JP2001524534A - 播種性血管内凝固を予防するためのフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの使用 - Google Patents

播種性血管内凝固を予防するためのフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの使用

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JP2001524534A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトにおける敗血症または全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連する播種性血管内凝固(DIC)を予防するための、フィブリノーゲン受容体アンタゴニストの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ヒトにおける敗血症または全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連する
播種性血管内凝固(DIC)を予防するための、フィブリノーゲン受容体アンタゴニ ストの使用に関する。
【０００２】 本発明に従い使用される好適なフィブリノーゲン受容体アンタゴニストは、血
小板上に存在するヒト糖タンパク質gp IIb/IIIa受容体に対する血小板特異的免 疫グロブリン・フラグメントであり、モノクローナル抗体7E3に由来する抗原結 合領域を含む。一例は、WO89/11538に開示され、薬学的組成物ReoPro(登録商標)
中の薬学的に有効な化合物Abciximabとして市販されている、キメラマウス-ヒト
抗体のFabフラグメントであり、それはCentocorによって開発され、Beiersdorf-
Lilly GmbHによって提供される。
【０００３】 血小板の表面上の主要なフィブリノーゲン受容体は、糖タンパク質(gp) IIb/I
IIa複合体であり、それは、インテグリン・スーパーファミリーのメンバーであ る(Fitzgerald, L.A.ら、(1987) J. Biol. Chem. 262, 3936-3939; Poncz, M. ら、(1987) J. Biol. Chem. 262, 8476-8482)であることが示されている。gp II
b/IIIa複合体は、１種以上のジスルフィド結合により連結されている大きい(分 子量=125,000)および小さい(分子量=25,000)ポリペプチド鎖からなる１分子のgp
IIb(分子量=140,000)、ならびに単一ポリペプチド鎖である１分子のgp IIIa(分
子量=105,000)から構成される(Carrell, N.A.ら、(1979) J. Biol. Chem. 260,
1743)。正常な血小板は、約50,000〜80,000 gp IIb/IIIa複合体を含み、該複合 体は、トータルの血小板タンパク質の約1％〜2％を占める。gp IIb/IIIa複合体 の約70％のみが、露出した血小板表面上にランダムに分布しており(Isenberg, W
.M.ら、(1987) J. Cell Biol. 104, 1655)、残りのいわゆる"隠れた"gp IIb/III
aは、表面連結小管システム膜(Woods, V.L.ら、(1986) Am. J. Path. 124, 324)
および、血小板刺激によりその内容物を放出する細胞質α顆粒(Wencel-Drake, J
.D.ら、(1985) J. Biol. Chem. 260, 1743)の膜との間に分布している。従って 、gp IIb/IIIa受容体は、フィブリノーゲンの血小板への結合に非常に重要であ り、血小板凝集に主要な役割を果たしている。全身のフィブリノーゲン分子は、
それにより、２つの隣接する血小板のgp IIb/IIIa受容体間の連結物として機能 する。
【０００４】 フィブリノーゲン受容体アンタゴニストは、活性化血小板の表面上でフィブリ
ノーゲンの結合部位をブロックすることにより、血小板凝集を抑制する。受容体
複合体の様々なアンタゴニストが、従来技術で開示されている。これらは、例え
ば、モノクローナル抗体(WO89/11538, WO90/06134, WO95/12412)、Arg-Gly-Asp(
RGD)またはLys-Gly-Asp(KGD)アミノ酸モチーフを含む(環状)ペプチド、それぞれ
(WO91/11458; WO92/17492)、またはそのようなモチーフの構造的アナローグ(EP-
A 0 454 651; WO94/29349)、ドデカペプチドHis-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-
