JP2001518473A

JP2001518473A - Condensed benzothiopyran compounds

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Publication number: JP2001518473A
Application number: JP2000513853A
Authority: JP
Inventors: バラジ，マリオ; ペバレツロ，パオロ; アミーチ，ラフアエラ; グレコ，フエリチタ; スペチヤーレ，カルメラ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1997-10-01
Filing date: 1998-09-23
Publication date: 2001-10-16
Also published as: EP1025105A1; WO1999016771A1; GB9720901D0; AU9441598A; CA2302027A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｗは、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２−または−ＣＯ−であり；Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ_２−［Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、ピリジルまたはフェニル環であり、該フェニル環は、非置換であるか、または、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル環である］であり；ＲおよびＲ_１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−カルボニルであり；ｍは、０または１〜６の整数であり、およびＱは、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキルであるか；または、ｍは０、１または２であり、およびＱは、フェニル環、または、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を有する不飽和五原子複素単環式環であり、それにおいて、フェニル環および複素単環式環が、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている］で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩の、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用される薬剤の製造における使用を開示する。 (57) Abstract: Formula (I) [wherein, W is, -CONH -, - SO ₂ - or a -CO-; X is, -O- or _-NR ₂ - _[R 2 is, _{C 1} A C ₆ alkyl, benzyl, pyridyl or phenyl ring, which is unsubstituted or halogen, trifluoromethyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, nitro, amino , hydroxy, formylamino, C ₂ -C ₆ alkanoylamino, and C ₁ -C ₆ alkoxy - be a one or a phenyl ring substituted with two substituents independently selected from carbonyl]; R and R ₁ are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, phenyl, benzyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₂ -C ₆ alkanoylamino, formylamino or _C 1 -C ₆ alkoxy - carbonyloxy; m is an integer of 0 or 1-6, and Q _is either C 1 _{-C 14} alkyl; or, m Is 0, 1 or 2 and Q is a phenyl ring or an unsaturated pentaatom heteromonocyclic ring having 2 or 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen Wherein the phenyl ring and the heteromonocyclic ring are unsubstituted or halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, phenyl, benzyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ location with one or two substituents independently selected from carbonyl - _alkoxy, C 2 -C ₆ alkanoylamino, formylamino, and _C 1 -C ₆ alkoxy Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for use as a kynurenine-3-hydroxylase inhibitor.

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】本発明は、縮合ベンゾチオピラン化合物、それらの製造方法、それらを含有す
る医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。The present invention relates to fused benzothiopyran compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy.

【０００２】本発明の化合物は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ（ＫＹＮ−ＯＨ）、キ
ヌレニンの代謝経路の一部を構成する酵素、の阻害剤として作用する。The compounds of the present invention act as inhibitors of kynurenine-3-hydroxylase (KYN-OH), an enzyme that is part of the kynurenine metabolic pathway.

【０００３】図１に示すように、キヌレニン経路によって、トリプトファン代謝が、一方に
おいて、３−ヒドロキシ−キヌレニン（３−ＯＨ−ＫＹＮ）およびキノリン酸（
ＱＵＩＮ）、ならびに他方において、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）の形成を生じるこ
とがよく知られている。（図１に関する記号説明は、明細書の実施例の最後の頁
に記載されている。）ＫＹＮＡは神経保護特性を有し、（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９０，１０，
２９６５−２９７３）、一方、ＱＵＩＮは、ハンチントン病およびてんかんを包
含する種々の神経学的障害の病因に関係する比較的強い神経毒である（Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉ．１９８４，３５，１９−３２；Ｎａｔｕｒｅ，１９８６，３２１，１
６８−１７１；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８３，２１９，３１６−３１８）。As shown in FIG. 1, the kynurenine pathway leads to tryptophan metabolism, on the other hand, to 3-hydroxy-kynurenine (3-OH-KYN) and quinolinic acid (
QUIN), on the other hand, is known to result in the formation of kynurenic acid (KYNA). (The legend for FIG. 1 is given on the last page of the specification examples.) KYNA has neuroprotective properties and is described in (J. Neurosci. 1990, 10,
2965-2973), on the other hand, QUIN is a relatively potent neurotoxin implicated in the pathogenesis of various neurological disorders including Huntington's disease and epilepsy (Life
Sci. 1984, 35, 19-32; Nature, 1986, 321, 1
68-171; Science, 1983, 219, 316-318).

【０００４】増加した濃度のＱＵＩＮが、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する多
くの感染症および炎症性疾患に伴う神経学的障害に関与することも示されている
（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９１，２９．２０２−２０９）。３−ＯＨ−ＫＹ
ＮおよびＱＵＩＮの産生をブロックし、およびＫＹＮＡの産生を増加させること
によってＫＹＮＡ／ＱＵＩＮバランスを変化させることを目的とした主な方法の
１つは、キヌレン（ＫＹＮ）経路の主要酵素の阻害に関係し、主要酵素の中でも
特にキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ（ＫＹＮ−ＯＨ）が特に重要である。従
って、この酵素を阻害し得る化合物が治療に必要とされている。本発明の化合物
はそのような要求を満たすものである。[0004] Increased concentrations of QUINs have also been shown to be involved in neurological disorders associated with a number of infectious and inflammatory diseases, including acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) (Ann. Neurol. 1991). , 29.202-209). 3-OH-KY
One of the main approaches aimed at altering the KYNA / QUIN balance by blocking the production of N and QUIN and increasing the production of KYNA involves inhibition of key enzymes in the kynulen (KYN) pathway However, among the main enzymes, kynurenine-3-hydroxylase (KYN-OH) is particularly important. Thus, there is a need for therapeutics for compounds that can inhibit this enzyme. The compounds of the present invention satisfy such requirements.

【０００５】ＥＰ−Ｂ−０２７４４４３号は、免疫調節剤として活性な、縮合ピラゾール化
合物を開示している。該明細書に記載されている一般式に包含される化合物の選
択種が、ＫＹＮ−ＯＨの阻害剤としても活性であることが見い出された。[0005] EP-B-0274443 discloses fused pyrazole compounds which are active as immunomodulators. It has been found that selected species of the compounds encompassed by the general formula described in the specification are also active as inhibitors of KYN-OH.

【０００６】従って、本発明は、第一の目的として、式（Ｉ）：Accordingly, the present invention provides, as a first object, a compound of formula (I):

【０００７】[0007]

【化５】 Embedded image

【０００８】［式中：Ｗは、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２−または−ＣＯ−であり；Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ_２−［Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、ピ
リジルまたはフェニル環であり、該フェニル環は、非置換であるか、または、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニ
トロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、
およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１個または２個
の置換基で置換されているフェニル環である］であり；ＲおよびＲ_１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ _６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノまたはＣ_１〜Ｃ _６アルコキシ−カルボニルであり；ｍは、０または１〜６の整数であり、およびＱは、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキルであ
るか；または、ｍは０、１または２であり、およびＱは、フェニル環、または、酸素、硫黄お
よび窒素から独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を有する不飽和五原
子（ｐｅｎｔａｔｏｍｉｃ）複素単環式環であり、それにおいて、フェニル環お
よび複素単環式環が、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、および
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１個または２個の置換
基で置換されている］で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩の、キヌレニン−３−ヒド
ロキシラーゼ阻害剤として使用される薬剤の製造における使用を提供する。Wherein W is —CONH—, —SO₂-Or -CO-; X is -O- or -NR₂-[R₂Is C₁~ C₆Alkyl, benzyl, pi
A lysyl or phenyl ring, wherein the phenyl ring is unsubstituted or
Rogen, trifluoromethyl, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, d
Toro, amino, hydroxy, formylamino, C₂~ C₆Alkanoylamino,
And C₁~ C₆One or two independently selected from alkoxy-carbonyl
R and R are phenyl rings substituted with substituents of₁Is independently hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoro
Methyl, nitro, amino, phenyl, benzyl, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C ₆ Alkoxy, C₂~ C₆Alkanoylamino, formylamino or C₁~ C ₆ M is 0 or an integer from 1 to 6, and Q is₁~ C₁₄Alkyl
Or m is 0, 1 or 2 and Q is a phenyl ring or oxygen, sulfur or
And two or three heteroatoms independently selected from nitrogen and nitrogen
A pentomic heteromonocyclic ring, wherein a phenyl ring and
And the heteromonocyclic ring is unsubstituted or halogen, hydroxy, trif
Fluoromethyl, nitro, amino, phenyl, benzyl, C₁~ C₆Alkyl, C ₁ ~ C₆Alkoxy, C₂~ C₆Alkanoylamino, formylamino, and
C₁~ C₆One or two substitutions independently selected from alkoxy-carbonyl
Kynurenine-3-hydroxide of a compound of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
A use in the manufacture of a medicament for use as a roxylase inhibitor is provided.

