AT405051B - REDUCTION OF AROMATIC HALOGENIDE - Google Patents
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Description
AT 405 051 BAT 405 051 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion aromatischer Halogenide. Für die Reduktion aromatischer Halogenide sind zahlreiche Verfahren bekannt. Für die Reduktion aromatischer Halogenide sind Reduktionsmittel, wie Cr(CI0* )2/Ethylendiamin [88OSC0116/821], Zinn/HBr (550SCo113/132], die katalytische Reduktion mit Raney-Nickel 91CEX109] oder Pd/Hydra2in-Hydrat [59JOC421J, weiters Reduktionsmittel wie K-Selectride/Cul [NaBH*/(Me3Si)sSiH-[89TL2733], LiAIH4 [83JA631, 82TL1643, 59JOC917, 59JOC917, 89TH3329], oder ähnliche komplexe Hydride wie UA1H(OMe)3/Cul [73JA6452] bekannt. Das Reduktionsmittel LiAIH* wurde häufig zusammen mit katalytischen oder stöchiometrischen Mengen anorganischer Halogenide wie z.B. von CeCb -[85CL1491], TiCl* [73CL291], FeCfc, CoCI2, T1CI3, N1CI2 [78JOC1263] verwendet bzw. durch diese Zugaben allenfalls andere Reduktionsmittel hergestellt. Als weitere Varianten der Verwendung von LiAIH* sind die gleichzeitige Belichtung [83CC907] oder die Verwendung von Ultraschall [82TL1643] bei der Reduktion aromatischer Halogenide bekannt. Bezüglich der Angaben in eckigen Klammern: siehe die Liste von Literaturstellen (im Anhang).The invention relates to a process for the reduction of aromatic halides. Numerous processes are known for the reduction of aromatic halides. For the reduction of aromatic halides, reducing agents such as Cr (CI0 *) 2 / ethylenediamine [88OSC0116 / 821], tin / HBr (550SCo113 / 132], catalytic reduction with Raney nickel 91CEX109] or Pd / hydra2in hydrate [59JOC421J, further reducing agents such as K-Selectride / Cul [NaBH * / (Me3Si) sSiH- [89TL2733], LiAIH4 [83JA631, 82TL1643, 59JOC917, 59JOC917, 89TH3329], or similar complex hydrides such as UA1H (OMe) 3 / Cul [73JA6] The reducing agent LiAIH * was frequently used together with catalytic or stoichiometric amounts of inorganic halides, such as, for example, CeCb - [85CL1491], TiCl * [73CL291], FeCfc, CoCI2, T1CI3, N1CI2 [78JOC1263], or at most other reducing agents were produced by these additions The simultaneous exposure [83CC907] or the use of ultrasound [82TL1643] for the reduction of aromatic halides are known as further variants of the use of LiAIH * With regard to the information in square brackets: see the list of references (attached).
Trotz der Vielzahl der bekannten Verfahren ergeben sich in der Praxis immer wieder Fälle, in denen die Reduktion mit LiAIH* langsam und/oder mit unbefriedigenden Ausbeuten verläuft. Trotz Verlängern der Reduktionszeiten, Einsatz eines größeren molaren Überschusses an LiAIH*, Wechsel der Lösungsmittel (z.B. Verwendung von Tetrahydrofuran statt Diethylether), Erhöhen der Reaktions= stemperatur treten insbesondere bei größeren Ansätzen Schwierigkeiten, verminderte Ausbeuten und Nebenreaktionen auf. Oft sind weitere, in der zu reduzierenden Verbindung vorhandene Substituenten, mit katalytischen Reduktionsmethoden oder mit naszierendem Wasserstoff nicht kompatibel. Andere komplexe Hydride oder Hydridre-agentien sind häufig im Vergleich zu LiAIH* zu wenig reaktiv, um aromatische Halogenide in befriedigenden Ausbeuten zu reduzieren.Despite the large number of known processes, there are always cases in practice in which the reduction with LiAIH * proceeds slowly and / or with unsatisfactory yields. Despite prolonging the reduction times, using a larger molar excess of LiAIH *, changing the solvents (e.g. using tetrahydrofuran instead of diethyl ether), increasing the reaction temperature, difficulties, reduced yields and side reactions occur, especially with larger batches. Other substituents present in the compound to be reduced are often incompatible with catalytic reduction methods or with nascent hydrogen. Other complex hydrides or hydride agents are often not sufficiently reactive compared to LiAIH * to reduce aromatic halides in satisfactory yields.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Reduktion aromatischer und heteroaromatischer Halogenide zur Verfügung zu stellen, mit dem die Reduktion rascher und in hohen Ausbeuten auch dann ausgeführt werden kann, wenn in größeren Ansätzen gearbeitet wird.The invention has for its object to provide a process for the reduction of aromatic and heteroaromatic halides with which the reduction can be carried out more quickly and in high yields even when working in larger batches.
Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß mit dem Verfahren des Anspruches 1.This object is achieved according to the invention with the method of claim 1.
Bevorzugte und vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Gegenstand der Unteransprüche.Preferred and advantageous embodiments of the method according to the invention are the subject of the dependent claims.
Im Rahmen der Erfindung sind viele Reduktionsmittel ersetzbar. Beispiele für verwendbare Reduktionsmittel sind: Hydridreagentien wie DiBAL-H (Diisobutylaluminiumhydrid), DiBAL-H/ZnCh, Al-isopropylat, Red-AIR (Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid (Aldrich)), K-SelectrideR (Kalium-tri-sec.-butylborh-ydrid (Aldrich)), L-SelectrideR (Lithium-tri-sec.-butylborhydrid (Aldrich)), KS-SelectrideR (Kalium-tris amyl-borhydrid (Aldrich)), LS-SelectrideR (Lithium-tris amylborhydrid (Aldrich)), Li-tri-t-Butoxy-AIH, Li-tri-ethoxy-AIH, 9BBN (9-Borabicyclo(3.3.1)nonan), Super-Hydride” (Lithium-triethylborhydrid (Aldrich)), NaBH*, Zn-(BH*)2, AIH3 · AICI2H oder eine Kombination dieser Reduktionsmittel, wobei LiAIH* bevorzugt ist.Many reducing agents can be replaced within the scope of the invention. Examples of reducing agents that can be used are: hydride reagents such as DiBAL-H (diisobutylaluminum hydride), DiBAL-H / ZnCh, Al-isopropylate, Red-AIR (sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Aldrich)), K-SelectrideR (potassium tri-sec.-butylborh-ydrid (Aldrich)), L-SelectrideR (Lithium-tri-sec.-butylborohydride (Aldrich)), KS-SelectrideR (Potassium-tris amyl-borohydride (Aldrich)), LS-SelectrideR (Lithium -tris amylborohydride (Aldrich)), Li-tri-t-butoxy-AIH, Li-tri-ethoxy-AIH, 9BBN (9-borabicyclo (3.3.1) nonane), super-hydrides ”(Lithium-triethylborohydride (Aldrich) ), NaBH *, Zn- (BH *) 2, AIH3 · AICI2H or a combination of these reducing agents, LiAIH * being preferred.
Bei dem Verfahren der Erfindung werden (hetero-)aromatische Halogenide mit einem Reduktionsmittel, insbesondere LiAIH*, in Gegenwart von Sauerstoff, beispielsweise Luft, oder einem Sauer-stoff/lnertgasgemisch reduziert. Dabei wird im Gegensatz zu allgemein gebräuchlichen Reaktionsvorschriften für Reduktionsmittel, wie LiAIH*, nach welchen unter Inertgas (z.B. Stickstoff, Argon, Helium) gearbeitet wird, Sauerstoff, der gegebenenfalls mit einem Inertgas verdünnt ist, in die Reaktionslösung eingebläsen oder durchgesaugt. Dadurch lassen sich die Reduktionszeiten verkürzen und die Ausbeuten reproduzierbar vergrößern.In the process of the invention, (hetero) aromatic halides are reduced with a reducing agent, in particular LiAIH *, in the presence of oxygen, for example air, or an oxygen / inert gas mixture. In contrast to the commonly used reaction instructions for reducing agents, such as LiAIH *, which are used under inert gas (e.g. nitrogen, argon, helium), oxygen, which may be diluted with an inert gas, is blown into the reaction solution or sucked through. The reduction times can thereby be shortened and the yields reproducibly increased.
Die Erfindung stellt ein effizientes und industriell anwendbares Verfahren zur Reduktion (hetero-)aromatischer Halogenide mit einem Reduktionsmittel, wie LiAIH*, in Gegenwart von Sauerstoff zur Verfügung.The invention provides an efficient and industrially applicable method for reducing (hetero) aromatic halides with a reducing agent, such as LiAIH *, in the presence of oxygen.
Die erfindungsgemäße Reduktion läuft beispielsweise nach dem folgenden Schema ab:The reduction according to the invention proceeds, for example, according to the following scheme:
LiAlH4/02 (Het) Ar - H LiAlH4/02 (Het) Ar - HaLiAlH4 / 02 (Het) Ar - H LiAlH4 / 02 (Het) Ar - Ha
Schema 1: (Het) Ar - X (Het) Ar - X„Scheme 1: (Het) Ar - X (Het) Ar - X "
Durch das Einleiten von Sauerstoff, insbesondere (synthetischer) Luft, in eine Lösung des halogenierten 2By introducing oxygen, in particular (synthetic) air, into a solution of the halogenated 2nd
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Aromaten und des Reduktionsmittels in einem Lösungsmittel wird die Reduktion aromatischer Halogenverbindungen deutlich beschleunigt. In vielen Fällen wird die Reduktion von (hetero-)aromatischen Halogenverbindungen ermöglicht, die z.B. mit LiAIH* allein nicht reduzierbar sind. Weitere Vorteile der Gegenwart von Sauerstoff oder Luft bei der Reduktion bestehen in höheren erzielbaren Ausbeuten und weniger unerwünschten Nebenprodukten, die durch lange Reaktionszeiten (ohne Sauerstoff) entstehen.Aromatics and the reducing agent in a solvent significantly accelerates the reduction of aromatic halogen compounds. In many cases the reduction of (hetero) aromatic halogen compounds is made possible, e.g. cannot be reduced with LiAIH * alone. Further advantages of the presence of oxygen or air in the reduction consist in higher achievable yields and less undesirable by-products, which arise from long reaction times (without oxygen).