Ala-Gly-Asp-Val(HHLGGAKQAGDV)およびそのアナローグ(Timmonsら (1989) Bioch
emistry 28, 2919-2922)、２つの縮合された６員環を含む２環式化合物(WO96/18
602)、およびヘビ毒液サンプルから単離された非ペプチド化合物(WO90/15620)を
含む。
【０００５】 従来技術研究の焦点は、モノクローナル抗体7E3にあり、それは最初、静止血 小板ならびに活性化血小板のgp IIb/IIIa受容体に結合するその能力によって特 徴付けられた(Coller, B.S.ら、(1991) Ann. NY Acad. Sci. 614, 193-213)。イ
ンビトロアッセイにより、抗体のマウス-ヒトキメラ変異種を示すc7E3は、血小 板のgp IIb/IIIa依存性凝集を用量依存性に阻害することが示された。この阻害 は、ADP、コラーゲン、トロンビン、アドレナリンなどのような血小板凝集に関 するテストされた刺激に独立していた。7E3およびそのフラグメント(Fab、Fab' 、F(ab')2)の血小板への結合の相対的範囲を確立するために、125Ｉ-標識抗体を
用いた直接的結合研究が行なわれた。全ての形態の7E3抗体が、ヒト血小板に、 飽和できる様式で結合した。異なる個体からの血小板は、異なるレベルの7E3結 合を示した。しかしながら、血小板当り、平均して約80,000分子の7E3 Fab並び に7E3 Fab'が結合し、約40,000分子の7E3 IgGまたは7E3 F(ab')2フラグメントと
対照的である(Jordan, R.ら、(1991) Thromb. Haemost. 65, 828)。類似の研究 も、血小板当り、約80,000分子のマウス-ヒトキメラ7E3(c7E3)の125Ｉ-標識Fab'
フラグメントが結合することを示した。
【０００６】 従って、7E3抗体およびそのマウス-ヒトキメラ変異型c7E3ならびにそのFab、F
ab'またはF(ab)2フラグメントは、心不全のリスクを有する患者の抗血栓治療の 薬剤として提案されている(Coller, B.S. (1995) Circulation 92, 2373-2380) 。
【０００７】 これは、Centocorによる薬剤ReoPro(登録商標)の開発を導き、それは、Beiers
dorf-Lilly GmbHから入手される。ReoPro(登録商標)は、薬学的に有効な化合物 としてAbciximabを含み、それは、マウス抗体7E3の高可変領域に由来する抗体結
合領域およびヒト起源に由来する定常領域を含むマウス-ヒトキメラ免疫グロブ リンのFabフラグメントである。ReoPro(登録商標)の製品説明に従い、ヘパリン およびアセチルサリチル酸に加えたその使用は、血栓溶解治療後の再閉塞の予防
または軽減に制限され、経皮経管冠状動脈形成で治療された患者の血栓溶解の速
度を加速する。
【０００８】 製品説明によると、増加した出血傾向により、ReoPro(登録商標)による治療は
患者が下記基準の少なくとも１つを示す場合には、急性冠状動脈血栓症を患うハ
イリスク患者にさらに制限されるべきである。 １．下記の症状を有する狭心症： −休止状態にある治療耐性狭心症で、虚血性ST変化を伴う、 −治療耐性の繰返し現れる狭心症で、虚血性ST変化を伴う、 −梗塞後の治療耐性狭心症で、心筋梗塞後の最初の７日間に虚血性ST変化を伴う
。 ２．急性経壁性心筋梗塞で、12時間以内前に現れたもので、下記の治療を受ける
に値する： −直接的な介入手順、 −不成功に終わった血栓溶解治療後の必要な手段。 ３．血管体積を狭くする冠状動脈回路内の血管造影で明示された病巣： −タイプB病巣の２つの特徴、 −タイプC病巣の１つの特徴、 −タイプB病巣の１つの特徴を示す及び／又は糖尿病を患っている65歳以上の女 性。
【０００９】 敗血症性多重臓器機能不全症候群(MODS)および多重臓器不全(MOF)は、今だに 手術後のおよび外傷後集中治療患者における死の主要な原因であることが更に知
られている(Machiedo, G.W.ら、(1981) Ann. Int. Med. 152, 757-759; Fourrie
r, F.ら、(1192) Chest 101, 816-832)。これらの合併症の理由のうち特に際だ っているのは、感染に関連する敗血症および、ショック、外傷、虚血、膵炎、熱
傷、手術などのような様々な臨床情況に関連する「全身性炎症反応症候群」(SIR
S)と称される全身性炎症反応である(Bone, R.C.ら、(1992) Chest 101, 1644-16
55)。MODSおよびMOFは、それぞれ、血流中に放出された内毒素または関連物質に
よる体液性および細胞性カスケードシステムの過剰な活性化の帰結であると考え
られている(Bone, R.C.ら、(1991) Ann. Int. Med. 115, 457-469; Lowry, S.F.
