JP2001512107A

JP2001512107A - Fused heterocyclic compounds and their use as kynurenine-3-hydroxylase inhibitors

Info

Publication number: JP2001512107A
Application number: JP2000505134A
Authority: JP
Inventors: ペバレツロ，パオロ; バラジ，マリオ; エイデンペルゲル，フランコ; グレコ，フエリチタ; スペチヤーレ，カーメラ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1997-07-30
Filing date: 1998-07-02
Publication date: 2001-08-21
Also published as: EP1001941A1; GB9716101D0; AU8731798A; WO1999006375A1; CA2296606A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】［式中、ａ、ｂ及びｃはすべて単結合であるか、ａ、ｂ及びｃはすべて二重結合であるか、またはａが二重結合であってｂ及びｃが単結合であり、ｍは０または１〜６の整数であり、Ｗは−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２−または−ＣＯ−であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ_２（ここで、Ｒ_２は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、または未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルアミノ、トリフルオロメチル及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個の置換基または同一もしくは異なる２個の置換基で置換されたフェニル環である）であり、Ｒ及びＲ_１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルであり、ＱはＣ_１−Ｃ_１４アルキル、フェニル環、または酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される２個または３個のヘテロ原子を含有する不飽和５原子ヘテロ単環であり、前記フェニル環及びヘテロ単環は未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個の置換基または同一もしくは異なる２個の置換基で置換されている］を有する縮合ヘテロ環である化合物またはその医薬的に許容され得る塩はキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用である。 (57) [Summary] Formula (I): Wherein a, b, and c are all single bonds, a, b, and c are all double bonds, or a is a double bond, b and c are single bonds, and m is an integer of 0 or 1 to 6, W is -CONH -, - SO ₂ - or a -CO-, X is O, S or NR ₂ (wherein, _{R 2} _hydrogen, C 1 -C ₆ alkyl, benzyl, pyridyl, tetrahydropyranyl or or halogen is _{unsubstituted,,} C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ alkoxy, nitro, amino, hydroxy, _formylamino, C 2 -C ₆ alkanoylamino, trifluoroacetic methyl and C ₁ -C ₆ alkoxy phenyl ring substituted with one substituent or two identical or different substituents independently selected from carbonyl), R and R ₁ are each Standing hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, phenyl, _benzyl, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 2 -C ₆ alkanoylamino, formylamino or _C 1 -C _{6 is an} alkoxycarbonyl, wherein Q is a C ₁ -C ₁₄ alkyl, a phenyl ring, or an unsaturated 5-atom heteromonocycle containing 2 or 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen. There, said phenyl and heteroaryl monocyclic or halogen unsubstituted, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, phenyl, _benzyl, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 2 -C ₆ alkanoylamino, one independently selected from formylamino and C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl Substituent or two identical or different compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a fused heterocycle having] are substituted with a substituent are useful as kynurenine 3-hydroxylase inhibitors.

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】本発明は、新規な融合ヘテロ環式化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物
を含有する医薬組成物及び前記化合物の治療における使用に関する。[0001] The present invention relates to novel fused heterocyclic compounds, methods for preparing the compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and uses of the compounds in therapy.

【０００２】本発明の化合物は、キヌレニンの代謝経路の一部をなす酵素であるキヌレニン
−３−ヒドロキシラーゼ（ＫＹＮ−ＯＨ）の阻害剤として作用する。The compounds of the present invention act as inhibitors of kynurenine-3-hydroxylase (KYN-OH), an enzyme that is part of the kynurenine metabolic pathway.

【０００３】図１に示すように、キヌレニン経路によりトリプトファン代謝が起こって、一
方では３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＯＨ−ＫＹＮ）及びキノリン酸（ＱＵＩ
Ｎ）が形成され、他方ではキヌレン酸（ＫＹＮＡ）が形成されることは公知であ
る（図１中の略号一覧は本明細書の実験部分の最終ページに記載されている）。As shown in FIG. 1, tryptophan metabolism occurs via the kynurenine pathway, while 3-hydroxykynurenine (3-OH-KYN) and quinolinic acid (QUAI)
It is known that N) is formed, while kynurenic acid (KYNA) is formed on the other hand (the abbreviation list in FIG. 1 is given on the last page of the experimental part herein).

【０００４】ＫＹＮＡはニューロン保護作用を有しており（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１０
，２９６５−２９７３（１９９０））、ＱＵＩＮはハンチントン病及びてんかん
を含めた各種神経系疾患の病因に関与している比較的強力な神経毒である（Ｌｉ
ｆｅＳｃｉ．，３５，１９−３２（１９８４）；Ｎａｔｕｒｅ，３２１，１６
８−１７１（１９８６）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１９，３１６−３１８（１９８３
））。[0004] KYNA has a neuronal protective action (J. Neurosci., 10
QUIN is a relatively potent neurotoxin that has been implicated in the pathogenesis of various nervous system diseases, including Huntington's disease and epilepsy (Li).
fe Sci. , 35, 19-32 (1984); Nature, 321, 16.
8-171 (1986); Science, 219, 316-318 (1983).
)).

【０００５】高濃度のＱＵＩＮが後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含めた多くの感染及
び炎症性症状を伴う神経系疾患の原因であることが指摘されている（Ａｎｎ．Ｎ
ｅｕｒｏｌ．，２９，２０２−２０９（１９９１））。３−ＯＨ−ＫＹＮ及びＱ
ＵＩＮの産生を阻止するＫＹＮＡ／ＱＵＩＮバランスを調整し、ＫＹＮＡ産生を
増加させることを目的とする主要な戦略の１つでは、キヌレニン（ＫＹＮ）経路
の主要酵素（中でも、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼが非常に重要である）
を阻害させる。従って、治療にはこの酵素を阻害し得る化合物が要求される。本
発明の化合物はこの要求を満たす。[0005] It has been pointed out that high concentrations of QUIN are responsible for a number of nervous system diseases with infectious and inflammatory conditions, including acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) (Ann. N.
eurol. , 29, 202-209 (1991)). 3-OH-KYN and Q
One of the key strategies aimed at modulating the KYNA / QUIN balance and increasing KYNA production, which blocks UIN production, involves key enzymes in the kynurenine (KYN) pathway, including kynurenine-3-hydroxylase, among others. Very important)
To inhibit. Thus, treatment requires compounds that can inhibit this enzyme. The compounds of the present invention satisfy this need.

【０００６】従って、本発明は、式（Ｉ）：Accordingly, the present invention provides a compound of formula (I):

【０００７】[0007]