Neben der allgemeinen Verwendbarkeit des erfindungsgemäßen Reduktionsverfahrens im Labormaßstab eignet sich das Verfahren der Erfindung insbesondere für die Reduktion von Verbindungen des Brom-Narwedin-Typs (siehe Schema 2) im Kilogramm-Maßstab und zur wirtschaftlichen Reduktion von Großmengen.In addition to the general usability of the reduction process according to the invention on a laboratory scale, the process of the invention is particularly suitable for the reduction of compounds of the bromine-narwedin type (see scheme 2) on a kilogram scale and for the economical reduction of large quantities.
All dies ist überraschend, da nicht zu erwarten war, daß eine Reduktion unter oxidativen Bedingungen, also in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Sauerstoff, glatt ablaufen würde.All of this is surprising since it was not to be expected that a reduction would proceed smoothly under oxidative conditions, that is to say in the presence of an oxidizing agent such as oxygen.
Schema 2:Scheme 2:
Im folgenden Schema 3 sind weitere Beispiele für die erfindungsgemäße Reduktion wiedergegeben.The following scheme 3 shows further examples of the reduction according to the invention.
Schema 3:Scheme 3:
Beispiel;1-X-NaphthalinExample; 1-X-naphthalene
Beispiel: n-X-ThiophenExample: n-X-thiophene
Das erfindungsgemäße Verfahren hat u.a. den Vorteil, daß die Reaktionszeit beim Reduzieren (hetero-)aromatischer Halogenide verkürzt wird. Um dies zu zeigen, wurden mehrere halogensubstituierte Aromaten und Heteroaromaten mit und ohne Sauerstoff im direkten Vergleich reduziert und auch unterschiedliche Ansatzgrößen einer Reaktion (Brom-Narwedinketal) mit und ohne Sauerstoff untersucht (Tabelle 1). 3The method according to the invention has i.a. the advantage that the reaction time is reduced when reducing (hetero) aromatic halides. In order to show this, several halogen-substituted aromatics and heteroaromatics with and without oxygen were reduced in direct comparison and different batch sizes of a reaction (bromine-narwedinketal) with and without oxygen were examined (Table 1). 3rd
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Anstelle von {technisch reinem) Sauerstoff können bei der Erfindung Mischungen von Sauerstoff mit einem oder mehreren Inertgasen (wie Stickstoff, Argon, Helium) verwendet werden.Instead of {technically pure) oxygen, mixtures of oxygen with one or more inert gases (such as nitrogen, argon, helium) can be used in the invention.
Bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung das Einblasen von synthetischer Luft (Gemisch Stick-stoff/Sauerstoff 80:20) oder das Durchsaugen von getrockneter Raumluft. Beim Durchsaugen von Raumluft ist es vorteilhaft, wenn die Luft getrocknet wird, da es sonst zur Verklebung des Einleitrohres kommen kann. Durch feuchte Luft würde Reduktionsmittel, wie LiAIH4, verbraucht werden. Vor allem kann die Gefahr einer Entzündung und Explosion bei (sehr) feuchter Luft nicht ausgeschlossen werden,In the context of the invention, preference is given to blowing in synthetic air (mixture nitrogen / oxygen 80:20) or sucking in dried ambient air. When sucking in room air, it is advantageous if the air is dried, as otherwise the inlet pipe may stick. Reducing agents such as LiAIH4 would be consumed by moist air. Above all, the risk of ignition and explosion in (very) humid air cannot be excluded,
Bei der Reduktion von Bromnarwedinketal mit LiAIH4 zu Narwedin im 50 g Maßstab wurde ein Gasgemisch aus 95% N2 und 5% 02 verwendet, wobei nach 3 Stunden ein vollständiger Umsatz erzielt wurde. Der Einsatz eines Gasgemisches von 99% N2 und 1% 02 ergab bei einem Ansatz gleicher Größe erst nach 7 Stunden vollständigen Umsatz.In the reduction of bromnarwedinketal with LiAIH4 to narwedin on a 50 g scale, a gas mixture of 95% N2 and 5% 02 was used, with complete conversion being achieved after 3 hours. The use of a gas mixture of 99% N2 and 1% 02 only gave complete conversion after 7 hours with a batch of the same size.
