JP2001509151A - Matrix metalloproteinases and macrocyclic inhibitors of TNFα secretion - Google Patents

Matrix metalloproteinases and macrocyclic inhibitors of TNFα secretion

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JP2001509151A JP53103198A JP53103198A JP2001509151A JP 2001509151 A JP2001509151 A JP 2001509151A JP 53103198 A JP53103198 A JP 53103198A JP 53103198 A JP53103198 A JP 53103198A JP 2001509151 A JP2001509151 A JP 2001509151A
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スタインマン，ダグラス・エイチ
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ホルムズ，ジエイムズ・エイチ
クー，ヤン
フローヤンシツク，アラン・スコツト
シーマーズ，ジエイムズ・ビイ
ミケリデス，マイケル・アール
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の大環状化合物は、強力なマトリックス金属プロテイナーゼ阻害剤であり、マトリックス金属プロテイナーゼが何らかの役割を果たす疾患の治療において有用である。さらには、マトリックス金属プロテイナーゼ阻害性組成物および哺乳動物におけるマトリックス金属プロテイナーゼの阻害方法も開示されている。 (57) Abstract Macrocycles of formula (I) are potent matrix metalloproteinase inhibitors and are useful in the treatment of diseases in which matrix metalloproteinases play a role. Also disclosed are matrix metalloproteinase inhibitory compositions and methods for inhibiting matrix metalloproteinases in mammals.

Description

【発明の詳細な説明】マトリックス金属プロテイナーゼおよびＴＮＦα分泌の大環状 阻害剤 発明の属する技術分野 本発明は、マトリックス金属プロテイナーゼおよびＴＮＦα分泌を阻害する活 性を有する化合物；該化合物を含有する医薬組成物；ならびに医学的治療方法に 関する。詳細には本発明は、マトリックス金属プロテイナーゼおよびＴＮＦα分 泌を阻害する大環状化合物；該化合物を含有する医薬組成物；ならびにマトリッ クス金属プロテイナーゼおよびＴＮＦα分泌を阻害する方法に関するものである 。発明の背景 マトリックス金属プロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、関節炎から癌に至る非常に多 数の疾患状態を伴う組織破壊に関与するものと考えられるコラゲナーゼ、ストロ メリシンおよびゼラチナーゼなどの一種の細胞外酵素である。 代表的な結合組織細胞は、高分子量蛋白および糖蛋白の細胞外マトリックスの 中に埋め込まれている。健常組織では、連続 的で微妙に均衡の取れた一連のプロセスがあり、それには細胞分裂、マトリック ス合成およびマトリックス分解が含まれる。ある種の病理状態では、これら３種 類のプロセスの不均衡によって、不適切な組織再構成が生じる可能性がある。例 えば関節炎では、荷重負荷関節軟骨の不適切な再構築がある場合、関節可動性が 失われる場合がある。癌の場合、細胞分裂とマトリックスの合成および分解の２ つのプロセスとの調整が欠落していることで、形質転換細胞の侵襲的表現型への 変換を生じる場合があり、そこでマトリックス代謝の増加によって、腫瘍細胞が 毛細血管を取り巻く基底膜を貫き、後に転移に至る。 ＭＭＰに結合し、それを阻害する治療薬を発見することへの関心が高くなって いる。その活性を有する新たな治療薬を発見することで、例えば慢性関節リウマ チ；骨関節炎；骨粗鬆症などのオステオペニア；歯周炎；歯肉炎，角膜、表皮も しくは胃の潰瘍；ならびに腫瘍の成長および転移もしくは侵襲などの組織退行プ ロセスが関与する組織状態と戦うための新規な作用機序を有する新たな薬剤が得 られるであろう。 腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、関節炎、喘息、敗血症ショック、非インシュ リン依存型糖尿病および炎症性腸疾患などの 炎症状態で示唆されている強力な催炎メディエータである。ＴＮＦαは本来、約 ２６ｋＤの膜結合蛋白として発現され、蛋白分解的に開裂して可溶性の１７ｋＤ 断片（ＴＮＦαプロセシング）を放出し、それが他の２個の分泌ＴＮＦα分子と 結合して循環性の５１ｋＤホモトリマーを形成する。最近、いくつかのＭＭＰ阻 害剤がＴＮＦαプロセシングを阻害することが認められており（Mohler et al. ，Nature，1994，370，218；Gearing et al.，Nature，1994，370，555；McGree han et al.，Nature，1994,370，558参照）、ＴＮＦαを産生する細胞の細胞膜 にある特性未解明の金属プロテイナーゼによってＴＮＦαプロセシングが生じる という仮説が出ている。従って、その金属プロテイナーゼの阻害剤は、ＴＮＦα 分泌が関与する疾患状態の治療を行う治療薬として有用であると考えられる。形 質転換成長因子アルファ（ＴＧＦα）は、細胞表面受容体、特には表皮成長因子 （ＥＧＦ）受容体に対する結合によって生理活性を発現する強力な分裂誘発因子 である。それは、脈管形成を促進し、上皮細胞移動を刺激することが知られてい ることから、乳癌および卵巣癌などの多くの悪性障害において示唆されている。 ＴＧＦαは、１６０アミノ酸膜結合前駆体の蛋白分解的開裂によって産生さ れる。プロＴＮＦαの開裂部位（Ala-76-Val77）に類似のAla38-Val39などのい くつかの開裂部位が確認されている。その共通の開裂部位は、ＴＮＦαプロセシ ングの阻害剤がプロＴＧＦαの開裂も遮断する可能性があり、従ってＴＧＦαが 介在する疾患において治療上有用であろうという示唆が得られる。発明の概要 本発明は、新規な種類のマトリックス金属プロテイナーゼおよび／またはＴＮ Ｆα分泌の大環状阻害剤を提供するものである。 主要な実施態様において本発明は、下記式Ｉの大環状化合物または該化合物の 医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。 式中、 ＷはＮＨＯＨまたはＯＨであり； Ｒ1およびＲ3は独立に、水素または炭素数１〜４のアルキルであり； Ｒ2は （ａ）炭素数１〜１０のアルキル （ｂ）炭素数２〜１０のアルケニル （ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル （ｄ）シクロアルキル部分の炭素数が３〜８であり、アルキレン部分の炭素数 が１〜６である（シクロアルキル）アルキル （ｅ）炭素数５〜８のシクロアルケニレン （ｆ）シクロアルケニレン部分の炭素数が５〜８であり、アルキレン部分の炭 素数が１〜６である（シクロアルケニレン）アルキル （ｇ）フェニル （ｈ）炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、炭素 数１〜４のハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、−ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4は各場合 で独立に、水素および炭素数１〜４のアルキルから選択される）および−ＣＯＮ Ｒ4Ｒ5（Ｒ4は上記で定義した通りであり、Ｒ5は各場合で独立に、水素および炭 素数１〜４のアルキルから選択される）から独立に選択される１、２または３個 の置換基で置換されたフェニル （ｉ）アルキレン部分が１〜６個の炭素原子を有するフェニ ルアルキル （ｊ）アルキレン部分の炭素数が１〜６個であり、フェニル環が、アルコキシ アルコキシ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、 炭素数１〜４のハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮ Ｒ4Ｒ5、フェニルならびに炭素数１〜４のアルキル、水酸基、炭素数１〜４のア ルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、 −ＣＯ2Ｒ4および−ＣＯＮＲ4Ｒ5から独立に選択される１、２または３個の置換 基で置換されたフェニルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換 されているフェニルアルキル （ｋ）ｍおよびｎが独立に０、１、２、３もしくは４であり；ＴがＯもしくは Ｓであり；Ｒ6が、炭素数１〜４のアルキル、フェニル、ならびに炭素数１〜４ のアルキル、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜４のハ ロアルキル、シアノ、シアノアルキル、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル および炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、炭素数 １〜４のハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5 から独立に選択さ れる１、２または３個の置換基で置換されたフェニルから選択される１、２また