【発明の詳細な説明】
芳香族ハロゲン化物の還元
発明の分野
本発明は、芳香族ハロゲン化物の還元方法に関する。
発明の背景
芳香族ハロゲン化物の還元のためには、Ｃｒ（ＣｌＯ4）2／エチレンジアミン
［８８ＯＳＣｏ１１６／８２１］、錫／ＨＢｒ［５５ＯＳＣｏ１１３／９１７］
のような還元剤、レニーニッケル［９１ＣＥＸ１０９］またはＰｄ／ヒドラジン
ハイドレート［５９ＪＯＣ４２１］のような触媒還元、Ｋ−セレクトライド／Ｃ
ｕＩ［ＮａＢＨ4Ｍｅ3Ｓｉ］3ＳｉＨ［５９ＪＯＣ４２１、５９ＪＯＣ９１７、
５９ＪＯＣ９１７、８９ＴＨ３３２９］またはＬｉＡｌＨ4（ＯＭｅ）3ＣｕＩ［
７３ＪＡ６４５２］のような類似の複合水素化物が知られている。
還元剤であるＬｉＡｌＨ4は、しばしば、触媒量または化学量論量の、ＣｅＣ
ｌ3［８５ＣＬ１４９１］、ＴｉＣｌ4［７３ＣＬ２９１］、ＦｅＣｌ2、ＣｏＣ
ｌ2、ＴｉＣｌ3、ＮｉＣｌ2［７８ＪＯＣ１２６３］のような無機ハロゲン化物
とともに用いられ、または他の還元剤がこれらの添加により発生する。芳香族ハ
ロゲン化物を還元する場合、ＬｉＡｌＨ4の使用の公知の変形例は、同時に行う
光照射［８３ＣＣ９０７］または超音波［８２ＴＬ１６４３］である。なお、括
弧内のコードは、文献のリストを参照するものである。
多数の公知の方法にもかかわらず、実用上、ＬｉＡｌＨ4による還元は、ゆる
やかに、および／または不満足な収率をもって進行する。反応時間が長いにもか
かわらず、過剰のＬｉＡｌＨ4を用いると、溶媒の交換（例えばジエチルエーテ
ルの代わりにテトラヒドロフランの使用）、または反応温度、特により大きな出
発容積の増加は、しばしば、収率の減少、副反応のような問題を生ずる。しばし
ば、還元に供される化合物中に存在する他の追加の置換物質は、接触還元法また
は発生期の水素に適合しない。他の複合水素化物または水素化物試薬は、しばし
ば、満足し得る収率で芳香族ハロゲン化物を還元するに十分な、ＬｉＡｌＨ4に
匹敵する反応性がない。
本発明の目的は、より大きな反応容積が用いられたとしても、より早く、高収
率で還元を達成し得る、芳香族およびヘテロ芳香族ハロゲン化物を還元する方法
を提供することにある。
発明の要旨
本発明によると、この目的は、請求項１に記載の方法を用いることにより達成
される。
本発明の好ましい、有利な態様は、従属請求項の主題である。
本発明は、多くの還元剤の使用を許容する。使用し得る還元剤の例は、ＤｉＢ
ＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤｉＢＡＬ−Ｈ／ＺｎＣｌ2、
Ａｌ−イソプロピレート、レッドＡｌ（登録商標）（水素化ビス−（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム（アルドリッチ））、Ｋ−セレクトライド
（登録商標）（ボロ水素化トリ−第２ブチルカリウム（アルドリッチ））、Ｌ−
セレクトライド（登録商標）（ボロ水素化トリ−第２ブチルリチウム（アルドリ
ッチ））、ＫＳ−セレクトライド（登録商標）（ボロ水素化トリシアミルオカリ
ウム（アルドリッチ））、ＬＳ−セレクトライド（登録商標）（ボロ水素化トリ
シアミルリチウム（アルドリッチ））、Ｌｉ−トリ−ｔ−ブトキシ−ＡｌＨ、Ｌ
ｉ−トリ−ｔ−エトキシ−ＡｌＨ、９ＢＢＮ（９−ボロアビシクロ［３，３，１
］ノナン）、スーパーハイドライド（登録商標）（ボロ水素化トリメチルリチウ
ム（アルドリッチ））、ＮａＢＨ4、Ｚｎ（ＢＨ4）2、ＡｌＨ3、ＡｌＣｌ2Ｈ、
またはこれらの還元剤の組合せであり、これらの中ではＬｉＡｌＨ4が好ましい
。
本発明の方法は、酸素の存在下、例えば空気または空気と不活性ガスの混合ガ
ス中で、還元剤、特にＬｉＡｌＨ4を用いた（ヘテロ）芳香族ハロゲン化物の還
元からなる。一般に用いられている、ＬｉＡｌＨ4のような還元剤のための反応
仕様に反して、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴン、またはヘリウム）の下で
行われる作業によると、不活性ガスで希釈され得る酸素が、圧力または吸引によ
り、反応混合物中を吹かれ、または吸引される。これは、反応時間を短縮し、再
生収率を増加させる。
本発明は、酸素の存在下で、ＬｉＡｌＨ4のような還元剤による（ヘテロ）芳
香族ハロゲン化物の還元のための、効率的かつ産業上利用可能な方法を提供する
。
本発明によると、還元は、例えば以下の式に従って進行する。
式１
溶媒中に芳香族ハロゲン化物および還元剤を含む溶液中への空気、特に合成空
気の導入により、芳香族ハロゲン化合物の還元が促進される。多くの場合、例え
ばＬｉＡｌＨ4のみにより、還元されにくい（ヘテロ）芳香族ハロゲン化物を還
元することが可能になる。還元中に酸素または空気の存在の追加の利点は、達成
されるより高い収率と、（酸素なしの場合の）長時間の反応時間中に生ずる副生
成物の減少をもたらす。
本発明の還元方法の、実験室スケールの合成への一般的適用の他にも、本発明
のプロセスは、キログラムスケールのブロモナルウェジン(bromonarwedine)型(
式２参照)の化合物の還元に、および経済的大規模還元に、特に適切である。
酸化剤条件、即ち酸素のような酸化剤の存在下で、問題なしに酸化が進行する
ことは予想されないので、このことはすべて驚異的である。
式２
本発明に従って行われる還元の更に他の例は、以下の式３に表されている。
式３
例 １−Ｘナフタリン 例 ｎ−Ｘナフタリン
本発明による方法の利点の１つは、（ヘテロ）芳香族ハロゲン化物を還元する
反応時間が短縮されることである。このことを示すために、ハロゲンによって置
換された幾つかの芳香族およびヘテロ芳香族ハロゲン化物が、酸素のある無しを
直接比較して還元され、かつ反応（ブロモナルウェジンケタール）(bromonarwed
ineketal)の種々の反応バッチサイズが、酸素のある無しで調査された（表１）
。
工業的グレードの酸素の代わりに、酸素と１種またはそれ以上の不活性ガス(
窒素、アルゴン、またはヘリウムのような)との混合物を用いることが出来る。
本発明では、外部圧力による反応混合物中への合成空気（８０対２０の窒素／
酸素混合物）の導入、または吸引による周囲空気の導入が好ましい。もし周囲空
気が吸引されるならば、導入パイプ内を析出物で占められるのを避けるために、
空気を乾燥することが好ましい。湿潤空気は、ＬｉＡｌＨ4のような還元剤を消
費する。特に、自然燃焼および爆発の危険は、（非常に）しめった空気の場合、
除外することが出来ない。
ＬｉＡｌＨ4による５０ｇスケールのナルウェジンへのブロモナルウェジンケタ
ールの還元のためには、９５％のＮ2と５％のＯ2の混合物が用いられ、３時間以
内で反応が完了するに至った、同じバッチサイズで９９％のＮ2と１％のＯ2の混
合物を使用した場合、７時間後に反応は完了した。
また、溶媒を一定に補充することが必要となる、吹き飛ばしによる溶媒の損失
を避けるように、使用された溶媒（例えばＴＨＦ）により空気を飽和させるため
に、ガス洗浄ボトル中に空気を通すことが有利であることがわかった。冷却塩水
を用いてコンデンサーユニットを−４０℃に冷却することにより、溶媒の損失も
実質的に減少する。
実験は、例えばＬｉＡｌＨ4は空気により分解し、非反応性酸化物を形成する
ので、過剰のＬｉＡｌＨ4のような還元剤が有利であることを示している。充分
に過剰なＬｉＡｌＨ4のような還元剤は、従って、反応混合物中にＬｉＡｌＨ4の
ような活性な還元剤の充分な量の存在を保証するために使用されるべきである。
１当量のＬｉＡｌＨ4（＝４当量の水素化物）およびモノハロゲン化チオフェン
化合物による試みは、不十分な収率を示し、一方、２当量は、問題なく１００％
のターンオーバーを与えた。これに対し、ナフタリン誘導体、特に１−ブロモ−
および１−ヨードナフタリンの場合、１当量のＬｉＡｌＨ4と空気により、反応
は完了した。工業的スケールでは、ナルウェジンへの反応は、１．５当量により
３時間後に完了した。１．３当量では、この還元は、ホルミル基部分を還元する
（式２）ためにＬｉＡｌＨ4を必要とするので、６時間後にも完全なターンオー
バーには到達しなかった。
本発明の方法および比較実験のための、以下の実施例について説明する。
実施例１
４０ｍｌのＴＨＦ中５ｇの１−ブロモナフタリン（２４ｍモル）の溶液に対し
、９．７ｍｌのＬｉＡｌＨ4溶液（ＴＨＦ中１０％；２４ｍモル）を、５０℃で
４時間、滴下し、ＣａＣｌ2が充填された乾燥カラムおよびＴＨＦが充填された
洗
浄ボトルを通して空気が吸引された。４時間後、薄膜クロマトグラフィーは、反
応の完了を示した。５ｍｌの水および４ｍｌのＮａＨＣＯ3の飽和水溶液の添加
により混合物が分解され、析出物を濾過し、熱ＴＨＦで２回洗浄した。濾液を蒸
発させ、得られた粗生成物をエーテルから晶出し、無色の結晶としての２．４２
