な特性を有する。例えば、デポー注入製剤への使用に適合させるのに必要な不溶性及び結晶性を有する。   (57) [Summary] The present invention provides trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [4,5] central nervous system (CNS) -suppression. -C] pyrrole salts and salt formers, the latter being aromatic sulfonic acids. The disclosed salts, ie preferably besylate, have advantageous properties. For example, it has the insolubility and crystallinity necessary to be adapted for use in depot infusion formulations.

Description

【発明の詳細な説明】 芳香族スルホン酸の塩類 本発明は、化合物トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒド ロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ ピロールの塩及び塩形成剤に関する。 このような塩類は知られている。例えば前記化合物のマレイン酸塩（Ｏｒｇ ５２２２）並びにこれらの調製方法は、米国特許第４，１４５，４３４号に記載 されており、これの開示は、参照してここに組込まれる。 この化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）−抑制活性及び抗ヒスタミン及び抗セロ トニン活性を有するものとして記載されている。 トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル− １Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの薬理学 的プロフィール、その動力学及び代謝、並びにヒトの志願者及び精神分裂病患者 におけるその初期(ｆｉｒｓｔ)安全性及び効果のプロファイルは、Ｄｅ Ｂ ｏｅｒらによって検討された(「将来の薬剤(Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔ ｕｒｅ)」１９９３年、１８（１２）、１１１７−１１２３)。トランス−５−ク ロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２ ，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテンジオエー ト（１：１）であるＯｒｇ ５２２２は、潜在的な抗精神病活性を有する非常に 強力なドーパミン及びセロトニン拮抗剤及び抗ヒスタミン剤であることが確認さ れている。 この化合物の有用性から見て、これはあらゆる種類の製薬組成物、特に精神障 害患者に投与することに関して有利な組成物に組込まれるのが望ましい。これら の疾患のまさにその性質によって、このような患者は、薬剤の服用を拒否するか 、あるいは例えば無関心の結果としてその服用を単に忘れることが多い。このよ うなことから、前記のような化合物は、デポー製剤、すなわち長時間、例えば数 週間用として十分な用量の薬剤を含み、徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅ ａｓｅ）によって中枢神経系にその所望の機能を及ぼす製薬組成物の形態で投与 されるのが非常に望ましい。 しかしながら既知の化合物は、このようなデポー製剤への使 用に非常によく適するわけではない。このような使用法に対する主な必要条件は 、この化合物が結晶性であること（さもなければこの化合物は準安定性であり、 これによってある時点において生物学的に望まれる化合物の量を予測することは できない）、及び水への低い溶解性を有することである。後者は、必要とされる 徐放性を得るために重要である。例えば結晶性であるマレイン酸塩（（Ｚ）−２ −ブテンジオエートＯｒｇ ５２２２）は、３ｍｇ／ｍｌ（２１℃）の溶解性を 有しており、これは、より高い用量が徐放性の制御のために意図され、これもま た患者の血液中に直ちに取込まれることを意味する。遊離塩基（Ｏｒｇ ３３２ ５４）は、０．１ｍｇ／ｍｌ未満の比較的低い溶解性を有するが不安定である。 パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）（Ｏｒｇ ３３３８８）は非晶質であり、ヘミパ モエート（ｈｅｍｉｐａｍｏａｔｅ）（Ｏｒｇ ３９０５８）は非晶質と結晶性 物質との混合物である。さらには融点が低すぎない(好ましくは８０℃を超える ）であることが望まれる。これは、タブレット又はグラニュールを製造する場合 、温度により誘発される問題を生じることがあるからである。 長い間当業界においては、親化合物の挙動に対する特定の塩 種の影響を予測する確かな方法がないと認識されていた。例えばＪ．Ｐｈａｒｍ ．Ｓｃｉ．６６、１−１９、１９７７年参照。従って塩形成剤は一般に経験的に 選ばれ、同様にこれより新しい文献、例えば“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ”、３３（１９８６年）２０ １−２１７においても、特に例えば吸湿性、安定性及び溶解性のような特性に関 して、予め塩形成剤を選択するのは難しいと認められている。 本化合物についても同じであり、これは結晶性も必要とされるので一層そうで ある。従って、実質的に水不溶性及び結晶性であるようなこの薬剤を生じる前記 化合物のための塩形成剤を選ぶことが本発明の目的である。 本発明によれば、選ばれた塩形成剤は芳香族スルホン酸である。 原則的には製薬的に許容しうるあらゆる芳香族スルホン酸が適切ではあるが、 いくつかの芳香族部分が明らかに好ましい。従ってこの芳香族部分は、有利には フェニル単環を有する種類のものであろう。この種類の好ましい酸はベンゼンス ルホン酸及びトルエンスルホン酸であり、本発明の好ましい塩類は、ベ シレート及びトシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）である。あるいはまた、（当然な がらスルホン酸基は別として）芳香族部分が非置換であるのが有利であろう。こ の点に関して、ベシレートが本発明の好ましい塩であるだけでなく、ナフタレン スルホン酸もまたこの酸に適した候補である。その結果、対応するナプシレート （ｎａｐｓｙｌａｔｅ）もそうである。しかしながら本発明の最も好ましい塩は ベシレートである。 本発明の塩類は、米国特許第４，１４５，４３４号に記載されているものと同 様に調製することができる。化合物トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ ［４，５−ｃ］ピロールの調製のためには、前記文献を参照する。所望の塩を得 るために、前記化合物は適切な溶媒、例えばエタノールに溶解し、ついで好まし くは同じ溶媒中で、あるいは前記化合物用の溶媒と混和しうる溶媒中で適切な芳 香族スルホン酸の溶液と混合することができる。この混合物はついで、本発明に よる対応塩を結晶化させる（これは自然に生じる）のに十分な時間放置すること ができる。所望であれば、得られた結晶にはさらに、通常の洗浄及び乾燥を行な ってもよく、及び／又は精 製工程、例えば単なる再結晶化についで乾燥を行なってもよい。 既知のマレイン酸塩のように、本発明の組成物は、トランス−５−クロロ−２ ，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６ ，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールによる治療を受けることができるすべ ての疾患の患者である、ヒトを含む哺乳類の治療に有用である。これらの疾患に は、精神障害、例えば緊張、興奮、不安、精神病及び精神分裂病が含まれる。こ れらの組成物はまた、抗ドーパミン、抗ヒスタミン及び抗セロトニン関連疾患に も用いることができる。 