JP2001517432A - 多形性cag繰り返しを含む遺伝子およびその使用 - Google Patents
多形性cag繰り返しを含む遺伝子およびその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、hGT1遺伝子、多形性CAG繰り返しを含む遺伝子および精神医学疾患例えば精神分裂症の診断、予後および治療のためのその使用に関する。
Description
【0001】 発明の背景 (a)発明の分野 本発明は、hGT1遺伝子、多形性CAG繰り返しを含む遺伝子および精神医
学疾患例えば精神分裂症の診断、予後および治療のためのその使用に関する。 (b)従来技術の記載 精神分裂症は、様々な程度で幻覚、妄想、社会的後退、感情の単調化、分裂し
た挙動および形式的思考障害を組み合わせた、挙動に関する症候群により特徴付
けされる慢性脳障害である。それは、全人口の1%にものぼり、低レベルの社会
的および職業上の機能をもたらす。最近の複数の研究は、精神分裂症が、発生す
る脳/成熟する脳に生じる神経細胞障害を起源とするかもしれないことを示唆す
る。遺伝因子は、広範囲な家族、双子および養子の研究により証明されるとおり
、この障害の病因において主要な役割を担うことが知られている。しかしながら
、精神分裂症の感受性を付与する遺伝子に関する探索は困難であったし、染色体
対合(association)の研究および連鎖の研究の両方を用いて一致した所見を生 じなかった。これらの困難は一部には遺伝的原因および非遺伝的原因の両方の病
因の不均質性によると考えられ、最初の年齢、兆候のプロファイル、病気の過程
、医薬に対する応答性、長期間の結果および神経心理学的試験の性能に関する、
非常に変動可能な表現型をもたらす。
学疾患例えば精神分裂症の診断、予後および治療のためのその使用に関する。 (b)従来技術の記載 精神分裂症は、様々な程度で幻覚、妄想、社会的後退、感情の単調化、分裂し
た挙動および形式的思考障害を組み合わせた、挙動に関する症候群により特徴付
けされる慢性脳障害である。それは、全人口の1%にものぼり、低レベルの社会
的および職業上の機能をもたらす。最近の複数の研究は、精神分裂症が、発生す
る脳/成熟する脳に生じる神経細胞障害を起源とするかもしれないことを示唆す
る。遺伝因子は、広範囲な家族、双子および養子の研究により証明されるとおり
、この障害の病因において主要な役割を担うことが知られている。しかしながら
、精神分裂症の感受性を付与する遺伝子に関する探索は困難であったし、染色体
対合(association)の研究および連鎖の研究の両方を用いて一致した所見を生 じなかった。これらの困難は一部には遺伝的原因および非遺伝的原因の両方の病
因の不均質性によると考えられ、最初の年齢、兆候のプロファイル、病気の過程
、医薬に対する応答性、長期間の結果および神経心理学的試験の性能に関する、
非常に変動可能な表現型をもたらす。
【0002】 精神分裂症の感受性を増大させる遺伝子に関するこの研究をガイドする一つの
有望な手段は、神経弛緩剤に対する治療上の応答性に基づいて患者を識別するこ
とであるかもしれない。事実、ほとんどの精神分裂症患者は神経弛緩剤の投薬に
より改善されたが、実質的な数の患者(15から25%)は複数の十分な神経弛
緩治療の試みにも拘わらず重篤な兆候のままである。これとは対照的に、患者の
変動性の間で、神経弛緩剤応答性の患者の(一つのエピソードから他方への)一
致を報告した。良好な神経弛緩剤応答性に相関する臨床上の前処理(pre-treatm
ent)の特徴は、神経弛緩剤開始の24−48時間以内の、自発的な早いまばた き速度とハロペリドール(Haloperidol)チャレンジ下のまばたき速度の低下、 自発的運動障害の欠如、および不快反応の欠如を含む。長期間の基礎に基づいて
、該疾患の初期段階における神経弛緩剤に対する良好な応答(しかし、神経弛緩
剤投薬前の兆候は重篤でない)は、良好な結果を予測する。良好な神経弛緩応答
性に相関する神経生理学上の特徴は、神経弛緩剤を用いた治療前のコンピュータ
ー化されたEEG中の高頻度のウエーブおよびほとんどないアルファおよび遅い
ウエーブ、神経弛緩剤下の定量化EEGスペクトルの変化の特定のプロフィール
、および神経弛緩剤治療前の高い程度の皮膚電気活性を含む。相当な数の研究が
、ドーパミン神経伝達は応答性精神分裂症患者において支配的に妨害されること
を示す。高いレベルのHVAの前処理は、ほとんどの研究において神経弛緩剤に
対しての良好な応答性を予測することが示された。予備的な遺伝上の疫学のデー
タは、神経弛緩剤に対する貧困な応答または遅延した応答が精神分裂症の祖先(
proband)の親類において精神分裂症の領域の障害の増大した流行に関連するこ とを示す。これらの集中的なラインの証拠は、神経弛緩剤投薬に対する長期間の
応答性が病因上関連のある重要性を伴う生物臨床の次元として考えられるかもし
れない;この次元の2つの両極は、彼らの病気の病原に関して少なくとも一部が
異なる精神分裂症患者の2つのグループにより占められる。。
有望な手段は、神経弛緩剤に対する治療上の応答性に基づいて患者を識別するこ
とであるかもしれない。事実、ほとんどの精神分裂症患者は神経弛緩剤の投薬に
より改善されたが、実質的な数の患者(15から25%)は複数の十分な神経弛
緩治療の試みにも拘わらず重篤な兆候のままである。これとは対照的に、患者の
変動性の間で、神経弛緩剤応答性の患者の(一つのエピソードから他方への)一
致を報告した。良好な神経弛緩剤応答性に相関する臨床上の前処理(pre-treatm
ent)の特徴は、神経弛緩剤開始の24−48時間以内の、自発的な早いまばた き速度とハロペリドール(Haloperidol)チャレンジ下のまばたき速度の低下、 自発的運動障害の欠如、および不快反応の欠如を含む。長期間の基礎に基づいて
、該疾患の初期段階における神経弛緩剤に対する良好な応答(しかし、神経弛緩
剤投薬前の兆候は重篤でない)は、良好な結果を予測する。良好な神経弛緩応答
性に相関する神経生理学上の特徴は、神経弛緩剤を用いた治療前のコンピュータ
ー化されたEEG中の高頻度のウエーブおよびほとんどないアルファおよび遅い
ウエーブ、神経弛緩剤下の定量化EEGスペクトルの変化の特定のプロフィール
、および神経弛緩剤治療前の高い程度の皮膚電気活性を含む。相当な数の研究が
、ドーパミン神経伝達は応答性精神分裂症患者において支配的に妨害されること
を示す。高いレベルのHVAの前処理は、ほとんどの研究において神経弛緩剤に
対しての良好な応答性を予測することが示された。予備的な遺伝上の疫学のデー
タは、神経弛緩剤に対する貧困な応答または遅延した応答が精神分裂症の祖先(
proband)の親類において精神分裂症の領域の障害の増大した流行に関連するこ とを示す。これらの集中的なラインの証拠は、神経弛緩剤投薬に対する長期間の
応答性が病因上関連のある重要性を伴う生物臨床の次元として考えられるかもし
れない;この次元の2つの両極は、彼らの病気の病原に関して少なくとも一部が
異なる精神分裂症患者の2つのグループにより占められる。。
【0003】 精神医学疾患例えば精神分裂症の診断、予後および治療のための手段を提供す
ることが非常に望まれるはずである。 発明の概要 本発明の一つの目的は、精神医学疾患例えば精神分裂症の診断、予後および治
療のための手段を提供することである。
ることが非常に望まれるはずである。 発明の概要 本発明の一つの目的は、精神医学疾患例えば精神分裂症の診断、予後および治
療のための手段を提供することである。
【0004】 本発明の他の目的は、CAG繰り返し含有遺伝子の対立遺伝子変異体と、神経
弛緩剤投薬に対しての長期の応答性に関してのその表現型の変動の間の関係を検
出することである。
弛緩剤投薬に対しての長期の応答性に関してのその表現型の変動の間の関係を検
出することである。
【0005】 本発明によれば、我々は、典型的神経弛緩剤(優秀な応答者(responders)、
Rs;非応答者(non-responders)、NRs)に対する彼らの長期間の応答性を
基にして注意深くスクリーンされた精神分裂症患者の2群と対照間の、様々な多
形性の候補遺伝子の対立遺伝子頻度を比較した。この報告は、精神分裂症に関す
る候補としてCAGを含む遺伝子を考えている間の我々の発見を要約する。候補
遺伝子のこのファミリーは以下の理由のために魅力的と見なされた:(1)CA
G繰り返しの不安定性が遺伝上の予測を示すいくつかの神経退化性脳疾患に関連
し、特徴が精神分裂症に存在すると考えられた、(2)有望であるがいくつかの
孤立した報告が拡張されたCAG繰り返しが、正常な対照に比較して精神分裂症
患者において、より優勢であることを示す、(3)CAG繰り返しがしばしば極
めて多形性であり且つDNA結合性蛋白質/転写因子をコードするヒトゲノムの
いくつかの配列のコーディング配列において過剰に現れることが見いだされた。
これらの因子は、遺伝プログラムと神経分化プロセスの制御における重要な作用
因子であり、且つ精神分裂症様兆候を伴って存在するかもしれない疾患を含むい
くつかのヒト神経分化疾患の中に包含されてきており、そして;(4)CAG繰
り返し(またはそれらがコードするポリグルタミンストレッチ)が上記遺伝子(
または蛋白質)の機能を変調するかもしれず、それらは一部、それらが機能的多
形性であってサイレントなものではないことを示唆する。
Rs;非応答者(non-responders)、NRs)に対する彼らの長期間の応答性を
基にして注意深くスクリーンされた精神分裂症患者の2群と対照間の、様々な多
形性の候補遺伝子の対立遺伝子頻度を比較した。この報告は、精神分裂症に関す
る候補としてCAGを含む遺伝子を考えている間の我々の発見を要約する。候補
遺伝子のこのファミリーは以下の理由のために魅力的と見なされた:(1)CA
G繰り返しの不安定性が遺伝上の予測を示すいくつかの神経退化性脳疾患に関連
し、特徴が精神分裂症に存在すると考えられた、(2)有望であるがいくつかの
孤立した報告が拡張されたCAG繰り返しが、正常な対照に比較して精神分裂症
患者において、より優勢であることを示す、(3)CAG繰り返しがしばしば極
めて多形性であり且つDNA結合性蛋白質/転写因子をコードするヒトゲノムの
いくつかの配列のコーディング配列において過剰に現れることが見いだされた。
これらの因子は、遺伝プログラムと神経分化プロセスの制御における重要な作用
因子であり、且つ精神分裂症様兆候を伴って存在するかもしれない疾患を含むい
くつかのヒト神経分化疾患の中に包含されてきており、そして;(4)CAG繰
