JP2001524083A - テイコプラニン誘導体 - Google Patents
テイコプラニン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は一般式(I):
Description
【発明の詳細な説明】
テイコプラニン誘導体
本発明はグリコペプチドファミリー、より詳細にはリストセチンタイプの抗生
物質であるテイコプラニン誘導体を目的とする。
本発明は、式:
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩を目的とする。前記式におい
て、R1およびR2の一つはC1−C12アルキル(ここで、結合炭素はCH2である
)、C2−C12アルケニル(ここで、結合炭素はCH2である)、C2−C12アル
キニル(ここで、結合炭素はCH2である)、式:
で示されるシクロアルキルメチル、ナフチルメチル、チエニルベンジル、フェニ
ルチエニルメチル、式:で示されるベンジルであり(ここで、Xは式:−(CH2)x−Z−(CH2)y−で示
されるリンカーであり、xとyはそれぞれ0−6であり、xとyの合計が0−6
であり、Zは結合、−O−、−S−、−CH=CH−、または−C≡C−であり
、あらゆるYは独立してハロ、C1−C5低級アルキル、C1−C5低級アルコキシ
、C1−C5低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキ
シであり、各mは独立して0または1である)、
その他のR1およびR2は同じかもしくはHであるか、またはR2の場合はアミノ
保護基である。
あらゆるアルキル、アルケニル、またはアルキニルは直鎖または分岐鎖であり
得る。
前記化合物は抗生物質として活性であり、特に、バンコマイシン耐性腸球菌(
「VRE」)に対する活性を含むグラム陽性菌に対する活性を有する。
本化合物は、下記式:
[式中、Rはアミノまたは保護アミノである]
で示される脱アシルテイコプラニンの反応により製造される。脱アシルテイコプ
ラニンはテイコプラニンを脱アシル化することにより製造される。テイコプラニ
ンはN4−糖のアミンのアシルの同一性のみが異なる5つの因子を有する既知の
抗生物質である。脱アシルテイコプラニンはテイコプラニンまたはN15アミンが
保護されているテイコプラニンから製造される。アミノ保護およびアミノ保護基
はよく知られている(米国特許第5099015号の第6欄参照。この内容は本明細書
の一部を構成する)。その中に引用されている、J.S.Barton,「Protective Grou
ps in Organic Chemistry」,J.G.W.Mc0mie編、Plenum Press,New York,N.Y.,197
3,第2章、およびT.W.Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,Jo
hn Wiley and Sons,New York,N.Y.,1981,第7章を特に参照のこと。
テイコプラニンまたはN15−保護テイコプラニンをエチノカンジン(echinocha
ndin)Bエステラーゼ(「ECBエステラーゼ」)として知られる脱アシル化酵
素と反応させる。この反応は下記製造例1に示している。ECBエステラーゼの
製造法は米国特許第4293482号および第4304716号に記載されている(この内容は
本明細書の一部を構成する)。ECBデアシラーゼに関する他の参考文献には、
第5573936号、Appl.Microbiol.Biotechnol.(1993)39:532-536、および国際特許
出願PCT/US95/08832が含まれる(これらの内容も本明細書の一部を構成する)。
本発明の化合物を製造するための脱アシルテイコプラニンの反応は還元的アル
キル化であり、知られた技術に従って行われる。一般的に、該反応は、脱アシル
テイコプラニンまたはその塩を、アルデヒドと反応させてシッフ塩基を形成させ
、次いでこれを還元して所望のアルキル化生成物を得ることからなる。還元剤は
脱アシルテイコプラニンおよびアルデヒドと同時に加えてよい。連続的に行うか
同時に行うかに関わらず、反応は、温度25°〜100℃、好ましくは60°〜
70℃の温度で、DMF、メタノール、またはDMFとメタノールの混合物のよ
うな極性溶媒中、等モル量またはわずかに過剰のアルデヒドを用いて行う。還元
剤も過剰に用いるのが好ましい。下記実施例2および3に示
すように、可溶性銅の供給源を反応混合物に加えてよい。酢酸銅(II)が好ましい
銅供給源である。銅は脱アシルテイコプラニンと等モル量を供給するのが好まし
い。
本発明の化合物は塩を形成する。該塩は当業者によく知られた通常の方法によ
り容易に製造される。医薬的に許容される塩が好ましい。同様に、あらゆるN15
−保護基を通常の方法で除去することができる。
R2とR1が同一である二置換化合物が好ましい。R1、またはR1とR2の両方
が定義された:
で示される化合物も好ましい。
以下の実施例に本発明を例示するが、これにより当業者は本発明を実施するこ
とができるであろう。製造例1 脱アシルテイコプラニン
脱アシル化活性約15000mUを含むことが確定したECBデアシラーゼの
粗調製物(1.3L)を濃水酸化アンモニウムでpH7.5に調整した。塩基で
pHを7.5に維持したこの酵素溶液にテイコプラニン(1g)を加えた。温度
を26℃に維持し、1N水酸化アンモニウムまたは1N塩酸を加えてpHを7.
5に維持した。この条件下で17時間後、反応混合物のHPLC分析により、テ
イコプラニンの約70%が加水分解されたことが示された。HPLCデータは、
上記条件下で反応時間を増しても収量は改善しないことを示した。テイコプラニ
ンの加水分解は、μBondaPak C18ガードカラム付NovaPak C18カラムカートリッ
ジを含むWaters RCM 8x10 PadialPakを用いる1.0mL/分の勾配溶離剤系を
用いるHPLCによりモニターした(280nmで検出)。勾配系は以下の通り
であった:0.2%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル(95/5、v/v)
に3分間保ち、17分間で0.2%水性トリフルオロ酢酸/
アセトニトリル(60/40、v/v)まで直線勾配とし、次いで5分で0.2
%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル(95/5、v/v)まで勾配を減少
させた。第二の1gの反応は上記のごとく行われた。実施例1 脱アシルテイコプラニン、ビス(4−フェニルベンジル)誘導体
アルゴンガス雰囲気下のDMF(5mL)中の脱アシルテイコプラニントリフ
ルオロ酢酸塩(0.051g、0.0295mmol、1.0eq.)の混合物
を4−ビフェニルカルボクスアルデヒド(0.0066mg、0.0324mm
ol、1.1eq.)で処理した。得られた混合物を70°に加熱し、それを2
時間維持した。次に、溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.0022mg
、0.0324mmol、1.1eq.)で処理した。70°での加熱をさらに
2時間続け、次いで、混合物を室温で一夜攪拌し、水(25mL)で希釈し、凍
結乾燥して固体を得た。Waters C18 Nova-pakガードインサート付Waters 3X(40
x100mm)C18 Nova-Pakカートリッジを用い、TFA緩衝系を利用する製造的逆相
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)により該固体を精製した。TFA系は1
5%CH3CN/0.1%TFA(0時)〜45%CH3CN/0.1%TFA(
28分)からなった。分析のための分析法は、Nova-pak C18ガードインサート付W
aters C18 Nova-pak RCMカラム(8x100mm)を用い、95%TEAP/5%CH3C
N(0時)〜20%TEAP/80%CH3CN(30分時)で溶出して達成された
(ここで、TEAPはリン酸でpH3に調整した0.5%水性トリエチルアミン
である)。生成物を含む分画は235nmの紫外線スキャンにより検出された。
有機溶媒を除去し、生成物を凍結乾燥し、白色固体のトリフルオロ酢酸塩として
脱アシルテイコプラニン、ビス(4−フェニルベンジル)誘導体を得た(0.0
18g、30%)。実施例2および3
脱アシルテイコプラニン、N15−(4−フェニルベンジル)誘導体、および脱アシ
ルテイコプラニン、NGlu−(4−フェニルベンジル)誘導体
1:1 DMF/メタノール(4mL)および二酢酸銅(0.0058mg、
0.292mmol、1.04eq.)中の脱アシルテイコプラニントリフ
ルオロ酢酸塩(0.048g、0.0281mmol、1.0eq.)の混合物
を室温で10分間攪拌した。次に、溶液を4−ビフェニルカルボクスアルデヒド
(0.0061mg、0.0337mmol、1.2eq.)およびシアノ水素
化ホウ素ナトリウム(0.0021mg、0.0337mmol、1.2eq.
)で処理し、約18時間70℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。
固体を実施例1の記載に従ってHPLCにより精製し、3つの生成物を単離し
た:(1)白色固体のN−末端モノアルキル化生成物(R2は4−フェニルベン
ジルである)(0.007g、4%)、(2)白色固体のグルコサミンモノアル
キル化生成物(R1は4−フェニルベンジルである)(0.002g、4%)、
および(3)実施例1に記載のジアルキル化生成物(R1とR2は共に4−フェニ
ルベンジルである)。実施例4
脱アシルテイコプラニン、ビス(10−ウンデセン−1−イル)誘導体
DMF 6mL中の脱アシルテイコプラニントリフルオロ酢酸塩(0.076
g、0.0423mmol、1.0eq.、の混合物をウンデシレニックアルデ
ヒド(0.016g、0.0924mmol、2.1eq.)およびシアノ水素
化ホウ素ナトリウム(0.006g、0.0888mmol、2.1eq.)で処
理した。混合物を70°で2時間攪拌し、室温で一夜攪拌した。混合物を水(2
5mL)で希釈し、凍結乾燥して固体を得た。該固体を方法Aに記載のごとくH
PLCにより精製した。脱アシルテイコプラニン、ビス(10−ウンデセン−1
−イル)誘導体生成物を白色固体のトリフルオロ酢酸塩として単離した(0.0
085g、9.6%)。
前記化合物および本発明の他の代表的化合物に関するデータを下記の表に示す
。
本発明のテイコプラニン誘導体は細菌感染症の治療に有用である。したがって
、別の態様において、本発明は、宿主細胞に対して有効抗菌量の本発明化合物を
投与することを含む、宿主動物、典型的には温血動物の細菌感染症を抑制する方
法を目的とする。この態様では、該化合物を用いて、種々の細菌、特にグラム陽
性細菌による感染症を抑制し、治療することができる。好ましい態様では、テイ
コプラニン誘導体を用いて、存在する抗菌剤に耐性の細菌による感染症を抑制し
、治療する。例えば、ある細菌はメチシリンに耐性であり、また他の細菌はバン
コマイシンおよび/またはテイコプラニンに耐性である。本発明の化合物はその
ような耐性細菌種による感染症を抑制し、治療する技術を提供する。
本発明のこの態様を実施するには、該化合物を、経口経路、および静脈内なら
びに筋肉内といつた非経口経路を含む通常の技術のいずれかにより投与すること
ができる。投与する化合物の量は決定的ではなく、用いる特定化合物、投与経路
、感染症の重症度、投与間隔、および当業者に知られた他の因子に応じて異なる
であろう。一般的に、約0.5〜約100mg/kgの用量が有効であり、多く
の状況では、より少ない用量の約0.5〜約50mg/kgが有効であろう。本
発明の化合物は単回用量で投与することができるが、抗菌療法の知られた方法で
は、典型的には、細菌感染を確実に抑制するため、本発明の化合物を数日または
数週といった期間にわたり反復投与する。
既知の抗菌療法によれば、本発明の化合物は、典型的には必要な用量を好都合
に供給するよう製剤化される。したがって、別の態様において、本発明は本発明
の化合物を医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬製剤を目的とする。そのよ
うな担体については経口および非経口供給経路のいずれもよく知られている。一
般的に、製剤は約0.1〜約90重量%、しばしば約1.0〜約3%の濃度の化
合物を含むであろう。
本発明のテイコプラニン誘導体の抗菌効果を以下の表に示す。最小阻止濃度(
MIC)は標準的ブロスミクロ−希釈アッセイを用いて測定した。表2A、2B
、および2Cは個々の微生物に対するMICを示す。表3は、標準的ブロスミク
ロ−希釈アッセイにより測定した代表的なバンコマイシン耐性およびバンコマイ
シン感受性腸球菌(Enterococcus faeciumおよびEnterococcus faecalis)に対す
る示した化合物の活性の比較を示す(幾何平均MIC(mcg/mL))。表2A
および2Bにおいて、「N.G」は「増殖なし」を意味し、
微生物がコントロールにおいて増殖できなかったことを示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 OA(BF,BJ,CF,CG,
CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,T
D,TG),AP(GH,GM,KE,LS,MW,SD
,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,
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,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,
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K,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,RO,RU
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TT,UA,UG,UZ,VN,YU,ZW
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式: [式中、R1およびR2の一つはC1−C12アルキル(ここで、結合炭素はCH2で ある)、C2−C12アルケニル(ここで、結合炭素はCH2である)、C2−C12 アルキニル(ここで、結合炭素はCH2である)、式: で示されるシクロアルキルメチル、ナフチルメチル、チエニルベンジル、フェニ ルチエニルメチル、式: で示されるベンジルであり(ここで、Xは式:−(CH2)x−Z−(CH2)y−で示 されるリンカーであり、xとyはそれぞれ0−6であり、xとyの合計が0 −6であり、Zは結合、−O−、−S−、−CH=CH−、または−C≡C−で あり、あらゆるYは独立してハロ、C1−C5低級アルキル、C1−C5低級アルコ キシ、C1−C5低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメ トキシであり、各mは独立して0または1である)、 その他のR1およびR2は同じかもしくはHであるか、またはR2の場合はアミノ 保護基である] で示される化合物およびその医薬的に許容される塩。 2.R1またはR2の少なくとも1つが定義された である請求項1記載の化合物。 3.R1がR2と同じである請求項1または2記載の化合物。 4.請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を医薬的に許容される担体と共に 含む医薬製剤。 5.有効量の請求項4記載の製剤を宿主に投与する工程を含む宿主の細菌感染 症を治療する方法。 6.細菌感染がバンコマイシン耐性腸球菌によるものである請求項5記載の方 法。 7.抗菌療法に用いる請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 8.バンコマイシン耐性腸球菌に対する抗菌療法に用いる請求項1〜3のいず れかに記載の化合物。 9.脱アシルテイコプラニンまたはN15−アミノ保護テイコプラニンを還元的 にアルキル化し、次いで、所望によりその医薬的に許容される塩を形成するかも しくはアミノ保護基を除去するか、または塩を形成し、アミノ保護基を除去する (いずれかの順序で)ことを含む請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の製造 方法。
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