このため本発明の塩類は、それ自体で薬剤としての有用性を有しており、これ らはあらゆる形態で投与することができる。但し、ＷＯ第９５／２３６００号に 記載されているように、経口投与は心臓毒性の副作用を生じることがある。従っ てその他の投与形態が好ましく、例えば皮下投与、注射又はＷＯ第９５／２３６ ００号に記載されているように、舌下又は頬側の製薬組成物によるものである。 本発明の塩を含む製薬組成物のこれらの単一投薬形態のすべては、活性成分と してトランス−５−クロロ−２，３，３ａ， １２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ[２，３：６，７]オキセピ ノ［４，５−ｃ］ピロールの一投薬単位を含んでいる。一投薬単位は、活性成分 ０．００５ｍｇ〜１５ｍｇを含んでいてもよい。好ましくはこの投薬単位は、ト ランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ −ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール約０．０３〜 ０．５０ｍｇを含んでいる。製薬的に許容しうるあらゆる適切な担体物質を用い てもよく、製薬的に許容しうる補助剤を添加してもよい。これらの製薬的に許容 しうる賦形剤、例えば担体及び補助剤のすべては当業者に知られており、ここで 説明する必要はない。 この塩はデポー注射によって、すなわち単一投薬形態におけるよりも高い用量 で投与されるのが好ましく、本発明の結果としてこれのみが可能である。このよ うな製剤の典型的な用量は、活性成分１０〜４０ｍｇを含んでいる。本発明のデ ポー製剤はその最も単純な形態において、担体として水を含んでいてもよく、こ の塩の低い水溶性によって、当然ながら、これは溶解されるのではなく分散され る方が好ましいことになる。安定な分散液をつくることを容易にするために、通 常の佐剤を用いても よく、例えばトゥイーン（界面活性剤）、プロピレングリコール、レシチン等で ある。その他の製薬的に許容しうる担体も適切である。例えばカルボキシメチル セルロース、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリドン）あるいはその他のよく知られ た賦形剤である。デポー製剤の背景知識としては、Ｌｅｉｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅ ｇｅｒ、Ｂｕｎｋｅｒ、「製薬投薬形態：分散系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ）」、第２巻を 参照する。 本発明はさらに下記実施例を参照して例証される。 実施例１ エタノール１５ｍｌ中ベンゼンスルホン酸９４０ｍｇの溶液を、トランス−５ −クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール１．７ｇの溶液に添加し た。結晶化が生じ、得られた結晶を回収し、沸騰エタノール７５ｍｌから再結晶 化した。２０℃まで冷却した後、結晶を回収し、塩化カルシウム及び水酸化カリ ウム上で真空乾燥した。収率：トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ− テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４ ，５−ｃ］ピロールベンゼン スルホン酸塩（ベシレート）１．９ｇ（７２％）。この塩は、融点が２２７．８ ℃であり、２０℃で測定された水への溶解性が＜＜１ｍｇ／ｍｌであることが分 かった。 比較例 非常に多くの様々な酸を用いて、実施例１の手順を繰返した。これらの酸のす べては、薬剤のための塩形成剤として適性があるものとして知られている。得ら れた結果を下記表に示す。 本発明の芳香族スルホン酸塩は、結晶性であること、高い融点を有すること及 び水不溶性に保持されるような水への低い溶 解性を示すこと、という所望の特性を組合わせることにおいて例外を成すことは 明らかである。 実施例ＩＩ ベンゼンスルホン酸をトルエン−４−スルホン酸に代えて、実施例Ｉの手順を 繰返した。このようにして対応するトルエンスルホン酸塩（トシレート）が得ら れた。 実施例ＩＩＩ ベンゼンスルホン酸をナフタレン−１−スルホン酸及びナフタレン−２−スル ホン酸に代えて、実施例Ｉの手順を繰返した。このようにして対応するナフタレ ンスルホン酸塩（ナプシレート）が得られた。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Salts of aromatic sulfonic acids The present invention relates to the compound trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3: 6,7]. Oxepino [4,5-c] pyrrole salts and salt formers. Such salts are known. For example, the maleate salt of the compound (Org 5222) and methods for their preparation are described in US Pat. No. 4,145,434, the disclosure of which is incorporated herein by reference. This compound is described as having central nervous system (CNS) -inhibitory activity and antihistamine and antiserotonin activity. Pharmacological profile of trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrole, its kinetics And its first safety and efficacy profiles in human volunteers and schizophrenic patients were reviewed by De Boer et al. ("Drugs of the Future", 1993). , 18 (12), 1117-1123). Trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrole (Z) -2-butenedioate Org 5222, which is (1: 1), has been identified as a very potent dopamine and serotonin antagonist and antihistamine with potential antipsychotic activity. In view of the usefulness of this compound, it is desirable to incorporate it into pharmaceutical compositions of all kinds, especially those which are advantageous for administration to patients with mental disorders. Due to the very nature of these diseases, such patients often refuse to take the drug or simply forget to take it, for example, as a result of indifference. As such, such compounds include depot preparations, i.e., agents that contain a sufficient dose of the drug for extended periods of time, e.g., weeks, and which have a desired function in the central