ｇのナフタリン（理論収率の７８％）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル（２回通過）
比較例１
４０ｍｌのＴＨＦ中５ｇの１−ブロモナフタリン（２４ｍモル）の溶液に対し
、９．７ｍｌのＬｉＡｌＨ4溶液（ＴＨＦ中１０％；２４ｍモル）を、５０℃で
緩やかなアルゴン流の下で滴下した。４時間後、薄膜クロマトグラフィーは、２
５％収率の反応の完了を示した。２４時間後、５０％の収率であった。検査（上
述の実施例１による）およびカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、
ヘキサン）は、０．９５ｇのブロモナフタリンおよび１．２ｇの０ナフタリンを
与えた。
実施例２
１００ｍｌのＴＨＦおよび５ｇの１−ハロゲノナフタリンの溶液に対し、ＴＨ
Ｆ中１．５当量のＬｉＡｌＨ4（１０％）を添加し、混合物を５０℃で攪拌した
。激しい磁気攪拌の下で、５０ｍｌ／分の流量で、混合物中に合成空気（８０％
Ｎ2、２０％Ｏ2）を通した。容積を一定に維持するために、ＴＨＦを一定に滴下
した。分析のため、ほぼ１ｍｌのサンプルを除去し、５ｍｌの水で分解し、２ｍ
ｌのヘキサンで抽出した。ガスクロマトグラフィーによる分析のため、ヘキサン
相が用いられた。ニードルとシリンジ本体との間に挿入されたフィルターを有す
るシリンジを用いて、約０．５ｍｌの有機相が、ガスクロマトグラフィーのサン
プル容器に導入され、サンプル容器の残りの容量は、石油エーテルで満たされた
。
比較例２
１００ｍｌのＴＨＦおよび５ｇの１−ハロゲノナフタリンの溶液に対し、ＴＨ
Ｆ中１．５当量のＬｉＡｌＨ4（１０％）を添加し、混合物をＮ2の下、５０℃で
攪拌した。分析のため、ほぼ１ｍｌのサンプルを除去し、５ｍｌの水で分解し、
２ｍｌのヘキサンで抽出した。ガスクロマトグラフィーによる分析のため、ヘキ
サン相が用いられた。ニードルとシリンジ本体との間に挿入されたフィルターを
有するシリンジを用いて、約０．５ｍｌの有機相が、ガスクロマトグラフィーの
サンプル容器に導入され、サンプル容器の残りの容量は、石油エーテルで満たさ
れた。
１−フルオロ、１−クロロ、１−ブロモ、および１−ヨードナフタリンを、実
施例２および比較例２に従って還元した。その結果が表２にまとめられている。
表２への備考
Ｎ2＝溶液を通る連続窒素流
Ｏ2＝溶液を通る、「合成空気」（８０％Ｎ2、２０％Ｏ2）の連続流
分析法：
ガスクロマトグラフィー：ＨＰ５８９０
カラム：シリカゲル、パーマボンド（Ｐｅｒｍａｂｏｎｄ）ＯＶＩＤＦ0.25
温度プログラム：出発温度５０℃１分；加熱速度１０℃／分
保持時間：
ナフタリン ５．２分
１−フルオロナフタリン ６．６５分
１−クロロナフタリン ７．８５分
１−ブロモナフタリン ９．１分
１−ヨードナフタリン １０．５分
実施例３
１０ｍｌの無水ＴＨＦ中１．０ｇのハロゲンチオフェンに対し、１当量（後に
２当量）のＬｉＡｌＨ4溶液（ＴＨＦ中１ｍモル）を加えた。混合物を所定の反
応温度とし、１０−２０ｍｌの合成空気（Ｎ2／Ｏ2８０：２０）を通しつつ、攪
拌器で激しく磁気攪拌した。所定の時間後、０．５ｍｌの溶液を１０ｍｌの２規
定のＨＣｌを用いて加水分解し、２×５ｍｌのジエチルエーテルで抽出し、３０
ｍｌのメタノールで希釈した。次いで、この溶液を、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマ
トグラフィー）による含量の決定に直接用いた。
比較例３
１０ｍｌの無水ＴＨＦ中１．０ｇのハロゲンチオフェンに対し、１当量（後に
２当量）のＬｉＡｌＨ4溶液（ＴＨＦ中１ｍモル）を加えた。混合物を所定の反
応温度とし、Ｎ2の下で攪拌した。所定の時間後、０．５ｍｌの溶液を１０ｍｌ
の２規定のＨＣｌを用いて加水分解し、２×５ｍｌのジエチルニーテルで抽出し
、３０ｍｌのメタノールで希釈した。次いで、この溶液を、ＨＰＬＣ（高圧液体
クロマトグラフィー）による含量の決定に直接用いた。
実施例３および比較例３に記載された方法により、Ｎ−Ｘ−チオフェン誘導体
を還元した。その結果を表３にまとめる。
＊）最初に、５０℃の空気流が、多すぎるＴＨＦを蒸発させた。これは、温度
を３０℃に減少させた。加えて、酸素はＬｉＡｌＨ4を消費するので、空気を用
いるときには、１当量のＬｉＡｌＨ4では不十分である。その後の実験では、２
当量が用いられた。
分析法：ＨＰＬＣ
波長 ２３５ｎｍ
導入容積 ２０ｕｌ
可動相：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（７５：２５）
カラム：リクロソーブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ１８，１０ミクロン
流量：０．９ｍｌ／分
実施例４
１０リットルのＴＨＦ（Ｈ2Ｏ＜０．１％）および４ｋｇのブロモフォルミル
ナルウェジン−プロピレングリコケタールを３０リットルのダブルマントル反応
槽に充填し、機械的に攪拌しつつ、ＴＨＦ中１０リットルのＬｉＡｌＨ4(１０％
)をゆっくり加えた。その結果、大量のガスの発生が生じ、混合物は還流温度に
達した。１０リットル／分の流れを提供するガス導入管を用いて、合成空気(８
０％窒素、２０％酸素)を５０℃で４時間、導入した。その後、１２００ｍｌの
水と１２００ｍｌのＮａＯＨ（１５％）を滴下し（大量のガスの発生、還流）、
５リットルのトリオールを加え、６０℃で：３０分間、連続して攪拌した。反応
混合物を熱い状態で圧力フィルターを通して濾過し、析出物を４リットルのトル
オール／ＴＨＦ（１：１）で６０℃で２回洗浄し、５０リットルのロータベーパ
（ｒｏ
ｔａｖａｐｏｒ）を用いて混合有機相から溶媒が除去され、１２リットルの４規
定ＨＣｌにより油性残さが取り出され、次いで、６０℃に１５分間加温される。
４リットルのＥｔＯＡｃにより２回の抽出が行われ、激しく機械的に攪拌しつつ
、２．４リットルの濃縮ＮＨ4ＯＨに水相が滴下される。懸濁液が０−５℃に冷
却され、濾過され、２０００ｍｌの水で２回洗浄され、真空中で乾燥される（４
０ミリバール、７０℃）：２１０４．８ｇ（理論値の８０．５％）。
ＤＣ：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９：１）
ＨＰＬＣ：含量＞９５％
実施例５
実施例４において与えられた報告によると、ブロモフォルミルナルウェジン−
プロピレングリコケタールが、酸素の存在下（表におけるＯ2あり）、または不
存在下（Ｏ2なし）の存在下のいずれかにおいて、サイズを変化させたバッチで
還元された。バッチサイズ、反応時間および収率が、表４で報告されている。
実施例４および５（Ｏ2あり）のプロセスの反応式が、以下に表わされる。 Description: FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a method for reducing aromatic halides. For the reduction of background aromatic halide of the invention, Cr (ClO 4) 2 / ethylenediamine [88OSCo116 / 821], a reducing agent such as tin / HBr [55OSCo113 / 917], Lenny nickel [91CEX109] or Pd / catalytic reduction, such as hydrazine hydrate [59JOC421], K- selectride / C uI [NaBH 4 Me 3 Si] 3 SiH [59JOC421,59JOC917, 59JOC917,89TH3329] or LiAlH 4 (OMe) 3 as CuI [73JA6452] Some similar complex hydrides are known. The reducing agent, LiAlH 4, is often used in catalytic or stoichiometric amounts, such as CeCl 3 [85CL1491], TiCl 4 [73CL291], FeCl 2 , CoCl 2 , TiCl 3 , NiCl 2 [78JOC1263]. Used with inorganic halides or other reducing agents are generated by these additions. If the reduction of aromatic halides, known variant of the use of LiAlH 4 is a light