ら(1993) Arch. Surg. 128, 1235-1241)。
【００１０】 MODSおよびMOFは、微小循環障害によって生じる臓器の灌流不良によるもので あり得ることが示されている。このしばしば致死的となる合併症は、例えば、グ
ラム陰性敗血症の場合に頻繁に見られ、いわゆる播種性血管内凝固(DIC)を特徴 とする。DICは、敗血症の初期の合併症であり、大動脈循環システムの小血管で の微小血塊の発生により特徴付けられる。これらの患者では、血小板および凝固
因子の制御不能の消費の結果として、出血傾向がある。血管内でのフィブリン形
成は、虚血を生じ、それは次に、臓器の機能性障害をもたらす。さらに、血管内
フィブリン形成は、肺における白血球蓄積に寄与し得、トロンビンは、血管の増
大した半透明性をもたらす。進行するDICは、従って、急性呼吸困難症候群をト リガーする要因となり得る。
【００１１】 好中球の活性化は、それ自身、直接的に凝固プロセスをトリガーしていないと
いう事実にもかかわらず、それは、敗血症を患っている患者中で、インターロイ
キン１(IL-1)、インターロイキン６(IL-6)および腫瘍壊死因子(TNF)のようなサ イトカインの増大した放出を誘発し得、それは、(a)カリクレイン／キニンシス テムおよび(b)補体システムを、(c)凝固システムに加えて、促進し、このように
して微小循環中の障害を促進し、および少なくとも微小血塊の形成は促進しない
。
【００１２】 最後に、ホスト防御システムの活性化は、一方で炎症前サイトカインの一般的
放出および、他方で、天然インヒビターの平行したダウンレギュレーションおよ
び消費をもたらすことが言及され得る。これらの変化は、終局的に、余剰の炎症
前メディエイターを産生し、それは、広範囲な内皮損傷ならびにMODSおよびMOF それぞれの病因における中心的メカニズムであることが公知の次の血小板活性化
をもたらし得る(Gawaz, M.ら、(1995) Eur. J. Clin. Invest. 25, 843-851)。
【００１３】 血管が、創傷または他の原因因子によって損傷されるとき、血小板は、破壊さ
れた内皮下表面に接着する。接着した血小板は、続いて、生理学的に活性な成分
を放出し、凝集する。凝集は、トロンビン、エピネフリン、またはADPのような アゴニストの、特異的血小板膜受容体への結合によって開始される。アゴニスト
による刺激は、血小板表面上の潜在的フィブリノーゲン受容体の露出、およびフ
ィブリノーゲンの糖タンパク質IIb/IIIa受容体複合体への結合をもたらす。
【００１４】 MODSおよびMOFをそれぞれ妨げる試みは、トロンビン活性ならびに凝固システ ムのインヒビターを生じる多くの他のセリンプロテアーゼの最も重要な天然のイ
ンヒビターである、アンチトロンビンIII(AT III)を用いて為された(Wilson, R.
F.ら、(1989) Am. Surg. 55, 450-456)。
【００１５】 AT IIIは消費され、低AT III血漿活性は高い死亡率と相関するという事実にも
かかわらず、必ずしも全ての臨床試験は、AT III置換下で有利な結果を示さなか
った。
【００１６】 敗血症およびSIRSと関連する凝固を調節する、長い一覧表の試みがある。例え
ば、合成プロテイナーゼインヒビターである、ヒルジンおよびトロンビンインヒ
ビターが、Zawilska, K.ら(Thromb. Res. (1995) 80, 99-104)によって使用され
ている。組換え溶解性トロンボモジュリンが、Aoki, Y.ら(Thromb. Haemost. (1
994) 71, 452-455)によって使用されている。ファクターXa阻害は、Hara, T.ら(
Thromb. Haemost. (1995), 74, 635-639)によって使用されたが、出血時間など に対する効果を実証できなかった。
【００１７】 しかしながら、これらの研究は全て、良くコントロールされたフェーズIIおよ
びIIIの臨床試験において、臨床的有効性を示さなかった。
【００１８】 下記のリストは、6266人の患者が関係する、前年の重要な試験を含んでいる、
12の有望なコントロールされた無作為の二重盲検のマルチセンター試験において
、高い全原因死亡率を実証する。
【００１９】 メチルプレドニゾロン(プラシーボ、n=190, 死亡率 25%; 薬剤、n=191, 死亡 率 34%)：Bone, R.C.ら(1987) New Engl. J. Med. 317, 653-658中。
【００２０】 メチルプレドニゾロン(プラシーボ、n=111, 死亡率 22%; 薬剤、n=112, 死亡 率 21%)：Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Group (1987