nervous system by sustained release. It is highly desirable to administer in the form of a pharmaceutical composition that produces However, the known compounds are not very well suited for use in such depot formulations. The main requirement for such use is that the compound be crystalline (otherwise the compound is metastable, thereby predicting the amount of the biologically desired compound at some point in time). And low solubility in water. The latter is important for obtaining the required sustained release. For example, the crystalline maleate salt ((Z) -2-butenedioate Org 5222) has a solubility of 3 mg / ml (21 ° C.), which indicates that It is intended for control, which also means that it is immediately taken into the patient's blood. The free base (Org 332 54) has a relatively low solubility of less than 0.1 mg / ml but is unstable. Pamoate (Org 33388) is amorphous, and hemipamoate (Org 39058) is a mixture of amorphous and crystalline materials. It is further desired that the melting point is not too low (preferably above 80 ° C.). This is because manufacturing tablets or granules can cause temperature-induced problems. It has long been recognized in the art that there is no reliable way to predict the effect of a particular salt species on the behavior of the parent compound. For example, Pharm. Sci. 66 , 1-19, 1977. Thus, the salt formers are generally chosen empirically and likewise in the newer literature, for example "International Journal of Pharmaceutics", 33 (1986) 201-217, in particular, for example, for hygroscopicity, stability and solubility. It has been recognized that it is difficult to select a salt former in advance for such properties. The same is true for the present compounds, which is more so since crystallinity is also required. Accordingly, it is an object of the present invention to select a salt former for the compound that produces this drug that is substantially water-insoluble and crystalline. According to the invention, the salt former chosen is an aromatic sulfonic acid. While in principle any pharmaceutically acceptable aromatic sulfonic acid is suitable, some aromatic moieties are clearly preferred. Thus, the aromatic moiety will advantageously be of the type having a phenyl monocycle. Preferred acids of this type are benzene sulfonic acid and toluene sulfonic acid, and the preferred salts of the present invention are besylate and tosylate. Alternatively, it may be advantageous for the aromatic moiety to be unsubstituted (aside from the sulfonic acid groups, of course). In this regard, not only besylate is a preferred salt of the present invention, but also naphthalenesulfonic acid is a suitable candidate for this acid. As a result, so is the corresponding napsylate. However, the most preferred salt of the present invention is besylate. The salts of the present invention can be prepared in a manner similar to that described in US Pat. No. 4,145,434. For the preparation of the compound trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrole, Reference is made to said document. To obtain the desired salt, the compound is dissolved in a suitable solvent, for example ethanol, and then a solution of a suitable aromatic sulfonic acid, preferably in the same solvent, or in a solvent miscible with the solvent for the compound And can be mixed. This mixture can then be left for a time sufficient to allow the corresponding salt according to the invention to crystallize, which occurs naturally. If desired, the crystals obtained may be further subjected to conventional washing and drying, and / or drying may be performed following a purification step, for