irradiation performed simultaneously [83CC907] or ultrasound [82TL1643]. The code in parentheses refers to a list of documents. In spite of the many known methods, in practice the reduction with LiAlH 4 proceeds slowly and / or with unsatisfactory yields. Despite the long reaction time, with an excess of LiAlH 4 , solvent exchange (eg use of tetrahydrofuran instead of diethyl ether) or an increase in the reaction temperature, especially the larger starting volume, often leads to an increase in the yield. Problems such as reduction and side reactions occur. Often, the additional replacement material present in the compound subjected to the reduction is not compatible with the catalytic reduction method or nascent hydrogen. Other complex hydrides or hydride reagent often sufficient to reduce the aromatic halide in yields satisfactory, has no reactivity comparable to LiAlH 4. It is an object of the present invention to provide a method for reducing aromatic and heteroaromatic halides that can achieve reduction faster and with higher yields even if a larger reaction volume is used. SUMMARY OF THE INVENTION According to the invention, this object is achieved by using a method according to claim 1. Preferred and advantageous aspects of the invention are the subject of the dependent claims. The present invention allows the use of many reducing agents. Examples of reducing agents which can be used are, DiB AL-H (diisobutylaluminum hydride), DiBAL-H / ZnCl 2 , Al- isopropylate, Red Al (R) (sodium bis - (2-methoxyethoxy) aluminum Sodium (Aldrich)), K-Selectride (registered trademark) (tri-tert-butylpotassium borohydride (Aldrich)), L-Selectride (registered trademark) (tri-tert-butyllithium borohydride (Aldrich)) ), KS-Selectride (registered trademark) (trithiamyloborohydride (Aldrich)), LS-Selectride (registered trademark) (trithiamyl lithium borohydride (Aldrich)), Li-tri-t-butoxy -AlH, Li-tri-t-ethoxy-AlH, 9BBN (9-boroavisic [3,3,1] nonane), Superhydride (registered trademark) (trimethyl lithium borohydride (Aldrich)), NaBH 4 , Zn (BH 4 ) 2 , AlH 3 , AlCl 2 H, or a reducing agent thereof And among them, LiAlH 4 is preferable. The process according to the invention consists in the reduction of (hetero) aromatic halides with a reducing agent, in particular LiAlH 4 , in the presence of oxygen, for example in air or a mixture of air and an inert gas. Generally used, contrary to the reactions specification for a reducing agent such as LiAlH 4, an inert gas (e.g., nitrogen, argon or helium) according to work done under, diluted with an inert gas The resulting oxygen is blown or sucked through the reaction mixture by pressure or suction. This shortens the reaction time and increases the regeneration yield. The present invention, in the presence of oxygen, with a reducing agent such as LiAlH 4 (hetero) for the reduction of aromatic halides, to provide an efficient and industrially available method. According to the invention, the reduction proceeds, for example, according to the following formula: Equation 1 The introduction of air, especially synthetic air, into a solution containing an aromatic halide and a reducing agent in a solvent promotes the reduction of the aromatic halogen compound. In many cases, for example, LiAlH 4 alone makes it possible to reduce (hetero) aromatic halides which are difficult to reduce. Additional advantages of the presence of oxygen or air during the reduction result in higher yields achieved and a reduction in by-products generated during extended reaction times (without oxygen). In addition to the general application of the reduction method of the present invention to laboratory scale synthesis, the process of the present invention is directed to the reduction of compounds of the bromonalwedine type (see equation 2) on the kilogram scale. Particularly suitable for economical