JP3542826B2 - Novel bicyclic compound fused [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid derivative - Google Patents

Description

【０００８】
式中、
ＡはＣＨ、ＣＨ₂、Ｓ、Ｏ又はＳＯ₂を表わし、
Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ²は（ｉ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基；
（ｉｉ）α−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる）；
（ｉｉｉ）−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又は
（ｉｖ）ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表わすか、或いは、
Ｒ¹とＲ²はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成していてもよく、Ｒ³及びＲ⁴は各々水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又はヒドロキシ基を表わし、
破線はＡがＣＨであるとき追加の結合を表わす、
ただし、ＡがＣＨ又はＣＨ₂であるとき、Ｒ¹は水素原子に限る、
で示される二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩が提供される。
【０００９】
本明細書において「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１０】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、「低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソペンチルオキシ基等を挙げることができる。また、「低級アルケニルオキシ基」の例としては、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ基等が挙げられる。
【００１１】
前記式（Ｉ）において、Ｒ²で表されうる「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基」は、任意の置換基を有していてもよい単環又は多環、好ましくは単環又は二環式の複素環式基であることができ、該基における複素環は、飽和のものであってもよいが、一般には不飽和のもの（芳香系）が好ましく、また、単環の複素環に単環の炭化水素基が縮合したものであってもよい。該複素環は通常５又は６員環であることができる。さらに、該複素環基の置換基としては、好ましくは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基より選ばれる１の又は２個の置換基が挙げられる。
【００１２】
該複素環式基の置換基の具体例としては、例えばメチル、エチル、メトキシ、イソプロポキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ基等が挙げられ、また、該複素環式基の環の具体例としては、例えばチエニル、フリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリジノチアゾリル、ピペリジニル等を挙げることができる。
【００１３】
また、Ｒ²で表されうる「α−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基」とは、α−Ｌ−アミノ酸又はα−Ｄ−アミノ酸からアミノ基を除いた残りの部分からなる基を意味し、ここでいうα−アミノ酸には、天然由来の蛋白質を構成するアミノ酸の他に、それらの官能基保護誘導体、それらのホモ又はノル誘導体、それらのデヒドロ誘導体等のあらゆる種類のα−アミノ酸が包含される。その中でも特に好適な基としては、天然由来の蛋白質を構成するα−Ｌ−又は−Ｄ−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニンからアミノ基を除いた残りの部分からなる基を挙げることができる。
【００１４】
ここで「該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる」という場合における塩の形態としては、好ましくは金属塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；亜鉛との塩；アルミニウムとの塩等を挙げることができ、エステルの形態としては、好ましくは低級アルキルエステル（例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル等）；アリールエステル（例えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル等）；アラルキルエステル（例えばベンジルエステル、フェネチルエステル等）等、特に好ましくは低級アルキルエステルを挙げることができ、アミドの形態としては、未置換のアミド；モノ−又はジ−低級アルキル置換アミド（例えばメチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジ−ｎ−ペンチルアミド等）；Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基で置換されたアミド（例えばＮ−チエニルアミド、フリルアミド、Ｎ−ピロリルアミド、Ｎ−フラニルアミド、Ｎ−ピリジルアミド、Ｎ−イミダゾリルアミド、Ｎ−ピラゾリルアミド、Ｎ−トリアゾリルアミド、Ｎ−テトラゾリルアミド、Ｎ−オキサゾリルアミド、Ｎ−イソキサゾリルアミド、Ｎ−チアゾリルアミド、Ｎ−チアジアゾリルアミド、Ｎ−ピリミジニルアミド、Ｎ−ピリダジニルアミド基等の５又は６員の単環式の不飽和複素環式基）等を挙げることができる。
【００１５】
さらに、Ｒ²で表されうる「ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基」には、１又は２個のヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基が包含され、具体的には、例えば２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１，５−ジヒドロキシ−２−ペンチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、１，５−ジメトキシ−２−ペンチル基等を挙げることができる。
【００１６】
一方、Ｒ¹とＲ²が「それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成していてもよい」という場合における該複素環式基としては、単環式で飽和している、特に５又は６員のものが好ましく、また、該複素環式基の置換基としては、好ましくは、低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；オキソ基及び保護されたオキソ基（例えばエチレンジオキシ基等）より選ばれる１個の置換基が挙げられる。さらに、該複素環がヘテロ原子としてＳ（硫黄原子）を更に含んでいる場合、該硫黄原子はモノ−又はジ−オキサイドの形態であってもよい。
【００１７】
しかして、該複素環式基の置換基の具体例としては、例えばメチル、エチル、メトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、オキソ、エチレンジオキシ、フェニル、４−クロロフェニル基等が挙げられ、また該複素環式基の環の具体例としては、例えば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル等を挙げることができる。
【００１８】
本発明において、好ましい一群の化合物は、ＡがＣＨ又はＣＨ₂を表わす場合の式（Ｉ）化合物である。
【００１９】
好ましい別の群の化合物は、Ｒ¹が水素原子を表わす場合の化合物である。
【００２０】
好ましいさらに別の群の化合物は、Ｒ²が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基より選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい単環又は二環式のＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員の不飽和複素環式基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は金属塩；低級アルキルエステル、アリールエステルもしくはアラルキルエステル；又は未置換のアミド、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミドもしくはＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基で置換されたアミドの形態であることができる）；−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又は１もしくは２個のヒドロキシ基もしくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
好ましい他の群の化合物は、Ｒ¹とＲ²がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含んでいてもよく、さらに環が低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；オキソ基及び保護されたオキソ基より選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）化合物である。
【００２２】
一方、基Ｒ³及びＲ⁴に関し、好ましい一群の化合物は、Ｒ³が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又はヒドロキシ基を表わし、Ｒ⁴が水素原子又は低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。好ましい別の群の化合物は、Ｒ³及びＲ⁴が上記の意味を表わし、且つＲ³が縮合イソキサゾール環の７位に置換しており、Ｒ⁴が縮合イソキサゾール環の８位に置換している式（Ｉ）の化合物である。さらに、薬理作用の面から特に好ましいものとしては、Ｒ³が水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルケニルオキシ基を表わし、Ｒ⁴が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００２３】
なお、本明細書における「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が包含される。
【００２４】
本発明の前記式（Ｉ）の化合物は、また塩として存在することができ、かかる塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等を挙げることができ、中でも、薬理学的に許容し得る塩が適している。
【００２５】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００２６】
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−８−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−ヒドロキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ピリミジルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［４−（１−エトキシカルボニルピペリジル）アミノカルボニル］−７−メチルナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−クロロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−ヒドロキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メチルナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−クロロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルバモイル−１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−７−メチルナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−カルボキシビニルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−クロロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１−Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（４−ピリジルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルバモイルメチルアミノカルボニル−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−オキサ−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−オキサ−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−オキサ−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−５−オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−チオモルホリノカルボニル−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−ピペリジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（４−オキソ−１−ピペリジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（４，４−エチレンジオキシ−１−ピペリジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（４−カルボキシ−１−ピペリジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルボキシ−１−ピロリジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（４−フェニル−１−ピペラジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニルカルボニル］−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−チア−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−チア−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−チア−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−チア−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−チア−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール等。
【００２７】
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、式
【００２８】
【化３】

【００２９】
式中、Ａ、Ｒ³及びＲ⁴は前記の意味を有する、
のカルボン酸又はその反応性誘導体を、式
【００３０】
【化４】

【００３１】
式中、Ｒ¹及びＲ²は前記の意味を有する、
のアミン又はその反応性誘導体と反応させ、必要に応じて反応生成物を塩に変えることにより製造することができる。
【００３２】
本発明の方法によれば、前記式（ＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体が式（ＩＩＩ）のアミン又はその反応性誘導体によりアミド化される。
【００３３】
アミド化反応は、出発原料であるカルボン酸又はその反応性誘導体及びアミン又はその反応性誘導体の種類に応じた、それ自体既知の種々の方法に従って行うことができる。
【００３４】
例えば、出発原料として前記式（ＩＩ）のカルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体としては、ペプチド化学の分野においてアミド化反応を行うに際してカルボキシル基の活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり、それらの反応性誘導体と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応には、例えば次のものが挙げられる。
【００３５】
(i)酸塩化物法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、溶媒の不在下又はクロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン等の溶媒中、氷冷下乃至室温で塩化チオニル、ホスゲン、五塩化リン等を反応させ、生成する酸塩化物に式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。なお、本反応は必要に応じて水酸化ナトリウム、ピリジン等の塩基の存在下に行ってもよい。
【００３６】
(ii)アジド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸の低級アルキルエステルを出発原料とし、まずメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温付近の反応温度でヒドラジンを反応させてヒドラジドに変え、次いでこれを塩酸又は塩酸と酢酸又はそれらとジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの混合液に溶解し、室温付近で亜硝酸ナトリウムを反応させ生成したアジドに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００３７】
(iii)カルボジイミド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解し、氷冷下にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応させる。
【００３８】
(iv)エステル法；
式（ＩＩ）のカルボン酸の低級アルキルエステル、例えばメチルエステルを式（ＩＩＩ）のアミンと無溶媒下に加熱するか、或いは、式（ＩＩ）のカルボン酸に、ｐ−ニトロフェノール、クロルアセトニトリル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等を反応させて活性エステルに変え、次いで式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００３９】
(v)混合酸無水物法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に、約−２０〜０℃の反応温度でクロル炭酸低級アルキル、オキシ塩化リン、リン酸ジベンジル等の酸誘導体を反応させて混合酸無水物を生成させ、これに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００４０】
(vi)活性アミド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、約−２０〜０℃の反応温度でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを反応させ、生成するイミダゾリドと式（ＩＩＩ）のアミンとを反応させる。
【００４１】
一方、出発原料として前記式（ＩＩＩ）のアミンの反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体としてはペプチド化学の分野においてアミド化反応を行うに際してアミノ基の活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり、それらの反応性誘導体と式（ＩＩ）のカルボン酸との反応には、例えば次のものが挙げられる。
【００４２】
(１)ホスファゾ法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、ピリジン、トルエン−トリエチルアミン等の溶媒中、氷冷下に三塩化リンを反応させ、生成するホスファゾ化合物と式（ＩＩ）のカルボン酸とを反応させる。なお、三塩化リンの使用割合は、式（ＩＩＩ）のアミン１モルに対して三塩化リンは約０．５モルである。
【００４３】
(２)イソシアナート法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、トルエン、ピリジン等の溶媒中で加熱下にホスゲンを作用させ、生成するイソシアナートと式（ＩＩ）のカルボン酸とを反応させる。
【００４４】
(３)亜リン酸エステル法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ベンゾニトリル等の溶媒中、ピリジン等の塩基の存在下に、室温乃至還流下に、クロル亜リン酸ジエステル、例えばクロル亜リン酸ジエチル、クロル亜リン酸ｏ−フェニレン等を反応させ、次いで式（ＩＩ）のカルボン酸を反応させる。
【００４５】
また、アミド化反応は式（ＩＩ）のカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを直接縮合させることにより行うこともできる。反応は、例えばベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等の溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度で、必要に応じて縮合剤、例えば四塩化珪素、四塩化チタン、トリクロロフェニルシラン等のルイス酸、アンバーライトＩＲ−120等の強酸性イオン交換樹脂等の存在下に行うことができる。
【００４６】
かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ）の二環式化合物縮合［2,1-d］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体が生成し、該化合物は必要に応じて前記した如き無機酸又は有機酸で処理することにより対応する塩に変えることができる。
【００４７】
以上述べたアミド化反応において出発原料として用いられる式（ＩＩ）のカルボン酸において、ＡがＣＨ又はＣＨ2を表わす場合の化合物の一部及びＡがＳ、Ｏ又はＳＯ2を表わす場合の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば下記反応式１に従って合成することができる。
【００４８】
【化５】

【００４９】
【化６】

【００５０】
上記反応式中、Ａ、Ｒ³及びＲ⁴は前記の意味を有する。
【００５１】
上記反応式１における式（ＩＶ）の化合物と蓚酸ジメチルとの反応は、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の塩基の存在下に、氷冷下乃至室温の反応温度で行うことができる。生成する上記式（Ｖ）の化合物は、次いでヒドロキシルアミンとの環化反応に付される。環化反応は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒中、必要に応じて脱水剤、例えばポリリン酸、濃硫酸、ハロゲン化水素酸等の存在下に、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより行うことができる。反応温度は室温乃至反応混合物の還流温度が好ましく、塩酸ヒドロキシルアミンの使用割合は式（Ｖ）の化合物１モル当たり１〜１．５モル程度が好適である。
【００５２】
かくして、前記式（ＩＩ）においてＡがＣＨ₂、Ｏ又はＳである場合の化合物の反応性誘導体の一つであるメチルエステル、すなわち式（ＩＩ−１）の化合物が得られる。得られる式（ＩＩ−１）の化合物は、必要に応じて加水分解することにより式（ＩＩ−２）の遊離カルボン酸に変えることができる。加水分解は、常法に従い、例えばメタノール、エタノール、等の不活性溶媒中、アルカリ例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより容易に行うことができる。
【００５３】
前記式（ＩＩ）において、ＡがＣＨであり破線が追加の結合を表わす場合の化合物は、前記式（ＩＩ−１）の化合物を脱水素反応に付することにより合成することができる。
【００５４】
脱水素反応は、酸化剤、例えば二酸化マンガン、四酢酸鉛、五塩化リン、ハロゲン、酸素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、クロラニル、１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル等で処理することにより行うことができる。反応条件は、用いる酸化剤の種類により異なるが、それ自体は既知のものであり、例えば酸化剤として臭素を選択した場合、反応はクロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度の反応温度で、式（ＩＩ−１）の化合物１モル当たり臭素を１〜１．１モル程度使用して行えばよい。また、酸化剤として五塩化リンを選択した場合、反応は四塩化炭素、クロロホルム、ジクロルメタン等の溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度の反応温度で、式（ＩＩ−１）の化合物１モル当たり五塩化リンを１〜１．１モル程度使用して行うことができる。
【００５５】
得られる式（ＩＩ−３）の化合物は、必要に応じて上記と同様に加水分解することにより、式（ＩＩ−４）の遊離カルボン酸に変えることができる。
【００５６】
なお、前記式（ＩＩ）において、ＡがＳＯ₂を表わす場合の化合物は、ＡがＳを表わす場合の前記式（ＩＩ−２）の化合物を、過マンガン酸カリウム、クロム酸、四酸化ルテニウム、ハロゲン、オゾン、過酸化水素、過安息香酸等の酸化剤で酸化することにより容易に得ることができる。酸化剤として過酸化水素を選択した場合、反応は、例えば酢酸、アセトン等の溶媒中で室温程度の反応温度において行うことができる。
【００５７】
かくして、本発明の方法に従い製造される前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【００５８】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で示される二環式化合物縮合［2,1-d］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体は、優れた抗ストレス潰瘍作用及び／又は胃酸分泌抑制作用を有しており、消化性潰瘍例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療に有効である。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の抗潰瘍作用は以下の動物実験により示される。
【００６０】
（１）胃酸分泌抑制作用の測定
実験には７週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。薬物投与１時間後、エーテル軽麻酔下にラットの幽門を結紮した。幽門結紮４時間後にラットを過量のエーテルで屠殺し、胃の内容物を目盛り付き試験管に回収した。回収した胃液は遠心処理により残渣と分離後、液量およびその酸度を計測した。酸度の計測はラジオメーター（Radiometer）社製の自動滴定装置により０．１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いて行った。薬物の効果は幽門結紮４時間における酸排泄量（酸度と液量の積）を指標に溶媒投与群の酸排泄量との比較で行い、抑制率（％）として示した。
【００６１】
その結果を下記表１に示す。
【００６２】
表１
化合物 抑制率（％）
実施例１ ４４．２
実施例２ ３５．７
実施例４ ４１．１
実施例５ ６０．４
実施例７ ７４．２
実施例１１ ４９．４
実施例４９ ３５．７
実施例５０ ４７．５
実施例７９ ４１．０
（２）抗ストレス潰瘍作用の測定
実験には９週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。薬物投与３０分後ラットを拘束ケ−ジに入れ、２１℃の恒温水槽に胸部剣状突起まで漬けた。水浸拘束６時間後、ラットを過量のエーテルで屠殺し胃を摘出した。組織像をビデオカメラより画像解析装置（ＬＡ−５５５，（株）ピアス）に取り込み、障害部面積をコンピューターで算出した。薬物の効果は胃障害部面積を指標に溶媒投与群の胃障害部面積との比較で行い、抑制率（％）として示した。
【００６３】
その結果を下記表２に示す。
【００６４】
表２
化合物 抑制率（％）
実施例１ ７０．３
実施例６ ６１．８
実施例１２ ６０．２
実施例１３ ７９．８
実施例２７ ８２．４
実施例２９ ６１．１
実施例３０ ７９．２
実施例３１ ５９．７
実施例３９ ６６．２
実施例４０ ７２．５
実施例７３ ７０．２
実施例７７ ８５．３
実施例８３ ７９．１
かくして、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、抗潰瘍剤として、人間その他の哺乳動物に対する治療、処置のため経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００６５】
本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００６６】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【００６７】
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般に１日当たり、０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．５〜１０ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００６８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
【００６９】
実施例１
（ａ）３−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール１３８８ｇを四塩化炭素１５リットルに溶解し、加熱環流下、臭素１０５９ｇを滴下する。滴下終了後、反応液を冷却し、析出する結晶をろ取し、メタノール３０リットルより再結晶し、３−メトキシカルボニルナフト[2,1-d]イソキサゾール１３１２ｇを得た。
【００７０】
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：4.12(3H,s),7.60-7.88(3H,m),7.90-8.13(2H,m),8.35-8.55(1H,m)
（ｂ）３−メトキシカルボニルナフト[2,1-d]イソキサゾール１３１２ｇをメタノール３７リットルに懸濁させ、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液６．５リットルを加え、１時間撹拌する。反応液を１Ｎ−塩酸で弱酸性とした後、大量の水に注ぐ。析出する結晶をろ取、風乾し、３−カルボキシナフト[2,1-d]イソキサゾール１２９１ｇを得た。
【００７１】
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：7.51(2H,s),7.52-7.83(2H,m),7.85-8.06(1H,m),8.20-8.46(1H,m)
（ｃ）３−カルボキシナフト[2,1-d]イソキサゾール１０９ｇをクロロホルム６５０ｍｌに懸濁し、五塩化リン２００ｇを加える。３０分撹拌後、クロロホルムおよび生成するオキシ塩化リンを留去し、残渣を氷冷下、５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール４３．１ｇのピリジン溶液１．２リットルに加え、一夜撹拌する。反応終了後、ピリジンを減圧留去し、残渣を水に注ぎ、１Ｎ−塩酸で弱酸性とする。析出する結晶をろ取し、ジメチルホルムアミド−アセトンより再結晶して、３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］ナフト[2,1-d]イソキサゾール１０３ｇを得た。
【００７２】
m.p.：281.7-283.4℃分解
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：7.69-7.96(2H,m),8.03(2H,s),8.10-8.36(1H,m),8.36-8.65(1H,m),14.00(1H,br.s)
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例１と同様に操作して、以下の実施例２〜１１の化合物を合成した。
【００７３】
実施例２
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.96(3H,s), 7.44(1H,dd,J=2.5,8.9Hz), 7.66(1H,d,J=2.5Hz), 7.94(2H,d,J=2.2Hz), 8.38(1H,d,J=8.8Hz)
MS(m/e)：310(M⁺), 199(base)
実施例３
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−クロロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：350℃以上
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：7.84(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 8.00(1H, d, J=8.8Hz)，8.10(1H, d, 8.8Hz), 8.37(1H, d, J=2.2Hz), 8.52(1H, d, J=8.8Hz)
MS(m/e)：314(M⁺), 203(base)
実施例４
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−メチルナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：292.2-293.0℃分解
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.58(3H,s),7.68(1H,d,J=8.6Hz),7.80-8.10(3H,m),8.37(1H,d,J=8.6Hz)
実施例５
３−（カルボキシメチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：222.7-232.6℃分解
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：4.04(2H,d,J=6.2Hz),7.66-7.90(2H,m),7.99(2H,d,J=3.5Hz),8.05-8.30(1H,m),8.30-8.53(1H,m),9.25(1H,t,J=6.2Hz),12.72(1H,br.s)
実施例６
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：223.4-226.2℃分解
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.95(3H,s),4.03(2H,d,J=6.2Hz),7.41(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.63(1H,d,J=2.4Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz),7.99(1H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,d,J=9.0Hz),9.20(1H,t,J=6.2Hz),12.65(1H,br.s)
実施例７
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：225.0-227.0℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.47(3H, d, J=7.5Hz), 4.55(1H, q, d, J=7.5Hz), 7.83(2H, m), 7.99(2H, m), 8.20(1H, m), 8.45(1H, m), 9.25(1H,br. d, J=7.5Hz),12.6(1H, br. s)
MS(m/e)：284(M⁺), 169
実施例８
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール 塩酸塩
m.p.：188.3-192.6℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.23-2.13(6H,m),2.60-2.95(2H,m),4.50(1H,q,J=7.0Hz),7.50-8.60(6H,m),9.20(1H,d,J=7.0Hz)
実施例９
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール 塩酸塩
m.p.：233.2-238.8℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.10-2.10(6H,m),2.60-2.93(2H,m),3.96(3H,s),4.49(1H,q,J=7.5Hz),7.42(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.64(1H,d,J=2.4Hz),7.83(1H,d,J=9.0Hz),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,d,J=9.0Hz),9.14(1H,d,J=7.9Hz),12.40(1H,br.s)
実施例１０
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：208.0-211.0℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.6(2H, t, J=7.0Hz), 3.58(2H, q, J=7.0Hz), 7.70-7.92(2H, m), 7.99(2H, m), 8.18(1H, m), 8.45(1H, m), 9.04(1H. br.t), 12.25(1H, br. s)
MS(m/e)：284(M⁺), 169(base)
実施例１１
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：194.5-196.6℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.85(2H, q, J=6.8Hz), 2.33(2H, d, J=6.8Hz),3.38(2H,m), 7.70-7.95(2H, m), 8.00(2H, m), 8.19(1H, m), 8.44(1H,m), 9.09(1H, br.t), 11.9(1H, br. s)
MS(m/e)：289(M⁺), 169(base)
実施例１２
（ａ）３−メトキシカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２２．２ｇのエタノール溶液７０ｍｌにヒドラジン１水和物２０ｍｌを加え、３０分加熱する。冷後、析出する結晶をとり、エタノールより再結晶し、無色結晶の３−ヒドラジノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール１９．１ｇを得た。
【００７４】
¹N-MNR((CD₃)₂SO,δ)：2.75-3.05(4H,m),3.79(3H,s),4.60(2H,br.s),6.78-7.04(2H,m),7.64(2H,d,J=8.1Hz),9.80(1H,br.s)
MS(m/e)：259(M⁺,base),200
（ｂ）３−ヒドラジノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２５．９ｇの酢酸１．２リットル、ジメチルホルムアミド３４０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、１Ｎ−塩酸１００ｍｌ、亜硝酸ナトリウム６．９ｇの水溶液を滴下し、３０分攪拌する。反応液を氷−水４リットルに注ぎ、析出する結晶２６ｇを得る。得られたアジド２０ｇのジメチルホルムアミド３００ｍｌ溶液にε-ベンジルオキシカルボニル−リジン エチルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩３５．５６ｇ、トリエチルアミン２０ｍｌを加え、一夜攪拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色油状の３−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール３７ｇを得た。
【００７５】
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：1.29(3H,t,J=7.3Hz)，1.35-2.04(6H,m),3.00(4H,s),3.18(2H,m),3.84(3H,s),4.22(2H,q,J=7.3Hz),4.72(1H,m),5.09(2H,s),6.73-6.8(2H,m),7.31(5H,br.s),7.60(1H,m)
MS(m/e)：535(M⁺),427,91(base)
［α］²⁵ _D：-6.68°(c 1.08,MeOH)
（ｃ）３−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール３６．４ｇのエタノール溶液３００ｍｌに１Ｎ−水酸化ナトリウム８０ｍｌを加え、３０分攪拌する。反応液に２Ｎ−塩酸を加え、弱酸性とし、析出する結晶をろ取後、酢酸エチルより再結晶し、無色結晶の３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール３０ｇを得た。
【００７６】
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.20-2.05(6H,m),2.73-3.15(4H,m),3.81(3H,s),4.32(1H,m),4.99(2H,s),6.80-7.05(2H,m),7.32(5H,s),7.59(1H,d,J=7.9Hz),8.70(1H,br.s)
MS(m/e)：507(M⁺),290,91(base)
[α]²⁵ _D：+6.48°(c 1.03,MeOH)
（ｄ）３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２９．７ｇのトリフルオロ酢酸１８０ｍｌ溶液を室温で２日間攪拌する。減圧下、溶媒留去して得られる残渣を２Ｎ−塩酸−酢酸エチルに溶解し、留去する操作を２回行い、残渣をメタノール-酢酸エチルより再結晶し、無色結晶の３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール 塩酸塩１７．２ｇを得た。
【００７７】
m.p.：207.6-209.2℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.30-2.00(6H,m),2.60-3.10(6H,m),4.36(1H,m),6.93(2H,m),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.94(1H,br.s),8.85(1H,d,J=8.1Hz),12.8(1H,br.s)
MS(m/e)：256(M⁺-17), 201, 113(base)
[α]²⁵ _D：+6.44°(c 1.025,MeOH)
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例１２と同様に操作して、以下の実施例１３〜７２の化合物を合成した。
【００７８】
実施例１３
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：258.3 - 260.3℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.80-3.10(4H,m), 3.82(3H,s), 6.83-7.10(3H,m) 7.65(1H,d,J=8.1Hz), 12.70(1H,br.s)
MS(m/e)：312(M⁺), 200(base)
IR(KBr,ν)：3348, 1594, 1428, 1256
実施例１４
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：266.4-268.5℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.99(4H, s), 3.85(3H, s), 7.05-7.40(3H, m), 12.70(1H, br. s)
MS(m/e)：312(M⁺), 200(base)
実施例１５
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−８−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：267.6-271.1℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.97(4H,s), 3.83(3H,s), 6.98(1H,dd,J=2.8,8.4Hz)，7.23(1H,d,J=2.4Hz), 7.34(1H,d,J=8.4Hz), 12.4-13.2(1H,br.s)
MS(m/e)：312(M⁺), 200(base)
実施例１６
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：287.0-290.9℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：2.98(4H,s), 3.83(3H,s), 3.84(3H,s,), 7.06(1H,s),7.25(1H,s), 7.5-7.9(1H,br.s), 12.72(1H,s)
MS(m/e)：342(M⁺), 230, 150(base)
実施例１７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：249.1-256.8℃分解
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.80-3.39(4H,m),7.20-7.56(3H,m),7.60-7.83(1H,m)
実施例１８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：271.5-273.1℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.03(4H, m), 7.46(1H, dd, J=7.9, 1.8Hz), 7.47(1H,d，J=1.8Hz), 7.71(1H, d, J=7.9Hz), 12.8(1H, br.s)
MS(m/e)：316(M⁺), 204(base)
実施例１９
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：255.5-265.7℃分解
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.34(3H,s),2.99(4H,s),7.19(1H,d,J=7.5Hz),7.23(1H,s),7.59(1H,d,J=7.5Hz)
実施例２０
３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：206.7-207.7℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.08(4H,s), 3.85(3H,s), 6.7-7.0(2H,m), 7.0-7.2(1H,m),7.65(1H,d,J=9.1Hz), 7.6-7.9(1H,m), 8.2-8.4(2H,m), 9.22(1H,br.s)
MS(m/e)：321(M⁺), 94(base)
実施例２１
３−（２−ピリミジルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：221.8-223.1℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：2.9-3.1(4H,m), 3.85(3H,s), 6.7-7.0(2H,m), 7.09(1H,t,J=4.8Hz), 7.64(1H,d,J=9.2Hz), 8.69(2H,d,J=4.8Hz), 9.32(1H,br.s)
MS(m/e)：322(M⁺), 200, 95(base)
実施例２２
３−［２−（５−ニトロチアゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：282.0-284.7℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.82(3H, s), 6.85-7.10(2H, m), 7.72(1H, d, J=8.1Hz),8.69(1H, s)
MS(m/e)：272(M⁺), 200(base), 172
実施例２３
３−［２−（４−メチルベンゾチアゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：216.5-217.9℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：2.69(3H,s), 3.12(4H,s), 3.85(3H,s), 6.8-7.0(2H,m),7.25(1H,d,J=1.0Hz), 7.30(1H,s), 7.6-7.8(2H,m)
MS(m/e)：391(M⁺), 191(base)
実施例２４
３−［２−（４−クロロベンゾチアゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：261.8-262.9℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.10(4H,s), 3.86(3H,s), 6.8-7.0(2H,m), 7.2-7.8(5H,m)
MS(m/e)：411(M⁺), 184(base)
実施例２５
３−［２−（７−アザベンゾチアゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：250.8-252.0℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.10(4H,s), 3.86(3H,s), 6.8-6.9(2H,m), 7.3-7.5(1H,m),7.66(1H,d,J=9.2Hz), 8.11(1H,dd,J=1.4,8.4Hz), 8.54(1H,dd,J=1.5,4.8Hz)
MS(m/e)：378(M⁺), 151(base)
実施例２６
３−［４−（１−エトキシカルボニルピペリジル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：172.0-172.7℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.30-1.95(4H,m),2.65-3.13(6H,m),3.60-4.20(3H,m),3.81(3H,s),4.04(2H,q,J=7.0Hz),6.79-7.05(2H,m),7.58(1H,d,J=8.4Hz),8.60(1H,br.d,J=7.9Hz)
実施例２７
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：206.7-207.7℃
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：2.99(4H,s), 3.84(3H,s), 4.09(2H,s), 6.8-7.0(2H,m),7.58(1H,dd,J=1.3,7.2Hz)
MS(m/e)：302(M⁺), 200(base)
実施例２８
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：214.2-218.0℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.85-3.05(4H, m), 3.85(3H, s), 3.90(2H, d, J=6.2
Hz), 7.10(1H, dd, J=7.9, 2.6Hz), 7.20-7.46(2H, m), 8.87(1H, br. t), 12.6(1H, br. s)
MS(m/e)：302(M⁺), 200(base)
実施例２９
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：240.3-246.2℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.8-3.0(4H,m), 3.82(3H,s), 3.83(3H,s), 3.91(2H,d,J=5.9Hz), 7.03(1H,s), 7.21(1H,s), 8.83(1H,t,J=5.8Hz), 12.6(1H,br.s)
MS(m/e)：332(M⁺), 230(base)
実施例３０
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：211.2-214.1℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.8-3.1(4H,m), 3.92(2H,d,J=5.9Hz), 7.2-7.5(3H,m),7.5-7.8(1H,m), 8.58(1H,t,J=5.5Hz), 12.7(1H,br.s)
MS(m/e)：272(M⁺), 170(base)
実施例３１
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：212.3-215.1℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.75-3.15(4H, m), 3.93(2H, d, J=5.9Hz), 7.30-7.48(2H, m), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 8.92(1H, t, J=5.9Hz), 12.5(1H. br. s)
MS(m/e)：306(M⁺), 204
実施例３２
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：212.1-217.0℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.34(3H,s),2.86-3.10(4H,m),3.92(2H,d,J=5.9Hz),7.18(1H,d,J=7.7Hz),7.22(1H,s),7.56(1H,d,J=7.7Hz),8.88(1H,t,J=5.9Hz)
実施例３３
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール ナトリウム
m.p.：266.5-268.1℃
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：2.9-3.1(4H,m), 3.86(3H,s), 3.92(2H,s), 6.7-7.0(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.5,1.5Hz)
MS(m/e)：201, 148(base)
実施例３４
３−メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：155.4-156.4℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.02(4H,s), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.23(2H,d,J=5.5Hz)，6.7-7.0(2H,m), 7.25(1H,br.s), 7.62(1H,d,J=9.2Hz)
MS(m/e)：316(M⁺), 200(base)
実施例３５
３−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：133.1-134.7℃
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：1.29(3H,t,J=7.1Hz), 2.8-3.1(4H,m), 3.84(3H,s), 4.0-4.5(4H,m), 6.8-7.0(2H,m), 7.58(1H,dd,J=1.6,7.3Hz)
MS(m/e)：330(M⁺), 200(base)
実施例３６
３−カルバモイルメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：247.1-249.1℃分解
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.85-3.03(4H,m),3.81(3H,s),3.82(2H,d,J=5.7Hz),6.79-7.13(2H,m),7.35(1H,br.s),7.59(1H,d,J=8.1Hz),8.53(1H,t,J=5.7Hz)
実施例３７
３−ジアミルアミノカルボニルメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：121.2-121.9℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.7-1.1(6H,m), 1.1-1.8(12H,m), 3.02(4H,s), 3.1-3.5(4H,m), 3.84(3H,s), 4.23(2H,d,J=4.4Hz), 6.7-6.9(2H,m), 7.62(1H,d,J=9.2Hz), 7.81(1H,br.s)
MS(m/e)：441(M⁺), 200, 184, 142(base)
実施例３８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニルメチルアミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：280.4-282.5℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.85-3.05(4H,m),3.82(3H,s),4.19(2H,d,J=5.9Hz),6.83-7.50(2H,m),7.61(1H,d,J=8.1Hz)
実施例３９
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：217.4-218.8℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.40(3H, d, J=7.3Hz), 2.75-3.10(4H, m), 3.81(3H,s)，4.41(1H, m), 6.80-7.03(2H, m), 7.56(1H, d, J=8.1Hz), 8.76(1H,d, J=7.5Hz), 12.7(1H, br. s)
MS(m/e)：316(M⁺）, 200(base)
実施例４０
３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：231.0-233.0℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.40(3H, d, J=7.3Hz), 2.68-3.12(4H, m), 3.81(3H,s)，4.42(1H, q, J=7.3Hz), 6.80-7.02(2H, m), 7.58(1H, d, J=8.1Hz), 8.73(1H，d, J=7.3Hz), 12.7(1H, br.s)
MS(m/e)：316(M⁺), 200(base)
[α]²⁶ _D ：+11.9゜ (c 1.36, DMF)
実施例４１
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：151.4-154.6℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 2.33(1H, m)，3.02(4H, s), 3.84(3H, s), 4.72(1H, dd, J=8.8, 6.8Hz), 6.15(1H, br. s), 6.81(2H, m), 7.22(1H, m), 7.60(1H, d, J=8.8Hz)
MS(m/e)：344(M⁺), 200(base)
[α]²³ _D：+23.4゜ (c 0.5, EtOH)
実施例４２
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：135.0-136.2℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：1.99(6H, s, J=5.7Hz), 1.80(2H, m), 3.02(4H, s), 3.84(3H, s), 4.82(1H, m), 5.30(H, br. s), 6.82(2H, m), 7.15(1H, br. d,J=8.1Hz), 7.60(1H, d, J=8.1)
MS(m/e)：358(M⁺), 200(base)
[α]²³ _D：+4.8゜ (c 0.48, EtOH)
実施例４３
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：159.2-160.6℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.85(7H, m), 3.80(3H, s), 4.75(1H, m), 6.96(2H,m), 7.26(5H, s), 7.57(1H, d, J=8.1Hz), 8.78(1H, d, J=8.3Hz), 12.8(1H,br. s)MS(m/e)：392(M⁺), 200, 91(base)
実施例４４
３−（１−（Ｓ）−カルバモイル−フェニルエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1d]イソキサゾール
m.p.：177.4 - 178.6℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.60-3.13(6H,m), 3.80(3H,s), 4.47-4.80(1H,m), 6.75-7.67(8H,m) 8.37(1H,d,J=8.4Hz)
MS(m/e)：391(M⁺), 91(base)
IR(KBr,ν)：3412, 1680, 1464, 1254
実施例４５
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：199.8-203.1℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.82-3.05(4H, m), 3.81(3H, s), 4.46(2H, m), 6.92(2H, m), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 8.40(1H, d, J=7.7Hz)
MS(m/e)：332(M⁺), 200(base)
実施例４６
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：166.5-168.3℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.16(3H, d, J=6.4Hz), 2.75-3.20(4H, m), 3.81(3H,s),4.18(1H, m), 4.37(1H, m), 6.94(2H, m), 7.69(1H, d, J=8.1Hz), 7.91(1H, d，J=8.6Hz)
MS(m/e)：346(M⁺), 200, 148(base)
[α]²⁸ _D：+11.62゜ (c 1.13, MeOH)
実施例４７
３−［１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：226.9-229.4℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.60-3.15(6H,m),3.80(3H,s),4.40-4.72(1H,m),6.50-6.75(2H,m),6.94(2H,d,J=13.4),7.04(2H,d,J=13.4Hz),7.58(1H,d,J=8.1Hz),8.59(1H,d,J=8.1Hz),9.12(1H,br.s)
実施例４８
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：199.9-203.6℃
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：1.3-2.2(6H,m), 2.97(4H,s), 2.8-3.1(2H,m), 3.88(3H,s),3.89(3H,s), 4.5-4.8(1H,m), 6.96(1H,s), 7.22(1H,s)
MS(m/e)：403(M⁺), 385, 231(base)
実施例４９
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：175.6-177.2℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.20-2.05(4H, m), 2.80(2H, m), 2.82-3.15(4H, m),
4.38(1H, m), 7.30-8.10(4H, m), 8.78(1H, d, J=7.7Hz)
MS(m/e)：344(M⁺+ 1), 155, 113(base)
[α]²³ _D：+6.01゜ (c 1.16, MeOH)
実施例５０
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：201.2-202.4℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.20-2.05(4H, m), 2.74(2H, m), 2.85-3.15(4H, m)，4.38(1H, m), 7.34-7.57(2H, m), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 7.83(1H, br.s), 8.83(1H, br. d, J=7.7Hz)
MS(m/e)：377(M⁺), 359, 113(base)
[α]²⁴ _D：+5.53゜ (c 1.035, MeOH)
実施例５１
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：177.6-179.3℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.20-2.10(6H,m),2.34(3H,s),2.63-3.03(4H,m),4.38(1H,q,J=8.1Hz),7.18(1H,d,J=7.9Hz),7.22(1H,s),7.55(1H,d,J=7.9Hz),8.76(1H,d,J=8.1Hz)
実施例５２
３−（５−アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：194.8-197.3℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.30-2.00(6H, m), 2.60-3.10(6H, m), 4.36(1H, m)，6.93(2H, m), 7.58(1H, d, J=8.1Hz), 7.94(1H, br. s), 8.85(1H, d, J=8.1Hz)，12.7(1H, br. s)
MS(m/e)：374(M⁺-17), 201, 113(base)
[α]²⁹ _D：-7.18゜ (c 1.04, MeOH)
実施例５３
３−（５−アミノ−５−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：210.3-213.3℃
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：1.4-2.1(6H,m), 2.9-3.1(4H,m), 3.3-3.5(2H,m), 3.84(3H,s),4.6-4.9(1H,m), 6.8-7.0(2H,m), 7.53(1H,dd,J=1.5,7.5Hz)
MS(m/e)：330, 201(base)
実施例５４
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：166.0-169.3℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.06(3H,s),2.13(2H,t,J=7.0Hz),2.50-2.63(2H,m),2.80-3.06(4H,m),3.81(3H,s),4.54(1H,q,J=7.7Hz),6.89-7.05(2H,m),7.60(1H,d,J=8.1Hz),8.85(1H,d,J=8.1Hz),12.73(1H,br.s)
実施例５５
３−（（１Ｓ）−１，２−ジカルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：194.2-198.1℃
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：2.8-3.1(6H,m), 3.84(3H,s), 4.8-5.0(1H,m), 6.8-7.0(2H,m), 7.58(1H,dd,J=1.5,7.5Hz)
MS(m/e)：360(M⁺), 342, 200(base)
実施例５６
３−（（１Ｓ）−１，３−ジカルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：171.4-173.5℃
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：2.0-2.6(4H,m), 2.98(4H,s), 3.83(3H,s), 4.5-4.8(1H,m)，6.8-7.0(2H,m), 7.58(1H,dd,J=7.2,1.8Hz)
MS(m/e)：374(M⁺), 200(base)
実施例５７
３−（２−カルバモイル−１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：196.4-200.6℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.69(2H,d,J=5.9Hz),2.80-3.03(4H,m),3.81(3H,s),4.56-4.86(1H,m),6.76-7.03(3H,m),7.39(1H,br.s),7.59(1H,d,J=8.1Hz),8.64(1H,d,J=8.4Hz)
実施例５８
３−（３−カルバモイル−１−（Ｓ）−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：202.9-205.0℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.8-2.3(4H,m), 2.8-3.1(4H,m), 3.81(3H,s), 4.2-4.5(1H,m), 6.6-7.4(4H,m), 7.60(1H,d,J=8.1Hz), 8.83(1H,d,J=7.5Hz), 13.0(1H,br.s)
MS(m/e)：373(M⁺), 355, 200(base)
実施例５９
３−［１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（３−インドリル）エチルアミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：アモルファス
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：2.83(4H,s), 3.2-3.5(2H,m), 3.78(3H,s), 4.8-5.2(1H,m)，6.6-6.8(2H,m), 6.8-7.7(7H,m), 8.21(1H,br.s)
MS(m/e)：431(M⁺), 130(base)
実施例６０
３−［２−（４−イミダゾリル）−１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：265.9-267.8℃分解
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.70-3.23(6H,m),3.81(3H,s),4.63(1H,q,J=7.5Hz),6.79-7.05(3H,m),7.46-7.70(2H,m),8.81(1H,d,J=7.5Hz)
実施例６１
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：131.0-133.4℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：1.5-2.3(4H,m), 2.5-3.2(4H,m), 3.5-3.9(2H,m), 3.84(3H,s), 4.4(1H,t,J=6.2Hz), 4.5-5.0(1H,m), 6.4-7.6(4H,m)
MS(m/e)：360(M⁺), 200(base)
実施例６２
３−（２−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：188.1-191.7℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.80-3.15(4H, m), 4.86(1H, m), 6.80-7.05(2H, m),7.62(1H, d, J=8.4Hz), 8.10(1H, br. s), 8.96(1H, br. s), 8.98(1H,br. d, J=8.4Hz)
MS(m/e)：314(M⁺-17), 244, 200(base)
[α]²³ _D：-11.42゜ (c 0.74, MeOH)
実施例６３
３−（４−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：190.1-192.0℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.45-2.05(4H, m), 2.80(2H, m), 2.80-3.12(4H, m),3.81(3H, s), 4.38(1H, m), 6.82-7.06(2H, m), 7.59(1H, d, J=8.4Hz),7.85(2H, br. s), 8.76(1H, d, J=8.0Hz), 12.8(1H, br. s)
MS(m/e)：343(M⁺ - NH2), 200, 99(base)
[α]²⁴ _D：+4.29゜ (c 1.05, MeOH)
実施例６４
３−（５−アセトアミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：149.6-150.7℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.25-1.75(6H, m), 2.0(3H, s), 2.99(3H, s), 3.26(2H，m), 3.82(4H, br. s), 4.72(1H, m), 6.63-6.90(2H, m), 7.55(1H,m), 7.80(1H, br. s)
MS(m/e)：415(M⁺), 200
[α]²⁵ _D：+49.36゜ (c 0.505, CHCl₃)
実施例６５
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−４−ニトログアニジルブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：172.9-174.1℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.42-2.05(4H, m), 2.70-3.15(4H, m), 3.81(3H, s)，4.36(1H, m), 6.80-7.02(2H, m), 7.58(1H, d, J=8.4Hz), 7.98(1H, br.s), 8.76(1H, d, J=8.0Hz)
MS(m/e)：347(M⁺ - 117), 200(base)
[α]²⁵ _D：-0.55゜ (c 0.95, DMF)
実施例６６
３−（１−カルボキシビニルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：210.3-211.3℃ 分解
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.80-3.05(4H, m), 3.81(3H, s), 5.86(1H, br. s), 6.48(1H, br. s), 6.80-7.05(2H, m), 7.60(1H, d, J=8.1Hz)
MS(m/e)：314(M⁺), 214, 200(base)
実施例６７
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：175.4-178.2℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：2.73(2H,t,J=6.0), 3.03(4H,s), 3.6-3.9(2H,m), 3.84(3H,s),6.7-6.9(2H,m), 7.4-7.7(2H,m)
MS(m/e)：316(M⁺), 200(base)
実施例６８
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：162.5-163.5℃
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：1.7-2.1(2H,m), 2.39(2H,t,J=7.1Hz), 2.9-3.1(4H,m),3.43(2H,t,J=6.8Hz), 3.83(3H,s), 6.7-7.0(2H,m), 7.57(1H,dd,J=1.5,7.5Hz)
MS(m/e)：320(M⁺), 98(base)
実施例６９
３−（５−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：176.4-178.6℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：1.2-1.9(6H,m), 2.38(2H,t,J=6.6Hz), 3.03(4H,s), 3.3-3.7(2H,m), 3.84(3H,s), 6.6-7.0(3H,m), 7.61(1H,d,J=9.0Hz)
MS(m/e)：358(M⁺), 200(base)
実施例７０
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：140.3-140.9℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.02(4H,s), 3.5-3.75(2H,m), 3.75-3.95(2H,m), 3.84(3H,s), 6.7-6.9(2H,m), 7.2(1H,br.s), 7.60(1H,d,J=9.2Hz)
MS(m/e)：288(M⁺), 200(base)
実施例７１
３−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：134.9-135.9℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.2-1.8(4H,m), 2.7-3.1(4H,m), 3.3-3.6(4H,m), 3.6-4.1(1H,m), 3.81(3H,s), 4.31(1H,t,J=5.2Hz), 4.66(1H,t,J=5.6Hz), 6.90(1H,dd,J=8.1,2.6Hz), 6.99(1H,d,J=2.4Hz), 7.58(1H,d,J=8.1Hz), 8.12(1H,d,J=8.8Hz)MS(m/e)：346(M⁺), 200(base)
実施例７２
３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：142.9-143.7℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.03(4H,s), 3.39(3H,s), 3.4-3.8(4H,m), 3.83(3H,s),6.7-6.9(2H,m), 7.13(1H,br.s), 7.61(1H,d,J=9.2Hz)
MS(m/e)：302(M⁺), 200(base)
実施例７３
（ａ）３−（３−メトキシフェノキシ）プロピオン酸１６．０ｇをポリリン酸１００ｇに加え８０℃で５時間撹拌する。冷後、反応液に氷水を加え１０％水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、７−メトキシ−４−クロマノン７．７５ｇを得た。
【００７９】
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：2.35(3H,s),2.75(2H,t,J=6.4Hz),4.51(2H,t,J=6.5Hz),6.7-6.9(2H,m),7.78(1H,d,J=8.1Hz)
MS(m/e)：162(M⁺), 134(base)
（ｂ）ナトリウムメトキシド２．２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに分散し、氷冷下７−メトキシ−４−クロマノン６．９ｇ、シュウ酸ジメチル４．８ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解して滴下する。室温で２時間撹拌後、反応液に１０％塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３−メトキザリル−７−メトキシ−４−クロマノン１０．０５ｇを得た。
【００８０】
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.85(3H,s),3.92(3H,s),3.8-4.0(1H,m),5.39(2H,s),6.40(1H,d,J=2.2Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.84(1H,d,J=8.8Hz)
MS(m/e)：264(M⁺), 205(base)
（ｃ）３−メトキザリル−７−メトキシ−４−クロマノン１０．０ｇをメタノール１００ｍｌ中で塩酸ヒドロキシルアミン３．０ｇと２時間加熱撹拌する。反応液を冷却して析出した結晶をろ取し、冷メタノールで洗浄して得られた結晶７．０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷冷下５％水酸化ナトリウム２５ｍｌを滴下する。１時間撹拌後、１０％塩酸を加え酸性としてテトラヒドロフランを減圧留去し、析出した結晶をろ取して、３−カルボキシ−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール６．５０ｇを得た。
【００８１】
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：3.81(3H,s),5.49(2H,s),6.5-6.7(2H,m),7.48(1H,d,J=8.5Hz)MS(m/e)：247(M⁺), 203, 150(base)
（ｄ）３−カルボキシ−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２．０ｇをクロロホルム１０ｍｌに分散し、塩化チオニル３ｍｌを加えて２時間加熱撹拌した後、過剰な試薬と溶媒を留去し酸クロリドを得る。グリシンメチルエステル塩酸塩１．１０ｇ、トリエチルアミン２．５ｍｌを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、これに酸クロリドを加え１時間撹拌する。反応液に水５０ｍｌを加え析出した結晶をろ取し、３−メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２．２５ｇを得た。
【００８２】
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.80(3H,s),3.81(3H,s),4.21(2H,d,J=5.5Hz),5.57(2H,s),6.5-6.6(2H,m),7.25(1H,s),7.47(1H,dd,J=1.1,8.4Hz)
MS(m/e)：318(M⁺), 202(base)
（ｅ）３−メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２．２５ｇをメタノール５０ｍｌに分散し、氷冷下５％水酸化ナトリウム８ｍｌを滴下する。１時間撹拌後、１０％塩酸を加え酸性とし、メタノールを減圧留去する。析出した結晶をろ取して、３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール１．６０ｇを得た。
【００８３】
m.p.：254.5-257.7℃
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：3.81(3H,s), 4.06(2H,s), 5.51(2H,s), 6.5-6.7(2H,m),7.48(1H,d,J=7.7Hz)
MS(m/e)：304(M⁺), 202(base)
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例７３と同様に操作して、以下の実施例７４〜８０の化合物を合成した。
【００８４】
実施例７４
３−モルホリノカルボニル−５−オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：142.1 - 143.7℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.63-3.90(6H,m), 4.00-4.23(2H,m), 5.53(2H,s), 6.83-7.63(4H,m)
MS(m/e)：286(M⁺), 172(base)
IR(KBr,ν)：3460, 1626, 1436, 1256
実施例７５
３−モルホリノカルボニル−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：176.5-178.3℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.81(3H,s), 3.6-3.9(6H,m), 3.9-4.2(2H,m), 5.51(2H,s)，6.4-6.7(2H,m), 7.48(1H,dd,J=1.2,7.5Hz)
MS(m/e)：316(M⁺), 202, 70(base)
実施例７６
３−モルホリノカルボニル−５−オキサ−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：190.3-191.4℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：2.33(3H,s), 3.6-3.9(6H,m), 4.15(2H,t,J=5.0Hz), 5.50(2H,s), 6.7-6.9(2H,m), 7.44(1H,dd,J=1.5,7.0Hz)
MS(m/e)：300(M⁺), 186, 70(base)
実施例７７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：279.8-285.1℃(分解)
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.80(3H,s), 5.58(2H,s), 6.6-6.8(2H,m), 7.58(1H,dd,J=0.9,7.9Hz)
MS(m/e)：314(M⁺), 202(base)
実施例７８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−オキサ−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：264℃ 昇華
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：2.34(3H,s), 5.58(2H,s), 6.7-7.0(2H,m), 7.49(1H,d,J=7.7Hz)
MS(m/e)：298(M⁺), 186(base)
実施例７９
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：141.3-145.2℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.1-3.7(4H,m), 4.68(1H,t,J=5.4Hz), 5.53(2H,s), 6.9-7.7(4H,m), 8.63(1H,br.s)
MS(m/e)：260(M⁺), 172(base)
実施例８０
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：179.7-181.4℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.1-3.7(4H,m), 3.79(3H,s), 4.70(1H,t,J=5.3Hz), 5.5(2H,s), 6.60(1H,s), 6.75(1H,dd,J=2.4,8.1Hz), 7.52(1H,dd,J=1.8,7.3Hz), 8.61(1H,br.s)
MS(m/e)：290(M⁺), 202(base)
実施例８１
（ａ）３−メトキシチオフェノール１２．４ｇ、３−クロロプロピオン酸９．６ｇ、水酸化カリウム１２．０ｇを水１００ｍｌ中で１時間加熱撹拌する。反応液を冷却した後、ジエチルエーテルで洗浄し、１０％塩酸を加え酸性として酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３−（３−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸１８．６ｇを得た。
【００８５】
（ｂ）３−（３−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸１８．５ｇをベンゼン２００ｍｌに溶解し、五酸化リン４０ｇを加え１５時間加熱撹拌する。冷後、反応液に氷水を加えベンゼン層を分取し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、７−メトキシチオクロマン-４-オン９．６ｇを得た。
【００８６】
（ｃ）ナトリウムメトキシド２．８ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに分散し、氷冷下７−メトキシチオクロマン-４-オン９．２ｇ、シュウ酸ジメチル５．６ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解して滴下する。室温で２時間撹拌後、反応液に１０％塩酸を加え酸性としてクロロホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して得られた残渣１３．３ｇをメタノール１００ｍｌ中で塩酸ヒドロキシルアミン３．５ｇと１時間加熱撹拌する。反応液を冷却して析出した結晶をろ取し、冷メタノールで洗浄して、３−メトキシカルボニル−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール７．６７ｇを得た。
【００８７】
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.83(3H,s),3.99(3H,s),4.25(2H,s),6.75(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),6.87(1H,d,J=2.2Hz),7.69(1H,d,J=8.6Hz)
MS(m/e)：277(M⁺), 218(base)
（ｄ）３−メトキシカルボニル−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール７．６７ｇをメタノール１００ｍｌに分散し、５％水酸化ナトリウム２５ｍｌを滴下する。２時間撹拌した後１０％塩酸を加え酸性とし、メタノールを留去して析出した結晶をろ取し、メタノール−水より再結晶して、３−カルボキシ−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール６．４ｇを得た。
【００８８】
¹H-NMR(CD₃OD,δ)：3.83(3H,s),4.26(2H,s),6.81(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),6.91(1H,d,J=2.2Hz),7.65(1H,d,J=8.6Hz)
MS(m/e)：277(M⁺), 218(base)
（ｅ）３−カルボキシ−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２．０ｇをクロロホルム１０ｍｌに分散し、塩化チオニル５ｍｌを加えて９０分加熱撹拌後、過剰な試薬と溶媒を留去して酸クロリドを得る。５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール７５０ｍｇをピリジン５０ｍｌに溶解し、これに酸クロリドを加えて１日撹拌する。１０％塩酸を加え酸性とし析出した結晶をろ取し、ジメチルホルムアミド−水より再結晶して、３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール１．６ｇを得た。
【００８９】
m.p.：271.4-273.1℃
¹H-NMR((CH₃)₂SO,δ)：3.82(3H,s),4.32(2H,s),6.88(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.02(1H,d,J=2.2Hz), 7.73(1H,d,J=8.6Hz), 12.78(1H,br.s)
MS(m/e)：330(M⁺), 218(base)
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例８１と同様に操作して、以下の実施例８２〜８４の化合物を合成した。
【００９０】
実施例８２
３-モルホリノカルボニル-５-チア-４,５-ジヒドロナフト［2,1-ｄ］イソキサゾール
m.p.：109.7-111.2℃
¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.60-4.13(8H,m), 4.19(2H,s), 7.03-7.80(4H,m)
MS(m/e)：302(M⁺), 188(base)
IR(KBr,ν)：3450, 1652, 1634, 1228, 1116
実施例８３
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：243.6-248.7℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.81(3H,s), 3.92(2H,d,J=6.2Hz), 4.26(2H,s), 6.86(1H,dd,J=8.6,2.4Hz), 7.01(1H,d,J=2.4Hz), 7.69(1H,d,J=8.6Hz), 8.97(1H,t,J=6.1Hz)
MS(m/e)：320(M⁺), 218(base)
実施例８４
５，５−ジオキソ−３−モルホリノカルボニル−５−チア−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：193.0-193.9℃
¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.69(8H,br.s),4.89(2H,s),7.76-8.13(4H,m)
次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。
【００９１】

活性成分を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、それに澱粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％の澱粉のりを上記混合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径１０００ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to novel bicyclic fused [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid derivatives. The compound of the present invention has an anti-ulcer effect, and is useful as a therapeutic agent for peptic ulcer, for example, gastric ulcer, duodenal ulcer and the like.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, some naphtho [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acids having an analgesic and anti-inflammatory action as derivatives having a fused bicyclic compound [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid skeleton Derivatives and their 4,5-dihydro derivatives are known (see JP-B-46-17235; JP-B-46-32177; Pharmaceutical Journal, Vol. 95, p. 815 (1975)).
[0003]
On the other hand, as a bicyclic compound fused isoxazole-3-carboxylic acid derivative having a gastric acid secretion inhibitory action, a certain derivative having a naphtho [1,2-c] isoxazole-3-carboxylic acid skeleton is known. (See JP-B-47-37168) These effects are by no means strong and are not yet satisfactory as pharmaceuticals.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a compound having a strong anti-ulcer effect.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have found that certain bicyclic fused [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid derivatives have potent anti-stress ulcer activity and / or gastric acid secretion inhibitory activity.
[0006]
Thus, according to the present invention, general formula (I)
[0007]
Embedded image

[0008]
Where:
A is CH, CH_Two, S, O or SO_TwoRepresents
R¹Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R^TwoIs (i) a heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O;
(Ii) NH from α-amino acid_TwoThe remaining groups except where the carboxyl group present in the group can be in the form of a salt, ester or amide;
(Iii)-(CH_Two)_nA group of —COOH, wherein n represents an integer of 2 to 5;
(Iv) represents a lower alkyl group substituted with a hydroxy group or a lower alkoxy group, or
R¹And R^TwoMay form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic group which may further contain a heteroatom selected from N, S and O;^ThreeAnd R^FourRepresents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group or a hydroxy group,
The dashed line represents an additional bond when A is CH;
Provided that A is CH or CH_Two, R¹Is limited to hydrogen atoms,
And a fused [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid derivative or a salt thereof.
[0009]
As used herein, the term "lower" means that the group or compound to which this term is attached has no more than 6, preferably no more than 4, carbon atoms.
[0010]
Thus, examples of the "lower alkyl group" include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, n-hexyl and the like. The "lower alkoxy group" includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isopentyloxy and the like. Examples of the “lower alkenyloxy group” include an allyloxy, isopropenyloxy, 2-butenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy group and the like.
[0011]
In the above formula (I), R^TwoThe “heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O” which can be represented by a monocyclic or polycyclic ring which may have an optional substituent, preferably a monocyclic ring Or a bicyclic heterocyclic group, and the heterocyclic ring in the group may be a saturated one, but generally an unsaturated one (aromatic) is preferable, and a monocyclic one is preferable. It may be a heterocyclic ring condensed with a monocyclic hydrocarbon group. The heterocycle can usually be a 5- or 6-membered ring. Further, the substituent of the heterocyclic group preferably includes one or two substituents selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a nitro group.
[0012]
Specific examples of the substituent of the heterocyclic group include, for example, methyl, ethyl, methoxy, isopropoxy, chloro, bromo, nitro group, and the like, and specific examples of the ring of the heterocyclic group include For example, thienyl, furyl, pyrrolyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzothienyl, benzofuranyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, pyridinothiazolyl, Piperidinyl and the like can be mentioned.
[0013]
Also, R^Two"Α-amino acid to NH_Two"Remaining group excluding" means a group consisting of an α-L-amino acid or an α-D-amino acid and the remaining part of the amino acid obtained by removing an amino group. And all kinds of α-amino acids such as functional group-protected derivatives thereof, homo- or nor derivatives thereof, and dehydro derivatives thereof. Among them, particularly preferred groups include α-L- or -D-amino acids constituting naturally occurring proteins, such as glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, phenylalanine, tyrosine, and tryptophan. , Aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, histidine, lysine, and arginine, the remainder of which is obtained by removing the amino group.
[0014]
Here, the salt form in the case where "the carboxyl group present in the group can be in the form of a salt, ester or amide" is preferably a metal salt, for example, a salt with an alkali metal such as sodium or potassium. Salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; salts with zinc; salts with aluminum, and the like. The form of the ester is preferably a lower alkyl ester (eg, methyl ester, ethyl ester, n Particularly preferred are lower alkyl esters such as aryl esters (eg, phenyl esters, 4-chlorophenyl esters); aralkyl esters (eg, benzyl esters, phenethyl esters); Unsubstituted amides; mono- or di- Lower alkyl-substituted amides (eg, methylamide, ethylamide, propylamide, dimethylamide, diethylamide, di-n-pentylamide, etc.); substituted with a heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O Amides (e.g., N-thienylamide, furilamide, N-pyrrolamide, N-furanylamide, N-pyridylamide, N-imidazolylamide, N-pyrazolylamide, N-triazolylamide, N-tetrazolylamide, N- 5- or 6-membered monocyclic compounds such as oxazolylamide, N-isoxazolylamide, N-thiazolylamide, N-thiadiazolylamide, N-pyrimidinylamide, N-pyridazinylamide group Saturated heterocyclic group) and the like.
[0015]
Further, R^TwoThe "lower alkyl group substituted with a hydroxy group or a lower alkoxy group" which can be represented by a lower alkyl group substituted with one or two hydroxy groups or a lower alkoxy group, specifically, for example, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1,5-dihydroxy-2-pentyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 1,5-dimethoxy-2-pentyl group And the like.
[0016]
On the other hand, R¹And R^TwoMay be combined with a nitrogen atom to which they are bonded to form a heterocyclic group which may further contain a heteroatom selected from N, S and O. The cyclic group is preferably monocyclic and saturated, particularly a 5- or 6-membered one. The substituent of the heterocyclic group is preferably a lower alkyl group; a lower alkoxy group; One substituent selected from a phenyl group which may be substituted with an atom; a carboxyl group; a lower alkoxycarbonyl group; an oxo group and a protected oxo group (for example, an ethylenedioxy group). Further, when the heterocycle further contains S (sulfur atom) as a hetero atom, the sulfur atom may be in a mono- or di-oxide form.
[0017]
Thus, specific examples of the substituent of the heterocyclic group include, for example, methyl, ethyl, methoxy, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, oxo, ethylenedioxy, phenyl, 4-chlorophenyl, and the like. Specific examples of the ring of the heterocyclic group include 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-imidazolidinyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl and the like.
[0018]
In the present invention, a preferred group of compounds is that A is CH or CH_TwoA compound of formula (I) wherein
[0019]
Another preferred group of compounds is R¹Is a compound in which represents a hydrogen atom.
[0020]
Yet another group of preferred compounds is R^TwoIs a heteroatom selected from monocyclic or bicyclic N, S and O which may be substituted with one or two substituents selected from lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms and nitro groups. A 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group containing from 4 to 4 amino acids;_Two(Where the carboxyl group present in the group is a metal salt; lower alkyl ester, aryl ester or aralkyl ester; or unsubstituted amide, mono- or di-lower alkyl-substituted amide or N, S And (O may be in the form of an amide substituted with a heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from O);_Two)_nA compound of formula (I) in which it represents a group of -COOH (where n represents an integer from 2 to 5); or a lower alkyl group substituted by one or two hydroxy groups or lower alkoxy groups.
[0021]
Another preferred group of compounds is R¹And R^TwoMay further contain one heteroatom selected from N, S and O together with the nitrogen atom to which they are attached, and further have the ring substituted with a lower alkyl group; a lower alkoxy group; A 5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group which may be substituted with one substituent selected from an oxo group and a protected oxo group; a carboxyl group; a lower alkoxycarbonyl group; It is a compound of formula (I) when it represents a cyclic group.
[0022]
On the other hand, the group R^ThreeAnd R^FourIn a preferred group of compounds, R^ThreeRepresents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group or a hydroxy group;^FourRepresents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Another preferred group of compounds is R^ThreeAnd R^FourRepresents the above meaning, and R^ThreeIs substituted at the 7-position of the fused isoxazole ring;^FourIs a compound of the formula (I) wherein the 8-position of the fused isoxazole ring is substituted. Further, particularly preferable from the viewpoint of pharmacological action, R^ThreeRepresents a hydrogen atom, a lower alkoxy group or a lower alkenyloxy group;^FourWherein R represents a hydrogen atom.
[0023]
In addition, the “halogen atom” in the present specification includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0024]
The compounds of formula (I) of the present invention can also be present as salts, examples of which are salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; Examples thereof include salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, tartaric acid, and p-toluenesulfonic acid. Among them, pharmacologically acceptable salts are suitable.
[0025]
Representative examples of the compounds of the formula (I) provided by the present invention include the following in addition to those listed in the Examples below.
[0026]
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -8-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -7,8-dimethoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -7-hydroxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -7- (3-methyl-2-butenyloxy) naphtho [2,1-d] isoxazole;
3- (2-pyrimidylaminocarbonyl) -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- [4- (1-ethoxycarbonylpiperidyl) aminocarbonyl] -7-methylnaphtho [2,1-d] isoxazole,
3-carboxymethylaminocarbonyl-7,8-dimethoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3-carboxymethylaminocarbonyl-7-chloronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3-carboxymethylaminocarbonyl-7-hydroxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3-carboxymethylaminocarbonyl-7- (3-methyl-2-butenyloxy) naphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (methoxycarbonylmethylaminocarbonyl) naphtho [2,1-d] isoxazole,
3-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (R) -carboxyethylaminocarbonyl) naphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (R) -carboxyethylaminocarbonyl) -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -7,8-dimethoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (R) -carboxyethylaminocarbonyl) -7-methylnaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxy-3-methylbutylaminocarbonyl) naphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxy-2-phenylethylaminocarbonyl) -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -7-chloronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -7- (3-methyl-2-butenyloxy) naphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-carbamoyl-1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxy-4-hydroxybutylaminocarbonyl) -7-methylnaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1-carboxyvinylaminocarbonyl) -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) -7- (3-methyl-2-butenyloxy) naphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (3-carboxypropylaminocarbonyl) -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (3-carboxypropylaminocarbonyl) -7,8-dimethoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (3-carboxypropylaminocarbonyl) -7-chloronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) naphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-methoxyethylaminocarbonyl) -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- [5- (1-H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -7- (3-methyl-2-butenyloxy) -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole;
3- (4-pyridylaminocarbonyl) -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3-carboxymethylaminocarbonyl-7- (3-methyl-2-butenyloxy) -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3-carbamoylmethylaminocarbonyl-7,8-dimethoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (R) -carboxyethylaminocarbonyl) -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -7-chloro-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -7-methyl-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxy-2-phenylethylaminocarbonyl) -7-chloro-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole;
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -7- (3-methyl-2-butenyloxy) -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole;
3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (3-carboxypropylaminocarbonyl) -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (3-carboxypropylaminocarbonyl) -7-chloro-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-methoxyethylaminocarbonyl) -7-chloro-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5-oxa-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5-oxa-7-methyl-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5-oxa-7- (3-methyl-2-butenyloxy) -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole;
3-carboxymethylaminocarbonyl-5-oxa-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3-carboxymethylaminocarbonyl-5-oxa-7,8-dimethoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxy-2-methylpropylaminocarbonyl) -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (3-carboxypropylaminocarbonyl) -5-oxa-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3-thiomorpholinocarbonyl-5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1-piperidinylcarbonyl) -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (4-oxo-1-piperidinylcarbonyl) -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole;
3- (4,4-ethylenedioxy-1-piperidinylcarbonyl) -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole;
3- (4-carboxy-1-piperidinylcarbonyl) -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-carboxy-1-pyrrolidinylcarbonyl) -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (4-phenyl-1-piperazinylcarbonyl) -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole;
3- [4- (4-chlorophenyl) -1-piperazinylcarbonyl] -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3-carboxymethylaminocarbonyl-5-thia-7-methyl-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -5-thia-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -5-thia-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) -5-thia-7,8-dimethoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) -5-thia-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole,
3- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) -5-thia-7-chloro-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole and the like.
[0027]
According to the present invention, the compound of formula (I) or a salt thereof has the formula
[0028]
Embedded image

[0029]
Where A, R^ThreeAnd R^FourHas the meaning described above,
A carboxylic acid of the formula
[0030]
Embedded image

[0031]
Where R¹And R^TwoHas the meaning described above,
By reacting with an amine or a reactive derivative thereof, and, if necessary, converting the reaction product into a salt.
[0032]
According to the method of the present invention, the carboxylic acid of formula (II) or a reactive derivative thereof is amidated with an amine of formula (III) or a reactive derivative thereof.
[0033]
The amidation reaction can be carried out according to various methods known per se, depending on the type of the starting material, carboxylic acid or its reactive derivative and amine or its reactive derivative.
[0034]
For example, when a reactive derivative of the carboxylic acid of the formula (II) is used as a starting material, the reactive derivative used for activating a carboxyl group when performing an amidation reaction in the field of peptide chemistry is Any of them can be used, and the reaction of the reactive derivative thereof with the amine of the formula (III) includes, for example, the following.
[0035]
(i) Acid chloride method:
The carboxylic acid of the formula (II) is reacted with thionyl chloride, phosgene, phosphorus pentachloride or the like in the absence of a solvent or in a solvent such as chloroform, diethyl ether or benzene under ice-cooling or room temperature to form an acid chloride. The amine of the formula (III) is reacted. This reaction may be carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide and pyridine, if necessary.
[0036]
(ii) Azide method:
Using a lower alkyl ester of a carboxylic acid of the formula (II) as a starting material, hydrazine is first reacted in a solvent such as methanol, ethanol, or dimethylformamide at a reaction temperature near room temperature to convert to hydrazide. The compound is dissolved in acetic acid or a mixture thereof and dimethylformamide or tetrahydrofuran, reacted with sodium nitrite at about room temperature, and the azide produced is reacted with the amine of the formula (III).
[0037]
(iii) Carbodiimide method:
The carboxylic acid of the formula (II) and the amine of the formula (III) are dissolved in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran or dioxane, and reacted with N, N-dicyclohexylcarbodiimide under ice-cooling.
[0038]
(iv) the ester method;
A lower alkyl ester of a carboxylic acid of formula (II), such as a methyl ester, may be heated with an amine of formula (III) in the absence of a solvent, or alternatively, a carboxylic acid of formula (II) may be added to p-nitrophenol, chloroacetonitrile, The active ester is converted by reacting N-hydroxysuccinimide or the like, and then the amine of the formula (III) is reacted.
[0039]
(v) Mixed acid anhydride method:
A lower alkyl chlorocarbonate is added to a carboxylic acid of the formula (II) in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chloroform or ethyl acetate in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at a reaction temperature of about −20 to 0 ° C. An acid derivative such as phosphorus oxychloride or dibenzyl phosphate is reacted to form a mixed acid anhydride, which is then reacted with an amine of the formula (III).
[0040]
(vi) Active amide method:
The carboxylic acid of the formula (II) is reacted with N, N-carbonyldiimidazole in a solvent such as dimethylformamide at a reaction temperature of about -20 to 0 ° C. to react the resulting imidazolide with the amine of the formula (III) Let it.
[0041]
On the other hand, when a reactive derivative of the amine of the formula (III) is used as a starting material, any of the reactive derivatives used for activating an amino group when performing an amidation reaction in the field of peptide chemistry is used. Reactions of these reactive derivatives with the carboxylic acids of the formula (II) which can be used include, for example:
[0042]
(1) Phosphazo method:
The amine of the formula (III) is reacted with phosphorus trichloride in a solvent such as pyridine or toluene-triethylamine under ice-cooling to react the resulting phosphazo compound with the carboxylic acid of the formula (II). The proportion of phosphorus trichloride used is about 0.5 mol per mol of the amine of the formula (III).
[0043]
(2) Isocyanate method:
The amine of the formula (III) is reacted with phosgene under heating in a solvent such as toluene or pyridine to react the resulting isocyanate with the carboxylic acid of the formula (II).
[0044]
(3) Phosphite method:
The amine of the formula (III) is added to a chlorophosphite diester such as diethyl chlorophosphite or chlorophosphite in a solvent such as benzene, toluene, chloroform or benzonitrile in the presence of a base such as pyridine at room temperature or under reflux. Reaction is performed with o-phenylene phosphite and the like, and then with a carboxylic acid of the formula (II).
[0045]
The amidation reaction can also be carried out by directly condensing the carboxylic acid of the formula (II) and the amine of the formula (III). The reaction is carried out, for example, in a solvent such as benzene, toluene, dimethylformamide, and chloroform at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, and if necessary, a condensing agent, for example, silicon tetrachloride, titanium tetrachloride, a Lewis acid such as trichlorophenylsilane, It can be carried out in the presence of a strongly acidic ion exchange resin such as Amberlite IR-120.
[0046]
Thus, a bicyclic compound condensed [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid derivative of the formula (I) aimed at by the present invention is produced, and the compound may be an inorganic acid or a compound as described above, if necessary. The salt can be converted to the corresponding salt by treating with an organic acid.
[0047]
In the carboxylic acid of the formula (II) used as a starting material in the amidation reaction described above, a part of the compound when A represents CH or CH2 and the compound when A represents S, O or SO2 are conventional compounds. It is a novel compound not described in the literature, and can be synthesized, for example, according to the following reaction formula 1.
[0048]
Embedded image

[0049]
Embedded image

[0050]
In the above reaction formula, A, R^ThreeAnd R^FourHas the meaning described above.
[0051]
The reaction of the compound of the formula (IV) with dimethyl oxalate in the above reaction scheme 1 is carried out, for example, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, methanol or ethanol in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium hydride or sodium amide. The reaction can be performed at a reaction temperature from ice-cooling to room temperature. The resulting compound of formula (V) is then subjected to a cyclization reaction with hydroxylamine. The cyclization reaction is treated with hydroxylamine hydrochloride in an inert solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, if necessary, in the presence of a dehydrating agent such as polyphosphoric acid, concentrated sulfuric acid, or hydrohalic acid. It can be done by doing. The reaction temperature is preferably from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, and the proportion of hydroxylamine hydrochloride used is preferably about 1 to 1.5 mol per 1 mol of the compound of the formula (V).
[0052]
Thus, in the above formula (II), A is CH_Two, O or S, a methyl ester which is one of the reactive derivatives of the compound, that is, the compound of the formula (II-1) is obtained. The resulting compound of the formula (II-1) can be converted to the free carboxylic acid of the formula (II-2) by hydrolysis, if necessary. The hydrolysis can be easily carried out according to a conventional method, for example, by treating with an alkali such as an aqueous solution of sodium hydroxide in an inert solvent such as methanol or ethanol.
[0053]
In the formula (II), the compound in which A is CH and the broken line represents an additional bond can be synthesized by subjecting the compound of the formula (II-1) to a dehydrogenation reaction.
[0054]
The dehydrogenation reaction is carried out using an oxidizing agent such as manganese dioxide, lead tetraacetate, phosphorus pentachloride, halogen, oxygen, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, chloranil, 1,1-diphenyl-. It can be carried out by treating with 2-picrylhydrazyl or the like. The reaction conditions vary depending on the type of oxidizing agent used, but are known per se.For example, when bromine is selected as the oxidizing agent, the reaction is carried out in a solvent such as chloroform or carbon tetrachloride at room temperature to reflux of the reaction mixture. The reaction may be carried out at a reaction temperature of about 1 to 1.1 mol of bromine per mol of the compound of the formula (II-1). When phosphorus pentachloride is selected as the oxidizing agent, the reaction is carried out in a solvent such as carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane at a reaction temperature from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, and per mole of the compound of the formula (II-1). The reaction can be performed using about 1 to 1.1 mol of phosphorus pentachloride.
[0055]
The resulting compound of the formula (II-3) can be converted to the free carboxylic acid of the formula (II-4) by hydrolyzing, if necessary, as described above.
[0056]
In the above formula (II), A is SO_TwoWhen A represents S, the compound represented by the formula (II-2) can be obtained by converting potassium permanganate, chromic acid, ruthenium tetroxide, halogen, ozone, hydrogen peroxide, perbenzoic acid, etc. It can be easily obtained by oxidizing with an oxidizing agent. When hydrogen peroxide is selected as the oxidizing agent, the reaction can be performed in a solvent such as acetic acid or acetone at a reaction temperature of about room temperature.
[0057]
Thus, the compound of formula (I) produced according to the method of the present invention can be isolated from the reaction mixture by a means known per se, for example, a method such as recrystallization, distillation, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like. It can be purified.
[0058]
【The invention's effect】
The fused [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid derivative represented by the formula (I) of the present invention described above has an excellent anti-stress ulcer effect and / or a gastric acid secretion inhibitory effect. It is effective in treating peptic ulcers such as gastric ulcer and duodenal ulcer.
[0059]
The anti-ulcer effect of the compounds of formula (I) of the present invention is shown by the following animal experiments.
[0060]
(1) Measurement of gastric acid secretion inhibitory action
In the experiment, male Wistar rats aged 7 weeks were used and fasted all day and night before drug administration. The drug was suspended in a 2% gum arabic solution and administered orally at a dose of 30 mg / kg. One hour after drug administration, the pylorus of the rat was ligated under light ether anesthesia. Four hours after pyloric ligation, the rats were sacrificed with excess ether and the contents of the stomach were collected in graduated test tubes. The collected gastric juice was separated from the residue by centrifugation, and the amount of the solution and its acidity were measured. The measurement of the acidity was performed using 0.1N-sodium hydroxide by an automatic titrator manufactured by Radiometer. The effect of the drug was determined by comparing the amount of acid excretion (product of the acidity and the fluid volume) at 4 hours of the pylorus ligation with the amount of acid excretion in the solvent-administered group as an index, and expressed as an inhibition rate (%).
[0061]
The results are shown in Table 1 below.
[0062]
Table 1
Compound                   Suppression rate (%)
Example 1 44.2
Example 2 35.7
Example 4 41.1
Example 5 60.4
Example 7 74.2
Example 11 49.4
Example 49 35.7
Example 50 47.5
Example 79 41.0
(2) Measurement of anti-stress ulcer action
9-week-old male Wistar rats were used in the experiment, and fasted all day and night before drug administration. The drug was suspended in a 2% gum arabic solution and administered orally at a dose of 30 mg / kg. Thirty minutes after the administration of the drug, the rat was placed in a restraint cage and immersed in a constant temperature water bath at 21 ° C up to the thoracic xiphoid process. Six hours after restraining in water, the rats were sacrificed with an excessive amount of ether and the stomach was removed. The tissue image was taken into an image analyzer (LA-555, Pierce Co., Ltd.) from a video camera, and the area of the lesion was calculated by a computer. The effect of the drug was determined by comparing the area of the gastric lesion with the area of the gastric lesion in the solvent-administered group using the area of the gastric lesion as an index, and expressed as the inhibition rate (%).
[0063]
The results are shown in Table 2 below.
[0064]
Table 2
Compound                   Suppression rate (%)
Example 1 70.3
Example 6 61.8
Example 12 60.2
Example 13 79.8
Example 27 82.4
Example 29 61.1
Example 30 79.2
Example 31 59.7
Example 39 66.2
Example 40 72.5
Example 73 70.2
Example 77 85.3
Example 83 79.1
Thus, the compound represented by the formula (I) of the present invention can be used as an anti-ulcer agent by oral administration or parenteral administration (for example, intramuscular injection, intravenous injection, rectal administration, transdermal administration) for the treatment and treatment of humans and other mammals. Administration, etc.).
[0065]
When the compound according to the present invention is used as a drug, it may be in a solid form (eg, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche tablet, etc.) It can be prepared and used in a solid form (eg, suppository, ointment, etc.) or a liquid form (injection, emulsion, suspension, lotion, spray, etc.). Thus, non-toxic additives that can be used in the above formulations include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof, gum arabic, Examples include polyethylene glycol, alkyl p-hydroxybenzoate, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, and citric acid. The agent can also contain other therapeutically useful agents.
[0066]
The content of the compound of the present invention in the medicament depends on its dosage form, but is generally 0.1 to 50% by weight in solid and semi-solid forms, and 0 in liquid form. It is desirable to contain it at a concentration of 0.05 to 10% by weight.
[0067]
The dose of the compound of the present invention can be varied widely depending on the kind of human or other warm-blooded animals, the administration route, the severity of the symptoms, the diagnosis of a physician and the like. -50 mg / kg, preferably 0.5-10 mg / kg. However, it is, of course, possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range depending on the severity of the symptoms of the patient and the diagnosis of the doctor as described above. The above dose can be administered once or several times a day.
[0068]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be further described with reference to examples.
[0069]
Example 1
(A) 1388 g of 3-methoxycarbonyl-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole is dissolved in 15 liters of carbon tetrachloride, and 1059 g of bromine is added dropwise under reflux with heating. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from 30 liters of methanol to obtain 1312 g of 3-methoxycarbonylnaphtho [2,1-d] isoxazole.
[0070]
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 4.12 (3H, s), 7.60-7.88 (3H, m), 7.90-8.13 (2H, m), 8.35-8.55 (1H, m)
(B) 1312 g of 3-methoxycarbonylnaphtho [2,1-d] isoxazole is suspended in 37 L of methanol, 6.5 L of a 1N sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred for 1 hour. The reaction solution is made weakly acidic with 1N-hydrochloric acid and then poured into a large amount of water. The precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to obtain 1291 g of 3-carboxynaphtho [2,1-d] isoxazole.
[0071]
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.51 (2H, s), 7.52-7.83 (2H, m), 7.85-8.06 (1H, m), 8.20-8.46 (1H, m)
(C) 109 g of 3-carboxynaphtho [2,1-d] isoxazole is suspended in 650 ml of chloroform, and 200 g of phosphorus pentachloride is added. After stirring for 30 minutes, chloroform and generated phosphorus oxychloride are distilled off, and the residue is added to 1.2 L of a pyridine solution of 43.1 g of 5-amino-1H-tetrazole under ice-cooling, followed by stirring overnight. After completion of the reaction, pyridine is distilled off under reduced pressure, and the residue is poured into water and made weakly acidic with 1N hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from dimethylformamide-acetone to obtain 103 g of 3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] naphtho [2,1-d] isoxazole.
[0072]
m.p .: Decompose at 281.7-283.4 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.69-7.96 (2H, m), 8.03 (2H, s), 8.10-8.36 (1H, m), 8.36-8.65 (1H, m), 14.00 (1H, br.s)
The following compounds of Examples 2 to 11 were synthesized by appropriately selecting appropriate carboxylic acids and amines as starting materials and operating in the same manner as in Example 1.
[0073]
Example 2
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.96 (3H, s), 7.44 (1H, dd, J = 2.5,8.9Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.94 (2H, d, J = 2.2Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8Hz)
MS (m / e): 310 (M⁺), 199 (base)
Example 3
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -7-chloronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 350 ° C or higher
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.10 (1H, d, 8.8Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.8Hz)
MS (m / e): 314 (M⁺), 203 (base)
Example 4
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -7-methylnaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 292.2-293.0 ℃ decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.58 (3H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.80-8.10 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.6Hz)
Example 5
3- (carboxymethylaminocarbonyl) naphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: Decomposed at 222.7-232.6 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 4.04 (2H, d, J = 6.2Hz), 7.66-7.90 (2H, m), 7.99 (2H, d, J = 3.5Hz), 8.05-8.30 (1H, m), 8.30-8.53 (1H, m), 9.25 (1H, t, J = 6.2Hz), 12.72 (1H, br.s)
Example 6
3-carboxymethylaminocarbonyl-7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: Decompose at 223.4-226.2 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.95 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 6.2Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.8,2.4Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.0Hz), 9.20 (1H, t, J = 6.2Hz), 12.65 ( 1H, br.s)
Example 7
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) naphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 225.0-227.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.47 (3H, d, J = 7.5Hz), 4.55 (1H, q, d, J = 7.5Hz), 7.83 (2H, m), 7.99 (2H, m), 8.20 (1H, m ), 8.45 (1H, m), 9.25 (1H, br.d, J = 7.5Hz), 12.6 (1H, br.s)
MS (m / e): 284 (M⁺), 169
Example 8
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) naphtho [2,1-d] isoxazole hydrochloride
m.p .: 188.3-192.6 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.23-2.13 (6H, m), 2.60-2.95 (2H, m), 4.50 (1H, q, J = 7.0Hz), 7.50-8.60 (6H, m), 9.20 (1H, d, (J = 7.0Hz)
Example 9
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -7-methoxynaphtho [2,1-d] isoxazole hydrochloride
m.p .: 233.2-238.8 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.10-2.10 (6H, m), 2.60-2.93 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.49 (1H, q, J = 7.5Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0,2.4Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.0Hz), 9.14 (1H, d, J = 7.9Hz), 12.40 (1H, br.s)
Example 10
3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) naphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 208.0-211.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.6 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.58 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.70-7.92 (2H, m), 7.99 (2H, m), 8.18 (1H, m ), 8.45 (1H, m), 9.04 (1H.br.t), 12.25 (1H, br.s)
MS (m / e): 284 (M⁺), 169 (base)
Example 11
3- (3-carboxypropylaminocarbonyl) naphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 194.5-196.6 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.85 (2H, q, J = 6.8Hz), 2.33 (2H, d, J = 6.8Hz), 3.38 (2H, m), 7.70-7.95 (2H, m), 8.00 (2H, m ), 8.19 (1H, m), 8.44 (1H, m), 9.09 (1H, br.t), 11.9 (1H, br.s)
MS (m / e): 289 (M⁺), 169 (base)
Example 12
(A) 20 ml of hydrazine monohydrate is added to 70 ml of an ethanol solution of 22.2 g of 3-methoxycarbonyl-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole and heated for 30 minutes. After cooling, the precipitated crystals were collected and recrystallized from ethanol to obtain 19.1 g of 3-hydrazinocarbonyl-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole as colorless crystals.
[0074]
¹N-MNR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.75-3.05 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, br.s), 6.78-7.04 (2H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.1Hz) , 9.80 (1H, br.s)
MS (m / e): 259 (M⁺, base), 200
(B) A solution of 25.9 g of 3-hydrazinocarbonyl-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole in 1.2 liter of acetic acid and 340 ml of dimethylformamide was cooled to 0 ° C. An aqueous solution of 100 ml of hydrochloric acid and 6.9 g of sodium nitrite is added dropwise and stirred for 30 minutes. The reaction solution is poured into 4 liters of ice-water to obtain 26 g of precipitated crystals. To a solution of 20 g of the obtained azide in 300 ml of dimethylformamide, 35.56 g of ε-benzyloxycarbonyl-lysine ethyl ester p-toluenesulfonate and 20 ml of triethylamine are added and stirred overnight. The reaction solution was extracted with ethyl acetate and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give colorless oily 3- (1- (S) -ethoxycarbonyl-5-benzyloxycarbonylaminopentylaminocarbonyl). ) -7-Methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole 37 g was obtained.
[0075]
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 1.29 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.35-2.04 (6H, m), 3.00 (4H, s), 3.18 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.72 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.73-6.8 (2H, m), 7.31 (5H, br.s), 7.60 (1H, m)
MS (m / e): 535 (M⁺), 427,91 (base)
[Α]^{twenty five} _D： -6.68 ° (c 1.08, MeOH)
(C) Ethanol solution of 36.4 g of 3- (1- (S) -ethoxycarbonyl-5-benzyloxycarbonylaminopentylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole 80 ml of 1N sodium hydroxide is added to 300 ml, and the mixture is stirred for 30 minutes. 2N-hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it weakly acidic, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to give colorless crystals of 3- (1- (S) -carboxy-5-benzyloxycarbonylaminopentylamino). 30 g of (carbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole were obtained.
[0076]
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.20-2.05 (6H, m), 2.73-3.15 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.32 (1H, m), 4.99 (2H, s), 6.80-7.05 (2H, m), 7.32 (5H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.70 (1H, br.s)
MS (m / e): 507 (M⁺), 290,91 (base)
[α]^{twenty five} _D： + 6.48 ° (c 1.03, MeOH)
(D) 3- (1- (S) -carboxy-5-benzyloxycarbonylaminopentylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole 29.7 g of trifluoroacetic acid The 180 ml solution is stirred for 2 days at room temperature. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in 2N-hydrochloric acid-ethyl acetate and distilled off twice. The residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate to give colorless crystals of 3- (5- 17.2 g of amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole hydrochloride was obtained.
[0077]
m.p .: 207.6-209.2 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.30-2.00 (6H, m), 2.60-3.10 (6H, m), 4.36 (1H, m), 6.93 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.94 (1H, br.s), 8.85 (1H, d, J = 8.1Hz), 12.8 (1H, br.s)
MS (m / e): 256 (M⁺-17), 201, 113 (base)
[α]^{twenty five} _D： + 6.44 ° (c 1.025, MeOH)
The following compounds of Examples 13 to 72 were synthesized by appropriately selecting appropriate carboxylic acids and amines as starting materials and operating in the same manner as in Example 12.
[0078]
Example 13
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 258.3-260.3 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.80-3.10 (4H, m), 3.82 (3H, s), 6.83-7.10 (3H, m) 7.65 (1H, d, J = 8.1Hz), 12.70 (1H, br.s)
MS (m / e): 312 (M⁺), 200 (base)
IR (KBr, ν): 3348, 1594, 1428, 1256
Example 14
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -6-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 266.4-268.5 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.99 (4H, s), 3.85 (3H, s), 7.05-7.40 (3H, m), 12.70 (1H, br.s)
MS (m / e): 312 (M⁺), 200 (base)
Example 15
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 267.6-271.1 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.97 (4H, s), 3.83 (3H, s), 6.98 (1H, dd, J = 2.8,8.4Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.34 (1H, d , J = 8.4Hz), 12.4-13.2 (1H, br.s)
MS (m / e): 312 (M⁺), 200 (base)
Example 16
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -7,8-dimethoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 287.0-290.9 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 2.98 (4H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s,), 7.06 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.5-7.9 (1H, br.s) , 12.72 (1H, s)
MS (m / e): 342 (M⁺), 230, 150 (base)
Example 17
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: Decompose at 249.1-256.8 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.80-3.39 (4H, m), 7.20-7.56 (3H, m), 7.60-7.83 (1H, m)
Example 18
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -7-chloro-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 271.5-273.1 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.03 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.9, 1.8Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9Hz), 12.8 (1H, br.s)
MS (m / e): 316 (M⁺), 204 (base)
Example 19
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -7-methyl-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 255.5-265.7 ° C decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.34 (3H, s), 2.99 (4H, s), 7.19 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.23 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.5Hz)
Example 20
3- (2-pyridylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 206.7-207.7 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.08 (4H, s), 3.85 (3H, s), 6.7-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.6- 7.9 (1H, m), 8.2-8.4 (2H, m), 9.22 (1H, br.s)
MS (m / e): 321 (M⁺), 94 (base)
Example 21
3- (2-pyrimidylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 221.8-223.1 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 2.9-3.1 (4H, m), 3.85 (3H, s), 6.7-7.0 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 4.8Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.69 (2H, d, J = 4.8Hz), 9.32 (1H, br.s)
MS (m / e): 322 (M⁺), 200, 95 (base)
Example 22
3- [2- (5-nitrothiazolyl) aminocarbonyl] -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 282.0-284.7 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.82 (3H, s), 6.85-7.10 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.69 (1H, s)
MS (m / e): 272 (M⁺), 200 (base), 172
Example 23
3- [2- (4-methylbenzothiazolyl) aminocarbonyl] -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 216.5-217.9 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 2.69 (3H, s), 3.12 (4H, s), 3.85 (3H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.30 (1H, s), 7.6-7.8 (2H, m)
MS (m / e): 391 (M⁺), 191 (base)
Example 24
3- [2- (4-chlorobenzothiazolyl) aminocarbonyl] -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 261.8-262.9 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.10 (4H, s), 3.86 (3H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.2-7.8 (5H, m)
MS (m / e): 411 (M⁺), 184 (base)
Example 25
3- [2- (7-azabenzothiazolyl) aminocarbonyl] -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 250.8-252.0 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.10 (4H, s), 3.86 (3H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.3-7.5 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.11 ( 1H, dd, J = 1.4,8.4Hz), 8.54 (1H, dd, J = 1.5,4.8Hz)
MS (m / e): 378 (M⁺), 151 (base)
Example 26
3- [4- (1-ethoxycarbonylpiperidyl) aminocarbonyl] -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 172.0-172.7 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.19 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.30-1.95 (4H, m), 2.65-3.13 (6H, m), 3.60-4.20 (3H, m), 3.81 (3H, s) , 4.04 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.79-7.05 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.60 (1H, br.d, J = 7.9Hz)
Example 27
3-carboxymethylaminocarbonyl-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 206.7-207.7 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 2.99 (4H, s), 3.84 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.3,7.2Hz)
MS (m / e): 302 (M⁺), 200 (base)
Example 28
3-carboxymethylaminocarbonyl-6-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 214.2-218.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.85-3.05 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.90 (2H, d, J = 6.2
Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 2.6Hz), 7.20-7.46 (2H, m), 8.87 (1H, br.t), 12.6 (1H, br.s)
MS (m / e): 302 (M⁺), 200 (base)
Example 29
3-carboxymethylaminocarbonyl-7,8-dimethoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 240.3-246.2 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.8-3.0 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.03 (1H, s), 7.21 (1H , s), 8.83 (1H, t, J = 5.8Hz), 12.6 (1H, br.s)
MS (m / e): 332 (M⁺), 230 (base)
Example 30
3-carboxymethylaminocarbonyl-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 211.2-214.1 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.8-3.1 (4H, m), 3.92 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.2-7.5 (3H, m), 7.5-7.8 (1H, m), 8.58 (1H, t, J = 5.5Hz), 12.7 (1H, br.s)
MS (m / e): 272 (M⁺), 170 (base)
Example 31
3-carboxymethylaminocarbonyl-7-chloro-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 212.3-215.1 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.75-3.15 (4H, m), 3.93 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.30-7.48 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.92 (1H , t, J = 5.9Hz), 12.5 (1H.br.s)
MS (m / e): 306 (M⁺), 204
Example 32
3-carboxymethylaminocarbonyl-7-methyl-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 212.1-217.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.34 (3H, s), 2.86-3.10 (4H, m), 3.92 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.22 (1H, s ), 7.56 (1H, d, J = 7.7Hz), 8.88 (1H, t, J = 5.9Hz)
Example 33
3-carboxymethylaminocarbonyl-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole sodium
m.p .: 266.5-268.1 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 2.9-3.1 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.7-7.0 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.5,1.5Hz)
MS (m / e): 201, 148 (base)
Example 34
3-methoxycarbonylmethylaminocarbonyl-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 155.4-156.4 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.02 (4H, s), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 5.5Hz), 6.7-7.0 (2H, m), 7.25 (1H, br.s), 7.62 (1H, d, J = 9.2Hz)
MS (m / e): 316 (M⁺), 200 (base)
Example 35
3-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 133.1-134.7 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 1.29 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.8-3.1 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.0-4.5 (4H, m), 6.8-7.0 (2H, m) , 7.58 (1H, dd, J = 1.6,7.3Hz)
MS (m / e): 330 (M⁺), 200 (base)
Example 36
3-carbamoylmethylaminocarbonyl-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 247.1-249.1 ℃ decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.85-3.03 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.7Hz), 6.79-7.13 (2H, m), 7.35 (1H, br.s) , 7.59 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.53 (1H, t, J = 5.7Hz)
Example 37
3-diamylaminocarbonylmethylaminocarbonyl-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 121.2-121.9 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 0.7-1.1 (6H, m), 1.1-1.8 (12H, m), 3.02 (4H, s), 3.1-3.5 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.23 (2H, d , J = 4.4Hz), 6.7-6.9 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.81 (1H, br.s)
MS (m / e): 441 (M⁺), 200, 184, 142 (base)
Example 38
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonylmethylaminocarbonyl] -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 280.4-282.5 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.85-3.05 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 5.9Hz), 6.83-7.50 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.1Hz)
Example 39
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 217.4-218.8 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.40 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.75-3.10 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.41 (1H, m), 6.80-7.03 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.76 (1H, d, J = 7.5Hz), 12.7 (1H, br.s)
MS (m / e): 316 (M⁺), 200 (base)
Example 40
3- (1- (R) -carboxyethylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 231.0-233.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.40 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.68-3.12 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.42 (1H, q, J = 7.3Hz), 6.80-7.02 (2H , m), 7.58 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.73 (1H, d, J = 7.3Hz), 12.7 (1H, br.s)
MS (m / e): 316 (M⁺), 200 (base)
[α]²⁶ _D ： +11.9 ゜ (c 1.36, DMF)
Example 41
3- (1- (S) -carboxy-2-methylpropylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 151.4-154.6 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 1.06 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 2.33 (1H, m), 3.02 (4H, s), 3.84 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J = 8.8, 6.8Hz), 6.15 (1H, br.s), 6.81 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.8Hz)
MS (m / e): 344 (M⁺), 200 (base)
[α]^{twenty three} _D： +23.4 ゜ (c 0.5, EtOH)
Example 42
3- (1- (S) -carboxy-3-methylbutylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 135.0-136.2 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 1.99 (6H, s, J = 5.7 Hz), 1.80 (2H, m), 3.02 (4H, s), 3.84 (3H, s), 4.82 (1H, m), 5.30 (H, br. s), 6.82 (2H, m), 7.15 (1H, br.d, J = 8.1Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.1)
MS (m / e): 358 (M⁺), 200 (base)
[α]^{twenty three} _D： +4.8 ゜ (c 0.48, EtOH)
Example 43
3- (1- (S) -carboxy-2-phenylethylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 159.2-160.6 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.85 (7H, m), 3.80 (3H, s), 4.75 (1H, m), 6.96 (2H, m), 7.26 (5H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.1Hz ), 8.78 (1H, d, J = 8.3Hz), 12.8 (1H, br.s) MS (m / e): 392 (M⁺), 200, 91 (base)
Example 44
3- (1- (S) -carbamoyl-phenylethylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1d] isoxazole
m.p .: 177.4-178.6 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.60-3.13 (6H, m), 3.80 (3H, s), 4.47-4.80 (1H, m), 6.75-7.67 (8H, m) 8.37 (1H, d, J = 8.4Hz)
MS (m / e): 391 (M⁺), 91 (base)
IR (KBr, ν): 3412, 1680, 1464, 1254
Example 45
3- (1- (S) -carboxy-2-hydroxyethylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 199.8-203.1 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.82-3.05 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.46 (2H, m), 6.92 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.40 (1H , d, J = 7.7Hz)
MS (m / e): 332 (M⁺), 200 (base)
Example 46
3- (1- (S) -carboxy-2- (R) -hydroxypropylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 166.5-168.3 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.16 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.75-3.20 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.18 (1H, m), 4.37 (1H, m), 6.94 (2H , m), 7.69 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6Hz)
MS (m / e): 346 (M⁺), 200, 148 (base)
[α]²⁸ _D： +11.62 ゜ (c 1.13, MeOH)
Example 47
3- [1- (S) -carboxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethylaminocarbonyl] -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 226.9-229.4 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.60-3.15 (6H, m), 3.80 (3H, s), 4.40-4.72 (1H, m), 6.50-6.75 (2H, m), 6.94 (2H, d, J = 13.4), 7.04 (2H, d, J = 13.4Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.1Hz), 9.12 (1H, br.s)
Example 48
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -7,8-dimethoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole hydrochloride
m.p .: 199.9-203.6 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 1.3-2.2 (6H, m), 2.97 (4H, s), 2.8-3.1 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.5-4.8 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.22 (1H, s)
MS (m / e): 403 (M⁺), 385, 231 (base)
Example 49
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole hydrochloride
m.p .: 175.6-177.2 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.20-2.05 (4H, m), 2.80 (2H, m), 2.82-3.15 (4H, m),
4.38 (1H, m), 7.30-8.10 (4H, m), 8.78 (1H, d, J = 7.7Hz)
MS (m / e): 344 (M⁺+ 1), 155, 113 (base)
[α]^{twenty three} _D： +6.01 ゜ (c 1.16, MeOH)
Example 50
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -7-chloro-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole hydrochloride
m.p .: 201.2-202.4 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.20-2.05 (4H, m), 2.74 (2H, m), 2.85-3.15 (4H, m), 4.38 (1H, m), 7.34-7.57 (2H, m), 7.68 (1H, m d, J = 8.1Hz), 7.83 (1H, br.s), 8.83 (1H, br.d, J = 7.7Hz)
MS (m / e): 377 (M⁺), 359, 113 (base)
[α]^{twenty four} _D： +5.53 ゜ (c 1.035, MeOH)
Example 51
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -7-methyl-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole hydrochloride
m.p .: 177.6-179.3 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.20-2.10 (6H, m), 2.34 (3H, s), 2.63-3.03 (4H, m), 4.38 (1H, q, J = 8.1Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.22 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.1Hz)
Example 52
3- (5-amino-1- (R) -carboxypentylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole hydrochloride
m.p .: 194.8-197.3 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.30-2.00 (6H, m), 2.60-3.10 (6H, m), 4.36 (1H, m), 6.93 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.94 (1H, br.s), 8.85 (1H, d, J = 8.1Hz), 12.7 (1H, br.s)
MS (m / e): 374 (M⁺-17), 201, 113 (base)
[α]²⁹ _D： -7.18 ゜ (c 1.04, MeOH)
Example 53
3- (5-amino-5- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole hydrochloride
m.p .: 210.3-213.3 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 1.4-2.1 (6H, m), 2.9-3.1 (4H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.6-4.9 (1H, m), 6.8- 7.0 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 1.5,7.5Hz)
MS (m / e): 330, 201 (base)
Example 54
3- (1- (S) -carboxy-3-methylthiopropylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 166.0-169.3 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.06 (3H, s), 2.13 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.50-2.63 (2H, m), 2.80-3.06 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.54 (1H, q, J = 7.7Hz), 6.89-7.05 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.85 (1H, d, J = 8.1Hz), 12.73 (1H, br. s)
Example 55
3-((1S) -1,2-dicarboxyethylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 194.2-198.1 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 2.8-3.1 (6H, m), 3.84 (3H, s), 4.8-5.0 (1H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.5,7.5 Hz)
MS (m / e): 360 (M⁺), 342, 200 (base)
Example 56
3-((1S) -1,3-dicarboxypropylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 171.4-173.5 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 2.0-2.6 (4H, m), 2.98 (4H, s), 3.83 (3H, s), 4.5-4.8 (1H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.58 (1H, (dd, J = 7.2,1.8Hz)
MS (m / e): 374 (M⁺), 200 (base)
Example 57
3- (2-carbamoyl-1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 196.4-200.6 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.69 (2H, d, J = 5.9Hz), 2.80-3.03 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.56-4.86 (1H, m), 6.76-7.03 (3H, m) , 7.39 (1H, br.s), 7.59 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.4Hz)
Example 58
3- (3-carbamoyl-1- (S) -carboxypropylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 202.9-205.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.8-2.3 (4H, m), 2.8-3.1 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.2-4.5 (1H, m), 6.6-7.4 (4H, m), 7.60 ( 1H, d, J = 8.1Hz), 8.83 (1H, d, J = 7.5Hz), 13.0 (1H, br.s)
MS (m / e): 373 (M⁺), 355, 200 (base)
Example 59
3- [1- (S) -carboxy-2- (3-indolyl) ethylaminocarbonyl] -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: Amorphous
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 2.83 (4H, s), 3.2-3.5 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.8-5.2 (1H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.8-7.7 (7H , m), 8.21 (1H, br.s)
MS (m / e): 431 (M⁺), 130 (base)
Example 60
3- [2- (4-imidazolyl) -1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl] -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 265.9-267.8 ℃ decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.70-3.23 (6H, m), 3.81 (3H, s), 4.63 (1H, q, J = 7.5Hz), 6.79-7.05 (3H, m), 7.46-7.70 (2H, m) , 8.81 (1H, d, J = 7.5Hz)
Example 61
3- (1- (S) -carboxy-4-hydroxybutylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 131.0-133.4 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 1.5-2.3 (4H, m), 2.5-3.2 (4H, m), 3.5-3.9 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.4 (1H, t, J = 6.2Hz), 4.5-5.0 (1H, m), 6.4-7.6 (4H, m)
MS (m / e): 360 (M⁺), 200 (base)
Example 62
3- (2-amino-1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole hydrochloride
m.p .: 188.1-191.7 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.80-3.15 (4H, m), 4.86 (1H, m), 6.80-7.05 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.10 (1H, br.s) , 8.96 (1H, br.s), 8.98 (1H, br.d, J = 8.4Hz)
MS (m / e): 314 (M⁺-17), 244, 200 (base)
[α]^{twenty three} _D： -11.42 ゜ (c 0.74, MeOH)
Example 63
3- (4-amino-1- (S) -carboxybutylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole hydrochloride
m.p .: 190.1-192.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.45-2.05 (4H, m), 2.80 (2H, m), 2.80-3.12 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.38 (1H, m), 6.82-7.06 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.85 (2H, br.s), 8.76 (1H, d, J = 8.0Hz), 12.8 (1H, br.s)
MS (m / e): 343 (M⁺ -NH2), 200, 99 (base)
[α]^{twenty four} _D： +4.29 ゜ (c 1.05, MeOH)
Example 64
3- (5-acetoamino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 149.6-150.7 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.25-1.75 (6H, m), 2.0 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.26 (2H, m), 3.82 (4H, br.s), 4.72 (1H, m) , 6.63-6.90 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.80 (1H, br.s)
MS (m / e): 415 (M⁺), 200
[α]^{twenty five} _D： +49.36 ゜ (c 0.505, CHCl_Three)
Example 65
3- (1- (S) -carboxy-4-nitroguanidylbutylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 172.9-174.1 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.42-2.05 (4H, m), 2.70-3.15 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.36 (1H, m), 6.80-7.02 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.98 (1H, br.s), 8.76 (1H, d, J = 8.0Hz)
MS (m / e): 347 (M⁺ -117), 200 (base)
[α]^{twenty five} _D： -0.55 ゜ (c 0.95, DMF)
Example 66
3- (1-carboxyvinylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 210.3-211.3 ℃ Decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.80-3.05 (4H, m), 3.81 (3H, s), 5.86 (1H, br.s), 6.48 (1H, br.s), 6.80-7.05 (2H, m), 7.60 ( (1H, d, J = 8.1Hz)
MS (m / e): 314 (M⁺), 214, 200 (base)
Example 67
3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 175.4-178.2 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 2.73 (2H, t, J = 6.0), 3.03 (4H, s), 3.6-3.9 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.7-6.9 (2H, m), 7.4-7.7 (2H, m)
MS (m / e): 316 (M⁺), 200 (base)
Example 68
3- (3-carboxypropylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 162.5-163.5 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 1.7-2.1 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.1Hz), 2.9-3.1 (4H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.83 (3H , s), 6.7-7.0 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 1.5,7.5Hz)
MS (m / e): 320 (M⁺), 98 (base)
Example 69
3- (5-carboxypentylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 176.4-178.6 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 1.2-1.9 (6H, m), 2.38 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.03 (4H, s), 3.3-3.7 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.6- 7.0 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.0Hz)
MS (m / e): 358 (M⁺), 200 (base)
Example 70
3- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 140.3-140.9 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.02 (4H, s), 3.5-3.75 (2H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.7-6.9 (2H, m), 7.2 (1H, br .s), 7.60 (1H, d, J = 9.2Hz)
MS (m / e): 288 (M⁺), 200 (base)
Example 71
3- (1- (S) -hydroxymethyl-4-hydroxybutylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 134.9-135.9 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.2-1.8 (4H, m), 2.7-3.1 (4H, m), 3.3-3.6 (4H, m), 3.6-4.1 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.31 ( 1H, t, J = 5.2Hz), 4.66 (1H, t, J = 5.6Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.1,2.6Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.58 ( 1H, d, J = 8.1Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.8Hz) MS (m / e): 346 (M⁺), 200 (base)
Example 72
3- (2-methoxyethylaminocarbonyl) -7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 142.9-143.7 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.03 (4H, s), 3.39 (3H, s), 3.4-3.8 (4H, m), 3.83 (3H, s), 6.7-6.9 (2H, m), 7.13 (1H, br.s ), 7.61 (1H, d, J = 9.2Hz)
MS (m / e): 302 (M⁺), 200 (base)
Example 73
(A) 16.0 g of 3- (3-methoxyphenoxy) propionic acid is added to 100 g of polyphosphoric acid and stirred at 80 ° C. for 5 hours. After cooling, ice water is added to the reaction solution, the mixture is made alkaline with 10% sodium hydroxide, and extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate: n-hexane = 1: 5) to obtain 7.75 g of 7-methoxy-4-chromanone.
[0079]
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 2.35 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.51 (2H, t, J = 6.5Hz), 6.7-6.9 (2H, m), 7.78 (1H, d, (J = 8.1Hz)
MS (m / e): 162 (M⁺), 134 (base)
(B) Disperse 2.2 g of sodium methoxide in 100 ml of tetrahydrofuran, dissolve 6.9 g of 7-methoxy-4-chromanone and 4.8 g of dimethyl oxalate in 100 ml of tetrahydrofuran under ice cooling and add dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution is made acidic by adding 10% hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 10.05 g of 3-methoxalyl-7-methoxy-4-chromanone.
[0080]
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m), 5.39 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.67 (1H, (dd, J = 2.4,8.8Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8Hz)
MS (m / e): 264 (M⁺), 205 (base)
(C) 10.0 g of 3-methoxalyl-7-methoxy-4-chromanone is heated and stirred with 3.0 g of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of methanol for 2 hours. The reaction solution is cooled, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with cold methanol, and the crystals (7.0 g) are dissolved in tetrahydrofuran (100 ml). Under ice cooling, 5% sodium hydroxide (25 ml) is added dropwise. After stirring for 1 hour, 10% hydrochloric acid was added to make the mixture acidic, and tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration, and 3-carboxy-5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1 -d] isoxazole 6.50 g was obtained.
[0081]
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 3.81 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.5-6.7 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz) MS (m / e): 247 (M⁺), 203, 150 (base)
(D) 2.0 g of 3-carboxy-5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole was dispersed in 10 ml of chloroform, 3 ml of thionyl chloride was added, and the mixture was stirred with heating for 2 hours. Thereafter, excess reagent and solvent are distilled off to obtain an acid chloride. 1.10 g of glycine methyl ester hydrochloride and 2.5 ml of triethylamine are dissolved in 50 ml of methylene chloride, and acid chloride is added thereto, followed by stirring for 1 hour. 50 ml of water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 2.25 g of 3-methoxycarbonylmethylaminocarbonyl-5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole. Was.
[0082]
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.57 (2H, s), 6.5-6.6 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 1.1,8.4Hz)
MS (m / e): 318 (M⁺), 202 (base)
(E) Dispersion of 2.25 g of 3-methoxycarbonylmethylaminocarbonyl-5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole in 50 ml of methanol, and 5% hydroxylation under ice cooling. 8 ml of sodium are added dropwise. After stirring for 1 hour, 10% hydrochloric acid was added to make the mixture acidic, and methanol was distilled off under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.60 g of 3-carboxymethylaminocarbonyl-5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole.
[0083]
m.p .: 254.5-257.7 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 3.81 (3H, s), 4.06 (2H, s), 5.51 (2H, s), 6.5-6.7 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.7Hz)
MS (m / e): 304 (M⁺), 202 (base)
The following compounds of Examples 74 to 80 were synthesized by appropriately selecting appropriate carboxylic acids and amines as starting materials and operating in the same manner as in Example 73.
[0084]
Example 74
3-morpholinocarbonyl-5-oxa-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 142.1-143.7 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.63-3.90 (6H, m), 4.00-4.23 (2H, m), 5.53 (2H, s), 6.83-7.63 (4H, m)
MS (m / e): 286 (M⁺), 172 (base)
IR (KBr, ν): 3460, 1626, 1436, 1256
Example 75
3-morpholinocarbonyl-5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 176.5-178.3 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.81 (3H, s), 3.6-3.9 (6H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 5.51 (2H, s), 6.4-6.7 (2H, m), 7.48 (1H, dd , J = 1.2,7.5Hz)
MS (m / e): 316 (M⁺), 202, 70 (base)
Example 76
3-morpholinocarbonyl-5-oxa-7-methyl-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 190.3-191.4 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 2.33 (3H, s), 3.6-3.9 (6H, m), 4.15 (2H, t, J = 5.0Hz), 5.50 (2H, s), 6.7-6.9 (2H, m), 7.44 ( (1H, dd, J = 1.5,7.0Hz)
MS (m / e): 300 (M⁺), 186, 70 (base)
Example 77
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 279.8-285.1 ° C (decomposition)
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.80 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 0.9,7.9Hz)
MS (m / e): 314 (M⁺), 202 (base)
Example 78
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5-oxa-7-methyl-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 264 ℃ sublimation
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 2.34 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.7-7.0 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.7Hz)
MS (m / e): 298 (M⁺), 186 (base)
Example 79
3- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) -5-oxa-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 141.3-145.2 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.1-3.7 (4H, m), 4.68 (1H, t, J = 5.4Hz), 5.53 (2H, s), 6.9-7.7 (4H, m), 8.63 (1H, br.s)
MS (m / e): 260 (M⁺), 172 (base)
Example 80
3- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) -5-oxa-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 179.7-181.4 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.1-3.7 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.70 (1H, t, J = 5.3Hz), 5.5 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.75 (1H , dd, J = 2.4,8.1Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8,7.3Hz), 8.61 (1H, br.s)
MS (m / e): 290 (M⁺), 202 (base)
Example 81
(A) 12.4 g of 3-methoxythiophenol, 9.6 g of 3-chloropropionic acid and 12.0 g of potassium hydroxide are heated and stirred in 100 ml of water for 1 hour. After cooling, the reaction mixture is washed with diethyl ether, made acidic with 10% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 18.6 g of 3- (3-methoxyphenylthio) propionic acid.
[0085]
(B) Dissolve 18.5 g of 3- (3-methoxyphenylthio) propionic acid in 200 ml of benzene, add 40 g of phosphorus pentoxide and heat and stir for 15 hours. After cooling, ice water is added to the reaction solution, the benzene layer is separated, and washed with 10% sodium hydroxide. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 9.6 g of 7-methoxythiochroman-4-one.
[0086]
(C) Disperse 2.8 g of sodium methoxide in 50 ml of tetrahydrofuran, dissolve 9.2 g of 7-methoxythiochroman-4-one and 5.6 g of dimethyl oxalate in 150 ml of tetrahydrofuran under ice cooling and add dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, 10% hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was acidified and extracted with chloroform. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. 13.3 g of the obtained residue is heated and stirred with 3.5 g of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of methanol for 1 hour. The reaction solution was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold methanol, and washed with 3-methoxycarbonyl-5-thia-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole. 67 g were obtained.
[0087]
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 2.2,8.5Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.2Hz) , 7.69 (1H, d, J = 8.6Hz)
MS (m / e): 277 (M⁺), 218 (base)
(D) 7.67 g of 3-methoxycarbonyl-5-thia-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole is dispersed in 100 ml of methanol, and 25 ml of 5% sodium hydroxide is added dropwise. After stirring for 2 hours, the mixture was acidified by adding 10% hydrochloric acid, methanol was distilled off, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from methanol-water to give 3-carboxy-5-thia-7-methoxy-4, 6.4 g of 5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole was obtained.
[0088]
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 2.4,8.6Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.65 (1H, d , J = 8.6Hz)
MS (m / e): 277 (M⁺), 218 (base)
(E) Disperse 2.0 g of 3-carboxy-5-thia-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole in 10 ml of chloroform, add 5 ml of thionyl chloride, and heat and stir for 90 minutes. The excess reagent and solvent are distilled off to obtain the acid chloride. 750 mg of 5-amino-1H-tetrazole is dissolved in 50 ml of pyridine, acid chloride is added thereto, and the mixture is stirred for 1 day. 10% hydrochloric acid was added to make the mixture acidic, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from dimethylformamide-water to give 3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5-thia-7-methoxy-4,5. 1.6 g of dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole were obtained.
[0089]
m.p .: 271.4-273.1 ° C
¹H-NMR ((CH_Three)_TwoSO, δ): 3.82 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.6,2.4Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.73 (1H, d , J = 8.6Hz), 12.78 (1H, br.s)
MS (m / e): 330 (M⁺), 218 (base)
The following compounds of Examples 82 to 84 were synthesized by appropriately selecting appropriate carboxylic acids and amines as starting materials and operating in the same manner as in Example 81.
[0090]
Example 82
3-morpholinocarbonyl-5-thia-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 109.7-111.2 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, δ): 3.60-4.13 (8H, m), 4.19 (2H, s), 7.03-7.80 (4H, m)
MS (m / e): 302 (M⁺), 188 (base)
IR (KBr, ν): 3450, 1652, 1634, 1228, 1116
Example 83
3-carboxymethylaminocarbonyl-5-thia-7-methoxy-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 243.6-248.7 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.81 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 6.2Hz), 4.26 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.6,2.4Hz), 7.01 (1H, d , J = 2.4Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.97 (1H, t, J = 6.1Hz)
MS (m / e): 320 (M⁺), 218 (base)
Example 84
5,5-dioxo-3-morpholinocarbonyl-5-thia-4,5-dihydronaphtho [2,1-d] isoxazole
m.p .: 193.0-193.9 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.69 (8H, br.s), 4.89 (2H, s), 7.76-8.13 (4H, m)
Next, a production example of a drug containing the compound of the present invention will be described.
[0091]

The active ingredient is ground to a particle size of 70 microns or less, to which starch, lactose and calcium carboxymethylcellulose are added and mixed well. 10% starch paste is added to the mixed powder and mixed with stirring to produce granules. After drying, the resulting mixture is sized to a particle size of about 1,000 microns, mixed with talc and magnesium stearate, and tableted.

Claims (6)

General formula

Where:
A represents CH or CH _2,
R ¹ represents a hydrogen atom,
R ² is (i) a heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O;
(Ii) the remaining groups of the α-amino acids except for the NH ₂ , wherein the carboxyl groups present in the groups can be in the form of salts, esters or amides;
_{(Iii) - (CH 2)} ( where n is 2-5 represents an integer) _n -COOH group; or represents or (iv) lower alkyl group substituted with a hydroxy group or a lower alkoxy group, or,
R ¹ and R ² may together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group which may further comprise a heteroatom selected from N, S and O;
R ³ and R ⁴ each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group or a hydroxy group,
The dashed line represents an additional bond when A is CH;
A fused [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid derivative represented by the formula: or a salt thereof. R ² is a heteroatom selected from monocyclic or bicyclic N, S and O which may be substituted with one or two substituents selected from lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms and nitro groups A 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group containing from 1 to 4; the remaining group obtained by removing NH ₂ from α-amino acids constituting a naturally-derived protein (where the carboxyl group present in the group is Metal salts; lower alkyl esters, aryl esters or aralkyl esters; or unsubstituted amides, mono- or di-lower alkyl-substituted amides or heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O in may be in the form of substituted amides) ;-( CH ₂₎ group (where n of _n -COOH is an integer of 2-5); or one or also two hydroxy groups Ku Bicyclic compounds fused [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid derivative or a salt thereof according to claim 1 which represents a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group. R ¹ and R ² together with the nitrogen atom to which they are attached may further contain one heteroatom selected from N, S and O, and further the ring is a lower alkyl group; a lower alkoxy group A phenyl group which may be substituted with a halogen atom; a carboxyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a 5- or 6-membered single atom which may be substituted with one substituent selected from an oxo group and a protected oxo group. 2. The fused [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid derivative or a salt thereof according to claim 1, which represents a cyclic saturated heterocyclic group. R ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group or a hydroxy group, two of any of claims 1-3 wherein R ⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group A cyclic compound fused [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid derivative or a salt thereof. The bicyclic compound fused [2,1-d] isoxazole-3- according to claim 4, wherein R ³ is substituted at the 7-position of the fused isoxazole ring, and R ⁴ is substituted at the 8-position of the fused isoxazole ring. A carboxylic acid derivative or a salt thereof. An anti-ulcer agent comprising the bicyclic compound fused [2,1-d] isoxazole-3-carboxylic acid derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 5 as an active ingredient.