example, mere recrystallization. Like the known maleate, the composition of the present invention comprises trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [ It is useful for treating mammals, including humans, who are patients with any disease that can be treated with [4,5-c] pyrrole. These disorders include mental disorders such as tension, excitement, anxiety, psychosis and schizophrenia. These compositions can also be used for anti-dopamine, antihistamine and anti-serotonin related diseases. For this reason, the salts of the present invention have pharmaceutical utility by themselves and can be administered in any form. However, as described in WO 95/23600, oral administration can cause cardiotoxic side effects. Thus, other forms of administration are preferred, for example subcutaneous administration, injection or by sublingual or buccal pharmaceutical compositions as described in WO 95/23600. All of these single dosage forms of a pharmaceutical composition comprising a salt of the present invention contain trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3 : 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrole. A single dosage unit may contain from 0.005 mg to 15 mg of the active ingredient. Preferably, the dosage unit is trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrole. 0.03 to 0.50 mg. Any suitable pharmaceutically acceptable carrier material may be used, and pharmaceutically acceptable auxiliaries may be added. All of these pharmaceutically acceptable excipients, such as carriers and adjuvants, are known to those skilled in the art and need not be described here. The salt is preferably administered by depot injection, ie at a higher dose than in a single dosage form, which is only possible as a result of the present invention. A typical dose of such a formulation contains 10 to 40 mg of the active ingredient. The depot formulation of the present invention, in its simplest form, may include water as a carrier, and due to the low water solubility of this salt, it is of course preferable that it be dispersed rather than dissolved. Become. Conventional adjuvants may be used to facilitate the production of a stable dispersion, such as tween (surfactant), propylene glycol, lecithin and the like. Other pharmaceutically acceptable carriers are also suitable. For example, carboxymethyl cellulose, gelatin, poly (vinyl pyrrolidone) or other well-known excipients. For background on depot formulations, see Leiberman, Rieger, Bunker, "Pharmaceutical Dosage Forms: Disperss System", Volume 2. The present invention is further illustrated with reference to the following examples. Example 1 A solution of 940 mg of benzenesulfonic acid in 15 ml of ethanol was prepared using trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [4, 5-c] pyrrole in 1.7 g solution. Crystallization occurred, and the obtained crystals were collected and recrystallized from 75 ml of boiling ethanol. After cooling to 20 ° C., the crystals were collected and vacuum dried over calcium chloride and potassium hydroxide. Yield: trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrolebenzenesulfonate (besylate ) 1.9 g (72%). This salt was found to have a melting point of 227.8 ° C. and a solubility in water measured at 20 ° C. of << 1 mg / ml. Comparative Example The procedure of Example 1 was repeated using a very large number of different acids. All of these acids are known to be suitable as salt formers for drugs. The results obtained are shown in the table below. The aromatic sulfonates of the present invention are exceptional in combining the desirable properties of being crystalline, having a high melting point, and exhibiting low solubility in water such that they remain water insoluble. Obviously, Example II The procedure of Example I was repeated, substituting toluene-4-sulfonic acid for benzenesulfonic acid. Thus, the corresponding toluenesulfonate (tosylate) was obtained. Example III The procedure of Example I was repeated substituting naphthalene-1-sulfonic acid and naphthalene-2-sulfonic acid for benzenesulfonic acid. In this way, the corresponding naphthalene sulfonate (napsylate) was obtained.