【化７】［式中、ａ、ｂ及びｃはすべて単結合であるか、ａ、ｂ及びｃはすべて二重結合
であるか、またはａが二重結合であってｂ及びｃが単結合であり、ｍは０または１〜６の整数であり、Ｗは−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２−または−ＣＯ−であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ_２（ここで、Ｒ_２は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジ
ル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、または未置換であるかまたはハロゲン、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホ
ルミルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルアミノ、トリフルオロメチル及びＣ_１−
Ｃ_６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個の置換基または同一もし
くは異なる２個の置換基で置換されたフェニル環である）であり、Ｒ及びＲ_１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルであり、ＱはＣ_１−Ｃ_１４アルキル、フェニル環、または酸素、硫黄及び窒素から独立
して選択される２個または３個のヘテロ原子を含有する不飽和５原子ヘテロ単環
であり、前記フェニル環及びヘテロ単環は未置換であるかまたはハロゲン、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ _６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルアミノ、ホルミル
アミノ及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個の置換
基または同一もしくは異なる２個の置換基で置換されている］を有する縮合ヘテロ環である新規化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提
供する。Embedded imageWherein a, b and c are all single bonds, or a, b and c are all double bonds
Or a is a double bond, b and c are single bonds, m is 0 or an integer of 1 to 6, W is -CONH-, -SO₂X is O, S or NR.₂(Where R₂Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl, benji
, Pyridyl, tetrahydropyranyl, or unsubstituted or halogen,
C₁-C₆Alkyl, C₁-C₆Alkoxy, nitro, amino, hydroxy, e
Lumilamino, C₂-C₆Alkanoylamino, trifluoromethyl and C₁−
C₆One substituent independently selected from alkoxycarbonyl or the same
Or a phenyl ring substituted with two different substituents), and R and R₁Are independently hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl
Chill, nitro, amino, phenyl, benzyl, C₁-C₆Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₂-C₆Alkanoylamino, formylamino or C₁-C₆ Q is C₁-C₁₄Independent of alkyl, phenyl rings or oxygen, sulfur and nitrogen
5-atom heteromonocyclic ring containing 2 or 3 heteroatoms selected by
Wherein the phenyl ring and the heteromonocycle are unsubstituted or halogen,
Roxy, trifluoromethyl, nitro, amino, phenyl, benzyl, C₁-C ₆ Alkyl, C₁-C₆Alkoxy, C₂-C₆Alkanoylamino, formyl
Amino and C₁-C₆One substitution independently selected from alkoxycarbonyl
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a fused heterocycle having
Offer.

【０００８】式（Ｉ）の化合物において、基In the compounds of formula (I), the group

【０００９】[0009]

【化８】（式中、Ｗ、ｍ及びＱは上記と同義である）は互変異性体構造、すなわち式（ａ
）：Embedded image (Wherein W, m and Q are as defined above) are tautomeric structures, ie, formula (a)
):

【００１０】[0010]

【化９】を有するエノール構造によっても表され得ることに留意されたい。Embedded image Note that it can also be represented by an enol structure having

【００１１】本発明は、医薬的に許容され得る塩及びすべての存在し得る異性体を包含する
。The present invention includes pharmaceutically acceptable salts and all possible isomers.

【００１２】医薬的に許容され得る塩の例は、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム及び水酸化アルミニウム）との塩、有機塩基（例
えば、リシン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、
メチルベンジルアミン、ジ−（２−エチルヘキシル）−アミン、ピペリジン、Ｎ
−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホ
リン、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ−ベン
ジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及び他の許容され得る有機アミン）との塩、無機
酸（例えば、塩酸、臭化水素酸及び硫酸）との塩、及び有機酸（例えば、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸及びエタンス
ルホン酸）との塩である。式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩及びカリウム塩が好
ましい。Examples of pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic bases (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and aluminum hydroxide), organic bases (eg, lysine, triethylamine, triethanol) Amines, dibenzylamines,
Methylbenzylamine, di- (2-ethylhexyl) -amine, piperidine, N
-Ethylpiperidine, N, N-diethylaminoethylamine, N-ethylmorpholine, β-phenethylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, N-benzyl-N, N-dimethylamine and other acceptable organic amines) , Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and salts with organic acids such as citric acid, tartaric acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid It is. Preference is given to the sodium and potassium salts of the compounds of the formula (I).

【００１３】上記したように、本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る生体前
駆体（別名プロドラッグとしても公知である）、すなわち式（Ｉ）とは異なる構
造を有するがヒトに投与すると生体内で直接または間接的に式（Ｉ）の化合物に
変換される化合物をも包含する。As mentioned above, the present invention provides a pharmaceutically acceptable bioprecursor (also known as a prodrug) of a compound of formula (I), ie, having a structure different from that of formula (I) Also include compounds that are directly or indirectly converted into the compound of formula (I) in vivo when administered to humans.

【００１４】 −（ＣＨ_２）_ｍ鎖、アルキル鎖またはアルコキシ鎖は、直鎖でも分枝鎖でもよ
い。The — (CH ₂ ) _m chain, alkyl chain or alkoxy chain may be straight-chain or branched.

【００１５】Ｃ_１−Ｃ_１４アルキル基は、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。The C ₁ -C ₁₄ alkyl group is preferably a C ₁ -C ₆ alkyl group.

【００１６】Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基は、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。Ｃ_１−Ｃ _４アルキル基の代表例には、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、
イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。C₁-C₆The alkyl group is preferably C₁-C₄It is an alkyl group. C₁-C ₄ Representative examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n- and iso-propyl, n-,
Includes iso-, sec- and tert-butyl.

【００１７】Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基は、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基である。Ｃ_１ −Ｃ_４アルコキシ基の代表例には、メトキシ及びエトキシが含まれる。The C ₁ -C ₆ alkoxy group is preferably a C ₁ -C ₄ alkoxy group. Representative examples of C ₁ -C ₄ alkoxy groups include methoxy and ethoxy.

【００１８】Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルアミノ基は、好ましくはアセチルアミノ基またはプロ
ピオニルアミノ基である。The C ₂ -C ₆ alkanoylamino group is preferably an acetylamino group or a propionylamino group.

【００１９】Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル基は、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカル
ボニル基、通常Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシカルボニル基である。The C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl group is preferably a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl group, usually a C ₁ -C ₂ alkoxycarbonyl group.

【００２０】Ｑが上に定義したヘテロ単環の場合、ヘテロ単環は好ましくはオキサゾール、
イソオキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリ
アゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール及び１，
３，４−チアジアゾールから選択される。ハロゲンはフッ素、臭素、塩素または
ヨウ素であり、特に塩素、臭素またはフッ素である。When Q is a heteromonocycle as defined above, the heteromonocycle is preferably oxazole,
Isoxazole, thiazole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-oxadiazole and 1,
It is selected from 3,4-thiadiazole. Halogen is fluorine, bromine, chlorine or iodine, especially chlorine, bromine or fluorine.

【００２１】上に定義した本発明の化合物において、Ｗが上記と同義であり；ＸがＯ、Ｓま
たはＮＲ_２（ここで、Ｒ_２は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ベンジル、ピリジル、
テトラヒドロピラニル、または未置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキ
シ、ホルミルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイルアミノ及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシ
カルボニルから独立して選択される１個の置換基または同一もしくは異なる２個
の置換基で置換されたフェニルである）であり；Ｒ及びＲ_１は同一でも異なって
いてもよく、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノ
イルアミノまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルであり；ｍが０または１であ
り；ＱがＣ_１−Ｃ_４アルキル、または未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ア
ルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイルアミノ及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル
から独立して選択される１個の置換基または同一もしくは異なる２個の置換基で
置換されたフェニル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピラゾー
ル、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１
，２，４−オキサジアゾールまたは１，３，４−チアジアゾール環である化合物
が好ましい。In the compounds of the invention as defined above, W is as defined above; X is O, S or NR ₂ where R ₂ is hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, benzyl, pyridyl,
Tetrahydropyranyl, or unsubstituted or halogen, trifluoromethyl, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, nitro, amino, hydroxy, formylamino, C ₂ -C ₄ alkanoylamino and C ₁ R and R ₁ may be the same or different, and are 1 substituent independently selected from -C ₄ alkoxycarbonyl or phenyl substituted with 2 same or different 2 substituents; Each independently is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, amino, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₂ -C ₄ alkanoylamino or C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl; 0 or 1; Q is C ₁ -C ₄ alkyl, or unsubstituted or halogen, hydroxy One substitution independently selected from c, trifluoromethyl, nitro, amino, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₂ -C ₄ alkanoylamino and C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl Phenyl, oxazole, isoxazole, thiazole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, substituted with a group or two same or different substituents
Compounds having a 1,2,4-oxadiazole or 1,3,4-thiadiazole ring are preferred.

