JP2001524358A - アルデヒドで固定化した生体補綴物質のカルシウム沈着を阻害するための方法 - Google Patents
アルデヒドで固定化した生体補綴物質のカルシウム沈着を阻害するための方法Info
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Abstract
Description
後にカルシウム沈着に対する傾向を軽減するためのグルタルアルデヒドで固定化
した生体補綴物質を化学的に修飾するための方法に関する。
的に「固定化されている」または保存されている生物学的組織から全体的にまた
は部分的に形成される。生物学的組織の化学的な固定化のために使用される技法
は代表的に、生物学的組織をこの組織中に存在する結合組織タンパク質の分子間
で架橋を形成することが可能である1つ以上の化学的な試剤に曝すことを必要と
する。
臓弁、血管、皮膚、硬膜、心膜、靭帯、および腱が挙げられる。これらの組織は
、代表的には、組織の支持的フレームワークとして作用する結合組織タンパク質
のマトリクスを含む。
ワークを構成する2つの結合組織タンパク質である。各生物学的組織の柔軟性ま
たは硬直性は、大部分は、コラーゲンおよびエラスチンの相対量によって、なら
びに/または結合組織フレームワークの物理学的構造およびコンフォメーション
によって決定される。
つのポリペプチド鎖からなる。生物学的組織を保存するために使用される化学的
固定化剤(すなわち、なめし剤)は一般に、所定のコラーゲン分子内のポリペプ
チド鎖の間に化学的架橋(すなわち、分子内架橋)を、または隣接コラーゲン分
子間に化学的架橋(すなわち、分子間架橋)を形成する。
例としては、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒドスターチ、
ヘキサメチレンジイソシアネート、および特定のポリエポキシ化合物が挙げられ
る。入手可能な種々の化学的架橋剤のうちグルタルアルデヒドは最も広範に使用
される。グルタルアルデヒドは、多くの市販の生体補綴製品のための固定化剤と
して広く使用されている。生体補綴製品は、例えば、ブタ生体補綴心臓弁(すな
わち、Carpentier−Edwards(登録商標)ステント付のブタ生
体補綴物;Baxter Healthcare Corporation;E
dwards CVS Division,Irvine,CA 92714−
5686)、ウシ心膜の心臓弁補綴物(例えば、Carpentier−Edw
ards(登録商標)Pericardial Bioprosthesis,
Baxter Healthcare Corporation,Edward
s CVS Division;Irvine,CA 92714−5686)
、およびステントなしのブタ大動脈補綴物(例えば、Edwards(登録商標
)PRIMAO Stentless Aortic Bioprosthes
is, Baxter Edwards AG, Spierstrasse
5, GH6048, Horn, Switzerland)である。
パク質が、カルシウム沈着を被る傾向があることである。このようなカルシウム
沈着は、生体補綴物の望ましくない硬化または分解を生じ得る。内因性および外
因性の両方のカルシウム沈着は、固定化されたコラーゲン性生体補綴物で生じる
ことが公知であるが、このようなカルシウム沈着が生じる正確なメカニズムは不
明である。
生体補綴物が、他の非アルデヒド固定化剤によって固定化されている生体補綴物
よりも早くカルシウム沈着する傾向があり得ることを教示している。グルタルア
ルデヒドで固定化した生体補綴物のこのような促進されたカルシウム沈着は、主
に、小児患者で生じることが報告されている。(Carpentierら、Co
ntinuing Improvements in Valvular Bi
oprostheses,J.Thoracic Cardiovasc.Su
rg.83:27−42,1982)。このような促進されたカルシウム沈着は
、移植された生体補綴物の劣化および/または破損を導き得るので、望ましくな
い。グルタルアルデヒドで固定化した生体補綴物の促進されたカルシウム沈着に
ついての若年患者でのこの傾向を考慮して、外科医は、代表的には、グルタルア
ルデヒドで固定化した生体補綴弁よりもむしろ、小児または比較的若い患者(す
なわち、65歳未満の患者)への機械的心臓弁または同種移植片(利用可能なら
ば)を移植することを選択する。しかし、機械的弁移植を受ける患者は、抗凝固
剤投与での移植中の処置を必要とし、これは出血の危険性の増加と関連し得る。
また、同種移植片は、利用可能性が限定され、そして感染を生じ得る病原体を有
し得る。
を決定する因子は、十分には明らかにされていない。しかし、カルシウム沈着の
速度に影響を及ぼすと教示される因子には、以下を含む: a)患者の年齢; b)現存する代謝障害(すなわち、高カルシウム血症、糖尿病など); c)食餌因子; d)人種; e)感染; f)非経口的カルシウム投与; g)脱水; h)湾曲/機械的因子; i)外科的移植後の初期の不適切な抗凝固治療;および j)宿主組織応答。