【０００９】式（Ｉ）の化合物、および本明細書に開示される本発明の他の化合物において
、鎖−ＣＯ−ＣＨ（ＣＮ）−Ｗ−が、互変体構造、即ち、下記エノール構造−Ｃ
（ＯＨ）＝Ｃ（ＣＮ）−Ｗ−によっても示されることを認識すべきである。In the compounds of formula (I) and other compounds of the invention disclosed herein, the chain —CO—CH (CN) —W— has a tautomeric structure, ie, an enol structure —C
It should be appreciated that (OH) = C (CN) -W- is also indicated.

【００１０】本発明は、式（Ｉ）で示される全ての可能な異性体、立体異性体、光学異性体
、およびそれらの混合物、ならびに代謝物質および代謝先駆物資（または生体先
駆物質）を包含する。The present invention includes all possible isomers, stereoisomers, optical isomers, and mixtures thereof, as well as metabolites and metabolic precursors (or biological precursors) of Formula (I). .

【００１１】本発明化合物の医薬的に許容される塩の例は、無機塩基、例えば、ナトリウム
、カリウム、カルシウムおよびアルミニウム水酸化物、あるいは有機塩基、例え
ば、リジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メ
チルベンジルアミン、ジ−（２−エチル−ヘキシル）−アミン、ピペリジン、Ｎ
−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチル−モル
ホリン、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび他の許容される有機アミンとの塩、なら
びに、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸、および有機酸、例えば、
クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸および
エタンスルホン酸との塩である。式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、ナトリウム
塩およびカリウム塩である。Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include inorganic bases such as sodium, potassium, calcium and aluminum hydroxide, or organic bases such as lysine, triethylamine, triethanolamine, dibenzyl Amine, methylbenzylamine, di- (2-ethyl-hexyl) -amine, piperidine, N
-Ethylpiperidine, N, N-dimethylaminoethylamine, N-ethyl-morpholine, β-phenethylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, N-benzyl-N, N-dimethylamine and other acceptable organic amines Salts and inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic and sulfuric acids, and organic acids such as
Salts with citric, tartaric, maleic, malic, fumaric, methanesulfonic and ethanesulfonic acids. Preferred salts of the compounds of formula (I) are the sodium and potassium salts.

【００１２】前記のように、本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される生体先駆物
質（あるいは、プロドラッグとしても既知）、即ち、式（Ｉ）と異なる式を有し
、それにもかかわらず、ヒトへの投与後に、生体内において直接的または間接的
に式（Ｉ）の化合物に変換する化合物も包含する。As mentioned above, the present invention provides pharmaceutically acceptable biological precursors (or alternatively known as prodrugs) of the compounds of formula (I), ie, having a formula different from formula (I). Nevertheless, also encompasses compounds which, after administration to humans, convert directly or indirectly into the compounds of formula (I) in vivo.

【００１３】アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、およびアルコキシ−カルボニル
基は、分岐鎖または直鎖基である。[0013] The alkyl, alkoxy, alkanoylamino, and alkoxy-carbonyl groups are branched or straight chain groups.

【００１４】 −（ＣＨ_２）_ｍ−鎖またはＣ_１〜Ｃ_１４アルキルは、分岐鎖または直鎖である
。The-(CH ₂ ) _m -chain or C ₁ -C ₁₄ alkyl is branched or straight chain.

【００１５】Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル基は好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である。The C ₁ -C ₁₄ alkyl group is preferably a C ₁ -C ₆ alkyl group.

【００１６】Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基は好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基である。Ｃ_１〜Ｃ _４アルキル基の代表例は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−ピロピル、ｎ−、
イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。C₁~ C₆The alkyl group is preferably C₁~ C₄It is an alkyl group. C₁~ C ₄ Representative examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n- and isopropyl, n-,
Includes iso-, sec- and tert-butyl.

【００１７】Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基は好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基である。Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基の代表例は、メトキシおよびエトキシを包含する。The C ₁ -C ₆ alkoxy group is preferably a C ₁ -C ₄ alkoxy group. Representative examples of C ₁ -C ₄ alkoxy groups include methoxy and ethoxy.

【００１８】Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ基は好ましくは、アセチルアミノ基またはプロ
ピオニルアミノ基である。The C ₂ -C ₆ alkanoylamino group is preferably an acetylamino group or a propionylamino group.

【００１９】Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−カルボニル基は好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−
カルボニル基であり、典型的にＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ−カルボニル基である。The C ₁ -C ₆ alkoxy-carbonyl group is preferably a C ₁ -C ₄ alkoxy-carbonyl group.
A carbonyl group, typically _C 1 -C ₂ alkoxy - carbonyl group.

【００２０】Ｑが前記に定義した複素単環式環である場合に、オキサゾール、イソオキサゾ
−ル、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１
，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾールおよび１，３，４−チ
アジアゾールから選択するのが好ましい。When Q is a heteromonocyclic ring as defined above, oxazole, isoxazole, thiazole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole,
It is preferred to choose from 1,2,4-triazole, 1,2,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole.

【００２１】ハロゲンは、フッ素、臭素、塩素または沃素、特に、塩素、臭素またはフッ素
である。Halogen is fluorine, bromine, chlorine or iodine, especially chlorine, bromine or fluorine.

【００２２】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｗが、前記に定義した通りであり；Ｘが、ＯまたはＮＲ_２［Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ベンジル、ピリジルま
たはフェニルを表し、該フェニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、アミノ
、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノおよびＣ_１〜Ｃ _４アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換
されているフェニル環である］であり；ＲおよびＲ_１がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アル
カノイルアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ−カルボニルであり；ｍが、０または１であり；Ｑが、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、あるいは、非置換であるか、または、ハロゲン、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ
−カルボニルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている、
フェニル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダ
ゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−
オキサジアゾールまたは１，３，４−チアジアゾール環である；化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩である。Preferred compounds of formula (I) are those wherein W is as defined above; X is O or NR₂[R₂Is C₁~ C₄Alkyl, benzyl, pyridyl
Or phenyl, which is unsubstituted or halogen, tri
Fluoromethyl, C₁~ C₄Alkyl, C₁~ C₄Alkoxy, nitro, amino
, Hydroxy, formylamino, C₂~ C₄Alkanoylamino and C₁~ C ₄ Substituted with one or two substituents independently selected from alkoxy-carbonyl
R and R₁Are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoro
Methyl, amino, C₁~ C₄Alkyl, C₁~ C₄Alkoxy, C₂~ C₄Al
Canoylamino or C₁~ C₄M is 0 or 1; Q is C₁~ C₄Alkyl, or unsubstituted or halogen,
Hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, C₁~ C₄Alkyl, C₁ ~ C₄Alkoxy, C₂~ C₄Alkanoylamino and C₁~ C₄Alkoxy
-Substituted with one or two substituents independently selected from carbonyl,
Phenyl, oxazole, isoxazole, thiazole, pyrazole, imida
Sol, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-
Oxadiazole or 1,3,4-thiadiazole ring; compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００２３】式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−［１］−ベンゾチオピラ
ノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパン
アミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピ
ラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパ
ンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−
ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド
；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−［１］−ベ
ンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニ
トリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−
メチル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−
オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−１−メチ
ル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキ
ソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−
フルオロ−１−メチル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３
−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−
ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオ
ニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラ
ノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−［１
］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ
−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−［１］−
ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プ
ロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−
フルオロ−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル
）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−［１］−ベンゾチオ
ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−
［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−
プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−１−メチル−［１
］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロ
ピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ
−１−メチル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）
−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチ
オピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ［４，
３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベン
ゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピ
オニトリル；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−［１］−ベンゾチ
オピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニ
トリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ
−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−
オキソ−プロピオニトリル；および医薬的に許容されるそれらの塩である。An example of a preferred compound of formula (I) is 2-cyano-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl)- 3-oxo-N-phenyl-propanamide; 2-cyano-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo -N-phenyl-propanamide; 2-cyano-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-
c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] Pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-1-
Methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-
Oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo -Propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-8-
Fluoro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-3
-Yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1]-
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol -3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro- [1
] -Benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1]-
Benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-8-
Fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1]- Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-1-methyl-
[1] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-
Propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-methyl- [1
] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-) Methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl)
3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-pro Pionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,
3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] Isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-
Oxo-propionitrile; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００２４】本発明の他の目的は、式（ＩＡ）：Another object of the present invention is to provide a compound of formula (IA):

【００２５】[0025]