Es hat sich auch als günstig herausgestellt, die Luft durch eine Gaswaschflasche zu leiten, um sie mit dem verwendeten Lösungsmittel (z.B. THF) zu sättigen, um keinen Verlust an Lösungsmittel durch Ausblasen zu verursachen und kontinuierlich Lösungsmittel ergänzen zu müssen. Auch das Betreiben des Rückflußkühlers mit Kühlsole bei -40 *C verringert den Lösungsmittelverlust deutlich.It has also turned out to be advantageous to pass the air through a gas wash bottle in order to saturate it with the solvent used (e.g. THF), in order not to cause loss of solvent by blowing out and to continuously add solvent. Operating the reflux condenser with cooling brine at -40 ° C also significantly reduces solvent loss.
Versuche haben gezeigt, daß ein Überschuß an Reduktionsmittel, wie LiAIH4, vorteilhaft ist, da beispielsweise LiAIH4 durchLuft zersetzt wird und unreaktive Oxide bildet. Daher sollte ein ausreichend großer Überschuß an Reduktionsmittel, wie LiAIH4, verwendet werden, um zu gewährleisten, daß im Reaktionsgemisch ausreichend aktives Reduktionsmittel, wie LiAIH4 zur Verfügung steht. Versuche mit 1 Äquivalent LiAIH4 (= 4 Äquivalent Hydride) an monohalogenierten Thiophenen ergaben keinen vollständigen Umsatz, wohingegen bei 2 Äquivalenten problemlos 100% Umsatz erzielt wurde. Naphthalinderivate hingegen, insbesondere 1-Brom- und 1-Jodnaphthalin ergeben mit 1 Äquivalent LiAIH4 und Luft bereits einen vollständigen Umsatz. Technikumansätze bei der Reduktion zu Narwedin konnten mit 1,5 Äquivalent nach 3 Stunden erfolgreich abgeschlossen werden. Bei 1,3 Äquivalenten wurde nach 6 Stunden immer noch kein vollständiger Umsatz erreicht, da bei dieser Reduktion auch zur Reduktion der Formylgruppe LiAIH4 benötigt wird (Schema 2).Experiments have shown that an excess of reducing agent, such as LiAIH4, is advantageous since, for example, LiAIH4 is decomposed by air and forms unreactive oxides. A sufficiently large excess of reducing agent, such as LiAIH4, should therefore be used to ensure that sufficient active reducing agent, such as LiAIH4, is available in the reaction mixture. Experiments with 1 equivalent of LiAIH4 (= 4 equivalents of hydrides) on monohalogenated thiophenes did not give a complete conversion, whereas 100% conversion was easily achieved with 2 equivalents. In contrast, naphthalene derivatives, especially 1-bromo and 1-iodonaphthalene, already give complete conversion with 1 equivalent of LiAIH4 and air. Technical approaches to the reduction to Narwedin were successfully completed with 1.5 equivalents after 3 hours. At 1.3 equivalents, complete conversion was still not achieved after 6 hours, since this reduction also requires LiAIH4 to reduce the formyl group (Scheme 2).
Nachstehend werden Beispiele des Verfahrens der Erfindung und Vergleichsversuche beschrieben. Beispiel 1:Examples of the method of the invention and comparative experiments are described below. Example 1:
Zu einer Lösung von 5 g 1-Bromnaphthalin (24 mMol) in 40 ml THF wurden 9,7 ml LiAIH4 (10% in THF, 24 mMol) zugetropft und bei 50*C 4 Stunden lang Luft durch ein mit CaCI2 gefülltes Trockenrohr und eine mit THF gefüllte Gaswaschflasche gesaugt. Nach 4 Stunden zeigte ein Dünnschichtchromatogramm vollständigen Umsatz. Nun wurde mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter NaHCOs-Lösung zersetzt, der Niederschlag abgesaugt und zweimal mit heißem THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und das Rohprodukt aus Ether umkristallisiert: 2,42 g Naphthalin, als farblose Kristalle (78% d.Th.). Dünnschichtchromatogramm: Petrolether (2 x laufen lassen).9.7 ml of LiAIH4 (10% in THF, 24 mmol) were added dropwise to a solution of 5 g of 1-bromonaphthalene (24 mmol) in 40 ml of THF, and air was passed through a drying tube filled with CaCl 2 and at 4 ° C. for 4 hours at 50 ° C. Sucked gas wash bottle filled with THF. After 4 hours a thin layer chromatogram showed complete conversion. It was then decomposed with 5 ml of water and 5 ml of saturated NaHCOs solution, the precipitate was filtered off with suction and washed twice with hot THF. The filtrate was evaporated and the crude product was recrystallized from ether: 2.42 g of naphthalene as colorless crystals (78% of theory). Thin layer chromatogram: petroleum ether (run twice).