ュカルシウム沈着を軽減する方法を発見しようと試みている。これらのカルシウ
ム沈着軽減技法の中には、以下に記載の方法が含まれる:Surfactant
Treatment of Implantable Biological
Tissue To Inhibit Calcificationと題され
た、米国特許第4,885,005号(Nashefら);Implantab
le Biological Tissue and Process For
Preparation Thereofと題された、米国特許第4,648
,881号(Carpentierら);Prevention of Pro
sthesis Calcificationと題された、米国特許第4,97
6,733号(Girardot);Transplantsと題された、米国
特許第4,120,649号(Schechter);Calcificati
on Mitigation of Bioprosthetic Impla
ntsと題された、米国特許第5,002,2566号(Carpentier
);Method For Inhibiting Mineralizati
on of Natural Tissue During Implanta
tionと題された、EP 103947A2(Pollockら)およびSu
rfactant Treatment of Implantable Bi
ological Tissue to Inhibit Calcifica
tionと題された、WO84/01879(Nashefら);および、Yi
,D.,Liu,W.,Yang,J.,Wang,B.,Dong,G.,お
よびTan,H.;Study of Calcification Mech
anism and Anti−calcification On Card
iac Bioprostheses 17−22頁,Proceedings
of Chinese Tissue Valve Conference,
Beijing,China,1995年6月。
シウム沈着の軽減技術が以前から知られていないため、当該技術分野において、
グルタルアルデヒドで固定化した生物学的組織のカルシウム沈着を阻害または軽
減するための新しい方法の開発の必要性がある。
の生体適合性および/または性能を、グルタルアルデヒドでの固定化と同時にま
たはその後でポリグリシジルエーテルでこの組織を処理することによって改善す
るための方法を提供する。
ルタルアルデヒド)とを接触させてこの組織内に結合組織タンパク質の架橋をも
たらす工程;および c.工程(b)の完了と同時にまたは工程(b)の完了後に組織をポリグリシ
ジルエーテルと接触させる工程。
ド溶液およびポリグリシジルエーテル溶液を使用して、またはアルデヒド/ポリ
グリシジル混合物を使用することによって実行され得る。例えば、まず、組織を
アルデヒドと接触させて工程bの完了を実行し得、そしてその後、この組織をア
ルデヒド固定剤から取り出し得、続いてポリグリシジルエーテルと接触させ得る
。あるいは、この組織を最初に、初期にアルデヒドと接触させて結合組織タンパ
ク質(単数または複数)の部分的または完全な架橋を可能にし、その後ポリグリ
シジルエーテル(単数または複数)をアルデヒドに添加して完全にまたは部分的
に架橋された組織の存在下でポリグリシジルエーテル/アルデヒド混合物を形成
し得る。あるいは、ポリグリシジルエーテル/アルデヒド混合物を最初に調製し
得、次いで新鮮な組織をこのような混合物と接触させて、単一の混合物を使用す
る工程b(架橋)および工程c(架橋後エーテル処理)を実行し得る。
要約された本発明の方法によって調製された組織から、全体的にまたは部分的に
形成される。本発明に従って生体補綴物を調製するために利用され得る生物学的
組織の型の例は、以下を含むが、必ずしも以下に限定されない:心臓弁;静脈弁
;血管;尿管;腱;硬膜;皮膚;心膜;軟骨(例えば、半月板);靭帯;骨;腸
(例えば、腸壁(intestinal wall))、および骨膜(peri
ostium)。
い実施態様の詳細な説明を読み、そして理解すれば当業者に明らかとなる。
され、そして本発明の現在の好ましい実施態様のみを例示し、いずれにおいても
本発明の範囲を限定することを意図しない。
質を調製するための現在好ましい方法は、以下の工程: (a)結合組織タンパク質を含む生物学的組織を調製する工程; (b)この生物学的組織と、アルデヒド固定剤(例えば、グルタルアルデヒド
)とを接触させてこの組織内の結合組織タンパク質の架橋をもたらす工程;およ
び (c)工程(b)の完了と同時にまたは工程(b)の完了後に、この組織とポ
リグリシジルエーテルとを接触させる工程、 を含む。
液およびポリグリシジルエーテル溶液を使用して、またはアルデヒド/ポリグリ
シジル混合物を使用することによって実行され得る。例えば、この組織をまず、
アルデヒドと接触させて工程bの完了を実行し得、そしてその後、この組織をア
ルデヒド固定剤から取り出し得、続いてポリグリシジルエーテルと接触させ得る
。あるいは、この組織を最初に、初期にアルデヒドと接触させて結合組織タンパ
ク質(単数または複数)の部分的または完全な架橋を可能にし、その後ポリグリ
シジルエーテル(単数または複数)をアルデヒドに添加して完全にまたは部分的
に架橋された組織の存在下でポリグリシジルエーテル/アルデヒド混合物を形成
し得る。あるいは、ポリグリシジルエーテル/アルデヒド混合物を最初に調製し
得、次いで新鮮な組織を、このような混合物と接触させて単一の混合物を使用す
る工程b(架橋)および工程c(架橋後エーテル処理)を実行し得る。
ン酸緩衝液)によって約7.4のpHに緩衝化された0.625%のグルタルア
ルデヒドである。
ルジグリシジルエーテル(Denacol EX810,Nagase Che
mical Co.,Osaka,Japan)およびグリセロールポリグリシ
ジルエーテル(Denacol EX313,Nagase Chemical
Co.,Osaka,Japan)である。工程cは、1体積%と10体積%
との間のポリグリシジルエーテルを含む溶液中で組織を浸漬することで実行され
得る。あるいは、工程cで用いるポリグリシジルエーテル溶液は、1つ以上のア
ルコール(単数または複数)(例えば、エタノール、好ましくは約10〜30体
積%のエタノール濃度で)を含み得る。
デヒド固定化後処理) 手順:ウシ心膜組織を、pH7.4のリン酸緩衝液中の0.625%溶液で1
4日間処理することによりグルタルアルデヒドで固定化する。水中で3回洗浄し
た後、この組織を2%のDenacol EX−810および20%のエタノー
ルの水溶液で43〜46℃で120時間処理する。コントロールとして、グルタ
ルアルデヒドで固定化した組織を、グルタルアルデヒド(pH7.4のホスフェ
ート中、0.625%)、エタノール(20%)およびTween80(0.2
%)の滅菌溶液を用いて43〜46℃で24〜28時間、処理する。組織を使用
するまでこの最終的な溶液中に室温で貯蔵する。
る。組織片の1つを元素分析のために毎週取り出す。この組織を水で4回、各回
40分間洗浄し、凍結乾燥し、計量し、次いで70%の硝酸4mlを用いて10
0℃で消化する。次いで試料を元素カルシウムについて分析する。
化後の組織カルシウム沈着を軽減する能力を有することを例証する。このポリグ
リシジルエーテル処理がグルタルアルデヒドで固定化した組織のカルシウム沈着
を軽減するのに役立つ1つの可能な機構は、グルタルアルデヒド架橋結合(また
はこの組織内に存在したままの遊離グルタルアルデヒド)とポリグリシジルエー
テルとの間での直接反応を介し得る。
X 810)溶液および4%のグリセロールポリグリシジルエーテル(Dena
col EX 313)溶液の両方をホスフェートでpH7.4に緩衝化した水
溶液中の0.625%のグルタルアルデヒドと混合する。反応を室温で7日間進
行させる。単独の各成分または緩衝液中の各成分のコントロールとともに、反応
混合物および新たに調製した各成分のコントロールを、紫外(UV)−可視分光
法、1、2、3および7日目のN−a−アセチル−リジンに対する反応性、なら
びに7日目の薄層クロマトグラフィーによって分析する。
は、グルタルアルデヒドのホモポリマーに特有であることが以前に示されたが、
この場合、この波長は恐らくポリグリシジルエーテルおよびグルタルアルデヒド
のコポリマーの形成による。以下の表は、0日目〜7日目の235nmの吸光度
を示す。吸光度の読み取り値を分光光度計のダイナミックレンジ内にすることが
必要な場合、希釈を行なう。
チル−リジンと複合体を形成する能力により測定する。各時点で、各溶液のアリ
コートを取り出し、1:10に希釈し、そして1.0mlを、pHが7.4のリ
ン酸緩衝液中の15mM N−a−アセチル−リジン(0.5ml)に添加する
。45分後、反応物をさらに4:1に希釈し、そして265nmで読み取る。反
応性を、新たに調製したDenacolと混合し等しくエイジングしたグルタル
アルデヒドと比較する。以下の表は、新たなDenacol溶液の265の吸光
度と比較した、265の吸光度における減少によって測定した場合の、グルタル
アルデヒドの反応性の欠損%を示す。
an K6 シリカプレートからなる薄層クロマトグラフィー(TLC)系で検
出する。可視化をヨウ素の蒸気に曝すことで成し遂げた。グルタルアルデヒドお
よびDenacolのそれぞれは可視化後に特徴的な構成要素を示すが、しかし
7日目での反応混合物は、新しい反応生成物を示し、そしてコポリマーの形成と
一致する暗色の残渣を原点で示す。
に記しており、そして本発明の全ての可能な実施態様または実施例を徹底的に記
載する試みは行なっていない。当業者は、様々な変更、付加および改変を本発明
の意図された精神および範囲から逸脱することなく、本明細書上記の特定の実施
態様および実施例に対してなし得ることを認識する。従って、以下の特許請求の
範囲の範囲内にすべてのこのような変更、付加および改変が含まれることを意図
する。
Claims (19)
- 【請求項1】 アルデヒド架橋剤で予め架橋されたコラーゲン性生体補綴物
質のカルシウム沈着を軽減するための方法であって、該方法は以下の工程: 該コラーゲン性生体補綴物質が該アルデヒド架橋剤によって架橋された後に、該