【００２２】本発明の好ましい化合物を以下に例示する：２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）
−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−
イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）
−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−クロロフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−メチルフェニル）−プロパンアミド、２−ベンゾイル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキ
ソ−プロパンニトリル、２−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−
３−オキソ−プロパンニトリル、３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−
フェニル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−ベンジル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−ブチル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−
ベンジル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−
ブチル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−ベ
ンジル−プロパンアミド、及び３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−ブ
チル−プロパンアミド、並びにその医薬的に許容され得る塩。Preferred compounds of the present invention are exemplified below: 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-3-yl)
-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (5,6-difluoro-1-methyl-1H-indazole-3-
Yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (5-methoxy-1-methyl-1H-indazol-3-yl)
-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (4-methoxyphenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (4-fluorophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-nitrophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-chlorophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-trifluoromethylphenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-methylphenyl) -propanamide, 2-benzoyl-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-propanenitrile, 2-benzenesulfonyl-3- (1-methyl -1H-indazol-3-yl)-
3-oxo-propanenitrile, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-
Phenyl-propanamide, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3- Il) -3-oxo-
N-benzyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-butyl-propanamide, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-
Benzyl-propanamide, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-
Butyl-propanamide, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-benzyl-propanamide, and 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano -3-oxo-N-butyl-propanamide, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００２３】本発明は、治療によりヒトまたは動物の身体の治療方法に使用するための上に
定義した化合物をも提供する。特に、上に定義した化合物はキヌレニン−３−ヒ
ドロキシラーゼ阻害剤として使用される。The present invention also provides a compound as defined above for use in a method of treatment of the human or animal body by treatment. In particular, the compounds defined above are used as kynurenine-3-hydroxylase inhibitors.

【００２４】本発明は、上に定義した式（Ｉ）を有する縮合ヘテロ環である化合物またはそ
の医薬的に許容され得る塩の、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤と
して使用するための薬剤の製造における使用をも提供する。The present invention relates to the use of a compound, which is a fused heterocycle having the formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the use of a compound for use as a kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitor. It also provides for use in manufacturing.

【００２５】本発明は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤を必要とするヒトを含め
た哺乳動物の治療方法をも提供し、その方法は哺乳動物に対して上に定義した化
合物の治療有効量を投与することを含む。The present invention also provides a method of treating a mammal, including a human, in need of a kynurenine-3-hydroxylase inhibitor, wherein the method comprises treating a mammal with a therapeutically effective amount of a compound as defined above. Administering to the subject.

【００２６】本発明の化合物は、例えばＡ）式（ＩＩ）：Compounds of the present invention include, for example, A) Formula (II):

【００２７】[0027]

【化１０】［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ及びＲ_１は上記と同義であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ_２（ここで、Ｒ_２は水素を除き上記と同義である）であり、Ｚはカルボキシ基の誘
導体である］の化合物を式（ＩＩＩ）：Embedded image Wherein a, b, c, R and R ₁ are as defined above, X is O, S or NR ₂ (where R ₂ is as defined above except for hydrogen), and Z is Which is a derivative of a carboxy group] of the formula (III):

【００２８】[0028]

【化１１】（式中、ｍ、Ｑ及びＷは上記と同義である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ_２は水素を除き上記と同義である）
の化合物を得るか、またはＢ）式（ＩＶ）：Embedded image (Wherein m, Q and W are as defined above) to react with a compound of formula (I) (wherein R ₂ is as defined above except for hydrogen)
Or B) Formula (IV):

【００２９】[0029]

【化１２】［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ及びＲ_１は上記と同義であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ_２（ここで、Ｒ_２は水素を除き上記と同義である）である］の化合物を式（Ｖ）または（ＶＩ）：Embedded image Wherein a, b, c, R and R ₁ are as defined above, and X is O, S or NR ₂ (where R ₂ is as defined above except for hydrogen). With formula (V) or (VI):

【００３０】[0030]

【化１３】（式中、ｍ、Ｑ及びＺは上記と同義である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基で
あり、Ｒ_２は水素を除き上記と同義である）の化合物を得るか、またはＡ）式（Ｉ）［式中、ＸはＮＲ_２（ここで、Ｒ_２はテトラヒドロピラニルである
）である］の化合物を加水分解して、式（Ｉ）（式中、Ｒ_２は水素である）を得
、Ｂ）所望により式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／また
は所望により式（Ｉ）の化合物をその塩に変換し、及び／または所望により式（
Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換し、及び所望により式（Ｉ）の
化合物の異性体混合物を単一異性体に分離することを含む方法により得ることができる。Embedded image (Wherein m, Q and Z are as defined above) to react with a compound of the formula (I) wherein W is a —CO— or —CONH— group, and R ₂ is hydrogen except for hydrogen. Or a) hydrolyzing a compound of formula (I), wherein X is NR _2, wherein R ₂ is tetrahydropyranyl. formula (I) (wherein, R ₂ is hydrogen) to obtain a, B) optionally converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I), and / or optionally formula (I ) Is converted to its salt and / or if desired
Converting the salt of the compound of formula (I) into the free compound of formula (I) and, if desired, separating the isomeric mixture of the compound of formula (I) into single isomers.

【００３１】式（Ｉ）の化合物は、公知の方法により別の式（Ｉ）の化合物に変換され得る
。例えば、式（Ｉ）の化合物中のニトロ基は、例えば室温〜約１００℃の温度に
おいて濃塩酸中でジオキサン、テトラヒドロフランのような有機補溶媒を用いて
塩化第一スズで処理することによりアミノ基に変換され得る。また、アミノ基は
、例えば０〜約１００℃の温度において溶媒なしでまたはジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、通常トリエチルアミ
ンのような塩基の存在下でギ酸または適当な無水Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイルと反応
させることによりホルミルアミノまたはＣ_２−Ｃ_４アルカノイルアミノに変換さ
れ得る。A compound of formula (I) can be converted to another compound of formula (I) by known methods. For example, a nitro group in a compound of formula (I) can be converted to an amino group by treatment with stannous chloride using an organic co-solvent such as dioxane or tetrahydrofuran in concentrated hydrochloric acid at a temperature of, for example, room temperature to about 100 ° C. Can be converted to Further, the amino group, for example, from 0 to about 100 ° C. without solvent or dioxane at temperatures of dimethylformamide, in an organic solvent such as tetrahydrofuran, formic acid or a suitable anhydrous C ₂ in the presence of a base such as normal triethylamine -C ₄ may be converted to formylamino or _C 2 -C ₄ alkanoylamino by reaction with alkanoyl.

【００３２】上記した変法Ａ）及びＢ）は、当業界で公知の方法に従って実施することがで
きる類似の方法である。The above-mentioned variants A) and B) are similar methods which can be carried out according to methods known in the art.

【００３３】Ｚがカルボキシル基の誘導体の場合、好ましくはその反応性誘導体であり、例
えばハロカルボニル基（好ましくは、クロロカルボニル基）またはＣ_２−Ｃ_７ア
ルコキシカルボニル基（好ましくは、Ｃ_２−Ｃ_３アルコキシカルボニル基）であ
る。When Z is a derivative of a carboxyl group, it is preferably a reactive derivative thereof, for example, a halocarbonyl group (preferably a chlorocarbonyl group) or a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group (preferably a C ₂ -C ₃ alkoxycarbonyl group).

