JP2001511649A

JP2001511649A - サイトカインレセプターガンマ鎖のペプチド模倣物

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Publication number: JP2001511649A
Application number: JP53492398A
Authority: JP
Inventors: タウンゼント，ロバート・マーティン; コーンゴールド，ロバート
Original assignee: Thomas Jefferson University
Current assignee: Thomas Jefferson University
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2001-08-14
Also published as: EP1005354A1; EP1005354A4; WO1998034631A1; CA2279995A1; US20040092709A1; US6346602B1

Abstract

(57)【要約】サイトカインまたはヘテロ二量体サイトカインレセプターのγ鎖パートナーレセプター鎖と相互作用するγ鎖上のループ模倣するペプチドを開示する。当該ペプチドは、５−２５アミノ酸残基からなり、γ鎖を含むレセプターに結合するサイトカインのサイトカイン：レセプター結合によって仲介されるシグナル伝達を阻害する。当該ペプチドを含む医薬用組成物を開示する。γ鎖を含むレセプターに結合するサイトカインのサイトカイン：レセプター結合によって仲介されるシグナル伝達を阻害するための方法、サイトカイン媒体細胞生長、増殖、機能もしくは活性を制御する方法、サイトカイン媒体細胞生長、増殖、機能もしくは活性によって特徴付けられる疾患、障害または状態に病む患者を治療するための方法、ならびに、サイトカイン媒体細胞生長、増殖、機能もしくは活性によって特徴付けられる状態を予防する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】サイトカインレセプターガンマ鎖のペプチド模倣物発明の分野本発明は、いくつかのサイトカインレセプターにより共有されているガンマ鎖を模倣する構造および機能を持つ分子に関する。本発明はサイトカイン活性およびサイトカイン仲介機能を調節するためのそのような分子の使用に関している。発明の背景ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびＩＬ−１５のレセプターを含む関連サイトカインレセプターのファミリーは、最大のリガンド誘導レセプター結合およびシグナリングのための共通タンパク質鎖、γ−鎖を共有していることが報告されている。γ−鎖は成長ホルモン、エリスロポエチン、ＩＬ−３、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−６およびＧＭ−ＣＳＦのレセプターを含むサイトカインレセプタースーパーファミリーの一員である。γ−鎖は、構造的相同性を共有するフィブロネクチンタイプIIおよびＣＫＲ−ＳＦドメインを持つ６４ｋｄタンパク質である。ヒト成長ホルモンレセプターの結晶構造はｄｅＶｏｓｅｔａｌ．，１９９２Ｓｃｉｅｎｃｅ２５５：３０６−３１２（本明細書において援用される）に報告されており、レセプターはホモダイマーを形成してリガンドを結合およびシグナルを誘導することを示している。ＩＬ−４のレセプターはＩＬ−４αおよびγ−鎖から成るヘテロダイマーの形で存在していることが示されている。ヒトＩＬ−４：ＩＬ−４レセプター相互作用のモデルがＧｕｓｔｃｈｉａ，Ａ．ｅｔａｌ．，１９９５ＰＲＯＴＥＩＮＳ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＦｕｎｃｔｉｏｎａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ２１：１４０−１４８（本明細書において援用される）に報告されている。サイトカイン：レセプター複合体は多くの免疫応答の非常に重要なメディエーターである。例えば、Ｔ細胞増殖および分化は一部ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ− ７、ＩＬ−９およびＩＬ−１５により調節されている。これらのサイトカインはまた同様に他の免疫学的機能において役割を果たしていることも報告されている。 γ−鎖無しでは、普通はγ−鎖と複合体を形成するサイトカインレセプターのリガンド結合効率が低下し、標的細胞へのシグナルの伝達が少なくなる。γ−鎖が中心的役割をなす証拠には、このレセプターの突然変異が重度の複合型免疫不全の原因因子であることが示された発見が挙げられる。最近、Ｂｏｕｓｓｉｏｔｉｓ，Ｖ．Ａ．ｅｔａｌ．，１９９４Ｓｃｉｅｎｃｅ２６６：１０３９− １０４７（本明細書において援用される）は種々の手段によりこのレセプターを通したシグナリングでＴ細胞アネルギーの進展を阻止できることを示している。免疫系細胞の機能および活性は、成長および増殖を誘導するシグナリングでのようにサイトカイン：レセプター相互作用により調節および方向付けられる。Ｔ細胞およびＢ細胞の活性化は、ヘテロダイマー中にγ−鎖を含むレセプターが関係するサイトカイン：レセプター相互作用を含むサイトカイン：レセプター相互作用により調節される。サイトカイン：レセプター相互作用により仲介される免疫応答を効果的に阻害できる医薬組成物が必要とされている。サイトカインが仲介する細胞活性化、機能、成長および／または増殖を阻害する方法が必要とされている。γ−鎖を含むレセプターが関係するシグナリングを効果的に阻害できる医薬組成物が必要とされている。免疫異常または望ましくない免疫学的活性が関係する状態、疾患または障害を持つ患者を治療的にまたは予防的に処置するため、免疫応答を阻害または抑制できる組成物および方法が必要とされている。発明の概要本発明はサイトカインまたはγ−鎖を含むヘテロダイマーサイトカインレセプター中のγ−鎖の相手と相互作用するγ−鎖上ループのペプチド模倣物に関している。本発明のペプチドはヒトおよびマウスγ−鎖配列に基づいている。ヒトおよびマウスγ−鎖に対する配列相同性が高いため（７１％同一および８２％類似）、一つの種から次の種への翻訳をより直接的にしている。本ペプチド模倣物はサイトカインまたは相手のレセプターへ結合してサイトカイン活性を阻害する。共通γ−鎖の阻害剤はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびＩＬ−１５の各々のレセプターに結合することによりそれらの機能を阻害する。それ故、これらのサイトカインが仲介する事柄の阻害は、多数の自己免疫疾患および種々の型の移植法に続く移植片拒否反応、ならびにＴ細胞および／またはＢ細胞の過増殖に関連する疾患の防止または処置に有益である免疫抑制応答を導く。例えば、多くのリンパ腫はこれらのいくつかのサイトカイン（Ｔ細胞リンパ腫はＩＬ−２およびＢ細胞リンパ腫はＩＬ−４）に依存して増殖する。