り返し(またはそれらがコードするポリグルタミンストレッチ)が上記遺伝子(
または蛋白質)の機能を変調するかもしれず、それらは一部、それらが機能的多
形性であってサイレントなものではないことを示唆する。
【0006】 本発明によれば、図3および図4A−4Cに記載した配列を含む、転写された
多形性CAG繰り返しを含むhGT1遺伝子が提供される。
多形性CAG繰り返しを含むhGT1遺伝子が提供される。
【0007】 hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体は、精神分裂症、感情の
障害例えば躁鬱病、神経分化性脳疾患に関連するかあるいは神経弛緩剤投薬に対
する長期の応答性に関しての表現型の変動性に関連してよい。
障害例えば躁鬱病、神経分化性脳疾患に関連するかあるいは神経弛緩剤投薬に対
する長期の応答性に関しての表現型の変動性に関連してよい。
【0008】 より正確には、以下に同定されるCAG繰り返しの5つの対立遺伝子変異体が
存在する: PCR増幅断片のサイズ(bp) CAG繰り返しの予想数 最短から最長へ 171 11 −3 174 12 −2 177 13 −1 180 14 0 183 15 1 本発明によれば、患者の精神分裂症の重篤度の予後の方法が提供され、以下の
工程: a)患者から核酸サンプルを得て;そして b)hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体を決定するがその際
長い対立遺伝子変異体が重篤な精神分裂症の指標であること からなる。
存在する: PCR増幅断片のサイズ(bp) CAG繰り返しの予想数 最短から最長へ 171 11 −3 174 12 −2 177 13 −1 180 14 0 183 15 1 本発明によれば、患者の精神分裂症の重篤度の予後の方法が提供され、以下の
工程: a)患者から核酸サンプルを得て;そして b)hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体を決定するがその際
長い対立遺伝子変異体が重篤な精神分裂症の指標であること からなる。
【0009】 本発明に従い使用される好ましい核酸サンプルはDNAである。RNAサンプ
ルに関しては、追加の工程が実施され、逆転写酵素を用いることにより該RNA
をDNAに転写することからなる。
ルに関しては、追加の工程が実施され、逆転写酵素を用いることにより該RNA
をDNAに転写することからなる。
【0010】 より正確には、短いとしてかまたは約171と177bpの間に有するとして
同定された対立遺伝子変異体(−3,−2および−1と呼ぶ)は軽い精神分裂症
に関連し、そして長いかまたは約180と183bpの間に有するもの(0およ
び1と呼ぶ)は重篤な精神分裂症に関連する。
同定された対立遺伝子変異体(−3,−2および−1と呼ぶ)は軽い精神分裂症
に関連し、そして長いかまたは約180と183bpの間に有するもの(0およ
び1と呼ぶ)は重篤な精神分裂症に関連する。
【0011】 本発明によれば、神経弛緩剤に応答する患者の同定方法が提供され、以下の工
程: a)患者から核酸サンプルを得て;そして b)hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体を決定するがその際
短い対立遺伝子変異体が神経弛緩剤応答性の指標であること からなる。
程: a)患者から核酸サンプルを得て;そして b)hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体を決定するがその際
短い対立遺伝子変異体が神経弛緩剤応答性の指標であること からなる。
【0012】 より正確には、短いとしてかまたは約171と177bpの間に有するとして
同定された対立遺伝子変異体(−3,−2および−1と呼ぶ)は神経弛緩剤応答
が可能な患者に関連し、そして長いかまたは約180と183bpの間に有する
もの(0および1と呼ぶ)は神経弛緩剤投薬に対する非応答性に関連する。
同定された対立遺伝子変異体(−3,−2および−1と呼ぶ)は神経弛緩剤応答
が可能な患者に関連し、そして長いかまたは約180と183bpの間に有する
もの(0および1と呼ぶ)は神経弛緩剤投薬に対する非応答性に関連する。
【0013】 本発明によれば、その生殖細胞および体細胞を修飾することによりhGT1遺
伝子の少なくとも一つの対立遺伝子変異体を発現するような、hGT1遺伝子に
関する非ヒト哺乳類モデルが提供され、但し、hGT1の対立遺伝子変異体を該
哺乳類、または該哺乳類の先祖に胚段階において導入する。
伝子の少なくとも一つの対立遺伝子変異体を発現するような、hGT1遺伝子に
関する非ヒト哺乳類モデルが提供され、但し、hGT1の対立遺伝子変異体を該
哺乳類、または該哺乳類の先祖に胚段階において導入する。
【0014】 本発明によれば、神経弛緩剤投薬に応答する患者の同定方法が提供され、以下
の工程: a)患者から核酸サンプルを得て;そして b)hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体を決定するがその際
短い対立遺伝子変異体(約171から約177bp)が神経弛緩剤応答性の指標
であること からなる。
の工程: a)患者から核酸サンプルを得て;そして b)hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体を決定するがその際
短い対立遺伝子変異体(約171から約177bp)が神経弛緩剤応答性の指標
であること からなる。
【0015】 本発明によれば、精神分裂症の予防および/または治療のための治療剤のスク
リーニング方法が提供され、以下の工程: a)本発明の非ヒト哺乳類または精神分裂症患者に上記治療剤を投与し;そし
て b)上記哺乳類または上記患者において精神分裂症の発症の予防および/また
は治療を評価すること からなる。
リーニング方法が提供され、以下の工程: a)本発明の非ヒト哺乳類または精神分裂症患者に上記治療剤を投与し;そし
て b)上記哺乳類または上記患者において精神分裂症の発症の予防および/また
は治療を評価すること からなる。
【0016】 本発明によれば、hGT1遺伝子により影響される生化学経路の一部であるか
または該経路に相互作用する遺伝子を同定する方法が提供され、以下の工程: a)本発明のhGT1遺伝子を用いてプローブおよび/またはプライマーをデ
ザインして、上記プローブおよび/またはプライマーを用いることにより精神医
学上の患者サンプルをスクリーニングして;そして b)精神医学上の患者の同定された遺伝子の役割を評価すること からなる。
または該経路に相互作用する遺伝子を同定する方法が提供され、以下の工程: a)本発明のhGT1遺伝子を用いてプローブおよび/またはプライマーをデ
ザインして、上記プローブおよび/またはプライマーを用いることにより精神医
学上の患者サンプルをスクリーニングして;そして b)精神医学上の患者の同定された遺伝子の役割を評価すること からなる。
【0017】 本発明によれば、臨床試験の目的のためにhGT1遺伝子の対立遺伝子変異体
に基づき精神医学上の患者を層化する(stratifying)方法が提供され、以下の 工程: a)患者からサンプルを得て;そして b)hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体を決定するが、その
際、患者を彼らの対立遺伝子変異体に関して層化し、そして短い対立遺伝子変異
体が神経弛緩剤応答性の指標であること からなる。 発明の詳細な説明 本発明によれば、主題は、精神分裂症に関連したCGA繰り返し含有遺伝子の
対立遺伝子変異体または精神分裂症の存在または不在に関するその表現型の変動
性および神経弛緩剤投薬に対する長期間の応答を検出することであった。
に基づき精神医学上の患者を層化する(stratifying)方法が提供され、以下の 工程: a)患者からサンプルを得て;そして b)hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体を決定するが、その
際、患者を彼らの対立遺伝子変異体に関して層化し、そして短い対立遺伝子変異
体が神経弛緩剤応答性の指標であること からなる。 発明の詳細な説明 本発明によれば、主題は、精神分裂症に関連したCGA繰り返し含有遺伝子の
対立遺伝子変異体または精神分裂症の存在または不在に関するその表現型の変動
性および神経弛緩剤投薬に対する長期間の応答を検出することであった。
【0018】 したがって、CAG繰り返し対立遺伝子変異体を被験者の3つの群:精神分裂
症患者の2群であって、一方は神経弛緩剤応答性(;Rs=43)であり、他方
は神経弛緩剤非応答性(NRs;n=63)、および;DMS−IV軸I精神医
学上の障害に関してスクリーンアウトされた対照の群(C;n=87)の間で比
較した。慣用の神経弛緩剤に対する応答性の評価は、前に定義された基準に従う
医学ファイルの包括的総評および遺伝子型に対するブラインドを基にした。多形
性CAG繰り返しを含む遺伝子は、遺伝子配列データベースのサーチ手段により
同定した。
症患者の2群であって、一方は神経弛緩剤応答性(;Rs=43)であり、他方
は神経弛緩剤非応答性(NRs;n=63)、および;DMS−IV軸I精神医
学上の障害に関してスクリーンアウトされた対照の群(C;n=87)の間で比
較した。慣用の神経弛緩剤に対する応答性の評価は、前に定義された基準に従う
医学ファイルの包括的総評および遺伝子型に対するブラインドを基にした。多形
性CAG繰り返しを含む遺伝子は、遺伝子配列データベースのサーチ手段により
同定した。
【0019】 本発明による結果は、hGT1遺伝子の短いCAG繰り返し対立遺伝子変異体
が神経弛緩剤応答性とは無関係に精神分裂症に関連したことを示した(%短い対
立遺伝子SCZ=45%;C=31%,p=0.005)。この染色体対合は、
Rs群において極めて顕著であり(52%,p=0.0009)、そしてNRs
(40%,p=0.12)群においてはささい(marginal)であった。CAG繰
り返しの長さと精神分裂症の重篤性の全パターンの間の統計学上の顕著な相関(
ガンマ=0.37,p=0.0024)も観察された。
が神経弛緩剤応答性とは無関係に精神分裂症に関連したことを示した(%短い対
立遺伝子SCZ=45%;C=31%,p=0.005)。この染色体対合は、
Rs群において極めて顕著であり(52%,p=0.0009)、そしてNRs