【化６】 Embedded image

【００２６】［式中：Ｗは、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２−または−ＣＯ−であり；Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ_２−［Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、ピ
リジルまたはフェニル環であり、該フェニル環は、非置換であるか、または、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニ
トロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノお
よびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１個または２個の
置換基で置換されているフェニル環である］であり；ＲおよびＲ_１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ _６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノまたはＣ_１〜Ｃ _６アルコキシ−カルボニルであり；ｍは、０または１〜６の整数であり、およびＱは、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキルであ
るか；または、ｍは０、１または２であり、およびＱは、フェニル環、または、酸素、硫黄お
よび窒素から独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を有する不飽和五原
子複素単環式環であり、それにおいて、フェニル環および複素単環式環が、非置
換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
ミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−カル
ボニルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている］で示される新規化合物または医薬的に許容されるそれの塩であって、それにおいて、同時に、Ｘが−ＮＲ_２［Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル
、ピリジルあるいは、非置換であるか、または、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカ
ノイルアミノおよびトリフルオロメチルから選択される１個または２個の置換基
で置換されているフェニル環であり；ＲおよびＲ_１が、水素、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ _６アルカノイルアミノまたはホルミルアミノであり；ｍが、０または１〜６の整
数であり、およびＱが、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキルであるか、あるいは、ｍが、０、
１または２であり、およびＱが、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アル
カノイルアミノおよびホルミルアミノから選択される１個または２個の置換基で
任意に置換されているフェニル環である場合に、Ｗが−ＣＯＮＨ−以外のもので
ある、化合物または医薬的に許容されるそれの塩である。Wherein W is —CONH—, —SO₂-Or -CO-; X is -O- or -NR₂-[R₂Is C₁~ C₆Alkyl, benzyl, pi
A lysyl or phenyl ring, wherein the phenyl ring is unsubstituted or
Rogen, trifluoromethyl, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, d
Toro, amino, hydroxy, formylamino, C₂~ C₆Alkanoylamino
And C₁~ C₆One or two independently selected from alkoxy-carbonyl
A phenyl ring substituted with substituents]; and R and R₁Is independently hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoro
Methyl, nitro, amino, phenyl, benzyl, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C ₆ Alkoxy, C₂~ C₆Alkanoylamino, formylamino or C₁~ C ₆ M is 0 or an integer from 1 to 6, and Q is₁~ C₁₄Alkyl
Or m is 0, 1 or 2 and Q is a phenyl ring or oxygen, sulfur or
And two or three heteroatoms independently selected from nitrogen and nitrogen
A heterocyclic monocyclic ring wherein the phenyl ring and the heteromonocyclic ring are unsubstituted
Or halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro,
Mino, phenyl, benzyl, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, C₂ ~ C₆Alkanoylamino, formylamino and C₁~ C₆Alkoxy-cal
Substituted with one or two substituents independently selected from bonyl] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is -NR₂[R₂Is C₁~ C₆Alkyl, benzyl
, Pyridyl or unsubstituted or halogen, C₁~ C₆Alkyl
, C₁~ C₆Alkoxy, nitro, amino, formylamino, C₂~ C₆Arca
One or two substituents selected from noylamino and trifluoromethyl
R and R are phenyl rings substituted with₁Is hydrogen, hydroxy, halo
Gen, nitro, amino, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, C₂~ C ₆ Alkanoylamino or formylamino; m is 0 or an integer of 1 to 6
A number and Q is C₁~ C₁₄Is alkyl, or m is 0,
1 or 2 and Q is halogen, hydroxy, trifluoromethyl,
Nitro, amino, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, C₂~ C₆Al
One or two substituents selected from canoylamino and formylamino
W is other than -CONH- when it is an optionally substituted phenyl ring;
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００２７】式（Ｉ）の化合物に関して前記に例示した好ましい特徴が、式（ＩＡ）の化合
物にも適用される。The preferred features exemplified above for compounds of formula (I) also apply to compounds of formula (IA).

【００２８】前記条件を条件として、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｗが、基−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２−または−ＣＯ−であり；Ｘが、ＯまたはＮＲ_２［Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ベンジル、ピリジルま
たはフェニルを表し、該フェニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、アミノ
、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノまたはＣ_１〜Ｃ _４アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換
されているフェニルである］であり；ＲおよびＲ_１がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アル
カノイルアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ−カルボニルであり；ｍが、０または１であり；Ｑが、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、あるいは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ−
カルボニルから選択される１個または２個の置換基で置換されている、フェニル
、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、
１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジ
アゾールまたは１，３，４−チアジアゾール環である；化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩である。Given the above conditions, preferred compounds of formula (IA) are those wherein W is a group -CONH-, -SO₂-Or -CO-; X is O or NR₂[R₂Is C₁~ C₄Alkyl, benzyl, pyridyl
Or phenyl, which is unsubstituted or halogen, tri
Fluoromethyl, C₁~ C₄Alkyl, C₁~ C₄Alkoxy, nitro, amino
, Hydroxy, formylamino, C₂~ C₄Alkanoylamino or C₁~ C ₄ Substituted with one or two substituents independently selected from alkoxy-carbonyl
R and R₁Are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoro
Methyl, amino, C₁~ C₄Alkyl, C₁~ C₄Alkoxy, C₂~ C₄Al
Canoylamino or C₁~ C₄M is 0 or 1; Q is C₁~ C₄Alkyl or unsubstituted or halogen, arsenic
Droxy, trifluoromethyl, nitro, amino, C₁~ C₄Alkyl, C₁~
C₄Alkoxy, C₂~ C₄Alkanoylamino and C₁~ C₄Alkoxy-
Phenyl substituted with one or two substituents selected from carbonyl
, Oxazole, isoxazole, thiazole, pyrazole, imidazole,
1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-oxadi
Azole or 1,3,4-thiadiazole ring; compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００２９】式（ＩＡ）の好ましい種類の化合物は、Ｘが、ＮＲ_２［Ｒ_２は、前記に定義した通りである］であり；Ｗが、−ＣＯＮＨ−であり；Ｑが、酸素および窒素から選択される２個または３個のヘテロ原子を有し、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジ
ル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミ
ノ、ホルミルアミノおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−カルボニルから独立に選択さ
れる１個または２個の置換基で任意に置換されている、複素単環式環であり；お
よび、ｍ、ＲおよびＲ_１が前記に定義した通りである；化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩である。A preferred class of compounds of formula (IA) is: X is NR ₂ [R ₂ is as defined above]; W is —CONH—; Q is oxygen and nitrogen It has 2 or 3 heteroatoms selected from, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, phenyl, _benzyl, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 2 -C M, R is a heteromonocyclic ring optionally substituted with one or two substituents independently selected from ₆ alkanoylamino, formylamino and C ₁ -C ₆ alkoxy-carbonyl; And R ₁ are as defined above; compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００３０】さらに、式（ＩＡ）の好ましい種類の化合物は、Ｗが、−ＳＯ_２−または−ＣＯ−であり；Ｘが、−Ｏ−または−ＮＲ_２［Ｒ_２は、前記に定義した通りである］であり；
およびｍ、Ｒ、Ｒ_１、およびＱが、前記に定義した通りである；化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩である。Furthermore, a preferred class of compounds of the formula (IA) is that W is —SO ₂ — or —CO—; X is —O— or —NR ₂ [R ₂ is as defined above. Is];
And m, R, R ₁ , and Q are as defined above; compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００３１】式（ＩＡ）の好ましい化合物の例は、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−
ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド
；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−［１］−ベ
ンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニ
トリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−
メチル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−
オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−１−メチ
ル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキ
ソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−
フルオロ−１−メチル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３
−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−
ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオ
ニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラ
ノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−［１
］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ
−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−［１］−
ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プ
ロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−
フルオロ−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル
）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−［１］−ベンゾチオ
ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−
［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−
プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−１−メチル−［１
］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロ
ピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ
−１−メチル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）
−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチ
オピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ［４，
３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベン
ゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピ
オニトリル；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−［１］−ベンゾチ
オピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニ
トリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ
−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−
オキソ−プロピオニトリル；および医薬的に許容されるそれらの塩である。Examples of preferred compounds of formula (IA) are 2-cyano-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-
c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] Pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-1-
Methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-
Oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo -Propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-8-
Fluoro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-3
-Yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1]-
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol -3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro- [1
] -Benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1]-
Benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-8-
Fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1]- Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-1-methyl-
[1] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-
Propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-methyl- [1
] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-) Methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl)
3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-pro Pionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,
3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] Isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-
Oxo-propionitrile; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００３２】式（ＩＡ）の化合物の医薬的に許容される塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物に
関して定義した医薬的に許容される塩である。本発明の目的はさらに、薬剤とし
て、特にキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として使用される、式（
ＩＡ）の化合物または医薬的に許容されるそれの塩である。A pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (IA) is, for example, a pharmaceutically acceptable salt as defined for a compound of formula (I). The object of the present invention is furthermore the compounds of the formula (
IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００３３】式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物は、本明細書において「本発明化合物」とも
称される。The compounds of formulas (I) and (IA) are also referred to herein as “compounds of the invention”.

【００３４】本発明は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤を必要とするヒトを含む
哺乳動物の治療法も提供し、該治療法は、前記に定義した本発明化合物、または
医薬的に許容されるそれの塩の、治療的有効量を投与することを含んで成る治療
法である。The present invention also provides a method of treating mammals, including humans, in need of a kynurenine-3-hydroxylase inhibitor, wherein the method comprises treating a compound of the invention as defined above, or a pharmaceutically acceptable compound. A method of treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a salt thereof.