) New Engl. J. Med. 317, 659-665中。
【００２１】 HA-1A (抗I.PS) (プラシーボ、n=281, 死亡率 43%; 薬剤、n=262, 死亡率 39%
)：Ziegler, E.J.ら(1991) New Engl. J. Med. 324, 429-436中。
【００２２】 E5 (抗LPS) (プラシーボ、n=239, 死亡率 43%; 薬剤、n=247, 死亡率 40%) :
Greenman, R.L.ら (1991) J. Am. Med. Assoc. 266, 1097-1102中。
【００２３】 血小板活性化因子受容体アンタゴニスト (プラシーボ、n=150, 死亡率 51%; 薬剤、n=132, 死亡率 42%) : Dhainaut, J-F. A.ら (1994) Crit. Care Med. 22
, 1720-1728中。
【００２４】 組換えヒトII-1ra (プラシーボ、n=302, 死亡率 34%; 薬剤、n=591, 死亡率 3
0%) : Fisher, C.J.ら (1994) J. Am. Med. Assoc. 271, 1836-1843中。
【００２５】 E5 (抗LPS) (プラシーボ、n=412, 死亡率 26%; 薬剤、n=418, 死亡率 28%)： Bone, R.C.ら(1995) Crit. Care Med. 23, 994-1006中。
【００２６】 抗TNFモノクローナル抗体 (プラシーボ、n=326, 死亡率 33%; 薬剤、n=655, 死亡率 30%) ：Abraham, E. ら(1995) J. Am. Med. Assoc. 273, 934-941中。
【００２７】 抗TNFモノクローナル抗体 (プラシーボ、n=167, 死亡率 40%; 薬剤、n=386, 死亡率 37%) ：Cohen, J. ら(1996) Crit. Care Med. 24, 1431.1440中。
【００２８】 TNF-R:Fe融合タンパク質 (プラシーボ、n=33, 死亡率 30%; 薬剤、n=108, 死 亡率 44%)：Fisher, C.J. ら(1996) New Engl. J. Med. 334, 1697-1702中。
【００２９】 P55 TNF-R:Fe融合タンパク質 (プラシーボ、n=140, 死亡率 39%; 薬剤、n=358
, 死亡率 35%) ：Abraham, E. ら(1997) 277, 1531-1538中。
【００３０】 イブプロフェン (プラシーボ、n=231, 死亡率 40%; 薬剤、n=224, 死亡率 37%
) ：Bernard, G.R. ら(1997) New Engl. J. Med. 336, 912-918中。
【００３１】 フィブリノーゲン関連血小板-血小板相互作用は、それをもたらす経路に無関 係に、血小板活性化のいわゆる「最終工程」を示し、それは、DIC発生にも役割 を果たすことが示唆されている。活性化の帰結として、gp IIb/IIIa受容体複合 体のコンフォメーション変化は、それぞれの血小板内に含まれる約50,000〜80,0
00のフィブリノーゲン受容体全体の、それらが露出された表面上での提示をもた
らす。
【００３２】 E.coli感染の動物モデルを用いた実験では、モノクローナル抗体7E3のF(ab')2 フラグメントを使用して、微小血管変化に対するこのフィブリノーゲン受容体ア
ンタゴニストの影響を調べた(Taylor, F.B.ら、(1997) Blood 89, 4078-4084)。
この研究では、ヒヒをE.coliで感染させて、C4b結合タンパク質(C4bBP)で同時処
理した。7E3 F(ab')2フラグメントで処理された群は、生存率に対する陽性の効 果を示した。しかしながら、ヒトへのこれらのデータの外挿は、幾つかの理由か
ら不可能である。例えば、動物を、感染前に、抗体フラグメントで前処理した。
次に、動物モデルおよび比較し得るヒト疾患の病態生理は、非常に異なる。さら
に、細菌に加えて、C4b結合タンパク質(C4bBP)でヒヒを同時処理すると、ヒト患
者の治療では決して遭遇しない人工的な病態生理学的状態がもたらされる。
【００３３】 従って、本発明に横たわる技術的問題は、ヒトにおける敗血症または全身性炎
症反応症候群(SIRS)に関連する播種性血管内凝固(DIC)を予防するための、新規 なシステムを提供することである。
【００３４】 上記の技術的問題に対する解決策は、特許請求の範囲に示される実施態様によ
って提供される。
【００３５】 特に、本発明は、ヒトにおいて血小板上のフィブリノーゲン受容体をブロック
することによる、敗血症または全身性炎症反応症候群(SIRS)を予防する薬学的組
成物に関連する播種性血管内凝固(DIC)を調製するための、少なくとも１種のフ ィブリノーゲン受容体アンタゴニストの使用に関する。