large-scale reductions. This is all surprising, as oxidation is not expected to proceed without problems in oxidant conditions, ie in the presence of an oxidant such as oxygen. Equation 2 Yet another example of a reduction performed in accordance with the present invention is shown in Equation 3 below. Formula 3 Example 1-X naphthalene Example n-X naphthalene One of the advantages of the process according to the invention is that the reaction time for reducing the (hetero) aromatic halide is reduced. To show this, some aromatic and heteroaromatic halides substituted by halogens were reduced by direct comparison with or without oxygen and the reaction (bromonarwed ineketal) Various reaction batch sizes were investigated with and without oxygen (Table 1). Instead of industrial grade oxygen, a mixture of oxygen and one or more inert gases (such as nitrogen, argon, or helium) can be used. In the present invention, the introduction of synthetic air (80/20 nitrogen / oxygen mixture) into the reaction mixture by external pressure or the introduction of ambient air by suction is preferred. If ambient air is drawn in, it is preferable to dry the air to avoid sediment occupying the inlet pipe. Wet air, it consumes a reducing agent such as LiAlH 4. In particular, the dangers of spontaneous combustion and explosions cannot be ruled out in the case of (very) confined air. For reduction of the bromo null weblog Jin ketal to 50g scale narwedine by LiAlH 4 is used is a mixture of 95% N 2 and 5% O 2, the reaction came to completion within 3 hours, When a mixture of 99% N 2 and 1% O 2 was used at the same batch size, the reaction was complete after 7 hours. It is also necessary to pass air through the gas scrubbing bottle to saturate the air with the solvent used (eg THF), so as to avoid solvent loss due to blowing, which would require constant replenishment of the solvent. It has been found to be advantageous. Cooling the condenser unit to −40 ° C. with cooling saline also substantially reduces solvent loss. Experiments for example LiAlH 4 was decomposed by the air, because it forms a non-reactive oxide, a reducing agent such as an excess of LiAlH 4 are shown to be advantageous. A reducing agent such as sufficient excess LiAlH 4 should therefore be used to ensure the presence of a sufficient amount of active reducing agents such as LiAlH 4 in the reaction mixture. Attempts with one equivalent of LiAlH 4 (= 4 equivalents of hydride) and the monohalogenated thiophene compound showed poor yields, while two equivalents gave 100% turnover without problems. In contrast, naphthalene derivatives, in particular 1-bromo - For and 1-iodo naphthalene, by 1 equivalent of LiAlH 4 and the air, the reaction was complete. On an industrial scale, the reaction to nalwezin was completed after 3 hours with 1.5 equivalents. 1.3 equivalents, this reduction because it requires LiAlH 4 in order to reduce the formyl moiety (Formula 2), did not reach complete turnover even after 6 hours. The following examples are described for the method of the present invention and comparative experiments. To a solution of 1-bromonaphthalene in THF 5g of Example 1 40 ml (24m mol), LiAlH 4 solution of 9.7 ml (10% in THF; 24m mol) and 4 hours at 50 ° C., was added dropwise, CaCl Air was aspirated through the drying column filled with 2 and the wash bottle filled with THF. After 4 hours, thin film chromatography showed the reaction was complete. The mixture was decomposed by the addition of 5 ml of water and 4 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 , the precipitate was filtered off and washed twice with hot THF. The filtrate was evaporated and the resulting crude product was crystallized from ether to give 2.42 g of naphthalene (78% of theory) as colorless crystals. TLC: To a solution of petroleum ether (two-pass) Comparative Example 1 40 ml THF solution of 5g of 1-bromonaphthalene (24m mol), LiAlH 4 solution of 9.7 ml (10% in THF; 24m mol), 50 C. and was added dropwise under a gentle stream of argon. After 4 hours, thin-layer chromatography showed 25% yield of the reaction to completion. After 24 hours, the yield was 50%. Inspection (according to Example 1 above) and column chromatography (100 g silica gel, hexane) gave 0.95 g of bromonaphthalene and 1.2 g of 0-naphthalene. To a solution of 1-halogeno-naphthalene in THF and 5g of Example 2 100 ml, was added TH F 1.5 equivalents of LiAlH 4 (10%), and the mixture was stirred at 50 ° C.. Synthetic air (80% N 2 , 20% O 2 ) was passed through the mixture at a flow rate of 50 ml / min under vigorous magnetic stirring. THF was dropped constantly to keep the volume constant. For analysis, approximately 1 ml of sample was removed, digested with 5 ml of water and extracted with 2 ml of hexane. The hexane phase was used for analysis by gas chromatography. Using a syringe with a filter inserted between the needle and the syringe body, about 0.5 ml of the organic phase is introduced into the gas chromatography sample vessel, the remaining volume of the sample vessel being filled with petroleum ether. Was done. To a solution of 1-halogeno-naphthalene in THF and 5g of Comparative Example 2 100 ml, was added TH F 1.5 equivalents of LiAlH 4 (10%), under a mixture of N 2, and stirred at 50 ° C.. For analysis, approximately 1 ml of sample was removed, digested with 5 ml of water and extracted with 2 ml of hexane. The hexane phase was used for analysis by gas chromatography. Using a syringe with a filter inserted between the needle and the syringe body, about 0.5 ml of the organic phase is introduced into the gas chromatography sample vessel, the remaining volume of the sample vessel being filled with petroleum ether. Was done. 1-Fluoro, 1-chloro, 1-bromo, and 1-iodonaphthalene were reduced according to Example 2 and Comparative Example 2. The results are summarized in Table 2. Notes to Table 2 N 2 = continuous nitrogen flow through the solution O 2 = continuous flow of “synthetic air” (80% N 2 , 20% O 2 ) through the solution Analytical method: gas chromatography: HP5890 column: silica gel Permabond OVIDF 0.25 Temperature program: Starting temperature 50 ° C. for 1 minute; heating rate 10 ° C./min Retention time: naphthalene 5.2 minutes 1-fluoronaphthalene 6.65 minutes 1-chloronaphthalene 7.85 minutes 1 -Bromonaphthalene 9.1 min 1-Iodonaphthalene 10.5 min Example 3 To 1.0 g of halogen thiophene in 10 ml of anhydrous THF, 1 equivalent (later 2 equivalents) of a LiAlH 4 solution (1 mmol in THF) added. The mixture was brought to a predetermined reaction temperature while passing a synthetic air of 10-20ml (N 2 / O 2 80:20 ), it was magnetically stirred vigorously at stirrer. After a predetermined time, 0.5 ml of the solution was hydrolyzed with 10 ml of 2N HCl, extracted with 2 × 5 ml of diethyl ether and diluted with 30 ml of methanol. This solution was then used directly for content determination by HPLC (high pressure liquid chromatography). Comparative Example 3 To 1.0 g of halogen thiophene in 10 ml of anhydrous THF was added 1 equivalent (later 2 equivalents) of a LiAlH 4 solution (1 mmol in THF). The mixture was brought to a predetermined reaction temperature, and stirred under N 2. After a predetermined time, 0.5 ml of the solution was hydrolyzed with 10 ml of 2N HCl, extracted with 2 × 5 ml of diethyl ether and diluted with 30 ml of methanol. This solution was then used directly for content determination by HPLC (high pressure liquid chromatography). The NX-thiophene derivative was reduced by the method described in Example 3 and Comparative Example 3. Table 3 summarizes the results. *) Initially, a 50 ° C. air flow evaporated too much THF. This reduced the temperature to 30 ° C. In