Vergleichsversuch 1:Comparative experiment 1:
Zu einer Lösung von 5 g 1-Bromnaphthalin (24 mMol) in 40 ml THF wurden 9,7 ml LiAIH4 (10% in THF, 24 mMol) zugetropft und bei 50 "C unter leichtem Argonstrom gerührt. Nach 4 Stunden zeigte ein Dünnschichtchromatogramm ca. 25% Umsatz. Nach 24 Stunden 50% Umsatz. Aufarbeiten (analog Beispiel 1 oben) und Säulenchromatographie (100 g Kieselgel 60, Hexan) ergab:0,95 g Bromnaphthalin und 1,2 g Naphthalin.9.7 ml of LiAIH4 (10% in THF, 24 mmol) were added dropwise to a solution of 5 g of 1-bromonaphthalene (24 mmol) in 40 ml of THF and the mixture was stirred at 50 ° C. under a gentle stream of argon. After 4 hours, a thin layer chromatogram showed approximately 25% conversion. After 24 hours 50% sales. Working up (analogous to Example 1 above) and column chromatography (100 g of silica gel 60, hexane) gave: 0.95 g of bromonaphthalene and 1.2 g of naphthalene.
Beispiel 2:Example 2:
Zu einer Lösung von 100 ml THF und 5 g 1-Halogennaphthalin wurden 1,5 Äquivalent LiAIH4 in THF (10%) zugegeben und bei 50 *C gerührt. Es wurde synthetische Luft (80% N2, 20% 02) mit einem Strom von 50 ml pro Minute unter heftigem, magnetischem Rühren in die Lösung eingeleitet. Es wurde laufend THF zugetropft, um die Volumsmenge konstant zu halten. Zur Analyse wurde ca. 1 ml Probe entnommen, mit 5 ml Wasser zersetzt und mit 2 ml Hexan extrahiert. Die Hexanphase wurde für die Gaschromatographie-Analytik verwendet. Von der organischen Phase werden etwa 0,5 ml mit einer Spritze unter Zwischenschaltung eines Filters zwischen Spritze und Spritzennadel in ein Gaschromatographie-Probenröhrchen pipettiert und das restliche Volumen des Probenröhrchens mit Petrolether aufgefüllt. 51.5 equivalents of LiAIH4 in THF (10%) were added to a solution of 100 ml of THF and 5 g of 1-halonaphthalene and the mixture was stirred at 50 ° C. Synthetic air (80% N2, 20% 02) was bubbled into the solution at a rate of 50 ml per minute with vigorous magnetic stirring. THF was continuously added dropwise in order to keep the volume constant. About 1 ml of sample was taken for analysis, decomposed with 5 ml of water and extracted with 2 ml of hexane. The hexane phase was used for gas chromatography analysis. About 0.5 ml of the organic phase is pipetted into a gas chromatography sample tube using a syringe with the interposition of a filter between the syringe and the syringe needle, and the remaining volume of the sample tube is filled up with petroleum ether. 5
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Vergleichsversuch 2:Comparative experiment 2:
Zu einer Lösung von 100 ml THF und 5 g 1 •Halogennaphthalin wurde 1,5 Äquivalent LiAIH* in THF (10%) zugegeben und unter N2 bei 50 *C gerührt. Zur Analyse wurde ca. 1 ml Probe entnommen, mit 5 ml Wasser zersetzt und mit 2 ml Hexan extrahiert. Die Hexanphase wurde für die Gaschromatographie-Analytik verwendet. Von der organischen Phase werden etwa 0,5 ml mit einer Spritze unter Zwischenschaltung eines Filters zwischen Spritze und Spritzennadel in ein Gaschromatographie-Probenröhrchen pipettiert und das restliche Volumen des Probenröhrchens mit Petrolether aufgefüllt.1.5 equivalents of LiAIH * in THF (10%) were added to a solution of 100 ml of THF and 5 g of 1 • halonaphthalene and the mixture was stirred at 50 ° C. under N 2. About 1 ml of sample was taken for analysis, decomposed with 5 ml of water and extracted with 2 ml of hexane. The hexane phase was used for gas chromatography analysis. About 0.5 ml of the organic phase is pipetted into a gas chromatography sample tube using a syringe with the interposition of a filter between the syringe and the syringe needle, and the remaining volume of the sample tube is filled up with petroleum ether.
Nach den in Beispiel 2 und in Vergleichsversuch 2 angegebenen Verfahren wurden 1-Fluor-, 1-Chlor-, 1-Brom- und 1-Jod-Naphthalin reduziert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.1-Fluoro, 1-chloro, 1-bromo and 1-iodo-naphthalene were reduced by the methods given in Example 2 and in Comparative Experiment 2. The results are summarized in Table 2.