(40%,p=0.12)群においてはささい(marginal)であった。CAG繰
り返しの長さと精神分裂症の重篤性の全パターンの間の統計学上の顕著な相関(
ガンマ=0.37,p=0.0024)も観察された。
【0020】 驚くことに、そして本発明によれば、hGT1遺伝子のCAG繰り返し対立遺
伝子変異体は、神経弛緩剤応答性精神分裂症並びに該疾患の重篤性の全パターン
との長さの相関との強い関係を示す。
伝子変異体は、神経弛緩剤応答性精神分裂症並びに該疾患の重篤性の全パターン
との長さの相関との強い関係を示す。
【0021】 GT1配列は、中断なしの5535bpの5535bpオープンリーディング
フレーム(ORF)を含み、マウスcDNAと85%相同性を示す(図4A−4
C)。GT1の配列は一つの大きな(5276bp)Bam HI断片と3つの
Pst I断片(672、200および371bps)からなる。このORFは
、490bpsのイントロン(コンセンサススプライスアクセプターを含む)と
19bpsの5’−UTRを前方に有する。完全なORFは単一のエクソンによ
りコードされるかもしれない(我々はまだ最後の12アミノ酸のコーディング配
列(36bp)がわからない)。この種のゲノムの構成は非常に独特であり、且
つほとんど遭遇しないが、いくつかのラインの証拠は、これらの配列がGT1遺
伝子を表すことを示唆する。第1に、ORF上流のスプライスアクセプターの存
在は、プレmRNAがプロセスされることを示唆する。第2に、染色体の位置が
NIGMS体細胞ハイブリッドパネルと我々の配列からデザインした2つのプラ
イマーを用いてポリメラーゼチェインリアクション(PCR)により決定された
。以前に記載されたhGT1対立遺伝子の配列決定は、それらが10らら14の
グルタミン(Q)をコードすることを示す。CAG繰り返しは、一般に、9から
13のCAG繰り返し、続くCAA(CAG9−13CAA)からなり、CAG
CAACAG10CAAである13Q対立遺伝子の例外を伴う。 臨床 1994年と1997年夏の間に研究が実施された。患者は、ダグラス(Doug
las)ホスピタル(n=82)、L.H.ラフォンテインホスピタルのクリニー クジューンズアダルテス(the Clinique Jeunes Adultes of L.H. Lafontaine H
ospital)(n=15)およびローヤルオタワ(Royal Ottawa)ホスピタルの精 神分裂症クリニック(n=9)において募った。333人の精神分裂症患者はこ
の研究のための可能性のある被験者として同定された。123人の患者は精神分
裂症またはRs/NRs(未分化応答)診断のための基準に合わなかった。12
5人の患者と85人の患者はそれぞれNRs−精神分裂症の基準とRs−精神分
裂症の基準に合った。62人のNRsと42人のRs被験者はこの研究に含まれ
なかったが、拒絶または他の除外基準のためである。
フレーム(ORF)を含み、マウスcDNAと85%相同性を示す(図4A−4
C)。GT1の配列は一つの大きな(5276bp)Bam HI断片と3つの
Pst I断片(672、200および371bps)からなる。このORFは
、490bpsのイントロン(コンセンサススプライスアクセプターを含む)と
19bpsの5’−UTRを前方に有する。完全なORFは単一のエクソンによ
りコードされるかもしれない(我々はまだ最後の12アミノ酸のコーディング配
列(36bp)がわからない)。この種のゲノムの構成は非常に独特であり、且
つほとんど遭遇しないが、いくつかのラインの証拠は、これらの配列がGT1遺
伝子を表すことを示唆する。第1に、ORF上流のスプライスアクセプターの存
在は、プレmRNAがプロセスされることを示唆する。第2に、染色体の位置が
NIGMS体細胞ハイブリッドパネルと我々の配列からデザインした2つのプラ
イマーを用いてポリメラーゼチェインリアクション(PCR)により決定された
。以前に記載されたhGT1対立遺伝子の配列決定は、それらが10らら14の
グルタミン(Q)をコードすることを示す。CAG繰り返しは、一般に、9から
13のCAG繰り返し、続くCAA(CAG9−13CAA)からなり、CAG
CAACAG10CAAである13Q対立遺伝子の例外を伴う。 臨床 1994年と1997年夏の間に研究が実施された。患者は、ダグラス(Doug
las)ホスピタル(n=82)、L.H.ラフォンテインホスピタルのクリニー クジューンズアダルテス(the Clinique Jeunes Adultes of L.H. Lafontaine H
ospital)(n=15)およびローヤルオタワ(Royal Ottawa)ホスピタルの精 神分裂症クリニック(n=9)において募った。333人の精神分裂症患者はこ
の研究のための可能性のある被験者として同定された。123人の患者は精神分
裂症またはRs/NRs(未分化応答)診断のための基準に合わなかった。12
5人の患者と85人の患者はそれぞれNRs−精神分裂症の基準とRs−精神分
裂症の基準に合った。62人のNRsと42人のRs被験者はこの研究に含まれ
なかったが、拒絶または他の除外基準のためである。
【0022】 NRs精神分裂症患者は以下の基準に従って募った:(1)彼らが全て精神障
害の診断および統計マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual of Menta
l Disorders)のバージョンIV(アメリカ精神医学アソシエーション、Diagnos
tic and Statistical Manual of Mental Disorders,APA;1994)(DSM−I V)の軸I(axis I)診断に合った、(2)彼らが過去2年以内に精神病的兆候
の緩快を発現していない、(3)5年以内に全ての患者が、典型的な神経弛緩剤
による治療を3期、少なくとも2つの異なるファミリーの薬剤から、治療用投薬
量にて(神経弛緩剤の組み合わせを用いる場合、単一治療において750mgの
クロルプロマジン等量または1000mgのクロルプロマジン等量に等しいかま
たはより大きい)、同時に少なくとも6週の連続期間、兆候の顕著な軽減なしに
経過した、そして;(4)過去12カ月の間グローバルアセスメントスコア(G
AS)<40の社会的および職業上の活性の全てまたはほとんど全てのドメイン
における監督なしに機能できない。
害の診断および統計マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual of Menta
l Disorders)のバージョンIV(アメリカ精神医学アソシエーション、Diagnos
tic and Statistical Manual of Mental Disorders,APA;1994)(DSM−I V)の軸I(axis I)診断に合った、(2)彼らが過去2年以内に精神病的兆候
の緩快を発現していない、(3)5年以内に全ての患者が、典型的な神経弛緩剤
による治療を3期、少なくとも2つの異なるファミリーの薬剤から、治療用投薬
量にて(神経弛緩剤の組み合わせを用いる場合、単一治療において750mgの
クロルプロマジン等量または1000mgのクロルプロマジン等量に等しいかま
たはより大きい)、同時に少なくとも6週の連続期間、兆候の顕著な軽減なしに
経過した、そして;(4)過去12カ月の間グローバルアセスメントスコア(G
AS)<40の社会的および職業上の活性の全てまたはほとんど全てのドメイン
における監督なしに機能できない。
【0023】 神経弛緩剤Rs患者の選択の基準は以下のとおりである:(1)全ての患者が
DSM−IVに従う精神分裂症の基準に合った、(2)全ての患者が急性の精神
病的エピソードのために精神医学のケアの機関に少なくとも一度は入会した、(
3)全入院において、典型的な神経弛緩剤を用いて、勧められた投薬量にて、連
続治療の6−8週以内に治療に応答して完全なまたは部分的な緩快を患者が経験
した;緩快は限定された残余の兆候を伴う精神分裂症の兆候の迅速な軽減として
定義される、(4)過去12カ月以内にGASスコア≧60の社会的および職業
上の活性の全ドメインまたはほとんど全ドメインにおいてほんの時折の監督によ
り全ての患者が機能できた、(5)典型的な神経弛緩剤を用いた治療に対する承
諾および連続の治療をもしする場合、精神医学上の再燃のために、患者が病院へ
入院する必要がなかった、そして;(6)神経弛緩剤投薬を減じるかまたは中断
する場合の、少なくとも一度の精神医学上の再発。精神分裂症患者の除外の基準
は、過去2年以内の、脳の損傷、あらゆる神経学上の症状、薬剤またはアルコー
ルの乱用であった。
DSM−IVに従う精神分裂症の基準に合った、(2)全ての患者が急性の精神
病的エピソードのために精神医学のケアの機関に少なくとも一度は入会した、(
3)全入院において、典型的な神経弛緩剤を用いて、勧められた投薬量にて、連
続治療の6−8週以内に治療に応答して完全なまたは部分的な緩快を患者が経験
した;緩快は限定された残余の兆候を伴う精神分裂症の兆候の迅速な軽減として
定義される、(4)過去12カ月以内にGASスコア≧60の社会的および職業
上の活性の全ドメインまたはほとんど全ドメインにおいてほんの時折の監督によ
り全ての患者が機能できた、(5)典型的な神経弛緩剤を用いた治療に対する承
諾および連続の治療をもしする場合、精神医学上の再燃のために、患者が病院へ
入院する必要がなかった、そして;(6)神経弛緩剤投薬を減じるかまたは中断
する場合の、少なくとも一度の精神医学上の再発。精神分裂症患者の除外の基準
は、過去2年以内の、脳の損傷、あらゆる神経学上の症状、薬剤またはアルコー
ルの乱用であった。
【0024】 全部の精神分裂症患者は遺伝子研究のための診断用インタビュー(Diagnostic
Interview for Genetic Studies:DIGS)の使用においてトレーニングされ
た精神医学の研究者であるPIにより直接インタビューされ(Nurnberger JI et
al.,Archives of General Psychiatry,1994;51:849-59)、そして彼らの医
学上の記録を包括的に総評した。治療した医師および患者を担当した看護婦およ
び彼らの近縁の親類からの補完情報は、可能な限り得た。最良の評価診断を全て
の利用可能なデータを基にして確立した。典型的な神経弛緩剤投薬の応答性は7
ポイントのスケールに従い評価した。兆候の重篤度および全体の心理社会的(ps
ychosocial)機能は以下の手段を用いて評価した:(1)簡単な精神医学的評定