【００３５】本発明の化合物およびそれの塩は、例えば、ＥＰ−Ｂ−０２７４４４３号に開
示されているのと同様の方法によって得ることができる。The compound of the present invention and a salt thereof can be obtained, for example, by a method similar to that disclosed in EP-B-0274443.

【００３６】特に、式（ＩＡ）の新規化合物または医薬的に許容されるそれの塩は、ａ）式（ＩＩ）：In particular, the novel compounds of formula (IA) or pharmaceutically acceptable salts thereof include: a) Formula (II):

【００３７】[0037]

【化７】 Embedded image

【００３８】［式中、ＲおよびＲ_１は前記に定義した通りであり、ＸはＯまたはＮＲ_２［Ｒ_２は前記に定義した通りである］であり、Ｚはカルボキシ基の誘導体である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）ＮＣ−ＣＨ_２−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｑ（ＩＩＩ）［式中、ｍ、ＱおよびＷは前記に定義した通りである］で示される化合物と反応させて、式（ＩＡ）の化合物を得るか；またはｂ）式（ＩＶ）：Wherein R and R ₁ are as defined above, X is O or NR ₂ [R ₂ is as defined above], and Z is a derivative of a carboxy group. the in compound represented by the formula _{_{_{(III) NC-CH 2 -W-}}} (CH 2) m -Q (III) [ wherein, m, Q and W are as defined above] with a compound represented by Reacting to give a compound of formula (IA); or b) formula (IV):

【００３９】[0039]

【化８】 Embedded image

【００４０】［式中、ＲおよびＲ_１は前記に定義した通りであり、ＸはＯまたはＮＲ_２［Ｒ_２は前記に定義した通りである］である］で示される化合物を、式（Ｖ）または（
ＶＩ）：Ｚ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｑ（Ｖ）ＯＣＮ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｑ（ＶＩ
）［式中、Ｑ、ｍおよびＺは前記に定義した通りである］で示される化合物と反応させて、Ｗがそれぞれ基−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−で
ある式（ＩＡ）の化合物を得；および、所望であれば、式（ＩＡ）の化合物を式
（ＩＡ）の他の化合物に変換し、および／または、所望であれば、式（ＩＡ）の
化合物をそれの塩に変換し、および／または、所望であれば、式（ＩＡ）の化合
物の塩を式（ＩＡ）の遊離化合物に変換し、および、所望であれば、式（ＩＡ）
の化合物の異性体の混合物を単一の異性体に分離する；ことを含んで成る方法によって製造することができる。Wherein R and R ₁ are as defined above and X is O or NR _{2 where} R ₂ is as defined above, with a compound of formula (V ) Or (
VI): Z- (CH ₂ ) _m -Q (V) OCN- (CH ₂ ) _m -Q (VI
Wherein Q, m and Z are as defined above to give a compound of formula (IA) wherein W is each a group -CO- or -CONH-; And, if desired, converting the compound of formula (IA) to another compound of formula (IA) and / or, if desired, converting the compound of formula (IA) to a salt thereof, and And / or, if desired, converting a salt of a compound of formula (IA) into a free compound of formula (IA) and, if desired, converting a compound of formula (IA)
Separating the mixture of isomers of the compound of formula I into a single isomer.

【００４１】既知の方法によって、式（ＩＡ）の化合物を式（ＩＡ）の他の化合物に変換す
ることができる。例えば、式（ＩＡ）の化合物において、例えば、濃塩酸中で、
必要であれば、ジオキサン、テトラヒドロフランのような有機補助溶媒を使用し
て、室温〜約１００℃の温度において塩化第一錫を用いて処理することによって
、ニトロ基をアミノ基に変換することができる。さらに、例えば、溶媒を使用せ
ずに、またはジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような
有機溶媒中で、一般にトリエチルアミンのような塩基の存在下に、約０℃〜約１
００℃の温度において、蟻酸または好適なＣ_２〜Ｃ_４アルカノイル無水物と反応
させることによって、アミノ基をホルミルアミノまたはＣ_２〜Ｃ_４アルカノイル
アミノ基に変換することができる。Compounds of formula (IA) can be converted to other compounds of formula (IA) by known methods. For example, in a compound of formula (IA), for example, in concentrated hydrochloric acid,
If necessary, the nitro group can be converted to an amino group by treatment with stannous chloride at a temperature from room temperature to about 100 ° C. using an organic co-solvent such as dioxane, tetrahydrofuran. . In addition, for example, without using a solvent or in an organic solvent such as dioxane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, generally in the presence of a base such as triethylamine, from about 0C to about 1
In 00 ° C. temperature, by reacting with formic acid or a suitable C ₂ -C ₄ alkanoyl anhydrides can be converted to an amino group, formylamino or C ₂ -C ₄ alkanoylamino group.

【００４２】Ｚがカルボキシ基の誘導体である場合に、それは例えばそれの反応性誘導体、
即ち、ハロカルボニル基、好ましくはクロロカルボニル基、またはＣ_１〜Ｃ_７ア
ルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ−カルボニル基であ
る。When Z is a derivative of a carboxy group, it may for example be a reactive derivative thereof,
That is, halocarbonyl group, preferably a chlorocarbonyl group, or a _C 1 -C ₇ alkoxy, - it is a carbonyl group - a carbonyl group, preferably a _C 1 -C ₃ alkoxy.

【００４３】Ｚがカルボキシ基の反応性誘導体である式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）
の化合物との反応は、例えば、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドのような強塩基の存在下に、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドのような不活性溶媒中で、約０℃〜約１００℃の温度において行
うことができる。式（ＩＶ）の化合物と、式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物との
反応は、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、トルエン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンのような不
活性溶媒中で、約０℃〜約１００℃の温度において行うことができる。A compound of formula (II) wherein Z is a reactive derivative of a carboxy group;
Is reacted in an inert solvent such as 1,2-dimethoxyethane, dioxane or dimethylformamide at about 0 ° C. in the presence of a strong base such as sodium hydroxide, potassium tert-butoxide. It can be performed at a temperature of about 100C. The reaction of a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) or (VI) can be carried out, for example, in the presence of a base such as triethylamine with an inert compound such as toluene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dichloromethane. It can be carried out in a solvent at a temperature from about 0C to about 100C.

【００４４】式（ＩＩ）および（ＶＩ）の中間化合物は、新規なまたは既知の化合物であり
、あるいは既知の化合物から既知の方法によって得ることができる。例えば、Ｒ
、Ｒ_１およびＺが前記に定義した通りであり、ＸがＯである式（ＩＩ）の化合物
は新規であり、本発明の他の目的であり、それらは、例えば、式（ＶＩＩ）：The intermediate compounds of the formulas (II) and (VI) are new or known compounds or can be obtained from known compounds by known methods. For example, R
, R ₁ and Z are as defined above and X is O. Compounds of formula (II) are novel and are another object of the invention, for example, those of formula (VII):

【００４５】[0045]

【化９】 Embedded image

【００４６】［式中、ＲおよびＲ_１は前記に定義した通りであり、Ｒ_３はＣ_１〜Ｃ_６アルキル
、好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである］で示される化合物を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させることによ
って得ることができる。この反応は、例えば、塩酸中で、室温〜約７０℃の温度
において行うことができる。Wherein R and R ₁ are as defined above, and R ₃ is C ₁ -C ₆ alkyl, preferably C ₁ -C ₂ alkyl. It can be obtained by reacting with chloride. The reaction can be performed, for example, in hydrochloric acid at a temperature from room temperature to about 70 ° C.

【００４７】ＲおよびＲ_１が前記に定義した通りであり、ＸがＯである式（ＩＶ）の化合物
は新規であり、本発明の他の目的であり、それらは、例えば、ＥＰ−Ｂ−０２７
４４４３号に記載の手順に従って、Ｒ、Ｒ_１およびＺが前記に定義した通りであ
り、ＸがＯである式（ＩＩ）の化合物を、ジオキサン中で、ＮａＨの存在下に、
約６０℃においてアセトニトリルと反応させることによって得ることができる。Compounds of the formula (IV) in which R and R ₁ are as defined above and X is O are novel and are another object of the invention, which are, for example, EP-B- 027
The compound of formula (II) wherein R, R ₁ and Z are as defined above and X is O is prepared according to the procedure described in US Pat. No. 4443 in dioxane in the presence of NaH.
It can be obtained by reacting with acetonitrile at about 60 ° C.