本発明は以下の５から２５のアミノ酸から成るペプチドであって：配列ＩＤ番号：１ＩＱＬＹＱＴＦ、配列ＩＤ番号：２ＩＨＬＹＱＴＦ、配列ＩＤ番号：３ＣＬＱＹＬＶ、配列ＩＤ番号：４ＣＬＥＨＬＶ、配列ＩＤ番号：５ＣＬＱＹＬＴ、配列ＩＤ番号：６ＣＬＥＨＬＴ、配列ＩＤ番号：７ＣＬＱＹＬＹＱ、配列ＩＤ番号：８ＣＬＥＨＬＴＱ、配列ＩＤ番号：９ＰＩＡＧＳＳＱＱ、配列ＩＤ番号：３６ＰＩＣＧＳＳＱＱ、配列ＩＤ番号：１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ、配列ＩＤ番号：１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ、配列ＩＤ番号：１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ、配列ＩＤ番号：１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ、配列ＩＤ番号：１４ＬＮＬＱＮＬ、配列ＩＤ番号：１５ＬＫＬＱＮＬ、配列ＩＤ番号：１６ＮＬＳＥＳＱＬ、配列ＩＤ番号：１７ＫＬＳＥＱＬ、あるいは上記配列において一つもしくはそれ以上の保存的置換を伴うアミノ酸配列、ここにおいてペプチドはサイトカイン仲介シグナル伝達を阻害する、を含む当該ペプチドに関する。本発明のペプチドは好適には制限されたコンホメーションを持っており、最も好適には環状である。好適な態様において、環状ペプチドの生成を生じるジスルフィド結合を形成させるためにペプチドの末端にシステイン残基が提供される。本発明のいくつかの態様に従うと、ペプチドは：配列ＩＤ番号：１８ＣＩＱＬＹＱＴＦＣ、配列ＩＤ番号：１９ＣＩＨＬＹＱＴＦＣ、配列ＩＤ番号：２０ＣＬＱＹＬＶＣ、配列ＩＤ番号：２１ＣＬＥＨＬＶＣ、配列ＩＤ番号：２２ＣＬＱＹＬＴＣ、配列ＩＤ番号：２３ＣＬＥＨＬＴＣ、配列ＩＤ番号：２４ＣＬＱＹＬＴＱＣ、配列ＩＤ番号：２５ＣＬＥＨＬＴＱＣ、配列ＩＤ番号：２６ＣＰＩＡＧＳＳＱＱＣ、配列ＩＤ番号：３７ＣＰＩＣＧＳＳＱＱＣ、配列ＩＤ番号：２７ＣＰＬＣＧＳＡＱＨＣ、配列ＩＤ番号：２８ＣＰＬＡＧＳＡＱＨＣ、配列ＩＤ番号：２９ＣＮＨＥＰＲＦＬＳＣ、配列ＩＤ番号：３０ＣＤＹＲＨＫＦＳＬＣ、配列ＩＤ番号：３１ＣＬＮＬＱＮＬＣ、配列ＩＤ番号：３２ＣＬＫＬＱＮＬＣ、配列ＩＤ番号：３３ＣＮＬＳＥＳＱＬＣ、配列ＩＤ番号：３４ＣＫＬＳＥＳＱＬＣおよびそれらの誘導体ペプチドから成る群より選択される。誘導体ペプチドは一つまたはそれ以上の保存的置換を含むアミノ酸配列から成っている。保存的置換とは以下のものを含んでいる：ＩはＶ、ＡまたはＬで置換できる；ＱはＮで置換できる；ＬはＶ、ＡまたはＩで置換できる；ＹはＦで置換できる；ＶはＩ、ＡまたはＬで置換できる；ＳはＴで置換できる；ＡはＶ、ＩまたはＬで置換できる；ＮはＱで置換できる；ＥはＤで置換できる；ＦはＹで置換できる；ＤはＥで置換できる；およびＩはＶ、ＡまたはＬで置換できる。いくつかの好適な態様において、配列ＩＤ番号：３ＣＬＱＹＬＶおよび配列ＩＤ番号：４ＣＬＥＨＬＶの配列中のＶは水溶液への溶解性を改良するためにＴで置換されている。従って、ペプチド配列ＩＤ番号：２２ＣＬＱＹＬＴＣ、配列ＩＤ番号：２３ＣＬＥＨＬＴＣ、配列ＩＤ番号：２４ＣＬＱＹＬＴＱＣ、配列ＩＤ番号：２５ＣＬＥＨＬＴＱＣが提供される。本発明のペプチドはマウスまたはヒトサイトカインレセプター共通ガンマ鎖の配列から誘導される。ペプチドはマウスサイトカインレセプターガンマ共通鎖残基配列ＩＤ番号：１ＩＱＬＹＱＴＦ（１００−１０６）、配列ＩＤ番号：３ＣＬＱＹＬＶ（１６１ −１６６）、ＰＩＣＧＳＳＱＱ（２０７−２１４）、配列ＩＤ番号：１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ（１８１−１８８）、配列ＩＤ番号：１４ＬＮＬＱＮＬ（１２４ −１２９）、配列ＩＤ番号：１６ＮＬＳＥＳＱＬ（１４２−１４８）およびヒトサイトカインレセプターガンマ共通鎖からの対応する配列、即ち、配列ＩＤ番号：２ＩＨＬＹＱＴＦ、配列ＩＤ番号：４ＣＬＥＨＬＶ、配列ＩＤ番号：１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ、配列ＩＤ番号：１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ配列ＩＤ番号：１５ＬＫＬＱＮＬおよび配列ＩＤ番号：１７ＫＬＳＥＱＬに対応している。ペプチド、配列ＩＤ番号：１８ＣＩＱＬＹＱＴＦＣ、配列ＩＤ番号：１９ＣＩＨＬＹＱＴＦＣ、配列ＩＤ番号：２０ＣＬＱＹＬＶＣ、配列ＩＤ番号：２１ＣＬＥＨＬＶＣ、配列ＩＤ番号：２６ＣＰＩＡＧＳＳＱＱＣ、配列ＩＤ番号：３７ＣＰＩＣＧＳＳＱＱＣ、配列ＩＤ番号：２７ＣＰＬＣＧＳＡＱＨＣ、配列ＩＤ番号：２８ＣＰＬＡＧＳＡＱＨＣ、配列ＩＤ番号：２９ＣＮＨＥＰＲＦＬＳＣ、配列ＩＤ番号：３０ＣＤＹＲＨＫＦＳＬＣ、配列ＩＤ番号：３１ＣＬＮＬＱＮＬＣ、配列ＩＤ番号：３２ＣＬＫＬＱＮＬＣはリガンドと相互作用すると予想されるサイトカインレセプターガンマ共通鎖の領域を模倣して形成され、ペプチド、配列ＩＤ番号：３３ＣＮＬＳＥＳＱＬＣ、配列ＩＤ番号：３４ＣＫＬＳＥＳＱＬＣはガンマ鎖が結合して活性レセプター複合体としてのヘテロダイマーを形成する、他のサイトカインレセプター鎖と相互作用すると予想されるサイトカインレセプターガンマ共通鎖の領域を模倣して形成された。本発明によれば、本発明のペプチドはガンマ鎖を含むサイトカインレセプターが関係するサイトカイン仲介シグナリングを阻害する。サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびＩＬ−１５は各々ガンマ鎖を含むレセプター複合体と相互作用する。従って、本発明のペプチドはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびＩＬ−１５シグナリングを阻害するために使用できる。この阻害を通して、本発明のペプチドは免疫学的応答および機能を抑制するために有用である。例えば、これらのサイトカインは、細胞が生長、増殖および／または因子（サイトカインまたは抗体を含む他の分子）を放出するように誘導される免疫学的活性に関係している。本発明のペプチドはこれらの活性を阻害するために使用できる。Ｔ細胞および／またはＢ細胞増殖の阻害は、白血病、リンパ腫、移植片対宿主疾患および他の移植片拒絶、アレルギー、喘息、並びにリウマチ様関節炎、狼瘡、多発性硬化症および重症筋無力症のような自己免疫および炎症性疾患を含む（これらに制限されるわけではない）多くの疾患および状態の処置に有用である。本発明のペプチドはまた、Ｂ細胞およびＴ細胞の発育を阻害でき、および／またはＴ細胞およびＢ細胞が物質を放出するのを阻害できる。従って、免疫系に関係する細胞発育および／または増殖および／または細胞機能を阻害することにより、本ペプチドは免疫系を抑制するために有用であり得る。。本発明は免疫系の細胞に関係するまたは仲介される疾患を防止および処置する方法に関している。本発明のいくつかの態様に従うと、免疫系細胞の望まれない機能、活性、生長または増殖が関係する疾患を持つ患者に治療効果を発揮するのに十分なように、免疫機能を抑制するのに十分な量で本発明の化合物が患者に投与される。