addition, the oxygen consumes LiAlH 4, when using air, 1 is not sufficient LiAlH 4 equivalents. In subsequent experiments, two equivalents were used. Analytical method: HPLC wavelength 235 nm Introduced volume 20 ul Mobile phase: MeOH: H 2 O (75:25) Column: Lichrosorb RP18, 10 microns Flow rate: 0.9 ml / min Example 4 10 liter of THF (H 2 O) <0.1%) and 4kg bromo formyl null web Gin - propylene glycol ketal was filled in a double mantle reaction vessel 30 liters, mechanically stirring, LiAlH 4 10 liter in THF (10%) Added slowly. As a result, a large amount of gas was generated, and the mixture reached the reflux temperature. Synthetic air (80% nitrogen, 20% oxygen) was introduced at 50 ° C. for 4 hours using a gas inlet tube providing a flow of 10 l / min. Thereafter, 1200 ml of water and 1200 ml of NaOH (15%) were added dropwise (generation of a large amount of gas, reflux), 5 liter of triol was added, and the mixture was continuously stirred at 60 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is filtered hot through a pressure filter, the precipitate is washed twice with 4 l of toluene / THF (1: 1) at 60 ° C. and the combined organic phases are separated off using a 50 l rotavapor. The solvent is removed and the oily residue is removed with 12 liters of 4N HCl and then warmed to 60 ° C. for 15 minutes. Two extractions are performed with 4 liters of EtOAc and the aqueous phase is added dropwise to 2.4 liters of concentrated NH 4 OH with vigorous mechanical stirring. The suspension is cooled to 0-5 ° C., filtered, washed twice with 2000 ml of water and dried in vacuo (40 mbar, 70 ° C.): 2104.8 g (80.5% of theory) ). DC: CHCl 3 / MeOH (9: 1) HPLC: content> 95% Example 5 According to the report given in Example 4, bromoformyl nalwedin-propylene glycoketal was prepared in the presence of oxygen (in the table O 2 there), or in any of the presence of absence (no O 2), it was reduced in the batch of varying size. Batch size, reaction time and yield are reported in Table 4. The reaction equations for the processes of Examples 4 and 5 (with O 2 ) are shown below.
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１１年６月２６日（１９９９．６．２６）
【補正内容】
明細書
芳香族ハロゲン化物の還元
発明の分野
本発明は、芳香族ハロゲン化物の還元方法に関する。
発明の背景
芳香族ハロゲン化物の還元のためには、Ｃｒ（ＣｌＯ4）2／エチレンジアミン
［８８ＯＳＣｏ１１６／８２１］、Ｓｎ／ＨＢｒ［５５ＯＳＣｏ１１３／９１７
］のような還元剤、レニーニッケル［９１ＣＥＸ１０９］またはＰｄ／ヒドラジ
ンハイドレート［５９ＪＯＣ４２１］のような触媒還元、Ｋ−セレクトライド／
ＣｕＪ［７７ＣＣ７６２］、［ＮａＢＨ4Ｍｅ3Ｓｉ］3ＳｉＨ［５９ＪＯＣ４２
１、５９ＪＯＣ９１７、５９ＪＯＣ９１７、８９ＴＨ３３２９］またはＬｉＡｌ
Ｈ4（ＯＭｅ）3ＣｕＩ［７３ＪＡ６４５２］のような類似の複合水素化物が知ら
れている。
還元剤である水素化リチウムアルミニウムは、しばしば、触媒量または化学量
論量の、ＣｅＣｌ3［８５ＣＬ１４９１］、ＴｉＣｌ4［７３ＣＬ２９１］、Ｆｅ
Ｃｌ2、ＣｏＣｌ2、ＴｉＣｌ3、ＮｉＣｌ2［７８ＪＯＣ１２６３］のような無機
ハロゲン化物とともに用いられ、または他の還元剤がこれらの添加により発生す
る。芳香族ハロゲン化物を還元する場合、ＬｉＡｌＨ4の使用の公知の変形例は
、同時に行う光照射［８３ＣＣ９０７］または超音波［８２ＴＬ１６４３］であ
る。なお、括弧内のコードは、文献のリストを参照するものである。
Ｂ．Ｍｅｕｎｉｅｒ著、「チタン錯体により担持されたボロ水和ナトリウムに
よる芳香族ハロゲン化物の還元、空気の予想外の役割」、有機金属化学ジャーナ
ル、第２０４（３）巻、３４５−３４６頁［１９８１年１月２０日、スイス、ロ
ーザンヌ］には、空気の存在下でＣｐ2ＴｉＣｌ2またはＣｐＴｉＣｌ3により担
持されたＮａＢＨ4による芳香族ハロゲン化物の還元方法が記載されている。
ＥＰ０３７０３２５には、水性アルカリ性媒体におけるレニーニッケルおよび
アルカリフォルメートによるハロゲン化芳香族の処理による、芳香族の還元性脱
ハロゲン化の方法について記載されている。反応槽内の空気の存在は、従来技術
では排除されている。
多数の公知の方法にもかかわらず、実用上、ＬｉＡｌＨ4による還元は、ゆる
やかに、および／または不満足な収率をもって進行する。反応時間が長いにもか
かかわらず、過剰のＬｉＡｌＨ4を用いると、溶媒の交換（例えばジエチルニー
テルの代わりにテトラヒドロフラン）、または反応温度、特により大きな出発容
積の増加は、しばしば、収率の減少、副反応のような問題を生ずる。しばしば、
還元に供される化合物中に存在する他の追加の置換物質は、接触還元法または発
生期の水素に適合しない。他の複合水素化物または水素化物試薬は、しばしば、
満足し得る収率で芳香族ハロゲン化物を還元するに十分な、ＬｉＡｌＨ4に匹敵
する反応性がない。
請求の範囲
１．一般式（Ｉ）の芳香族ハロゲン化物を、酸素の存在下で還元剤として水素
化物試薬を用いて、下記一般式（ＩＩ）の化合物に還元する方法であって、水素
化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム／ＺｎＣｌ2、
Ａｌ−イソプロピレート、水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウム、ボロ水素化トリ−第２ブチルカリウム、ボロ水素化トリ−第２ブチ
ルリチウム、ボロ水素化トリシアミルオカリウム、ボロ水素化トリシアミルリチ
ウム、Ｌｉ−トリ−ｔ−ブトキシ−ＡｌＨ、Ｌｉ−トリ−ｔ−エトキシ−ＡｌＨ
、９ＢＢＮ（９−ボロアビシクロ［３，３，１］ノナン）、ボロ水素化トリメチ
ルリチウム、ＡｌＨ3xＡｌＣｌ2Ｈ、またはこれらの還元剤の組合せの使用、還
元は溶剤中に湿分を排除して行われ、酸素が、酸素と不活性ガスの乾燥混合物の
形で、反応混合物中を吹き込まれ、または吸引されることを特徴とする芳香族ハ
ロゲン化物の還元方法。
Ａｒ−Ｘｎ （Ｉ）