Tabelle 2Table 2
Reduktion von 1-X-Naphthalin (X = F, CI, Br, J) X Gas 1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden 8 Stunden 16 Stunden Edukt Prod. Edukt Prod. Edukt Prod. Edukt Prod. Edukt Prod. F n2 89 11 83 17 80 20 73 27 66 34 02 52 48 29 71 13 87 1 99 CI n2 87 13 81 19 77 23 64 36 50 50 02 26 64 2 98 00 100 Br n2 83 17 76 24 70 30 52 48 48 62 02 30 70 1,5 98,5 00 100 J n2 52 48 39 61 30 70 18 82 12 88 02 1,5 98,2 00 100Reduction of 1-X-naphthalene (X = F, CI, Br, J) X gas 1 hour 2 hours 4 hours 8 hours 16 hours educt prod. Educt prod. Educt prod. Educt prod. Educt prod. F n2 89 11 83 17 80 20 73 27 66 34 02 52 48 29 71 13 87 1 99 CI n2 87 13 81 19 77 23 64 36 50 50 02 26 64 2 98 00 100 Br n2 83 17 76 24 70 30 52 48 48 62 02 30 70 1.5 98.5 00 100 J n2 52 48 39 61 30 70 18 82 12 88 02 1.5 98.2 00 100
Anmerkung zu Tabelle 2: N2 = kontinuierlicher Stickstoffstrom durch die Lösung 02 = kontinuierlicher Strom "synthetischer Luft" (80 % N2, 20 % 02) durch die Lösung Analytik: Gaschromatographie: HP 5590 Säule: Silicagel, Permabond OV1 DF 0,25Note to Table 2: N2 = continuous nitrogen flow through solution 02 = continuous flow " synthetic air " (80% N2, 20% 02) through the solution Analytics: gas chromatography: HP 5590 column: silica gel, Permabond OV1 DF 0.25
Temperaturprogramm: Anfangstemperatur:50 * C 1 min.Temperature program: Starting temperature: 50 * C 1 min.
Aufheizrate: lO’C/min.Heating rate: 10'C / min.
Retentionszeiten:Retention times:
Naphthalin 5,2 min. 1-Fluornaphthalin 6,65 min. 1-Chlornaphthalin 7,85 min. 1-Bromnaphthalin 9,1 min. 1-Jodnaphthalin 10,5 min.Naphthalene 5.2 min. 1-fluoronaphthalene 6.65 min. 1-chloronaphthalene 7.85 min. 1-bromonaphthalene 9.1 min. 1-iodonaphthalene 10.5 min.
Beispiel 3: 1.0 g Halogenthiophen wurden in 10 ml wasserfreiem THF vorgelegt und 1 (später 2) Äquivalent LiAIH*-Lösung (1 mMol in THF) zugegeben. Nun wurde auf die angegebene Reaktionstemperatur erwärmt und unterheftigem, magnetischem Rühren 10-20 ml synthetische Luft (N2/02 80:20) durchgeleitet. Nach der angegebenen Zeit wurden 0,5 ml Lösung mit 10 ml HCl 2n hydrolisiert, 2 mal mit 5 ml Diethylether extrahiert und mit 30 ml Methanol verdünnt. Diese Lösung wurde zur Gehaltsbestimmung mittels HPLC (Hochdruckflüssigchromatographie) direkt verwendet. 6Example 3: 1.0 g of halothiophene were placed in 10 ml of anhydrous THF and 1 (later 2) equivalent of LiAIH * solution (1 mmol in THF) was added. The mixture was then warmed to the reaction temperature given and 10-20 ml of synthetic air (N2 / 02 80:20) were passed through with magnetic stirring. After the specified time, 0.5 ml of solution was hydrolyzed with 10 ml of HCl 2N, extracted twice with 5 ml of diethyl ether and diluted with 30 ml of methanol. This solution was used directly for the content determination by means of HPLC (high pressure liquid chromatography). 6
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Vergleichsversuch 3: 1,0 g Halogenthiophen wurden in 10 ml wasserfreiem THF vorgelegt und 1 (später 2) Äquivalent LiAIH*-Lösung (1 Mol in THF) zugegeben. Nun wurde auf die angegebene Reaktionstemperatur erwärmt und unter N2 gerührt. Nach der angegebenen Zeit wurden 0,5 ml Lösung mit 10 ml HCl 2n hydrolisiert, 2 mal mit 5 ml Diethylether extrahiert und mit 30 ml Methanol verdünnt. Diese Lösung wurde zur Gehaltsbestimmung mittels HPLC (Hochdruckflüssigchromatographie) direkt verwendet.Comparative experiment 3: 1.0 g of halothiophene were placed in 10 ml of anhydrous THF and 1 (later 2) equivalent of LiAIH * solution (1 mol in THF) was added. The reaction mixture was then heated to the stated temperature and stirred under N2. After the specified time, 0.5 ml of solution was hydrolyzed with 10 ml of HCl 2N, extracted twice with 5 ml of diethyl ether and diluted with 30 ml of methanol. This solution was used directly for the content determination by means of HPLC (high pressure liquid chromatography).