【００３４】Ｚがカルボキシ基の反応性誘導体である式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の
化合物との反応は、例えば約０〜１００℃の温度において水素化ナトリウム、カ
リウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下で１，２−ジメトキシエタン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で実施され得る。式（Ｉ
Ｖ）の化合物と式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物との反応は、例えば０〜約１０
０℃の温度においてトリエチルアミンのような塩基の存在下でトルエン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンのような不
活性溶媒中で実施され得る。The reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III), wherein Z is a reactive derivative of a carboxy group, for example at a temperature of about 0-100 ° C., such as sodium hydride, potassium t-butoxide It can be carried out in an inert solvent such as 1,2-dimethoxyethane, dioxane, dimethylformamide in the presence of a strong base. Formula (I
The reaction of the compound of V) with the compound of formula (V) or (VI) is, for example, from 0 to about 10
It can be carried out in an inert solvent such as toluene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dichloromethane at a temperature of 0 ° C. in the presence of a base such as triethylamine.

【００３５】上記方法Ｃ）は、当業界で公知の方法に従って実施され得る。例えば、加水分
解は、室温〜約４０℃の温度においてジオキサン、テトラヒドロフランのような
適当な溶媒中でハロ水素酸（典型的には、ＨＣｌ）の水溶液を用いて実施され得
る。The above method C) can be performed according to methods known in the art. For example, the hydrolysis may be performed using an aqueous solution of a halohydroacid (typically HCl) in a suitable solvent such as dioxane, tetrahydrofuran at a temperature from room temperature to about 40 ° C.

【００３６】式（ＩＶ）（式中、Ｒ、Ｒ_１及びＸは上記と同義である）の化合物は新規化合
物であり、本発明の別の要旨であるが、この化合物は公知の方法に従って、例え
ば式（ＩＩ）［式中、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ_２（ここで、Ｒ_２は水素を除き上
記と同義である）である］の化合物をジオキサン中、ＮａＨの存在下でアセトニ
トリルと６０℃で反応させることにより得ることができる。The compound of formula (IV), wherein R, R ₁ and X are as defined above, is a novel compound and is another aspect of the present invention, wherein the compound is prepared according to known methods For example, a compound of formula (II) wherein X is O, S, or NR ₂ (where R ₂ is as defined above except for hydrogen) is reacted with acetonitrile in the presence of NaH in dioxane. It can be obtained by reacting at 60 ° C.

【００３７】式（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は市販されているか、または公知
の方法に従って製造され得る。式（ＩＩ）［式中、Ｒ及びＲ_１は上記と同義であ
り、ＸはＮＲ_２（ここで、Ｒ_２は上記と同義である）であり、Ｚはカルボキシ基
の誘導体である］の化合物は、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，７４，ｐ．２００９（１９５
２）に記載されている方法に従って製造され得る。式（ＩＩ）（式中、Ｒ及びＲ _１は上記と同義であり、ＸはＯであり、Ｚはカルボキシ基の誘導体である）の化
合物は、Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｇｅｓ．，８６，ｐ．１０９６（１９５３）に記
載されている方法に従って製造され得る。式（ＩＩ）（式中、Ｒ及びＲ_１は上記
と同義であり、ＸはＳであり、Ｚはカルボキシ基の反応性誘導体である）の化合
物は、ｉｌＦａｒｍａｃｏ２９（２），ｐ．１０９（１９７４）に記載され
ている方法に従って製造され得る。The compounds of formulas (III), (V) and (VI) are commercially available or
Can be produced according to the method described in Formula (II) wherein R and R₁Is synonymous with the above
X is NR₂(Where R₂Is as defined above), and Z is a carboxy group
Is a derivative of]. A. C. S. , 74, p. 2009 (195
It can be manufactured according to the method described in 2). Formula (II) wherein R and R ₁ Is the same as defined above, X is O, and Z is a derivative of a carboxy group.
The compound is Ber. Dtsch. Ges. , 86, p. 1096 (1953)
It can be manufactured according to the method described. Formula (II) wherein R and R₁Is above
Wherein X is S and Z is a reactive derivative of a carboxy group.
The product is il Farmaco 29 (2), p. 109 (1974)
It can be manufactured according to the method.

【００３８】本発明の化合物及びその中間体中に反応を妨害する恐れがある基が存在する場
合には、この基を反応を起こす前に保護し、反応終了後に脱保護してもよい。例
えば、ヒドロキシ基、アミノ基及び／またはカルボキシル基をペプチド化学から
公知の一般的な技術に従って保護し、その後脱保護してもよい。When a group which may hinder the reaction is present in the compound of the present invention or an intermediate thereof, this group may be protected before the reaction starts, and deprotected after the reaction is completed. For example, the hydroxy, amino and / or carboxyl groups may be protected according to general techniques known from peptide chemistry and then deprotected.

【００３９】（薬理学）本発明の化合物はキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として活性で
あり、よって興奮性アミノ酸受容体及び／または酸化ストレスにより媒介される
神経伝達の過剰活性化に起因するキノリン酸及び／または３−ヒドロキシキヌレ
ニンの攪乱産生に関連する神経系病気の予防及び／または治療において有用であ
る。前記神経系病気としては、例えばハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、
パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に
起因する痴呆様症候群を含めた非アルツハイマー痴呆症、多重梗塞性痴呆症、脳
筋萎縮性側索硬化症、脳虚血、脳低酸素症、脊髄及び頭部外傷、及びてんかんを
含めた神経変性病が挙げられる。Pharmacology The compounds of the present invention are active as kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitors, and thus result from excitatory amino acid receptors and / or hyperactivation of neurotransmission mediated by oxidative stress. It is useful in the prevention and / or treatment of nervous system diseases associated with disrupted production of quinolinic acid and / or 3-hydroxykynurenine. Examples of the nervous system disease include Huntington's disease, Alzheimer's disease,
Non-Alzheimer's dementia including dementia-like syndrome caused by Parkinson's disease, olive bridge cerebellar atrophy, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), multiple infarct dementia, cerebral amyotrophic lateral sclerosis, cerebral ischemia, Neurodegenerative diseases, including cerebral hypoxia, spinal cord and head trauma, and epilepsy.

【００４０】従って、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤を必要とするヒトまた
は動物は、該ヒトまたは動物に対して本発明の化合物またはその塩を治療有効量
投与することを含む方法により治療され得る。こうして、ヒトまたは動物の症状
を改善させることができる。Accordingly, a human or animal in need of a kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitor is treated by a method comprising administering to the human or animal a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a salt thereof. obtain. Thus, human or animal symptoms can be improved.

【００４１】本発明の化合物の酵素キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの阻害効果は、例え
ば、マイナーな変更を加えたＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍ．，２０５
，２５７−２６２（１９９２）に記載されている方法に従って下記する方法によ
りラット肝ミトコンドリア抽出物において評価した。The inhibitory effect of the compound of the present invention on the enzyme kynurenine-3-hydroxylase is described, for example, in Analytical Biochem. , 205
257-262 (1992) in rat liver mitochondrial extracts by the following method.

【００４２】キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼに対するアッセイは、ヒドロキシル化反応
中のトリチウム化水の酵素合成に基づく。同位体標識した基質の選択的吸着及び
その活性炭による代謝に従って放射性標識した水を定量した。ラット肝ミトコン
ドリア抽出物を本アッセイの酵素製剤として使用した。キヌレニン−３−ヒドロ
キシラーゼ活性に対するアッセイは３７℃で３０分間実施した。総容量１００μ
ｌの反応混合物は、懸濁抽出物４４μｇ、１００ｍＭトリス／Ｃｌ⁻緩衝液（
ｐＨ８．１）、１０ｍＭＥＤＴＡ、１００ｍＭＫＣｌ、０．８ｍＭＮＡＤ
ＰＨ、０．０２５ｍＭＬ−キヌレニン、０．５μＣｉＬ−（３，５−^３Ｈ）
キヌレニン（１０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び異なる濃度の阻害剤溶液１０μｌから構
成した。インキュベーション後、７．５％（Ｗ／ｖ）活性炭１ｍｌを添加して反
応を停止し、撹拌し、７分間遠心した。The assay for kynurenine-3-hydroxylase is based on the enzymatic synthesis of tritiated water during a hydroxylation reaction. Radiolabeled water was quantified according to the selective adsorption of the isotope-labeled substrate and its metabolism by activated carbon. Rat liver mitochondrial extract was used as the enzyme preparation in this assay. Assays for kynurenine-3-hydroxylase activity were performed at 37 ° C. for 30 minutes. Total capacity 100μ
l of the reaction mixture was 44 μg of the suspension extract, 100 mM Tris / Cl ^- buffer (
pH 8.1) 10 mM EDTA, 100 mM KCl, 0.8 mM NAD
PH, 0.025 mM L-kynurenine, 0.5 μCi L- (3,5- ³ H)
It consisted of kynurenine (10 Ci / mmol) and 10 μl of different concentrations of inhibitor solution. After the incubation, the reaction was stopped by adding 1 ml of 7.5% (W / v) activated carbon, stirred, and centrifuged for 7 minutes.

【００４３】上清の５００μｌアリコートを液体シンチレーション５ｍｌ中でシンチレーシ
ョン分光分析によりカウントした。A 500 μl aliquot of the supernatant was counted by scintillation spectroscopy in 5 ml of liquid scintillation.

【００４４】下表１に示す得られた結果から、本発明の代表的化合物：２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル
）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドナトリウム塩水和物（内部コードＰＮＵ１
６８７０４Ａ）；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル
）−Ｎ−ベンジル−アクリルアミドナトリウム塩水和物（内部コードＰＮＵ１
９０３４９Ａ）；の有効性が立証された。From the obtained results shown in Table 1 below, representative compounds of the present invention: 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide Sodium salt hydrate (internal code PNU 1
68704A); 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -N-benzyl-acrylamide sodium salt hydrate (internal code PNU 1
90349A); was demonstrated to be effective.

【００４５】[0045]

【表１】 [Table 1]

【００４６】哺乳動物、例えばヒトに投与するのに適した用量レベルは、患者の年齢、体重及
び状態、並びに投与経路に依存する。例えば本発明の代表的化合物ＰＮＵ１６
８７０４Ａの場合、経口投与に適した用量は１回量約１０〜約５００ｍｇ、１日
１〜５回である。本発明の化合物は各種投与形態で、例えば錠剤、カプセル剤、
糖衣錠、フィルムコーティング錠、液剤、懸濁剤の形態で経口投与、座剤の形態
で経腸投与、筋注のように非経口的に、または静脈内及び／または鞘内及び／ま
たは髄腔内注射または注入により投与され得る。The dosage level suitable for administration to mammals, eg, humans, depends on the age, weight and condition of the patient, and the route of administration. For example, a representative compound of the present invention, PNU 16
In the case of 8704A, a suitable dosage for oral administration is about 10 to about 500 mg per dose, 1 to 5 times daily. The compounds of the present invention can be administered in various dosage forms, such as tablets, capsules,
Dragees, film-coated tablets, oral administration in the form of solutions and suspensions, enteral administration in the form of suppositories, parenteral such as intramuscular injection, or intravenously and / or intrathecally and / or intrathecally It can be administered by injection or infusion.

【００４７】本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許
容され得る賦形剤（担体または希釈剤であり得る）と共に含む医薬組成物をも包
含する。The present invention also includes a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable excipient, which may be a carrier or diluent. .

【００４８】本発明の化合物を含む医薬組成物は通常、慣用方法に従って製造され、医薬的
に適した形態で投与される。Pharmaceutical compositions containing a compound of the present invention are usually prepared according to conventional methods, and are administered in a pharmaceutically suitable form.

【００４９】例えば、経口用固体形態は、活性化合物と共に希釈剤（例えば、ラクトース、
デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチまた
はポテトスターチ）、滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコール）、
結合剤（例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、スタ
ーチ、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウムスターチグリコレート）、飽
和剤、色素、甘味剤、湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルス
ルフェート）、並びに通常薬剤に使用される非毒性で医薬的に不活性な物質を含
み得る。前記医薬組成物は、公知の方法、例えば混合、顆粒化、錠剤化またはフ
ィルムコーティング方法により製造され得る。For example, oral solid forms may contain a diluent (eg, lactose,
Dextrose, saccharose, sucrose, cellulose, corn starch or potato starch), lubricants (eg, silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol),
Binders (eg, starch, gum arabic, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidone), disintegrants (eg, starch, alginic acid, alginate or sodium starch glycolate), saturants, dyes, sweeteners, wetting agents (eg, , Lecithin, polysorbate, lauryl sulfate), as well as non-toxic, pharmaceutically inert substances commonly used in medicine. The pharmaceutical composition may be manufactured by known methods, for example, mixing, granulating, tableting or film coating methods.

【００５０】経口投与用分散液は、例えばシロップ剤、乳剤及び懸濁剤であり得る。[0050] Dispersions for oral administration can be eg syrups, emulsions and suspensions.

【００５１】シロップ剤は、担体として例えばサッカロース、またはサッカロースとグリセ
リン及び／またはマンニトール及び／またはソルビトールを含み得る。The syrups may contain as carriers, for example, saccharose or saccharose with glycerin and / or mannitol and / or sorbitol.

【００５２】懸濁剤及び乳剤は、担体として例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム
、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニル
アルコールを含み得る。Suspensions and emulsions may contain as carrier, for example, a natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl alcohol.

【００５３】筋肉内注射用懸濁剤または液剤は、活性化合物と共に医薬的に許容され得る担
体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロ
ピレングリコール）、及び所望により適量の塩酸リドカインを含み得る。静脈内
注射または注入用液剤は、担体として例えば滅菌水を含み得、好ましくは滅菌等
張性食塩水の形態であるかまたは担体としてプロピレングリコールを含み得る。[0053] Intramuscular injection suspensions or solutions may be prepared with a pharmaceutically acceptable carrier together with the active compound, such as sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols such as propylene glycol, and, optionally, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride. May be included. Solutions for intravenous injection or infusion may contain as carrier, for example, sterile water, preferably in the form of sterile isotonic saline, or may contain propylene glycol as carrier.

【００５４】座剤は、活性化合物と共に医薬的に許容され得る担体、例えばカカオ脂、ポリ
エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤
またはレシチンを含み得る。Suppositories may contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as cocoa butter, polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester surfactant or lecithin, together with the active compound.

【００５５】以下に実施例を示すが、本発明を限定するものではない。Examples will be shown below, but the present invention is not limited thereto.

【００５６】実施例１２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ− Ｎ−フェニル−プロパンアミドの製造１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１．４６ｇ，０．００８
３モル）を無水ジオキサン中、還流温度で塩化チオニル（１．９７ｇ，０．０１
６６モル）と２時間反応させた。冷却後、溶液を蒸発乾固させ、粗な１−メチル
−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルクロリドを無水ジオキサン（５０ｍｌ）
に溶解させた。この溶液を、フェニルカルバモイルアセトニトリル（１．４７ｇ
，０．００９１モル）を無水ジオキサン（１３０ｍｌ）中で５０％水素化ナトリ
ウム（０．６ｇ，０．０１２５モル）で処理して得たカルボアニオンの懸濁液に
不活性雰囲気下、室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で２時間反応
させ、次いで２ＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、氷水で希釈した。沈殿を濾過に
より集め、中性になるまで水洗し、次いで乾燥した。メタノールから結晶化して
、所望生成物１．１ｇをベージュ色固体として得た（融点２２７．５〜２３０℃
）。[0056]Example 1 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo- Production of N-phenyl-propanamide 1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid (1.46 g, 0.008
Thionyl chloride (1.97 g, 0.01 mol) in anhydrous dioxane at reflux temperature.
66 mol) for 2 hours. After cooling, the solution was evaporated to dryness and the crude 1-methyl
1H-indazole-3-carbonyl chloride in anhydrous dioxane (50 ml)
Was dissolved. This solution was added to phenylcarbamoylacetonitrile (1.47 g).
, 0.0091 mol) in anhydrous dioxane (130 ml).
(0.6g, 0.0125mol)
It was added with stirring at room temperature under an inert atmosphere. Reaction mixture was reacted at room temperature for 2 hours
And then acidified to pH 2 with 2N HCl and diluted with ice water. Precipitate for filtration
More collected, washed with water until neutral and then dried. Crystallized from methanol
To give 1.1 g of the desired product as a beige solid (mp 227.5-230 ° C.).
).

【００５７】Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２ＣＨＮ計算値６７．９２４．４３１７．６０、実験値６８．０７４．４８１７．７１。C₁₈H₁₄N₄O₂ CHN calculated 67.92 4.43 17.60, experimental 68.07 4.48 17.71.

【００５８】同様にして、以下の生成物を製造することができる：２−シアノ−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）
−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−
イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）
−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−クロロフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−メチルフェニル）−プロパンアミド、２−ベンゾイル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキ
ソ−プロパンニトリル、２−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−
３−オキソ−プロパンニトリル、３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−
フェニル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−［１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル
−３−イル］−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−ベンジル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−ブチル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−
ベンジル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−
ブチル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−ベ
ンジル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−ブ
チル−プロパンアミド。In a similar manner, the following products can be prepared: 2-cyano-3- (5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-3-yl)
-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (5,6-difluoro-1-methyl-1H-indazole-3-
Yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (5-methoxy-1-methyl-1H-indazol-3-yl)
-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (4-methoxyphenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (4-fluorophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-nitrophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-chlorophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-trifluoromethylphenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-methylphenyl) -propanamide, 2-benzoyl-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-propanenitrile, 2-benzenesulfonyl-3- (1-methyl -1H-indazol-3-yl)-
3-oxo-propanenitrile, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-
Phenyl-propanamide, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- [1- (tetrahydropyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl] -3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-
1H-indazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-benzyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-butyl-propanamide, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-
Benzyl-propanamide, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-
Butyl-propanamide, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-benzyl-propanamide, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano- 3-oxo-N-butyl-propanamide.

【００５９】実施例２３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロピオンアミドの製造ジメルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させたトリエチルアミン（２．６ｍｌ
，０．０１８６モル）及びフェニルイソシアネート（１．９ｍｌ，０．０１７７
モル）を、３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−３−オキソ−プロピオ
ニトリル（３．１５，０．０１６９モル）の無水ジメチルホルムアミド（９０ｍ
ｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４０分間反応させ、次いで２ＮＨＣ
ｌでｐＨ２に酸性化し、氷水で希釈した。沈殿を濾過により集め、中性になるま
で水洗し、次いで乾燥した。メタノールから結晶化して、所望生成物４．４８ｇ
をベージュ色固体として得た。[0059]Example 2 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N- Preparation of phenyl-propionamide Triethylamine (2.6 ml) dissolved in dimethylformamide (20 ml)
, 0.0186 mol) and phenyl isocyanate (1.9 ml, 0.0177
Mol) is converted to 3-benzo [d] isoxazol-3-yl-3-oxo-propio
Nitrile (3.15, 0.0169 mol) in anhydrous dimethylformamide (90 m
l) Added to the solution. The reaction mixture was allowed to react at room temperature for 40 minutes, then 2N HC
Acidified to pH 2 with 1 and diluted with ice water. The precipitate is collected by filtration until neutral.
And then dried. Crystallization from methanol gives 4.48 g of the desired product
Was obtained as a beige solid.

【００６０】Ｃ_１７Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_３ＣＨＮ計算値６６．８８３．６３１３．７６、実験値６７．０８３．５８１３．４０。C₁₇H₁₁N₃O₃ Calculated CHN 66.88 3.63 13.76, experimental 67.08 3.58 13.40.

【００６１】同様にして、以下の生成物を製造することができる：２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）
−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−
イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）
−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−クロロフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−（３−メチルフェニル）−プロパンアミド、２−ベンゾイル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキ
ソ−プロパンニトリル、３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−［１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル
−３−イル］−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−ベンジル−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
Ｎ−ブチル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−
ベンジル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−
ブチル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−ベ
ンジル−プロパンアミド、３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−ブ
チル−プロパンアミド。Similarly, the following product can be prepared: 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-3-yl)
-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (5,6-difluoro-1-methyl-1H-indazole-3-
Yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (5-methoxy-1-methyl-1H-indazol-3-yl)
-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (4-methoxyphenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (4-fluorophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-nitrophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-chlorophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-trifluoromethylphenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-methylphenyl) -propanamide, 2-benzoyl-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-propanenitrile, 3-benzo- [d] isothiazol-3- Yl-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- [1- (tetrahydropyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl] -3-oxo-N- Phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-
1H-indazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-benzyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-butyl-propanamide, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-
Benzyl-propanamide, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-
Butyl-propanamide, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-benzyl-propanamide, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano- 3-oxo-N-butyl-propanamide.

【００６２】実施例３２−シアノ−３−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル −プロパンアミドの製造２ＮＨＣｌ（３０ｍｌ）を、２−シアノ−３−［１−（テトラヒドロピラン
−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プ
ロパンアミド（２．４９ｇ，０．００６４モル）の溶液に添加し、この溶液を４
０℃で１０時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗な生成物をジ
イソプロピルエーテルと共に粉砕して、所望生成物２．３ｇを得た。[0062]Example 3 2-cyano-3- (1H-indazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl -Production of propanamide 2N HCl (30 ml) was added to 2-cyano-3- [1- (tetrahydropyran
-2-yl) -1H-indazol-3-yl] -3-oxo-N-phenyl-p
To a solution of lopanamide (2.49 g, 0.0064 mol) was added 4 parts of this solution.
Stirred at 0 ° C. for 10 hours. Pour the mixture into ice water, extract with ethyl acetate, then
The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude product
Trituration with isopropyl ether afforded 2.3 g of the desired product.

【００６３】Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_２ＣＨＮ計算値６７．１０３．９７１８．４１、実験値６７．２６４．０９１８．１９。C₁₇H₁₂N₄O₂ CHN calculated 67.10 3.97 18.41, experimental 67.26 4.09 18.19.

【００６４】同様にして、以下の生成物を製造することができる：２−シアノ−３−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル
−プロパンアミド、２−シアノ−３−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（４−フ
ルオロフェニル−フェニル）−プロパンアミド、２−ベンゾイル−３−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパン
ニトリル、２−ベンゼンスルホニル−３−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−
プロパンニトリル、２−シアノ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オ
キソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド。Similarly, the following products can be prepared: 2-cyano-3- (1H-indazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3 -(1H-indazol-3-yl) -3-oxo-N- (4-fluorophenyl-phenyl) -propanamide, 2-benzoyl-3- (1H-indazol-3-yl) -3-oxo-propane Nitrile, 2-benzenesulfonyl-3- (1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
Propanitrile, 2-cyano-3- (2,3-dihydro-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide.