（式中、Ａは１つまたは幾つかの位置で置換され得る、縮合され得る、または
１つまたは幾つかのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含み得る芳香基部分を表わし、
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、および／またはＪを表わし、ｎ＝１〜１０である。）
Ａｒ−Ｈｎ （ＩＩ）
（式中、Ａｒおよびｎは式（Ｉ）で定義したものと同一である。）
２．還元剤としてＬｉＡｌＨ4が用いられることを特徴とする請求項１に記載
の方法。
３．不活性ガスは、窒素または希ガス、特にアルゴンまたはヘリウムであるこ
とを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
４．酸素含有混合物が、２０％の酸素と８０％の不活性ガスの混合物であるこ
とを特徴とする請求項５に記載の方法。
５．酸素含有混合物が空気であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
６．酸素混合物は、還元がその中で行われる溶媒を含み、特に溶媒で飽和され
ていることを特徴とする請求項１〜５のいずれかの項に記載の方法。
７．Ｘが臭素である一般式（Ｉ）の化合物が還元されることを特徴とする請求
項１〜６のいずれかの項に記載の方法。
８．Ａｒがナルウェジン型の部分である一般式（Ｉ）の化合物が還元されるこ
とを特徴とする請求項１〜７のいずれかの項に記載の方法。
９．還元される化合物がブロモナルウェジンであることを特徴とする請求項７
または８に記載の方法。
１０．還元される化合物がブロモナルウェジンケタールであることを特徴とす
る請求項９に記載の方法。
１１．還元される化合物が、下記式のブロモナルウェジン−プロピレングリコ
ケタールであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
１２．ブロモフォルミルナルウェジン、特にブロモフォルミルナルウェジンケ
タールが、還元剤、特に請求項１または２の還元剤により、酸素の不存在下で、
ブロモナルウェジンに、（特にブロモナルウェジンケタールに）還元され、後者
が、還元剤、特に請求項１または２に挙げられた還元剤により、酸素の存在下で
、ナルフェジンに、（特にナルウェジンケタールに）還元され、もし存在するな
らば、保護ケタール基が除去されることを特徴とするナルウェジンの製造方法。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission Date] June 26, 1999 (June 26, 1999) [Content of Amendment] Description Field of Invention for Reduction of Aromatic Halides Invention Relates to a method for reducing an aromatic halide. For the reduction of background aromatic halide of the invention, Cr (ClO 4) 2 / ethylenediamine [88OSCo116 / 821], Sn / HBr [55OSCo113 / 917] reducing agent such as, Lenny nickel [91CEX109] or Pd / catalytic reduction, such as hydrazine hydrate [59JOC421], K- selectride / CuJ [77CC762], [NaBH 4 Me 3 Si] 3 SiH [59JOC42 1,59JOC917,59JOC917,89TH3329] or LiAl H 4 (OMe) 3 CuI Similar complex hydrides such as [73JA6452] are known. Lithium aluminum hydride, a reducing agent, is often used in catalytic or stoichiometric amounts, such as CeCl 3 [85CL1491], TiCl 4 [73CL291], FeCl 2 , CoCl 2 , TiCl 3 , NiCl 2 [78JOC1263]. Used with other inorganic halides or other reducing agents are generated by these additions. If the reduction of aromatic halides, known variant of the use of LiAlH 4 is a light irradiation performed simultaneously [83CC907] or ultrasound [82TL1643]. The code in parentheses refers to a list of documents. B. Meunier, "Reduction of aromatic halides by sodium borohydrate supported by titanium complex, unexpected role of air", Journal of Organometallic Chemistry, 204 (3), 345-346 [1981, January. month 20 days, Switzerland, in Lausanne, reduction of aromatic halides is described by NaBH 4 carried by Cp 2 TiCl 2 or CpTiCl 3 in the presence of air. EP 0 370 325 describes a method for the reductive dehalogenation of aromatics by treatment of the halogenated aromatics with reny nickel and alkali formate in an aqueous alkaline medium. The presence of air in the reactor is excluded in the prior art. In spite of the many known methods, in practice the reduction with LiAlH 4 proceeds slowly and / or with unsatisfactory yields. Not even matter whether the long reaction times, the use of excess LiAlH 4, replacing the solvent (such as tetrahydrofuran in place of diethyl knee ether), or reaction temperature, the large increase in the starting volume than in particular, often yield Problems such as reduction and side reactions occur. Often, the other additional substituents present in the compound subjected to the reduction are not compatible with catalytic reduction or nascent hydrogen. Other complex hydrides or hydride reagent often sufficient to reduce the aromatic halide in yields satisfactory, has no reactivity comparable to LiAlH 4. Claims 1. A method for reducing an aromatic halide of the general formula (I) to a compound of the following general formula (II) using a hydride reagent as a reducing agent in the presence of oxygen, comprising the steps of: diisobutylaluminum hydride; Diisobutylaluminum / ZnCl 2 , Al-isopropylate, sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, tri-tert-butylpotassium borohydride, tri-tert-butyllithium borohydride, trithiamiloborohydride Potassium, trithiamyl lithium borohydride, Li-tri-t-butoxy-AlH, Li-tri-t-ethoxy-AlH, 9BBN (9-boroabicyclo [3,3,1] nonane), trimethyllithium borohydride, AlH 3x AlCl 2 H, or the use of a combination of these reducing agents, reduction eliminates moisture in the solvent Performed Te, oxygen, oxygen in the form of a dry mixture of inert gas, is blown to the reaction mixture or aspirated are reduced of an aromatic halide, characterized in that,. Ar-Xn (I) wherein A can be substituted at one or several positions, can be condensed, or can contain one or several heteroatoms (O, S, N) X represents F, Cl, Br, and / or J, and n = 1 to 10.) Ar-Hn (II) (wherein, Ar and n are as defined in the formula (I)) It is the same.) The method according to claim 1, characterized in that the LiAlH 4 is used as the reducing agent. 3. 3. The method according to claim 1, wherein the inert gas is nitrogen or a noble gas, in particular argon or helium. 4. 6. The method according to claim 5, wherein the oxygen-containing mixture is a mixture of 20% oxygen and 80% inert gas. 5. The method of claim 5, wherein the oxygen-containing mixture is air. 6. 6. The process according to claim 1, wherein the oxygen mixture comprises a solvent in which the reduction is carried out, in particular being saturated with a solvent. 7. 7. The process according to claim 1, wherein the compound of the general formula (I) in which X is bromine is reduced. 8. 8. A process according to any one of the preceding claims, wherein the compound of general formula (I) wherein Ar is a nalwedin-type moiety is reduced. 9. 9. The method according to claim 7, wherein the compound to be reduced is bromonalwedin. 10. 10. The method according to claim 9, wherein the compound to be reduced is bromonalwedin ketal. 11. The method according to claim 10, wherein the compound to be reduced is bromonalwedin-propylene glycoketal of the following formula. 12. Bromoformyl nalwedin, in particular bromoformyl nalwedin ketal, can be converted to bromonalwedin (particularly bromonalwedin) by a reducing agent, in particular in the absence of oxygen, with a reducing agent of claim 1 or 2. Ketal), the latter being reduced by a reducing agent, in particular a nalwezin ketal, in the presence of oxygen with a reducing agent, in particular a reducing agent as claimed in claim 1 or 2, if present. For example, a method for producing nalwezin, wherein a protective ketal group is removed.
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ
，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ヨルディス、ウルリッヒ
オーストリア国、アー―1190 ウィーン、
ホフツァイレ ６
(72)発明者 キューエンブルク、ベルンハルト
オーストリア国、アー―1190 ウィーン、
ビルロスシュトラーセ 39／３／10────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY,
DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I
T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ
, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR,
NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, L
S, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ
, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL
, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR,
BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, E
E, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU
, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR,
KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, M
D, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL
, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK,
SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, U
Z, VN, YU, ZW
(72) Inventors Jordis, Ulrich
Austria, Ar-1190 Vienna,
Hofzeyle 6
(72) Inventors Kuenburg, Bernhard
Austria, Ar-1190 Vienna,
Birrosstrasse 39/3/10