【００４８】ＲおよびＲ_１が前記に定義した通りであり、ＸがＮＲ_２［Ｒ_２は前記に定義し
た通りであり、Ｚはカルボキシ基の反応性誘導体である］である式（ＩＩ）の化
合物が、ＥＰ−Ｂ−０２７４４４３号に記載されている。ＲおよびＲ_１が前記に
定義した通りであり、ＸがＮＲ_２［Ｒ_２は前記に定義した通りである］である式
（ＩＶ）の化合物が、ＥＰ−Ｂ−０２７４４４３号に記載されている。式（ＶＩ
Ｉ）の化合物がＥＰ−Ｂ−０２７４４４３号に記載されている。A compound of formula (II) wherein R and R ₁ are as defined above and X is NR _{2 where} R ₂ is as defined above and Z is a reactive derivative of a carboxy group. The compounds are described in EP-B-0274443. Compounds of formula (IV) wherein R and R ₁ are as defined above and X is NR ₂ [R ₂ is as defined above] are described in EP-B-0274443. . The formula (VI
The compounds of I) are described in EP-B-0274443.

【００４９】式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物は商業的に入手可能であり、または
既知の方法によって製造することができる。Compounds of formula (III), (V), (VI) are commercially available or can be prepared by known methods.

【００５０】本発明の化合物およびそれらの中間体において、反応を妨げる基が存在する場
合に、反応が起こる前にそれらを保護し、反応の終わりに脱保護することができ
る。In the compounds of the present invention and their intermediates, when groups are present that prevent the reaction, they can be protected before the reaction takes place and deprotected at the end of the reaction.

【００５１】例えば、ペプチド化学から既知の一般的な方法によって、ヒドロキシ、アミノ
および／またはカルボキシ基を保護し、次に、脱保護することができる。For example, hydroxy, amino and / or carboxy groups can be protected and then deprotected by common methods known from peptide chemistry.

【００５２】薬理本発明の化合物は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として活性
であり、従って、興奮性アミノ酸受容体および／または酸化的ストレスによって
媒介される神経伝達の過剰活性化による、キノリン酸および／または３−ヒドロ
キシキヌレニンの乱れた産生に関係する神経病理学的プロセスの予防および／ま
たは治療に有効である。そのような神経病理学的プロセスの例は、例えば、ハン
チントン舞踏病；アルツハイマー病；パーキンソン病；オリーブ橋小脳皮質萎縮
症；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、多梗塞性痴呆（ｍｕｌｔｉ−ｉｎｆａ
ｒｃｔｕａｌｄｅｍｅｎｔｉａ）、大脳筋萎縮性側索硬化症、大脳虚血、大脳
低酸素症、脊髄および頭部外傷、ならびにテンカンによって生じる痴呆様症候群
を包含する非アルツハイマー性痴呆；を包含する神経変性病理である。Pharmacology The compounds of the present invention are active as kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitors and, therefore, quinoline by over-activating neurotransmitters mediated by excitatory amino acid receptors and / or oxidative stress. It is effective in preventing and / or treating neuropathological processes associated with disturbed production of acids and / or 3-hydroxykynurenine. Examples of such neuropathological processes are, for example, Huntington's chorea; Alzheimer's disease; Parkinson's disease; Olive bridge cerebellar cortical atrophy; Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), multi-infarct dementia (multi-infa)
non-Alzheimer's dementia, including cerebral amyotrophic lateral sclerosis, cerebral ischemic lateral sclerosis, cerebral ischemia, cerebral hypoxia, spinal cord and head trauma, and dementia-like syndrome caused by tencan. is there.

【００５３】従って、治療的有効量の本発明化合物またはそれの塩を投与することを含んで
成る方法によって、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤を必要とする
ヒトまたは動物を治療することができる。それによって、ヒトまたは動物の症状
を改善することができる。Thus, a method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a salt thereof can treat a human or animal in need of a kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitor. . Thereby, human or animal symptoms can be improved.

【００５４】キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害における本発明化合物の有効性
を、例えば、「ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍ，（１９９２），２０５
，２５７−２６２」に記載の方法に少しの変更を加えて、下記の方法によって、
ラット肝臓ミトコンドリア抽出物において評価した。The effectiveness of the compounds of the present invention in inhibiting the kynurenine-3-hydroxylase enzyme can be determined, for example, by referring to “Analytical Biochem, (1992), 205
, 257-262 ", with the following modifications.
Evaluation was performed on rat liver mitochondrial extracts.

【００５５】キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼのアッセイは、ヒドロキシル化反応の間の
三重水素化水の酵素合成に基づく。同位体基質およびそれの代謝物質を活性炭に
よって選択的に吸着した後に、放射性同位体標識水（ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ
ｗａｔｅｒ）を定量した。The assay for kynurenine-3-hydroxylase is based on the enzymatic synthesis of tritiated water during the hydroxylation reaction. After selective adsorption of the isotope substrate and its metabolites by activated carbon, radiolabeled water (radiolabeled water)
water).

【００５６】ラット肝臓ミトコンドリア抽出物を、このアッセイのための酵素組織標本（ｅ
ｎｚｙｍａｔｉｃｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として使用した。The rat liver mitochondrial extract was used as the enzyme tissue preparation (e) for this assay.
nzymatic preparation).

【００５７】キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ活性に関するアッセイを、３７℃において
、３０分間で行った。合計容量１００μＬの反応混合物は、４４μｇの懸濁抽出
物、１００μＭのＴｒｉｓ／Ｃｌ⁻緩衝液ｐＨ８．１、１０μＭのＥＤＴＡ、１
００μＭのＫＣｌ、０．８μＭのＮＡＤＰＨ、０．０２５μＭのＬ−キヌレニン
、０．５μＣｉのＬ−（３，５−^３Ｈ）キヌレニン（１０Ｃｉ／μモル）、およ
び１０μＬの種々の濃度の阻害剤溶液から構成された。培養後、１μＬの７．５
％（Ｗ／ｖ）活性炭を添加することによって反応を停止し、渦を巻かせ、７分間
遠心分離にかけた。Assays for kynurenine-3-hydroxylase activity were performed at 37 ° C. for 30 minutes. A total volume of 100 μL of the reaction mixture was 44 μg of the suspension extract, 100 μM of Tris / Cl ^- buffer pH 8.1, 10 μM of EDTA,
00 μM KCl, 0.8 μM NADPH, 0.025 μM L-kynurenine, 0.5 μCi L- (3,5- ³ H) kynurenine (10 Ci / μmol), and 10 μL of various concentrations of inhibitor solution Consisting of After culture, 1 μL of 7.5
The reaction was stopped by adding% (W / v) activated carbon, swirling and centrifuging for 7 minutes.

【００５８】上清の５００μＬのアリコートを、５μＬの液体シンチレーションにおいてシ
ンチレーション分光分析法によって計数した。A 500 μL aliquot of the supernatant was counted by scintillation spectroscopy in 5 μL of liquid scintillation.

【００５９】下記表１に示される得られた結果は、本発明の代表的化合物の有効性を示して
いる：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−［１］−ベンゾチオ
ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロ
パンアミド（内部記号ＰＮＵ−１５１３３８）；２−シアノ−３−（１，４−ジ
ヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３
−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部記号ＰＮＵ−１５
２２２１）；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル
−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ
−プロピオニトリル（内部記号ＰＮＵ−１５２０１７）；２−ベンゾイル−３−
（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］
ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（内部記号ＰＮＵ−１５
２０３０）。The results obtained, shown in Table 1 below, show the efficacy of representative compounds of the invention: 2-cyano-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1]- Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide (internal symbol PNU-151338); 2-cyano-3- (1,4-dihydro-1-phenyl-) [1] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-3
-Yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide (internal symbol PNU-15
2221); 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile (internal symbol PNU-152017); 2-benzoyl-3-
(1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c]
Pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile (internal symbol PNU-15)
2030).

【００６０】[0060]

【表１】 [Table 1]

【００６１】哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した投与レベルは、患者の年齢、体重、健
康状態、および投与経路に依存し、例えば、本発明の代表的化合物ＰＮＵ１５１
３３８に関して経口投与に使用される用量は、１日に１〜５回の投与に応じて約
１０〜約５００ｍｇである。The dosage level suitable for administration to mammals, eg, humans, depends on the age, weight, health, and route of administration of the patient, and includes, for example, a representative compound of the invention, PNU151.
The dosage used for oral administration for 338 is from about 10 to about 500 mg, depending on administration 1 to 5 times daily.

【００６２】本発明化合物は種々の投与形態で投与することができ、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、シュガーまたはフィルムコーティング錠剤、液剤または懸濁剤の形態にお
ける経口投与；坐薬の形態における直腸投与；非経口投与、例えば、筋肉投与、
あるいは静脈および／または鞘内および／または髄腔内注射または注入によって
投与することができる。The compounds of the present invention can be administered in various dosage forms, for example, oral administration in the form of tablets, capsules, sugar or film-coated tablets, solutions or suspensions; rectal administration in the form of suppositories; Oral administration, for example, intramuscular administration,
Alternatively, they can be administered by intravenous and / or intrathecal and / or intrathecal injection or infusion.

【００６３】本発明は、本発明化合物または医薬的に許容されるそれの塩を、医薬的に許容
される賦形剤（担体または希釈であってもよい）と組み合わせて含んで成る、医
薬組成物も包含する。The present invention provides a pharmaceutical composition, comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, which may be a carrier or a diluent. Things are also included.