尺度(Brief Psychiatric Rating Scale:BPRS)(Woerner Mg et al.,Psy
chopharmacology Bulletin.1988;24:112-117)、(2)ネガティブな兆候の 評価のための尺度(Scale for the Assessment of Negative Symptons:SAN S)、(3)ポジティブな兆候の評価のための尺度(Scale for the Assessment
of Positive Symptons)、(4)GAS、(5)重篤度の尺度のパターン、全 過程および疾患の結果を評価する5ポイントの尺度(American Psychiatric ass
ociation,Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4版、A
merican Psychiatric association,ワシントンD.C.;1994)、および(7)兆 候のサブタイプのパターン、ポジティブな兆候およびネガティブな兆候の疾患の
過程にわたる混合と変化に従った患者のカテゴリーの分類(Nurnberger JI et a
l.,Archives of General Psychiatry.1994;51:849-59)。これらの全ての評
価手段はBPRSを除いてDIGSの一部である。
Interview for Genetic Studies:DIGS)の使用においてトレーニングされ
た精神医学の研究者であるPIにより直接インタビューされ(Nurnberger JI et
al.,Archives of General Psychiatry,1994;51:849-59)、そして彼らの医
学上の記録を包括的に総評した。治療した医師および患者を担当した看護婦およ
び彼らの近縁の親類からの補完情報は、可能な限り得た。最良の評価診断を全て
の利用可能なデータを基にして確立した。典型的な神経弛緩剤投薬の応答性は7
ポイントのスケールに従い評価した。兆候の重篤度および全体の心理社会的(ps
ychosocial)機能は以下の手段を用いて評価した:(1)簡単な精神医学的評定
尺度(Brief Psychiatric Rating Scale:BPRS)(Woerner Mg et al.,Psy
chopharmacology Bulletin.1988;24:112-117)、(2)ネガティブな兆候の 評価のための尺度(Scale for the Assessment of Negative Symptons:SAN S)、(3)ポジティブな兆候の評価のための尺度(Scale for the Assessment
of Positive Symptons)、(4)GAS、(5)重篤度の尺度のパターン、全 過程および疾患の結果を評価する5ポイントの尺度(American Psychiatric ass
ociation,Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4版、A
merican Psychiatric association,ワシントンD.C.;1994)、および(7)兆 候のサブタイプのパターン、ポジティブな兆候およびネガティブな兆候の疾患の
過程にわたる混合と変化に従った患者のカテゴリーの分類(Nurnberger JI et a
l.,Archives of General Psychiatry.1994;51:849-59)。これらの全ての評
価手段はBPRSを除いてDIGSの一部である。
【0025】 対象群(C)は地方の新聞の広告を通して募った健康なボランティア(n=4
9)および連鎖研究からの既婚の(married-in individuals)個人(n=38)
により構成された。この群の全ての被験者はDSM−IV軸I障害に合った人を
除外するために、構築された神経医学インタビューを受けた。広告を通して募っ
た被験者は精神分裂病の領域の障害に関してもスクリーンし、そして人種的背景
に関して(父および母の人種)精神分裂病患者と強く適合した。全部(ひとりの
応答性を除く)の患者および対照はコーカサス人であった。彼らの全てはインフ
ォームドコンセントおよびウリツン(written)コンセントを課した。研究のプ ロトコルは研究をした3つの病院の人種委員会により認定された。 遺伝学の方法 多形性ポリグルタミントラクトをコードする可能性のある配列を同定するため
、我々は、多数の基本的な地方のアラインメントの研究手段(Basic Local Alig
nment Search Tool:BLAST)(Altschul SF et al.,Journal of Molecula
r Biology.1990;215:403-410)の研究を、以下の配列を用いて実施した:( 1)(CAG)30または(CAA)30(BLASTn、豊富でない核酸およ
び発現された配列Tag(dbEST)データベースに対してフィルターを通さ
ず)および、(2)30(BLASTp、豊富でない蛋白質のデータベースに対
してフィルターを通さず、またはdbESTに対するtBLASTn)。>7の
CAGまたはCAA繰り返しのホモポリマートラクトを含む配列または>12の
グルタミン残基のトラクトをコードする可能性のある配列を用いることにより、
CAGまたはCAA繰り返しを増幅できるPCRプライマーをデザインした。P
CRプライマーはDNASTAR社(マジソン、ウイスコンシン)のソフトウエ
アを用いてデザインした。
9)および連鎖研究からの既婚の(married-in individuals)個人(n=38)
により構成された。この群の全ての被験者はDSM−IV軸I障害に合った人を
除外するために、構築された神経医学インタビューを受けた。広告を通して募っ
た被験者は精神分裂病の領域の障害に関してもスクリーンし、そして人種的背景
に関して(父および母の人種)精神分裂病患者と強く適合した。全部(ひとりの
応答性を除く)の患者および対照はコーカサス人であった。彼らの全てはインフ
ォームドコンセントおよびウリツン(written)コンセントを課した。研究のプ ロトコルは研究をした3つの病院の人種委員会により認定された。 遺伝学の方法 多形性ポリグルタミントラクトをコードする可能性のある配列を同定するため
、我々は、多数の基本的な地方のアラインメントの研究手段(Basic Local Alig
nment Search Tool:BLAST)(Altschul SF et al.,Journal of Molecula
r Biology.1990;215:403-410)の研究を、以下の配列を用いて実施した:( 1)(CAG)30または(CAA)30(BLASTn、豊富でない核酸およ
び発現された配列Tag(dbEST)データベースに対してフィルターを通さ
ず)および、(2)30(BLASTp、豊富でない蛋白質のデータベースに対
してフィルターを通さず、またはdbESTに対するtBLASTn)。>7の
CAGまたはCAA繰り返しのホモポリマートラクトを含む配列または>12の
グルタミン残基のトラクトをコードする可能性のある配列を用いることにより、
CAGまたはCAA繰り返しを増幅できるPCRプライマーをデザインした。P
CRプライマーはDNASTAR社(マジソン、ウイスコンシン)のソフトウエ
アを用いてデザインした。
【0026】 ゲノミックDNAは標準法を用いて末梢リンパ球から単離した。CAG繰り返
しを含む断片は、PCRにより各繰り返しのための特定のプライマーを用いて増
幅した。PCRは、30ngのヒトゲノミックDNA、10mM Tris−H
Cl(pH8.8),1.5mM MgCl2,50mM KCl,1%ジメチ ルスルフォキシド、250mMの各dCTP,dGTP,およびdTTP、25
mMのdATP、1.5μCiのアルファ35S−dATP,100ngの各プ
ライマー、およびTaqポリメラーゼ(パーキンエルマー)の3’ユニットを含
む全体積13μlにて実施した。DNAは、94℃において5分間変性し、次に
94℃1分間の変性、各プライマー対のための最適化アニーリング温度における
1分間のアニーリング、および72℃における1分間の伸長合成の30サイクル
に供した。これは、72℃における5分間の最終伸長合成に続いた。
しを含む断片は、PCRにより各繰り返しのための特定のプライマーを用いて増
幅した。PCRは、30ngのヒトゲノミックDNA、10mM Tris−H
Cl(pH8.8),1.5mM MgCl2,50mM KCl,1%ジメチ ルスルフォキシド、250mMの各dCTP,dGTP,およびdTTP、25
mMのdATP、1.5μCiのアルファ35S−dATP,100ngの各プ
ライマー、およびTaqポリメラーゼ(パーキンエルマー)の3’ユニットを含
む全体積13μlにて実施した。DNAは、94℃において5分間変性し、次に
94℃1分間の変性、各プライマー対のための最適化アニーリング温度における
1分間のアニーリング、および72℃における1分間の伸長合成の30サイクル
に供した。これは、72℃における5分間の最終伸長合成に続いた。
【0027】 PCR産物は変性6%ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動して、オートラジ
オグラフィーにより可視化した。対立遺伝子の絶対サイズはM13配列のラダー
により評価した。対立遺伝子の絶対サイズの違いが全ケースにおいて3塩基対の
倍数であったため、我々は対立遺伝子サイズにおける変動は、増幅された配列中
のトリヌクレオチド繰り返しユニットの数における差異によったと仮定した。慣
用により、我々は、もっとも共通の対立遺伝子を0とし、共通性の劣る対立遺伝
子を、それらのトリヌクレオチド繰り返しの数に従い、正または負の整数として
示した(例えば、対立遺伝子0が20の繰り返しを有したなら、対立遺伝子+2
と−2はそれぞれ22繰り返しおよび18繰り返しを有する)。 分析: 各被験者は、彼の短い(S)対立遺伝子および長い(L)対立遺伝子の長さを
それぞれ表す2つの数値を評価した。CAGトラクトの長さの定量性効果の過程
の下で、分散(variance)の非パラメーター分析を用いてデータを最初に分析し
たが(Kruskal-Wallis中央値統計)、その際、独立の変数は診断状態であり(R
s,NRsおよびC)、そして非独立変数はS,LのCAG繰り返しの長さまた
は両対立遺伝子の合計である。ANOVAにおける顕著な全体の群の作用の場合