本発明のいくつかの態様に従うと、免疫系細胞の望まれない機能、活性、生長または増殖が関係する疾患、障害または状態の危険性を持つ患者に防止効果を発揮するのに十分なように、免疫機能を抑制するのに十分な量で本発明の化合物が患者に投与される。図面の簡単な説明図１Ａ−１Ｄは、外因性サイトカインＩＬ−２またはＩＬ−４に対する細胞応答における実施例１に記載したような本発明のペプチドガンマ−４およびガンマ −５の影響を決定するため、それらのペプチドを試験している実施例１に記載した実験からのデータを示している。使用された細胞株はペプチド不在下で増殖した。ペプチドの添加は、ＩＬ−４の添加に応答した細胞増殖を阻害すること、およびそのような阻害は用量依存性であることをデータは示している。図２は外因性マウスＩＬ−４に対する細胞応答における実施例１に記載したような本発明のペプチドの影響を決定するため、それらのペプチドを試験している実施例１に記載した実験からのデータを示している。使用された細胞株はペプチド不在下で増殖した。ペプチドの添加は、ｍＩＬ−４の添加に応答した細胞増殖を阻害すること、およびそのような阻害は用量依存性であることをデータは示している。図３は外因性マウスＩＬ−２に対する細胞応答における実施例１に記載したような本発明のペプチドの影響を決定するため、それらのペプチドを試験している実施例１に記載した実験からのデータを示している。使用された細胞株はペプチド不在下で増殖した。図４は混合リンパ球応答（実施例２に記載されているようなＭＬＲアッセイ）を阻害する、実施例１に記載したような本発明のペプチドの能力を試験している実施例１に記載された実験からのデータを示している。図５はＣＨ１２．ＣＸ増殖を阻害する、実施例１に記載したような本発明のペプチドの能力を試験している実施例１に記載された実験からのデータを示している。図６Ａ−６Ｆは種々の細胞株のサイトカイン仲介活性を阻害する、実施例１に記載したような本発明のペプチドの能力を試験している実施例２に記載された実験からのデータを示している。図７はヒトＩＬ−４仲介活性を阻害する、実施例１に記載したような本発明のペプチドの能力を試験している実施例２に記載された実験からのデータを示している。図８はインビボでの細胞のサイトカイン仲介活性を阻害する、実施例１に記載したような本発明のペプチドの能力を試験している実施例２に記載された実験からのデータを示している。発明の詳細な説明本発明はサイトカインレセプター共通ガンマ鎖の分子表面と同様の分子表面を持つ分子に関している。本発明のペプチドは、通常ガンマ鎖と相互作用してシグナル伝達を生じる分子と相互作用する。一つの考えに縛られるのを望んでいるわけではないが、本発明のペプチドはサイトカインと結合することにより、あるいは機能性レセプター複合体を形成するためにガンマ鎖とヘテロダイマーを形成するサイトカインレセプター鎖と結合することによりサイトカイン：レセプター結合を阻害することによって、シグナル伝達を阻害しているようである。本発明のいくつかの態様に従うと、本発明は次式により表すことができる：Ｒ₁−Ｒ₂−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅ 式中：Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は一緒にして５−２５アミノ酸またはそれ未満であり、およびＲ₁は結合部分であり、好適にはシステインまたはペニシラミンであり；Ｒ₂は０−１０のアミノ酸であり、好適には０アミノ酸であり；Ｒ₃は配列ＩＤ番号：１ＩＱＬＹＱＴＦ、配列ＩＤ番号：２ＩＨＬＹＱＴＦ、配列ＩＤ番号：３ＣＬＱＹＬＶ、配列ＩＤ番号：４ＣＬＥＨＬＶ、配列ＩＤ番号：５ＣＬＱＹＬＴ、配列ＩＤ番号：６ＣＬＥＨＬＴ、配列ＩＤ番号：７ＣＬＱＹＬＴＱ、配列ＩＤ番号：８ＣＬＥＨＬＴＱ、配列ＩＤ番号：９ＰＩＡＧＳＳＱＱ、配列ＩＤ番号：３６ＰＩＣＧＳＳＱＱ、配列ＩＤ番号：１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ、配列ＩＤ番号：１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ、配列ＩＤ番号：１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ、配列ＩＤ番号：１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ、配列ＩＤ番号：１４ＬＮＬＱＮＬ、配列ＩＤ番号：１５ＬＫＬＱＮＬ、配列ＩＤ番号：１６ＮＬＳＥＳＱＬ、配列ＩＤ番号：１７ＫＬＳＥＱＬまたは一つまたはそれ以上の保存的置換を持つそのようなアミノ酸配列であり；Ｒ₄は０−１０のアミノ酸であり、好適には０アミノ酸であり；およびＲ₅は結合部分である、好適にはシステインまたはペニシラミンである。Ｒ₁はシステインまたはペニシラミンであるのが好適である。Ｒ₁はシステインであるのがより好適である。Ｒ₂は０アミノ酸であるのが好適である。Ｒ₃は配列ＩＤ番号：１ＩＱＬＹＱＴＦ、配列ＩＤ番号：２ＩＨＬＹＱＴＦ、配列ＩＤ番号：３ＣＬＱＹＬＶ、配列ＩＤ番号：４ＣＬＥＨＬＶ、配列ＩＤ番号：５ＣＬＱＹＬＴ、配列ＩＤ番号：６ＣＬＥＨＬＴ、配列ＩＤ番号：７ＣＬＱＹＬＴＱ、配列ＩＤ番号：８ＣＬＥＨＬＴＱ、配列ＩＤ番号：９ＰＩＡＧＳＳＱＱ、配列ＩＤ番号：３６ＰＩＣＧＳＳＱＱ、配列ＩＤ番号：１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ、配列ＩＤ番号：１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ、配列ＩＤ番号：１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ、配列ＩＤ番号：１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ、配列ＩＤ番号：１４ＬＮＬＱＮＬ、配列ＩＤ番号：１５ＬＫＬＱＮＬ、配列ＩＤ番号：１６ＮＬＳＥＳＱＬまたは配列ＩＤ番号：１７ＫＬＳＥＱＬであるのが好適である。好適には保存的置換は、Ｉ、Ｖ、ＡおよびＬが交換可能であり、ＱおよびＮが交換可能であり、ＹおよびＦが交換可能であり、ＳおよびＴが交換可能であり、およびＥおよびＤが交換可能であるのが好適である、ものを含む。Ｒ₄は０−１アミノ酸であるのが好適である。Ｒ₄は０アミノ酸であるのが好適である。Ｒ₅はシステインまたはペニシラミンであるのが好適である。Ｒ₅はシステインであるのがより好適である。好適な態様において、化合物は配列ＩＤ番号：１８ＣＩＱＬＹＱＴＦＣ、配列ＩＤ番号：１９ＣＩＨＬＹＱＴＦＣ、配列ＩＤ番号：２０ＣＬＱＹＬＶＣ、配列ＩＤ番号：２１ＣＬＥＨＬＶＣ、配列ＩＤ番号：２２ＣＬＱＹＬＴＣ、配列ＩＤ番号：２３ＣＬＥＨＬＴＣ、配列ＩＤ番号：２４ＣＬＱＹＬＴＱＣ、配列ＩＤ番号：２５ＣＬＥＨＬＴＱＣ、配列ＩＤ番号：２６ＣＰＩＡＧＳＳＱＱＣ、配列ＩＤ番号：２７ＣＰＬＣＧＳＡＱＨＣ、配列ＩＤ番号：２８ＣＰＬＡＧＳＡＱＨＣ、配列ＩＤ番号：２９ＣＮＨＥＰＲＦＬＳＣ、配列ＩＤ番号：３０ＣＤＹＲＨＫＦＳＬＣ、配列ＩＤ番号：３１ＣＬＮＬＱＮＬＣ、配列ＩＤ番号：３２ＣＬＫＬＱＮＬＣ、配列ＩＤ番号：３３ＣＮＬＳＥＳＱＬＣ、配列ＩＤ番号：３４ＣＫＬＳＥＳＱＬＣである。