【００６４】本発明化合物を含有する医薬組成物は一般に、下記の通常法によって製造され
、医薬的に好適な形態において投与される。The pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is generally produced by the following conventional method, and is administered in a pharmaceutically suitable form.

【００６５】例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース
、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチま
たはポテトスターチ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングルコール
；結合剤、例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースまたはポリピニルピロリドン；離解剤、例えば、スタ
ーチ、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウムスターチグリコレート；起泡
混合物；着色料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリ
ルスルフェート；および、一般に、医薬製剤に使用される非毒性薬理学的不活性
物質を含有する。該医薬製剤は既知の方法によって、例えば、混合、粒状化、錠
剤化、シュガーコーティングまたはフィルムコーティングプロセスによって製造
しうる。For example, solid oral forms may be combined with the active compound together with a diluent such as lactose, dextrose, saccharose, sucrose, cellulose, corn starch or potato starch; lubricants such as silica, talc, stearic acid, stearic acid Magnesium or calcium, and / or polyethylene glycol; binders, such as starch, gum arabic, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polypinylpyrrolidone; disintegrants, such as starch, alginic acid, alginate or sodium starch glycolate; Foam mixtures; colorants; sweeteners; humectants such as lecithin, polysorbate, lauryl sulfate; and non-toxic pharmacologically inert substances generally used in pharmaceutical formulations. Have. The pharmaceutical preparations may be manufactured by known methods, for example by means of mixing, granulating, tableting, sugar coating or film coating processes.

【００６６】経口投与のための液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であ
る。[0066] Liquid dispersions for oral administration are, for example, syrups, emulsions and suspensions.

【００６７】シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース、またはサッカロースとグ
リセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含有する。The syrups contain as carrier, for example, saccharose or saccharose with glycerin and / or mannitol and / or sorbitol.

【００６８】懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナト
リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリ
ビニルアルコールを含有する。Suspensions and emulsions contain as carrier, for example, a natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl alcohol.

【００６９】筋肉注射のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容さ
れる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例え
ば、プロピレングリコール、および、所望であれば、好適な量のリドカインヒド
ロクロリドを含有する。静脈注射または注入のための液剤は、担体として例えば
滅菌水を含有し、または好ましくはそれらが滅菌等張性塩水の形態であるか、ま
たは担体としてプロピレングリコールを含有する。Suspensions or solutions for intramuscular injection together with the active compound are pharmaceutically acceptable carriers such as sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols such as propylene glycol, and Contains a suitable amount of lidocaine hydrochloride. Solutions for intravenous injection or infusion contain, for example, sterile water as a carrier, or preferably they are in the form of sterile, isotonic saline, or contain propylene glycol as a carrier.

【００７０】坐薬は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容される担体、例えば、カカオ脂、
ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活
性剤、またはレシチンを含有する。Suppositories may contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as cocoa butter, together with the active compound.
Contains polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester surfactant, or lecithin.

【００７１】下記実施例は、本発明を例示するものであって限定するものではない。The following examples are illustrative, but not limiting, of the present invention.

【００７２】実施例１２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピ
ラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパ
ンアミドの製造チオクロマン−４−オン（５ｇ）を、無水エタノール（２５ｍＬ）中で、ナト
リムエトキシド（２．０７ｇ）の存在下に、約１０℃において１時間および２５
℃において３時間攪拌しながら、蓚酸ジエチル（４．４４ｇ）と反応させる。沈
殿物を濾過し、冷却エタノールで洗浄し、次に、水に溶解させる。クエン酸を用
いて酸性化して油状沈殿物を得、酢酸エチルで抽出する。溶媒を真空において蒸
発乾固体して、３−エトキシアリルチオクロマン−４−オン油状物（５．６５ｇ
）を得、酢酸（３５ｍＬ）中で、２５℃〜約４０℃で３０分間、フェニルヒドラ
ジン（２．５４ｇ）と反応させる。その反応混合物を氷水で希釈し、次に、３０
％水酸化アンモニウムで中和する。沈殿物を濾過し、酢酸エチルに溶解し、水で
洗浄する。真空において溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン／イソプロ
ピルエーテルから結晶化して、１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベン
ゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸、エチルエステル、融
点１３９〜１４１℃（４．２ｇ）を得、ジオキサン（２５ｍＬ）中で、５０％水
素化ナトリウム（１．２ｇ）の存在下に、６０℃において３０分間攪拌しながら
、アセトニトリル（１６．５ｇ）と反応させる。冷却後、その反応混合物を氷水
で希釈し、クエン酸でｐＨ４に酸性化する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、８０
：２０のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してＳｉＯ_２カラムで精製す
る。ジクロロメタン／イソプロピルエーテルから結晶化して、３−（１，４−ジ
ヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３
−イル）−３−オキソ−プロパンニトリル、融点１５１〜１５３℃（３．４５ｇ
）を得、トリエチルアミン（１．１５ｇ）の存在下に、ジメチルホルムアミド（
３０ｍＬ）中で、２５〜３０℃において３０分間攪拌しながら、フェニルイソシ
アネート（１．３ｇ）と反応させる。その反応混合物を氷水で希釈し、沈殿物を
濾過し、水で洗浄する。ジクロロメタン／メタノールからの結晶化によって、４
ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオ
ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロ
パンアミド、融点２２８〜２３０℃を得る。Example 1 2-cyano-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl- Preparation of propanamide Thiochroman-4-one (5 g) was added in absolute ethanol (25 mL) in the presence of sodium ethoxide (2.07 g) at about 10 ° C. for 1 hour and 25 minutes.
React with diethyl oxalate (4.44 g) with stirring for 3 hours at ° C. The precipitate is filtered, washed with cold ethanol and then dissolved in water. Acidify with citric acid to give an oily precipitate, which is extracted with ethyl acetate. The solvent was evaporated to dryness in vacuo to give a 3-ethoxyallylthiochroman-4-one oil (5.65 g).
) Is reacted with phenylhydrazine (2.54 g) in acetic acid (35 mL) at 25 ° C. to about 40 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ice water,
Neutralize with% ammonium hydroxide. The precipitate is filtered, dissolved in ethyl acetate and washed with water. After evaporation of the solvent in vacuo, the residue is crystallized from dichloromethane / isopropyl ether to give 1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-3-carboxylic acid, ethyl The ester, mp 139-141 ° C. (4.2 g), was obtained in dioxane (25 mL) in the presence of 50% sodium hydride (1.2 g) at 60 ° C. for 30 minutes with stirring in acetonitrile (16. 5g). After cooling, the reaction mixture is diluted with ice water and acidified to pH 4 with citric acid. The precipitate is filtered, washed with water, 80
: Purification on a SiO ₂ column using 20 hexane / ethyl acetate as eluent. Crystallization from dichloromethane / isopropyl ether gave 3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-3.
-Yl) -3-oxo-propanenitrile, mp 151-153 ° C (3.45 g)
) In the presence of triethylamine (1.15 g) in the presence of dimethylformamide (
30 mL) with phenyl isocyanate (1.3 g) with stirring at 25-30 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with ice water, the precipitate is filtered and washed with water. By crystallization from dichloromethane / methanol, 4
g of 2-cyano-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide, melting point 228-230 ° C. are obtained.

【００７３】同様の手順によって、メチルヒドラジンまたはヒドロキシルアミンヒドロクロ
リドを使用して、下記生成物を製造することができる：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−［１］−ベンゾチオピラ
ノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパン
アミド、融点２４０〜２４２℃；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−
ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド
。By a similar procedure, the following products can be prepared using methylhydrazine or hydroxylamine hydrochloride: 2-cyano-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide, melting point 240-242 ° C; 2-cyano-3- (1,4-dihydro- [1]- Benzothiopyrano [4,3-
c] Isoxazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide.