【００３６】 用語「フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト」は、フィブリノーゲンがその
受容体に結合するのを妨げるその能力によって特徴付けられる分子を含む。受容
体は、血小板の表面上に存在し得る。本発明の好ましい実施態様では、受容体は
、糖タンパク質IIb/IIIa受容体である。
【００３７】 本発明のさらに好ましい実施態様では、フィブリノーゲン受容体アンタゴニス
トは、チロフィバン(Tirofiban)および薬学的に有効なその誘導体、ラミフィバ ン(Lamifiban)および薬学的に有効なその誘導体、インテグリリン(Integrilin) および薬学的に有効なその誘導体、フラダフィバン(Fradafiban)および薬学的に
有効なその誘導体、キセミロフィバン(Xemilofiban)および薬学的に有効なその 誘導体、オルボフィバン(Orbofiban)および薬学的に有効なその誘導体、レフラ ダフィバン(Lefradafiban)および薬学的に有効なその誘導体、クロピドグレル(C
lopidogrel)および薬学的に有効なその誘導体、アミノ酸モチーフRGDを含むペプ
チドおよび薬学的に有効なその誘導体、アミノ酸モチーフKGDを含むペプチドお よび薬学的に有効なその誘導体、アミノ酸配列HHLGGAKQAGDVを含むペプチドおよ
び薬学的に有効なその誘導体、および免疫グロブリンまたは生物学的に活性なそ
のフラグメントからなる群から選択される。好ましくは、免疫グロブリンは、マ
ウス-ヒトキメラモノクローナル抗体である。キメラマウス-ヒトモノクローナル
抗体は、モノクローナル抗体7E3の抗原結合領域を含むことが、さらに好ましい 。そのようなマウス-ヒトキメラ抗体の例は、c7E3である。より好ましくは、フ ィブリノーゲン受容体アンタゴニストは、上記で定義されたような、キメラマウ
ス-ヒトモノクローナル抗体のFabフラグメントである。そのようなFabフラグメ ントの例は、薬剤ReoPro(登録商標)に薬学的に有効な成分として含まれているc7
E3のFabフラグメント(Abciximab)である。
【００３８】 用語「播種性血管内凝固」は、大動脈循環システムの小血管中での微小血塊の
形成を意味する。
【００３９】 用語「敗血症」は、感染の箇所から血流中に侵入し、一般的な生物学的カスケ
ードおよび特定の細胞システムを活性化させ、体液性および細胞性メディエイタ
ーの放出をトリガーする、病原体および／またはその産物の作用の帰結として生
命を脅かす臨床的疾患および病態生理学的変化の全体を意味する。本発明の好ま
しい実施態様では、敗血症は、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、ウイルス、真
菌およびプラスモディウム種(Plasmodia spec.)からなる群から選択される病原 体の感染によって生じ得る。プラスモディウム種は、例えば、P. malariae、P.v
ivax、P.ovale、およびP.falciparumを含み得る。
【００４０】 本発明によれば、敗血症は、１種以上の下記の基準システムに従い、診断され
得る： １．R.C. Boneらによる敗血症に関する基準(Crit. Care Med. (1989) 17, 389-3
93)：臨床的に明らかな感染、プラス： −直腸で測定したとき、38.3℃以上、または35.6℃以下の体温、 −90／分以上の頻脈 −20／分以上の頻呼吸、および −不充分な臓器灌流または臓器機能不全の少なくとも１種のパラメーターの証拠
： −精神状態の変化、 −室内空気で75mmHgのpaO2、 −増加した血清ラクテート濃度、および／または −30ml/時間以下の利尿。 ２．Veterans Administration Systemic Sepsis Coorperation Groupによる敗血
症に関する基準(New Engl. J. Med. (1987) 317, 659-665)：敗血症に関する臨 床的疑い及び下記からなる群から選択される少なくとも４種の症状： −悪寒および／または直腸で測定したとき、38.9℃以上、または35.5℃以下の体
温、 −28／分以上の頻呼吸、または32mmHg paCO2以下の低炭酸症、 −100／分以下の頻脈、 −90mmHg以下の収縮期低血圧、 −3,500/mm3以下、または15,000/mm3以上の白血球数 −100,000/mm3以下の血小板減少症、 −過去48時間以内の手術介入、および／または −敗血症の明らかに存在する主要な源。 ３．Ziegler, E.J.らによる基準 (New Engl. J. Med. (1991) 324, 429-436)： グラム陰性感染に関する疑い、プラス： −直腸で測定したとき、38.3℃以上、または35.6℃以下の体温、および −90／分以上の頻脈、および頻呼吸(20／分以上、またはレスピレーターによる 機械的換気の必要性)、 または患者は、下記からなる群から選択される全身性トキシネーションまたは
末梢低灌流を示す少なくとも２種の症状を示す： −-5 mmol/L以上のpH 7,3 塩基過剰(BE)により、又は高乳酸血症により証拠付け
られる未知の起源の代謝的アシドーシス、 −75mmHg paO2以下の動脈低酸素症、または250以下のpaO2/FiO2の商、 −0,5ml/体重kg/時間以下の利尿を有する急性腎不全 −100,000/mm3未満の、または正常範囲より少なくとも半分の血小板数/mm3減少 によって示される血小板減少症、または延長されたプロトロンビン時間、または
PTT、 −突然低下した意識、 −800ダイン*s/cm5のトータルの末梢抵抗によって達成される、４リットル/分以
上の増大した心係数。 ４．基準システム１．〜３．に加えて、患者は、下記からなる群から選択される
１種以上の生化学的症状を示す： −増大した腫瘍壊死因子(TNF)血清濃度 −１種以上のインターロイキン１〜６の(IL-1〜IL-6)の増大した血清濃度、 −活性化補体因子(C3a；C5a)の増大した血清濃度 −低下したアンチトロンビンIII(AT III)血清活性、 −低下した2-プラスミンインヒビター血清活性、 −アラキドン酸代謝物(トロンボキサン、プロスタグランジン、ロイコトリエン)
の増大した血清濃度 −血清中の血小板活性化因子(PAF)の検出、および／または −血清中の遊離酸素ラジカル、ペルオキシド、スーパーオキシドおよび／または
ヒドロキシルの検出。
【００４１】 用語「全身性炎症反応症候群」(SIRS)は、用語「敗血症」に関して上記で定義
されたのと同じプロセスを生じるが、病原体による感染には関連し得ない、即ち
、血液培養が陽性でない、全身性炎症反応を意味する。
【００４２】 本発明の好ましい実施態様によれば、SIRSは、ショック、外傷、虚血、膵炎、
熱傷、および／または手術により生じ得る。SIRSは、上記のように、敗血症に関
する基準に従い、診断され得る。
【００４３】 本発明のさらなる実施態様は、敗血症またはSIRSによって生じるDICを患うリ スクを有するヒト患者を治療する方法に関し、該方法は、薬学的有効量の少なく
とも１種のフィブリノーゲン受容体アンタゴニストを含む薬学的組成物を投与す
ること、およびそれによって血小板上のフィブリノーゲン受容体をブロックする
ことを包含する。これは、本発明による薬学的組成物を投与する前に、敗血症ま
たはSIRSに関する上記定義された少なくとも１つの基準を示すべきことを意味す
る。
【００４４】 本発明の方法の好ましい実施態様によれば、敗血症は、上記の病原体による感
染によって生じ得る。
【００４５】 本発明の方法の更に好ましい実施態様によれば、SIRSは、上記の状態によって
生じ得る。
【００４６】 本発明の方法の更に好ましい実施態様によれば、薬学的有効量のフィブリノー
ゲン受容体アンタゴニストは、ヒト患者の血小板内に含まれるフィブリノーゲン
受容体の約80％以下をブロックするのに充分である。
【００４７】 本発明の方法の更に好ましい実施態様によれば、フィブリノーゲン受容体アン
タゴニストは、上記の群から選択され得る。
【００４８】 本発明の方法の好ましい実施態様によれば、薬学的組成物は、約0.25mg/kg体 重のFabフラグメントの量を含むボーラス注入によって投与され、その後、12時 間以下にわたり、約10μg／分の量のFabフラグメントが注入される。
【００４９】 本発明によるフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの使用は、これ以降、下
記の非制限的な実施例によって説明される。
【００５０】 （実施例） 実施例は、gp IIb/IIIaに特異的なモノクローナル抗体7E3に由来するマウス- ヒトキメラ抗体のFabフラグメント(Abciximabとも称される)を、フィブリノーゲ
ン受容体アンタゴニストとして使用する。
【００５１】 驚くべきことに、Abciximabは、微小循環障害の予防および微小循環障害の生 起後の微小循環の改善それぞれにおいて、それらが敗血症またはSIRSによって生
じるので、特に高い有効性を示す。従って、MOFのリスクは、有利に低下する。
【００５２】 ReoPro(登録商標)の製品説明によれば、当初、用量は、静脈内ボーラス注入(0
.25mg/kg体重)、その後、10μg/分の速度での連続的静脈内注入を含むことが示 唆される。
【００５３】 従って、適用は、一般に、10μg Abciximab/分以下の投与量の連続的静脈内注
入、または0.25mg/kg体重のボーラス注入、その後、10μg/分の注入を12時間以 下、によって行なわれ得る。
【００５４】 この治療により、創傷および／または手術領域における実際に起こる凝固手順
を最小に妨げるために、結合動態を調節することが可能である。
【００５５】 従って、提案された投与量は、患者の活性化血小板の露出した表面上に存在す
るフィブリノーゲン受容体の約80％をブロックするのに充分である、ReoPro(登 録商標)の製品説明からの公知の数値に関する。しかしながら、正に適度な血小 板活性化がある場合、投与量はより小さくても良い。
【００５６】 本発明による使用に特に重要なのは、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト
を投与する時機であり、というのも、提案された投与量は、既存の血小板凝集の
溶解を達成しないが、新しい血小板凝集の形成を抑制するからである。血小板凝
集が既に開始されている限り、これは、治療の更なる過程で減少され抑制される
。
【００５７】 一般に、２つのレジメが好適である： １．敗血症またはSIRSの診断後直ちに、抗体の予防的投与。この場合、血小板活
性化および血小板カウントの程度がそれらの正常範囲と実質的に異ならないなら
ば、投与量は、先に提案された投与量以下に維持し得る。 ２．増大した血小板活性化および循環血小板の同時減少が認識されると直ちに、
抗体の投与。この場合、先に提案された投与量は、推奨される投与量と見なされ
得、該投与量は、上記のパラメーターの数値または少なくともそれらの傾向が安
定するまで、短く過剰にされ得る。
【００５８】 血小板活性は、活性化血小板の表面上の分子に特異的な１種以上の下記のマー
カーを用いて、患者の血液サンプルのフローサイトメトリー分析により測定され
る。
【００５９】 −RUU-SP 2.41 IgG1 (Heynen, H.F.G.ら(1994) J. Clin. Invest. 94, 1098-1
112)、Nieuwenhuis博士の好意で提供され、ドイツ、ライプツィッヒ大学の研究 室によってFITC標識された；RUU-SP 2.41 IgG1は、静止血小板と反応しない。
【００６０】 −FITC標識されたP2 IgG1 (Coulter-Immunotech)；gp IIIaと反応する； −FITC標識されたP-セレクチン(CD 62-p)(Coulter-Immunotech)；活性化血小 板のGMP-140に特異的；および／または −FITC標識されたPAC-1；活性化血小板のリガンド誘発された結合部位とのみ 反応する(Shattil, S. J.(1985) J. Biol. Chem. 260, 11107-11114)。
【００６１】 フローサイトメトリー分析は、Coulter XL Epics Flow Cytometer (Coulter-I
mmunotech)を用いて行なう。
【００６２】 血液サンプルを、上記のように敗血症基準１．〜４．の少なくとも１つを示し
た患者から、２時間毎にSarstedチューブに集める。同時に、血行力学モニタリ ング、血液ガス分析、および換気パラメーターの測定を行なう。１アリコートの
血液を、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)と混合し、固定し、Koksch, M.およびWitti
g, K. (Ann. Haematol. (1997) 173)に従い、２色分析法のために染色する。
【００６３】 １アリコートの血液サンプルのフローサイトメトリー分析を、各FITC標識マー
カーのFITC蛍光の平均強度を測定することにより、上記の血小板活性化マーカー
のそれぞれについて行なう。
【００６４】 それぞれの場合、患者の血液サンプル中に検出されたフローサイトメトリーシ
グナルを、コントロール群の平均値のものと比較する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１月１０日（２０００．１．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 9/10 9/10 17/02 17/02 29/00 29/00 31/04 31/04 Ａ６１Ｋ 37/02

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトにおける血小板上のフィブリノーゲン受容体をブロック
    することによる、敗血症または全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連する播種性血
    管内凝固(DIC)を予防する薬学的組成物を調製するための、少なくとも１種のフ ィブリノーゲン受容体アンタゴニストの使用。
  2. 【請求項２】 フィブリノーゲン受容体が糖タンパク質IIb/IIIa受容体であ
    る、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 フィブリノーゲン受容体アンタゴニストが、チロフィバン(T
    irofiban)、ラミフィバン(Lamifiban)、インテグリリン(Integrilin)、フラダフ
    ィバン(Fradafiban)、キセミロフィバン(Xemilofiban)、オルボフィバン(Orbofi
    ban)、レフラダフィバン(Lefradafiban)、クロピドグレル(Clopidogrel)、アミ ノ酸モチーフRGDを含むペプチド、アミノ酸モチーフKGDを含むペプチド、アミノ
    酸配列HHLGGAKQAGDVを含むペプチド、および薬学的に有効なそれらの誘導体、お
    よび免疫グロブリンまたは生物学的に活性なそのフラグメントからなる群から選
    択される、請求項１または２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 免疫グロブリンがマウス-ヒトキメラモノクローナル抗体で ある、請求項３に記載の使用。
  5. 【請求項５】 マウス-ヒトキメラ抗体がモノクローナル抗体7E3の抗原結合
    領域を含む、請求項４に記載の使用。
  6. 【請求項６】 フィブリノーゲン受容体アンタゴニストがマウス-ヒトキメ ラ抗体c7E3のFabフラグメントである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
  7. 【請求項７】 敗血症が、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、ウイルス、真
    菌およびプラスモディウム種からなる群から選択される病原体による感染によっ
    て生じる、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
  8. 【請求項８】 SIRSが、ショック、外傷、虚血、膵炎、熱傷、および／また
    は手術によって生じる、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
  9. 【請求項９】 薬学的有効量の少なくとも１種のフィブリノーゲン受容体ア
    ンタゴニストを含む薬学的組成物を投与すること、およびそれにより血小板上の
    フィブリノーゲン受容体をブロックすることを包含する、敗血症またはSIRSに関
    連するDICを患うリスクを有するヒト患者を治療する方法。
  10. 【請求項１０】 敗血症が、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、ウイルス、
    真菌およびプラスモディウム種からなる群から選択される病原体による感染によ
    って生じる、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 SIRSが、ショック、外傷、虚血、膵炎、熱傷、および／ま
    たは手術によって生じる、請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 薬学的有効量のフィブリノーゲン受容体アンタゴニストが
    、ヒト患者の血小板上のフィブリノーゲン受容体の約80％以下をブロックするの
    に充分である、請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 フィブリノーゲン受容体が糖タンパク質IIb/IIIa受容体で
    ある、請求項９〜１２のいずれかに記載の方法。
  14. 【請求項１４】 フィブリノーゲン受容体アンタゴニストが請求項３に記載
    の群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 免疫グロブリンがマウス-ヒトキメラモノクローナル抗体 である、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 マウス-ヒトキメラ抗体がモノクローナル抗体7E3の抗原結
    合領域を含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 フィブリノーゲン受容体アンタゴニストがマウス-ヒトキ メラ抗体c7E3のFabフラグメントである、請求項９〜１４のいずれかに記載の方 法。
  18. 【請求項１８】 薬学的組成物が、約0.25mg/kg体重のFabフラグメントの量
    を含むボーラス注入、その後、約10μg/分のFabフラグメントの量の12時間以下 の注入によって投与される、請求項１７に記載の方法。
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