Nach den in Beispiel 3 und in Vergleichsversuch 3 angegebenen Verfahren wurden n-X-Thiophene reduziert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.According to the procedure given in example 3 and in comparative experiment 3, n-X-thiophenes were reduced. The results are summarized in Table 3.
Tabelle 3Table 3
Reduktion von n-X-Thiophen (n = 2,3 X = CI, Br) X Gas Temp. In °C Zeit 1 Zeit 2 Zeit 3 Zeit 4 Zeit 5 Anmerk. jeweils Angabe des Eduktes in % 2-Br 1 h 2 h 17,5 h 22,5 h 90 h Nz 50 23% 46% 83% 96% 100% 0,5 h 1 h 2 h 3,25 h 8,25 h Oz 50 46% 65% 74% - - THF Mangel* 1 h 2 h 4h 19,25 h 45,5 h Nz 30 17% 26% 33% 65% 100% 0,5 h 1 h 2,25 h 4 8,25 1 Äquiv.* L1AIH4 verbraucht Oz 30 52% 58% 58% - - 3-Br 0,5 h 2h 7,75 h 29 h Nz 30 21% 31% 36% 100% 2 Äquiv. L1AIH4 0,5 h 1 h 2h Oz 30 74% 100% 100% 2 Äquiv. UAIH4 2-CI 1 h 2h 7,8 h 29 h 120 h Nz 30 0% 6% 25% 48% 96% 2 Äquiv. LiAIH* 0,1 h 1 h 2 h 3,5 h Oz 30 35% 59 94% 100% 2 Äquiv. LiAIH* 3-CI 1 h 3h 8,5 h 32 h 95 h Nz 30 8% 9% 8% 17% 44% 2 Äquiv. LiAlhU 0,5 h 1 h 2h 4h 5,5 h Oz 30 12% 21% 36% 42% 50% 2 Äquiv. LiAIH* " Anfangs wurde durch den Luftstrom bei 50 * C zuviel THF verdampft. Dabei wurde die Temperatur auf 30 * C reduziert. Weiters verbraucht sich das LiAIH* durch Sauerstoff, so daß 1 Äquivalent LiAIH4 bei der Verwendung von Luft zu wenig ist. Es wurde in weiterer Folge mit 2 Äquivalenten gearbeitet.Reduction of n-X-thiophene (n = 2.3 X = CI, Br) X gas temp. In ° C time 1 time 2 time 3 time 4 time 5 note Indication of the educt in% 2-Br 1 h 2 h 17.5 h 22.5 h 90 h Nz 50 23% 46% 83% 96% 100% 0.5 h 1 h 2 h 3.25 h 8.25 h Oz 50 46% 65% 74% - - THF deficiency * 1 h 2 h 4h 19.25 h 45.5 h Nz 30 17% 26% 33% 65% 100% 0.5 h 1 h 2.25 h 4 8.25 1 equiv. * L1AIH4 consumes Oz 30 52% 58% 58% - - 3-Br 0.5 h 2h 7.75 h 29 h Nz 30 21% 31% 36% 100% 2 equiv. L1AIH4 0.5 h 1 h 2 h Oz 30 74% 100% 100% 2 equiv. UAIH4 2-CI 1 h 2h 7.8 h 29 h 120 h Nz 30 0% 6% 25% 48% 96% 2 equiv. LiAIH * 0.1 h 1 h 2 h 3.5 h Oz 30 35% 59 94% 100% 2 equiv. LiAIH * 3-CI 1 h 3h 8.5 h 32 h 95 h Nz 30 8% 9% 8% 17% 44% 2 equiv. LiAlhU 0.5 h 1 h 2h 4h 5.5 h Oz 30 12% 21% 36% 42% 50% 2 equiv. LiAIH * " Initially, too much THF was evaporated by the air flow at 50 * C. The temperature was reduced to 30 * C. Furthermore, the LiAIH * is consumed by oxygen, so that 1 equivalent of LiAIH4 is too little when using air. Subsequently, two equivalents were used.
Analytik: HPLCAnalytics: HPLC
Wellenlänge: 235 nm Aufgabevolumen 20 Ul Läufmittel: MeOH : HzO (75:25) Säule: Lichrosorb RP 18, 10 u Flow: 0,9 ml/min.Wavelength: 235 nm feed volume 20 ul solvent: MeOH: HzO (75:25) column: Lichrosorb RP 18, 10 u flow: 0.9 ml / min.
Beispiel 4:Example 4:
In einem 30 I Doppelmantelgefäß werden 10 I THF (H20 <0,1%) und 4 kg Bromformylnarwedin-propylenglycolketal vorgelegt und langsam unter mechanischem Rühren 10 I LiAIH* Lösung (10%) in THF zugegeben, wobei anfangs heftige Gasentwicklung eintritt und Rückflußtemperatur erreicht wird. Nun 710 I of THF (H20 <0.1%) and 4 kg of bromoformylnarwedin-propylene glycol ketal are placed in a 30 I double-jacketed vessel and 10 I of LiAIH * solution (10%) in THF are slowly added with mechanical stirring, initially violent gas evolution and reflux temperature is achieved. Now 7
AT 405 051 B werden 4 Stunden bei 50 *C synthetische Luft (80% Stickstoff, 20% Sauerstoff) durch ein Gaseinleitrohr mit einem Volumsstrom von 10 l/min eingeleitet. Anschließend werden 1200 ml Wasser und 1200 ml NaOH (15%) zugetropft (heftige Gasentwicklung, Rückfluß), 5 I Toluol zugegeben und 30 min bei 60 *C gerührt. Die Reaktionsmischung wird über ein Druckfilter heiß filtriert, der Niederschlag 2 mal mit 4 I Toluol/THF 1:1 bei 60 *C gewaschen, die vereinigten organischen Phasen am 50 I Rotovapor eingedampft, der ölige Rückstand mit 12 I 4 n HCl aufgenommen und 15 min auf 60" C erwärmt. Nun wird zweimal mit 4 I EtOAc extrahiert und die wässrige Phase unter heftigem mechanischem Rühren auf 2,4 I konz. NH*OH getropft. Die Suspension wird auf 0-5 *C abgekühlt, filtriert. 2 x 2000 ml Wasser gewaschen und im Vakuum (40 mBar, 70 *C) getrocknet: 2104,8 g (80,5% d.Th). DC: CHCfe/MeOH (9:1) HPLC: Gehalt >95%AT 405 051 B, synthetic air (80% nitrogen, 20% oxygen) is introduced for 4 hours at 50 * C through a gas inlet pipe with a volume flow of 10 l / min. 1200 ml of water and 1200 ml of NaOH (15%) are then added dropwise (vigorous gas evolution, reflux), 5 l of toluene are added and the mixture is stirred at 60 ° C. for 30 min. The reaction mixture is filtered hot through a pressure filter, the precipitate is washed twice with 4 l of toluene / THF 1: 1 at 60 * C, the combined organic phases are evaporated on a 50 l rotovapor, the oily residue is taken up in 12 l of 4N HCl and 15 min to 60 " C warmed. Now it is extracted twice with 4 I EtOAc and the aqueous phase to 2.4 I conc. With vigorous mechanical stirring. NH * OH dropped. The suspension is cooled to 0-5 * C, filtered. Washed 2 x 2000 ml of water and dried in vacuo (40 mBar, 70 * C): 2104.8 g (80.5% of theory). TLC: CHCfe / MeOH (9: 1) HPLC: content> 95%
Beispiel 5:Example 5:
Nach der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise wurde Bromformylnarwedin-propylenglycolketal in verschieden großen Ansätzen in gegenwart von Sauerstoff ("mit 02") und in Abwesenheit von Sauerstoff ("ohne 02") reduziert. Die Ansätze, die Reaktionszeiten, sowie die Ausbeuten sind in Tabelle 4 wiedergegeben.According to the procedure given in Example 4, bromformylnarwedin-propylene glycol ketal was reduced in various sizes in the presence of oxygen ("with 02") and in the absence of oxygen ("without 02"). The batches, the reaction times and the yields are shown in Table 4.
Tabelle 4Table 4
Ansatz (g Edukt) Reaktionsdauer (ohne O2) Ausbeute (Narwedin) Reduktionsdauer (mit 02) Ausbeute (Narwedin) 5g 24 Stunden 80% 2 Stunden 80% 50 g 48 Stunden 72% 2-3 Stunden 82% 200 g 6 Tage 56% 3-4 Stunden 92% 800 g >14 Tage 30% 3-4 Stunden 78% 4000 g - - 3-4 Stunden 80% 14 kg - - 3-4 Stunden 76%Batch (g educt) Reaction time (without O2) Yield (Narwedin) Reduction time (with 02) Yield (Narwedin) 5g 24 hours 80% 2 hours 80% 50 g 48 hours 72% 2-3 hours 82% 200 g 6 days 56% 3-4 hours 92% 800 g> 14 days 30% 3-4 hours 78% 4000 g - - 3-4 hours 80% 14 kg - - 3-4 hours 76%
Das Reaktionsschema des Verfahrens der Beispiele 4 und 5 ("mit 02”) ist nachstehend wiedergegeben.The reaction scheme of the procedure of Examples 4 and 5 (" with 02 ") is given below.
rac. Narwedin 8rac. Narwedin 8
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