、異なる群の間の対の点の対比(pair-wise contrasts)をマンアンドホワイト ニーのU−統計(Mann and Whitney U-statistic)を用いて実施した。このアプ
ローチは複数の試験に対して二次のタイプIの誤差の膨張に関する制御を可能に
する。
オグラフィーにより可視化した。対立遺伝子の絶対サイズはM13配列のラダー
により評価した。対立遺伝子の絶対サイズの違いが全ケースにおいて3塩基対の
倍数であったため、我々は対立遺伝子サイズにおける変動は、増幅された配列中
のトリヌクレオチド繰り返しユニットの数における差異によったと仮定した。慣
用により、我々は、もっとも共通の対立遺伝子を0とし、共通性の劣る対立遺伝
子を、それらのトリヌクレオチド繰り返しの数に従い、正または負の整数として
示した(例えば、対立遺伝子0が20の繰り返しを有したなら、対立遺伝子+2
と−2はそれぞれ22繰り返しおよび18繰り返しを有する)。 分析: 各被験者は、彼の短い(S)対立遺伝子および長い(L)対立遺伝子の長さを
それぞれ表す2つの数値を評価した。CAGトラクトの長さの定量性効果の過程
の下で、分散(variance)の非パラメーター分析を用いてデータを最初に分析し
たが(Kruskal-Wallis中央値統計)、その際、独立の変数は診断状態であり(R
s,NRsおよびC)、そして非独立変数はS,LのCAG繰り返しの長さまた
は両対立遺伝子の合計である。ANOVAにおける顕著な全体の群の作用の場合
、異なる群の間の対の点の対比(pair-wise contrasts)をマンアンドホワイト ニーのU−統計(Mann and Whitney U-statistic)を用いて実施した。このアプ
ローチは複数の試験に対して二次のタイプIの誤差の膨張に関する制御を可能に
する。
【0028】 我々は、χ2統計を用いて異なる対の群における対立遺伝子頻度を対比するこ とによっても、データを分析した。対立遺伝子は分散の分析において見いだされ
た結果のパターンに従い異なるクラスにグループ別けした。患者群および対照群
の両方ともがフランス系カナダ人の人種的起源を有する被験者を相当数含んだの
で、我々は、かれらの両親の人種的起源による被験者の層化後に、あらゆる対合
(association)の所見を再分析した(両親共フランス系カナダ人の起源対少な くとも両親の一方が非フランス系カナダ人)。この分析は、対立遺伝子頻度にお
ける人種に基づく差異によりもたらされる対合(association)を制御すること を可能にし(人口層化)、研究中の病理条件に帰因しうるものとは対照的であっ
た(真の対合)。
た結果のパターンに従い異なるクラスにグループ別けした。患者群および対照群
の両方ともがフランス系カナダ人の人種的起源を有する被験者を相当数含んだの
で、我々は、かれらの両親の人種的起源による被験者の層化後に、あらゆる対合
(association)の所見を再分析した(両親共フランス系カナダ人の起源対少な くとも両親の一方が非フランス系カナダ人)。この分析は、対立遺伝子頻度にお
ける人種に基づく差異によりもたらされる対合(association)を制御すること を可能にし(人口層化)、研究中の病理条件に帰因しうるものとは対照的であっ
た(真の対合)。
【0029】 特定のESTが精神分裂病との対立遺伝子上のあるいはサイズ上の関連および
/または投薬に対する応答性を示した場合、さらなる分析を実施することにより
、CAG繰り返しに対する様々な臨床次元(最初の年齢、重篤度のパターン)を
結び付ける仮想の関係を調査した。この目的のために、我々はデータセットに多
くのタイ(ties)が存在する場合に勧められる非パラメーター統計であるガンマ
相関統計を用いた。患者の2群を定義する基準として我々が用いた臨床次元(G
AS、兆候の重篤度、神経弛緩剤応答性スコア)は、この研究において含まれな
かった。カテゴリー上の変数(病気の精神分裂病サブタイプ、兆候のパターン)
とCAG対立遺伝子の間の関係は、適切な自由度を用いてχ2統計により探索し た。統計上の回帰(logistic regression)を用いることにより、精神分裂病と の陽性の対合または神経弛緩剤応答性を示したあらゆるEST対立遺伝子変異体
により寄与される帰因しうるリスクを決定した。全ての分析は統計ソフトウエア
(Statsoft)を用いてなされた。
/または投薬に対する応答性を示した場合、さらなる分析を実施することにより
、CAG繰り返しに対する様々な臨床次元(最初の年齢、重篤度のパターン)を
結び付ける仮想の関係を調査した。この目的のために、我々はデータセットに多
くのタイ(ties)が存在する場合に勧められる非パラメーター統計であるガンマ
相関統計を用いた。患者の2群を定義する基準として我々が用いた臨床次元(G
AS、兆候の重篤度、神経弛緩剤応答性スコア)は、この研究において含まれな
かった。カテゴリー上の変数(病気の精神分裂病サブタイプ、兆候のパターン)
とCAG対立遺伝子の間の関係は、適切な自由度を用いてχ2統計により探索し た。統計上の回帰(logistic regression)を用いることにより、精神分裂病と の陽性の対合または神経弛緩剤応答性を示したあらゆるEST対立遺伝子変異体
により寄与される帰因しうるリスクを決定した。全ての分析は統計ソフトウエア
(Statsoft)を用いてなされた。
【0030】
【表1】
【0031】 表1は、被験者Rs,NRs,およびCの3群の人口統計学上および臨床上の
特徴を示す。患者の2群は、年齢、教育レベルおよび家長の社会経済的地位に関
して類似した。予測されたとおり、彼らは、精神病の重篤度(BPRSスコア、
F=280,p<0.000)、彼らが最初に精神医学協会(institution)に 接触したため入院患者として過ごした時間のパーセント(F=81,p<0.0
00)および精神医学ケア施設(facilities)に最初に接触した年齢(F=47
,p<0.000)により、顕著に異なった。
特徴を示す。患者の2群は、年齢、教育レベルおよび家長の社会経済的地位に関
して類似した。予測されたとおり、彼らは、精神病の重篤度(BPRSスコア、
F=280,p<0.000)、彼らが最初に精神医学協会(institution)に 接触したため入院患者として過ごした時間のパーセント(F=81,p<0.0
00)および精神医学ケア施設(facilities)に最初に接触した年齢(F=47
,p<0.000)により、顕著に異なった。
【0032】 表2は、同定されて分析された16の異なる候補の発現されたCAG繰り返し
を示し、そしてマッピング、相同性、および多形性の情報を含む。
を示し、そしてマッピング、相同性、および多形性の情報を含む。
【0033】
【表2】
【0034】 7つの候補配列が、DNA結合性ドメインまたは転写因子との相同性または同
一性を示した。殆どの候補(12/16)は、予測されたサイズのPCR産物を
提供した。予測された断片よりも大きい断片を増幅した候補または全く産物を生
成しなかった候補はさらにRT−PCRにより分析することにより、ゲノミック
DNA中の可能性のあるイントロンの分断を制御した。3つの候補が、予測され
たサイズのRT−PCR産物を提供した;たった一つが染色体の小サンプルを用
いて多形性であった。全体で、10/16の候補配列が多形性CAG繰り返しを
含んだ。これらの多形性CAG繰り返しの対立遺伝子頻度は被験者の4群におい
て比較された。
一性を示した。殆どの候補(12/16)は、予測されたサイズのPCR産物を
提供した。予測された断片よりも大きい断片を増幅した候補または全く産物を生
成しなかった候補はさらにRT−PCRにより分析することにより、ゲノミック
DNA中の可能性のあるイントロンの分断を制御した。3つの候補が、予測され
たサイズのRT−PCR産物を提供した;たった一つが染色体の小サンプルを用
いて多形性であった。全体で、10/16の候補配列が多形性CAG繰り返しを
含んだ。これらの多形性CAG繰り返しの対立遺伝子頻度は被験者の4群におい
て比較された。
【0035】 GTC10D04座の対立遺伝子変異体のみ(プライマー;SCZ15:GGGG
CAGCGGGTCCAGAATCTTC、SCZ16:TGGCCTTGCTGCCCGTAGTGCT;アニーリング温 度62℃)がL対立遺伝子に関して全体の顕著な群の効果を示した(Kruskal-Wa
llis H (2,N=194)=12.18,p=.002);CAG繰り返しの平 均長は、神経弛緩剤応答者(Rs)でもっとも短く、非応答者(NRs)におい
て中間であり、そして対照群(C)においてもっとも長かった(図1)。
CAGCGGGTCCAGAATCTTC、SCZ16:TGGCCTTGCTGCCCGTAGTGCT;アニーリング温 度62℃)がL対立遺伝子に関して全体の顕著な群の効果を示した(Kruskal-Wa
llis H (2,N=194)=12.18,p=.002);CAG繰り返しの平 均長は、神経弛緩剤応答者(Rs)でもっとも短く、非応答者(NRs)におい
て中間であり、そして対照群(C)においてもっとも長かった(図1)。
【0036】 CAGの繰り返しの長さを測定するレファレンスポイントはもっとも共通な対
立遺伝子(180bp断片または14の予測される繰り返し)であり、それを0
とした。0対立遺伝子より多いかまたは少ないn繰り返しを有する対立遺伝子は
+nまたは−nとしてスコアした。Cは対照群を示し;Rsは神経弛緩剤応答性
精神分裂病患者群を示し;そしてNRsは神経弛緩剤非応答性精神分裂病患者群
を示す。
立遺伝子(180bp断片または14の予測される繰り返し)であり、それを0
とした。0対立遺伝子より多いかまたは少ないn繰り返しを有する対立遺伝子は
+nまたは−nとしてスコアした。Cは対照群を示し;Rsは神経弛緩剤応答性
精神分裂病患者群を示し;そしてNRsは神経弛緩剤非応答性精神分裂病患者群
を示す。
【0037】 類似の傾向はS対立遺伝子において観察された(Kruskal-Wallis H(2,N=
194)=5.32,p=0.06)。U−統計を用いた前後即因果の虚偽(po
st-hoc)の分析は、このグローバルな効果が主に神経弛緩剤応答性患者と正常な
対照(C)の間の差異によったことを示した(L対立遺伝子:Z=3.52,p
=0.0004に調節された:S対立遺伝子:Z=−2.28,p=0.02に
調節された)。耐性の精神分裂病患者も、対照(C)と比較したL対立遺伝子の
小さなCAG繰り返し平均サイズに対しての傾向を示した(Z=−1.68,p
=0.09)。我々が上記2つの対立遺伝子の合計を分析したとき、上記3つの
群は統計上異なっており、そして対照とRsの間の差異はp=0.004(Z=
−2.8に調節された)のレベルにおいて顕著であった。さらなる分析を実施し
て、GCT10D04の短い対立遺伝子が精神分裂病患者においてより頻繁であ
ったとの仮説を試験した。その目的のために、2つの異なるクラスの対立遺伝子
、長い(0,1)と短い(−3,−2,−1)を定義して、4つの群の間の対立
遺伝子頻度を再調査した(表3)。
194)=5.32,p=0.06)。U−統計を用いた前後即因果の虚偽(po
st-hoc)の分析は、このグローバルな効果が主に神経弛緩剤応答性患者と正常な
対照(C)の間の差異によったことを示した(L対立遺伝子:Z=3.52,p
=0.0004に調節された:S対立遺伝子:Z=−2.28,p=0.02に
調節された)。耐性の精神分裂病患者も、対照(C)と比較したL対立遺伝子の
小さなCAG繰り返し平均サイズに対しての傾向を示した(Z=−1.68,p
=0.09)。我々が上記2つの対立遺伝子の合計を分析したとき、上記3つの
群は統計上異なっており、そして対照とRsの間の差異はp=0.004(Z=
−2.8に調節された)のレベルにおいて顕著であった。さらなる分析を実施し
て、GCT10D04の短い対立遺伝子が精神分裂病患者においてより頻繁であ
ったとの仮説を試験した。その目的のために、2つの異なるクラスの対立遺伝子
、長い(0,1)と短い(−3,−2,−1)を定義して、4つの群の間の対立
遺伝子頻度を再調査した(表3)。
【0038】
【表3】
【0039】 精神分裂病患者は、彼らの神経弛緩剤応答状態に拘わらず、対照に比して、短
い対立遺伝子の一つを運ぶ可能性がより高い(χ2=7.6,df=1,p=0 .005)。この違いは、主に、対照に比して、小さい対立遺伝子を有する可能
性がかなり高いRs精神分裂病患者によった(χ2=3.30,df=1,p= 0.07)。神経弛緩剤非応答者は対照とはかろうじて異なった(χ2=2.4 1,df=1,p=0.12)。両親共がフランス系カナダ人を起源とする被験
者または両親の少なくとも一方がフランス系カナダ人を起源としない患者を別個
に分析し、同じパターンが浮かび上がった(Rs対C:χ2=4.6,df=1 ,p=0.03;精神分裂病対C:χ2=2.7,df=1,p=0.09)。
い対立遺伝子の一つを運ぶ可能性がより高い(χ2=7.6,df=1,p=0 .005)。この違いは、主に、対照に比して、小さい対立遺伝子を有する可能
性がかなり高いRs精神分裂病患者によった(χ2=3.30,df=1,p= 0.07)。神経弛緩剤非応答者は対照とはかろうじて異なった(χ2=2.4 1,df=1,p=0.12)。両親共がフランス系カナダ人を起源とする被験
者または両親の少なくとも一方がフランス系カナダ人を起源としない患者を別個
に分析し、同じパターンが浮かび上がった(Rs対C:χ2=4.6,df=1 ,p=0.03;精神分裂病対C:χ2=2.7,df=1,p=0.09)。
【0040】 最後に、相関の分析は、CAG繰り返しトラクトのサイズが直線的に精神分裂
病の重篤度のパターンに関係することを示した(遺伝子型に対してブラインドで
測定され、以下に定義する1−5のスコア系を用いた:(1、エピソードシフト
)健康あるいはほぼ正常な期間の間に散在した病気のエピソード、(2、軽い悪
化)病気の期間が生じるが、仕事において歩行がいくらか可能であり且つほぼ正
常かまたは正常な社会機能を伴う、ほぼ正常に回復するまでの期間が存在する、
(3、中度の悪化)、被験者は兆候のいくらかの消退を時々経験するが、全過程
は相対的に重程度の社会的および職業的無能力において下り坂の最高点に達する
、(4、重度の悪化)、被験者の病気が雇用(シェルター化ワークショップ外)
を保持するのに不可能性および社会的損傷をもたらす慢性になった、および;(
5、相対的に安定)、被験者の病気が顕著に変化しない(重度のレベルの悪化で
開始したから);サイズが長くなればなる程、悪化および不健康の結果となる(
S,LおよびL+S対立遺伝子に関するガンマ統計はそれぞれ0.25、p=0
.01;0.37,p=0.002;0.29,p=0.002)(図2)。
病の重篤度のパターンに関係することを示した(遺伝子型に対してブラインドで
測定され、以下に定義する1−5のスコア系を用いた:(1、エピソードシフト
)健康あるいはほぼ正常な期間の間に散在した病気のエピソード、(2、軽い悪
化)病気の期間が生じるが、仕事において歩行がいくらか可能であり且つほぼ正
常かまたは正常な社会機能を伴う、ほぼ正常に回復するまでの期間が存在する、
(3、中度の悪化)、被験者は兆候のいくらかの消退を時々経験するが、全過程
は相対的に重程度の社会的および職業的無能力において下り坂の最高点に達する
、(4、重度の悪化)、被験者の病気が雇用(シェルター化ワークショップ外)
を保持するのに不可能性および社会的損傷をもたらす慢性になった、および;(
5、相対的に安定)、被験者の病気が顕著に変化しない(重度のレベルの悪化で
開始したから);サイズが長くなればなる程、悪化および不健康の結果となる(
S,LおよびL+S対立遺伝子に関するガンマ統計はそれぞれ0.25、p=0
.01;0.37,p=0.002;0.29,p=0.002)(図2)。
【0041】 表現型応答性精神分裂病におけるCAG多形性に帰因しうる変数の割合を評価
するため(表現型正常対照に対して)、我々は統計回帰を実施したが、その際S
nとLの対立遺伝子は独立の変数であった。この分析は、上記2つの対立遺伝子
の長さがこの表現型の変数に対して10%貢献することを示す。
するため(表現型正常対照に対して)、我々は統計回帰を実施したが、その際S
nとLの対立遺伝子は独立の変数であった。この分析は、上記2つの対立遺伝子
の長さがこの表現型の変数に対して10%貢献することを示す。
【0042】 GCT10D04核酸配列(ジェンバンク受け入れ番号、G09710番号)
を用いて、非富裕(non-redundant)核酸データベース(BLASTn,ジェン バンク)に対して、配列相同性の研究を実施した。GCT10D04配列は、未
知の機能の196kDa蛋白質をコードする7.2kbのcDNAから転写され
るマウス遺伝子(GT1、ジェンバンクD29801,図2参照)に84%相同
性であったことから、GCT10D04はヒト相同物の一部を代表することが示
唆され、我々はhGT1と命名した。マウスのGT1遺伝子はマウス胚カルシノ
ーマ細胞系P19中でレチノイン酸により誘導可能であり、そしてニューロンに
おいて最高レベルで発現されるがグリア細胞においては発現されない。mGT1
蛋白質配列を用いた配列相同性研究は、他のマウス遺伝子中(ストロメリシンP
DGF応答性要素結合性蛋白質転写因子、ジェンバンクU20282)およびそ
のヒト相同物中(ARI、ジェンバンクU19345)のいくつかの保存された
ドメインを同定したことから、hGT1蛋白質は転写因子として機能するかもし
れないことが示唆される。
を用いて、非富裕(non-redundant)核酸データベース(BLASTn,ジェン バンク)に対して、配列相同性の研究を実施した。GCT10D04配列は、未
知の機能の196kDa蛋白質をコードする7.2kbのcDNAから転写され
るマウス遺伝子(GT1、ジェンバンクD29801,図2参照)に84%相同
性であったことから、GCT10D04はヒト相同物の一部を代表することが示
唆され、我々はhGT1と命名した。マウスのGT1遺伝子はマウス胚カルシノ
ーマ細胞系P19中でレチノイン酸により誘導可能であり、そしてニューロンに
おいて最高レベルで発現されるがグリア細胞においては発現されない。mGT1
蛋白質配列を用いた配列相同性研究は、他のマウス遺伝子中(ストロメリシンP
DGF応答性要素結合性蛋白質転写因子、ジェンバンクU20282)およびそ
のヒト相同物中(ARI、ジェンバンクU19345)のいくつかの保存された
ドメインを同定したことから、hGT1蛋白質は転写因子として機能するかもし
れないことが示唆される。
【0043】 稀な変異よりもむしろ共通な対立遺伝子変異体が、精神分裂病のような複雑な
疾患において観察される家族の集合体に必須かもしれない。疾患を起こすのに必
要でも十分でもない対立遺伝子変異体は、特に、帰因しうるリスクが10%未満
の場合に、連鎖分析により同定されないかもしれない。対照的に、染色体対合の
研究はそのような変異体を検出するのに感受性である。
疾患において観察される家族の集合体に必須かもしれない。疾患を起こすのに必
要でも十分でもない対立遺伝子変異体は、特に、帰因しうるリスクが10%未満
の場合に、連鎖分析により同定されないかもしれない。対照的に、染色体対合の
研究はそのような変異体を検出するのに感受性である。
【0044】 精神分裂病および/または神経弛緩剤応答性に関するその表現型変動性に対す
る感受性を付与するかもしれない遺伝子を同定するため、我々は、神経弛緩剤投
薬に対する患者の長期間の応答性により患者を募ったが、精神分裂病の仮想上の
遺伝子不均一性を減じるかもしれない戦略であった。両親の人種的背景に従い、
対照群と患者群を層化し;即ち、人口層化の偏りのリスクを減じた。
る感受性を付与するかもしれない遺伝子を同定するため、我々は、神経弛緩剤投
薬に対する患者の長期間の応答性により患者を募ったが、精神分裂病の仮想上の
遺伝子不均一性を減じるかもしれない戦略であった。両親の人種的背景に従い、
対照群と患者群を層化し;即ち、人口層化の偏りのリスクを減じた。
【0045】 本発明によれば、神経弛緩剤応答性精神分裂病患者は、神経弛緩剤に対する長
期の応答性および結果により特徴付けされる患者に比して、短いCAG繰り返し
を伴うhGT1遺伝子対立遺伝子を有する可能性がかなり高い。さらに、hGT
1のCAG繰り返しのサイズと疾患の重篤度のパターンの間の顕著な相関(CA
G繰り返しが長ければ長いほど、より重篤な結果)が、神経弛緩剤投薬に対する
彼らの応答性の質に拘わらず、精神分裂病患者の群において同定された。
期の応答性および結果により特徴付けされる患者に比して、短いCAG繰り返し
を伴うhGT1遺伝子対立遺伝子を有する可能性がかなり高い。さらに、hGT
1のCAG繰り返しのサイズと疾患の重篤度のパターンの間の顕著な相関(CA
G繰り返しが長ければ長いほど、より重篤な結果)が、神経弛緩剤投薬に対する
彼らの応答性の質に拘わらず、精神分裂病患者の群において同定された。
【0046】 相対的に少ない数の被験者と有力な多数の試験される遺伝子を用いた染色体対
合研究の一つの主要な制限は、偽陽性の結論の危険性が増加することである(タ
イプIの誤差)。この研究において、我々は、発現された多形性のCAG繰り返
しを含む候補遺伝子に焦点を合わせ、即ち、試験される遺伝子の数を顕著に減じ
た;CAG繰り返しの数は全ヒトゲノムにおいて約700であると考えられる。
転写物を含む多形性CAG繰り返しは極めてわずかしか現れないかもしれない。
これらの数に基づくと、我々の試験された仮説に関するボンフェローニ修正p−
値は2X10-4と7X10-5の間のはずである。我々の研究において、そして小
さいサンプルサイズにも拘わらず、短い対立遺伝子は9X10-4のp−値におい
て対照に比して応答性精神分裂病においてより頻発するらしかったことから、精
神分裂病のような複雑な疾患の場合の真の染色体対合(association)を示唆す る。さらに、人種的に極めて均質な亜群(両親共フランス系カナダ人)並びに混
合した亜群(両親の少なくとも一方がフランス系カナダ人でない)において染色
体対合が検出されたとの事実は、この対立遺伝子対合が層化された人口の偏りに
よる可能性は極めて低いことを示唆する。さらに、hGT1遺伝子がレチノイン
酸により誘導された神経細胞の分化に関与するマウス遺伝子と高い相同性を有す
る事実は、精神分裂病の神経発生上の仮説およびレチノイン酸仮説の両方に一致
する。
合研究の一つの主要な制限は、偽陽性の結論の危険性が増加することである(タ
イプIの誤差)。この研究において、我々は、発現された多形性のCAG繰り返
しを含む候補遺伝子に焦点を合わせ、即ち、試験される遺伝子の数を顕著に減じ
た;CAG繰り返しの数は全ヒトゲノムにおいて約700であると考えられる。
転写物を含む多形性CAG繰り返しは極めてわずかしか現れないかもしれない。
これらの数に基づくと、我々の試験された仮説に関するボンフェローニ修正p−
値は2X10-4と7X10-5の間のはずである。我々の研究において、そして小
さいサンプルサイズにも拘わらず、短い対立遺伝子は9X10-4のp−値におい
て対照に比して応答性精神分裂病においてより頻発するらしかったことから、精
神分裂病のような複雑な疾患の場合の真の染色体対合(association)を示唆す る。さらに、人種的に極めて均質な亜群(両親共フランス系カナダ人)並びに混
合した亜群(両親の少なくとも一方がフランス系カナダ人でない)において染色
体対合が検出されたとの事実は、この対立遺伝子対合が層化された人口の偏りに
よる可能性は極めて低いことを示唆する。さらに、hGT1遺伝子がレチノイン
酸により誘導された神経細胞の分化に関与するマウス遺伝子と高い相同性を有す
る事実は、精神分裂病の神経発生上の仮説およびレチノイン酸仮説の両方に一致
する。
【0047】 エピソードのシフトと良好なエピソード回復間期(good between-episode rec
overy)を示した患者は、彼らのhGT1対立遺伝子の両方に短いCAG繰り返 しを有する可能性がより高かった。この結果は、様々な異なる様式により解釈で
き、(1)それは、hGT1の短い対立遺伝子が歓迎される結果を伴って患者の
疾患に影響を有することを示すことができ(エピソード回復の間良好、機能欠損
の遅い進行)、重篤度の厳しいパターンを有する耐性患者(持続性精神病、精神
病に関するフリーのエピソード無し、心理社会的機能の迅速な衰退)は彼らの疾
患に関与する他の遺伝因子または環境因子を有する。これらの2つのレベルの重
篤度の間に該当する患者は臨床基準を用いて2つの端の何れか一方に関係するの
が難しい、より混合した群であるかもしれない(不均一性仮説)、(2)それは
、hGT1多形性が精神分裂病表現型の重篤度のパターンを変調するが精神分裂
病それ自体に対する感受性は変調しないことを示すことができ(修飾遺伝子仮説
)、および;(3)hGT1遺伝子は重篤度パターンおよび神経弛緩剤に対する
応答性に拘わらず精神分裂病に対する感受性に影響することができ;耐性精神分
裂病患者の群における弱い対合が選択された偏りの結果である。事実、hGT1
よりも高い帰因可能性リスクを伴う別の遺伝子は耐性形態で作用するべきであり
、該疾患の重度のパターンを有する非応答性患者のhGT1の短い対立遺伝子の
富裕化が緩和され、そしてこの群において対合を同定することはより難しい。こ
の仮説によれば、家族の研究は、神経弛緩剤遅延性応答および心理社会的機能に
おける顕著な悪化が該疾患の高度の家族集合性に関連することを示唆し;相対的
に高い浸透を伴う遺伝子の存在を示唆する。
overy)を示した患者は、彼らのhGT1対立遺伝子の両方に短いCAG繰り返 しを有する可能性がより高かった。この結果は、様々な異なる様式により解釈で
き、(1)それは、hGT1の短い対立遺伝子が歓迎される結果を伴って患者の
疾患に影響を有することを示すことができ(エピソード回復の間良好、機能欠損
の遅い進行)、重篤度の厳しいパターンを有する耐性患者(持続性精神病、精神
病に関するフリーのエピソード無し、心理社会的機能の迅速な衰退)は彼らの疾
患に関与する他の遺伝因子または環境因子を有する。これらの2つのレベルの重
篤度の間に該当する患者は臨床基準を用いて2つの端の何れか一方に関係するの
が難しい、より混合した群であるかもしれない(不均一性仮説)、(2)それは
、hGT1多形性が精神分裂病表現型の重篤度のパターンを変調するが精神分裂
病それ自体に対する感受性は変調しないことを示すことができ(修飾遺伝子仮説
)、および;(3)hGT1遺伝子は重篤度パターンおよび神経弛緩剤に対する
応答性に拘わらず精神分裂病に対する感受性に影響することができ;耐性精神分
裂病患者の群における弱い対合が選択された偏りの結果である。事実、hGT1
よりも高い帰因可能性リスクを伴う別の遺伝子は耐性形態で作用するべきであり
、該疾患の重度のパターンを有する非応答性患者のhGT1の短い対立遺伝子の
富裕化が緩和され、そしてこの群において対合を同定することはより難しい。こ
の仮説によれば、家族の研究は、神経弛緩剤遅延性応答および心理社会的機能に
おける顕著な悪化が該疾患の高度の家族集合性に関連することを示唆し;相対的
に高い浸透を伴う遺伝子の存在を示唆する。
【0048】 転写因子は、全ての神経発生相における主要な作用因子であり、そして発生上
の活性が意図的な場合、例えばヒト発生の青年期相において生じる脳胎児発生ま
たはシナプス剪定(pruning)の場合に極めて重要であるかもしれない。それら は、動物の複雑な挙動上の特徴に包含され、そしてまた環境の変化に対する中枢
神経系の生物学的適合に関与する形質導入経路において重要な役割を有する(肉
体的状態例えばウイルス感染から精神医学上の状態例えばマウスの養育挙動にわ
たる)。全ての抗精神病薬剤が脳の特定のエリアにおいてDNA転写を変調して
最終的にニューロンの内部伝達性の修飾をもたらすことを注目することもおもし
ろい。トリヌクレオチド繰り返しを含むタンデム繰り返しの可変数はDNA結合
性蛋白質/転写因子をコードする遺伝子においては過剰に表現されたことがわか
った。そのような繰り返しは、遺伝子活性の見事な変調の基礎となるかもしれな
い。我々は、一つまたは複数の転写因子が精神分裂病の病因およびその表現型の
変動性に関与するかもしれないと推測する(異なる薬剤に対する応答の質を含む
)。よって、多形性CAG繰り返しを含む転写因子を精神分裂病に関する仮想上
の候補の「遺伝子のファミリー」と考え、そして他の精神医学上の障害が神経発
生を起源とすると考えることはおもしろい。
の活性が意図的な場合、例えばヒト発生の青年期相において生じる脳胎児発生ま
たはシナプス剪定(pruning)の場合に極めて重要であるかもしれない。それら は、動物の複雑な挙動上の特徴に包含され、そしてまた環境の変化に対する中枢
神経系の生物学的適合に関与する形質導入経路において重要な役割を有する(肉
体的状態例えばウイルス感染から精神医学上の状態例えばマウスの養育挙動にわ
たる)。全ての抗精神病薬剤が脳の特定のエリアにおいてDNA転写を変調して
最終的にニューロンの内部伝達性の修飾をもたらすことを注目することもおもし
ろい。トリヌクレオチド繰り返しを含むタンデム繰り返しの可変数はDNA結合
性蛋白質/転写因子をコードする遺伝子においては過剰に表現されたことがわか
った。そのような繰り返しは、遺伝子活性の見事な変調の基礎となるかもしれな
い。我々は、一つまたは複数の転写因子が精神分裂病の病因およびその表現型の
変動性に関与するかもしれないと推測する(異なる薬剤に対する応答の質を含む
)。よって、多形性CAG繰り返しを含む転写因子を精神分裂病に関する仮想上
の候補の「遺伝子のファミリー」と考え、そして他の精神医学上の障害が神経発
生を起源とすると考えることはおもしろい。
【0049】 本発明は、本発明の範囲を限定するよりもむしろ本発明を例示するために与え
られた以下の実施例を参照することによりより容易に理解されることになる。
られた以下の実施例を参照することによりより容易に理解されることになる。
【0050】 本発明はその特定の態様に関連して記載されてきたが、さらなる修飾が可能で
あることおよび本出願は一般に本発明の原理に従う本発明のあらゆる変化、使用
、および適合を包含することを意図し、本開示からのそのような逸脱を、発明が
属する分野内の既知または慣習上の習慣の範囲に生ずるものとして、上記本質的
特徴に適用してよいものとして、そして請求の範囲の範囲に従うものとして含む
ことが理解されることになる。
あることおよび本出願は一般に本発明の原理に従う本発明のあらゆる変化、使用
、および適合を包含することを意図し、本開示からのそのような逸脱を、発明が
属する分野内の既知または慣習上の習慣の範囲に生ずるものとして、上記本質的
特徴に適用してよいものとして、そして請求の範囲の範囲に従うものとして含む
ことが理解されることになる。
【図1】 図1は、対照、応答性(R)および非応答性(NR)の患者におけるGCT1
0D04 EST CAG繰り返しの平均の対立遺伝子の長さを示し、被験者の
3群中の、短い(S)対立遺伝子のみ、長い(L)対立遺伝子のみおよび2つの
対立遺伝子の合計(L+S)を示す。
0D04 EST CAG繰り返しの平均の対立遺伝子の長さを示し、被験者の
3群中の、短い(S)対立遺伝子のみ、長い(L)対立遺伝子のみおよび2つの
対立遺伝子の合計(L+S)を示す。
【図2】 図2は、短い(a)対立遺伝子、長い(L)対立遺伝子および合計2の対立遺
伝子(C)と、精神分裂症疾患の重篤度の異なるクラスにおける70の精神分裂
症の間の相関を示す。
伝子(C)と、精神分裂症疾患の重篤度の異なるクラスにおける70の精神分裂