本発明は、５−２５アミノ酸であり、およびヒトまたはマウスサイトカインレセプターガンマ共通鎖由来のアミノ酸配列を含む合成ペプチドを提供する。いくつかの態様において非ガンマ鎖アミノ酸配列が提供される。ペプチドはコンホメーション的に制限されており、一般には環化されている。いくつかの態様において、コンホメーション的制限の目的で非ガンマ鎖配列が含まれている。ガンマ鎖および非ガンマ鎖配列の両方を含む態様において、本発明のペプチドのアミノ酸配列の少なくとも２０−２５％はガンマ鎖から誘導されている。本発明のペプチドアミノ酸配列の約２０−２５％より多くがガンマ鎖から誘導されていることが好適であり、より好適には３０−４０％およびより好適には５０％以上である。いくつかの態様において、ガンマ鎖から誘導された本発明のペプチドアミノ酸配列のパーセントは約６０％または約７５％またはそれ以上である。本発明のペプチドは以下の既知の技術により合成できる。都合よくは、最初にＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１５：２１４９−２１５３に記載された固相合成法を用いて本ペプチドが合成できる。他のペプチド合成技術は、例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙｅｔ．ａｌ．，ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，第２版（１９７６）；ＫｅｎｔａｎｄＣｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅｓｉｎＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｐ．２９５−３５８，ｅｄｓ，Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．，Ｐａｒｔｎｅｎ，Ｐ．ａｎｄＶａｋｅｒｉ，Ａ．，ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５）；ならびに当業者には既知の他の参考文献にみることができる。ペプチド合成技術の総説はＪ．ＳｔｕａｒｔａｎｄＪ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ，ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｌｉａ，ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ（１９８４）にみることができる。ＴｈｅＰｒｏｔｅｉｎｓ，第II巻，第３版，ｐ．１０５−２３７，Ｎｅｕｒａｔｈ，Ｈ．ｅｔ．ａｌ．，Ｅｄｓ．，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ（１９７６）に記載されているような溶液法によるペプチド合成もまた使用されるであろう。そのような合成に使用するための適した保護基は上記のテキストならびにＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ（１９７３）にみることができる。一般にこれらの合成法には、伸長しているペプチド鎖への一つまたはそれ以上のアミノ酸残基または適した保護アミノ酸残基の連続的付加を含んでいる。通常、第一のアミノ酸残基のアミノかまたはカルボキシル基は適した、選択的に除去可能な保護基により保護されている。異なった選択的に除去可能な保護基が、リジンのような反応性側鎖を含んでいるアミノ酸に対して利用される。例えば、固相合成を用いると、保護または誘導体化アミノ酸はその非保護カルボキシルまたはアミノ基を通して不活性固相保持体へ結合される。アミノまたはカルボキシルの保護基が次に選択的に除去され、適切に保護された、相補的（アミノまたはカルボキシル）基を持っている配列の次のアミノ酸が混合され、すでに固相保持体へ結合されている残基と反応させる。この新しく付加されたアミノ酸残基からアミノまたはカルボキシルの保護基が次に選択的に除去され、続いて次のアミノ酸（適切に保護された）が加えられる、以下同じ。すべての所望のアミノ酸が適切な配列に連結された後、残っている末端および側鎖保護基（および固相保持体）が連続的にまたは同時に除去されて最終ペプチドが提供される。本発明のペプチドには好適にはベンジル化またはメチルベンジル化アミノ酸はない。そのような保護基部分は合成の過程で使用されても良いが、それらはペプチドが使用される前に除去される。別の所で説明されるように、コンホメーションを抑制する分子内結合を形成させるために追加の反応が必要とされる場合もある。本ペプチドはまた組換えＤＮＡ技術によっても調製できるが、そのような方法は精製および続いてのコンホメーション的にペプチドを抑制するための化学的修飾が必要であるため好適ではない。Ｌアミノ酸を含むペプチドに加え、本発明に従った医薬組成物はＤアミノ酸から作製されたペプチドを含んでも良い。分解に関連するほとんどの酵素は四面体アルファ炭素を認識するので、酵素認識および続いての切断を避けるため、Ｄ− アミノ酸が利用された。我々のコンピューター研究は、アミノ酸配列順序を逆にし、Ｄ−アミノ酸を適用することにより、ペプチドの同一の折りたたまれた表現が達成されることを示している。それ故、Ｄアミノ酸を含むペプチドは分解に対する感受性が低い。アミノ酸配列における保存的置換が行われてもよい。当業者はＣＤ８アミノ酸のための保存的置換を含む本発明の化合物を容易に設計できる。例えば、アミノ酸置換のためのＤａｙｈｏｆ規則（Ｄａｙｈｏｆ，Ｍ．Ｄ．（１９７８）Ｎａｔ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．第５巻，補３）と称される規則に従って、ペプチド配列中のアミノ酸残基は同じ様なアミノ酸残基で置換されていてもよい。そのような置換はよく知られており、各々のアミノ酸の電荷および構造特性に基づいている。合成されたペプチドは、それらの部分がガンマ鎖中で存在している幾何学的形を模倣するために環化されてもよい。環化はシステイン残基間のジスルフィド架橋により促進されてもよい。あるいは、ペプチドのアミノまたはカルボキシ末端のまたは近傍のアミノ酸残基のようなペプチドアミノ酸間の共有結合（アミド結合のような）によりペプチドが環化されてもよい。本発明の医薬組成物で使用するためのペプチドは本明細書で述べられたガイドラインに従っておよびよく知られた過程を用いて設計されうる。ペプチド合成およびそれらの環化は標準技術および容易に入手可能な出発物質を用いてルーチン的に実施できる。本発明は、Ｔ細胞またはＢ細胞の生長、増殖および／または生物学的に活性な物質の分泌に関係する疾患、状態または障害を患っているまたは患いやすい患者を治療的または予防的に処置する方法に関している。