【００７４】実施例２２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−
ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオ
ニトリルの製造ジオキサン（６０ｍＬ）に懸濁した１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］
−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸、エチルエステ
ル（３．３６ｇ）を、室温において５時間攪拌しながら、Ｎ／１ＮａＯＨ（３
０ｍＬ）で処理する。その反応混合物を氷水で希釈し、３７％ＨＣｌでｐＨ３に
酸性化する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５０℃において真空乾燥して、１，
４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ
ール−３−カルボン酸（２．８ｇ）を得、室温で８時間攪拌しながら、塩化オキ
サリル（１７ｇ）と反応させる。その反応混合物を真空において蒸発乾固し、残
渣１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］
ピラゾール−３−カルボニルクロリド（２．９ｇ）を無水ジオキサン（３０ｍＬ
）に溶解し、無水ジオキサン（５０ｍＬ）中で（フェニルスルホニル）アセトニ
トリル（１．８１ｇ）を５０％水素化ナトリウム（０．６５ｇ）で処理すること
によって得られる懸濁液に、攪拌しながら加える。その反応混合物を室温に１時
間維持し、次に、２ＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、氷水で希釈する。その生成
物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を採集し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリムで
乾燥し、次に蒸発させる。残渣をジクロロメタン／メタノールから結晶化して、
２．９ｇの２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−
［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−
プロピオニトリル、融点１９５〜１９８℃を得る。Example 2 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1]-
Preparation of benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile 1,4-dihydro-1-phenyl- [1] suspended in dioxane (60 mL).
-Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-3-carboxylic acid, ethyl ester (3.36 g) was stirred at room temperature for 5 hours in N / 1 NaOH (3
0 mL). The reaction mixture is diluted with ice water and acidified to pH 3 with 37% HCl. The precipitate was filtered, washed with water, dried in vacuo at 50 ° C.,
Obtain 4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-3-carboxylic acid (2.8 g) and react with oxalyl chloride (17 g) with stirring at room temperature for 8 hours. . The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue 1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c].
Pyrazole-3-carbonyl chloride (2.9 g) was added to anhydrous dioxane (30 mL).
) And added to a suspension obtained by treating (phenylsulfonyl) acetonitrile (1.81 g) with 50% sodium hydride (0.65 g) in anhydrous dioxane (50 mL) with stirring. The reaction mixture is maintained at room temperature for 1 hour, then acidified to pH 2 with 2N HCl and diluted with ice water. The product is extracted with ethyl acetate, the organic solution is collected, washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated. The residue is crystallized from dichloromethane / methanol,
2.9 g of 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl-
[1] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-
Obtain propionitrile, mp 195-198 ° C.

【００７５】同様の手順によって、好適なエステルを使用して、下記生成物を製造すること
ができる：２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−［１］−ベ
ンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニ
トリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−
メチル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−
オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−１−メチ
ル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキ
ソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−
フルオロ−１−メチル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３
−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラ
ノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−［１
］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ
−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−［１］−
ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プ
ロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−
フルオロ−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル
）−３−オキソ−プロピオニトリル。By a similar procedure, using the appropriate ester, the following product can be prepared: 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [ 4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-1-)
Methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-
Oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo -Propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-8-
Fluoro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-3
-Yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-pro Pionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro- [1
] -Benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1]-
Benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-8-
Fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile.

【００７６】実施例３２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチ
オピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
の製造ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［
１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プ
ロパンニトリル（０．５０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ）を
室温において攪拌しながら加える。塩化ベンゾイル（０．１８ｍＬ）を加え、そ
の反応混合物を室温において１時間反応させる。その溶液を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、次に蒸発させる。残渣を、９８：２のジクロロメタン／
ＡｃＯＥｔを溶離剤として使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製する。精製画分を採集し、蒸発乾固する。残渣をＭｅＯＨで粉砕して
、０．３３ｇの２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１
］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロ
ピオニトリル、融点１９９〜２００℃を得る。Example 3 of 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile Preparation 3- (1,4-dihydro-1-phenyl-[-in dichloromethane (20 mL).
To a solution of 1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propanenitrile (0.50 g) is added triethylamine (0.23 mL) at room temperature with stirring. Benzoyl chloride (0.18 mL) is added and the reaction mixture is allowed to react at room temperature for 1 hour. The solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated. The residue was washed with 98: 2 dichloromethane /
Purify by flash chromatography on silica gel using AcOEt as eluent. The purified fractions are collected and evaporated to dryness. The residue was triturated with MeOH to give 0.33 g of 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1
] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile, mp 199-200 <0> C.

【００７７】同様の手順によって、好適な３−オキソ−プロパンニトリルを使用して、下記
生成物を製造することができる：２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−［１］−ベンゾチオ
ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−
［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−
プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−１−メチル−［１
］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロ
ピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ
−１−メチル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）
−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ［４，
３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−［１］−ベン
ゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピ
オニトリル；２−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−［１］−ベンゾ
チオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオ
ニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１，４−ジヒドロ−８−フルオロ
−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−３−イル）−３−
オキソ−プロピオニトリル。By a similar procedure, using the appropriate 3-oxo-propanenitrile, the following product can be prepared: 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1 ] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-1-methyl-
[1] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-
Propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-methyl- [1
] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-) Methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl)
3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4
3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] Isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl ) -3-Oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl ) -3-
Oxo-propionitrile.

【００７８】実施例４それぞれが０．２３ｇの重さの、５０ｍｇの活性物質を含有する、カプセルを
下記のように製造することができる：Example 4 Capsules, each weighing 0.23 g and containing 50 mg of active substance, can be prepared as follows:

【００７９】５００個のカプセルに関する組成：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−［１］−ベンゾチオピラ
ノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパン
アミド２５ｇラクトース８０ｇコーンスターチ５ｇステアリン酸マグネシウム５ｇこの製剤を、各カプセルが０．２３ｇの重さの、２ピースの２つの硬質ゼラチ
ンカプセルに封入することができる。Composition for 500 capsules: 2-cyano-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo- N-phenyl-propanamide 25 g lactose 80 g corn starch 5 g magnesium stearate 5 g This formulation can be encapsulated in two two-piece hard gelatin capsules, each capsule weighing 0.23 g.

【００８０】実施例５５０ｍｇ／ｍＬの筋肉注射５０ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−［１］−ベンゾ
チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−
プロパンアミドを、滅菌プロピレングリコール（１０００ｍＬ）に溶解すること
によって医薬注射組成物を製造し、１〜５個のアンプルに封入することができる
。Example 5 50 mg / mL intramuscular injection 50 g of 2-cyano-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl)- 3-oxo-N-phenyl-
Pharmaceutical injectable compositions can be prepared by dissolving propanamide in sterile propylene glycol (1000 mL) and enclosed in 1-5 ampules.

[Brief description of the drawings]

【図１】キヌレニン経路によって、トリプトファン代謝が、一方において３−ヒドロキ
シ−キヌレニン（３−ＯＨ−ＫＹＮ）およびキノリン酸（ＱＵＩＮ）、他方にお
いてキヌレン酸（ＫＹＮＡ）を産生することを示す。FIG. 1 shows that by the kynurenine pathway, tryptophan metabolism produces 3-hydroxy-kynurenine (3-OH-KYN) and quinolinic acid (QUIN) on the one hand and kynurenic acid (KYNA) on the other hand.

[Explanation of symbols]

ＩＤＯインドールアミンオキシゲナーゼＫＹＮキヌレニンＫＹＮ−ＯＨキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼＫＹＮＡキヌレン酸３−ＯＨＡＡ３−ヒドロキシアントラニル酸ＫＹＮａｓｅキヌレニナーゼＱＵＩＮキノリン酸３−ＨＡＯ３−ヒドロキシアントラニル酸デオキシゲナーゼＫＡＴキヌレニンアミノトランスフェラーゼ３−ＯＨ−ＫＹＮ３−ヒドロキシ−キヌレニン IDO Indoleamine oxygenase KYN Kynurenine KYN-OH Kynurenine-3-hydroxylase KYNA Kynurenic acid 3-OHAA 3-Hydroxyanthranilic acid KYNase Kynureninase QUIN Quinophosphate 3-HAO 3-Hydroxyanthranilate deoxygenase KAT Kynurenine aminotransferase N-OH 3-hydroxy-kynurenine

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） //(Ｃ０７Ｄ 495/04 (Ｃ０７Ｄ 495/04 335:00 335:00 231:00） 231:00） (Ｃ０７Ｄ 495/04 (Ｃ０７Ｄ 495/04 335:00 335:00 261:00） 261:00） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者アミーチ，ラフアエライタリー国、イ−20073・コドニヨ、ビア・エウジエニオ・モンターレ、34 (72)発明者グレコ，フエリチタイタリー国、イ−25125・ブレツシア、ビア・コルシカ、54 (72)発明者スペチヤーレ，カルメライタリー国、イ−20014・ナルビアーノ、ビア・ジヨバンニ・ビジエシモ・テルツオ、21 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC02 CC21 DD17 EE15 FF04 GG01 GG02 HH01 HH05 HH17 HH28 JJ01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB27 CB31 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZA36 ZC20 ZC55 【要約の続き】複素単環式環であり、それにおいて、フェニル環および複素単環式環が、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている］で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩の、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用される薬剤の製造における使用を開示する。──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme court ゛ (Reference) // (C07D 495/04 (C07D 495/04 335: 00 335: 00 231: 00) 231: 00) ( C07D 495/04 (C07D 495/04 335: 00 335: 00 261: 00) 261: 00) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG) , AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN, C , CZ, EE, GE, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KP, KR, LC, LK, LR, LS, LT, LV, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, SL, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Amich, Lahua Era Italy, I-20073 Codonillo, Via Eugienio Montale, 34 (72) Inventor Greco, Huelicita Italy, I-25125 Bretzia, Via Corsica, 54 (72) Inventor Spettiale, Carmela Italy, I-20014 Narbiano, Via Giovanni Bisisimo Tertuo, 21 F-term (reference) 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC02 CC21 DD17 EE15 FF04 GG01 GG02 HH01 HH05 HH17 HH28 JJ01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB27 CB31 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA20 ZA16 ZC There, in which the phenyl ring and heteromonocyclic ring, which is unsubstituted or substituted, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, full Eniru, _benzyl, C 1 -C ₆ _{alkyl, C} 1 ~ C ₆ an _alkoxy, C 2 -C ₆ alkanoylamino, Horumirua amino, and _C 1 -C ₆ alkoxy - 1 is selected from carbonyl independent or two compounds represented by] that is substituted with a substituent Or the use of a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for use as a kynurenine-3-hydroxylase inhibitor.