症の間の相関を示す。
【図3】 図3は、ヒトGCT10D04配列とマウスGT1遺伝子の間の配列相同性を
示す。
示す。
【図4】 図4A−Cは、hGT1のヌクレオチド配列を示すが、但し、上流のイントロ
ンは下の場合で;ヒト遺伝子配列(エクソン)は上の場合で;そして転写開始部
位のATGは太字である。
ンは下の場合で;ヒト遺伝子配列(エクソン)は上の場合で;そして転写開始部
位のATGは太字である。
【手続補正書】
【提出日】平成13年2月16日(2001.2.16)
【手続補正1】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図1
【補正方法】変更
【補正内容】
【図1】
【手続補正2】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図2
【補正方法】変更
【補正内容】
【図2】
【手続補正3】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図3A
【補正方法】変更
【補正内容】
【図3A】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GE,GH,GM,HR ,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP, KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI, SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,U S,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 ベンケルファト,チョーキ カナダ国ケベック エイチ3ピー 2シー 1,タウン・オブ・マウント・ロイヤル, グラハム・アベニュー 76 Fターム(参考) 4B024 AA01 AA11 BA80 CA01 HA17 4B063 QA01 QA13 QA18 QQ02 QQ42 QR08 QR55 QR62 QS25 QS34 4H045 AA10 BA10 CA40 EA50 FA72 FA74 【要約の続き】
Claims (10)
- 【請求項1】 図3および図4A−4Cに記載された配列を含む、転写された
多形性CAG繰り返しを含むhGT1遺伝子。 - 【請求項2】 CAG繰り返しの対立遺伝子変異体が、精神分裂病、感情障害
、神経発生上の脳疾患に関連したかまたは神経弛緩剤投薬に対する長期間の応答
性に関する表現型変動性に関連する、請求項1記載の遺伝子。 - 【請求項3】 感情障害が躁鬱病である、請求項2記載の遺伝子。
- 【請求項4】 患者の精神分裂症の重篤度の予後の方法であって、以下の工程
: a)患者から核酸サンプルを得て;そして b)hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体を決定するがその際
長い対立遺伝子変異体が重篤な精神分裂症の指標であること からなる方法。 - 【請求項5】 神経弛緩剤に応答する患者の同定方法であって、以下の工程: a)患者から核酸サンプルを得て;そして b)hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体を決定するがその際
短い対立遺伝子変異体が神経弛緩剤応答性の指標であること からなる方法。 - 【請求項6】 短い対立遺伝子変異体が約171と177bpの間の長さを有
する、請求項5記載の方法。 - 【請求項7】 その生殖細胞および体細胞を修飾することによりhGT1遺伝
子の少なくとも一つの対立遺伝子変異体を発現するような、hGT1遺伝子に関
する非ヒト哺乳類モデルであって、但し、hGT1の対立遺伝子変異体を該哺乳
類、または該哺乳類の先祖に胚段階において導入するモデル。 - 【請求項8】 精神分裂症の予防および/または治療のための治療剤のスクリ
ーニング方法であって、以下の工程: a)本発明の非ヒト哺乳類または精神分裂症患者に上記治療剤を投与し;そし
て b)上記哺乳類または上記患者において精神分裂症の発症の予防および/また
は治療を評価すること からなる方法。 - 【請求項9】 hGT1遺伝子により影響される生化学経路の一部であるかま
たは該経路に相互作用する遺伝子を同定する方法であって、以下の工程: a)本発明のhGT1遺伝子を用いてプローブおよび/またはプライマーをデ
ザインして、上記プローブおよび/またはプライマーを用いることにより精神医
学上の患者サンプルをスクリーニングして;そして b)精神医学上の患者の同定された遺伝子の役割を評価すること からなる方法。 - 【請求項10】 臨床試験の目的のためにhGT1遺伝子の対立遺伝子変異体
に基づき精神医学上の患者を層化する(stratifying)方法であって、以下の工 程: a)患者からサンプルを得て;そして b)hGT1遺伝子のCAG繰り返しの対立遺伝子変異体を決定するが、その
際、患者を彼らの対立遺伝子変異体に関して層化し、そして短い対立遺伝子変異
体が神経弛緩剤応答性の指標であること からなる方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA 2216057 CA2216057A1 (en) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Polymorphic cag repeat-containing gene, diagnosis of psychiatric diseases and therapeutic uses thereof |
CA2,216,057 | 1997-09-19 | ||
PCT/CA1998/000884 WO1999015639A1 (en) | 1997-09-19 | 1998-09-18 | Polymorphic cag repeat-containing gene and uses thereof |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001517432A true JP2001517432A (ja) | 2001-10-09 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000512932A Pending JP2001517432A (ja) | 1997-09-19 | 1998-09-18 | 多形性cag繰り返しを含む遺伝子およびその使用 |
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Country | Link |
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JP (1) | JP2001517432A (ja) |
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DE19835910C1 (de) * | 1998-08-07 | 2000-05-04 | Deutsches Krebsforsch | Gen isoliert auf dem kurzen Arm des menschlichen Chromosoms 17 |
AU8898001A (en) | 2000-09-08 | 2002-03-22 | Univ Iowa State Res Found Inc | Novel prkag3 alleles and use of the same as genetic markers for reproductive andmeat quality traits |
GB0228079D0 (en) * | 2002-12-02 | 2003-01-08 | Laxdale Ltd | Huntington's Disease |
WO2008032056A2 (en) * | 2006-09-16 | 2008-03-20 | Genophrenix Limited | Dopamine receptor interacting proteins as markers for disease |
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US5834183A (en) * | 1993-06-29 | 1998-11-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Gene sequence for spinocerebellar ataxia type 1 and method for diagnosis |
EP0873132A4 (en) * | 1995-11-17 | 2002-09-18 | Univ British Columbia | Binding protein for Huntington's disease gene product, coding cDNA and antibodies |
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1997
- 1997-09-19 CA CA 2216057 patent/CA2216057A1/en not_active Abandoned
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1998
- 1998-09-18 JP JP2000512932A patent/JP2001517432A/ja active Pending
- 1998-09-18 AU AU91495/98A patent/AU757556B2/en not_active Ceased
- 1998-09-18 WO PCT/CA1998/000884 patent/WO1999015639A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-18 BR BR9812254-1A patent/BR9812254A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 EP EP98943607A patent/EP1015574A1/en not_active Withdrawn
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