【００６５】実施例４３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンニトリルの製造５５％ＮａＨ（０．５１ｇ，０．０１１７モル）の無水ジオキサン（１０ｍ
ｌ）懸濁液に、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステ
ル（１．２５ｇ，０．００６１モル）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を窒素雰
囲気下、室温で撹拌しながら添加した。混合物を５０℃で４０分間加熱し、次い
で氷水に注いだ。溶液を２ＮＨＣｌでｐＨ３．５に酸性化し、沈殿を濾過によ
り集め、中性になるまで水洗し、次いで乾燥した。メタノールから結晶化して、
所望生成物１．０ｇをベージュ色固体として得た。[0065]Example 4 3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-propannit Manufacturing of Lil 55% NaH (0.51 g, 0.0117 mol) in anhydrous dioxane (10 m
1) Add 1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid ethyl ester to the suspension.
(1.25 g, 0.0061 mol) and acetonitrile (10 ml) in a nitrogen atmosphere.
It was added with stirring at room temperature under ambient atmosphere. The mixture is heated at 50 ° C. for 40 minutes, then
And poured into ice water. The solution was acidified to pH 3.5 with 2N HCl and the precipitate was filtered off.
Collected, washed with water until neutral and then dried. Crystallized from methanol,
1.0 g of desired product was obtained as a beige solid.

【００６６】Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_３ＯＣＨＮ計算値６６．３２４．５５２１．０９、実験値６６．０６４．５８２１．０３。C ₁₁ H ₉ N ₃ O CH H N Calculated 66.32 4.55 21.09, Found 66.06 4.58 21.03.

【００６７】同様にして、以下の生成物を製造することができる：３−ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−イル−３−オキソ−プロパンニトリル、３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−３−オキソ−プロパンニトリル、３−（１−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インダ
ゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンニトリル。Similarly, the following products can be prepared: 3-benzo [d] isothiazol-3-yl-3-oxo-propanenitrile, 3-benzo [d] isoxazol-3-yl-3 -Oxo-propanenitrile, 3- (1-methyl-3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-propanenitrile.

【００６８】実施例５２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドナトリウム塩水和物の製造２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−オキソ
−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（０．４０４ｇ，０．００１２７モル）をエタ
ノール（４０ｍｌ）に溶解し、０．１ＮＮａＯＨ（１２．７ｍｌ，０．００１
２７モル）を添加した。溶液を蒸発乾固して、所望化合物を得た（融点２５０℃
分解）。[0068]Example 5 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl ) Preparation of -N-phenyl-acrylamide sodium salt hydrate 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo
-N-phenyl-propanamide (0.404 g, 0.00127 mol) in ethanol
And dissolved in 0.1N NaOH (12.7 ml, 0.001 ml).
27 mol) was added. The solution was evaporated to dryness to give the desired compound (mp 250 ° C).
Disassembly).

【００６９】Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_４ＮａＯ_２・Ｈ_２ＯＣＨＮＮａ計算値６３．５２３．８５１６．４６６．７６、実験値６６．１５３．９６１６．３２６．５６。C ₁₈ H ₁₃ N ₄ NaO ₂ .H ₂ O CHN Na Calculated 63.52 3.85 16.46 6.76, Found 66.15 3.96 16.32 6.56.

【００７０】同様にして、以下の生成物を製造することができる：２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダ
ゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドナトリウム塩、２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−
インダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドナトリウム塩、２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダ
ゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドナトリウム塩、２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル
）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドナトリウム塩、２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル
）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−アクリルアミドナトリウム塩、２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル
）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−アクリルアミドナトリウム塩、２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル
）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−アクリルアミドナトリウム塩、２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル
）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アクリルアミドナトリウム塩、２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル
）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−アクリルアミドナトリウム塩、２−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾ
ル−３−イル）−アクリロニトリルナトリウム塩、３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−ヒドロキシ−
Ｎ−フェニル−アクリルアミドナトリウム塩、３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−フェニル−アクリルアミドナトリウム塩、２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミ
ドナトリウム塩、２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル
）−Ｎ−ベンジル−アクリルアミドナトリウム塩、２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル
）−Ｎ−ブチル−アクリルアミドナトリウム塩、３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−ヒドロキシ−
Ｎ−ベンジル−アクリルアミドナトリウム塩、３−ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−２−シアノ−３−ヒドロキシ−
Ｎ−ブチル−アクリルアミドナトリウム塩、３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−ベンジル−アクリルアミドナトリウム塩、３−ベンゾ−［ｄ］イソチアゾル−３−イル−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−ブチル−アクリルアミドナトリウム塩。Similarly, the following products can be prepared: 2-cyano-3-hydroxy-3- (5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-3-yl) -N-phenyl- Acrylamide sodium salt, 2-cyano-3-hydroxy-3- (5,6-difluoro-1-methyl-1H-
Indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide sodium salt, 2-cyano-3-hydroxy-3- (5-methoxy-1-methyl-1H-indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide sodium salt 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide sodium salt, 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H- Indazol-3-yl) -N- (4-fluorophenyl) -acrylamide sodium salt, 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -N- (3-nitro Phenyl) -acrylamide sodium salt, 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -N- 3-chlorophenyl) -acrylamide sodium salt, 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -N- (3-trifluoromethylphenyl) -acrylamide sodium salt, 2- Cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -N- (3-methylphenyl) -acrylamide sodium salt, 2-benzenesulfonyl-3-hydroxy-3- (1-methyl 1H-indazol-3-yl) -acrylonitrile sodium salt, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-hydroxy-
N-phenyl-acrylamide sodium salt, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano-3-hydroxy-N
-Phenyl-acrylamide sodium salt, 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-3a, 4,5,6,7,7a
-Hexahydro-1H-indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide sodium salt, 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -N-benzyl-acrylamide sodium Salt, 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -N-butyl-acrylamide sodium salt, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano -3-hydroxy-
N-benzyl-acrylamide sodium salt, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-hydroxy-
N-butyl-acrylamide sodium salt, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano-3-hydroxy-N
-Benzyl-acrylamide sodium salt, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano-3-hydroxy-N
-Butyl-acrylamide sodium salt.

【００７１】実施例６５０ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤（重量０．２３ｇ／１カプセル）は
以下のようにして製造することができる。５００カプセルあたりの組成：２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル
）−Ｎ−フェニルアクリルアミドナトリウム塩水和物２５ｇ、ラクトース８０ｇ、コーンスターチ５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇ。[0071]Example 6 Capsules containing 50 mg of active substance (weight 0.23 g / 1 capsule)
It can be manufactured as follows. Composition per 500 capsules: 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl
) -N-phenylacrylamide sodium salt hydrate 25 g, lactose 80 g, corn starch 5 g, magnesium stearate 5 g.

【００７２】この処方物を各カプセルの重量が０．２３ｇの２ピースの２個の硬カプセルに
封入することができる。This formulation can be encapsulated in two two-piece hard capsules, each capsule weighing 0.23 g.

【００７３】実施例７５０ｍｇ／ｍｌの筋注注射剤２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−イ
ル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドナトリウム塩水和物５０ｇを滅菌プロピレ
ングリコール（１０００ｍｌ）に溶解して注射用医薬組成物を製造し、１〜５本
のアンプルに封入することができる。[0073]Example 7 50 mg / ml intramuscular injection 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-indazol-3-i
G) 50 g of -N-phenyl-acrylamide sodium salt hydrate
Dissolve in glycol (1000 ml) to produce a pharmaceutical composition for injection,
Can be enclosed in an ampoule.