本発明はサイトカイン仲介シグナル伝達の阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を通して免疫学的応答を抑制する（ｓｕｐｐｒｅｓｓ）ことによる、疾患、状態または障害を患っているまたは患いやすい患者を治療的または予防的に処置する方法に関している。本発明が使用されるであろう疾患状態および障害の例としては、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病およびリンパ腫、炎症性および自己免疫疾患、アレルギーおよび移植に伴う拒絶が含まれる。当業者は、本発明のペプチドによりもたらされるサイトカイン仲介免疫応答の阻害により効果的に処置または防止できる状態、疾患および障害を患っているまたは患いやすくなっている患者を容易に同定できる。当業者は本発明の化合物の投与が免疫応答を緩和または防止するのに有益であろう患者を容易に同定できるに相違ない。処置は予防的に、または望ましくない免疫応答に付随する徴候または免疫系の細胞の活性に応じて提供される。本発明の方法で有用な医薬組成物は本明細書に説明した化合物を含んでいる。ある個体を治療的もしくは予防的に処置する方法は、該個体に有効量の本発明によるペプチドを投与することを含む。予防的に有効な量とは、予防すべき病的状態もしくは障害に関連した免疫応答を防ぐ、もしくは減少させるのに有効な量である。治療的に有効な量とは、そのような疾患、容体、および障害、拒否反応に苦しむ個人における症状を減少、もしくは排除するのに有効な量である。当該分野の熟達者は、過度な実験をすることなく、本発明のペプチドに関して予防および治療的に有効な量の両方の範囲を容易かつ日常的に決定することができる。本発明は本発明のペプチドおよび医薬的に受容可能な担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、当該分野の熟達者により処方することができる。適当な医薬用担体は、本分野の標準的な参考文献であり、本明細書中にて参考文献に援用されている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。本発明の方法を実施するに当たり、本発明のコンジュゲート化合物を、単独で、または他の診断、治療、もしくは添加剤と組み合わせて使用することが可能である。そのような添加剤には、色素、安定化剤、浸透圧剤、および抗菌剤などの賦形剤が含まれる。非経口投与に関して、本発明のペプチドを、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液もしくは凍結乾燥粉末として医薬的に受容可能な非経口媒介体（ｖｅｈｉｃｌｅ）とともに処方しても良い。そのような媒介体の例としては、水、生理食塩水、リンガー液、ブドウ糖液、および５％ヒト血清アルブミンがある。リポソームおよび固定オイルなどの非水性担体も利用可能である。媒介体もしくは凍結乾燥粉末は、等張性（例、塩化ナトリウム、マンニトール）および化学的安定性（例、緩衝液および保存料）を維持する添加物を含ませることもできる。処方物は一般に使われる技術によって滅菌される。例えば、注射による投与に適した非経口組成物は、０．９％塩化ナトリウム溶液中に１．５％重量の有効成分を溶解させて調製する。本発明の医薬組成物は、一回もしくは複数回投与することが可能である。本発明の医薬組成物は個別の治療剤として、または他の治療剤と組み合わせて投与することが可能である。本発明の治療は、従来の治療法と組み合わせて、それと逐次的にもしくは同時に投与することが可能である。いくつかの態様では、化合物を移植の１−２日前、望ましくは４−１２時間前に投与する。化合物は移植作業中に送達されるであろう。いくつかの態様では、化合物は移植の２週間から２ヶ月後に投与される。本発明の医薬組成物は標的細胞に活性物質を到達させうるいかなる手段によっても投与可能である。これらの方法には、経口、局所、皮内、皮下、静脈内、筋内、および非経口内様式の投与が含まれるが、これだけに制限されない。化合物は、単独もしくは他の化合物と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、選択された投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選択される医薬的に受容可能な担体と共に投与されるのが望ましい。投与される用量は、薬力学特性；その投与様式および経路；受容者の年齢、健康状態および体重；症状の性質および程度；現行治療の種類；並びに治療の頻度などの要因によって変化する。通常、ペプチドの薬量は、体重５０ｋｇあたり約１から３０００ｍｇ；望ましくは体重５０ｋｇあたり約１０から１０００ｍｇ；最も望ましくは体重５０ｋｇあたり約２５から８００ｍｇであろう。通常、一人当たり１日、８から８００ｍｇが、１日に１から６回にわけて、もしくは持続的に放出される形で投与されるのが、求める結果を得るのに有効である。実施例実施例１サイトカインレセプター共通γ鎖の配列に由来する新規のペプチド模倣物を、サイトカインレセプターシグナル伝達を阻害する目的で設計した。そのようなペプチドは、これらのサイトカインに応答する多くの免疫細胞の機能を阻害する能力を有しており、従って、白血病、リンパ腫、炎症性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶、アレルギーなどの種々の病弊の治療に有用である。構造データに基づき、γ鎖のリガンドと相互作用すると予測される５つの配列（γ１−５）を同定し、ヘテロ二量体パートナーレセプターと相互作用すると予測される１つの配列（γ６）を合成した。配列は以下の通りである：これらの配列に基づいてペプチドを合成し、両端にシステイン残基を添加してジスルフィド結合によって環状化した。以下のマウスペプチドを、ＭＬＲ以外に、ｉｎｖｉｔｒｏでサイトカインによる細胞系列（例、ＣＴＬＬ（Ｔ細胞）およびＣＨ１２．ＣＸ（Ｂ細胞））の増殖を阻害することができるか試験した。マウスの配列は、こうした増殖アッセイの少なくとも２つにおいて試験された。図１Ａ−ＩＤ，２および３は、これらペプチドのＩＬ−４誘導に対するＣＴＬＬの増殖を阻害する能力を示す。図４は、これらペプチドのＭＬＲを阻害する能力を、図５は、これらペプチドのＣＨ１２．ＣＸ増殖を阻害する能力を示す。これらのデータは、これらのペプチドが、実際にｉｎｖｉｔｒｏでサイトカイン応答を阻害できることを示唆する。これらのペプチドは、ＩＬ−２に対するＣＴＬＬ増殖に影響しなかったことから、毒性は無いようである。実施例２ペプチドγ−１、γ−２、γ−３、γ−４、γ−５、およびγ−６の各々の異なる細胞型に対する影響をいくつかの異なるアッセイを用いて試験するために、実験を行った。実験からのデータは図６Ａ−６Ｆに示される。アッセイは以下のようにして行われた：ＣＴＬＬ増殖アッセイ：マウスＩＬ−２およびＩＬ−４応答性ＣＴＬＬ細胞系列を用いて、γ鎖ペプチドがこれらサイトカインのそれぞれのレセプターへの結合を阻害する能力を評価した。外界から添加されたサイトカインに応答して細胞系列は増殖し、ペプチドによるこの増殖の阻害は、サイトカインがそのレセプターと相互作用するのをブロックされる結果であると考えられる。簡単に述べると、５０００のＣＴＬＬ細胞を９６穴マイクロタイタープレートのウェルに加える。１０Ｕ／ｍｌのｒ−ｍＩＬ−２もしくは１ｎｇ／ｍｌのｒ−ｍＩＬ−４を、指示されたペプチド相当量とともにウェルに添加する。培養液は３７℃で２４時間培養され、最後の６時間は増殖量を示すため³Ｈ−ＴｄＲでパルスされる。ペプチドを含まないウェルを陽性反応とし、ペプチドもサイトカインも含まないウェルをバックグラウンド（ｂｋｇ）増殖とした。応答率は以下のように計算する：（ＣＰＭ実験値 − ＣＰＭｂｋｇ）／（ＣＰＭ陽性反応 − ＣＰＭｂｋｇ）。全てのデータはこのように表されている。ＣＴ４Ｓ増殖アッセイ：マウスＩＬ−４応答性ＣＴ４Ｓ細胞系列を用いて、γ 鎖ペプチドがＩＬ−４のレセプターへの結合を阻害する能力を評価した。外界から添加されたｍＩＬ−４に応答して細胞系列は増殖し、ペプチドによるこの増殖の阻害は、ｍＩＬ−４がそのレセプターと相互作用するのをブロックされる結果であると考えられる。簡単に述べると、５０００のＣＴ４Ｓ細胞を９６穴マイクロタイタープレートのウェルに加える。ｒ−ｍＩＬ−４（５０ｐｇ／ｍｌ）を、指示されたペプチド相当量とともにウェルに添加する。培養液は３７℃で４８時間培養され、最後の６時間は増殖量を示すため³Ｈ−ＴｄＲでパルスされる。ペプチドを含まないウェルを陽性反応とし、ペプチドもサイトカインも含まないウェルをバックグラウンド（ｂｋｇ）増殖とした。応答率は以下のように計算する：（ＣＰＭ実験値 − ＣＰＭｂｋｇ）／（ＣＰＭ陽性反応 − ＣＰＭｂｋｇ）。全てのデータはこのように表されている。ＣＨ１２増殖アッセイ：ＣＨ１２マウスＢ細胞リンパ腫は、多くのリンパ腫と同様、ＩＬ−４生産細胞系列であり、同時に増殖に関してＩＬ−４依存性である。外来性ＩＬ−４はこれらの培養液のウェルには添加しない。簡単に述べると、１５００の細胞を、指示されたペプチド相当量とともに各ウェルに添加する。培養液は３７℃で４８時間培養され、最後の６時間は増殖量を示すため３Ｈ−ＴｄＲでパルスされる。ペプチドを含まないウェルを陽性反応とし、真のバックグラウンド応答は存在しない。応答率は以下のように計算する：（ＣＰＭ実験値）／（ＣＰＭ陽性反応）。全てのデータはこのように表されている。混合リンパ球アッセイ：同種マウス混合リンパ球応答アッセイを行い、γ鎖ペプチドがこの応答も阻害できるか決定した。アッセイは前述のようにして行った。簡単に述べると、応答側となるリンパ節細胞はＳＪＬマウスから単離され、刺激側となる脾臓細胞は（Ｂ６×ＣＢＡ）Ｆ１マウスに由来する。応答細胞（２× １０⁵／ウェル）を、放射線照射された刺激細胞（４×１０⁵／ウェル）とともに９６穴プレートに植えた。γ鎖ペプチド相当量を指示されたウェルに添加した。培養液は３７℃で３日間培養され、最後の１８時間は増殖量を示すため³Ｈ−ＴｄＲでパルスされる。ペプチドを含まないが刺激および応答細胞の両方を含むウェルを陽性反応とし、ペプチドも刺激細胞も含まないウェルをバックグラウンド（ｂｋｇ）増殖とした。応答率は以下のように計算する：（ＣＰＭ実験値− ＣＰＭｂｋｇ）／（ＣＰＭ陽性反応 − ＣＰＭｂｋｇ）。全てのデータはこのように表されている。ヒト細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験およびｉｎｖｉｖｏ試験は下記のようにおこなった。ＴＦ−１増殖アッセイ：ＴＦ−１細胞系列は、ヒトＩＬ−４を含めたいくつかのサイトカインに応答するヒト細胞系列である。この細胞系列のＩＬ−４誘導性増殖の阻害は、これらのペプチドがヒトＩＬ−４を阻害できることを示している。簡単に述べると、ＴＦ−１細胞（サイトカイン非存在下で培養された）をアッセイ開始前に４８時間休止させる。細胞を、指示されたペプチド相当量およびｒ −ｈＩＬ−４（１ｎｇ／ｍｌ）とともに植える。培養液は３７℃で４８時間培養され、最後の６時間は増殖量を示すため³Ｈ−ＴｄＲでパルスされる。ペプチドを含まないウェルを陽性反応とし、ペプチドもサイトカインも含まないウェルをバックグラウンド（ｂｋｇ）増殖とした。応答率は以下のように計算する：（ＣＰＭ実験値 − ＣＰＭｂｋｇ）／（ＣＰＭ陽性反応 − ＣＰＭｂｋｇ）。全てのデータはこのように表されている。結果は図７に示される。ｉｎｖｉｖｏにおけるγ鎖ペプチドの効果：これらペプチドのｉｎｖｉｖｏにおける有効性を評価するため、準致死的（５００ラド）に放射線照射されたＢ１０．Ａマウスを、２×１０⁵のＣＨ１２（Ｂ細胞リンパ腫）細胞で攻撃し、この腫瘍攻撃の致死効果を追跡した。指示されたグループのマウス（４匹／グループ）は、治療なし、γ２Ｔ（０，３，６日目に０．５ｍｇ腹腔内投与）またはγ ４（０，３，６日目に０．５ｍｇ腹腔内投与）を受けた。データは％生存率で表される。データは図８に示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/08 Ｃ０７Ｋ 14/47 43/00 １１１Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡＣ０７Ｋ 14/47 Ａ６１Ｋ 37/02

Claims

【特許請求の範囲】１．サイトカインまたはヘテロダイマーサイトカインレセプターのγ鎖パートナーレセプター鎖と相互作用するγ鎖上のループ模倣するペプチドであって、５−２５アミノ酸残基からなり、γ鎖を含むレセプターに結合するサイトカインのサイトカイン：レセプター結合によって仲介されるシグナル伝達を阻害する、前記ペプチド。２．配列番号１ＩＱＬＹＱＴＦ；配列番号２ＩＨＬＹＱＴＦ；配列番号３ＣＬＱＹＬＶ；配列番号４ＣＬＥＨＬＶ；配列番号５ＣＬＱＹＬＴ；配列番号６ＣＬＥＨＬＴ；配列番号７ＣＬＱＹＬＴＱ；配列番号８ＣＬＥＨＬＴＱ；配列番号９ＰＩＡＧＳＳＱＱ；配列番号３６ＰＩＣＧＳＳＱＱ；配列番号１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ；配列番号１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ；配列番号１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ；配列番号１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ；配列番号１４ＬＮＬＱＮＬ；配列番号１５ＬＫＬＱＮＬ；配列番号１６ＮＬＳＥＳＱＬ；配列番号１７ＫＬＳＥＱＬ、あるいは上記配列において１またはそれ以上の保存的置換を伴うアミノ酸配列；を含む、請求項１に記載のペプチド。３．配列番号１ＩＱＬＹＱＴＦ；配列番号２ＩＨＬＹＱＴＦ；配列番号３ＣＬＱＹＬＶ；配列番号４ＣＬＥＨＬＶ；配列番号５ＣＬＱＹＬＴ；配列番号６ＣＬＥＨＬＴ；配列番号７ＣＬＱＹＬＴＱ；配列番号８ＣＬＥＨＬＴＱ；配列番号９ＰＩＡＧＳＳＱＱ；配列番号３６ＰＩＣＧＳＳＱＱ；配列番号１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ；配列番号１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ；配列番号１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ；配列番号１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ；配列番号１４ＬＮＬＱＮＬ；配列番号１５ＬＫＬＱＮＬ；配列番号１６ＮＬＳＥＳＱＬまたは配列番号１７ＫＬＳＥＱＬを含む、請求項１に記載のペプチド。４．配列番号１ＩＱＬＹＱＴＦ；配列番号２ＩＨＬＹＱＴＦ；配列番号３ＣＬＱＹＬＶ；配列番号４ＣＬＥＨＬＶ；配列番号５ＣＬＱＹＬＴ；配列番号６ＣＬＥＨＬＴ；配列番号７ＣＬＱＹＬＴＱ；配列番号８ＣＬＥＨＬＴＱ；配列番号９ＰＩＡＧＳＳＱＱ；配列番号３６ＰＩＣＧＳＳＱＱ；配列番号１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ；配列番号１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ；配列番号１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ；配列番号１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ；配列番号１４ＬＮＬＱＮＬ；配列番号１５ＬＫＬＱＮＬ；配列番号１６ＮＬＳＥＳＱＬ；配列番号１７ＫＬＳＥＱＬ、あるいは上記配列において１またはそれ以上の保存的置換を伴うアミノ酸配列；を含む、請求項１に記載のペプチド。５．構造的に制限されている、請求項１に記載のペプチド。６．環状である、請求項１に記載のペプチド。７．Ｎ末端にシステイン残基を、Ｃ末端にシステイン残基を有し、そして前記システイン残基間のジスルフィド結合の形成によって環状化された、請求項１に記載のペプチド。８．配列番号１８ＣＩＱＬＹＱＴＦＣ；配列番号１９ＣＩＨＬＹＱＴＦＣ；配列番号２０ＣＬＱＹＬＶＣ；配列番号２１ＣＬＥＨＬＶＣ；配列番号２２ＣＬＱＹＬＴＣ；配列番号２３ＣＬＥＨＬＴＣ；配列番号２４ＣＬＱＹＬＴＱＣ；配列番号２５ＣＬＥＨＬＴＱＣ；配列番号２６ＣＰＩＡＧＳＳＱＱＣ；配列番号３７ＣＰＩＣＧＳＳＱＱＣ；配列番号２７ＣＰＬＣＧＳＡＱＨＣ；配列番号２８ＣＰＬＡＧＳＡＱＨＣ；配列番号２９ＣＮＨＥＰＲＦＬＳＣ；配列番号３０ＣＤＹＲＨＫＦＳＬＣ；配列番号３１ＣＬＮＬＱＮＬＣ；配列番号３２ＣＬＫＬＱＮＬＣ；配列番号３３ＣＮＬＳＥＳＱＬＣ；配列番号３４ＣＫＬＳＱＬＣ、並びにこれらの誘導体ペプチドからなるグループから選択される、請求項１に記載のペプチド。９．配列番号１８ＣＩＱＬＹＱＴＦＣ；配列番号１９ＣＩＨＬＹＱＴＦＣ；配列番号２０ＣＬＱＹＬＶＣ；配列番号２１ＣＬＥＨＬＶＣ；配列番号２２ＣＬＱＹＬＴＣ；配列番号２３ＣＬＥＨＬＴＣ；配列番号２４ＣＬＱＹＬＴＱＣ；配列番号２５ＣＬＥＨＬＴＱＣ；配列番号２６ＣＰＩＡＧＳＳＱＱＣ；配列番号３７ＣＰＩＣＧＳＳＱＱＣ；配列番号２７ＣＰＬＣＧＳＡＱＨＣ；配列番号２８ＣＰＬＡＧＳＡＱＨＣ；配列番号２９ＣＮＨＥＰＲＦＬＳＣ；配列番号３０ＣＤＹＲＨＫＦＳＬＣ；配列番号３１ＣＬＮＬＱＮＬＣ；配列番号３２ＣＬＫＬＱＮＬＣ；配列番号３３ＣＮＬＳＥＳＱＬＣ；配列番号３４ＣＫＬＳＱＬＣからなるグループから選択される、請求項１に記載のペプチド。１０．構造的に制限されたペプチドであって、以下の式：Ｒ₁−Ｒ₂−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅ ［式中、Ｒ₁は、結合部分であり；Ｒ₂は、０−１０のアミノ酸であり；Ｒ₃は、配列番号１ＩＱＬＹＱＴＦ；配列番号２ＩＨＬＹＱＴＦ；配列番号３ＣＬＱＹＬＶ；配列番号４ＣＬＥＨＬＶ；配列番号５ＣＬＱＹＬＴ；配列番号６ＣＬＥＨＬＴ；配列番号７ＣＬＱＹＬＴＱ；配列番号８ＣＬＥＨＬＴＱ；配列番号９ＰＩＡＧＳＳＱＱ；配列番号３６ＰＩＣＧＳＳＱＱ；配列番号１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ；配列番号１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ；配列番号１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ；配列番号１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ；配列番号１４ＬＮＬＱＮＬ；配列番号１５ＬＫＬＱＮＬ；配列番号１６ＮＬＳＥＳＱＬ；配列番号１７ＫＬＳＥＱＬ、あるいは上記配列において１またはそれ以上の保存的置換を伴うアミノ酸配列であり；Ｒ₄は、０−１０のアミノ酸であり；そしてＲ₅は、結合部分である］を有する、請求項１に記載のペプチド。１１．Ｒ₁がシステインであり、そしてＲ₅がシステインである、請求項１０に記載のペプチド。１２．Ｒ₃が、配列番号１ＩＱＬＹＱＴＦ；配列番号２ＩＨＬＹＱＴＦ；配列番号３ＣＬＱＹＬＶ；配列番号４ＣＬＥＨＬＶ；配列番号５ＣＬＱＹＬＴ；配列番号６ＣＬＥＨＬＴ；配列番号７ＣＬＱＹＬＴＱ；配列番号８ＣＬＥＨＬＴＱ；配列番号９ＰＩＡＧＳＳＱＱ；配列番号３６ＰＩＣＧＳＳＱＱ；配列番号１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ；配列番号１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ；配列番号１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ；配列番号１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ；配列番号１４ＬＮＬＱＮＬ；配列番号１５ＬＫＬＱＮＬ；配列番号１６ＮＬＳＥＳＱＬまたは配列番号１７ＫＬＳＥＱＬである、請求項１１に記載のペプチド。１３．Ｒ₁がシステインであり、そしてＲ₅がシステインである、請求項１２に記載のペプチド。１４．請求項１のペプチドおよび医薬的に受容可能な担体若しくは希釈剤を含む医薬用組成物。１５．前記ペプチドが、配列番号１ＩＱＬＹＱＴＦ；配列番号２ＩＨＬＹＱＴＦ；配列番号３ＣＬＱＹＬＶ；配列番号４ＣＬＥＨＬＶ；配列番号５ＣＬＱＹＬＴ；配列番号６ＣＬＥＨＬＴ；配列番号７ＣＬＱＹＬＴＱ；配列番号８ＣＬＥＨＬＴＱ；配列番号９ＰＩＡＧＳＳＱＱ；配列番号１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ；配列番号１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ；配列番号１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ；配列番号１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ；配列番号１４ＬＮＬＱＮＬ；配列番号１５ＬＫＬＱＮＬ；配列番号１６ＮＬＳＥＳＱＬ；配列番号１７ＫＬＳＥＱＬ、あるいは上記配列において１またはそれ以上の保存的置換を伴うアミノ酸配列；を含む、請求項１４に記載の医薬用組成物。１６．前記ペプチドが、配列番号１ＩＱＬＹＱＴＦ；配列番号２ＩＨＬＹＱＴＦ；配列番号３ＣＬＱＹＬＶ；配列番号４ＣＬＥＨＬＶ；配列番号５ＣＬＱＹＬＴ；配列番号６ＣＬＥＨＬＴ；配列番号７ＣＬＱＹＬＴＱ；配列番号８ＣＬＥＨＬＴＱ；配列番号９ＰＩＡＧＳＳＱＱ；配列番号３６ＰＩＣＧＳＳＱＱ；配列番号１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ；配列番号１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ；配列番号１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ；配列番号１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ；配列番号１４ＬＮＬＱＮＬ；配列番号１５ＬＫＬＱＮＬ；配列番号１６ＮＬＳＥＳＱＬまたは配列番号１７ＫＬＳＥＱＬを含む、請求項１４に記載の医薬用組成物。１７．前記ペプチドが構造的に制限されている、請求項１４に記載の医薬用組成物。１８．前記ペプチドが環状である、請求項１４に記載の医薬用組成物。１９．前記ペプチドが、Ｎ末端にシステイン残基を、Ｃ末端にシステイン残基を有し、そして前記システイン残基間のジスルフィド結合の形成によって環状化されたものである、請求項１４に記載の医薬用組成物。２０．前記ペプチドが、配列番号１８ＣＩＱＬＹＱＴＦＣ；配列番号１９ＣＩＨＬＹＱＴＦＣ；配列番号２０ＣＬＱＹＬＶＣ；配列番号２１ＣＬＥＨＬＶＣ；配列番号２２ＣＬＱＹＬＴＣ；配列番号２３ＣＬＥＨＬＴＣ；配列番号２４ＣＬＱＹＬＴＱＣ；配列番号２５ＣＬＥＨＬＴＱＣ；配列番号２６ＣＰＩＡＧＳＳＱＱＣ；配列番号３７ＣＰＩＣＧＳＳＱＱＣ；配列番号２７ＣＰＬＣＧＳＡＱＨＣ；配列番号２８ＣＰＬＡＧＳＡＱＨＣ；配列番号２９ＣＮＨＥＰＲＦＬＳＣ；配列番号３０ＣＤＹＲＨＫＦＳＬＣ；配列番号３１ＣＬＮＬＱＮＬＣ；配列番号３２ＣＬＫＬＱＮＬＣ；配列番号３３ＣＮＬＳＥＳＱＬＣ；配列番号３４ＣＫＬＳＱＬＣ、並びにこれらの誘導体ペプチドからなるグループから選択される、請求項１４に記載の医薬用組成物。２１．前記ペプチドが、配列番号１８ＣＩＱＬＹＱＴＦＣ；配列番号１９ＣＩＨＬＹＱＴＦＣ；配列番号２０ＣＬＱＹＬＶＣ；配列番号２１ＣＬＥＨＬＶＣ；配列番号２２ＣＬＱＹＬＴＣ；配列番号２３ＣＬＥＨＬＴＣ；配列番号２４ＣＬＱＹＬＴＱＣ；配列番号２５ＣＬＥＨＬＴＱＣ；配列番号２６ＣＰＩＡＧＳＳＱＱＣ；配列番号３７ＣＰＩＣＧＳＳＱＱＣ；配列番号２７ＣＰＬＣＧＳＡＱＨＣ；配列番号２８ＣＰＬＡＧＳＡＱＨＣ；配列番号２９ＣＮＨＥＰＲＦＬＳＣ；配列番号３０ＣＤＹＲＨＫＦＳＬＣ；配列番号３１ＣＬＮＬＱＮＬＣ；配列番号３２ＣＬＫＬＱＮＬＣ；配列番号３３ＣＮＬＳＥＳＱＬＣ；配列番号３４ＣＫＬＳＱＬＣからなるグループから選択される、請求項１４に記載の医薬用組成物。２２．前記ペプチドが構造的に制限されたペプチドであって、以下の式：Ｒ₁−Ｒ₂−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅ ［式中、Ｒ₁は、結合部分であり；Ｒ₂は、０−１０のアミノ酸であり；Ｒ₃は、配列番号１ＩＱＬＹＱＴＦ；配列番号２ＩＨＬＹＱＴＦ；配列番号３ＣＬＱＹＬＶ；配列番号４ＣＬＥＨＬＶ；配列番号５ＣＬＱＹＬＴ；配列番号６ＣＬＥＨＬＴ；配列番号７ＣＬＱＹＬＴＱ；配列番号８ＣＬＥＨＬＴＱ；配列番号９ＰＩＡＧＳＳＱＱ；配列番号３６ＰＩＣＧＳＳＱＱ；配列番号１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ；配列番号１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ；配列番号１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ；配列番号１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ；配列番号１４ＬＮＬＱＮＬ；配列番号１５ＬＫＬＱＮＬ；配列番号１６ＮＬＳＥＳＱＬ；配列番号１７ＫＬＳＥＱＬあるいは上記配列において１またはそれ以上の保存的置換を伴うアミノ酸配列であり；Ｒ₄は、０−１０のアミノ酸であり；そしてＲ₅は、結合部分である］を有する、請求項１４に記載の医薬用組成物。２３．Ｒ₁がシステインであり、そしてＲ₅がシステインである、請求項２２に記載の医薬用組成物。２４．Ｒ₃が、配列番号１ＩＱＬＹＱＴＦ；配列番号２ＩＨＬＹＱＴＦ；配列番号３ＣＬＱＹＬＶ；配列番号４ＣＬＥＨＬＶ；配列番号５ＣＬＱＹＬＴ；配列番号６ＣＬＥＨＬＴ；配列番号７ＣＬＱＹＬＴＱ；配列番号８ＣＬＥＨＬＴＱ；配列番号９ＰＩＡＧＳＳＱＱ；配列番号３６ＰＩＣＧＳＳＱＱ；配列番号１０ＰＬＣＧＳＡＱＨ；配列番号１１ＰＬＡＧＳＡＱＨ；配列番号１２ＮＨＥＰＲＦＬＳ；配列番号１３ＤＹＲＨＫＦＳＬ；配列番号１４ＬＮＬＱＮＬ；配列番号１５ＬＫＬＱＮＬ；配列番号１６ＮＬＳＥＳＱＬまたは配列番号１７ＫＬＳＥＱＬである、請求項２３に記載の医薬用組成物。２５．Ｒ₁がシステインであり、そしてＲ₅がシステインである、請求項２４に記載のペプチド。２６． γ鎖を含むレセプターに結合するサイトカインのサイトカイン：レセプター結合によって仲介されるシグナル伝達を阻害するための方法であって、請求項１のペプチドの有効量を投与する工程を含む、前記方法。２７．サイトカイン媒体細胞生長、増殖、機能もしくは活性を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１のペプチドと接触させる工程を含む、前記方法。２８．サイトカイン媒体細胞生長、増殖、機能もしくは活性によって特徴付けられる疾患、障害または状態に病む患者を治療するための方法であって、上記患者に請求項１のペプチドの治療的に有効な量を投与することを含む、前記方法。２９．サイトカイン媒体細胞生長、増殖、機能もしくは活性によって特徴付けられる疾患、障害または状態に病む患者を治療するための方法であって、上記患者に請求項１のペプチドの治療的に有効な量を投与する工程を含む、ここにおいて、前記患者はリンパ腫、白血病、アレルギー反応、自己免疫疾患、移植片対宿主病または移植体（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）もしくは移植片（ｇｒａｆｔ）の拒絶を有する、前記方法。３０．サイトカイン媒体細胞生長、増殖、機能もしくは活性によって特徴付けられる状態を、当該状態の危険が同定される患者において予防する方法であって、上記患者に請求項１のペプチドの予防的に有効な量を投与することを含む、前記方法。３１．サイトカイン媒体細胞生長、増殖、機能もしくは活性によって特徴付けられる状態を、当該状態の危険が同定される患者において予防する方法であって、上記患者に請求項１のペプチドの予防的に有効な量を投与することを含む、ここにおいて、前記患者はアレルギー反応、移植片対宿主病または移植体（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）もしくは移植片（ｇｒａｆｔ）の拒絶の危険性がある、前記方法。