架橋されたコラーゲン性生体補綴物質をポリグリシジルエーテルと接触させる工
程、を包含する、方法。 - 【請求項2】 工程aで使用される前記ポリグリシジルエーテルが以下: エチレングリコールジグリシジルエーテル;および グリセロールポリグリシジルエーテル からなるポリグリシジルエーテルの群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 【請求項3】 工程aが以下: 前記生体補綴物質と、約1〜10体積%の少なくとも1つのポリグリシジルエー
テルを含む溶液とを接触させる工程、 を包含する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 工程aが以下: 前記生体補綴物質と、約1〜10体積%のエチレングリコールジグリシジルエー
テルを含む溶液とを接触させる工程 を包含する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 工程aが以下: 前記生体補綴物質と、約1〜10体積%のグリセロールポリグリシジルエーテル
を含む溶液とを接触させる工程 を包含する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項6】 工程aが以下: 前記生体補綴物質と、約1〜10体積%のエチレングリコールジグリシジルエー
テルを約10〜30体積%のエタノールと組み合わせて含む溶液とを接触する工
程 を包含する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 工程aが以下: 前記生体補綴物質と、約1〜10体積%のグリセロールポリグリシジルエーテル
を約10〜30体積%のエタノールと組み合わせて含む溶液とを接触させる工程
を包含する、請求項4に記載の方法。 - 【請求項8】 工程aが以下: 前記生体補綴物質と、少なくとも2つのポリグリシジルエーテルを含有する混合
物とを接触させる工程 を包含する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項9】 工程aが以下: 前記生体補綴物質と、エチレングリコールジグリシジルエーテルおよびグリセロ
ールポリグリシジルエーテルの混合物とを接触させる工程 を包含する、請求項8に記載の方法。 - 【請求項10】 請求項1に記載の方法によって調製されたコラーゲン性生
物学的組織を包含する生体補綴物。 - 【請求項11】 前記コラーゲン性生物学的組織が以下: 心臓弁; 静脈弁; 血管; 尿管; 腱; 硬膜; 皮膚; 心膜; 軟骨; 靭帯; 骨; 腸;および 骨膜; からなる組織の群から選択される、請求項8に記載の生体補綴物。
- 【請求項12】 結合組織タンパク質を含む固定化した生物学的組織を調製
するための方法であって、該方法は以下の工程: (a)少なくとも1つの結合組織タンパク質を含む生物学的組織を調製する工程
; (b)該生物学的組織とアルデヒド固定剤とを接触させて、該組織内での単数ま
たは複数の該結合組織タンパク質の架橋をもたらす工程;および (c)該アルデヒドで固定化した生物学的組織と、ポリグリシジルエーテルとを
接触させる工程 を包含する、方法。 - 【請求項13】 工程(b)が以下: 前記生物学的組織と、リン酸緩衝液でpH7.4に緩衝化された約0.625%
のグルタルアルデヒド溶液とを接触させる工程 を包含する、請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】 工程(b)および工程(c)が別々のアルデヒドおよびポ
リグリシジルエーテル溶液を用いて実行される、請求項12に記載の方法。 - 【請求項15】 前記方法が工程(a)と工程(c)との間に、前記生物学
的組織をリンスする工程をさらに包含する、請求項12に記載の方法。 - 【請求項16】 工程(b)がアルデヒド固定剤を含有する第1の溶液中の
前記生物学的組織を、該組織のアルデヒド架橋をもたらすに十分な時間の間接触
させることにより達成され、そしてその後工程(c)が、ポリグルシジルエーテ
ルを該第1の溶液に添加することにより達成され、ここで該生物学的組織が接触
する、請求項12に記載の方法。 - 【請求項17】 工程(b)および工程(c)が、まずアルデヒド溶液中に
前記生物学的組織を浸漬させ、そしてその後、少なくとも1つのポリグリシジル
エーテルを、グルタルアルデヒド溶液へ添加してアルデヒド/ポリグリシジルエ
ーテル混合物を形成することによって実行される、請求項12に記載の方法。 - 【請求項18】 請求項12に記載の方法によって調製されたコラーゲン性
生物学的組織を含有する、生体補綴物。 - 【請求項19】 前記コラーゲン性生物学的組織が以下: 心臓弁; 静脈弁; 血管; 尿管; 腱; 硬膜; 皮膚; 心膜; 軟骨; 靭帯; 骨; 腸;および 骨膜; からなる組織の群から選択される、請求項18に記載の生体補綴物。
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