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ , CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, L S, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AM , AU, BB, BG, BR, CA, CN, CZ, EE, GE, HU, ID, IS, JP, KG, KP, KR, L K, LR, LT, LV, MD, MG, MN, MX, NO , NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TR, TT, UA, US, UZ, VN

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチ ル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの塩 及び塩形成剤であって、この塩形成剤が芳香族スルホン酸であることを特徴とす る塩。 ２． この芳香族スルホン酸の芳香族部分がフェニル単環であることを特徴とす る、請求項１に記載の塩。 ３． トシレート又はベシレートであることを特徴とする、請求項２に記載の塩 。 ４． この芳香族スルホン酸の芳香族部分が非置換であることを特徴とする、請 求項１に記載の塩。 ５． ナプシレート又はベシレートであることを特徴とする、請求項４に記載の 塩。 ６． 薬剤としてのトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒド ロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ ピロールの芳香族スルホン酸塩。 ７． 薬剤としてのトランス−５−クロロ−２−メチル−２， ３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピ ノ［４，５−ｃ］ピロールベシレート。 ８． 医薬として活性な化合物としてのトランス−５−クロロ−２，３，３ａ， １２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセ ピノ［４，５−ｃ］ピロールの塩と製薬的に許容しうる担体とを含む製薬組成物 であって、この塩が芳香族スルホン酸塩であることを特徴とする製薬組成物。 ９． この芳香族スルホン酸塩が、トシレート、ベシレート、ナプシレート、及 びこれらの混合物から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項８に記載の 製薬組成物。 １０． トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メ チル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールと 、デポー注射製剤に用いるのに適した製薬的に許容しうる担体とを含むデポー注 射製剤。[Claims] 1. Trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-methyl Salt of ru-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrole And a salt forming agent, wherein the salt forming agent is an aromatic sulfonic acid. Salt. 2. The aromatic sulfonic acid is characterized in that the aromatic moiety is a monophenyl ring. The salt of claim 1, wherein 3. The salt according to claim 2, which is tosylate or besylate. . 4. The aromatic sulfonic acid is characterized in that the aromatic portion is unsubstituted. The salt according to claim 1. 5. It is napsylate or besylate, The method of Claim 4 characterized by the above-mentioned. salt. 6. Trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydride as a drug B-2-Methyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] Aromatic sulfonates of pyrrole. 7. Trans-5-chloro-2-methyl-2 as a drug, 3,3a, 12b-tetrahydro-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepi No [4,5-c] pyrrole besylate. 8. Trans-5-chloro-2,3,3a, as a pharmaceutically active compound 12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxe Pharmaceutical composition comprising a salt of pino [4,5-c] pyrrole and a pharmaceutically acceptable carrier , Wherein the salt is an aromatic sulfonate. 9. This aromatic sulfonate is used for tosylate, besylate, napsylate and 9. The method according to claim 8, wherein the compound is selected from the group consisting of Pharmaceutical composition. 10. Trans-5-chloro-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-me Chill-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrole A depot containing a pharmaceutically acceptable carrier suitable for use in a depot injectable preparation Injection preparations.
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