Claims

[Claims]

1. A compound of formula (I):[Wherein, W is -CONH-, -SO₂-Or -CO-; X is -O- or -NR₂-[R₂Is C₁~ C₆Alkyl, benzyl, pi
A lysyl or phenyl ring, wherein the phenyl ring is unsubstituted or
Rogen, trifluoromethyl, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, d
Toro, amino, hydroxy, formylamino, C₂~ C₆Alkanoylamino,
And C₁~ C₆One or two independently selected from alkoxy-carbonyl
R and R are phenyl rings substituted with substituents of₁Is independently hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoro
Methyl, nitro, amino, phenyl, benzyl, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C ₆ Alkoxy, C₂~ C₆Alkanoylamino, formylamino or C₁~ C ₆ M is 0 or an integer from 1 to 6, and Q is₁~ C₁₄Alkyl
Or m is 0, 1 or 2 and Q is a phenyl ring or oxygen, sulfur or
And two or three heteroatoms independently selected from nitrogen and nitrogen
A heterocyclic monocyclic ring, wherein the phenyl ring and the heteromonocyclic ring are unsubstituted,
Or halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, phenyl
Benzyl, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, C₂~ C₆Arca
Noylamino, formylamino, and C₁~ C₆From alkoxy-carbonyl
Substituted with one or two independently selected substituents] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, kynurenine-3-hydroxide
Use in the manufacture of a medicament for use as a loxylase inhibitor.

2. In the formula (I), W is as defined in claim 1; X is O or NR₂[R₂Is C₁~ C₄Alkyl, benzyl, pyridyl
Or phenyl, which is unsubstituted or halogen, tri
Fluoromethyl, C₁~ C₄Alkyl, C₁~ C₄Alkoxy, nitro, amino
, Hydroxy, formylamino, C₂~ C₄Alkanoylamino and C₁~ C ₄ Substituted with one or two substituents independently selected from alkoxy-carbonyl
R and R₁Are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoro
Methyl, amino, C₁~ C₄Alkyl, C₁~ C₄Alkoxy, C₂~ C₄Al
Canoylamino or C₁~ C₄M is 0 or 1; Q is C₁~ C₄Alkyl, or unsubstituted or halogen,
Hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, C₁~ C₄Alkyl, C₁ ~ C₄Alkoxy, C₂~ C₄Alkanoylamino and C₁~ C₄Alkoxy
-Substituted with one or two substituents independently selected from carbonyl,
Phenyl, oxazole, isoxazole, thiazole, pyrazole, imida
Sol, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-
The use according to claim 1, which is an oxadiazole or 1,3,4-thiadiazole ring.

3. The compound of formula (I) is 2-cyano-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3. -Oxo-N-phenyl-propanamide; 2-cyano-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo- N-phenyl-propanamide; 2-cyano-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-
c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] Pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-1-
Methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-
Oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo -Propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-8-
Fluoro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-3
-Yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1]-
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol -3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro- [1
] -Benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1]-
Benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-8-
Fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1]- Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-1-methyl-
[1] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-
Propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-methyl- [1
] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-) Methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl)
3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-pro Pionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,
3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] Isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-
The use according to claim 1, which is selected from oxo-propionitrile; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

4. A method of treating a mammal, including a human, in need of a kynurenine-3-hydroxylase inhibitor, wherein the method comprises treating a compound of formula (I) according to claim 1 with a kynurenine-3-hydroxylase inhibitor.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

5. A compound of formula (IA):[Wherein, W is -CONH-, -SO₂-Or -CO-; X is -O- or -NR₂-[R₂Is C₁~ C₆Alkyl, benzyl, pi
A lysyl or phenyl ring, wherein the phenyl ring is unsubstituted or
Rogen, trifluoromethyl, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, d
Toro, amino, hydroxy, formylamino, C₂~ C₆Alkanoylamino
And C₁~ C₆One or two independently selected from alkoxy-carbonyl
A phenyl ring substituted with substituents]; and R and R₁Is independently hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoro
Methyl, nitro, amino, phenyl, benzyl, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C ₆ Alkoxy, C₂~ C₆Alkanoylamino, formylamino or C₁~ C ₆ M is 0 or an integer from 1 to 6, and Q is₁~ C₁₄Alkyl
Or m is 0, 1 or 2 and Q is a phenyl ring or oxygen, sulfur or
And two or three heteroatoms independently selected from nitrogen and nitrogen
A heterocyclic monocyclic ring, wherein the phenyl ring and the heteromonocyclic ring are unsubstituted,
Or halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, phenyl
Benzyl, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, C₂~ C₆Arca
Noylamino, formylamino and C₁~ C₆Alkoxy-carbonyl to German
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is -NR.₂-[R₂Is C₁~ C₆Alkyl, benzyl, pyridyl
Or unsubstituted or halogen, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆ Alkoxy, nitro, amino, formylamino, C₂~ C₆Alkanoylamino
And substituted with one or two substituents selected from trifluoromethyl
R and R₁Is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro
, Amino, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, C₂~ C₆Arcanoy
M is 0 or an integer from 1 to 6, and
And Q are C₁~ C₁₄Is alkyl, or m is 0, 1 or 2
And Q is halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro,
No, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, C₂~ C₆Alkanoylami
Optionally substituted with one or two substituents selected from
Wherein W is other than -CONH-, when the phenyl ring is
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

6. In the formula (IA), W represents a group —CONH—, —SO₂-Or -CO-; X is O or NR₂[R₂Is C₁~ C₄Alkyl, benzyl, pyridyl
Or phenyl, which is unsubstituted or halogen, tri
Fluoromethyl, C₁~ C₄Alkyl, C₁~ C₄Alkoxy, nitro, amino
, Hydroxy, formylamino, C₂~ C₄Alkanoylamino or C₁~ C ₄ Substituted with one or two substituents independently selected from alkoxy-carbonyl
R and R₁Are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoro
Methyl, amino, C₁~ C₄Alkyl, C₁~ C₄Alkoxy, C₂~ C₄Al
Canoylamino or C₁~ C₄M is 0 or 1; Q is C₁~ C₄Alkyl or unsubstituted or halogen, arsenic
Droxy, trifluoromethyl, nitro, amino, C₁~ C₄Alkyl, C₁~
C₄Alkoxy, C₂~ C₄Alkanoylamino and C₁~ C₄Alkoxy-
Phenyl substituted with one or two substituents selected from carbonyl
, Oxazole, isoxazole, thiazole, pyrazole, imidazole,
1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-oxadi
The compound according to claim 5, which is an azole or 1,3,4-thiadiazole ring.

7. In the formula (IA), X is NR ₂ [R ₂ is as defined in claim 5]; W is —CONH—; Q is from oxygen and nitrogen has 2 or 3 heteroatoms selected from halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, phenyl, _benzyl, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 2 -C ₆ alkanoylamino, formylamino and C ₁ -C ₆ alkoxy - optionally substituted with one or two substituents independently selected from carbonyl, be a heteromonocyclic ring; and, m, R and The compound according to claim 5, wherein R ₁ is as defined in claim 5.

8. In the formula (IA), W is —SO ₂ — or —CO—; X is —O— or —NR ₂ — [R ₂ is as defined in claim 5 And m, R, R ₁ , and Q are as defined in claim 5;

9. 2-cyano-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide; Benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy- Benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-1-
Methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-
Oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo -Propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-8-
Fluoro-1-methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-3
-Yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1]-
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol -3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro- [1
] -Benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1]-
Benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1,4-dihydro-8-
Fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-1-methyl- [1]- Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-1-methyl-
[1] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-
Propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-methyl- [1
] -Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-8-fluoro-1-) Methyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl)
3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-1-phenyl- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl) -3-oxo-pro Pionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,
3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] Isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1,4-dihydro-8-fluoro- [1] -benzothiopyrano [4,3-c] isoxazol-3-yl) -3-
Or a compound selected from oxo-propionitrile; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

10. The compound according to claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament.

11. The compound according to claim 5, which is used as a kynurenine-3-hydroxylase inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

12. A compound of formula (IA) according to claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent. A pharmaceutical composition comprising:

13. A compound of formula (II): Wherein X is O, R and R ₁ are as defined in claim 1,
Z is a derivative of a carboxy group.]

14. A compound of the formula (IV) Wherein X is O and R and R ₁ are as defined in claim 1
A compound represented by the formula: