JPH09509957A - Quinoline derivatives as immunomodulators - Google Patents

Quinoline derivatives as immunomodulators

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JPH09509957A
JPH09509957A JP7523351A JP52335195A JPH09509957A JP H09509957 A JPH09509957 A JP H09509957A JP 7523351 A JP7523351 A JP 7523351A JP 52335195 A JP52335195 A JP 52335195A JP H09509957 A JPH09509957 A JP H09509957A
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昌昭 松尾
喜良 辻
スピアース・グレン・ダブリュー
隆 荻野
弘昭 西村
隆 東條
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藤沢薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】 式： ［式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキルなどであり、Ｒ2はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ3は低級アルキルなどであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキルであり、Ｒ5は適当な置換基を有していてもよいアリールもしくは複素環基である）の基などであり、Ｒ7は水素またはハロゲンであり、Ｒ8は水素または低級アルキルなどであり、ＺはＯまたはＳである。］で表わされる医薬として有用なキノリン誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩。 (57) [Summary] Formula: [Wherein R 1 is hydrogen, halogen, lower alkyl, etc., R 2 is hydroxy or protected hydroxy, R 3 is lower alkyl, etc., (Wherein R 4 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl or lower alkoxy (lower) alkoxy (lower) alkyl, and R 5 has a suitable substituent. R 7 is hydrogen or halogen, R 8 is hydrogen or lower alkyl, and Z is O or S. ] The quinoline derivative useful as a medicine represented by these, and its pharmaceutically acceptable salt.

Description

【発明の詳細な説明】 免疫調節剤としてのキノリン誘導体 技術分野 この発明は、医薬として有用な新規キノリン誘導体およびそれらの医薬として 許容しうる塩に関する。 背景技術 いくつかのキノリン誘導体が、たとえばWO 92／18483に記載されていて、既知 である。 発明の開示 この発明は、新規キノリン誘導体に関する。より詳しくは、この発明は、薬理 活性を有する新規キノリン誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩、それ らの製造法、それらを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。 従って、この発明の一目的は、強い免疫調節作用（たとえば自己抗体産生抑制 作用など）、抗炎症作用および抗癌作用を有する新規かつ有用なキノリン誘導体 およびそれらの医薬として許容しうる塩を提供することである。 この発明の他の一目的は、それらキノリン誘導体およびそれらの塩の製造法を 提供することである。 この発明の別の一目的は、該キノリン誘導体またはそれらの医薬として許容し うる塩を含有する医薬組成物を提供することである。 この発明のさらに一つの目的は、ヒトまたは動物における炎症状態、種々の疼 痛、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、癌などの治療および／または予防 用医薬としての該キノリン誘導体またはその医薬として許容しうる塩の用途を提 供することである。 本発明の目的キノリン誘導体は、新規であり、次の一般式（Ｉ）によって表わ すことができる： ［式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（または ジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシまたは複素環基であり、 Ｒ2はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、 Ｒ3は低級アルキルであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アル キル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級 ）アルキルであり、Ｒ5は適当な置換基を有していてもよいアリールもしくは複 素環基である）の基またはＮ−含有複素環基であり、 Ｒ7は水素またはハロゲンであり、 Ｒ8は水素または低級アルキルであるか、または、 Ｒ3とＲ8とが互に連結して、式 の二価基を形成し、 ＺはＯまたはＳである。］ 本発明の目的化合物は、次の方法により製造できる。方法（１） 方法（２） りであり、 Ｒ6およびＸ1は各々脱離基である。 本発明の出発化合物は、次の方法により製造できる。方法（Ａ） 方法（Ｂ） ここに、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｚ、Ｘ1および Ｘ2は脱離基である。 目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用的な無毒性塩であ って、それらとしては、無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナ トリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、 マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン 塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン 塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジ ルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸 塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば 蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、 メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩 基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸 など）との塩などの、塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。 本明細書の上記および後記の説明において本発明がその範囲内に包含せんとす る種々の定義の好適な例および具体例を、以下に詳細に説明する。 「低級」なる語は、とくに断わらない限り、１〜６個、好ましくは１〜４個の 炭素原子を有する基を意味するために用いる。 「高級」なる語は、とくに断わらない限り、７〜20個の炭素原子を有する基を 意味するために用いる。 好適な「低級アルキル」ならびに「低級アルコキシ（低級）アルキル」および 「低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキル」なる表現における好適 な「低級アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル 、ヘキシルなどの、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ 、より好ましい例はＣ1〜Ｃ5アルキルである。 好適な「低級アルケニル」としては、ビニル、１−（または２−）プロペニル 、１−（または２−または３−）ブテニル、１−（または２−または３−または ４−）ペンテニル、１−（または２−または３−または４−または５−）ヘキセ ニル、メチルビニル、エチルビニル、１−（または２−または３−）メチル−１ −（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）エチル−１−（ま たは２−）プロペニル、１−（または２−または３−または４−）メチル−１− （または２−または３−）ブテニルなどが挙げられ、より好ましいのはＣ2〜Ｃ4 アルケニルである。 好適な「低級アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、プロパルギ ル、１−メチルプロパルギル、１または２または３−ブチニル、１または２また は３または４−ペンチニル、１または２または３または４または５−ヘキシニル などが挙げられる。 好適な「低級アルコキシ」ならびに「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級 ）アルコキシ」、「低級アルコキシ（低級）アルキル」および「低級アルコキシ （低級）アルコキシ（低級）アルキル」なる表現における好適な「低級アルコキ シ部分」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ シ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキ シルオキシなどが挙げられる。 好適な「シクロ（低級）アルキル」としては、シクロプロピル、シクロペンチ ル、シクロヘキシルなどが挙げられる。 好適な「シクロ（低級）アルケニル」としては、シクロヘキセニル、シクロヘ キサジエニルなどが挙げられる。 好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。 好適な「ハロゲン」ならびに「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル コキシ」なる表現における好適な「ハロゲン部分」としては、弗素、臭素、塩素 および沃素が挙げられる。 好適な「脱離基」としては、酸残基、上に例示した低級アルコキシ、低級アル キル部分およびアリール部分は各々上に例示した通りである低級アルキルおよび 適当な置換基を有していてもよいアリールで置換されたアミノなどが挙げられる 。 好適な「酸残基」としては、ハロゲン、アシルオキシなどが挙げられる。 好適な「保護されたカルボキシ」としては、エステル化されたカルボキシなど が挙げられる。そして、該エステルの好適な例としては、低級アルキルエステル （たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチ ルエステル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）；低級アルケニル エステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエ ステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；低級アルコキ シ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシメチルエステル、エトキシメチ ルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１ −エトキシエチルエステルなど）；低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル （たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオ エチルエステル、イソプロポキシチオメチルエステルなど）；モノ（またはジま たはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル 、２,２,２−トリクロロエチルエステルなど）；低級アルカノイルオキシ（低級 ）アルキルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステ ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１ −アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステルなど）； 低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシ カルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、 プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）［メトキシカ ルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［エトキシカルボニルオ キシ］エチルエステル、１−（または２−）［プロポキシカルボニルオキシ］エ チルエステル、１−（または２−）［イソプロポキシカルボニルオキシ］エチル エステルなど）；低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえば メシルメチルエステル、２−メシルエチルエステルなど）；低級アルコキシカル ボニルオキシ低級アルキルエステル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチル エステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオ キシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（ま たは２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エト キシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカル ボニルオキシエチルエステルなど）；フタリジリデン（低級）アルキルエステル ；（５−低級アルキル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）（低級 ）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソー ル−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１,３−ジオキソ ール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１,３−ジオ キソール−４−イル）エチルエステルなど）；アル（低級）アルキルエステル、 たとえば、１個以上の適当な置換基を有していてもよいフェニル （低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジル エステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３, ４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３,５−ジ−ｔ−ブチルベ ンジルエステルなど）；１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエ ステル、たとえば置換または無置換フェニルエステル（たとえばフェニルエステ ル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチ ルエステル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフ ェニルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチ オエステル（たとえばメチルチオエステル、エチルチオエステルなど）などが挙 げられる。 「保護されたヒドロキシ」なる表現における好適な「ヒドロキシ保護基」とし ては、アシル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）ア ルキル（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）、三置換シ リル［たとえばトリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、ｔ− ブチルジメチルシリルなど）など］、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。 好適な「保護されたアミノ」としては、アシルアミノもしくは適当な置換基を 有していてもよいアル（低級）アルキル（たとえばベンジル、トリチルなど）な どの慣用の保護基によって置換されたアミノが挙げられる。 好適な「アシル」ならびに「アシルオキシ」および「アシルアミノ」なる表現 における好適な「アシル部分」としては、カルバモイル、脂肪族アシル基、芳香 族環を含むアシル基（芳香族アシルと呼ぶ）および複素環を含むアシル基（複素 環アシルと呼ぶ）が挙げられる。 該アシルの好適な例を詳述すれば、次の通りである： カルバモイル；チオカルバモイル； 脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセ チル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２ ,２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノ ナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テ トラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オ クタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；低級または高級アルコ キシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブト キシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルな ど）；低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチル スルホニルなど）；低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシス ルホニル、エトキシスルホニルなど）；シクロ（低級）アルキルカルボニル（た とえばシクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）；など； 芳香族アシル、たとえばアロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフト イルなど）；アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイ ル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、 フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど） 、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパ ノイル、ナフチルブタノイルなど）など］；アル（低級）アルケノイル［たとえ ばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノイル、フェニルブ テノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノ イルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、 ナフチルブテイノルなど）など］；アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえ ばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル など）など］；アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナ フチルオキシカルボニルなど）；アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえ ばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）；アリールグリオキシロ イル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）； アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど ）；など； 複素環アシル、たとえば複素環カルボニル、複素環（低級）アルカノイル（た とえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタ ノイル、複素環ヘキサノイルなど）；複素環（低級）アルケノイル（たとえば複 素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイ ルなど）；複素環グリオキシロイル；など； なお、上記「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環 （低級）アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」なる表現における好 適な「複素環部分」は、より詳細には、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘ テロ原子を少なくとも１個含有する飽和または不飽和、単環式または多環式複素 環基を意味する。 そして、とくに好ましい複素環基としては、 １〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員 ）複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ リジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾ リル（たとえば４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル 、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラ ゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； １〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員） 複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジ ニルなど； １〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ ソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル 、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より 好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリ ル、オキサジアゾリル（たとえば１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキ サジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリルなど）など； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好 ましくは５または６員）複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、 たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より 好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、 チアジアゾリル（たとえば１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリ ル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチ アジニルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好 ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど； １〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員 ）複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルな ど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、 たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど； １個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複 素単環基、たとえばフリルなど； １〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾフリル、 低級アルキレンジオキシフェニル（たとえばメチレンジオキシフェニルなど）な ど； １個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ま しくはは５または６員）複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど； １〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル 、ベンゾジチイニルなど； １個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たと えばベンゾオキサチイニルなど；などの複素環基が挙げられる。 上記アシル部分は、上に例示した低級アルキル、上に例示した低級アルコキシ 、低級アルキル部分が上に例示した通りである低級アルキルチオ、低級アルキル 部分が上に例示した通りである低級アルキルアミノ、上に例示したシクロ（低級 ）アルキル、上に例示したシクロ（低級）アルケニル、上に例示したハロゲン、 上に例示したアリール、アミノ、上に例示した保護されたアミノ、ヒドロキシ、 上に例示した保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、上に例示し た保護されたカルボキシ、スルホ、スルファモイル、イミノ、オキソ、低級アル キル部分が上に例示した通りであるアミノ（低級）アルキル、カルバモイル オキシ、ハロゲン部分および低級アルキル部分が各々上に例示した通りであるモ ノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、低級アルキル部分が上に例示 した通りであるヒドロキシ（低級）アルキルなどの、同一または異なる１〜10個 の適当な置換基を有していてもよい。 「適当な置換基を有していてもよいアリール」なる表現における好適な「置換 基」としては、上に例示した低級アルキル、上に例示した低級アルコキシ、上に 例示した低級アルケニル、上に例示した低級アルキニル、ハロゲン部分および低 級アルキル部分が各々上に例示した通りであるモノ（またはジまたはトリ）ハロ （低級）アルキル、ハロゲン部分および低級アルコキシ部分が各々上に例示した 通りであるモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ、低級アルコキ シ部分が上に例示した通りである低級アルコキシ（低級）アルコキシ、上に例示 したシクロ（低級）アルキル、上に例示したシクロ（低級）アルケニル、上に例 示したハロゲン、カルボキシ、上に例示した保護されたカルボキシ、ヒドロキシ 、上に例示した保護されたヒドロキシ、上に例示したアリール、アリール部分お よび低級アルキル部分が各々上に例示した通りであるアル（低級）アルキル、低 級アルキル部分が上に例示した通りであるカルボキシ（低級）アルキル、保護さ れたカルボキシ部分および低級アルキル部分が各々上に例示した通りである保護 されたカルボキシ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、上に例示した保護された アミノ、低級アルキル部分が上に例示した通りであるジ（低級）アルキルアミノ 、低級アルキル部分が上に例示した通りであるアミノ（低級）アルキル、保護さ れたアミノ部分および低級アルキル部分が各々上に例示した通りである保護され たアミノ（低級）アルキル、低級アルキル部分が上に例示した通りであるヒドロ キシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ部分および低級アルキル部分が各 々上に例示した通りである保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、複素環部分 および低級アルキル部分が各々上に例示した通りである低級アルキルを有してい てもよい複素環基、上に例示したアシル、シアノ、スルホ、スルファモイル、カ ルバモイルオキシ、メルカプト、低級アルキル部分が上に例示した通りである低 級アルキルチオ、イミノなどが挙げられる。 好適な「Ｎ−含有複素環基」としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和 ３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばピロリル、ピロ リニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピリジル、トリアゾリル（たとえ ば４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、２Ｈ−１, ２,３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２ Ｈ−テトラゾリルなど）など； １〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員） 複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジ ニルなど； １〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ ソインドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリ アゾリルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好 ましくは５または６員）複素単環基、たとえばモルホリニルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より 好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばジヒドロチアジニルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好 ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、 たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ジ ヒドロベンゾオキサジニル（たとえば２Ｈ−３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾオ キサジニルなど）； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、 たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル、ジヒド ロベンゾチアジニル（たとえば２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾチアジニルなど） など；などが挙げられる。 「適当な置換基を有していてもよいアリールおよび低級アルキルで置換された アミノ」のより好ましい例としては、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、 Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ハロフェニルアミノおよびＮ−低級アルキル−Ｎ−低級 アルコキシフェニルアミノが挙げられる。 本発明の目的化合物および出発化合物の製造を、以下に詳細に説明する。方法（１） 目的化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を化合物(III )またはその塩と反応させることにより製造できる。 反応は、通常、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、Ｎ ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの慣用の溶媒ま たは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒もしくはそれらの混合物中で 実施する。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。 反応は、通常、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金 属炭酸塩、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ 金属酢酸塩、ジ（低級）アルキルアミン（たとえばジイソプロピルアミンなど） 、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミ ノピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ ルアミン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの無機塩基または有機塩基 の存在下で実施する。方法（２） 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（VI）またはその塩を環化反応に付す ことにより製造できる。 この反応は、通常、水、アルコール(たとえばメタノール、エタノールなど)、 ベンゼン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩 化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルな どの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒もしくはそれらの 混合物中で実施する。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。 反応は、通常、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカ リ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ 金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アル カリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ（低級） アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピ ルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど ）、アルカリ金属（低級）アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナト リウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリ ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル アミン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの無機塩基または有機塩基を 用いる方法により実施する。 該塩基および／または出発化合物が液状であるときには、それらを溶媒として も使用できる。方法（Ａ） 化合物（III）またはその塩は、化合物（IV）またはその塩を化合物（Ｖ）ま たはその塩と反応させることにより製造できる。 この反応は、通常、水、アルコール(たとえばメタノール、エタノールなど)、 ベンゼン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩 化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルな どの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒もしくはそれらの 混合物中で実施する。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下で反応を実施す る。 出発化合物が液状であるときには、それらを溶媒としても使用できる。方法（Ｂ） 化合物（VI）またはその塩は、化合物（VII）またはそのアミノ基における反 応性誘導体もしくはそれらの塩を化合物（VIII）またはその反応性誘導体もしく はそれらの塩と反応させることにより製造できる。 化合物（VII）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（VII ）とＮ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルア セトアミドなどのシリル化合物との反応によって形成されるシリル誘導体；化合 物（VII）と三塩化燐またはホスゲンとの反応によって形成される誘導体などが 挙げられる。 化合物（VIII）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、 活性エステルなどが挙げられる。好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置 換燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル 燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカン スルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アル キル炭酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸 、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香 酸など）などの酸との混合物酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換 イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性 アミド；活性エステル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエス プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニ ルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メ シルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル 、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメ チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル 、８−キノリルチオエステルなど）；Ｎ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ,Ｎ− ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒ ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ フタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど） とのエステルなどが挙げられる。 これらの反応性誘導体は、使用する化合物（VIII）の種類に応じて、それらの うちから適宜選択することができる。 反応は、通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化 メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチル ホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその 他の任意の有機溶媒もしくはそれらの混合物中で実施する。 反応は、モレキュラーシーブ３Å、４Åなどの脱水剤の存在下で実施するのが 好ましい。 化合物（VIII）を遊離酸またはその塩の形で反応に使用するときには、Ｎ,Ｎ ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノ エチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク ロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ− エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ’−カ ルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロ ヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセ チレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸 イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩 化オキサリル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイ ソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキ サゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロ ロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル 、ホスゲン、オキシ塩化燐などとの反応により調製されるいわゆるビルスマイヤ ー試薬などの慣用の縮合剤の存在下で反応を実施するのが好ましい。 反応は、また、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ ン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン などの有機塩基または無機塩基の存在下で実施してもよい。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。 目的化合物（Ｉ）の好ましい具体化態様は、つぎの通りである。 Ｒ1が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（またはジまた はトリ）ハロ（低級）アルコキシ（より好ましくはトリハロ（低級）アルコキシ ）またはピロリルであり、 Ｒ2がヒドロキシまたはアシルオキシであり、 Ｒ3が低級アルキルであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アル キル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級 ）アルキルであり、Ｒ5は、１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な 置換基［より好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、モノ（ま たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（より好ましくはトリハロ(低級)アル キル）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ（より好ましくは トリハロ（低級）アルコキシ）、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、および低 級アルキルを有していてもよい複素環基（より好ましくはチアゾリル）からなる 群から選ばれた置換基］を有していてもよいフェニルであるか、チエニルまたは 低級アルキレンジオキシフェニル（より好ましくはメチレンジオキシフェニル） である］の基またはインドリニルであり、 Ｒ7が水素またはハロゲンであり、 Ｒ8が水素または低級アルキルであるか、または、 Ｒ3とＲ8とが互に連結して、式 の二価基を形成し、 ＺはＯまたはＳであるもの。 目的化合物（Ｉ）のより好ましい具体化態様は、つぎの通りである。 Ｒ1が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリハロ（低級）ア ルコキシまたはピロリルであり、 Ｒ2がヒドロキシであり、 Ｒ3が低級アルキルであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アル キル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級 ）アルキルであり、Ｒ5はフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフ ェニル、モノ（またはジ）ハロフェニル、トリハロ（低級）アルキルフェニル、 トリハロ（低級）アルコキシフェニル、低級アルコキシ（低級）アルコキシフェ ニル、低級アルキルチアゾリルフェニル、チエニルまたはメチレンジオキシフェ ニルである）の基またはインドリニルであり、 Ｒ7が水素またはハロゲンであり、 Ｒ8が水素または低級アルキルであるか、または、 Ｒ3とＲ8とが互に連結して、式 の二価基を形成し、 ＺがＯまたはＳであるもの。 方法（１）、（２）、（Ａ）および（Ｂ）における目的化合物および出発化合 物の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げることができ る。 本発明の新規キノリン誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩は 、強い免疫調節作用（たとえば自己免疫抗体産生抑制作用、抗体産生抑制作用な ど）、抗炎症作用および抗癌作用を有し、それゆえ、免疫調節剤（たとえば自己 抗体産生抑制剤、抗体産生抑制剤など）、抗炎症剤および抗癌剤として有用であ る。 従って、新規キノリン誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩は 、ヒトまたは動物における炎症状態、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患、種々 の免疫疾患、癌などの治療および／または予防のために使用でき、より詳しくは 、関節および筋肉における炎症および疼痛［たとえば慢性関節リウマチ、リウマ チ様脊椎炎、骨関節症、痛風性関節炎など］、炎症性皮膚状態［たとえば日焼け 、湿疹など］、炎症性眼状態［たとえば結膜炎など］、炎症をともなう肺障害［ たとえば喘息、気管支炎、鳩飼育者病、農夫肺など］、炎症に関連した胃腸管の 状態［たとえばアフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、いぼ状胃炎、潰瘍性大 腸炎、脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など］、歯肉炎、（手術または 傷害後の炎症、疼痛および腫脹）、炎症に関連した発熱、疼痛・その他の状態、 移植による拒絶反応、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、多発性軟 骨炎、結節性動脈周囲炎、強直性脊椎炎、炎症性慢性腎状態［たとえば糸球体腎 炎、膜状腎炎など］、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状 腺炎、Ｉ型糖尿病、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、特発性スプルー 、グレーヴス病、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、自己免 疫性血液疾患［たとえば溶血性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少症、 再生不良性貧血など］、重症筋無力症、ぶどう膜炎、接触皮膚炎、乾癬、川崎病 、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、ホジキン病、癌［たとえば肺癌、胃 癌、結腸癌、腎癌、肝癌など］などの治療および／または予防に使用できる。 本発明のキノリン誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩の有用 性を示すために、キノリン誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを以下 に例示する。尿蛋白漏出抑制作用 １.試験方法 ６週令の雌性（57BL／６×DBA／２）Ｆ1およびDBA／２マウスを用いる。（57B L／６×DBA２）Ｆ1マウスにDBA／２脾細胞を５日間隔で２回注射して、移植片宿 主（GVH）相関病を誘発する。各注射は５×107個の細胞を含んでいるものとする 。２回目の細胞注射の３日後から、薬物を１日１回８週間経口投与する。 腎疾患を評価するために、最後の細胞注射から８週間後に尿蛋白を測定する。 尿中血清アルブミン濃度を、ウサギ抗マウス血清アルブミン抗血清を用いて一元 放射免疫拡散法によって求める。各群10匹のマウスを用いる。化合物の活性を尿 蛋白阻止％として表わす。 ２.試験化合物 １,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ −３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］キノリン ３.試験結果 抗TNP IgM産生抑制作用 １.試験方法 第０日に、雌性（Ｃ57BL／６×DBA2）Ｆ1マウス（６週令）を、２,４,６−ト リニトロフェノール抱合リポ多糖（TNP−LPS）（10μg／マウス）の静脈内注射 により免疫する。免疫から４日後にマウスから採血し、各血清中の抗TNP IgMレ ベルをELISAによって求める。 試験化合物の阻止活性を試験するために、免疫後にマウスをランダムに分け（ ７匹／群）、第０日および第１日に、試験化合物を経口注入する。試験化合物 の活性を、抗TNP IgMレベルの抑制率％として表わす。 ２.試験化合物 ６−ブロモ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ−メ チル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−２−オキソキノリン ３.試験結果 目的化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩は、通常、経口投与用剤 型（たとえばカプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ 剤、シロップ剤、エアゾール剤、吸入剤、懸濁剤、乳剤など）、注射用剤型、坐 剤、軟膏剤などの慣用の医薬組成物の形で、ヒトを含めての哺乳動物に投与でき る。 この発明の医薬組成物は、製薬目的で慣用される種々の有機または無機担体材 料、たとえば賦形剤（たとえばスクロース、でんぷん、マンニトール、ソルビト ール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カ ルシウムなど）、結合剤（たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ プロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリ エチレングリコール、スクロース、でんぷんなど）、崩壊剤（たとえばでんぷん 、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ヒ ドロキシプロピルでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ ム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、滑沢剤（たとえばステアリン 酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香味剤（たとえばクエン酸、 メントール、グリシン、橙皮末など）、保存剤（たとえば安息香酸ナトリウム、 重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（たと えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁剤（たとえばメチ ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散 剤、水性希釈剤（たとえば水など）、基剤ワックス（たとえばカカオ脂、ポリエ チレングリコール、白色ワセリンなど）を含有することができる。 有効成分は、通常、0.01mg／kg〜500mg／kgの単位用量で、１日１〜４回投与 すればよい。ただし、上記用量は、患者の年令、体重、状態または投与法に応じ て増減してよい。 以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すもので ある。製造例１ ３−エトキシ−３−チオキソプロピオン酸エチル（5.0ｇ）とＮ−メチルアニ リン（2.46ml）との混合物を、140℃で24時間撹拌する。混合物をエーテルで希 釈し、希塩酸および水で順次洗う。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる 。残留物をシリカゲル（150ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。酢 酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出して、油状物の３−（Ｎ−メチルアニリノ ）−３−チオキソプロピオン酸エチル（2.2ｇ）を得る。 IR（フィルム）：1740，1595 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.09(3H,t,J=7Hz)，3.61(2H,s)，3.66(3H,s)，3.98(2H,q ,J=7Hz)，7.2-7.6(5H,m)製造例２ 製造例１と同様にして、次の化合物を得る。 (1)３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）アニリノ］−３−チオキソプロピオン 酸エチル IR（フィルム）：1735，1595 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.21(3H,t,J=7Hz)，1.9-2.2(2H,m)，3.28(3H,s)，3.46(2H, t,J=6Hz)，3.62(2H,s)，4.09(2H,q,J=7Hz)，4.3-4.5(2H,m)，7.1-7.5(5H,m) Mass（m/z）：296（M+1） (2)３−［Ｎ−メチル−４−クロロアニリノ］−３−チオキソプロピオン酸エチ ル mp：64−67℃ IR（ヌジョール）：1725 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.21(3H,t,J=7Hz)，3.68(2H,s)，3.73(3H,s)，4.10(2H,q,J =7Hz)，7.1-7.5(4H,m) Mass（m/z）：272（M+1） 元素分析：C12H14ClNO2Sとして、 計算値：C 53.04，H 5.19，N 5.15 実測値：C 53.04，H 5.23，N 5.14 (3)３−（Ｎ−メチル−４−ブロモアニリノ）−３−チオキソプロピオン酸エチ ル mp：79−82℃ IR（ヌジョール）：1725 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.22(3H,t,J=7Hz)，3.69(2H,s)，3.73(3H,s)，4.11(2H,q,J =7Hz)，7.1-7.2(2H,m)，7.5-7.7(2H,m) Mass（m/z）：316（M+1） (4)３−（Ｎ−メチル−３−フルオロアニリノ）−３−チオキソプロピオン酸エ チル IR（フィルム）：1735，1600，1480 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.22(3H,t,J=7Hz)，3.70(2H,s)，3.75(3H,s)，4.12(2H,q,J =7Hz)，6.9-7.2(3H,m)，7.3-7.5(1H,m) Mass（m/z）：256（M+1） (5)３−（Ｎ−メチル−４−フルオロアニリノ）−３−チオキソプロピオン酸エ チル IR（フィルム）：1735，1600，1505 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.22(3H,t,J=7Hz)，3.68(2H,s)，3.74(3H,s)，4.11(2H,q,J =7Hz)，7.1-7.4(4H,m) Mass（m/z）：256（M+1） (6)３−（Ｎ−メチル−３,４−ジフルオロアニリノ）−３−チオキソプロピオン 酸エチル NMR（CDCl3,δ）：1.23(3H,t,J=7Hz)，3.70(2H,s)，3.72(3H,s)，4.13(2H,q,J =7Hz)，7.0-7.4(3H,m) Mass（m/z）：274（M+1） (7)３−［Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］−３−チオキ ソプロピオン酸エチル IR（フィルム）：1740，1500，1475 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.21(3H,t,J=7Hz)，3.69(2H,s)，3.75(3H,s)，4.10(2H,q,J =7Hz)，7.32(4H,s) Mass（m/z）：322（M+1） (8)３−（１−インドリニル）−３−チオキソプロピオン酸エチル IR（フィルム）：1740，1600，1485 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.2-1.4(3H,m)，3.1-3.3(2H,m)，4.1-4.7(6H,m)，7.1-7.4( 4H,m) Mass（m/z）：250（M+1） (9)３−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］−３−チオキ ソプロピオン酸エチル IR（フィルム）：1740，1600，1490 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.21(3H,t,J=7Hz)，3.69(2H,s)，3.76(3H,s)，4.11(2H,q,J =7Hz)，7.1-7.6(4H,m) Mass（m/z）：322（M+1） (10)３−（Ｎ−メチル−４−イソプロポキシアニリノ）−３−チオキソプロピオ ン酸エチル IR（フィルム）：1735，1605，1500 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.22(3H,t,J=7Hz)，1.36(6H,d,J=6Hz)，3.70(2H,s)， 3.74(3H,s)，4.11(2H,q,J=7Hz)，4.5-4.7(1H,m)，6.88(2H,d,J=9Hz)，7.13(2H,d ,J=9Hz) Mass（m/z）：296（M+1） (11)３−［Ｎ−メチル−３,４−（メチレンジオキシ）アニリノ］−３−チオキ ソプロピオン酸エチル IR（ヌジョール）：1730，1610 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.23(3H,t,J=7Hz)，3.71(5H,s)，4.13(2H,q,J=7Hz)，6.05( 2H,s)，6.6-6.9(3H,m) (12)３−［（Ｎ−メチル−４−（３−メトキシプロポキシ）アニリノ］−３−チ オキソプロピオン酸エチル IR（フィルム）：1735，1605，1580，1505 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.22(3H,t,J=7Hz)，2.06(3H,quint,J=6Hz)，3.36(3H,s)，3 .56(2H,t,J=6Hz)，3.69(2H,s)，3.73(3H,s)，4.0-4.2(4H,m)，6.92(2H,d,J=9Hz) ，7.15(2H,d,J=9Hz) Mass（m/z）：326（M+1） (13)３−［Ｎ−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）アニリノ］−３−チオキ ソプロピオン酸エチル IR（フィルム）：1735，1605，1510 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.22(3H,t,J=7Hz)，3.46(3H,s)，3.68(2H,s)，3.74(3H,s) ，3.7-3.8(2H,m)，4.0-4.2(4H,m)，6.96(2H,d,J=9Hz)，7.15(2H,d,J=9Hz) Mass（m/z）：312（M+1） (14)３−［Ｎ−メチル−４−（２−メチル−４−チアゾリル）アニリノ］−３− チオキソプロピオン酸エチル IR（フィルム）：1730，1525 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.21(3H,t,J=7Hz)，2.80(3H,s)，3.73(2H,s)，3.78(3H,s) ，4.11(2H,q,J=7Hz)，7.31(2H,d,J=6Hz)，7.38(1H,s)，7.96(2H,d,J=6Hz) Mass（m/z）：335（M+1） (15)３−［Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アニリノ］−３−チオ キソプロピオン酸エチル IR（ヌジョール）：1740，1595，1490 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.21(3H,t,J=7Hz)，3.36(3H,s)，3.4-3.7(4H,m)，3.63(2H, s)，3.86(2H,t,J=6Hz)，4.09(2H,q,J=7Hz)，4.49(2H,t,J=6Hz)，7.2-7.5(5H,m) (16)３−［Ｎ−（５−メトキシペンチル）アニリノ］−３−チオキソプロピオン 酸エチル IR（ヌジョール）：1740，1595，1490 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.21(3H,t,J=7Hz)，1.3-1.9(6H,m)，3.30(3H,s)，3.3-3.4( 2H,m)，3.61(2H,s)，4.09(2H,q,J=7Hz)，4.2-4.4(2H,m)，7.1-7.5(5H,m) Mass（m/z）：324（M+1） (17)３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−フルオロアニリノ］−３−チオ キソプロピオン酸エチル IR（ヌジョール）：1735，1605，1590 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.22(3H,t,J=7Hz)，1.9-2.1(2H,m)，3.28(3H,s)，3.46(2H, t,J=6Hz)，3.64(2H,s)，4.11(2H,q,J=7Hz)，4.3-4.4(2H,m)，6.9-7.5(4H,m) Mass（m/z）：314（M+1） (18)３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−フルオロアニリノ］−３−チオ キソプロピオン酸エチル IR（フィルム）：1740，1600，1500 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.21(3H,t,J=7Hz)，1.9-2.1(2H,m)，3.28(3H,s)，3.46(2H, t,J=6Hz)，3.62(2H,s)，4.10(2H,q,J=7Hz)，4.2-4.4(2H,m)，7.0-7.3(4H,m) Mass（m/z）：314（M+1） (19)３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリノ］−３ −チオキソプロピオン酸エチル IR（フィルム）：1735，1610，1510 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.22(3H,t,J=7Hz)，1.9-2.1(2H,m)，3.29(3H,s)，3.46(2H, t,J=6Hz)，3.64(2H,s)，4.11(2H,q,J=7Hz)，4.3-4.4(2H,m)，6.9-7.4(3H,m) Mass（m/z）：332（M+1） (20)３−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−３−チオキソ プロピオン酸エチル IR（ヌジョール）：1730，1590，1490 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.21(3H,t,J=7Hz)，3.68(2H,s)，3.77(3H,s)，4.10(2H,q,J =7Hz)，7.4-7.8(4H,m) Mass（m/z）：306（M+1） (21)３−［Ｎ−メチル−３−クロロアニリノ］−３−チオキソプロピオン酸エチ ル IR（フィルム）：1735，1590 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.23(3H,t,J=7Hz)，3.69(2H,s)，3.74(3H,s)，4.12(2H,q,J =7Hz)，7.1-7.5(4H,m) Mass（m/z）：272（M+1） (22)３−［Ｎ−メチル−３,４−ジクロロアニリノ］−３−チオキソプロピオン 酸エチル IR（フィルム）：1735，1590 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.23(3H,t,J=7Hz)，3.70(2H,s)，3.72(3H,s)，4.12(2H,q,J =7Hz)，7.16(1H,dd,J=9，2Hz)，7.42(1H,d,J=2Hz)，7.54(1H,d,J=9Hz) Mass（m/z）：306（M+1）製造例３ Ｏ,Ｏ−ジエチルプロパンビス（チオアート）（9.6ｇ）とＮ−メチル−Ｐ−ア ニシジン（15.2ｇ）との混合物を、180℃で１時間加熱する。これに酢酸エチル （100ml）を加え、溶液を希塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固 する。残留物（13ｇ）をシリカゲル（400ｇ）カラムクロマトグラフィーにより 精製する。ジクロロメタン−メタノール（40：１）混合物で溶出して、橙色固体 のＮ,Ｎ’−ジメチル−Ｎ,Ｎ’−ビス（４−メトキシフェニル）プロパンビス（ チオアミド）（6.4ｇ）を得る。 mp：186−189℃ IR（ヌジョール）：1610，1585，1515 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.66(6H,s)，3.80(2H,s)，3.83(6H,s)，6.87(4H,d,J=9Hz) ，7.07(4H,d,J=9Hz) Mass（m/z）：375(M+1)+ 製造例４ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニル）アセトアミド（1.5ｇ）と五硫化燐（0.56 ｇ）とのトルエン（10ml）中混合物を、還流下に１時間撹拌する。反応混合物を シリカゲル（100ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタ ンで溶出して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニル）（チオアセトアミド）（1.2 ｇ）を淡褐色結晶として得る。 NMR（CDCl3,δ）：2.54(3H,s)，3.75(3H,s)，6.8-7.0(2H,m)，7.24(1H,dd,J=6 ，1Hz) Mass（m/z）：172（M+1）製造例５ 製造例４と同様にして、次の化合物を得る。 Ｎ−第三級ブチル−Ｎ−フェニル（チオアセトアミド） mp：81−82℃ IR（ヌジョール）：1600，1490 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.65(9H,s)，2.24(3H,s)，7.0-7.5(5H,m) Mass（m/z）：208（M+1）製造例６ ジイソプロピルアミン（1.68ml）のテトラヒドロフラン（18ml）溶液に、窒素 雰囲気下、５℃で、ｎ−ブチルリチウム（1.66Ｍヘキサン溶液；6.6ml）を加え る。混合物を10分間撹拌し、-70℃まで冷却する。混合物に、テトラヒドロフラ ン（18ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−チエニル）（チオアセトアミド）（1.25 ｇ）を加える。混合物を-70℃で１時間撹拌し、これに、粉末ドライアイス（1.6 ｇ）を加える。反応混合物をゆっくり室温まで温め、水（200ml）−ジイソプロ ピルエーテル（200ml）混合物中に注ぐ。水相を分離し、塩酸で酸性化し、ジク ロロメタンで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、乾燥し、蒸発乾固する。残留物 （1.2ｇ）をジクロロメタン−ヘキサン混合物から結晶化させて、３−［Ｎ−メ チル−Ｎ−（２−チエニル）アミノ］−３−チオキソプロピオン酸（0.59ｇ）を 固体として得る。 mp：117−140℃ IR（ヌジョール）：2900，1720，1540 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.78(3H,s)，3.88(2H,s)，6.9-7.4(3H,m) Mass（m/z）：216（M+1）製造例７ 製造例６と同様にして、次の化合物を得る。 ３−（Ｎ−第三級ブチルアニリノ）−３−チオキソプロピオン酸 NMR（CDCl3,δ）：1.65(9H,s)，3.49(2H,s)，7.0-7.2(2H,m)，7.3-7.5(3H,m) 製造例８ ３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニル）アミノ］−３−チオキソプロピオン 酸（0.54ｇ）、粉末モレキュラーシーブ（３Å、0.25ｇ）およびピリジン（0.41 ml）のジクロロメタン（６ml）中混合物を、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌し 、つぎに-20℃に冷却する。これに、塩化ピバロイル（0.31ml）を加え、混合物 を-20℃で10分間撹拌する。つぎに、この混合物に、５−クロロ−２−（メチル アミノ）安息香酸エチル（536mg）を加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、室 温で一夜撹拌し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、食塩水、重炭酸ナトリウム水溶 液、食塩水、希塩酸および食塩水で順次洗う。有機層を乾燥し、蒸発乾固する。 残留物（0.8ｇ）をシリカゲル（50ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製す る。エチルエーテル−ヘキサン（２：１）混合物で溶出して、黄緑色固体の５− クロロ−２−［Ｎ−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニル）アミノ］−３− チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸エチル（0.27ｇ）を得る 。 IR（フィルム）：3100，1720，1670，1595，1535 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.28(3H,t,J=7Hz)，3.15(3H,s)，3.50(2H,s)，3.71(3H,s) ，4.25(2H,q,J=7Hz)，6.9-7.6(5H,m)，7.91(1H,d,J=2Hz) Mass（m/z）：411（M+1）製造例９ 製造例８と同様にして、次の化合物を得る。 (1)２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−チオキソプロピオニル］− Ｎ−メチルアミノ］−５−（１−ピロリル）安息香酸エチル IR（ヌジョール）：1720，1710，1655，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.14(3H,t,J=7Hz)，2.99(3H,s)，3.2-3.4(2H,m)，3.59(3 H,s)，4.0-4.2(2H,m)，6.32(2H,t,J=2Hz)，7.0-7.6(8H,m)，7.8-8.0(2H,m) Mass（m/z）：436（M+1） (2)２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−４−メトキシアニリノ）−３−チオキソプ ロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］−５−（１−ピロリル）安息香酸エチル IR（ヌジョール）：1720，1660，1505 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.23(3H,t,J=7Hz)，3.17(3H,s)，3.3-3.5(2H,m)，3.69(3H, s)，3.83(3H,s)，4.23(2H,q,J=7Hz)，6.39(2H,t,J=2Hz)，6.8-7.4(7H,m)，7.53( 1H,dd,J=9，3Hz)，7.91(1H,d,J=3Hz) Mass（m/z）：466（M+1） (3)２−［Ｎ−［３−（Ｎ−第三級ブチルアニリノ）−３−チオキソプロピオニ ル］−Ｎ−メチルアミノ］−５−クロロ安息香酸エチル NMR（CDCl3,δ）：1.23(3H,t,J=7Hz)，1.28(9H,s)，2.9-3.4(2H,m)，3.59(3H, s)，4.21(2H,q,J=7Hz)，6.9-7.7(7H,m)，7.99(1H,d,J=2Hz) Mass（m/z）：447（M+1） (4)２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−チオキソプロピオニル］− Ｎ−メチルアミノ］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸エチル IR（フィルム）：1720，1650，1590 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.1-1.3(3H,m)，3.14(3H,s)，3.1-3.4(2H,m)，3.67(3H,s) ，4.1-4.3(2H,m)，7.2-7.5(7H,m)，7.7-7.8(1H,m) Mass（m/z）：455（M+1） (5)２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−４−クロロアニリノ）−３−チオキソプロ ピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸エチ ル IR（フィルム）：1725，1670，1480 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.25(3H,t,J=7Hz)，3.15(3H,s)，3.2-3.5(2H,m)，3.68(3H, s)，4.21(2H,q,J=7Hz)，7.1-7.5(6H,m)，7.7-7.8(1H,m) Mass（m/z）：489（M+1） (6)５−クロロ−２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−４−クロロアニリノ）−３− チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］−３−メチル安息香酸エチル mp：160−161℃ IR（ヌジョール）：1725，1665，1580 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.25(3H,t,J=7Hz)，2.23(3H,s)，3.06(3H,s)，3.1-3.5(2H, m)，3.71(3H,s)，4.1-4.3(2H,m)，7.2-7.8(6H,m) Mass（m/z）：453（M+1） (7)５−クロロ−３−メチル−２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチルアニリノ）−３− チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸エチル NMR（CDCl3,δ）：1.20(3H,t,J=7Hz)，2.17(3H,s)，3.06(3H,s)，3.1-3.5(2H, m)，3.74(3H,s)，4.16(2H,q,J=7Hz)，7.1-7.7(7H,m) Mass（m/z）：419（M+1） (8)５−メトキシ−２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−４−クロロアニリノ）−３ −チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸エチル IR（ヌジョール）：1720，1655，1610，1575，1500 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.25(3H,t,J=7Hz)，3.11(3H,s)，3.2-3.5(2H,m)，3.69(3H, s)，3.85(3H,s)，4.20(2H,q,J=7Hz)，6.9-7.5(7H,m) Mass（m/z）：435 (9)５−クロロ−２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチルアニ リノ）−３−チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸エチル IR（フィルム）：1720，1655，1590，1490 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.20(3H,t,J=7Hz)，3.11(3H,s)，3.35(2H,s)，3.71(3H,s) ，4.18(2H,q,J=7Hz)，7.1-7.7(6H,m)，7.88(1H,d,J=2Hz) Mass（m/z）：473（M+1） (10)５−クロロ−２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−４−メチルアニリノ）−３− チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸エチル IR（フィルム）：1720，1675，1590，1510 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.20(3H,t,J=7Hz)，2.38(3H,s)，3.13(3H,s)，3.35(2H,s) ，3.68(3H,s)，4.18(2H,q,J=7Hz)，7.0-7.6(6H,m)，7.87(1H,d,J=2Hz) Mass（m/z）：419（M+1） (11)５−メトキシ−２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−３−フルオロアニリノ）− ３−チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸エチル IR（フィルム）：1720，1655，1595，1500 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.23(3H,t,J=7Hz)，3.12(3H,s)，3.2-3.6(2H,m)，3.69(3H, s)，3.85(3H,s)，4.19(2H,q,J=7Hz)，6.9-7.5(7H,m) Mass（m/z）：419（M+1） (12)５−メトキシ−２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチルア ニリノ）−３−チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸エチル IR（フィルム）：1720，1655 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.20(3H,t,J=7Hz)，3.09(3H,s)，3.2-3.6(2H,m)，3.71(3H, s)，3.84(3H,s)，4.18(2H,q,J=7Hz)，6.9-7.8(7H,m) Mass（m/z）：469（M+1） (13)５−メトキシ−２−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−３,４−ジフルオロアニリ ノ）−３−チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸エチル IR（ヌジョール）：1720，1650，1610，1570，1510 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.25(3H,t,J=7Hz)，3.13(3H,s)，3.2-3.6(2H,m)，3.68(3H, s)，3.85(3H,s)，4.21(2H,q,J=7Hz)，7.0-7.5(6H,m)製造例10 １−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２,４（１Ｈ）− ジオン（3.77ｇ）とナトリウムエトキシド（58mg）とのエタノール（85ml）中混 合物を、15分間加熱還流させる。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解さ せる。溶液を食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させて、黄色固体の２−（メチ ルアミノ）−５−ニトロ安息香酸エチル（3.8ｇ）を得る。 mp：84−90℃ IR（ヌジョール）：3360，1690，1590，1535，1510 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.42(3H,t,J=7Hz)，3.02(3H,d,J=5Hz)，4.36(2H,q,J=7Hz) ，6.66(1H,d,J=9Hz)，8.23(1H,dd,J=9，3Hz)，8.59(1H,br s)，8.86(1H,d,J=3Hz ) Mass（m/z）：225（M+1）製造例11 製造例10と同様にして、次の化合物を得る。 ５−クロロ−３−メチル−２−（メチルアミノ）安息香酸エチル mp：35−38℃ IR（ヌジョール）：3370，1690，1595，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.31(3H,t,J=7Hz)，2.26(3H,s)，2.80(3H,d,J=5.5Hz)，4 .27(2H,q,J=7Hz)，6.58(1H,q,J=5.5Hz)，7.29（1H,d,J=2.5Hz)，7.50(1H,d,J=2. 5Hz) Mass（m/z）：228（M+1）製造例12 (1)１−メチル−５−トリフルオロメトキシイサチン（３ｇ）とｍ−クロロ過安 息香酸（80％、３ｇ）とのジクロロメタン（100ml）中混合物を、室温で２時間 撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で順次洗い、乾燥し、 蒸発乾固する。残留物（３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製する。トルエン−酢酸エチル（５：１）混合物で溶出して、１−メチル−６− トリフルオロメトキシ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２,４（１Ｈ）−ジオ ン（化合物Ａ）（１ｇ）を油状物として得る。 (2)得た化合物Ａを製造例10と同様にして反応させることにより、次の化合物を 得る。 ２−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸エチル IR（フィルム）：3400，1690，1585，1525 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.42(3H,t,J=7Hz)，2.91(3H,d,J=5Hz)，4.31(2H,q,J=7Hz) ，6.62(1H,d,J=9Hz)，7.2-7.8(3H,m) Mass（m/z）：264（M+1）製造例13 製造例12−(1)と同様にして、次の化合物を得る。 ７−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４,５−ジ カルボン酸無水物 mｐ：195−197℃ IR（ヌジョール）：1785，1750，1605，1500 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.96(2H,t,J=5Hz)，4.39(2H,t,J=5Hz)，7.52(1H,d,J=2Hz )，7.55(1H,d,J=2Hz)製造例14 ２−（メチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸エチル（2.2ｇ）と酸化白金（60m g）とのメタノール（20ml）−テトラヒドロフラン（20ml）中混合物を、水素雰 囲気（３気圧）下で６時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を 蒸発させて、黒色シロップ状の５−アミノ−２−（メチルアミノ）安息香酸エチ ル（1.9ｇ）を得る。 IR（フィルム）：3400，2990，2900，2820，1680，1620，1580，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.36(3H,t,J=7Hz)，2.87(3H,s)，4.29(2H,q,J=7Hz)，6.57( 1H,d,J=9Hz)，6.90(1H,dd,J=9，3Hz)，7.34(1H,d,J=3Hz) Mass（m/z）：195（M+1）製造例15 ５−アミノ−２−（メチルアミノ）安息香酸エチル（1.9ｇ）と２,５−ジメト キシテトラヒドロフラン（1.6ｇ）との酢酸（20ml）中混合物を、100℃で30分間 撹拌する。反応混合物を氷水（100ml）中に注ぐ。沈殿を集め、シリカゲル（100 ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタンで溶出して、淡 黄緑色固体の２−（メチルアミノ）−５−（１−ピロリル）安息香酸エチル（1. 1ｇ）を得る。 mp：86−89℃ IR（ヌジョール）：3400，1670，1580，1525 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.37(3H,t,J=7Hz)，2.94(3H,s)，4.33(2H,q,J=7Hz)，6.31( 2H,t,J=2Hz)，6.70(1H,d,J=9Hz)，6.97(2H,t,J=2Hz)，7.42(1H,dd,J=9，3Hz)，7 .67(1H,br s)，7.93(1H,d,J=3Hz) Mass（m/z）：245（M+1）製造例16 Ｎ−第三級ブチルアニリン（1.75ｇ）とピリジン（1.9ml）とのジクロロメタ ン（15ml）溶液に、氷冷下、塩化アセチル（1.09ml）を滴下する。混合物を室温 で10分間撹拌し、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗い 、乾燥し、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製する。酢酸エチル−ヘキサン（１：３）混合物で溶出して、Ｎ−第三級ブチ ル−Ｎ−フェニルアセトアミドの無色結晶（2.1ｇ）を得る。 mp：42−44℃ IR（ヌジョール）：1645，1600 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.38(9H,s)，1.68(3H,s)，7.0-7.4(5H,m) Mass（m/z）：192（M+1）製造例17 ３−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−チオキソプロピオン酸エチル（119ｇ）の メタノール（1.2ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、１Ｎ水酸化ナトリウム（554ml）を 加える。混合物を室温で2.5時間撹拌し、減圧下で溶媒の大部分を除去する。残 留物（400ｇ）を分液漏斗に移し、これに、塩化ナトリウム（119ｇ）、ジクロロ メタン（1.2ｌ）および３Ｎ塩酸（609ml）を加える。混合物をはげしく撹拌し、 分液し、ジクロロメタン（0.6ｌ）で再度抽出する。有機層を合わせ、食塩水で 洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、澄明淡褐色液体 （110ｇ）を得る。 この液体のトルエン（1.2ｌ）溶液に、室温で、ヘキサン（１ｌ）を加える。 混濁溶液を-10℃に30分間冷却し、沈殿を濾取し、ヘキサン（500ml）で２回洗い 、乾燥して、微黄色粉末の３−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−チオキソプロピオ ン酸（98.2ｇ）を得る。 mp：81−83℃ IR（ヌジョール）：3450，1715，1590 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.70(2H,s)，3.77(3H,s)，7.15-7.25(2H,m)，7.35-7.55(3H ,m) Mass（m/z）：166製造例18 製造例17と同様にして、次の化合物を得る。 (1)３−（４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリノ）−３−チオキソプロピオン酸 mp：76−78℃ IR（ヌジョール）：1705，1605 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.71(2H,s)，3.74(3H,s)，3.85(3H,s)，6.9-7.3(4H,m) (2)３−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−３−チオキソ プロピオン酸 IR（ヌジョール）：1710，1590，1490 cm-1 (3)３−（Ｎ,４−ジメチルアニリノ）−３−チオキソプロピオン酸 IR（フィルム）：1730，1580，1510 cm-1 (4)３−（Ｎ−メチル−３,４−ジフルオロアニリノ）−３−チオキソプロピオン 酸 IR（ヌジョール）：1715，1610，1510 cm-1 製造例19 抱水クロラール（4.6ｇ）、硫酸ナトリウム（60ｇ）、４−トリフルオロメト キシアニリン（５ｇ）および濃塩酸（2.2ml）の水（75ml）中混合物に、撹拌下 、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（６ｇ）の水（25ml）溶液を加える。混合物を還 流下に１時間撹拌し、氷浴で冷却する。沈殿を濾取し、シリカゲルカラムクロマ トグラフィーにより精製する。クロロホルム−メタノール（20：１）混合物で溶 出して、黄色粉末の２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフ ェニル）アセトアミド（4.9ｇ）を得る。 mp：124−125℃ IR（ヌジョール）：3330，1640，1610，1550，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：7.34(2H,d,J=8Hz)，7.66(1H,s)，7.78(2H,d,J=8Hz)，10. 38(1H,s)，12.24(1H,s) Mass（m/z）：249（M+1）製造例20 ２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシフェニル］アセトア ミド（0.2ｇ）と濃硫酸（１ml）との混合物を、80℃で10分間撹拌する。混合物 を氷水中に注ぎ、沈殿を集め、水で洗って、５−トリフルオロメトキシイサチン の粉末（75mg）を得る。 mp：180℃（分解） IR（ヌジョール）：3100，1765，1745，1710，1630 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：7.00(1H,d,J=8Hz)，7.5-7.7(2H,m)，11.19(1H,s) Mass（m/z）：232（M+1）製造例21 ５−トリフルオロメトキシイサチン（３ｇ）と水素化ナトリウム（60％；0.6 ｇ）とのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（30ml）中混合物を、室温で30分間撹拌 する。これに、５℃で、沃化メチル（３ｇ）を加える。生じた混合物を５℃で20 分間、室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物に氷水を加える。以上で 得られた混合物を塩酸で酸性とし、テトラヒドロフランと酢酸エチルとの混合物 で抽出する。抽出液を水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させて、褐色固体の１−メ チル−５−トリフルオロメトキシイサチン（３ｇ）を得る。 mp：200℃（分解） IR（ヌジョール）：1735，1670，1610 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.17(3H,s)，7.25(1H,d,J=8Hz)，7.5-7.8(2H,m)製造例22 ７−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン（3.7ｇ）と ピリジン（２ｇ）とのベンゼン（40ml）溶液に、氷冷下、塩化クロロアセチル（ 2.8ｇ）を滴下する。溶媒を蒸発させ、残留物をピリジン（35ml）に溶解させ、1 0分間還流下に加熱する。混合物をベンゼンで希釈し、沈殿を濾取して、１−［ （７−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル） カルボニルメチル］ピリジニウムクロリド（7.1ｇ）を得る。 このピリジニウムクロリドの水（45ml）溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（20ml）中の４−ニトロソ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（3.3ｇ）を加える。つ ぎに、０℃で、２Ｎ水酸化ナトリウム（50ml）を1.5時間かけて滴下する。混合 物を０℃で30分間、室温で１時間撹拌する。沈殿を集め、水で洗って、［（７− クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル）カルボ ニルメチレン］−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）アミンＮ−オキシドの粉 末（5.5ｇ）を得る。 mp：155−158℃ IR（ヌジョール）：1640，1600，1510，1490 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：2.98(6H,s)，3.8-3.9(2H,m)，4.3-4.4(2H,m)，6.6-7.１( 5H,m)，7.6-7.7(2H,m)，8.17(1H,s) Mass（m/z）：360（M+1）製造例23 ［（７−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イ ル）カルボニルメチレン］−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）アミンＮ−オ キシド（5.5ｇ）と濃塩酸（25ml）との混合物を、室温で４時間撹拌する。混合 物を氷水中に注ぎ、沈殿を集め、水で洗って、赤色固体の８−クロロ−２,３− ジヒドロピロロ［１,２,３−de］−１,４−ベンゾオキサジン−５,６−ジオン（ 2.3ｇ）を得る。 mp：164-166℃（分解） IR（ヌジョール）：1755，1740，1630，1605，1485 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.79(2H,t,J=5Hz)，4.35(2H,t,J=5Hz)，7.23(1H,d,J=2Hz )，7.35(1H,d,J=2Hz) Mass（m/z）：224（M+1）製造例24 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（Ｎ−メチル−４−フルオ ロアニリノ）−３−チオキソプロピオンアミド（1.87ｇ）とローソン試薬（2.71 ｇ）とのトルエン（６ml）中混合物を、２時間還流下に加熱する。溶媒を蒸発さ せ、残留物をシリカゲル（90ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘ キサン−酢酸（９：１）混合物で溶出して、Ｎ,Ｎ’−ビス（４−フルオロフェ ニル）−Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロパンビス（チオアミド）の粉末（1.3ｇ）を得る 。 IR（ヌジョール）：1600，1505 cm-1 NMR（CDCl6,δ）：3.67(6H,s)，3.76(2H,s)，7.0-7.3(8H,m) Mass（m/z）：351（M+1）実施例１ ３−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−チオキソプロピオン酸エチル（２ｇ）のＮ ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（18ml）溶液に、水素化ナトリウム（60％；0.354ｇ ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。つぎに、これに、６−クロロ−１ −メチル−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２,４（１Ｈ）−ジオン（1.78ｇ） を加え、生じた混合物を120℃で30分間撹拌する。反応混合物を氷水（200ml）中 に注ぎ、塩酸で酸性化する。ゴム状不溶物を濾取し、水で洗い、ジクロロメタン に溶解させ、0.83当量（７ミリモル）の水酸化ナトリウム溶液で抽出する。得ら れた水層に、0.12当量（１ミリモル）の塩酸を加え、溶液をジクロロメタンで洗 う。この操作（0.12当量の塩酸の添加、その後のジクロロメタン洗浄）をくり返 す。所望のジクロロメタン画分（最初の２回の洗液）を合わせ、乾燥し、溶媒を 蒸発させる。残留物を塩化メチレン−イソプロピルエーテル混合物から再結して 、６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ− ３−［Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］キノリン（0.53ｇ）を 得る。 mp：219−223℃（分解） IR（ヌジョール）：1630，1595，1575，1495 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.42(3H,s)，3.73(3H,s)，7.1-7.7(7H,m)，7.81(1H,d,J= 2Hz)，11.17(1H,s) Mass（m/z）：359(M+1)+ 元素分析：C18H15ClN2O2Sとして、 計算値：C 60.24，H 4.21，N 7.81 実測値：C 60.64，H 4.07，N 7.74実施例２ Ｎ,Ｎ’−ジメチル−Ｎ,Ｎ’−ジフェニルマロンジチオアミド（3.14ｇ）のＮ ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（40ml）溶液に、５℃で、水素化ナトリウム（60％ 、0.42ｇ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。つぎに、これに、６−ク ロロ−１−メチル−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２,４（１Ｈ）−ジオン（ 2.12ｇ）を加え、生じた混合物を120℃で30分間撹拌する。反応混合物を氷水（4 00ml）中に注ぎ、３Ｎ塩酸（10ml）で酸性にする。暗褐色の固体を濾取し、水で 洗い、塩化メチレン（100ml）に溶解させる。残留水を除去し、有機層を乾燥し 、濾過し、濃縮する。粗製物（5.5ｇ）をシリカゲル（200ｇ）カラムクロマトグ ラフィーにより精製する。塩化メチレン−メタノール（20：１）で溶出し、精製 物をエタノールから結晶化させて、黄色結晶の６−クロロ−１,２−ジヒドロ− ４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモ イル）］−２−チオキソキノリン（1.48ｇ）を得る。 mp：204−205℃（分解） IR（ヌジョール）：1615，1590，1565，1495 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.71(3H,s)，4.05(3H,s)，7.17-7.24(3H,m)，7.48-7.53( 2H,m)，7.67-7.69(2H,m)，7.98(1H,d,J=2Hz) Mass（m/z）：375(M+1)+ 実施例３ 実施例１および２と同様にして、次の化合物を得る。 (1)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ −３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］キノリン mp：185−200℃（分解） IR（ヌジョール）：3300，1620，1580，1495 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.40(3H,s)，3.74(3H,s)，3.77(3H,s)，7.1-7.6(8H,m)， 10.79(1H,s) Mass（m/z）：355(M+1)+ 元素分析：C19H18N2O3Sとして、 計算値：C 64.39，H 5.12，N 7.91 実測値：C 64.86，H 5.07，N 7.80 (2)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ ４−メトキシフェニル）（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−オキソキノ リン mp：193−195℃（分解） IR（ヌジョール）：1630，1610，1570，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.43(3H,s)，3.63(3H,s)，3.70(3H,s)，6.79(2H,d,J=9Hz )，7.2-7.7(4H,m)，7.82(1H,d,J=2Hz)，11.12(1H,s) Mass（m/z）：389(M+1)+ (3)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−３−［Ｎ− メチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−２−チオキソキノリン mp：188−190℃ IR（ヌジョール）：3200，1600，1570，1495 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.73(3H,s)，3.83(3H,s)，4.06(3H,s)，7.1-7.7(8H,m) Mass（m/z）：371(M+1)+ (4)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ− （４−メトキシフェニル）（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−チオキソ キノリン mp：188−192℃ IR（ヌジョール）：3150，1600，1565，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.61(3H,s)，3.69(3H,s)，3.83(3H,s)，4.07(3H,s)，6.7 3(2H,d,J=9Hz)，7.2-7.7(5H,m) Mass（m/z）：401(M+1)+ 元素分析：C20H20N2O3S2として、 計算値：C 59.98，H 5.03，N 6.99 実測値：C 60.05，H 4.95，N 7.07実施例４ 実施例１および２と同様にして、次の化合物を得る。 (1)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フ ェニル（チオカルバモイル）］−２−オキソキノリン mp：〉310℃ IR（ヌジョール）：3150，1630，1595，1500 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.42(3H,s)，3.74(3H,s)，7.1-7.6(8H,m)，7.84(1H,dd,J =8，1Hz)，10.84(1H,s) Mass（m/z）：325（M+1） 元素分析：C18H16N2O2Sとして、 計算値：C 66.64，H 4.97，N 8.64 実測値：C 66.96，H 5.03，N 8.55 (2)７−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ−メ チル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−２−オキソキノリン mp：166−180℃ IR（ヌジョール）：1630，1610，1580，1495 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.42(3H,s)，3.73(3H,s)，7.1-7.5(7H,m)，7.83(1H,d,J= 9Hz)，11.08(1H,s) Mass（m/z）：359（M+1） (3)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−３−［Ｎ− （２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−２−オキソキ ノリン mp：122−123℃ IR（ヌジョール）：1625，1580，1490 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.21(3H,s)，3.40(3H,s)，3.6-3.8(2H,m)，3.76(3H,s)， 4.1-4.3(1H,m)，4.6-4.8(1H,m)，7.1-7.4(8H,m)，10.74 (1H,s) Mass（m/z）：399（M+1） (4)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−［Ｎ−（４−メトキ シフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−オキソキ ノリン mp：196−199℃（分解） IR（ヌジョール）：1610，1580，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.42(3H,s)，3.63(3H,s)，3.70(3H,s)，3.78(3H,s)，6.7 8(2H,d,J=9Hz)，7.1-7.4(5H,m)，10.74(1H,s) Mass（m/z）：385（M+1） 元素分析：C20H20N2O4Sとして、 計算値：C 62.48，H 5.24，N 7.29 実測値：C 62.38，H 5.13，N 7.22 (5)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−［Ｎ−（２−メトキ シエチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）（チオカルバモイル）］−１−メチ ル−２−オキソキノリン mp：154−156℃ IR（ヌジョール）：1615，1570，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.22(3H,s)，3.42(3H,s)，3.6-3.9(2H,m)，3.66(3H,s)， 3.77(3H,s)，4.0-4.2(1H,m)，4.6-4.8(1H,m)，6.76(2H,d,J=9Hz)，7.1-7.4(5H,m )，10.71(1H,s) Mass（m/z）：429（M+1） 元素分析：C22H24N2O5Sとして、 計算値：C 61.66，H 5.65，N 6.54 実測値：C 61.41，H 5.57，N 6.47 (6)６−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（４−メトキ シフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−オキソキ ノリン mp：196−197℃（分解） IR（ヌジョール）：1630，1580，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.45(3H,s)，3.63(3H,s)，3.70(3H,s)，6.78(2H,d,J=9Hz )，7.28(2H,d,J=9Hz)，7.4-7.7(3H,m)，11.02(1H,s) Mass（m/z）：373（M+1） 元素分析：C19H17FN2O3Sとして、 計算値：C 61.27，H 4.60，N 7.52 実測値：C 61.04，H 4.53，N 7.44 (7)３−［Ｎ−アリル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−６−クロロ−１, ２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノリン mp：161−163℃（分解） IR（ヌジョール）：1610，1595，1575，1500 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.26(3H,s)，4.9-5.6(4H,m)，5.9-6.2(1H,m)，7.05(1H,d,J =9Hz)，7.14(5H,s)，7.46(1H,dd,J=9，2Hz)，8.03（IH,d,J=2Hz)，9.60(1H,br s ) Mass（m/z）：385（M+1） (8)３−［Ｎ−アリル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）（チオカルバモイル）］ −６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキ ノリン mp：198−201℃（分解） IR（ヌジョール）：1640，1615，1575，1505 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.32(3H,s)，3.70(3H,s)，5.0-5.1(2H,m)，5.2-5.5(2H,m) ，5.9-6.2(1H,m)，6.65(2H,d,J=9Hz)，7.0-7.2(3H,m)，7.46(1H,dd,J=9，2Hz)， 8.02(1H,d,J=2Hz)，9.43(1H,br s) Mass（m/z）：415（M+1） 元素分析：C21H18ClN2O3Sとして、 計算値：C 60.94，H 4.38，N 6.77 実測値：C 60.70，H 4.55，N 6.71 (9)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（４−メトキシ フェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）（チオカルバモイル）］−１−メチ ル−２−オキソキノリン mp：170−171℃ IR（ヌジョール）：1635，1610，1575，1505 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.8-2.0(2H,m)，3.20(3H,s)，3.3-3.5(2H,m)，3.43(3H,s )，3.63(3H,s)，3.9-4.1(1H,m)，4.5-4.7(1H,m)，6.79(2H,d,J=9Hz)，7.26(2H,d ,J=9Hz)，7.39(1H,d,J=9Hz)，7.57(1H,dd,J=9，2Hz)，7.82(1H,d,J=2Hz)，11.06 (1H,s) Mass（m/z）：447（M+1） 元素分析：C22H23ClN2O4Sとして、 計算値：C 59.12，H 5.19，N 6.27 実測値：C 59.39，H 5.32，N 6.26 (10)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキ シフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−オキソキ ノリン mp：193−195℃（分解） IR（ヌジョール）：1630，1600，1495 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.30(3H,s)，3.65(3H,s)，3.91(3H,s)，6.6-7.2(5H,m)，7. 47(1H,dd,J=9，2Hz)，8.02(1H,d,J=2Hz)，9.49(1H,br s) Mass（m/z）：389（M+1） 元素分析：C19H17ClN2O3Sとして、 計算値：C 58.68，H 4.41，N 7.20 実測値：C 58.37，H 4 25，N 7.08 (11)６−クロロ−３−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）（ チオカルバモイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２− オキソキノリン mp：190−195℃（分解） IR（ヌジョール）：1640，1610，1570，1505 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：0.5-1.2(4H,m)，3.33(3H,s)，3.4-4.0(1H,m)，3.70(3H,s) ，6.6-7.7(6H,m)，7.9-8.2(1H,m)，9.16(1H,br s) Mass（m/z）：415（M+1） 元素分析：C21H19ClN2O3Sとして、 計算値：C 60.79，H 4.62，N 6.75 実測値：C 60.42，H 4.57，N 6.62 (12)６−ブロモ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（４−メトキ シフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−オキソキ ノリン mp：198−200℃ IR（ヌジョール）：1640，1610，1580，1500 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.30(3H,s)，3.71(3H,s)，3.87(3H,s)，6.68(2H,d,J=9Hz) ，6.9-7.1(3H,m)，7.60(1H,dd,J=9，2Hz)，8.18(1H,d,J=2Hz)，9.53(1H,s) Mass（m/z）：433（M+1） 元素分析：C19H17BrN2O3Sとして、 計算値：C 52.66，H 3.95，N 6.46 実測値：C 52.79，H 3.90，N 6.41 (13)６−ブロモ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ− メチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−２−オキソキノリン mp：290−295℃（分解） IR（ヌジョール）：1640，1620，1590，1565，1495 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.41(3H,s)，3.73(3H,s)，7.1-7.4(6H,m)，7.67(1H,dd,J =9，2Hz)，7.94(1H,d,J=2Hz)，11.15(1H,s) Mass（m/z）：403（M+1） (14)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキ シプロピル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−オキソ キノリン mp：174℃（分解） IR（ヌジョール）：1640，1620，1590，1565，1490 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.8-2.0(2H,m)，3.19(3H,s)，3.3-3.5(2H,m)，3.42(3H,s )，3.9-4.2(1H,m)，4.5-4.8(1H,m)，7.1-7.6(7H,m)，7.80(1H,d,J=2Hz)，11.13( 1H,s) Mass（m/z）：417（M+1） (15)６−ブロモ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキ シプロピル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−オキソ キノリン mp：176℃（分解） IR（ヌジョール）：1640，1620，1585，1565，1490 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.8-2.0(2H,m)，3.19(3H,s)，3.3-3.5(2H,m)，3.41(3H,s )，3.9-4.2(1H,m)，4.5-4.8(1H,m)，7.1-7.4(6H,m)，7.67(1H,dd,J=9，2Hz)，7. 93(1H,d,J=2Hz)，11.12(1H,s) Mass（m/z）：461（M+1） 元素分析：C21H21BrN2O3Sとして、 計算値：C 54.67，H 4.59，N 6.07 実測値：C 54.24，H 4.53，N 5.93 (16)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ− メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）（チオカルバモイル）］− ２−オキソキノリン mp：173℃（分解） IR（ヌジョール）：3350，1630，1590，1575，1490 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.42(3H,s)，3.74(3H,s)，7.2-7.7(6H,m)，7.83(1H,d,J= 2Hz)，11.24(1H,s) Mass（m/z）：443（M+1） 元素分析：C19H14ClF3N2O3Sとして、 計算値：C 51.53．H 3.19，N 6.32 実測値：C 51.45，H 3.07，N 6.20 (17)６−クロロ−３−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバ モイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノ リン mp：109−114℃ IR（ヌジョール）：1640，1600，1575，1490 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.44(3H,s)，3.72(3H,s)，7.3-7.7(6H,m)，7.83(1H,d,J= 2Hz) Mass（m/z）：393（M+1） (18)３−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］− ６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノ リン mp：203℃（分解） IR（ヌジョール）：3300，1610 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.44(3H,s)，3.71(3H,s)，7.2-7.7(6H,m)，7.83(1H,d,J= 2Hz)，11.25(1H,s) Mass（m/z）：439（M+1） (19)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１,６−ジメチル−３−［Ｎ−メチル− Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−２−オキソキノリン mp：180℃ IR（ヌジョール）：1630，1580 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：2.42(3H,s)，3.25(3H,s)，3.93(3H,s)，7.0-7.5(7H,m)，7. 8-7.9(1H,m)，9.66(1H,s) Mass（m/z）：339（M+1） (20)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル） −Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−１,６−ジメチル−２−オキソキノリ ン mp：140℃ IR（ヌジョール）：1637，1575，1510，1490 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.9-2.3(2H,m)，2.40(3H,s)，3.29(3H,s)，3.34(3H,s)，3. 5-3.7(2H,m)，4.0-4.2(1H,m)，4.9-5.1(1H,m)，6.9-7.4（7H,m)，7.8-7.9(1H,m) Mass（m/z）：397 (21)７−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチ ル−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−２−オキソキノ リン mp：180℃ NMR（CDCl3,δ）：3.23(3H,s)，3.93(3H,s)，3.98(3H,s)，7.1-7.3(6H,m)，7. 53(1H,s)，9.76(1H,s) Mass（m/z）：389（M+1） (22)７−クロロ−３−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバ モイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル− ２−オキソキノリン mp：290−295℃（分解） IR（ヌジョール）：1620，1560 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.29(3H,s)，3.89(3H,s)，3.98(3H,s)，7.0-7.3(5H,m)，7. 52(1H,s)，9.78(1H,s) Mass（m/z）：423（M+1） (23)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキ シプロピル）−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシフェニル］（チオカルバモイル ）］−１−メチル−２−オキソキノリン mp：125℃ IR（ヌジョール）：3350，1640，1570，1500 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.9-2.3(2H,m)，3.31(3H,s)，3.35(3H,s)，3.5-3.8 (2H,m)，3.9-4.2(1H,m)，4.9-5.2(1H,m)，7.0-7.3(5H,m)，7.47(1H,dd,J=9，2Hz )，8.00(1H,d,J=2Hz)，9.48(1H,br s) Mass（m/z）：501（M+1） 元素分析：C22H20ClF3N2O4Sとして、 計算値：C 52.71，H 3.99，N 5.59 実測値：C 52.80，H 3.98，N 5.49 (24)９−クロロ−２,３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−［Ｎ−メチル−Ｎ− フェニル（チオカルバモイル）］−５Ｈ−ピリド［１,２,３−de］−１,４−ベ ンゾオキサジン−５−オン NMR（CDCl3,δ）：3.6-4.3(4H,m)，3.92(3H,s)，7.04(1H,d,J=2Hz)，7.1-7.3( 5H,m)，7.62(1H,d,J=2Hz) Mass（m/z）：387（M+1） (25)９−クロロ−２,３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−［Ｎ−（３−メトキ シプロピル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−５Ｈ−ピリド［１,２,３ −de］−１,４−ベンゾオキサジン−５−オン mp：170℃ IR（ヌジョール）：1605，1590，1490 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.9-2.3(2H,m)，3.35(3H,s)，3.5-4.2(7H,m)，5.0-5.2(1H, m)，7.01(1H,d,J=2Hz)，7.18(5H,s)，7.56(1H,d,J=2Hz)，9.41(1H,s) Mass（m/z）：445（M+1） (26)６−クロロ−３−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカル バモイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキ ノリン mp：〉300℃ IR（ヌジョール）：1640，1560 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.44(3H,s)，3.73(3H,s)，7.0-7.7(7H,m)，7.84(1H,d,J= 2Hz)，11.26(1H,s) Mass（m/z）：377（M+1） (27)６−クロロ−３−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカル バモイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキ ノリン mp：〉300℃ IR（ヌジョール）：3200，1625，1590，1570，1490 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.43(3H,s)，3.72(3H,s)，7.0-7.7(6H,m)，7.82(1H,d,J= 2Hz)，11.25(1H,s) Mass（m/z）：377（M+1） (28)６−クロロ−３−［Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル（チ オカルバモイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オ キソキノリン mp：100−103℃ IR（ヌジョール）：3350，1605，1580，1510 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.35(3H,s)，3.87(3H,s)，6.8-7.6(5H,m)，8.05(1H,d,J=2H z)，9.66(1H,s) Mass（m/z）：395（M+1） (29)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−３−［Ｎ −メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）（チオカルバモイル）］ −２−オキソキノリン mp：158−160℃ IR（ヌジョール）：1630，1575，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.41(3H,s)，3.75(3H,s)，3.78(3H,s)，7.1-7.6(7H,m)， 10.91(1H,s) Mass（m/z）：439（M+1） (30)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［（１−インドリニ ル）（チオカルボニル）］−１−メチル−２−オキソキノリン IR（ヌジョール）：1620，1575 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.0-3.3(2H,m)，3.57(3H,s)，4.0-4.6(2H,m)，6.6-8.0(7 H,m)，11.28(1H,s) Mass（m/z）：371（M+1） 元素分析：C19H15ClN2O2Sとして、 計算値：C 61.54，H 4.08，N 7.55 実測値：C 61.09，H 4.02，N 7.45 (31)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ− メチル−Ｎ−［３−トリフルオロメトキシフェニル］（チオカルバモイル）］− ２−オキソキノリン IR（ヌジョール）：1640，1595，1570 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.26(3H,s)，3.92(3H,s)，7.0-7.6(6H,m)，8.05(1H,d,J=2H z)，9.84(1H,s) Mass（m/z）：443（M+1） 元素分析：C19H14ClF3N2O3Sとして、 計算値：C 51.53，H 3.19，N 6.33 実測値：C 51.84，H 3.29，N 6.10 (32)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（４−イソプ ロポキシフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−オ キソキノリン mp：294−297℃ IR（ヌジョール）：3300，1640，1570，1500 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.13(6H,d,J=6Hz)，3.43(3H,s)，3.69(3H,s)，4.4-4.6(1 H,m)，6.75(2H,d,J=9Hz)，7.24(2H,d,J=9Hz)，7.40(1H,d,J=9Hz)，7.58(1H,dd,J =2，9Hz)，7.81(1H,d,J=2Hz)，11.10(1H,s) Mass（m/z）：417（M+1） 元素分析：C21H21ClN2O3Sとして、 計算値：C 60.50，H 5.08，N 6.72 実測値：C 60.19，H 4.88，N 6.56 (33)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ− （３,４−メチレンジオキシフェニル）（チオカルバモイル）］−１−メチル− ２−オキソキノリン mp：210−212℃（分解） IR（ヌジョール）：1640，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.46(3H,s)，3.68(3H,s)，5.96(2H,d,J=2Hz)，6.7-7.0(3 H,m)，7.42(1H,d,J=9Hz)，7.59(1H,dd,J=9，2Hz)，7.84(1H,d,J=2Hz)，11.12(1H ,br s) Mass（m/z）：403（M+1） (34)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［４−（３− メトキシプロポキシ）フェニル］］−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］−１− メチル−２−オキソキノリン mp：134−135℃ IR（ヌジョール）：3300，1635，1570，1505 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.83(2H,quint,J=6Hz)，3.16(3H,s)，3.36(2H,t,J=6Hz) ，3.43(3H,s)，3.69(3H,s)，3.87(2H,t,J=6Hz)，6.77(2H,d,J=9Hz)，7.26(2H,d, J=9Hz)，7.39(1H,d,J=9Hz)，7.58(1H,dd,J=9，2Hz)，7.82(1H,d,J=2Hz)，11.11( 1H,br s) Mass（m/z）：447（M+1） 元素分析：C22H23ClN2O4Sとして、 計算値：C 59.12，H 5.19，N 6.27 実測値：C 58.20，H 4.88，N 6.06 (35)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［４−（２− メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］−１−メチ ル−２−オキソキノリン mp：246−273℃ IR（ヌジョール）：3250，1625，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.21(3H,s)，3.43(3H,s)，3.5-3.6(2H,m)，3.69 (3H,s)，3.9-4.0(2H,m)，6.79(2H,d,J=9Hz)，7.26(2H,d,J=9Hz)，7.39(1H,d,J=9 Hz)，7.57(1H,dd,J=9，2Hz)，7.82(1H,d,J=2Hz)，11.10(1H,br s) Mass（m/z）：433（M+1） (36)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ− メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−４−チアゾリル）フェニル］（チオカルバモ イル）］−２−オキソキノリン mp：202−206℃ IR（ヌジョール）：1640，1620，1490 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：2.64(3H,s)，3.43(3H,s)，3.76(3H,s)，7.3-7.6(4H,m)， 7.7-7.9(4H,m)，11.18(1H,s) Mass（m/z）：456（M+1） (37)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［２−（２− メトキシエトキシ）エチル］−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−１−メチ ル−２−オキソキノリン mp：84−88℃ IR（ヌジョール）：1630，1605，1580，1490 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.21(3H,s)，3.3-3.5(4H,m)，3.41(3H,s)，3.6-3.9(2H,m )，4.1-4.3(1H,m)，4.6-4.8(1H,m)，7.1-7.6(7H,m)，7.81(1H,d,J=2Hz)，11.11( 1H,s) Mass（m/z）：447（M+1） 元素分析：C22H23ClN2O4Sとして、 計算値：C 59.12，H 5.19，N 6.27 実測値：C 59.05，H 5.38，N 6.22 (38)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（５−メトキ シペンチル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−オキソ キノリン mp：134−138℃ IR（ヌジョール）：3350，1630，1590，1570，1490 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.4-2.0(6H,m)，3.26(3H,s)，3.32(3H,s)，3.3-3.5(2H,m) ，4.0-4.2(1H,m)，4.6-4.8(1H,m)，7.0-7.5(7H,m)，8.01(1H,d,J=2Hz)，9.50(1H ,br s) Mass（m/z）：445（M+1） 元素分析：C23H25ClN2O3Sとして、 計算値：C 62.08，H 5.66，N 6.29 実測値：C 61.83，H 5.69，N 6.20 (39)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキ シプロピル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）（チオカルバモイル）］−１−メ チル−２−オキソキノリン mp：150−155℃ IR（ヌジョール）：3350，1630，1590，1570 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.8-2.0(2H,m)，3.20(3H,s)，3.3-3.5(2H,m)，3.44(3H,s )，3.9-4.2(1H,m)，4.5-4.8(1H,m)，7.0-7.7(6H,m)，7.84(1H,d,J=2Hz)，11.20( 1H,br s) Mass（mz）：435（M+1） (40)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキ シプロピル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）（チオカルバモイル）］−１−メ チル−２−オキソキノリン IR（ヌジョール）：1640，1620，1560，1500 cm-1 Mass（m/z）：435（M+1） 元素分析：C21H20ClFN2O3として、 計算値：C 58.00，H 4.64，N 6.44 実測値：C 57.94，H 4.54，N 6.37 (41)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（３−メトキ シプロピル）−Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）（チオカルバモイル）］− １−メチル−２−オキソキノリン mp：152−156℃ IR（ヌジョール）：1640，1560，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.8-2.0(2H,m)，3.21(3H,s)，3.3-3.5(2H,m)，3.46(3H,s )，4.0-4.2(1H,m)，4.5-4.7(1H,m)，7.1-7.7(5H,m)，7.85(1H,d,J=2Hz)，11.23( 1H,s) Mass（m/z）：453（M+1） 元素分析：C21H19ClF2N2O3Sとして、 計算値：C 55.69，H 4.23，N 6.18 実測値：C 55.49，H 3.99，N 6.17 (42)６−ブロモ−３−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカル バモイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキ ノリン IR（ヌジョール）：1640，1560，1500 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.42(3H,s)，3.71(3H,s)，7.0-7.5(5H,m)，7.70(2H,dd,J =9，2Hz)，7.96(1H,d,J=2Hz)，11.22(1H,s) Mass（m/z）：421（M+1） (43)６−ブロモ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ− メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシフェニル］（チオカルバモイル）］− ２−オキソキノリン mp：〉300℃ IR（ヌジョール）：1640，1560，1500 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.41(3H,s)，3.74(3H,s)，7.2-7.8(6H,m)，7.96(1H,d,J= 2Hz)，11.26(1H,s) Mass（m/z）：487（M+1） (44)６−ブロモ−３−［Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル（チ オカルバモイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オ キソキノリン IR（ヌジョール）：1630，1560，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.44(3H,s)，3.71(3H,s)，7.2-7.6(4H,m)，7.71(1H,dd,J =9，2Hz)，7.98(1H,d,J=2Hz)，11.3(1H,s) Mass（m/z）：439（M+1） (45)６−ブロモ−３−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカル バモイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキ ノリン mp：〉300℃ IR（ヌジョール）：1640，1560 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.43(3H,s)，3.73(3H,s)，7.0-7.4(5H,m)，7.70(1H,dd,J =9，2Hz)，7.97(1H,d,J=2Hz)，11.25(1H,s) Mass（m/z）：421（M+1） 元素分析：C18H14BrFN2O2Sとして、 計算値：C 51.32，H 3.35，N 6.65 実測値：C 50.93，H 3.16，N 6.46 (46)６−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（４−メト キシフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−チオキ ソキノリン mp：99−101℃（分解） IR（ヌジョール）：1615，1575，1515 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.65(3H,s)，3.88(3H,s)，4.01(3H,s)，6.6-7.8(7H,m) Mass（m/z）：389（M+1） (47)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（４−メトキシフェニル） −Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−チオキソキノリン mp：182−184℃（分解） IR（ヌジョール）：1620，1605，1570，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.68(3H,s)，3.89(3H,s)，4.02(3H,s)，6.6-8.2(8H,m) Mass（m/z）：371（M+1） 元素分析：C19H18N2O2S2として、 計算値：C 61.59，H 4.90，N 7.56 実測値：C 61.11，H 5.05，N 7.25 (48)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（４−メトキ シフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−チオキソ キノリン mp：169−173℃ IR（ヌジョール）：1615，1590，1560，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.61(3H,s)，3.68(3H,s)，4.06(3H,s)，6.74(2H,d,J=9Hz )，7.4-7.7(4H,m)，7.97(1H,d,J=1Hz) Mass（m/z）：405（M+1） 元素分析：C19H17ClN2O2S2として、 計算値：C 56.36，H 4.23，N 6.92 実測値：C 56.29，H 4.21，N 6.98 (49)６−ブロモ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ− メチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−２−チオキソキノリン mp：197−199℃（分解） IR（ヌジョール）：1610，1590，1560，1495 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.71(3H,s)，4.03(3H,s)，7.1-7.9(7H,m)，8.11(1H,d,J= 2Hz) Mass（m/z）：419（M+1） (50)６−クロロ−３−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカル バモイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−チオキソ キノリン mp：174−178℃ IR（ヌジョール）：1615，1590，1555，1510 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.88(3H,s)，3.98(3H,s)，6.7-7.6(6H,m)，8.05(1H,d,J=2H z) Mass（m/z）：393（M+1） 元素分析：C18H14ClN2OS2として、 計算値：C 55.03，H 3.59，N 7.13 実測値：C 54.79，H 3.61，N 7.01 (51)６−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバ モイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノ リン mp：198℃（分解） IR（ヌジョール）：1635 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.44(3H,s)，3.73(3H,s)，7.2-7.7(6H,m)，7.85(1H,d,J= 2Hz)，11.24(1H,br s) Mass（m/z）：393（M+1） 元素分析：C18H14Cl2N2O2Sとして、 計算値：C 54.97，H 3.59，N 7.12 実測値：C 54.64，H 3.52，N 6.84 (52)６−クロロ−３−［Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル（チオ カルバモイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキ ソキノリン mp：118−128℃ IR（ヌジョール）：1625，1605，1570 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.45(3H,s)，3.72(3H,s)，7.3-7.9(6H,m)，11.30(1H,s) Mass（m/z）：427（M+1） (53)６−ブロモ−３−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバ モイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノ リン mp：105−110℃（分解） IR（ヌジョール）：1610，1585 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.43(3H,s)，3.71(3H,s)，7.3-7.8(6H,m)，7.96(1H,d,J= 2Hz) Mass（m/z）：437（M+1）実施例５ ５−クロロ−２−［Ｎ−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニル）アミノ］ −３−チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸エチル（278mg） のエタノール（3.4ml）溶液に、５℃で、ナトリウムエトキシド（60mg）を加え る。混合物を５℃で20分間撹拌し、これに、３Ｎ塩酸（１ml）を加え、つぎに水 （30ml）を加える。生じた混合物を10℃で１時間撹拌し、沈殿を集め、水で洗っ て、白色粉末の６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル− ３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニル）（チオカルバモイル）］−２−オキソ キノリン（0.19ｇ）を得る。 mp：199−201℃（分解） IR（ヌジョール）：3200，3090，1620，1590，1540 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.47(3H,s)，3.74(3H,s)，6.7-7.3(3H,m)，7.42(1H,d,J= 9Hz)，7.59(1H,dd,J=9，2Hz)，7.85(1H,d,J=2Hz)，11.25(1H,s) Mass（m/z）：365（M+1） 元素分析：C16H13ClN2O2S2として、 計算値：C 52.67，H 3.59，N 7.68 実測値：C 52.80，H 3.55，N 7.51実施例６ 実施例５と同様にして、次の化合物を得る。 (1)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フ ェニル（チオカルバモイル）］−２−オキソ−６−（１−ピロリル）キノリン mp：209℃ IR（ヌジョール）：3230，1630，1580，1510，1490 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.46(3H,s)，3.75(3H,s)，6.27(2H,t,J=2Hz)，7.1- 7.5(8H,m)，7.78(1H,dd,J=9，3Hz)，7.89(1H,d,J=3Hz)，11.04(1H,s) Mass（m/z）：390（M+1） 元素分析：C22H19N3O2Sとして、 計算値：C 67.85，H 4.92，N 10.79 実測値：C 67.98，H 4.79，N 10.49 (2)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）− Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］−１−メチル−２−オキソ−６−（１−ピロ リル）キノリン mp：120−125℃ IR（ヌジョール）：1610，1575，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.47(3H,s)，3.62(3H,s)，3.71(3H,s)，6.27(2H,t,J=2Hz )，6.79(2H,d,J=9Hz)，7.2-7.5(5H,m)，7.77(1H,dd,J=9，3Hz)，7.90(1H,d,J=3H z)，11.0(1H,s) Mass（m/z）：420（M+1） (3)３−［Ｎ−第三級ブチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−６−クロ ロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノリン mp：198−204℃（分解） IR（ヌジョール）：1625，1600，1555，1500 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.57(9H,s)，3.75(3H,s)，6.64(1H,d,J=9Hz)，6.9-7.4(5H, m)，7.5-7.7(2H,m) (4)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フ ェニル（チオカルバモイル）］−２−オキソ−６−トリフルオロメトキシキノリ ン mp：143−145℃ IR（ヌジョール）：1620，1580，1490 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.28(3H,s)，3.93(3H,s)，7.1-7.6(7H,m)，7.9-8.0(1H,m) Mass（m/z）：409（M+1） 元素分析：C19H15F3N2O3Sとして、 計算値：C 55.88，H 3.68，N 6.86 実測値：C 55.51，H 4.04，N 6.80 (5)３−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］− １,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−６−トリフルオ ロメトキシキノリン mp：100℃ IR（ヌジョール）：1625，1580，1510，1490 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.33(3H,s)，3.89(3H,s)，7.0-7.5(6H,m)，7.9-8.0(1H,m) Mass（m/z）：443（M+1） 元素分析：C19H14ClF3N2O3Sとして、 計算値：C 51.53，H 3.19，N 6.33 実測値：C 51.71，H 2.97，N 5.99 (6)６−クロロ−３−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバ モイル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１,８−ジメチル−２−オキソ キノリン mp：285−290℃（分解） IR（ヌジョール）：1620，1570，1480 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：2.50(3H,s)，3.38(3H,s)，3.89(3H,s)，7.0-7.4(5H,m)，7. 9-8.0(1H,m) Mass（m/z）：407（M+1） (7)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１,８−ジメチル−３−［ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−２−オキソキノリン mp：120℃ IR（ヌジョール）：1630，1620，1570 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：2.45(3H,s)，3.33(3H,s)，3.92(3H,s)，7.1-8.0(7H,m)， 10.16(1H,s) (8)３−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］− １,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−オキソキ ノリン mp：290℃ IR（ヌジョール）：3350，1620，1580 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.31(3H,s)，3.89(6H,s)，7.0-7.3(6H,m)，7.50(1H,d,J=2. 5Hz)，9.69(1H,s) Mass（m/z）：389（M+1） (9)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ−メ チル−Ｎ−［３−トリフルオロメチルフェニル］（チオカルバモイル）］−２− オキソキノリン IR（ヌジョール）：1610，1580，1495 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.41(3H,s)，3.77(3H,s)，7.3-7.9(7H,m)，11.29(1H,s) Mass（m/z）：427（M+1） (10)６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−３−［Ｎ− メチル−Ｎ−ｐ−トリル（チオカルバモイル）］−２−オキソキノリン IR（ヌジョール）：1615，1570 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：2.16(3H,s)，3.43(3H,s)，3.70(3H,s)，7.05(2H,d,J=8Hz )，7.23(2H,d,J=8Hz)，7.39(1H,d,J=9Hz)，7.57(1H,dd,J=9，2Hz)，7.81(1H,d,J =2Hz)，11.15(1H,s) Mass（m/z）：373（M+1） (11)３−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイル）］ −１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ キノリン mp：92−98℃ IR（ヌジョール）：1605，1575，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.43(3H,s)，3.74(3H,s)，3.78(3H,s)，7.0-7.4(7H,m) Mass（m/z）：373（M+1） (12)１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−３−［Ｎ −メチル−Ｎ−［３−トリフルオロメチルフェニル）（チオカルバモイル）］− ２−オキソキノリン IR（ヌジョール）：3150，1615，1580，1495 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.39(3H,s)，3.76(3H,s)，3.78(3H,s)，7.1-7.8(7H,m)， 10.93(1H,s) Mass（m/z）：423（M+1） (13)３−［Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル（チオカルバモイ ル）］−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−２− オキソキノリン mp：105−107℃ IR（ヌジョール）：3350，1615，1575，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：3.44(3H,s)，3.73(3H,s)，3.79(3H,s)，7.1-7.6(6H,m)， 10.91(1H,s) Mass（m/z）：391（M+1）Detailed Description of the Invention                       Quinoline derivatives as immunomodulators   Technical field   The present invention provides a novel quinoline derivative useful as a medicine and a medicine thereof. Regarding acceptable salts.   Background technology   Some quinoline derivatives are known, for example described in WO 92/18483 It is.   Disclosure of the invention   This invention relates to novel quinoline derivatives. More specifically, the present invention relates to pharmacology. Novel active quinoline derivatives and their pharmaceutically acceptable salts, , A pharmaceutical composition containing them and their use.   Therefore, an object of the present invention is to have a strong immunomodulatory action (eg, suppression of autoantibody production) And useful quinoline derivatives having anti-inflammatory and anti-cancer effects And to provide pharmaceutically acceptable salts thereof.   Another object of the present invention is to provide a process for producing these quinoline derivatives and their salts. Is to provide.   Another object of the present invention is to provide the quinoline derivative or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing the salt.   Still another object of this invention is the inflammatory condition in humans or animals, various pains. Treatment and / or prevention of pain, collagen disease, autoimmune disease, various immune diseases, cancer, etc. The use of the quinoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicinal product is proposed. Is to provide.   The quinoline derivatives which are the object of the present invention are novel and are represented by the following general formula (I): You can: [Wherein, R1Is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, mono (or Di or tri) halo (lower) alkoxy or a heterocyclic group,   R2Is hydroxy or protected hydroxy,   RThreeIs lower alkyl; (Where RFourIs lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy (lower) ar Kill, cyclo (lower) alkyl or lower alkoxy (lower) alkoxy (lower ) Alkyl and RFiveIs an aryl or a compound which may have an appropriate substituent. A heterocyclic group) or an N-containing heterocyclic group,   R7Is hydrogen or halogen,   R8Is hydrogen or lower alkyl, or   RThreeAnd R8And are connected to each other, the formula Forming a divalent group of   Z is O or S. ]   The object compound of the present invention can be produced by the following method.Method (1) Method (2) Is   R6And X1Is a leaving group.   The starting compound of the present invention can be produced by the following method.Method (A) Method (B) Where R1, RThree, R6, R7, R8, Z, X1and   X2Is a leaving group.   Suitable pharmaceutically acceptable salts of the desired compound (I) are conventional non-toxic salts. Thus, they include salts with inorganic bases, such as alkali metal salts (eg, Thorium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (e.g., calcium salts, Magnesium salts), ammonium salts; salts with organic bases, such as organic amines Salts (eg triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine Salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenz Ethylenediamine salt, etc.); inorganic acid addition salts (eg hydrochloride, hydrobromic acid) Salts, sulfates, phosphates, etc.); organic carboxylic or sulfonic acid addition salts (eg, Formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, fumarate, Methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.); Salt Basic or acidic amino acids (eg arginine, aspartic acid, glutamic acid Etc.) and salts with bases or acid addition salts.   In the description above and below, the present invention is not intended to be included within its scope. Preferred examples and specific examples of the various definitions are described in detail below.   Unless otherwise specified, the term “lower” means 1 to 6, preferably 1 to 4 Used to mean a group having carbon atoms.   The term "higher" refers to a group having from 7 to 20 carbon atoms unless otherwise specified. Used to mean.   Suitable "lower alkyl" and "lower alkoxy (lower) alkyl" and Preferred in the expression "lower alkoxy (lower) alkoxy (lower) alkyl" Examples of the "lower alkyl moiety" include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, tertiary pentyl , Hexyl and the like having 1 to 6 carbon atoms in a straight chain or branched chain. , A more preferred example is C1~ CFiveAlkyl.   Suitable "lower alkenyl" includes vinyl, 1- (or 2-) propenyl. , 1- (or 2-or 3-) butenyl, 1- (or 2-or 3-or 4-) Pentenyl, 1- (or 2-or 3-or 4-or 5-) hexe Nyl, methyl vinyl, ethyl vinyl, 1- (or 2- or 3-) methyl-1 -(Or 2-) propenyl, 1- (or 2- or 3-) ethyl-1- (or Or 2-) propenyl, 1- (or 2- or 3- or 4-) methyl-1- (Or 2- or 3-) butenyl and the like, more preferably C2~ CFour Alkenyl.   Suitable "lower alkynyl" includes ethynyl, 1-propynyl, propargy 1-methylpropargyl, 1 or 2 or 3-butynyl, 1 or 2 or Is 3 or 4-pentynyl, 1 or 2 or 3 or 4 or 5-hexynyl And the like.   Suitable "lower alkoxy" as well as "mono (or di or tri) halo (lower ) Alkoxy ”,“ lower alkoxy (lower) alkyl ”and“ lower alkoxy ” Suitable "lower alkoxy" in the expression "(lower) alkoxy (lower) alkyl" "Moiety" means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy. Ci, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, t-pentyloxy, hex Examples include siloxy and the like.   Suitable “cyclo (lower) alkyl” includes cyclopropyl, cyclopentyl And cyclohexyl.   Suitable "cyclo (lower) alkenyl" includes cyclohexenyl, cyclohexyl Xadienyl and the like.   Suitable "aryl" includes phenyl, naphthyl and the like.   Suitable "halogen" as well as "mono (or di or tri) halo (lower) ar" Suitable "halogen moieties" in the expression "coxy" include fluorine, bromine, chlorine. And iodine.   Suitable "leaving group" includes acid residue, lower alkoxy and lower alkyl exemplified above. The kill moiety and the aryl moiety are each a lower alkyl as illustrated above and Examples include amino substituted with aryl which may have a suitable substituent. .   Suitable "acid residue" includes halogen, acyloxy and the like.   Suitable "protected carboxy" includes esterified carboxy Is mentioned. Preferred examples of the ester include lower alkyl esters (Eg methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl Ester, butyl ester, isobutyl ester, t-butyl ester, pliers Ester, t-pentyl ester, hexyl ester, etc.); lower alkenyl Esters (eg, vinyl esters, allyl esters, etc.); lower alkynyl esters Stele (eg ethynyl ester, propynyl ester, etc.); lower alkoxy (Lower) alkyl esters (eg, methoxymethyl ester, ethoxymethyl Ester, isopropoxymethyl ester, 1-methoxyethyl ester, 1 -Ethoxyethyl ester, etc.); lower alkylthio (lower) alkyl esters (Eg, methylthiomethyl ester, ethylthiomethyl ester, ethylthio Ethyl ester, isopropoxythiomethyl ester, etc.); mono (or di Or tri) halo (lower) alkyl ester (eg 2-iodoethyl ester 2,2,2-trichloroethyl ester, etc.); Lower alkanoyloxy (lower ) Alkyl ester (eg acetoxymethyl ester, propionyloxy Methyl ester, butyryloxymethyl ester, valeryloxymethyl ester , Pivaloyloxymethyl ester, hexanoyloxymethyl ester, 1 -Acetoxyethyl ester, 2-propionyloxyethyl ester, etc.); Lower alkoxycarbonyloxy (lower) alkyl ester (eg methoxy Carbonyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxymethyl ester, Propoxycarbonyloxymethyl ester, 1- (or 2-) [methoxyca Rubonyloxy] ethyl ester, 1- (or 2-) [ethoxycarbonylo Xy] ethyl ester, 1- (or 2-) [propoxycarbonyloxy] eth Tyl ester, 1- (or 2-) [isopropoxycarbonyloxy] ethyl Ester etc.); lower alkanesulfonyl (lower) alkyl ester (eg, Mesyl methyl ester, 2-mesyl ethyl ester, etc.); lower alkoxycal Bonyloxy lower alkyl ester (eg methoxycarbonyloxymethyl Ester, ethoxycarbonyloxymethyl ester, propoxycarbonyl ester Xymethyl ester, t-butoxycarbonyloxymethyl ester, 1- ( Or 2-) methoxycarbonyloxyethyl ester, 1- (or 2-) eth Xycarbonyloxyethyl ester, 1- (or 2-) isopropoxy Bonyloxyethyl ester, etc.); Phthalidylidene (lower) alkyl ester (5-lower alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) (lower ) Alkyl esters [eg (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxo- Lu-4-yl) methyl ester, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxo Ol-4-yl) methyl ester, (5-propyl-2-oxo-1,3-dio) Xyl-4-yl) ethyl ester and the like); ar (lower) alkyl ester, For example, phenyl optionally having one or more suitable substituents (Lower) alkyl ester (eg benzyl ester, 4-methoxybenzyl Ester, 4-nitrobenzyl ester, phenethyl ester, trityl ester , Benzhydryl ester, bis (methoxyphenyl) methyl ester, 3, 4-dimethoxybenzyl ester, 4-hydroxy-3,5-di-t-butyl ester Aryl ester optionally having one or more suitable substituents. Stells, such as substituted or unsubstituted phenyl esters (eg, phenyl ester , Tolyl ester, t-butylphenyl ester, xylyl ester, mesit Ester, cumenyl ester, 4-chlorophenyl ester, 4-methoxy group Phenyl ester, etc.); tri (lower) alkylsilyl ester; lower alkylthio Oster (eg methyl thioester, ethyl thioester, etc.) You can   A suitable "hydroxy protecting group" in the expression "protected hydroxy" Are acyl, phenyl (lower) ar optionally having one or more suitable substituents. Alkyl (eg, benzyl, 4-methoxybenzyl, trityl, etc.) Ryl [eg tri (lower) alkylsilyl (eg trimethylsilyl, t- Butyldimethylsilyl, etc.), and tetrahydropyranyl.   Suitable "protected amino" is acylamino or a suitable substituent. Ar (lower) alkyl which may have (eg benzyl, trityl, etc.) Mention may be made of amino substituted by any conventional protecting group.   Suitable "acyl" and the expressions "acyloxy" and "acylamino" Suitable "acyl moiety" in are carbamoyl, aliphatic acyl group, aromatic Acyl group containing aromatic ring (called aromatic acyl) and acyl group containing heterocyclic ring (hetero) Called cyclic acyl).   The preferred examples of the acyl are described in detail below: Carbamoyl; thiocarbamoyl; Aliphatic acyl, eg lower or higher alkanoyl (eg formyl, acetone) Chill, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2 , 2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, Nanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, te Tradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, heptadecanoyl, o Kutadecanoyl, nonadecanoyl, icosanoyl, etc.); lower or higher alcohol Xycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-but Xycarbonyl, t-pentyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl Lower or higher alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethyl Lower or higher alkoxysulfonyl (eg, methoxys) Ruphonyl, ethoxysulfonyl, etc.); cyclo (lower) alkylcarbonyl For example, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, etc.);   Aromatic acyls such as aroyl (eg benzoyl, toluoyl, naphtho And the like); ar (lower) alkanoyl [eg phenyl (lower) alkanoy (Eg phenylacetyl, phenylpropanoyl, phenylbutanoyl, (Phenylisobutanoyl, phenylpentanoyl, phenylhexanoyl, etc.) , Naphthyl (lower) alkanoyl (eg naphthyl acetyl, naphthyl propa Noil, naphthyl butanoyl, etc.)]; al (lower) alkenoyl [even For example, phenyl (lower) alkenoyl (eg phenylpropenoyl, phenylbutene) Thenoyl, phenylmethacryloyl, phenylpentenoyl, phenylhexeno ), Naphthyl (lower) alkenoyl (eg naphthyl propenoyl, Naphthyl buteinol, etc.]; Al (lower) alkoxycarbonyl [even if For example, phenyl (lower) alkoxycarbonyl (eg benzyloxycarbonyl) Etc)]; aryloxycarbonyl (eg phenoxycarbonyl, na (Futyloxycarbonyl etc.); Aryloxy (lower) alkanoyl (even if Phenoxyacetyl, phenoxypropionyl, etc.); arylglyoxylo Yl (eg phenylglyoxyloyl, naphthylglyoxyloyl, etc.); Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, p-tolylsulfonyl, etc.) );Such;   Heterocyclic acyl, eg heterocyclic carbonyl, heterocyclic (lower) alkanoyl ( Heterocyclic acetyl, heterocyclic propanoyl, heterocyclic butanoyl, heterocyclic penta Noyl, heterocyclic hexanoyl, etc.); heterocyclic (lower) alkenoyl (for example Heterocyclic propenoyl, heterocyclic butenoyl, heterocyclic pentenoyl, heterocyclic hexenoyl Heterocyclic glyoxyloyl; etc .; In addition, the above "heterocycle carbonyl", "heterocycle (lower) alkanoyl", "heterocycle" (Lower) alkenoyl ”and“ heterocyclic glyoxyloyl ” A suitable “heterocycle moiety” is more particularly a heteroatom such as an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like. Saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic hetero containing at least one terror atom It means a ring group.   And as a particularly preferred heterocyclic group,   Unsaturated 3- to 8-membered containing 1-4 nitrogen atoms (more preferably 5- or 6-membered) ) Heteromonocyclic groups such as pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pi Lysyl, dihydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazo Ryl (for example, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl , 2H-1,2,3-triazolyl), tetrazolyl (for example, 1H-tetra Zolyl, 2H-tetrazolyl, etc.) and the like;   Saturated 3-8 members containing 1-4 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6 members) Heteromonocyclic groups, such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazi Nil and the like;   Unsaturated fused heterocyclic groups containing from 1 to 4 nitrogen atoms, such as indolyl, a Soindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl , Isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl and the like;   Unsaturated 3- to 8-membered containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms (more Preferably 5 or 6 membered) heteromonocyclic group, for example oxazolyl, isoxazolyl Oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxo Sadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, etc.);   Saturated 3 to 8 members containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (more preferably Preferably 5 or 6 members) heteromonocyclic groups such as morpholinyl, sydnonyl and the like;   An unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, For example benzoxazolyl, benzoxazodiazolyl, etc .;   Unsaturated 3- to 8-membered containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms (more Preferably 5 or 6 membered) heteromonocyclic groups such as thiazolyl, isothiazolyl, Thiadiazolyl (eg, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl) 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, etc.), dihydrothi Azinyl and the like;   Saturated 3-8 members containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms (more preferably Preferably 5 or 6 members) heteromonocyclic groups, such as thiazolidinyl and the like;   Unsaturated 3- to 8-membered containing 1 to 2 sulfur atoms (more preferably 5- or 6-membered) ) Heterocyclic groups such as thienyl, dihydrodithiynyl, dihydrodithionyl, etc. Th;   An unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, For example, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl and the like;   Unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) containing one oxygen atom A monocyclic group such as furyl;   Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1-2 oxygen atoms, eg benzofuryl, Lower alkylenedioxyphenyl (such as methylenedioxyphenyl) Th;   Unsaturated 3- to 8-membered containing one oxygen atom and one or two sulfur atoms (more preferably 5 or 6-membered) heteromonocyclic groups such as dihydrooxathiynyl;   Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1-2 sulfur atoms, for example benzothienyl , Benzodithynyl and the like;   An unsaturated fused heterocyclic group containing one oxygen atom and one or two sulfur atoms, Examples thereof include heterocyclic groups such as benzoxathiynyl and the like.   The acyl moiety is a lower alkyl exemplified above or a lower alkoxy exemplified above. , Lower alkyl moiety is as defined above, lower alkylthio, lower alkyl The lower alkylamino, wherein the moieties are as illustrated above, and the cyclo (lower ) Alkyl, cyclo (lower) alkenyl exemplified above, halogen exemplified above, Aryl, amino exemplified above, protected amino, hydroxy exemplified above, Protected hydroxy, cyano, nitro, carboxy, exemplified above, exemplified above Protected carboxy, sulfo, sulfamoyl, imino, oxo, lower alkyl Amino (lower) alkyl, whose carbyl is as exemplified above, carbamoyl The oxy, halogen moiety and lower alkyl moiety are each as exemplified above. No (or di or tri) halo (lower) alkyl, lower alkyl moieties are illustrated above 1-10 identical or different, such as hydroxy (lower) alkyl It may have an appropriate substituent.   A suitable "substitution" in the expression "aryl optionally having suitable substituents" As the "group", lower alkyl exemplified above, lower alkoxy exemplified above, The lower alkenyl exemplified, the lower alkynyl exemplified above, the halogen moiety and the low A mono (or di or tri) halo wherein the primary alkyl moieties are each as exemplified above. (Lower) alkyl, halogen moieties and lower alkoxy moieties are each exemplified above. Are mono (or di or tri) halo (lower) alkoxy, lower alkoxy Lower alkoxy (lower) alkoxy, in which the moiety is as exemplified above, exemplified above Cyclo (lower) alkyl, cyclo (lower) alkenyl exemplified above, example above Halogen shown, carboxy, protected carboxy exemplified above, hydroxy , Protected hydroxy exemplified above, aryl exemplified above, aryl moiety and And lower alkyl moieties are each as exemplified above, ar (lower) alkyl, low A carboxy (lower) alkyl whose primary alkyl moiety is as exemplified above, protected The protected carboxy and lower alkyl moieties are each as exemplified above. Carboxy (lower) alkyl, nitro, amino, protected as illustrated above Amino, di (lower) alkylamino where the lower alkyl moiety is as exemplified above , Lower alkyl moieties are as exemplified above, amino (lower) alkyl, protected Protected amino and lower alkyl moieties are each as illustrated above. Amino (lower) alkyl, the lower alkyl moiety is as exemplified above. Xy (lower) alkyl, protected hydroxy and lower alkyl moieties are each Protected hydroxy (lower) alkyl, heterocycle moieties as illustrated above. And lower alkyl moieties each have a lower alkyl as illustrated above. Optionally a heterocyclic group, acyl, cyano, sulfo, sulfamoyl, The luvamoyloxy, mercapto, lower alkyl moieties are as illustrated above. Examples thereof include primary alkylthio and imino.   Suitable "N-containing heterocyclic group" is unsaturated containing 1 to 4 nitrogen atoms. 3-8 membered (more preferably 5 or 6 membered) heteromonocyclic groups such as pyrrolyl, pyrro Linyl, imidazolyl, pyrazolyl, dihydropyridyl, triazolyl (even if For example, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1, 2,3-triazolyl, etc., tetrazolyl (eg, 1H-tetrazolyl, 2 H-tetrazolyl, etc.) and the like;   Saturated 3-8 members containing 1-4 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6 members) Heteromonocyclic groups, such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazi Nil and the like;   Unsaturated fused heterocyclic groups containing from 1 to 4 nitrogen atoms, such as indolyl, a Soindolyl, indolinyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotri Azolyl and the like;   Saturated 3 to 8 members containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6 membered) heteromonocyclic groups such as morpholinyl;   Unsaturated 3- to 8-membered containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms (more Preferably 5 or 6 members) heteromonocyclic groups such as, for example, dihydrothiazinyl;   Saturated 3-8 members containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms (more preferably Preferably 5 or 6 members) heteromonocyclic groups, such as thiazolidinyl and the like;   An unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, For example, benzoxazolyl, benzodioxazolyl, benzoxazinyl, di Hydrobenzoxazinyl (eg 2H-3,4-dihydro-1,4-benzoo Xazinyl etc.);   An unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, For example, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzothiazinyl, dihydric Lobenzothiazinyl (eg, 2H-3,4-dihydrobenzothiazinyl) And the like;   “Substituted with aryl and lower alkyl which may have suitable substituents More preferable examples of “amino” include N-lower alkyl-N-phenylamino, N-lower alkyl-N-halophenylamino and N-lower alkyl-N-lower Alkoxyphenylamino is mentioned.   The preparation of the target compounds and starting compounds of the present invention is described in detail below.Method (1)   The target compound (Ia) or a salt thereof is obtained by converting the compound (II) or a salt thereof into a compound (III ) Or a salt thereof.   The reaction is usually chloroform, ether, tetrahydrofuran, benzene, N , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc. Or in any other solvent or mixture thereof that does not adversely affect the reaction. carry out.   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.   The reaction is usually alkali metal hydroxide, alkali metal hydrogen carbonate, alkali gold. Genus carbonate, alkali metal hydride (eg sodium hydride), alkali Metal acetate, di (lower) alkylamine (eg diisopropylamine) , Tri (lower) alkylamines, pyridine, lutidine, picoline, dimethylamido Nopyridine, N-lower alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzi Inorganic or organic bases such as ruamine, N, N-di (lower) alkylaniline In the presence ofMethod (2)   Compound (Ia) or a salt thereof is subjected to cyclization reaction of compound (VI) or a salt thereof. Can be manufactured.   This reaction usually involves water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, etc.), Benzene, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, salt Methylene chloride, ethylene dichloride, chloroform, dioxane, diethyl ether Any solvent or any other solvent that does not adversely affect the reaction or their Performed in a mixture.   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.   The reaction is usually carried out with alkali metals (eg sodium, potassium, etc.) Li metal hydroxide (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali Metal hydrogen carbonates (eg sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), al Potassium metal carbonate (eg sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), tri (lower) Alkylamines (eg trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine Ruethylamine), alkali metal hydrides (eg sodium hydride, etc.) ), Alkali metal (lower) alkoxides (eg sodium methoxide, nato) Ethoxide, etc.), pyridine, lutidine, picoline, dimethylaminopyri Gin, N- (lower) alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzyl Inorganic or organic bases such as amines, N, N-di (lower) alkylanilines It is carried out according to the method used.   When the base and / or the starting compound are liquid, they are used as a solvent. Can also be used.Method (A)   Compound (III) or a salt thereof may be compound (IV) or a salt thereof, or compound (V). Or by reacting it with a salt thereof.   This reaction usually involves water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, etc.), Benzene, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, salt Methylene chloride, ethylene dichloride, chloroform, dioxane, diethyl ether Any solvent or any other solvent that does not adversely affect the reaction or their Performed in a mixture.   The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is carried out under heating or heating. You.   When the starting compounds are liquid, they can also be used as solvents.Method (B)   Compound (VI) or a salt thereof is the same as compound (VII) or its amino group. Compound (VIII) or its reactive derivative or its reactive derivative or salt thereof. Can be produced by reacting with a salt thereof.   Suitable reactive derivatives of the imino group of compound (VII) include compound (VII ) And N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, N-trimethylsilylacetate A silyl derivative formed by reaction with a silyl compound such as cetoamide; Such as a derivative formed by the reaction of the compound (VII) with phosphorus trichloride or phosgene No.   Suitable reactive derivatives of compound (VIII) include acid halides, acid anhydrides, Examples thereof include active esters. Suitable examples include acid chlorides; acid azides; Phosphorus acid (eg dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl Phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.), dialkyl phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, alkane Sulfonic acid (eg methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.), sulfuric acid, al Kill carbonic acid, aliphatic carboxylic acid (eg pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid , 2-ethylbutyric acid, trichloroacetic acid, etc., aromatic carboxylic acids (eg benzoin) Acid, etc.) mixture with acid such as acid anhydride; symmetrical acid anhydride; imidazole, 4-substituted Activity with imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole Amides; active esters (eg cyanomethyl ester, methoxymethyl ester Propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl Ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, Sylphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester , P-nitrophenyl thioester, p-cresyl thioester, carboxyme Tyl thioester, pyranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester , 8-quinolyl thioester, etc.); N-hydroxy compounds (eg N, N- Dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2 (1H) -pyridone, N-hi Droxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy Phthalimide, 1-hydroxy-6-chloro-1H-benzotriazole, etc.) And ester and the like.   Depending on the type of compound (VIII) used, these reactive derivatives are It can be appropriately selected from among them.   The reaction is usually acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, chloride. Methylene, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethyl Conventional solvents such as formamide, pyridine or those which do not adversely affect the reaction It is carried out in any other organic solvent or mixture thereof.   The reaction should be carried out in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieves 3Å, 4Å. preferable.   When compound (VIII) is used in the reaction in the form of a free acid or a salt thereof, N, N '-Dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N'-morpholino Ethylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N '-(4-diethylaminosik Lohexyl) carbodiimide; N, N'-diisopropylcarbodiimide; N- Ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; N, N'-carb Rubonylbis (2-methylimidazole); pentamethylene ketene-N-cyclo Hexylimine; diphenylketene-N-cyclohexylimine; ethoxyacetate Tylene; 1-alkoxy-1-chloroethylene; trialkyl phosphite; polyphosphoric acid Isopropyl; Phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); Phosphorus trichloride; Thionyl chloride; Salt Oxalyl chloride; triphenylphosphine; 2-ethyl-7-hydroxybenzoi Soxazolium salt; 2-ethyl-5- (m-sulfophenyl) isooxyhydroxide Sazolium inner salt; 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro Ro-1H-benzotriazole; N, N-dimethylformamide and thionyl chloride So-called Vilsmeier prepared by reaction with phosgene, phosphorus oxychloride, etc. -It is preferable to carry out the reaction in the presence of a conventional condensing agent such as a reagent.   The reaction also includes alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkylamine, pyridinium N, N-lower alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine It may be carried out in the presence of an organic base or an inorganic base such as.   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.   Preferred embodiments of the target compound (I) are as follows.   R1Is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, mono (or di or Is tri) halo (lower) alkoxy (more preferably trihalo (lower) alkoxy) ) Or pyrrolyl,   R2Is hydroxy or acyloxy,   RThreeIs lower alkyl, (Where RFourIs lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy (lower) ar Kill, cyclo (lower) alkyl or lower alkoxy (lower) alkoxy (lower ) Alkyl and RFiveIs 1 to 3 (more preferably 1 or 2) of suitable Substituent [more preferably lower alkyl, lower alkoxy, halogen, mono (or Or di or tri) halo (lower) alkyl (more preferably trihalo (lower) ar) Kill), mono (or di or tri) halo (lower) alkoxy (more preferably Trihalo (lower) alkoxy), lower alkoxy (lower) alkoxy, and lower Consisting of a heterocyclic group which may have a primary alkyl (more preferably thiazolyl) Phenyl optionally having substituent (s) selected from the group, thienyl or Lower alkylenedioxyphenyl (more preferably methylenedioxyphenyl) Is] or indolinyl,   R7Is hydrogen or halogen,   R8Is hydrogen or lower alkyl, or   RThreeAnd R8And are connected to each other, the formula Forming a divalent group of   Z is O or S.   The more preferable embodiment of the target compound (I) is as follows.   R1Is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trihalo (lower) Lucoxy or pyrrolyl,   R2Is hydroxy,   RThreeIs lower alkyl, (Where RFourIs lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy (lower) ar Kill, cyclo (lower) alkyl or lower alkoxy (lower) alkoxy (lower ) Alkyl and RFiveIs phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxy group Phenyl, mono (or di) halophenyl, trihalo (lower) alkylphenyl, Trihalo (lower) alkoxyphenyl, lower alkoxy (lower) alkoxyphene Nyl, lower alkyl thiazolylphenyl, thienyl or methylenedioxyphene Is a group) or indolinyl,   R7Is hydrogen or halogen,   R8Is hydrogen or lower alkyl, or   RThreeAnd R8And are connected to each other, the formula Forming a divalent group of   Those in which Z is O or S.   Target compound and starting compound in methods (1), (2), (A) and (B) Suitable salts of the compounds include those exemplified for the compound (I). You.   The novel quinoline derivatives (I) of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts are , Strong immunomodulatory action (eg autoimmune antibody production inhibitory action, antibody production inhibitory action , Etc., has anti-inflammatory and anti-cancer effects, and therefore immunomodulators (eg autologous Useful as an antibody production inhibitor, antibody production inhibitor, etc.), anti-inflammatory agent and anti-cancer agent You.   Therefore, the novel quinoline derivatives (I) and their pharmaceutically acceptable salts are , Inflammatory conditions in humans or animals, various pains, collagen diseases, autoimmune diseases, various Can be used for the treatment and / or prevention of immune diseases, cancer, etc. of , Inflammation and pain in joints and muscles [eg rheumatoid arthritis, rheumatism Thyroid spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis, etc.], inflammatory skin conditions [eg sunburn , Eczema], inflammatory eye conditions [eg conjunctivitis], lung disorders with inflammation [ For example, asthma, bronchitis, pigeon breeder disease, farmer lungs, etc.] Condition [eg aphthous ulcer, Crohn's disease, atrophic gastritis, wart-like gastritis, large ulcerative Enteritis, steatorrhea, localized ileitis, irritable bowel syndrome, etc.], gingivitis, (surgery or Post-injury inflammation, pain and swelling), inflammation-related fever, pain / other conditions, Transplant rejection, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, polyps Osteitis, periarteritis nodosa, ankylosing spondylitis, inflammatory chronic renal condition [eg glomerular kidney Inflammation, membranous nephritis, etc.], rheumatic fever, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, thyroid Adenitis, type I diabetes, dermatomyositis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, idiopathic sprue , Graves' disease, multiple sclerosis, primary biliary cirrhosis, Reiter's syndrome, self-immunity Epidemiological blood diseases [eg hemolytic anemia, polycythemia vera anemia, idiopathic thrombocytopenia, Aplastic anemia, etc.], myasthenia gravis, uveitis, contact dermatitis, psoriasis, Kawasaki disease , Sarcoidosis, Wegener's granulomatosis, Hodgkin's disease, cancer [eg lung cancer, stomach Cancer, colon cancer, renal cancer, liver cancer, etc.] and / or the like.   Usefulness of the quinoline derivative (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof In order to show the sex, the pharmacological test data of representative compounds of the quinoline derivative (I) are shown below. For example.Urine protein leakage inhibitory effect 1. Test method   6-week-old female (57BL / 6 x DBA / 2) F1And DBA / 2 mice are used. (57B L / 6 x DBA2) F1Mice were injected twice with DBA / 2 splenocytes at 5 day intervals. Induces major (GVH) -related disease. Each injection is 5 × 107Shall contain individual cells . Three days after the second cell injection, the drug is orally administered once a day for 8 weeks.   Urine protein is measured 8 weeks after the last cell injection to assess renal disease. Unify the serum albumin concentration in urine using rabbit anti-mouse serum albumin antiserum Determined by the radial immunodiffusion method. Use 10 mice in each group. Urine compound activity Expressed as% protein inhibition. 2. Test compound   1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-2-oxo -3- [N-methyl-N-phenyl (thiocarbamoyl)] quinoline 3. Test results Anti-TNP IgM production inhibitory effect 1. Test method   On day 0, female (C57BL / 6 x DBA2) F1Mice (6 weeks old) were treated with 2,4,6- Intravenous injection of Linitrophenol-conjugated lipopolysaccharide (TNP-LPS) (10 μg / mouse) Immunize with. Four days after immunization, blood was collected from the mice, and anti-TNP IgM levels in each serum were collected. Find the bell by ELISA.   To test the inhibitory activity of test compounds, mice were randomly divided after immunization ( Test animals are injected orally on days 0 and 1). Test compound Activity is expressed as% inhibition of anti-TNP IgM levels. 2. Test compound   6-Bromo-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N-me Cyl-N-phenyl (thiocarbamoyl)]-2-oxoquinoline 3. Test results   The target compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually a preparation for oral administration. Molds (eg capsules, microcapsules, tablets, granules, powders, troches) Agents, syrups, aerosols, inhalants, suspensions, emulsions), injectable forms, suppositories It can be administered to mammals, including humans, in the form of conventional pharmaceutical compositions such as agents and ointments. You.   The pharmaceutical composition of this invention comprises various organic or inorganic carrier materials conventionally used for pharmaceutical purposes. Ingredients such as excipients (eg sucrose, starch, mannitol, sorbit) Sugar, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, carbonate ), Binders (eg cellulose, methylcellulose, hydroxy) Propyl cellulose, polypropyl pyrrolidone, gelatin, gum arabic, poly Ethylene glycol, sucrose, starch, etc.), disintegrants (eg starch , Carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium salt, Droxypropyl starch, sodium starch glycolate, sodium bicarbonate , Calcium phosphate, calcium citrate, etc., lubricants (eg stearin) Magnesium acid, sodium lauryl sulfate, etc.), flavoring agents (eg citric acid, Menthol, glycine, orange peel powder, etc., preservatives (eg sodium benzoate, Sodium bisulfite, methylparaben, propylparaben, etc.), stabilizer (tato) For example, citric acid, sodium citrate, acetic acid, etc.), suspending agents (eg methyl ester) Cellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum stearate, etc.), dispersion Agents, aqueous diluents (eg water), base waxes (eg cocoa butter, polyethylene) Ethylene glycol, white petrolatum, etc.).   The active ingredient is usually administered in a unit dose of 0.01 mg / kg to 500 mg / kg, 1 to 4 times a day. do it. However, the above dose depends on the patient's age, weight, condition or administration method. You may increase or decrease by   The following Production Examples and Examples are provided to explain the present invention in more detail. is there.Production Example 1   Ethyl 3-ethoxy-3-thioxopropionate (5.0 g) and N-methylani The mixture with phosphorus (2.46 ml) is stirred at 140 ° C for 24 hours. Dilute the mixture with ether Then, wash with diluted hydrochloric acid and water. Dry the organic layer, filter and evaporate the solvent . The residue is purified by silica gel (150 g) column chromatography. vinegar Eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4) to give 3- (N-methylanilino) as an oil. ) -Ethyl-3-thioxopropionate (2.2 g) is obtained.   IR (film): 1740, 1595 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.09 (3H, t, J = 7Hz), 3.61 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.98 (2H, q , J = 7Hz), 7.2-7.6 (5H, m)Production Example 2   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1. (1) 3- [N- (3-methoxypropyl) anilino] -3-thioxopropion Ethyl acid   IR (film): 1735, 1595 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.21 (3H, t, J = 7Hz), 1.9-2.2 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6Hz), 3.62 (2H, s), 4.09 (2H, q, J = 7Hz), 4.3-4.5 (2H, m), 7.1-7.5 (5H, m)   Mass (m / z): 296 (M + 1) (2) Ethyl 3- [N-methyl-4-chloroanilino] -3-thioxopropionate Le   mp: 64-67 ° C   IR (Nujol): 1725 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.21 (3H, t, J = 7Hz), 3.68 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7Hz), 7.1-7.5 (4H, m)   Mass (m / z): 272 (M + 1)   Elemental analysis: C12H14ClNO2As S     Calculated value: C 53.04, H 5.19, N 5.15     Measured value: C 53.04, H 5.23, N 5.14 (3) Ethyl 3- (N-methyl-4-bromoanilino) -3-thioxopropionate Le   mp: 79-82 ℃   IR (Nujol): 1725 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 3.69 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.5-7.7 (2H, m)   Mass (m / z): 316 (M + 1) (4) 3- (N-methyl-3-fluoroanilino) -3-thioxopropionic acid Chill   IR (film): 1735, 1600, 1480 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 3.70 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7Hz), 6.9-7.2 (3H, m), 7.3-7.5 (1H, m)   Mass (m / z): 256 (M + 1) (5) 3- (N-methyl-4-fluoroanilino) -3-thioxopropionic acid Chill   IR (film): 1735, 1600, 1505 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 3.68 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7Hz), 7.1-7.4 (4H, m)   Mass (m / z): 256 (M + 1) (6) 3- (N-methyl-3,4-difluoroanilino) -3-thioxopropion Ethyl acid   NMR (CDClThree, δ): 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 3.70 (2H, s), 3.72 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7Hz), 7.0-7.4 (3H, m)   Mass (m / z): 274 (M + 1) (7) 3- [N-methyl-4- (trifluoromethoxy) anilino] -3-thioki Ethyl Sopropionate   IR (film): 1740, 1500, 1475 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.21 (3H, t, J = 7Hz), 3.69 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7Hz), 7.32 (4H, s)   Mass (m / z): 322 (M + 1) (8) Ethyl 3- (1-indolinyl) -3-thioxopropionate   IR (film): 1740, 1600, 1485 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.2-1.4 (3H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 4.1-4.7 (6H, m), 7.1-7.4 ( 4H, m)   Mass (m / z): 250 (M + 1) (9) 3- [N-methyl-3- (trifluoromethoxy) anilino] -3-thioki Ethyl Sopropionate   IR (film): 1740, 1600, 1490 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.21 (3H, t, J = 7Hz), 3.69 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7Hz), 7.1-7.6 (4H, m)   Mass (m / z): 322 (M + 1) (10) 3- (N-methyl-4-isopropoxyanilino) -3-thioxopropio Ethyl acid   IR (film): 1735, 1605, 1500 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 1.36 (6H, d, J = 6Hz), 3.70 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7Hz), 4.5-4.7 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 9Hz), 7.13 (2H, d) , J = 9Hz)   Mass (m / z): 296 (M + 1) (11) 3- [N-methyl-3,4- (methylenedioxy) anilino] -3-thioki Ethyl Sopropionate   IR (Nujor): 1730, 1610 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 3.71 (5H, s), 4.13 (2H, q, J = 7Hz), 6.05 ( 2H, s), 6.6-6.9 (3H, m) (12) 3-[(N-methyl-4- (3-methoxypropoxy) anilino] -3-thi Ethyl oxopropionate   IR (film): 1735, 1605, 1580, 1505 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 2.06 (3H, quint, J = 6Hz), 3.36 (3H, s), 3 .56 (2H, t, J = 6Hz), 3.69 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.0-4.2 (4H, m), 6.92 (2H, d, J = 9Hz) , 7.15 (2H, d, J = 9Hz)   Mass (m / z): 326 (M + 1) (13) 3- [N-methyl-4- (2-methoxyethoxy) anilino] -3-thioki Ethyl Sopropionate   IR (film): 1735, 1605, 1510 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 3.46 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.74 (3H, s) , 3.7-3.8 (2H, m), 4.0-4.2 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 9Hz), 7.15 (2H, d, J = 9Hz)   Mass (m / z): 312 (M + 1) (14) 3- [N-methyl-4- (2-methyl-4-thiazolyl) anilino] -3- Ethyl Thioxopropionate   IR (film): 1730, 1525 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.21 (3H, t, J = 7Hz), 2.80 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.78 (3H, s) , 4.11 (2H, q, J = 7Hz), 7.31 (2H, d, J = 6Hz), 7.38 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 6Hz)   Mass (m / z): 335 (M + 1) (15) 3- [N- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] anilino] -3-thio Ethyl xopropionate   IR (Nujor): 1740, 1595, 1490 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.21 (3H, t, J = 7Hz), 3.36 (3H, s), 3.4-3.7 (4H, m), 3.63 (2H, s), 3.86 (2H, t, J = 6Hz), 4.09 (2H, q, J = 7Hz), 4.49 (2H, t, J = 6Hz), 7.2-7.5 (5H, m) (16) 3- [N- (5-methoxypentyl) anilino] -3-thioxopropion Ethyl acid   IR (Nujor): 1740, 1595, 1490 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.21 (3H, t, J = 7Hz), 1.3-1.9 (6H, m), 3.30 (3H, s), 3.3-3.4 ( 2H, m), 3.61 (2H, s), 4.09 (2H, q, J = 7Hz), 4.2-4.4 (2H, m), 7.1-7.5 (5H, m)   Mass (m / z): 324 (M + 1) (17) 3- [N- (3-methoxypropyl) -3-fluoroanilino] -3-thio Ethyl xopropionate   IR (Nujol): 1735, 1605, 1590 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 1.9-2.1 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6Hz), 3.64 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7Hz), 4.3-4.4 (2H, m), 6.9-7.5 (4H, m)   Mass (m / z): 314 (M + 1) (18) 3- [N- (3-methoxypropyl) -4-fluoroanilino] -3-thio Ethyl xopropionate   IR (film): 1740, 1600, 1500 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.21 (3H, t, J = 7Hz), 1.9-2.1 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6Hz), 3.62 (2H, s), 4.10 (2H, q, J = 7Hz), 4.2-4.4 (2H, m), 7.0-7.3 (4H, m)   Mass (m / z): 314 (M + 1) (19) 3- [N- (3-methoxypropyl) -3,4-difluoroanilino] -3 -Ethyl thioxopropionate   IR (film): 1735, 1610, 1510 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 1.9-2.1 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6Hz), 3.64 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7Hz), 4.3-4.4 (2H, m), 6.9-7.4 (3H, m)   Mass (m / z): 332 (M + 1) (20) 3- [N-methyl-3- (trifluoromethyl) anilino] -3-thioxo Ethyl propionate   IR (Nujor): 1730, 1590, 1490 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.21 (3H, t, J = 7Hz), 3.68 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7Hz), 7.4-7.8 (4H, m)   Mass (m / z): 306 (M + 1) (21) Ethyl 3- [N-methyl-3-chloroanilino] -3-thioxopropionate Le   IR (film): 1735, 1590 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 3.69 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7Hz), 7.1-7.5 (4H, m)   Mass (m / z): 272 (M + 1) (22) 3- [N-methyl-3,4-dichloroanilino] -3-thioxopropion Ethyl acid   IR (film): 1735, 1590 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 3.70 (2H, s), 3.72 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9,2Hz), 7.42 (1H, d, J = 2Hz), 7.54 (1H, d, J = 9Hz)   Mass (m / z): 306 (M + 1)Production Example 3   O, O-diethylpropane bis (thioate) (9.6 g) and N-methyl-P-a A mixture with Nisidine (15.2g) is heated at 180 ° C for 1 hour. Ethyl acetate (100 ml) was added, the solution was washed with dilute hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. I do. The residue (13g) was subjected to silica gel (400g) column chromatography. Purify. Elute with dichloromethane-methanol (40: 1) mixture to give an orange solid N, N'-dimethyl-N, N'-bis (4-methoxyphenyl) propanebis ( Thioamide) (6.4 g) is obtained.   mp: 186-189 ° C   IR (Nujor): 1610, 1585, 1515 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.66 (6H, s), 3.80 (2H, s), 3.83 (6H, s), 6.87 (4H, d, J = 9Hz) , 7.07 (4H, d, J = 9Hz)   Mass (m / z): 375 (M + 1)+ Production Example 4   N-methyl-N- (2-thienyl) acetamide (1.5 g) and phosphorus pentasulfide (0.56) A mixture with g) in toluene (10 ml) is stirred under reflux for 1 hour. The reaction mixture Purify by silica gel (100 g) column chromatography. Dichlorometa Eluted with N-methyl-N- (2-thienyl) (thioacetamide) (1.2 g) are obtained as light brown crystals.   NMR (CDClThree, δ): 2.54 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 6 , 1Hz)   Mass (m / z): 172 (M + 1)Production Example 5   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.   N-tertiary butyl-N-phenyl (thioacetamide)   mp: 81-82 ° C   IR (Nujor): 1600, 1490 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.65 (9H, s), 2.24 (3H, s), 7.0-7.5 (5H, m)   Mass (m / z): 208 (M + 1)Production Example 6   Nitrogen was added to a solution of diisopropylamine (1.68 ml) in tetrahydrofuran (18 ml). Add n-butyllithium (1.66M hexane solution; 6.6 ml) at 5 ° C in an atmosphere. You. The mixture is stirred for 10 minutes and cooled to -70 ° C. Tetrahydrofuran in the mixture N-methyl-N- (2-thienyl) (thioacetamide) (1.25 ml) in hexane (18 ml). g) is added. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour, to which powdered dry ice (1.6 g) is added. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and water (200 ml) -diisopro Pour into the Pyrether (200 ml) mixture. The aqueous phase is separated, acidified with hydrochloric acid and Extract with loromethane. The extract is washed with brine, dried and evaporated to dryness. Residue (1.2 g) was crystallized from a dichloromethane-hexane mixture to give 3- [N-medium]. Tyl-N- (2-thienyl) amino] -3-thioxopropionic acid (0.59 g) Obtained as a solid.   mp: 117-140 ° C   IR (Nujol): 2900, 1720, 1540 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.78 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.9-7.4 (3H, m)   Mass (m / z): 216 (M + 1)Production Example 7   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 6.   3- (N-tert-butylanilino) -3-thioxopropionic acid   NMR (CDClThree, δ): 1.65 (9H, s), 3.49 (2H, s), 7.0-7.2 (2H, m), 7.3-7.5 (3H, m) Production Example 8   3- [N-methyl-N- (2-thienyl) amino] -3-thioxopropion Acid (0.54g), powdered molecular sieves (3Å, 0.25g) and pyridine (0.41g) ml) in dichloromethane (6 ml) and stirred for 30 minutes at room temperature under nitrogen atmosphere. Then, cool to -20 ℃. Add pivaloyl chloride (0.31 ml) to this and mix Is stirred at -20 ° C for 10 minutes. Next, 5-chloro-2- (methyl) was added to this mixture. Add amino) ethyl benzoate (536 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and allowed to stand at room temperature. Stir at room temperature overnight, dilute with ethyl acetate (50 ml), brine, sodium bicarbonate solution. Wash sequentially with liquid, saline, dilute hydrochloric acid and saline. The organic layer is dried and evaporated to dryness. The residue (0.8g) is purified by silica gel (50g) column chromatography. You. Elution with an ethyl ether-hexane (2: 1) mixture gave a yellow-green solid, 5- Chloro-2- [N- [3- [N-methyl-N- (2-thienyl) amino] -3- Obtain ethylthioxopropionyl] -N-methylamino] benzoate (0.27 g) .   IR (film): 3100, 1720, 1670, 1595, 1535 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.28 (3H, t, J = 7Hz), 3.15 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.71 (3H, s) , 4.25 (2H, q, J = 7Hz), 6.9-7.6 (5H, m), 7.91 (1H, d, J = 2Hz)   Mass (m / z): 411 (M + 1)Production Example 9   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 8. (1) 2- [N- [3- (N-methylanilino) -3-thioxopropionyl]- N-methylamino] -5- (1-pyrrolyl) benzoic acid ethyl ester   IR (Nujol): 1720, 1710, 1655, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.14 (3H, t, J = 7Hz), 2.99 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.59 (3 H, s), 4.0-4.2 (2H, m), 6.32 (2H, t, J = 2Hz), 7.0-7.6 (8H, m), 7.8-8.0 (2H, m)   Mass (m / z): 436 (M + 1) (2) 2- [N- [3- (N-methyl-4-methoxyanilino) -3-thioxop Ropionyl] -N-methylamino] -5- (1-pyrrolyl) benzoic acid ethyl ester   IR (Nujor): 1720, 1660, 1505 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 3.17 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 6.39 (2H, t, J = 2Hz), 6.8-7.4 (7H, m), 7.53 ( 1H, dd, J = 9,3Hz), 7.91 (1H, d, J = 3Hz)   Mass (m / z): 466 (M + 1) (3) 2- [N- [3- (N-tert-butylanilino) -3-thioxopropioni Ethyl] -N-methylamino] -5-chlorobenzoate   NMR (CDClThree, δ): 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.28 (9H, s), 2.9-3.4 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 6.9-7.7 (7H, m), 7.99 (1H, d, J = 2Hz)   Mass (m / z): 447 (M + 1) (4) 2- [N- [3- (N-methylanilino) -3-thioxopropionyl]- N-Methylamino] -5- (trifluoromethoxy) benzoic acid ethyl ester   IR (film): 1720, 1650, 1590 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.1-1.3 (3H, m), 3.14 (3H, s), 3.1-3.4 (2H, m), 3.67 (3H, s) , 4.1-4.3 (2H, m), 7.2-7.5 (7H, m), 7.7-7.8 (1H, m)   Mass (m / z): 455 (M + 1) (5) 2- [N- [3- (N-methyl-4-chloroanilino) -3-thioxopro Pionyl] -N-methylamino] -5- (trifluoromethoxy) benzoic acid ethi Le   IR (Film): 1725, 1670, 1480 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 3.15 (3H, s), 3.2-3.5 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 7.1-7.5 (6H, m), 7.7-7.8 (1H, m)   Mass (m / z): 489 (M + 1) (6) 5-chloro-2- [N- [3- (N-methyl-4-chloroanilino) -3- Thioxopropionyl] -N-methylamino] -3-methylbenzoate ethyl   mp: 160-161 ° C   IR (Nujol): 1725, 1665, 1580 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 2.23 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.1-3.5 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.1-4.3 (2H, m), 7.2-7.8 (6H, m)   Mass (m / z): 453 (M + 1) (7) 5-chloro-3-methyl-2- [N- [3- (N-methylanilino) -3- Thioxopropionyl] -N-methylamino] ethyl benzoate   NMR (CDClThree, δ): 1.20 (3H, t, J = 7Hz), 2.17 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.1-3.5 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7Hz), 7.1-7.7 (7H, m)   Mass (m / z): 419 (M + 1) (8) 5-methoxy-2- [N- [3- (N-methyl-4-chloroanilino) -3 -Thioxopropionyl] -N-methylamino] ethyl benzoate   IR (Nujor): 1720, 1655, 1610, 1575, 1500 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 3.11 (3H, s), 3.2-3.5 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7Hz), 6.9-7.5 (7H, m)   Mass (m / z): 435 (9) 5-chloro-2- [N- [3- (N-methyl-3-trifluoromethylani Rhino) -3-thioxopropionyl] -N-methylamino] ethyl benzoate   IR (film): 1720, 1655, 1590, 1490 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.20 (3H, t, J = 7Hz), 3.11 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.71 (3H, s) , 4.18 (2H, q, J = 7Hz), 7.1-7.7 (6H, m), 7.88 (1H, d, J = 2Hz)   Mass (m / z): 473 (M + 1) (10) 5-chloro-2- [N- [3- (N-methyl-4-methylanilino) -3- Thioxopropionyl] -N-methylamino] ethyl benzoate   IR (film): 1720, 1675, 1590, 1510 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.20 (3H, t, J = 7Hz), 2.38 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.35 (2H, s) , 3.68 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7Hz), 7.0-7.6 (6H, m), 7.87 (1H, d, J = 2Hz)   Mass (m / z): 419 (M + 1) (11) 5-methoxy-2- [N- [3- (N-methyl-3-fluoroanilino)- 3-Thioxopropionyl] -N-methylamino] ethyl benzoate   IR (film): 1720, 1655, 1595, 1500 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 3.12 (3H, s), 3.2-3.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 6.9-7.5 (7H, m)   Mass (m / z): 419 (M + 1) (12) 5-methoxy-2- [N- [3- (N-methyl-3-trifluoromethyla Nilino) -3-thioxopropionyl] -N-methylamino] ethyl benzoate   IR (film): 1720, 1655 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.20 (3H, t, J = 7Hz), 3.09 (3H, s), 3.2-3.6 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7Hz), 6.9-7.8 (7H, m)   Mass (m / z): 469 (M + 1) (13) 5-methoxy-2- [N- [3- (N-methyl-3,4-difluoroanili) No) -3-thioxopropionyl] -N-methylamino] ethyl benzoate   IR (Nujol): 1720, 1650, 1610, 1570, 1510 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 3.13 (3H, s), 3.2-3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 7.0-7.5 (6H, m)Production Example 10   1-Methyl-6-nitro-2H-3,1-benzoxazine-2,4 (1H)- Mixing dione (3.77g) and sodium ethoxide (58mg) in ethanol (85ml) The mixture is heated to reflux for 15 minutes. Evaporate the solvent and dissolve the residue in ethyl acetate. Let The solution was washed with brine, dried and the solvent was evaporated to give a yellow solid 2- (meth). Lumino) -5-nitrobenzoic acid ethyl ester (3.8 g) is obtained.   mp: 84-90 ° C   IR (Nujol): 3360, 1690, 1590, 1535, 1510 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.42 (3H, t, J = 7Hz), 3.02 (3H, d, J = 5Hz), 4.36 (2H, q, J = 7Hz) , 6.66 (1H, d, J = 9Hz), 8.23 (1H, dd, J = 9,3Hz), 8.59 (1H, br s), 8.86 (1H, d, J = 3Hz) )   Mass (m / z): 225 (M + 1)Production Example 11   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 10.   Ethyl 5-chloro-3-methyl-2- (methylamino) benzoate   mp: 35-38 ℃   IR (Nujor): 3370, 1690, 1595, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (3H, t, J = 7Hz), 2.26 (3H, s), 2.80 (3H, d, J = 5.5Hz), 4 .27 (2H, q, J = 7Hz), 6.58 (1H, q, J = 5.5Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.50 (1H, d, J = 2. (5Hz)   Mass (m / z): 228 (M + 1)Production Example 12 (1) 1-Methyl-5-trifluoromethoxyisatin (3g) and m-chloroperfluoro Mixture of benzoic acid (80%, 3g) in dichloromethane (100ml) at room temperature for 2 hours. Stir. The mixture was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried, Evaporate to dryness. The residue (3 g) was purified by silica gel column chromatography. To make. Elute with a mixture of toluene-ethyl acetate (5: 1) to give 1-methyl-6- Trifluoromethoxy-2H-3,1-benzoxazine-2,4 (1H) -dio (Compound A) (1 g) as an oil. (2) The obtained compound A is reacted in the same manner as in Production Example 10 to give the following compound obtain.   Ethyl 2- (methylamino) -5- (trifluoromethoxy) benzoate   IR (film): 3400, 1690, 1585, 1525 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.42 (3H, t, J = 7Hz), 2.91 (3H, d, J = 5Hz), 4.31 (2H, q, J = 7Hz) , 6.62 (1H, d, J = 9Hz), 7.2-7.8 (3H, m)   Mass (m / z): 264 (M + 1)Production Example 13   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 12- (1).   7-chloro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-4,5-di Carboxylic anhydride   mp: 195-197 ℃   IR (Nujor): 1785, 1750, 1605, 1500 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.96 (2H, t, J = 5Hz), 4.39 (2H, t, J = 5Hz), 7.52 (1H, d, J = 2Hz) ), 7.55 (1H, d, J = 2Hz)Production Example 14   Ethyl 2- (methylamino) -5-nitrobenzoate (2.2g) and platinum oxide (60m g) in methanol (20 ml) -tetrahydrofuran (20 ml) with a hydrogen atmosphere. Stir for 6 hours under atmospheric pressure (3 atm). The mixture was filtered through Celite and the filtrate Evaporate to give 5-amino-2- (methylamino) benzoic acid ethyl as a black syrup. To give le (1.9 g).   IR (film): 3400, 2990, 2900, 2820, 1680, 1620, 1580, 1520 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.36 (3H, t, J = 7Hz), 2.87 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7Hz), 6.57 ( 1H, d, J = 9Hz), 6.90 (1H, dd, J = 9,3Hz), 7.34 (1H, d, J = 3Hz)   Mass (m / z): 195 (M + 1)Production Example 15   Ethyl 5-amino-2- (methylamino) benzoate (1.9g) and 2,5-dimeth Mixture of xyltetrahydrofuran (1.6 g) in acetic acid (20 ml) at 100 ° C for 30 minutes Stir. The reaction mixture is poured into ice water (100 ml). The precipitate is collected and the silica gel (100 g) Purify by column chromatography. Elute with dichloromethane to Ethyl 2- (methylamino) -5- (1-pyrrolyl) benzoate (1. 1 g) is obtained.   mp: 86-89 ℃   IR (Nujor): 3400, 1670, 1580, 1525 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.37 (3H, t, J = 7Hz), 2.94 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7Hz), 6.31 ( 2H, t, J = 2Hz), 6.70 (1H, d, J = 9Hz), 6.97 (2H, t, J = 2Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9,3Hz), 7 .67 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J = 3Hz)   Mass (m / z): 245 (M + 1)Production Example 16   Dichlorometa of N-tert-butylaniline (1.75g) and pyridine (1.9ml) Acetyl chloride (1.09 ml) was added dropwise to the solution (15 ml) under ice cooling. Mixture at room temperature Stir for 10 minutes, wash with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and brine successively. , Dry and evaporate to dryness. Silica gel column chromatography of the residue Purify. Elute with ethyl acetate-hexane (1: 3) mixture to give N-tertiary butyl. Colorless crystals of ru-N-phenylacetamide (2.1 g) are obtained.   mp: 42-44 ° C   IR (Nujor): 1645, 1600 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.38 (9H, s), 1.68 (3H, s), 7.0-7.4 (5H, m)   Mass (m / z): 192 (M + 1)Production Example 17   Of ethyl 3- (N-methylanilino) -3-thioxopropionate (119 g) Add 1N sodium hydroxide (554 ml) to a methanol (1.2 l) solution under a nitrogen atmosphere. Add. The mixture is stirred at room temperature for 2.5 hours and most of the solvent is removed under reduced pressure. The rest The distillate (400 g) was transferred to a separating funnel, to which sodium chloride (119 g), dichloro Methane (1.21) and 3N hydrochloric acid (609 ml) are added. Stir the mixture vigorously, Separate and extract again with dichloromethane (0.6 l). Combine the organic layers and add brine Wash, dry over magnesium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to give a clear light brown liquid. (110 g) are obtained.   Hexane (1 l) is added to a solution of this liquid in toluene (1.2 l) at room temperature. The cloudy solution is cooled to -10 ° C for 30 minutes, the precipitate is filtered off and washed twice with hexane (500 ml). Dried, slightly yellow powder of 3- (N-methylanilino) -3-thioxopropio Obtain the acid (98.2g).   mp: 81-83 ° C   IR (Nujor): 3450, 1715, 1590 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.70 (2H, s), 3.77 (3H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.55 (3H , m)   Mass (m / z): 166Production Example 18   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 17. (1) 3- (4-methoxy-N-methylanilino) -3-thioxopropionic acid   mp: 76-78 ° C   IR (Nujor): 1705, 1605 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.71 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.9-7.3 (4H, m) (2) 3- [N-methyl-3- (trifluoromethyl) anilino] -3-thioxo Propionic acid   IR (Nujol): 1710, 1590, 1490 cm-1 (3) 3- (N, 4-dimethylanilino) -3-thioxopropionic acid   IR (Film): 1730, 1580, 1510 cm-1 (4) 3- (N-methyl-3,4-difluoroanilino) -3-thioxopropion acid   IR (Nujol): 1715, 1610, 1510 cm-1 Production Example 19   Chloral hydrate (4.6g), sodium sulfate (60g), 4-trifluorometh To a mixture of xianiline (5 g) and concentrated hydrochloric acid (2.2 ml) in water (75 ml), with stirring. Add a solution of hydroxylamine hydrochloride (6 g) in water (25 ml). Return the mixture Stir for 1 hour under flow and cool in an ice bath. The precipitate is filtered off and the silica gel column chroma Purify by chromatography. Dissolve in a mixture of chloroform-methanol (20: 1) To give 2-hydroxyimino-N- (4-trifluoromethoxyphenol) as a yellow powder. Phenyl) acetamide (4.9 g) is obtained.   mp: 124-125 ℃   IR (Nujol): 3330, 1640, 1610, 1550, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 7.34 (2H, d, J = 8Hz), 7.66 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8Hz), 10. 38 (1H, s), 12.24 (1H, s)   Mass (m / z): 249 (M + 1)Production Example 20   2-hydroxyimino-N- [4-trifluoromethoxyphenyl] acetoa A mixture of amide (0.2g) and concentrated sulfuric acid (1ml) is stirred at 80 ° C for 10 minutes. mixture Was poured into ice water, the precipitate was collected, washed with water and treated with 5-trifluoromethoxyisatin. To obtain powder (75 mg).   mp: 180 ℃ (decomposition)   IR (Nujol): 3100, 1765, 1745, 1710, 1630 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 7.00 (1H, d, J = 8Hz), 7.5-7.7 (2H, m), 11.19 (1H, s)   Mass (m / z): 232 (M + 1)Production Example 21   5-trifluoromethoxyisatin (3 g) and sodium hydride (60%; 0.6 Stir the mixture with g) in N, N-dimethylacetamide (30 ml) for 30 minutes at room temperature. I do. To this is added methyl iodide (3 g) at 5 ° C. The resulting mixture is 20 at 5 ° C. Stir for 1 minute at room temperature for 1 hour. The solvent is evaporated and ice water is added to the residue. Above The resulting mixture was acidified with hydrochloric acid and a mixture of tetrahydrofuran and ethyl acetate Extract with. The extract was washed with water, dried and the solvent was evaporated to give a brown solid 1-meme. Chill-5-trifluoromethoxyisatin (3 g) is obtained.   mp: 200 ° C (decomposition)   IR (Nujol): 1735, 1670, 1610 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.17 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 8Hz), 7.5-7.8 (2H, m)Production Example 22   With 7-chloro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (3.7 g) A solution of pyridine (2 g) in benzene (40 ml) was added to chloroacetyl chloride (under ice cooling). 2.8 g) is added dropwise. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in pyridine (35 ml), 1 Heat at reflux for 0 minutes. The mixture is diluted with benzene, the precipitate is filtered off and the 1- [ (7-chloro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl) Carbonylmethyl] pyridinium chloride (7.1 g) is obtained.   To a solution of this pyridinium chloride in water (45 ml) was added N, N-dimethylformamid. 4-Nitroso-N, N-dimethylaniline (3.3 g) in solution (20 ml) is added. One Then, at 0 ° C., 2N sodium hydroxide (50 ml) is added dropwise over 1.5 hours. mixture The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. The precipitate is collected, washed with water, [(7- Chloro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl) carbo Nylmethylene]-(N, N-dimethylaminophenyl) amine N-oxide powder A powder (5.5 g) is obtained.   mp: 155-158 ℃   IR (Nujol): 1640, 1600, 1510, 1490 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 2.98 (6H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 6.6-7.1 ( 5H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 8.17 (1H, s)   Mass (m / z): 360 (M + 1)Production Example 23   [(7-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-i L) carbonylmethylene]-(N, N-dimethylaminophenyl) amine N-o A mixture of xide (5.5 g) and concentrated hydrochloric acid (25 ml) is stirred at room temperature for 4 hours. mixture The product was poured into ice water, the precipitate was collected, washed with water to give a red solid of 8-chloro-2,3- Dihydropyrrolo [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-5,6-dione ( 2.3 g) are obtained.   mp: 164-166 ° C (decomposition)   IR (Nujor): 1755, 1740, 1630, 1605, 1485 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.79 (2H, t, J = 5Hz), 4.35 (2H, t, J = 5Hz), 7.23 (1H, d, J = 2Hz) ), 7.35 (1H, d, J = 2Hz)   Mass (m / z): 224 (M + 1)Production Example 24   N- (4-fluorophenyl) -N-methyl-3- (N-methyl-4-fluor Roanilino) -3-thioxopropionamide (1.87 g) and Lawesson's reagent (2.71) A mixture with g) in toluene (6 ml) is heated under reflux for 2 hours. Solvent evaporated The residue is purified by silica gel (90 g) column chromatography. F Elution with a xane-acetic acid (9: 1) mixture yielded N, N'-bis (4-fluorophene). Nyl) -N, N'-dimethylpropanebis (thioamide) powder (1.3 g) is obtained. .   IR (Nujor): 1600, 1505 cm-1   NMR (CDCl6, δ): 3.67 (6H, s), 3.76 (2H, s), 7.0-7.3 (8H, m)   Mass (m / z): 351 (M + 1)Example 1   N-ethyl 3- (N-methylanilino) -3-thioxopropionate (2 g) Sodium hydride (60%; 0.354 g) in N, N-dimethylacetamide (18 ml) solution ) Is added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Next, add 6-chloro-1 -Methyl-2H-3,1-benzoxazine-2,4 (1H) -dione (1.78g) Is added and the resulting mixture is stirred at 120 ° C. for 30 minutes. Reaction mixture in ice water (200 ml) And acidify with hydrochloric acid. The rubbery insoluble matter is collected by filtration, washed with water, and washed with dichloromethane. And is extracted with 0.83 equivalents (7 mmol) of sodium hydroxide solution. Get To the resulting aqueous layer was added 0.12 equivalent (1 mmol) hydrochloric acid and the solution was washed with dichloromethane. U. Repeat this operation (adding 0.12 equivalents of hydrochloric acid, followed by washing with dichloromethane). You. Combine the desired dichloromethane fractions (first two washes), dry and remove the solvent. Evaporate. The residue was recrystallized from a methylene chloride-isopropyl ether mixture. , 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo- 3- [N-phenyl-N-methyl (thiocarbamoyl)] quinoline (0.53 g) obtain.   mp: 219-223 ℃ (decomposition)   IR (nujor): 1630, 1595, 1575, 1495 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.42 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.1-7.7 (7H, m), 7.81 (1H, d, J = 2Hz), 11.17 (1H, s)   Mass (m / z): 359 (M + 1)+   Elemental analysis: C18HFifteenClN2O2As S     Calculated value: C 60.24, H 4.21, N 7.81     Measured value: C 60.64, H 4.07, N 7.74Example 2   N, N'-dimethyl-N, N'-diphenylmalondithioamide (3.14 g) N To a solution of N-dimethylacetamide (40 ml) at 5 ° C, sodium hydride (60% , 0.42 g) is added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Next, add 6- Lolo-1-methyl-2H-3,1-benzoxazine-2,4 (1H) -dione ( 2.12 g) is added and the resulting mixture is stirred at 120 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was mixed with ice water (4 00 ml) and acidify with 3N hydrochloric acid (10 ml). The dark brown solid is filtered off and washed with water. Wash and dissolve in methylene chloride (100 ml). Remove residual water and dry the organic layer , Filter and concentrate. Silica gel (200g) column chromatography of crude product (5.5g) Purify by Raffy. Purify by eluting with methylene chloride-methanol (20: 1) The product was crystallized from ethanol to give yellow crystals of 6-chloro-1,2-dihydro- 4-hydroxy-1-methyl-3- [N-methyl-N-phenyl (thiocarbamo Ill)]-2-Thioxoquinoline (1.48 g) is obtained.   mp: 204-205 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 1615, 1590, 1565, 1495 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.71 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.17-7.24 (3H, m), 7.48-7.53 ( 2H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 2Hz)   Mass (m / z): 375 (M + 1)+ Example 3   The following compounds are obtained in the same manner as in Examples 1 and 2. (1) 1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-2-oxo -3- [N-methyl-N-phenyl (thiocarbamoyl)] quinoline   mp: 185-200 ℃ (decomposition)   IR (Nujol): 3300, 1620, 1580, 1495 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.40 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.1-7.6 (8H, m), 10.79 (1H, s)   Mass (m / z): 355 (M + 1)+   Elemental analysis: C19H18N2OThreeAs S     Calculated value: C 64.39, H 5.12, N 7.91     Found: C 64.86, H 5.07, N 7.80 (2) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N-methyl-N- ( 4-Methoxyphenyl) (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-oxoquino Rin   mp: 193-195 ° C (decomposition)   IR (Nujol): 1630, 1610, 1570, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.43 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.70 (3H, s), 6.79 (2H, d, J = 9Hz ), 7.2-7.7 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 2Hz), 11.12 (1H, s)   Mass (m / z): 389 (M + 1)+ (3) 1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-3- [N- Methyl-N-phenyl (thiocarbamoyl)]-2-thioxoquinoline   mp: 188-190 ℃   IR (Nujol): 3200, 1600, 1570, 1495 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.73 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.1-7.7 (8H, m)   Mass (m / z): 371 (M + 1)+ (4) 1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-3- [N-methyl-N- (4-Methoxyphenyl) (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-thioxo Quinoline   mp: 188-192 ℃   IR (Nujor): 3150, 1600, 1565, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.61 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.7 3 (2H, d, J = 9Hz), 7.2-7.7 (5H, m)   Mass (m / z): 401 (M + 1)+   Elemental analysis: C20H20N2OThreeS2As     Calculated value: C 59.98, H 5.03, N 6.99     Measured value: C 60.05, H 4.95, N 7.07Example 4   The following compounds are obtained in the same manner as in Examples 1 and 2. (1) 1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N-methyl-N-phenyl (Phenyl (thiocarbamoyl)]-2-oxoquinoline   mp:> 310 ℃   IR (Nujol): 3150, 1630, 1595, 1500 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.42 (3H, s), 3.74 (3H, s), 7.1-7.6 (8H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 10.84 (1H, s)   Mass (m / z): 325 (M + 1)   Elemental analysis: C18H16N2O2As S     Calculated value: C 66.64, H 4.97, N 8.64     Measured value: C 66.96, H 5.03, N 8.55 (2) 7-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N-me Cyl-N-phenyl (thiocarbamoyl)]-2-oxoquinoline   mp: 166-180 ° C   IR (Nujol): 1630, 1610, 1580, 1495 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.42 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.1-7.5 (7H, m), 7.83 (1H, d, J = 9Hz), 11.08 (1H, s)   Mass (m / z): 359 (M + 1) (3) 1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-3- [N- (2-Methoxyethyl) -N-phenyl (thiocarbamoyl)]-2-oxoki Norin   mp: 122-123 ℃   IR (Nujol): 1625, 1580, 1490 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.21 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.6-3.8 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.1-4.3 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 7.1-7.4 (8H, m), 10.74 (1H, s)   Mass (m / z): 399 (M + 1) (4) 1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-3- [N- (4-methoxy) Cyphenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-oxoki Norin   mp: 196-199 ° C (decomposition)   IR (Nujol): 1610, 1580, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.42 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.7 8 (2H, d, J = 9Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 10.74 (1H, s)   Mass (m / z): 385 (M + 1)   Elemental analysis: C20H20N2OFourAs S     Calculated value: C 62.48, H 5.24, N 7.29     Measured value: C 62.38, H 5.13, N 7.22 (5) 1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-3- [N- (2-methoxy) Ciethyl) -N- (4-methoxyphenyl) (thiocarbamoyl)]-1-methyi Le-2-oxoquinoline   mp: 154-156 ℃   IR (Nujor): 1615, 1570, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.22 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.6-3.9 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.0-4.2 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 9Hz), 7.1-7.4 (5H, m) ), 10.71 (1H, s)   Mass (m / z): 429 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty fourN2OFiveAs S     Calculated value: C 61.66, H 5.65, N 6.54     Measured value: C 61.41, H 5.57, N 6.47 (6) 6-Fluoro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (4-methoxy) Cyphenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-oxoki Norin   mp: 196-197 ° C (decomposition)   IR (Nujol): 1630, 1580, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.45 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.70 (3H, s), 6.78 (2H, d, J = 9Hz ), 7.28 (2H, d, J = 9Hz), 7.4-7.7 (3H, m), 11.02 (1H, s)   Mass (m / z): 373 (M + 1)   Elemental analysis: C19H17FN2OThreeAs S     Calculated value: C 61.27, H 4.60, N 7.52     Measured value: C 61.04, H 4.53, N 7.44 (7) 3- [N-allyl-N-phenyl (thiocarbamoyl)]-6-chloro-1, 2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline   mp: 161-163 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 1610, 1595, 1575, 1500 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.26 (3H, s), 4.9-5.6 (4H, m), 5.9-6.2 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 9Hz), 7.14 (5H, s), 7.46 (1H, dd, J = 9,2Hz), 8.03 (IH, d, J = 2Hz), 9.60 (1H, br s) )   Mass (m / z): 385 (M + 1) (8) 3- [N-allyl-N- (4-methoxyphenyl) (thiocarbamoyl)] -6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo Norin   mp: 198-201 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 1640, 1615, 1575, 1505 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.32 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.0-5.1 (2H, m), 5.2-5.5 (2H, m) , 5.9-6.2 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.2 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J = 9,2Hz), 8.02 (1H, d, J = 2Hz), 9.43 (1H, br s)   Mass (m / z): 415 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty oneH18ClN2OThreeAs S     Calculated value: C 60.94, H 4.38, N 6.77     Measured value: C 60.70, H 4.55, N 6.71 (9) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (4-methoxy Phenyl) -N- (3-methoxypropyl) (thiocarbamoyl)]-1-methyi Le-2-oxoquinoline   mp: 170-171 ° C   IR (Nujor): 1635, 1610, 1575, 1505 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.0 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.43 (3H, s) ), 3.63 (3H, s), 3.9-4.1 (1H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 6.79 (2H, d, J = 9Hz), 7.26 (2H, d) , J = 9Hz), 7.39 (1H, d, J = 9Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9,2Hz), 7.82 (1H, d, J = 2Hz), 11.06 (1H, s)   Mass (m / z): 447 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty threeClN2OFourAs S     Calculated value: C 59.12, H 5.19, N 6.27     Found: C 59.39, H 5.32, N 6.26 (10) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (3-methoxy) Cyphenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-oxoki Norin   mp: 193-195 ° C (decomposition)   IR (Nujol): 1630, 1600, 1495 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.30 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.6-7.2 (5H, m), 7. 47 (1H, dd, J = 9,2Hz), 8.02 (1H, d, J = 2Hz), 9.49 (1H, br s)   Mass (m / z): 389 (M + 1)   Elemental analysis: C19H17ClN2OThreeAs S     Calculated value: C 58.68, H 4.41, N 7.20     Measured value: C 58.37, H 425, N 7.08 (11) 6-chloro-3- [N-cyclopropyl-N- (4-methoxyphenyl) ( Thiocarbamoyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2- Oxoquinoline   mp: 190-195 ℃ (decomposition)   IR (Nujol): 1640, 1610, 1570, 1505 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 0.5-1.2 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.4-4.0 (1H, m), 3.70 (3H, s) , 6.6-7.7 (6H, m), 7.9-8.2 (1H, m), 9.16 (1H, br s)   Mass (m / z): 415 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty oneH19ClN2OThreeAs S     Calculated value: C 60.79, H 4.62, N 6.75     Measured value: C 60.42, H 4.57, N 6.62 (12) 6-Bromo-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (4-methoxy) Cyphenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-oxoki Norin   mp: 198-200 ℃   IR (Nujor): 1640, 1610, 1580, 1500 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.30 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.68 (2H, d, J = 9Hz) , 6.9-7.1 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J = 9,2Hz), 8.18 (1H, d, J = 2Hz), 9.53 (1H, s)   Mass (m / z): 433 (M + 1)   Elemental analysis: C19H17BrN2OThreeAs S     Calculated value: C 52.66, H 3.95, N 6.46     Found: C 52.79, H 3.90, N 6.41 (13) 6-Bromo-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N- Methyl-N-phenyl (thiocarbamoyl)]-2-oxoquinoline   mp: 290-295 ℃ (decomposition)   IR (Nujol): 1640, 1620, 1590, 1565, 1495 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.41 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.1-7.4 (6H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9, 2Hz), 7.94 (1H, d, J = 2Hz), 11.15 (1H, s)   Mass (m / z): 403 (M + 1) (14) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (3-methoxy) Cypropyl) -N-phenyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-oxo Quinoline   mp: 174 ℃ (decomposition)   IR (Nujol): 1640, 1620, 1590, 1565, 1490 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.0 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.42 (3H, s) ), 3.9-4.2 (1H, m), 4.5-4.8 (1H, m), 7.1-7.6 (7H, m), 7.80 (1H, d, J = 2Hz), 11.13 ( 1H, s)   Mass (m / z): 417 (M + 1) (15) 6-Bromo-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (3-methoxy) Cypropyl) -N-phenyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-oxo Quinoline   mp: 176 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 1640, 1620, 1585, 1565, 1490 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.0 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.41 (3H, s) ), 3.9-4.2 (1H, m), 4.5-4.8 (1H, m), 7.1-7.4 (6H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9,2Hz), 7. 93 (1H, d, J = 2Hz), 11.12 (1H, s)   Mass (m / z): 461 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty oneBrN2OThreeAs S     Calculated value: C 54.67, H 4.59, N 6.07     Measured value: C 54.24, H 4.53, N 5.93 (16) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N- Methyl-N- (4-trifluoromethoxyphenyl) (thiocarbamoyl)]- 2-oxoquinoline   mp: 173 ° C (decomposition)   IR (Nujol): 3350, 1630, 1590, 1575, 1490 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.42 (3H, s), 3.74 (3H, s), 7.2-7.7 (6H, m), 7.83 (1H, d, J = 2Hz), 11.24 (1H, s)   Mass (m / z): 443 (M + 1)   Elemental analysis: C19H14ClFThreeN2OThreeAs S     Calculated value: C 51.53. H 3.19, N 6.32     Found: C 51.45, H 3.07, N 6.20 (17) 6-chloro-3- [N- (4-chlorophenyl) -N-methyl (thiocarba Moyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquino Rin   mp: 109-114 ° C   IR (Nujol): 1640, 1600, 1575, 1490 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.44 (3H, s), 3.72 (3H, s), 7.3-7.7 (6H, m), 7.83 (1H, d, J = 2Hz)   Mass (m / z): 393 (M + 1) (18) 3- [N- (4-bromophenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)]- 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquino Rin   mp: 203 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 3300, 1610 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.44 (3H, s), 3.71 (3H, s), 7.2-7.7 (6H, m), 7.83 (1H, d, J = 2Hz), 11.25 (1H, s)   Mass (m / z): 439 (M + 1) (19) 1,2-Dihydro-4-hydroxy-1,6-dimethyl-3- [N-methyl- N-phenyl (thiocarbamoyl)]-2-oxoquinoline   mp: 180 ℃   IR (Nujor): 1630, 1580 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 2.42 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.0-7.5 (7H, m), 7. 8-7.9 (1H, m), 9.66 (1H, s)   Mass (m / z): 339 (M + 1) (20) 1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (3-methoxypropyl) -N-phenyl (thiocarbamoyl)]-1,6-dimethyl-2-oxoquinoli N   mp: 140 ℃   IR (Nujor): 1637, 1575, 1510, 1490 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.9-2.3 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3. 5-3.7 (2H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 4.9-5.1 (1H, m), 6.9-7.4 (7H, m), 7.8-7.9 (1H, m)   Mass (m / z): 397 (21) 7-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyi Lu-3- [N-methyl-N-phenyl (thiocarbamoyl)]-2-oxoquino Rin   mp: 180 ℃   NMR (CDClThree, δ): 3.23 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.1-7.3 (6H, m), 7. 53 (1H, s), 9.76 (1H, s)   Mass (m / z): 389 (M + 1) (22) 7-chloro-3- [N- (4-chlorophenyl) -N-methyl (thiocarba Moyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl- 2-oxoquinoline   mp: 290-295 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 1620, 1560 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.29 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.0-7.3 (5H, m), 7. 52 (1H, s), 9.78 (1H, s)   Mass (m / z): 423 (M + 1) (23) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (3-methoxy) Cypropyl) -N- [4-trifluoromethoxyphenyl] (thiocarbamoyl )]-1-Methyl-2-oxoquinoline   mp: 125 ℃   IR (Nujor): 3350, 1640, 1570, 1500 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.9-2.3 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.5-3.8 (2H, m), 3.9-4.2 (1H, m), 4.9-5.2 (1H, m), 7.0-7.3 (5H, m), 7.47 (1H, dd, J = 9,2Hz ), 8.00 (1H, d, J = 2Hz), 9.48 (1H, br s)   Mass (m / z): 501 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty twoH20ClFThreeN2OFourAs S     Calculated value: C 52.71, H 3.99, N 5.59     Measured value: C 52.80, H 3.98, N 5.49 (24) 9-chloro-2,3-dihydro-7-hydroxy-6- [N-methyl-N- Phenyl (thiocarbamoyl)]-5H-pyrido [1,2,3-de] -1,4-be Nzooxazin-5-one   NMR (CDClThree, δ): 3.6-4.3 (4H, m), 3.92 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 2Hz), 7.1-7.3 ( 5H, m), 7.62 (1H, d, J = 2Hz)   Mass (m / z): 387 (M + 1) (25) 9-chloro-2,3-dihydro-7-hydroxy-6- [N- (3-methoxy) Cypropyl) -N-phenyl (thiocarbamoyl)]-5H-pyrido [1,2,3 -De] -1,4-benzoxazin-5-one   mp: 170 ℃   IR (Nujor): 1605, 1590, 1490 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.9-2.3 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.5-4.2 (7H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 2Hz), 7.18 (5H, s), 7.56 (1H, d, J = 2Hz), 9.41 (1H, s)   Mass (m / z): 445 (M + 1) (26) 6-chloro-3- [N- (3-fluorophenyl) -N-methyl (thiocal Vamoyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoki Norin   mp:> 300 ℃   IR (Nujor): 1640, 1560 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.44 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.0-7.7 (7H, m), 7.84 (1H, d, J = 2Hz), 11.26 (1H, s)   Mass (m / z): 377 (M + 1) (27) 6-chloro-3- [N- (4-fluorophenyl) -N-methyl (thiocal Vamoyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoki Norin   mp:> 300 ℃   IR (Nujol): 3200, 1625, 1590, 1570, 1490 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.43 (3H, s), 3.72 (3H, s), 7.0-7.7 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 2Hz), 11.25 (1H, s)   Mass (m / z): 377 (M + 1) (28) 6-chloro-3- [N- (3,4-difluorophenyl) -N-methyl (thia Ocarbamoyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-o Kisoquinoline   mp: 100-103 ° C   IR (Nujol): 3350, 1605, 1580, 1510 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.35 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.8-7.6 (5H, m), 8.05 (1H, d, J = 2H z), 9.66 (1H, s)   Mass (m / z): 395 (M + 1) (29) 1,2-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-3- [N -Methyl-N- (4-trifluoromethoxyphenyl) (thiocarbamoyl)] -2-oxoquinoline   mp: 158-160 ℃   IR (Nujor): 1630, 1575, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.41 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.1-7.6 (7H, m), 10.91 (1H, s)   Mass (m / z): 439 (M + 1) (30) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[(1-indolini L) (thiocarbonyl)]-1-methyl-2-oxoquinoline   IR (Nujor): 1620, 1575 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.0-3.3 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.0-4.6 (2H, m), 6.6-8.0 (7 H, m), 11.28 (1H, s)   Mass (m / z): 371 (M + 1)   Elemental analysis: C19HFifteenClN2O2As S     Calculated value: C 61.54, H 4.08, N 7.55     Measured value: C 61.09, H 4.02, N 7.45 (31) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N- Methyl-N- [3-trifluoromethoxyphenyl] (thiocarbamoyl)]- 2-oxoquinoline   IR (Nujor): 1640, 1595, 1570 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.26 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.0-7.6 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 2H z), 9.84 (1H, s)   Mass (m / z): 443 (M + 1)   Elemental analysis: C19H14ClFThreeN2OThreeAs S     Calculated value: C 51.53, H 3.19, N 6.33     Found: C 51.84, H 3.29, N 6.10 (32) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (4-isop Ropoxyphenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-o Kisoquinoline   mp: 294-297 ° C   IR (Nujor): 3300, 1640, 1570, 1500 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.13 (6H, d, J = 6Hz), 3.43 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.4-4.6 (1 H, m), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.24 (2H, d, J = 9Hz), 7.40 (1H, d, J = 9Hz), 7.58 (1H, dd, J) = 2, 9Hz), 7.81 (1H, d, J = 2Hz), 11.10 (1H, s)   Mass (m / z): 417 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty oneClN2OThreeAs S     Calculated value: C 60.50, H 5.08, N 6.72     Measured value: C 60.19, H 4.88, N 6.56 (33) 6-Chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N-methyl-N- (3,4-Methylenedioxyphenyl) (thiocarbamoyl)]-1-methyl- 2-oxoquinoline   mp: 210-212 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 1640, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.46 (3H, s), 3.68 (3H, s), 5.96 (2H, d, J = 2Hz), 6.7-7.0 (3 H, m), 7.42 (1H, d, J = 9Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9,2Hz), 7.84 (1H, d, J = 2Hz), 11.12 (1H , br s)   Mass (m / z): 403 (M + 1) (34) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- [4- (3- Methoxypropoxy) phenyl]]-N-methyl (thiocarbamoyl)]-1- Methyl-2-oxoquinoline   mp: 134-135 ℃   IR (Nujor): 3300, 1635, 1570, 1505 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.83 (2H, quint, J = 6Hz), 3.16 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6Hz) , 3.43 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6Hz), 6.77 (2H, d, J = 9Hz), 7.26 (2H, d, J = 9Hz), 7.39 (1H, d, J = 9Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9,2Hz), 7.82 (1H, d, J = 2Hz), 11.11 ( 1H, br s)   Mass (m / z): 447 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty threeClN2OFourAs S     Calculated value: C 59.12, H 5.19, N 6.27     Measured value: C 58.20, H 4.88, N 6.06 (35) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- [4- (2- Methoxyethoxy) phenyl] -N-methyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl Le-2-oxoquinoline   mp: 246-273 ℃   IR (Nujol): 3250, 1625, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.21 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.5-3.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.9-4.0 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 9Hz), 7.26 (2H, d, J = 9Hz), 7.39 (1H, d, J = 9) Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9, 2Hz), 7.82 (1H, d, J = 2Hz), 11.10 (1H, br s)   Mass (m / z): 433 (M + 1) (36) 6-Chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N- Methyl-N- [4- (2-methyl-4-thiazolyl) phenyl] (thiocarbamo Ill)]-2-oxoquinoline   mp: 202-206 ℃   IR (Nujol): 1640, 1620, 1490 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 2.64 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.76 (3H, s), 7.3-7.6 (4H, m), 7.7-7.9 (4H, m), 11.18 (1H, s)   Mass (m / z): 456 (M + 1) (37) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- [2- (2- Methoxyethoxy) ethyl] -N-phenyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl Le-2-oxoquinoline   mp: 84-88 ℃   IR (Nujor): 1630, 1605, 1580, 1490 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.21 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.6-3.9 (2H, m ), 4.1-4.3 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 7.1-7.6 (7H, m), 7.81 (1H, d, J = 2Hz), 11.11 ( 1H, s)   Mass (m / z): 447 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty threeClN2OFourAs S     Calculated value: C 59.12, H 5.19, N 6.27     Measured value: C 59.05, H 5.38, N 6.22 (38) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (5-methoxy) Cypentyl) -N-phenyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-oxo Quinoline   mp: 134-138 ℃   IR (Nujor): 3350, 1630, 1590, 1570, 1490 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.4-2.0 (6H, m), 3.26 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m) , 4.0-4.2 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 7.0-7.5 (7H, m), 8.01 (1H, d, J = 2Hz), 9.50 (1H , br s)   Mass (m / z): 445 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty threeHtwenty fiveClN2OThreeAs S     Calculated value: C 62.08, H 5.66, N 6.29     Found: C 61.83, H 5.69, N 6.20 (39) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (3-methoxy) Cypropyl) -N- (3-fluorophenyl) (thiocarbamoyl)]-1-me Cyl-2-oxoquinoline   mp: 150-155 ℃   IR (Nujor): 3350, 1630, 1590, 1570 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.0 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.44 (3H, s) ), 3.9-4.2 (1H, m), 4.5-4.8 (1H, m), 7.0-7.7 (6H, m), 7.84 (1H, d, J = 2Hz), 11.20 ( 1H, br s)   Mass (mz): 435 (M + 1) (40) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (3-methoxy) Cypropyl) -N- (4-fluorophenyl) (thiocarbamoyl)]-1-me Cyl-2-oxoquinoline   IR (Nujor): 1640, 1620, 1560, 1500 cm-1   Mass (m / z): 435 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty oneH20ClFN2OThreeAs     Calculated value: C 58.00, H 4.64, N 6.44     Found: C 57.94, H 4.54, N 6.37 (41) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (3-methoxy) Cypropyl) -N- (3,4-difluorophenyl) (thiocarbamoyl)]- 1-methyl-2-oxoquinoline   mp: 152-156 ℃   IR (Nujor): 1640, 1560, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.0 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.46 (3H, s) ), 4.0-4.2 (1H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.1-7.7 (5H, m), 7.85 (1H, d, J = 2Hz), 11.23 ( 1H, s)   Mass (m / z): 453 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty oneH19ClF2N2OThreeAs S     Calculated: C 55.69, H 4.23, N 6.18     Found: C 55.49, H 3.99, N 6.17 (42) 6-Bromo-3- [N- (4-fluorophenyl) -N-methyl (thiocal Vamoyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoki Norin   IR (Nujor): 1640, 1560, 1500 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.42 (3H, s), 3.71 (3H, s), 7.0-7.5 (5H, m), 7.70 (2H, dd, J = 9, 2Hz), 7.96 (1H, d, J = 2Hz), 11.22 (1H, s)   Mass (m / z): 421 (M + 1) (43) 6-Bromo-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N- Methyl-N- [4-trifluoromethoxyphenyl] (thiocarbamoyl)]- 2-oxoquinoline   mp:> 300 ℃   IR (Nujor): 1640, 1560, 1500 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.41 (3H, s), 3.74 (3H, s), 7.2-7.8 (6H, m), 7.96 (1H, d, J = 2Hz), 11.26 (1H, s)   Mass (m / z): 487 (M + 1) (44) 6-Bromo-3- [N- (3,4-difluorophenyl) -N-methyl (thi Ocarbamoyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-o Kisoquinoline   IR (Nujor): 1630, 1560, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.44 (3H, s), 3.71 (3H, s), 7.2-7.6 (4H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9, 2Hz), 7.98 (1H, d, J = 2Hz), 11.3 (1H, s)   Mass (m / z): 439 (M + 1) (45) 6-Bromo-3- [N- (3-fluorophenyl) -N-methyl (thiocal Vamoyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoki Norin   mp:> 300 ℃   IR (Nujor): 1640, 1560 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.43 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.0-7.4 (5H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9, 2Hz), 7.97 (1H, d, J = 2Hz), 11.25 (1H, s)   Mass (m / z): 421 (M + 1)   Elemental analysis: C18H14BrFN2O2As S     Calculated value: C 51.32, H 3.35, N 6.65     Found: C 50.93, H 3.16, N 6.46 (46) 6-Fluoro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (4-meth Xyphenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-thioki Soquinoline   mp: 99-101 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 1615, 1575, 1515 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.65 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.6-7.8 (7H, m)   Mass (m / z): 389 (M + 1) (47) 1,2-Dihydro-4-hydroxy-3- [N- (4-methoxyphenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-thioxoquinoline   mp: 182-184 ° C (decomposition)   IR (Nujor): 1620, 1605, 1570, 1520 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.68 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.6-8.2 (8H, m)   Mass (m / z): 371 (M + 1)   Elemental analysis: C19H18N2O2S2As     Calculated value: C 61.59, H 4.90, N 7.56     Found: C 61.11, H 5.05, N 7.25 (48) 6-Chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (4-methoxy) Cyphenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-thioxo Quinoline   mp: 169-173 ℃   IR (Nujol): 1615, 1590, 1560, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.61 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.74 (2H, d, J = 9Hz ), 7.4-7.7 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 1Hz)   Mass (m / z): 405 (M + 1)   Elemental analysis: C19H17ClN2O2S2As     Calculated value: C 56.36, H 4.23, N 6.92     Measured value: C 56.29, H 4.21, N 6.98 (49) 6-Bromo-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N- Methyl-N-phenyl (thiocarbamoyl)]-2-thioxoquinoline   mp: 197-199 ° C (decomposition)   IR (Nujor): 1610, 1590, 1560, 1495 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.71 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.1-7.9 (7H, m), 8.11 (1H, d, J = 2Hz)   Mass (m / z): 419 (M + 1) (50) 6-Chloro-3- [N- (4-fluorophenyl) -N-methyl (thiocal Vamoyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-thioxo Quinoline   mp: 174-178 ℃   IR (Nujol): 1615, 1590, 1555, 1510 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.88 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.7-7.6 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 2H z)   Mass (m / z): 393 (M + 1)   Elemental analysis: C18H14ClN2OS2As     Calculated value: C 55.03, H 3.59, N 7.13     Measured value: C 54.79, H 3.61, N 7.01 (51) 6-chloro-3- [N- (3-chlorophenyl) -N-methyl (thiocarba Moyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquino Rin   mp: 198 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 1635 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.44 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.2-7.7 (6H, m), 7.85 (1H, d, J = 2Hz), 11.24 (1H, br s)   Mass (m / z): 393 (M + 1)   Elemental analysis: C18H14Cl2N2O2As S     Calculated value: C 54.97, H 3.59, N 7.12     Found: C 54.64, H 3.52, N 6.84 (52) 6-chloro-3- [N- (3,4-dichlorophenyl) -N-methyl (thio Carbamoyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxy Soquinoline   mp: 118-128 ℃   IR (Nujol): 1625, 1605, 1570 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.45 (3H, s), 3.72 (3H, s), 7.3-7.9 (6H, m), 11.30 (1H, s)   Mass (m / z): 427 (M + 1) (53) 6-Bromo-3- [N- (4-chlorophenyl) -N-methyl (thiocarba Moyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquino Rin   mp: 105-110 ° C (decomposition)   IR (Nujor): 1610, 1585 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.43 (3H, s), 3.71 (3H, s), 7.3-7.8 (6H, m), 7.96 (1H, d, J = 2Hz)   Mass (m / z): 437 (M + 1)Example 5   5-chloro-2- [N- [3- [N-methyl-N- (2-thienyl) amino]] Ethyl-3-thioxopropionyl] -N-methylamino] benzoate (278 mg) Sodium ethoxide (60 mg) was added to the ethanol (3.4 ml) solution of You. The mixture was stirred at 5 ° C for 20 minutes, to which 3N hydrochloric acid (1 ml) was added, followed by water. Add (30 ml). The resulting mixture is stirred at 10 ° C for 1 hour, the precipitate is collected and washed with water. White powder of 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl- 3- [N-methyl-N- (2-thienyl) (thiocarbamoyl)]-2-oxo Quinoline (0.19g) is obtained.   mp: 199-201 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 3200, 3090, 1620, 1590, 1540 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.47 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.7-7.3 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 9Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9,2Hz), 7.85 (1H, d, J = 2Hz), 11.25 (1H, s)   Mass (m / z): 365 (M + 1)   Elemental analysis: C16H13ClN2O2S2As     Calculated value: C 52.67, H 3.59, N 7.68     Measured value: C 52.80, H 3.55, N 7.51Example 6   In the same manner as in Example 5, the following compound is obtained. (1) 1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N-methyl-N-phenyl (Ethyl (thiocarbamoyl)]-2-oxo-6- (1-pyrrolyl) quinoline   mp: 209 ℃   IR (nujor): 3230, 1630, 1580, 1510, 1490 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.46 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.27 (2H, t, J = 2Hz), 7.1- 7.5 (8H, m), 7.78 (1H, dd, J = 9,3Hz), 7.89 (1H, d, J = 3Hz), 11.04 (1H, s)   Mass (m / z): 390 (M + 1)   Elemental analysis: Ctwenty twoH19NThreeO2As S     Calculated value: C 67.85, H 4.92, N 10.79     Found: C 67.98, H 4.79, N 10.49 (2) 1,2-dihydro-4-hydroxy-3- [N- (4-methoxyphenyl)- N-methyl (thiocarbamoyl)]-1-methyl-2-oxo-6- (1-pyro Ril) quinoline   mp: 120-125 ℃   IR (Nujol): 1610, 1575, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.47 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.71 (3H, s), 6.27 (2H, t, J = 2Hz ), 6.79 (2H, d, J = 9Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 7.77 (1H, dd, J = 9,3Hz), 7.90 (1H, d, J = 3H) z), 11.0 (1H, s)   Mass (m / z): 420 (M + 1) (3) 3- [N-tert-butyl-N-phenyl (thiocarbamoyl)]-6-chloro Ro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline   mp: 198-204 ℃ (decomposition)   IR (nujor): 1625, 1600, 1555, 1500 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 1.57 (9H, s), 3.75 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9Hz), 6.9-7.4 (5H, m), 7.5-7.7 (2H, m) (4) 1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N-methyl-N-phenyl] (Ethyl (thiocarbamoyl)]-2-oxo-6-trifluoromethoxyquinoli N   mp: 143-145 ° C   IR (Nujor): 1620, 1580, 1490 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.28 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.1-7.6 (7H, m), 7.9-8.0 (1H, m)   Mass (m / z): 409 (M + 1)   Elemental analysis: C19HFifteenFThreeN2OThreeAs S     Calculated value: C 55.88, H 3.68, N 6.86     Found: C 55.51, H 4.04, N 6.80 (5) 3- [N- (4-chlorophenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)]- 1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-6-trifluor Romethoxyquinoline   mp: 100 ° C   IR (Nujol): 1625, 1580, 1510, 1490 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.33 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.0-7.5 (6H, m), 7.9-8.0 (1H, m)   Mass (m / z): 443 (M + 1)   Elemental analysis: C19H14ClFThreeN2OThreeAs S     Calculated value: C 51.53, H 3.19, N 6.33     Measured value: C 51.71, H 2.97, N 5.99 (6) 6-chloro-3- [N- (4-chlorophenyl) -N-methyl (thiocarba Moyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8-dimethyl-2-oxo Quinoline   mp: 285-290 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 1620, 1570, 1480 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 2.50 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.0-7.4 (5H, m), 7. 9-8.0 (1H, m)   Mass (m / z): 407 (M + 1) (7) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8-dimethyl-3- [ N-Methyl-N-phenyl (thiocarbamoyl)]-2-oxoquinoline   mp: 120 ℃   IR (Nujor): 1630, 1620, 1570 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 2.45 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.1-8.0 (7H, m), 10.16 (1H, s) (8) 3- [N- (4-chlorophenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)]- 1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-2-oxoki Norin   mp: 290 ℃   IR (Nujol): 3350, 1620, 1580 cm-1   NMR (CDClThree, δ): 3.31 (3H, s), 3.89 (6H, s), 7.0-7.3 (6H, m), 7.50 (1H, d, J = 2. 5Hz), 9.69 (1H, s)   Mass (m / z): 389 (M + 1) (9) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N-me Cyl-N- [3-trifluoromethylphenyl] (thiocarbamoyl)]-2- Oxoquinoline   IR (Nujol): 1610, 1580, 1495 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.41 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.3-7.9 (7H, m), 11.29 (1H, s)   Mass (m / z): 427 (M + 1) (10) 6-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-3- [N- Methyl-Np-tolyl (thiocarbamoyl)]-2-oxoquinoline   IR (Nujor): 1615, 1570 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 2.16 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.70 (3H, s), 7.05 (2H, d, J = 8Hz ), 7.23 (2H, d, J = 8Hz), 7.39 (1H, d, J = 9Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9,2Hz), 7.81 (1H, d, J) = 2Hz), 11.15 (1H, s)   Mass (m / z): 373 (M + 1) (11) 3- [N- (3-fluorophenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl)] -1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-2-oxo Quinoline   mp: 92-98 ° C   IR (Nujor): 1605, 1575, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.43 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.0-7.4 (7H, m)   Mass (m / z): 373 (M + 1) (12) 1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-3- [N -Methyl-N- [3-trifluoromethylphenyl) (thiocarbamoyl)]- 2-oxoquinoline   IR (Nujol): 3150, 1615, 1580, 1495 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.39 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.1-7.8 (7H, m), 10.93 (1H, s)   Mass (m / z): 423 (M + 1) (13) 3- [N- (3,4-difluorophenyl) -N-methyl (thiocarbamoyl )]-1,2-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-2- Oxoquinoline   mp: 105-107 ° C   IR (Nujor): 3350, 1615, 1575, 1510 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 3.44 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 7.1-7.6 (6H, m), 10.91 (1H, s)   Mass (m / z): 391 (M + 1)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 405/12 ２１５ 9159−4Ｃ 405/12 ２１５ 409/12 ２１５ 9159−4Ｃ 409/12 ２１５ 417/12 ２１５ 9053−4Ｃ 417/12 ２１５ 498/06 7822−4Ｃ 498/06 (72)発明者 東條 隆 大阪府大阪市淀川区新北野１―11―19― 105─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI C07D 401/06 209 9159-4C C07D 401/06 209 405/12 215 9159-4C 405/12 215 409/12 215 9159-4C 409/12 215 417/12 215 9053-4C 417/12 215 498/06 7822-4C 498/06 (72) Inventor Takashi Tojo 1-11-19-19, Shinkitano, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka

Claims (1)

【特許請求の範囲】 ［請求項１］ 式 ［式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（または ジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシまたは複素環基であり、 Ｒ2はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、 Ｒ3は低級アルキルであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アル キル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級 ）アルキルであり、Ｒ5は適当な置換基を有していてもよいアリールもしくは複 素環基である）の基またはＮ−含有複素環基であり、 Ｒ7は水素またはハロゲンであり、 Ｒ8は水素または低級アルキルであるか、または、 Ｒ3とＲ8とが互に連結して、式 の二価基を形成し、 ＺはＯまたはＳである。］で示される化合物およびその医薬として許容しうる 塩。 ［請求項２］ 請求項１の化合物であって、 Ｒ1が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（またはジまた はトリ）ハロ（低級）アルコキシまたはピロリルであり、 Ｒ2がヒドロキシまたはアシルオキシであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アル キル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級 ）アルキルであり、Ｒ5は１〜３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル 、チエニルまたは低級アルキレンジオキシフェニルである）の基またはインドリ ニルである化合物。 ［請求項３］ 請求項２の化合物であって、 Ｒ1が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリハロ（低級）ア ルコキシまたはピロリルであり、 Ｒ2がヒドロキシであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アル キル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級 ）アルキルであり、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、モノ（ またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ （低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、および低級アルキル を有していてもよい複素環基からなる群から選ばれた１または２個の置換基を有 していてもよいフェニル；チエニル；またはメチレンジオキシフェニルである） の基またはインドリニルである化合物。 ［請求項４］ 請求項３の化合物であって、 （ここに、Ｒ4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アル キル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級 ）アルキルであり、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハ ロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）ア ルコキシ、および低級アルキルを有していてもよいチアゾリルからなる群から選 ばれた１または２個の置換基を有していてもよいフェニル；チエニル；またはメ チレンジオキシフェニルである）の基またはインドリニルである化合物。 ［請求項５］ 請求項４の化合物であって、 （ここに、Ｒ4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アル キル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級 ）アルキルであり、Ｒ5はフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフ ェニル、モノ（またはジ）ハロフェニル、トリハロ（低級）アルキルフェニル、 トリハロ（低級）アルコキシフェニル、低級アルコキシ（低級）アルコキシフェ ニル、低級アルキルチアゾリルフェニル、チエニルまたはメチレンジオキシフェ ニルである）の基またはインドリニルである化合物。 ［請求項６］ 請求項５の化合物であって、 Ｒ1がハロゲンであり、 Ｒ2がヒドロキシであり、 Ｒ3が低級アルキルであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルキルであり、Ｒ5は低級アルコキシフェニル、モノ（ま たはジ）ハロフェニル、トリハロ（低級）アルキルフェニルまたはトリハロ（低 級）アルコキシフェニルである）の基であり、 Ｒ7が水素であり、 Ｒ8が水素であり、 ＺがＯである化合物。 ［請求項７］ 請求項５の化合物であって、 Ｒ1がハロゲンであり、 Ｒ2がヒドロキシであり、 Ｒ3が低級アルキルであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルケニルであり、Ｒ5はフェニルまたは低級アルコキシフ ェニルである）の基であり、 Ｒ7が水素であり、 Ｒ8が水素であり、 ＺがＯである化合物。 ［請求項８］ 請求項５の化合物であって、 Ｒ1がハロゲンであり、 Ｒ2がヒドロキシであり、 Ｒ3が低級アルキルであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルコキシ（低級）アルキルであり、Ｒ5はフェニル、モノ （またはジ）ハロフェニルまたはトリハロ（低級）アルコキシフェニルである） の基であり、 Ｒ7が水素であり、 Ｒ8が水素であり、 ＺがＯである化合物。 ［請求項９］ 請求項５の化合物であって、 Ｒ1が低級アルコキシであり、 Ｒ2がヒドロキシであり、 Ｒ3が低級アルキルであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルキルであり、Ｒ5はハロフェニルである）の基であり、 Ｒ7が水素であり、 Ｒ8が水素であり、 ＺがＯである化合物。 ［請求項10］ 式 ［式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（または ジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシまたは複素環基であり、 Ｒ2はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、 Ｒ3は低級アルキルであり、 （ここに、Ｒ4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アル キル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルコキシ(低級) アルキルであり、Ｒ5は適当な置換基を有していてもよいアリールもしくは複素 環基である）の基またはＮ−含有複素環基であり、 Ｒ7は水素またはハロゲンであり、 Ｒ8は水素または低級アルキルであるか、または、 Ｒ3とＲ8とが互に連結して、式 の二価基を形成し、 ＺはＯまたはＳである］の化合物またはその塩の製造法であって、 (1)式 （ここに、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8は各々上に定義した通りである）の化合物ま たはその塩を式 である）の化合物またはその塩と反応させて、式 通りである）の化合物またはその塩を生成させるか、または、 (2)式 通りであり、Ｘ1は脱離基である）の化合物またはその塩を環化反応に付して、 式 通りである）の化合物またはその塩を生成させることを特徴とする製造法。 ［請求項11］ 請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩を有効成分 とし、これを製薬上許容しうる担体との混合物として含有する医薬組成物。 ［請求項12］ 請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩の免疫調節 剤、抗炎症剤または抗癌剤としての用途。 ［請求項13］ 請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩をヒトまた は動物に投与することを特徴とする、炎症状態、種々の疼痛、膠原病、自己免疫 疾患、種々の免疫疾患または癌を予防的または治療的に処置する方法。 ［請求項14］ 請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩を製薬上許 容しうる担体と混合することを特徴とする医薬組成物の製造法。[Claim 1] Expression [Wherein R 1 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, mono (or di or tri) halo (lower) alkoxy or heterocyclic group, R 2 is hydroxy or protected hydroxy, R 3 Is lower alkyl, (Wherein R 4 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl or lower alkoxy (lower) alkoxy (lower) alkyl, and R 5 has a suitable substituent. An optionally substituted aryl or heterocyclic group) or an N-containing heterocyclic group, R 7 is hydrogen or halogen, R 8 is hydrogen or lower alkyl, or R 3 and R 8 And are connected to each other, the formula And Z is O or S. ] The compound shown by these, and its pharmaceutically acceptable salt. [Claim 2] The compound according to claim 1, wherein R 1 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, mono (or di or tri) halo (lower) alkoxy or pyrrolyl, and R 2 is hydroxy or acyloxy. And (Wherein R 4 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl or lower alkoxy (lower) alkoxy (lower) alkyl, and R 5 is 1 to 3 appropriate substitutions. Phenyl, thienyl or lower alkylenedioxyphenyl which may have a group) or a compound which is indolinyl. [Claim 3] The compound according to claim 2, wherein R 1 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trihalo (lower) alkoxy or pyrrolyl, and R 2 is hydroxy. (Wherein R 4 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl or lower alkoxy (lower) alkoxy (lower) alkyl, and R 5 is lower alkyl, lower alkoxy, halogen. , A group consisting of mono (or di or tri) halo (lower) alkyl, mono (or di or tri) halo (lower) alkoxy, lower alkoxy (lower) alkoxy, and a heterocyclic group optionally having lower alkyl A phenyl optionally having 1 or 2 substituents selected from the group; thienyl; or methylenedioxyphenyl) or an indolinyl group. [Claim 4] The compound according to claim 3, wherein (Wherein R 4 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl or lower alkoxy (lower) alkoxy (lower) alkyl, and R 5 is lower alkyl, lower alkoxy, halogen. , Trihalo (lower) alkyl, trihalo (lower) alkoxy, lower alkoxy (lower) alkoxy, and one or two substituents selected from the group consisting of thiazolyl optionally having lower alkyl. Phenyl; thienyl; or methylenedioxyphenyl) or indolinyl. [Claim 5] The compound according to claim 4, (Wherein R 4 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl or lower alkoxy (lower) alkoxy (lower) alkyl, and R 5 is phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxy. Phenyl, mono (or di) halophenyl, trihalo (lower) alkylphenyl, trihalo (lower) alkoxyphenyl, lower alkoxy (lower) alkoxyphenyl, lower alkylthiazolylphenyl, thienyl or methylenedioxyphenyl) or A compound that is indolinyl. [Claim 6] The compound according to claim 5, wherein R 1 is halogen, R 2 is hydroxy, R 3 is lower alkyl, (Wherein R 4 is lower alkyl, R 5 is lower alkoxyphenyl, mono (or di) halophenyl, trihalo (lower) alkylphenyl or trihalo (lower) alkoxyphenyl) and R 7 is A compound which is hydrogen, R 8 is hydrogen, and Z is O. [Claim 7] The compound according to claim 5, wherein R 1 is halogen, R 2 is hydroxy, R 3 is lower alkyl, (Wherein R 4 is lower alkenyl, R 5 is phenyl or lower alkoxyphenyl), R 7 is hydrogen, R 8 is hydrogen, and Z is O. [Claim 8] The compound according to claim 5, wherein R 1 is halogen, R 2 is hydroxy, R 3 is lower alkyl, (Wherein R 4 is lower alkoxy (lower) alkyl, R 5 is phenyl, mono (or di) halophenyl or trihalo (lower) alkoxyphenyl), R 7 is hydrogen, R A compound in which 8 is hydrogen and Z is O. [Claim 9] The compound according to claim 5, wherein R 1 is lower alkoxy, R 2 is hydroxy, R 3 is lower alkyl, (Wherein R 4 is lower alkyl and R 5 is halophenyl), R 7 is hydrogen, R 8 is hydrogen, and Z is O. [Claim 10] Expression [Wherein R 1 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, mono (or di or tri) halo (lower) alkoxy or heterocyclic group, R 2 is hydroxy or protected hydroxy, R 3 Is lower alkyl, (Wherein R 4 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl or lower alkoxy (lower) alkoxy (lower) alkyl, and R 5 has an appropriate substituent. An optionally substituted aryl or heterocyclic group) or an N-containing heterocyclic group, R 7 is hydrogen or halogen, R 8 is hydrogen or lower alkyl, or R 3 and R 8 And are connected to each other, the formula A divalent group of Z is O or S], or a salt thereof. (Wherein R 1 , R 3 , R 7 and R 8 are each as defined above) or a salt thereof Is a compound of formula Or a salt thereof, or a compound of formula (2) And X 1 is a leaving group) or a salt thereof is subjected to a cyclization reaction to give a compound of formula As defined above) or a salt thereof. [Claim 11] A pharmaceutical composition comprising the compound of Claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier. [Claim 12] Use of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an immunomodulator, an anti-inflammatory agent or an anticancer agent. [Claim 13] An inflammatory condition, various pains, collagen diseases, autoimmune diseases, various immune diseases, characterized in that the compound of Claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to humans or animals. A method of treating cancer prophylactically or therapeutically. [Claim 14] A method for producing a pharmaceutical composition, which comprises mixing the compound of Claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier.
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