【００７４】（図１中の略号一覧）ＩＤＯ＝インドールアミンオキシゲナーゼ、ＫＹＮ＝キヌレニン、ＫＹＮ−ＯＨ＝キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ、ＫＹＮＡ＝キヌレン酸、３−ＯＨＡＡ＝３−ヒドロキシアントラニル酸、ＫＹＮａｓｅ＝キヌレニナーゼ、ＱＵＩＮ＝キノリン酸、３−ＨＡＯ＝３−ヒドロキシアントラニル酸デオキシゲナーゼ、ＫＡＴ＝キヌレニンアミノトランスフェラーゼ、３−ＯＨ−ＫＹＮ＝３−ヒドロキシ−キヌレニン。(List of Abbreviations in FIG. 1) QUIN = quinolinic acid, 3-HAO = 3-hydroxyanthranilate deoxygenase, KAT = kynurenine aminotransferase, 3-OH-KYN = 3-hydroxy-kynurenine.

[Brief description of the drawings]

【図１】トリプトファンが３−ヒドロキシ−キヌレニン及びキノリン酸に代謝されるキ
ヌレニン経路を示す。FIG. 1 shows the kynurenine pathway where tryptophan is metabolized to 3-hydroxy-kynurenine and quinolinic acid.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 261/20 Ｃ０７Ｄ 261/20 275/04 275/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者エイデンペルゲル，フランコイタリー国、イ−20015・パラビアーゴ、ビア・ブツカリ、２ (72)発明者グレコ，フエリチタイタリー国、イ−20100・ミラノ、ビア・デセンツアーノ、14 (72)発明者スペチヤーレ，カーメライタリー国、イ−20014・ナルビアーノ、ビア・ジヨバンニ・ビジエシモ・テルツオ、21 Ｆターム(参考） 4C033 AA01 AA08 AA17 AA20 4C056 AA01 AB01 AC01 AD03 AE03 FA16 FB01 FC01 4C086 AA01 AA03 BC37 BC68 BC80 GA02 MA04 NA14 ZA01 ZA06 ZC20 ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 C07D 261/20 C07D 261/20 275/04 275/04 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ) , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, GW, HU, D, IL, IS, JP, KE, KP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, SL, TR , TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Eidenpergel, Franco Italy, I-20015 Parabiago, Via Butcari, 2 (72) Inventor Greco, Huelicita Italy, I 20100 Milan, Via d'Esentourno, 14 (72) Inventor Spettiale, Carmel Italy, I-20014, Narbiano, Via Giovanni Bigiesimo Tertuo, 21F Term (reference) 4C033 AA01 AA08 AA17 AA20 4C056 AA01 AB01 AC01 AD03 AE03 FA16 FB01 FC01 4C086 AA01 AA03 BC37 BC68 BC80 GA02 MA04 NA14 ZA01 ZA06 ZC20

Claims

[Claims]

1. A compound of formula (I):Wherein a, b and c are all single bonds, or a, b and c are all double bonds
Or a is a double bond, b and c are single bonds, m is 0 or an integer of 1 to 6, W is -CONH-, -SO₂X is O, S or NR.₂(Where R₂Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl, benji
, Pyridyl, tetrahydropyranyl, or unsubstituted or halogen,
C₁-C₆Alkyl, C₁-C₆Alkoxy, nitro, amino, hydroxy, e
Lumilamino, C₂-C₆Alkanoylamino, trifluoromethyl and C₁−
C₆One substituent independently selected from alkoxycarbonyl or the same
Or a phenyl ring substituted with two different substituents), and R and R₁Are independently hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl
Chill, nitro, amino, phenyl, benzyl, C₁-C₆Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₂-C₆Alkanoylamino, formylamino or C₁-C₆ Q is C₁-C₁₄Independent of alkyl, phenyl rings or oxygen, sulfur and nitrogen
5-atom heteromonocyclic ring containing 2 or 3 heteroatoms selected by
Wherein the phenyl ring and the heteromonocycle are unsubstituted or halogen,
Roxy, trifluoromethyl, nitro, amino, phenyl, benzyl, C₁-C ₆ Alkyl, C₁-C₆Alkoxy, C₂-C₆Alkanoylamino, formyl
Amino and C₁-C₆One substitution independently selected from alkoxycarbonyl
Substituted with two identical or different substituents], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. In the formula (I), X is O, S or NR _2, wherein R ₂ is hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, benzyl, pyridyl, tetrahydropyranyl, or unsubstituted or halogen,
Trifluoromethyl, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, nitro, amino, hydroxy, formylamino, C ₂ -C ₄ alkanoylamino and C _1-
A substituent independently selected from C ₄ alkoxycarbonyl or a phenyl ring substituted with two identical or different substituents), and R and R ₁ may be the same or different; Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, amino, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₂ -C ₄ alkanoylamino or C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl; Q is C ₁ -C ₄ alkyl, or unsubstituted or halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₂ -C ₄ 1 substituents or the same or independently selected from alkanoylamino and C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl Comprising two phenyl substituted with a substituent, oxazole, isoxazole, thiazole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,
The compound according to claim 1, which is a 2,4-oxadiazole or 1,3,4-thiadiazole ring.

3. 2-Cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-3-yl)
-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (5,6-difluoro-1-methyl-1H-indazole-3-
Yl) -3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (5-methoxy-1-methyl-1H-indazol-3-yl)
-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (4-methoxyphenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (4-fluorophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-nitrophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-chlorophenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-trifluoromethylphenyl) -propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N- (3-methylphenyl) -propanamide, 2-benzoyl-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-propanenitrile, 2-benzenesulfonyl-3- (1-methyl -1H-indazol-3-yl)-
3-oxo-propanenitrile, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-
Phenyl-propanamide, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3- Il) -3-oxo-
N-benzyl-propanamide, 2-cyano-3- (1-methyl-1H-indazol-3-yl) -3-oxo-
N-butyl-propanamide, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-
Benzyl-propanamide, 3-benzo- [d] isoxazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-
Butyl-propanamide, 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano-3-oxo-N-benzyl-propanamide, and 3-benzo- [d] isothiazol-3-yl-2-cyano A compound selected from -3-oxo-N-butyl-propanamide and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

4. A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.

5. A compound as claimed in claim 1 for use in a method of treatment of the human or animal body by therapy.

6. The compound according to claim 5, for use as a kynurenine-3-hydroxylase inhibitor.

7. A method for treating a mammal, including a human in need of a kynurenine-3-hydroxylase inhibitor, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 to the mammal.

8. A compound of formula (IV): Wherein a, b, c, R and R ₁ are as defined in claim ₁ ;
Is O, S or NR _2, wherein R ₂ is as defined in claim 1 except for hydrogen.

9. A process for the preparation of a compound according to claim 1, comprising: A) a compound of formula (II): Wherein a, b, c, R and R ₁ are as defined in claim ₁ ;
Is O, S or NR _2, wherein R ₂ is as defined in claim 1 except for hydrogen, and Z is a derivative of a carboxy group. Embedded image (Wherein m, Q and W are as defined in claim 1) to react with a compound of formula (I) wherein R ₂ is hydrogen except for hydrogen. Or B) a compound of formula (IV): Wherein a, b, c, R and R ₁ are as defined above, and X is O, S or NR ₂ (where R ₂ is as defined above except for hydrogen). With the formula (V) or (VI): (Wherein m, Q and Z are as defined above) to react with a compound of the formula (I) wherein W is a —CO— or —CONH— group, and R ₂ is hydrogen except for hydrogen. Or C) hydrolyzing a compound of formula (I), wherein X is NR ₂ where R ₂ is tetrahydropyranyl. A compound of formula (I), wherein R ₂ is hydrogen, optionally converting a compound of formula (I) to another compound of formula (I) and / or optionally converting a compound of formula (I) ) Is converted to a salt thereof and / or optionally a compound of formula (I)
Wherein the method comprises converting a salt of the compound of formula (I) into the free compound of formula (I) and optionally separating the isomer mixture of the compound of formula (I) into a single isomer.