は３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択される−（ＣＨ2）m− Ｔ−（ＣＨ2）n−Ｒ6 （１）アルキレン部分の炭素数が１〜４であるフルオレニルアルキル からなる群から選択され； Ｙは存在しないか−Ｏ−であり； Ｌ1は炭素数２〜６のアルキレンであり； Ｌ2は、 （ａ）炭素数１〜６のアルキレン；ならびに （ＤはＣＨもしくはＮであり；Ｌ3は存在しないか、炭素数１〜４のアルキレ ンであり；Ｒa、ＲbおよびＲcは独立に、水素、炭素数１〜４のアルキル、水酸 基、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル、シア ノ、−ＳＯ2Ｒ6（Ｒ6は炭素数１〜４のアルキルである）、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ Ｏ2Ｒ4、２−テトラゾリルおよび−ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およ びＲ8は各場合で独立に水素および炭素数１〜４のアルキルから選択されるか、 またはＲ7とＲ8がそれらが結合しているＮ原子と一体となって、モルホリニル、 チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホン、ピロリジニル、ピペラジニル、 ピペリジニルおよび３−ケトピペラジニルからなる群から選択される５員もしく は６員の複素環を形成している）から選択される）からなる群から選択され； Ａは存在しないか （ａ）−Ｏ− （ｂ）−ＮＲ9−（Ｒ9は （１）水素 （２）炭素数１〜４のアルキル （３）−ＣＯ2Ｒ10（Ｒ10は各場合で独立に、炭素数１〜４のアルキル；炭 素数１〜４のハロアルキル；フエニル；炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４ のアルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル、ニトロ、シアノ、シア ノアルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ4および−ＣＯＮＲ4Ｒ5から独立に選択さ れる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；アルキレン部分の炭素 数が１〜４であるフェニルアルキ ル；アルキレン部分の炭素数が１〜４であり、フェニル環が、炭素数１〜４のア ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル、 シアノ、シアノアルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ4および−ＣＯＮＲ4Ｒ5から 独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルアルキ ル；アルキレン部分の炭素数が１〜４であり、ヘテロアリール基がフリル、ピリ ジル、チエニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびベンゾ チアゾリルから選択され、ヘテロアリール基は未置換であるか炭素数１〜４のア ルキルで置換されているヘテロアリールアルキルがらなる群から選択される） （４）−ＣＯＮＲ7Ｒ8 （５）−ＣＯＲ10 （６）−ＳＯ2Ｒ10 からなる群から選択される） （ｃ）−Ｓ（Ｏ）n、−（ｎは０、１もしくは２である） （ｄ）−Ｓ−Ｓ− （ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ− （ＶはＯもしくはＮＯＲ4である） （ＪはＯもしくはＮＲ4である） （Ｊは上記で定義した通りであり、ＫはＯおよびＮＲ4から選択され、ただし ＪとＫは同時にＯではない） （Ｌ4は炭素数２〜６のアルキレンである） （Ｌ3は炭素数１〜３のアルキレンである） （Ｒ4は上記で定義した通りであり、Ｒ12は水素、炭素数１〜４のアルキル、 −ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ10および−ＳＯ2Ｒ10から選択される） （ｗ）−Ｊ’−Ｌ4−Ｋ’−（Ｊ’およびＫ’は独立に、ＯおよびＮＲ12から 選択される） （ｘ）−ＮＲ4ＳＯ2− （ｙ）−ＳＯ2ＮＲ4− （ｚ）−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5− （ＴおよびＶは独立にＯおよびＳから選択され、Ｒaは上記で定義した通りで ある） （Ｒa、ＲbおよびＲcは上記で定義した通りである） （ＲdおよびＲeは独立に、水素および炭素数１〜４のアルキルから選択される ） からなる群から選択されただし、Ａが上記の（ａａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ ｄｄ）および（ｆｆ）から選択される場合、Ｌ2はアルキレンであり；さらには 、ＹとＡがいずれも存在しない 場合、Ｌ1は炭素数３〜６のアルキレンであり； Ｚは存在しないか、 （ａ）−ＣＯ2Ｈ （ｂ）−ＣＯ2Ｒ10 （Ｒ13は水素または炭素数１〜６のアルキルであり、Ｒ14は （１）水素 （２）炭素数１〜６のアルキル （３）炭素数３〜８のシクロアルキル （４）シクロアルキル部分の炭素数が３〜８であり、アルキル部分の炭素数 が１〜４である（シクロアルキル）アルキル （５）炭素数５〜８のシクロアルケニル （６）シクロアルケニル部分の炭素数が５〜８であり、アルキル部分の炭素 数が１〜４である（シクロアルケニル）アルキル （７）−ＳＯ2Ｒ10 （８）−ＣＨ2ＣＨ2Ｍ（Ｌ3Ｍ）p−Ｒ4（ｐは１、２もしくは３であり；Ｌ3 は炭素数１〜４のアルキレンであり；Ｍは各場合についてＯおよびＳから選択さ れる） （９）−Ｌ4−（ＮＲ4Ｌ4）q−ＮＲ7Ｒ8（ｑは０、１もしくは２である） （１０）−Ｌ4−（ＮＲ4Ｌ4）q−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8 （１１）アリール基が（ａ）フェニル、（ｂ）炭素数１〜４のアルキル、ハ ロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ、シ アノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5 から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル、（ｃ）ナフ チル、（ｄ）炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル 、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、 −ＣＯ2Ｒ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5から独立に選択される１、２もしく は３個の置換基で置換されたナフチルから選択されるアリール （１２）（ａ）ピリジル、（ｂ）チアゾリル、（ｃ）フリル、（ｄ）チエニ ル、（ｅ）ピロリル、（ｆ）テトラヒドロフ リル、（ｇ）イミダゾリル、（ｈ）フェニルチアゾリル、（ｌ）ベゾチアゾリル 、（ｊ）ベンズイミダゾリル、（ｋ）ピラジニル、（ｌ）ピリミジル、（ｍ）キ ノリル、（ｎ）ピペラジニルおよび（ｏ）インドリルからなる群から選択される ヘテロアリール（該ヘテロアリール基は未置換であるか炭素数１〜４のアルキル で置換されている） （１３）アルキレン部分の炭素数が１〜４であり、アリール基が上記で定義 した通りであるアリールアルキル （１４）アルキレン部分の炭素数が１〜４であり、ヘテロアリール基が上記 で定義した通りであるヘテロアリールアルキル （Ｒ15は、水素、水酸基、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ シ、炭素数１〜４のアルコキシアルキルから選択される） （Ｒxは天然アミノ酸の側鎖である） からなる群から選択されるか； あるいはＲ13とＲ14とが、それらが結合しているＮ原子と一体となって、 （１）モルホリニル （２）チオモルホリニル （３）チオモルホリニルスルホン （４）ピロリジニル （５）ピペラジニル （６）ピペリジニル （７）３−ケトピペラジニルおよび （Ｒ16は水素もしくはベンジルである） からなる群から選択される５員もしくは６員の複素環を形成している） （Ｖは上記で定義した通りであり、Ｒ17は （１）炭素数１〜６のアルキル （２）アルキレン部分の炭素数が２〜６であるカルボキシアルキル （３）フェニル （４）炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、水酸基、炭素数１〜４のヒドロ キシアルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミ ノ、シアノ、−ＮＲ4Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＳＯ2Ｒ4、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、− ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ4およびフェニル（該フェニル環は、炭素数１〜4のア ルキル、ハロゲンおよび炭素数１〜４のハロアルキルから独立に選択される１、 ２もしくは３個の置換基で置換されていても良い）から選択される１、２もしく は３個の置換基で置換されたフェニル （５）１，３−ベンゾジオキソール （６）インドリル （７）炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル、 炭素数１〜４のアルコキシ、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ10およびフェニル（該 フェニル環は、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキ ルおよび炭素数１〜４のアルコキシから独立に選択される１、２もしくは３個の 置換基で置換されていても良い）で置換されたインドリル （８）ピロリル （９）炭素数１〜４のアルキルで置換されたピロリル （１０）イミダゾリル （１１）炭素数１〜４のアルキルで置換されたイミダゾリル（ただし、上記 の（６）〜（１１）において、複素環が炭素原子で結合している場合、Ｎ原子は 炭素数１〜６のアルキル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8および−ＳＯ2Ｒ10 からなる群から選択される置換基を有していても良い） （１２）ピリジル （１３）炭素数１〜４のアルキルで置換されたピリジル （１４）チエニル （１５）ハロゲン、炭素数１〜４のアルキルおよび炭素数１〜４のハロアル キルで置換されたチエニル （１６）チアゾリル （１７）ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロアルキル で置換されたチアゾリル （１８）オキサゾリル （１９）ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜 ４のハロアルキルで置換されたオキサゾリル （２０）フリル （２１）ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロアルキル で置換されたフリル （２２）べンゾフリル （２３）炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたベンゾフリル （２４）ベンゾチアゾリル （２５）炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたベンゾチアゾリル （２６）ベンズイミダゾリル （２７）炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたベンズイミダゾリル からなる群から選択される） （Ｒ18およびＲ19は独立に、 （１）炭素数１〜４のアルキル （２）ハロゲン （３）炭素数１〜４のハロアルキル （４）アルコキシ部分およびアルキレン部分が独立に、炭素数１〜６である アルコキシアルキル （５）炭素数１〜６のアルカノイル （６）−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4 （７）−ＣＯＮＲ4Ｒ5 （８）−ＣＯ2Ｒ4 （９）フェニル （１０）炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、水酸基、炭素数１〜４のハロ アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、シアノ、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、− ＳＯ2Ｒ4、−ＣＨ2ＮＲ4 Ｒ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5および−ＣＯ2Ｒ4から選択される１、２もしくは３個の置 換基で置換されたフェニル からなる群から独立に選択されるか；あるいはＲ18とＲ19が、それらが結合し ている炭素原子と一体となって、環が炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数１ 〜４のハロアルキルで置換されていても良い融合５〜７員の炭素環式アリールま たは複素環式アリール環を形成している） からなる群から選択される。 別の態様において本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物を、医薬的に許容さ れる担体と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。 さらに別の態様において本発明は、マトリックス金属プロテイナーゼおよび／ またはＴＮＦα分泌の治療を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の式Ｉの 化合物を投与する段階を有してなる、該治療を必要とする宿主哺乳動物における マトリックス金属プロテイナーゼおよび／またはＴＮＦα分泌を阻害する方法を 提供するものである。発明の詳細な説明 本明細書および添付の請求の範囲を通じて使用する場合に、以下の用語は指定 された意味を有するものとする。 アルキルという用語は、１個の水素原子が脱離することで直鎖または分岐の飽 和炭化水素から誘導される１価の基を指す。アルキル基の例としては、メチル、 エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、ｎ−，ｓｅｃ−，ｉｓｏ−およびｔｅｒ ｔ−ブチルなどがある。 「アルカノイル」という用語は、上記で定義したアルキル基に、カルボニル基 を介して親分子部分が結合しているものを表す。アルカノイル基の例としては、 ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイルなどがある。 アルコキシおよびアルコキシルという用語は、上記で定義したアルキル基に、 酸素原子を介して親分子部分が結合したものを指す。代表的なアルコキシ基には 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどがある。 「アルコキシカルボニル」という用語はエステル基を表す。すなわち、メトキ シカルボニル、エトキシカルボニルなどの、カルボニル基を介して親分子部分に 結合したアルコキシ基であ る。 本明細書で使用する場合のアルケニルという用語は、１個の水素原子が脱離す ることで、アルケンから誘導される炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜６の １価の直鎖もしくは分岐の基を指し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニ ル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどの基などが あるが、これらに限定されるものではない。 アルキレンという用語は、２個の水素原子が脱離することで、直鎖もしくは分 岐の飽和炭化水素から誘導される飽和の２価炭化水素基を指し、例えば−ＣＨ2 −、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−などがある。 アルケニレンという用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしく は分岐の炭化水素から誘導される２価の基を指す。アルケニレンの例としては、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｃ Ｈ＝ＣＨＣＨ2−などがある。 アルキニレンという用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしく は分岐の非環式炭化水素基から２個の水素原子が脱離することで誘導される２価 の基を指す。アルキニレン の例としては、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ（ ＣＨ3）−などがある。 本明細書で使用する場合の「ベンジルオキシ」という用語は、−Ｏ−（ＣＨ2 ）−フェニルを指す。 本明細書で使用する場合のシクロアルキルという用語は、１価の飽和環状炭化 水素基を指す。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ ヘプタンなどがある。 シクロアルキレンとは、２個の水素原子が脱離することでシクロアルカンから 誘導される２価の基を指す。 「（シクロアルキル）アルキル」および「（シクロアルケニレン）アルキル」 という用語はそれぞれ、上記で定義のシクロアルキル基またはシクロアルケニレ ン基に、アルキレン基を介して親分子部分に結合したものを指す。 シアノアルキルという用語は、シアノ基で置換された上記で定義のアルキル基 を指し、例えばシアノメチル、シアノエチル、シアノプロピルなどがある。 ハロアルキルという用語は、１個、２個または３個のハロゲ ン原子が結合した上記で定義のアルキル基を指し、例えばクロロメチル、ブロモ エチル、トリフルオロメチルなどがある。 「ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜３個の水酸基によって置換された 上記で定義のアルキル基を表す。ただし、アルキル基の１個の炭素原子に結合で きるのは１個以下の水酸基である。 「フェノキシ」という用語は、フェノキシ基が酸素原子を介して親分子部分に 結合したものを指す。 医薬的に許容される塩とは、妥当な医学的判断の範囲内で、望ましくない毒性 、刺激およびアレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより低級な 動物の組織と接触して使用するのに好適であって、妥当な利益／リスク比を有す る塩を意味する。医薬的に許容される塩は当業界では公知である。例えば、バー ジらは、医薬的に許容される塩について詳細に記載している（S.M.Berge et al. ，J.Pharmaceutical Sciences，1977i，66:1-19）。それらの塩は、本発明の化 合物の最終単離および精製時にin situで製造することができるか、あるいは別 個に遊離塩基の官能基を好適な有機酸と反応させることで製造することができる 。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、 アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩 、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸 塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩 、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水 素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラ ウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタン スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン 酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３− フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン 酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トル エンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。代表的なアルカリ金 属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、 カルシウム塩、マグネシウム塩など、ならびに例えばアンモニウム塩、テトラメ チルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、メチルアミ ン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルア ミン塩などの無毒性のアンモニウム塩、４級アンモニウム塩、アミンカチオン塩 などがある。 本明細書で使用する場合、「医薬的に許容されるエステル」という用語はin v ivoで加水分解するエステルを指し、人体で容易に分解して、親化合物または該 化合物の塩を生じるものを含む。好適なエステル基には例えば、医薬的に許容さ れる脂肪族カルボン酸類から誘導されるものなどがあり、特にはアルカン酸類、 アルケン酸類、シクロアルカン酸類およびアルカン二酸類があり、それらにおけ る各アルキル部分またはアルケニル部分は有利には、６個以下の炭素原子を有す る。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオ ン酸エステル類、酪酸エステル類、アクリル酸エステル類およびエチルコハク酸 エステル類などがある。 本明細書で使用する場合、「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は 、妥当な医学的判断の範囲内で、望ましくない毒性、刺激およびアレルギー応答 などを起こすことなく、ヒトおよびそれより低級な動物の組織と接触して使用す るのに好適であって、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途におい て有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は、本発明の 化合物の両性イオン型を指す。「プロドラッグ」という用語は、in vivoで急速 に変換されて、例えば血液中での加水分解によって、上記式の親化合物を生じる 化合物を指す。ヒグチらの著作およびロッシェらの著作に、詳細な説明がある(T .Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of th e A.C.S.Symposium Serles;Edward B.Roche.，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design ，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，19 87；いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）。 本発明の化合物には不斉中心が存在する場合がある。本発明は、各種立体異性 体およびそれらの混合物を想到するものである。本発明の化合物の個々の立体異 性体は、キラル中心を有する原料からの合成；あるいは例えばジアステレオマー 混合物への変換とそれに続く再結晶法もしくはクロマトグラフィー法による分離 のような、エナンチオマー生成物の混合物の製造とそれに続く分離によって；あ るいはキラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマーの直接分離によ って得られる。特定の立体化学の原料化合物は市販されているか、あるいは以下 に詳細に説明する方法によって製造され、有機化学業界で公知の方法によって分 割される。好ましい実施態様 本発明の好ましい化合物は、下記式ＩＩの構造を有する。 式中、 ＷおよびＬ2は上記で定義した通りであり； Ｙは存在しないか−Ｏ−であり； Ｒ1およびＲ3はＨであり； Ｌ1は炭素数２〜６のアルキレンであり； Ａは、 （ａ）−Ｏ− （ｂ）−ＮＲ9−（Ｒ9は （１）水素 （２）炭素数１〜４のアルキル （３）−ＣＯ2Ｒ10（Ｒ10は各場合で独立に、炭素数１〜４のアルキル；フ ェニル；炭素数１〜４のアルキル、炭素数１ 〜４のアルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル、ニトロ、シアノ、 シアノアルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ4および−ＣＯＮＲ4Ｒ5から独立に選 択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；アルキレン部分の 炭素数が１〜４であるフェニルアルキル；アルキレン部分の炭素数が１〜４であ り、フェニル環が、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロ ゲン、炭素数１〜４のハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、 −ＣＯ2Ｒ4および−ＣＯＮＲ4Ｒ5から独立に選択される１、２もしくは３個の置 換基で置換されているフェニルアルキルからなる群から選択される） （４）−ＳＯ2Ｒ10 からなる群から選択される） （ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−ならびに （ＲdおよびＲcは独立に、水素および炭素数１〜４のアルキルから選択される ） からなる群から選択され；ただし、Ａが上記の（ｆ）である場合、Ｌ2はアルキ レンであり； Ｒ2は、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、フェニル、３ −（４−トリル）プロピル、３−（４−クロロフェニル）プロピル、２−（４− プロピルフェニル）エチル、３−ベンジルオキシプロピル、４−フェノキシブチ ル、４−（４−ブチルフェノキシ）ブチル、４−ビフェニルオキシおよび２−（ ４−（４’−シアノ）ビフェニルオキシ）エチルからなる群から選択され； Ｚは存在しないか、 （ａ）−ＣＯ2Ｈ （ｂ）−ＣＯ2Ｒ10 （Ｒ13は水素または炭素数１〜６のアルキルであり、Ｒ14は （１）水素 （２）炭素数１〜４のアルキル （３）２−フェニルエチル （４）２−（４−アミノスルホニル）フェニルエチル （５）シクロプロピル （６）フェニル （７）フェニルスルホニル （８）２−チオメチルエチル （９）２−ジメチルアミノエチル （１０）−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3 （１１）２−モルホリニルエチル （１２）４−ピリジニルエチル （１３）２−フリルメチル （１４）２−ピリジル （１５）２−チアゾリル （Ｒ15は水素である） からなる群から選択されるか； あるいはＲ13とＲ14が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、モルホ リニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよび （Ｒ16は水素またはベンジルである） からなる群から選択される５員もしくは６員の複素環を形成している） （Ｖは上記で定義した通りであり、Ｒ17は （１）フェニル （２）炭素数１〜４のアルキル、メタンスルホニルまたはジメチルアミノメ チルで置換されたフェニル （３）３−インドリル （４）２−ピロリル （５）１−ジメチルアミノカルバモイルインドール−３−イル からなる群から選択される） からなる群から選択される。 より好ましい本発明の化合物は、Ｗが−ＮＨＯＨである式ＩＩの化合物である 。 さらにより好ましい化合物は、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｌ1およびＡが上記で定義した 通りであり；Ｒ2がイソブチル、３−（４−トリル）プロピル、２−（４−プロ ピルフェニル）エチルから選 択され；Ｚが存在しないかあるいは−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2ベンジル 、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2 からなる群から選択される式ＩＩの化合物である。 さらにより好ましい化合物は、Ｗが−ＮＨＯＨであり、Ｚが−ＣＯＮＨＣＨ3 である式ＩＩの化合物である。 本発明の最も好ましい化合物は、下記式ＩＩＩの構造を有する化合物である。 式中、 ＷはＮＨＯＨであり； Ｌ1は炭素数２〜６のアルキレンであり； Ｌ3は存在しないかメチレンであり； Ａは、 （ａ）−Ｏ− （ｂ）−ＮＲ9（Ｒ9は、水素、−ＣＯ2ベンジル、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−（ ４−トリル）から選択される） （ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ− からなる群から選択され； Ｒ2は、イソブチル、３−（４−トリル）プロピル、２−（４−プロピルフェ ニル）エチルから選択され； Ｚは、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、 からなる群から選択される。ストロメリシン阻害の測定 マトリックス金属プロテイナーゼ阻害剤としての本発明の化 合物の効力を、ストロメリシン阻害を測定することで求めた。本発明の化合物に よるストロメリシンの阻害は、以下のように測定した。大腸菌で産生される組換 え切断ストロメリシン（ヒト配列）を、イエら報告の方法に従って（Ye et al. ，Biochemistry，1992，31，11231-11235）蛋白の発現および精製を行うことで 取得した。その酵素についてのアッセイを、脊椎動物コラゲナーゼのマトリック スとしてのバインガルテンらの報告（Weingarten and Feder，Anal.Biochem.，1 985，147，437-440(1985))に記載のチオペプチドエステルマトリックスＡｃ−Ｐ ｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−［２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイル］−Ｌｅ ｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔの開裂によって行った。報告の条件に変更を加えて、アッセ イを微量定量プレートで実施できるようにした。チオエステル結合の加水分解時 に、放出されたチオール基は５，５’−ジチオ−ビス（２−ニトロ安息香酸）（ ＤＴＮＢ）と急速に反応して黄色を発色し、それを４０５ｎｍに設定した微量定 量プレート読取装置によって測定する。阻害剤の非存在下または存在下でのスト ロメリシンによるマトリックスの開裂の速度を、室温での３０分間のアッセイに て測定する。化合物のＤＭＳＯ溶液を調製し、それを各種 濃度で希釈してアッセイ緩衝液とし（１０ｍＭＣａＣｌ2および０．２％プルロ ニック（Pluronic）Ｆ−６８を含む５０ｍＭ ＭＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ６．５） ）、それも酵素およびマトリックスの希釈に用いる。化合物の力価［ＩＣ50］を 阻害／阻害剤濃度データから計算する。本発明の化合物は、表１の代表的な例に 関するデータによって示したように、ストロメリシンを阻害する。 表１：代表的化合物のストロメリシンに対する阻害力価 医薬組成物 本発明はさらに、１以上の無毒性の医薬的に許容される担体とともに製剤され た本発明の化合物を含有する医薬組成物をも提供する。医薬組成物は特に、固体 または液体での経口投与用、非経口投与用、あるいは経直腸投与用に製剤するこ とができる。 本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、経直腸投与 、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏また は滴剤によって）、口腔内投与、あるいは経口もしくは経鼻噴霧投与することが できる。 本明細書で使用される「非経口」投与という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨 内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与形態を指すものである。 非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される無菌の水系もしく は非水系の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液と、使用直前に無菌の注射用溶液 または分散液に入れて再生するための無菌粉剤を含むものである。好適な水系お よび非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、多 価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールな ど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸 エチルなどの注射用有機エステルなどがある。例えば、レシチンなどの被覆材料 を用いたり、分散剤の場合には必要な粒径を維持したり、界面活性剤を使用する ことで、適切な流動性を維持することができる。 これら組成物にさらに、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を 含有させることがきる。微生物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノ ール、フェノールソルビン酸などの各種抗菌剤および抗真苗剤を含有させること で確実に 行うことができる。さらに、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させるこ とが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの 吸収を遅延させる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の吸収を遅らせるこ ともできる。 場合によっては、薬剤の効果を長くするために、皮下または筋肉注射からの薬 剤の吸収を遅延させることが望ましい。それは、水溶性が低い結晶性もしくは非 晶質の材料の液体懸濁液を使用することで行うことができる。別法として、薬剤 をオイル媒体に溶解または懸濁させることで、非経口投与製剤の吸収遅延が行わ れる。注射用デポー製剤は、薬剤がポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分 解性ポリマーに入った微小カプセル封入基材を製剤することで得られる。ポリマ ーに対する薬剤の比率および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出 の速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例としては、ポリ（ オルトエステル）およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組 織と適合性であるリポソームもしくは微細乳濁液に薬剤を捕捉させることによっ ても得られる。 注射製剤は、例えば細菌保持フィルターで濾過することで、あるいは無菌水そ の他の無菌注射用媒体に使用直前に溶解もしくは分散させることができる無菌固 体組成物の形で滅菌剤を組み込むことで滅菌することができる。 経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがあ る。そのような固体製剤では、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム などの１以上の不活性で医薬的に許容される賦形剤もしくは担体および／または ａ）デンプン類、ラクトース、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸な どの充填剤もしくは増量剤；ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン 酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤； ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモも しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム などの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物 などの吸収促進剤；ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセ リンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；なら びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ ン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムお よびそれらの混合物などの潤滑剤と活性化合物を混合する。カプセル、錠剤およ び丸薬の場合、製剤には緩衝剤を含有させることもできる。 同様の種類の固体組成物を、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエ チレングリコール類などの賦形剤を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの 充填剤として使用することもできる。 錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤という固体製剤は、医薬製剤業界で 公知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティング剤および外 殻を用いて得ることができる。それら製剤には適宜に不透明化剤を含有させるこ とができ、腸管の一定の部分のみまたはその部分で優先的に、好ましくは徐放的 に有効成分を放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例と しては、ポリマー物質およびロウなどがある。 活性化合物は、適切な場合には１以上の上記賦形剤を含む微小カプセル製剤と することもできる。 経口投与用の液体製剤には、医薬的に許容される乳濁液、液 剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。液体製剤には、活性化合 物に加えて、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希 釈剤、可溶化剤ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコー ル、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実 油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油） 、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類 およびソルビタンの脂肪酸エステル類およびそれらの混合物などの乳化剤を含有 させることができる。 不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤 、芳香剤、香味剤などの補助剤を含有させることもできる。 懸濁液には、活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール 類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セル ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカン トならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。 経直腸投与または経膣投与用組成物は好ましくは、カカオバター、ポリエチレ ングリコールまたは坐剤用ロウなどの好適な非刺激性賦形剤もしくは担体と本発 明の化合物を混合することで調製することができ、室温で固体であるが体温で液 体であることから直腸もしくは膣腔で融解して活性化合物を放出する坐剤である 。 本発明の化合物は、リポソームの形で投与することもできる。当業界で公知の ように、リポソームは一般にリン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソ ームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成され る。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される、代謝可能 な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソームの形態での本発明の 組成物には、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有させる ことができる。好ましい脂質は、天然および合成の両方のリン脂質類およびホス ファチジルコリン類（レシチン類）である。 リポソームの形成方法は当業界で公知である（例えば、Prescott，Ed.，Metho ds in Cell Biology ，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p. 33 et seq.参照）。 本発明の化合物の局所投与用製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤など がある。活性化合物を、無菌条件下に、医薬的に許容される担体および必要に応 じて保存剤、緩衝剤もしくは推進剤と混合する。眼科製剤、眼球軟膏、粉剤およ び液剤も、本発明の範囲に含まれるものと想到される。 本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患 者、組成物および投与形態において所望の治療応答を達成する上で有効な活性化 合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定化合物の 活性、投与経路、治療する状態の重度、投与を受ける患者の状態および病歴によ って決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要な量より低いレベル で化合物用量を開始し、用量を漸増させて所望の効果を得るようにすることは、 当業界の技術の範囲に含まれるものである。 哺乳動物患者への経口投与での用量レベルは、一般に活性化合物約１〜約５０ ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。所望に応 じて、有効１日用量を複数の用量に分けて投与することができ、例えば１日当た り２〜４回に分けて投与することができる。本発明の化合物の製造 本発明の化合物は、各種合成経路で製造することができる。代表的な手順を、 以下の図式１〜１０に示してある。以下の図式は主としてチロシンから誘導され る大環状化合物の製造を説明したものであるが、多くの天然および合成の両方の アミノ酸のいずれかに切り替えることで、所望の大環状化合物が形成されること は明らかである。 図式およびそれに続く実施例の説明で使用した略称は以下の通りである。ＴＨ Ｆ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＴＯＡｃ ：酢酸エチル；Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；ＩＰＡ：イソプロパノール；ＥＴ ＯＨ：エタノール；ＭｅＯＨ：メタノール；ＡｃＯＨ：酢酸；ＨＯＢＴ：１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；Ｂｕ3 Ｐ：トリブチルホスフィン；ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピ ペリジン；ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（ １Ｈ）−ピリミジノン。 図式１ａおよびｂには、Ｗが−ＯＨである式６の化合物なら びにＷがＮＨＯＨであって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ13およびＲ14が上記で定義した 通りである式７の化合物の製造について説明してある。図式１ａによれば、３級 アミン塩基、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ） などの好適なカップリング剤の存在下に、酸１とアミノアミド２とをカップリン グさせることでアミド３が得られる。例えばボランのテトラヒドロフラン溶液を 用いた３のハイドロボレーションとそれに続く過酸化水素水による後処理によっ て、アルコール４が得られる。ミツノブ条件を用いて(Mitsunobu et al.，J.Am. Chem.Soc.，1972，94，679)、４の環化を行うことができる。例えば、トリフェ ニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレートの溶液に４を加えることで、 大環状化合物５が得られる。５の相当するカルボン酸６への変換は、例えばトリ フルオロ酢酸または塩化水素のジオキサン溶液を用いるｔｅｒｔ−ブチルエステ ルの酸性除去によって行われる。ＥＤＣＩ・ＨＣｌなどの好適なカップリング剤 の存在下に、ヒドロキシルアミンまたはＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルヒ ドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン等価物でその酸を処理する ことで、ヒドロキサム酸化合物７が得られる。そのカップリング反応には、Ｏ− ベンジルヒドロキシルアミンも用いることができる。次に、得られるＯ−ベンジ ルヒドロキサム酸化合物を水素および１０％パラジウム炭素などのパラジウム触 媒で処理して、ヒドロキサム酸化合物７を得ることができる。 図式１ａ 図式１ｂに示したヒドロキサム酸化合物７製造の別途経路では、３の製造に使 用される条件下での、酸１と２のベンジルエステル類縁体との反応が関与する。 得られるアミド８を上記の 環化条件に曝し、次にベンジルエステルの水素化的脱離を行ってカルボン酸９を 得る。ＥＤＣＩ−ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、Ｎ−メチルモルホリンおよび式ＨＮＲ13Ｒ14 の１級もしくは２級アミンで９を処理することでアミド５を得て、それを上記 の方法に従ってヒドロキサム酸化合物７に変換することができる。 図式１ｂ 中間体２の製造は、図式２に示したように、例えばＥＤＣＩ・ＨＣｌ、ＨＯＢ ｔおよびＮ−メチルモルホリンを用いて、一般式ＨＮＲ13Ｒ14の必要なアミンで 市販の酸１０を処理することで行う。得られるアミド１１について、トリフルオ ロ酢酸または塩化水素のジオキサン溶液を用いるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル窒 素保護基の酸性脱離を行って、アミド２を得る。酸１２をエーテル性ジアゾメタ ンで処理してメチルエステル１３を生成することで、一般式１５のアミノケトン 類が得られる。この化合物を次に、Ｒ17ＭｇＸ(ＸはＢｒ、ＣｌもしくはＩであ る) もしくはＲ17Ｌｉなどのアニオンと反応させてケトン１４を生成する。ｔｅｒｔ −ブチル保護基の酸性脱離によってアミノケトン１５を得る。別法として、カル ボン酸１２をフェニルリチウムなどの炭素アニオンで処理して、直接１４を得る ことができる。図式１のアミノアミド２に代えてアミノケトン１５を用いて、「 Ｚ」＝−ＣＯＲ17である大環状化合物を製造することができる。 図式２ 中間体１の製造を図式３に示してある。リチウムジイソプロピルアミドなどの 好適な塩基でオキサゾリジノン１６を処理し、次にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル を加え、塩基性加水分解を行うことで、カルボン酸１７が得られる。この酸を、 リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基２当量以上で処理し、次に４−ブロ モ−１−ブテンなどのアルケニルハライドで処理する。得られるコハク酸ジアル キル１８を再度リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理し、次にメタ ノール（Ｒ1＝Ｈ）またはヨウ化メチルなどのアルキルハライド（Ｒ1＝アルキル ）で処理することで、置換コハク酸化合物１を得る。 図式３ 「Ｙ」が−Ｏ−である本発明の化合物の製造を図式４に示してある。公知のア セトニド１９（British Biotechnology PCT出願WO 94/02446）を最初に炭酸カリ ウムなどの塩基で処理し、次に臭化アリルなどのアルケニルハライドで処理する 。例えば塩酸などを用いるアセトニド基の酸性脱離によって相当するヒ ドロキシ酸を得て、それを炭酸カリウムなどの塩基と臭化ベンジルで処理するこ とでアルコール２０が得られる。水素化ナトリウムと臭化アリルを用いる２０の Ｏ−アルキル化と、次に例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０）を用いるパラジウム触媒エステル脱保護によって、アリルエーテル２１ を得る。２１と２とのカップリングと、それに続く上記の図式１で説明したよう なハイドロボレーションおよび環化によって、大環状化合物２２が得られる。例 えば水素および１０％パラジウム炭素を用いるベンジルエステルの水素化脱離に よって酸２３を得て、それを上記の方法に従って大環状ヒドロキサム酸化合物２ ４ に変換することができる。 図式４ 図式５に従って、ベンズイミダゾールを有する大環状化合物が得られる。ＨＮ Ｒ13Ｒ14を１，２−フェニレンジアニンとして、図式１に記載の方法に従って製 造されるｏ−アミノアミド２５を、カンファースルホン酸などの酸とともに加熱 することで、ベンズイミダゾール２６を生成する。この化合物の相当するカルボ ン酸２７およびヒドロキサム酸化合物２８への変換は、図式１に示した手順と同 様にして行う。 図式５ ３０などの大環状オレフィンは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（Ｏ）のような好適なパラジウム触媒およびトリエチルアミンなど のアミン塩基でヨウ化アリール２９を処理し、アセトニトリルなどの溶媒中で加 熱することで得られる。オレフィン３０は、図式１に示した手順に従って、相当 する酸３１およびヒドロキサム酸化合物３２に変換される。図式６ トリプトファン由来の大環状化合物は、図式７に従って製造される。アルコー ル３３は、例えばピリジンなどの３級塩基の存在下に、ｐ−トルエンスルホニル クロライドと反応させてトシレート３４を得ることで、好適な脱離基に変換され る。この化合物を、例えば水と塩化メチレンの混合液中で、水酸化カリウムおよ び塩化ベンジルトリメチルアンモニウムを用いる相間移動アルキル化条件に曝露 する。得られる大環状エステル３５を、図式１に記載の手順に従って、相当する 酸３６およびヒドロキサム酸化合物３７に変換する。 図式７ 本発明のｐ−アミノフェニルアラニン由来化合物は、図式８に示した方法に従 って製造される。最初にアルコール３８を、メタンスルホニルクロライドとトリ エチルアミンなどの３級アミンを用いて、それのメシレートに変換する。それを 、イソプロパノールなどの溶媒中、１０％パラジウム炭素およびトリエチルアミ ンを用いて水素化することで、大環状エステル３９を直接生成する。図式１に示 した反応手順によって、酸４０およびヒドロキサム酸化合物４１に変換する。ア ルコール３８はさらに、例えばクロム酸の硫酸溶液を用いて酸化して酸４２とす ることもできる。パラジウム触媒で水素を用いて、芳香族ニトロ基の水素化を行 う。トリエチルアミンなどの３級アミン塩基の存在下に、ビス（２−オキソ−３ −オキサゾリジニル）ホスフィニルクロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）などのカップリ ング剤で処理することで、ラクタムを形成して４３を得て、それを図式１に示し た方法に従って、相当する酸４４およびヒドロキサム酸化合物４５に変換する。図式８ 図式９に従って、カーバメートおよび尿素由来の大環状化合物を製造すること ができる。炭酸ナトリウムの存在下に、臭化ブロモアセチルでアルコール４６を 処理する。得られるエステル４７を、例えばトリエチルアミンなどの３級アミン 塩基の存在下に、１０％パラジウム炭素を用いる水素化条件に曝露して、大環状 化合物４８を得る。図式１に示した条件下で、４８のｔｅｒｔ−ブチルエステル 基を酸４９とヒドロキサム酸化合物５０に変換することができる。トリエチルア ミン存在下にメタンスルホニルクロライドと反応させることで、アルコール４６ を相当するメタンスルホン酸エステル５１に変換する。フッ化トリ−ｎ−ブチル アンモニウムの存在下に、メシレート５１を トリメチルシリルアジドと反応させることで、アジド５２を生成する。この化合 物をパラジウム触媒で水素に曝し、得られるジアミンをカルボニルジイミダゾー ルなどのホスゲン誘導体で処理することで、尿素５３を得ることができる。図式 １に記載の方法に従って、このエステルを相当する酸５４およびヒドロキサム酸 化合物５５に変換する。 図式９ 大環状ラクトン類の製造を図式１０に示してある。パラジウム触媒で水素を用 いて、５５のベンジルエステルの水素化を行う。得られるヒドロキシ酸を、テト ラヒドロフランなどの好適な溶媒中、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリ ジンおよびトリブチルホスフィンで処理して、５６を生成する。このエ ステルを、図式１に記載の方法に従って相当する酸５７およびヒドロキサム酸化 合物５８に変換することができる。 図式１０ 以上の記載については、以下の実施例を参照することでさらに理解を深めるこ とができるが、以下の実施例は説明を目的としたものであって、添付の請求の範 囲で定義される本発明の範囲を限定するものではない。コハク酸エステル１の製造 段階１ ４−メチル吉草酸（５０．７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４ ０ｍＬ、６５．２ｇ、０．５４ｍｏｌ）の混 合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を加熱して、１０ｃｍビグロ−カラムで 過剰の試薬を蒸留した。次に、酸塩化物を蒸留して、ｉ（４８．４３ｇ、８４％ ）を得た。沸点１３５〜１３８℃。段階２ ４Ｓ−ベンジル−２−オキサゾリジノン（６２．２ｇ、０．３５ｍｏｌ）のＴ ＨＦ（６００ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに１時間かけてｎ−ブチルリチウ ム（１４０ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。３０分後、ｉ（０．３５９ ｍｏｌ）を１０分間かけて加え、その間温度は−６０℃まで上昇した。１時間後 、浴を外し、反応混合物を昇温させて０℃とした。飽和塩化アンモニウムで反応 停止し、混合物を沈降させ、上清を傾斜法にて取り、濃縮した。合わせた残留物 を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水、１Ｍ重炭酸ナトリウム、水およ びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を蒸 留し、少量の前留分を廃棄してｉｉを得た （９２．９ｇ、９６％）。沸点１５４〜１５６℃／０．１５ｍｍ。段階３ 機械的に撹拌した−７８℃のｉｉ（９２．９ｇ、０．３３７ｍｏｌ）のＴＨＦ （１リットル）溶液に、４０分間かけてビス（トリメチルシリル）アミドナトリ ウム（３７５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し 、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（５５ｍＬ、７２．６ｇ、０．３７２ｍｏｌ）を３０分 間かけて加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、冷却浴を外し、混合物を０℃ま で昇温させた。飽和塩化アンモニウムによって反応を停止した。十分混和した後 、混合物を沈降させ、上清を傾斜法にて取り、濃縮し、残留物と合わせた。その 混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水、１Ｍ重炭酸ナトリウム、 水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸留によって濃縮して約 ２５０ｍＬとした。ヘキサン７５０ｍＬとともに蒸留し、氷浴で冷却した後、得 られた結 晶を回収し、ヘキサンで洗浄して、ｉｉｉ（１０４．６ｇ）を得た。融点１０１ 〜１０２℃。母液を濃縮し、残留物をシリカケルでのクロマトグラフィー（５か ら１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、生成物の分画を結晶化させて 、追加の７．６ｇを得て、総量１１２．２ｇを得た（８５％）。段階４ ｉｉｉ（１１２．２ｇ、０．２８８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２リットル）溶液 を０℃とし、それに水（１００ｍＬ）および３０％過酸化水素（１１０ｍＬ、３ ６．６ｇ、１．０８ｍｏｌ）を加えた。水酸化リチウム・１水和物（１７．８ｇ 、０．４２４ｍｏｌ）の水溶液（水４００ｍＬ）を２５分間かけて少量ずつ加え 、得られた溶液を１時間撹拌した。混合物を緩やがな窒素気流下で濃縮して約８ ００ｍＬとした。キラルのオキサゾリジノンの種を加えた後、混合物を冷却し、 濾過して、補助（auxiliary）の部分を除去し、水で十分に洗浄した。濾液を塩 化メチレンで抽出して（３回）、キラルのオキサゾリジノンの 残分を除去した。合わせた有機抽出液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄 した。塩基層を１Ｍ硫酸で酸性としてｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。水お よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した後、残留物と してＲ−２−（ｉ−ブチル）コハク酸４−ｔ−ブチルエステル６４．９ｇ（９８ ％）を得た。段階５ ジイソプロピルアミン（３．７ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ ）溶液を−７８℃に冷却したものにｎ−ブチルリチウム（１１．４ｍＬ、２８． ４ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えることで調製したリチウムジイソプ ロピルアミドの−７８℃溶液に、ｉｖ（２．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （２０ｍＬ）溶液を−７８℃としたものをカニューレによって流し込んで加えた 。得られた透明黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ヨウ化ブテニル（２．５８ ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。その混合物を昇温させて室温とし、 終夜撹拌した。反応混合物を１：１エーテル−水に投入し、分離した水層をエー テルで抽出した（２回）。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＨＳＯ4水溶液およびブラ インで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィー（２％から５％イソプロパノール−ヘキサン）によって、透明液体とし てエピマー性コハク酸エステルｖ（２．３０ｇ、＞９：１シン／アンチ）を得た 。段階６ ジイソプロピルアミン（２．６ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ ）溶液を−７８℃に冷却したものにｎ−ブチルリチウム（７．８ｍＬ、１９．５ ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えることで調製したリチウムジイソプロ ピルアミドの−７８℃溶液に、エピマー性コハク酸イソブチルｖ（２３ｇ、８． １ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃としたものをカニューレによっ て流し込んで加えた。得られた透明黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、昇温さ せて０℃とし、 再度冷却して−７８℃とした。メタノール（１ｍＬ）を加え、溶液を昇温させて ０℃とした。反応混合物を１：１エーテル−水に投入し、分離した水層をエーテ ルで抽出した（２回）。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＨＳＯ4水溶液およびブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、エピマー性混合物（２： １アンチ／シン）のコハク酸エステルｖｉを得て、それはフラッシュクロマトグ ラフィー（１０から５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって分離することができ た。コハク酸エステル２の製造 ４−ブロモ−１−ブテンに代えて臭化アリルを用いた以外、コハク酸エステル １の製造に用いた方法に従って所望の化合物を製造した。コハク酸エステル３の製造 ４−ブロモ−１−ブテンに代えて５−ブロモ−１−ペンテンを用いた以外、コ ハク酸エステル１の製造に用いた方法に従って所望の化合物を製造した。コハク酸エステル４の製造 段階１ 窒素下の４−ブロモトルエン（３６．９ｍＬ、５１．３ｇ、０．３ｍｏｌ）、 ４−ペンタン酸（３０．６ｍＬ、３０．０ｇ、０．３ｍｏｌ）、アセトニトリル （５００ｍＬ）、トリエチルアミン（１２６ｍＬ、９１．５ｇ、０．９０ｍｏｌ ）、酢酸パラジウム（１．３５ｇ、６ｍｍｏｌ）およびトリ−（ｏ−トリル）ホ スフィン（４．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくり加熱して、緩やかに 還流させた（還流が開始すると、軽い 発熱が認められた）。１８時間還流させた後、混合物を氷浴で冷却し、固体を濾 去し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を濃縮して少量とし、残留物を１Ｍ炭 酸ナトリウム水溶液とエーテルとの間で分配した。水層をエーテルで抽出した。 合わせたエーテル層を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。塩基性溶液を活性 炭で処理し、濾過した。濾液を３Ｍ塩酸で酸性とした。氷浴で冷却後、柔らかい 固体を濾過し、氷水で洗浄し、水酸化ナトリウムで脱水して、ｖｉｉ（４５ｇ） を異性体の混合物として得た。それをそれ以上精製せずに使用した。段階２ 異性体の混合物ｖｉｉを、ＴＨＦ６００ｍＬ中、１０％パラジウム炭素９ｇで 、４気圧の水素下に１８時間水素化した。溶液を濾過および濃縮した後、残留物 をヘキサンから結晶化させて、５−（４−トリル）ペンタン酸（ｖｉｉｉ、３３ ｇ、融点７７〜７８℃）を得た。段階３ ３０ｂ（１１．０２ｇ、５７ｍｍｏｌ）と塩化チオニル１２ｍＬの混合物を２ ４℃で１８時間撹拌し、加熱して過剰の塩化チオニルをほとんど留去した。短い 塔の蒸留によって、５−（４−トリル）ペンタノイルクロライド（３０ｃ、沸点 約１１０℃／０．３５ｍｍ）１１．７４ｇ（９７％）を得た。段階４ ４Ｓ−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１０．３６ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＴ ＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それにｎ−ブチルリチウム（２３．５ ｍＬ、２．５Ｍ）を２５分間かけて加えた。３０分後、３０ｃ（５５．７ｍｍｏ ｌ）を一気に加え、その間に反応温度は−４５℃まで上昇した。反応混合物を昇 温させて０℃とし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止した。混合物 を沈降させ、上清を傾斜法によって取 り、濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、１Ｍ重 炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し た後、溶液を濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（１０から２０％酢酸 エチル−ヘキサン）を行って３０ｄ（１７．８３ｇ、８９％）を得た。段階５ ｉｉｉに代えてｘを用い、４−ブロモ−１−ブテンに代えて５−ブロモ−１− ペンテンを用いた以外、コハク酸エステル１の製造の段階４、５および６を用い て、所望の化合物を製造した。コハク酸エステル５の製造 ５−ブロモ−１−ペンテンに代えて、ヘルクイストら記載の 方法（Helquist et al.，Tetrahedron Lett.，1985，26，5393）に従って製造し たＴＢＤＭＳＯ（ＣＨ2）4Ｉ（１０．８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を用いた以外、 コハク酸エステル４の製造についての手順の段階５を用いて、所望の化合物を製 造した。コハク酸エステル６の製造 段階１ ３−ブテン酸メチル（９７％、１０．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ （１００ｍＬ）溶液を０℃とし、それに滴下漏斗を用いて９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１９４ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応混合 物を室温で５時間撹拌した。得られた溶液に、脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）、テト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(３．０３ ｇ、２．６２ｍｍｏｌ)、１−ブロモ−４−プロピルベンゼン（９８％、１３． ８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）および粉末ナトリウムメトキシド（９５％、７．７２ｇ 、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間、還流下に撹拌した。反応 混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液に投入した。混合物を エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、濃縮して、粗生成物を淡褐色油状物として得た。フラッシュクロマト グラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサン、１：４）によってｘｉｉ（６．４ｇ）を得 た。段階２ エステルｘｉｉｉを加水分解し、続いて５−ブロモ−１−ペンテンに代えてＴ ＢＤＭＳＯ（ＣＨ2）4Ｉを用い、コハク酸エステル４製造の段階３、４および５ に従ってカルボン酸をコハク酸エステルに変換することで、所望の化合物を得た 。コハク酸エステル７の製造 ４−ブロモ−１−ペンテンに代えてＴＢＤＭＳＯ（ＣＨ2）4Ｉを用いる以外、 コハク酸エステル１製造で使用した手順に従って、所望の化合物を製造した。コハク酸エステル８の製造 酸ｖｉｉｉに代えて６−ベンジルオキシヘキサン酸を用いる以外、コハク酸エ ステル５と同様にして、所望の化合物を製造した。コハク酸エステル９の製造 酸ｖｉｉｉに代えて４−ペンテン酸を用いる以外、コハク酸エステル５と同様 にして、所望の化合物を製造した。実施例１ 実施例１Ａ コハク酸エステル１、ベンジルチロシントシレート塩（８．１ｇ、１８．４ｍ ｍｏｌ、Aldrich Chemical Co.）、ＨＯＢＴ（２．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）お よびＮＭＭ（４ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を０℃とし 、それにＥＤＣ（３．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を一気に加えた。得られた溶液 をゆっくり昇温して室温とし、３日間撹拌してから、水と酢酸エチルが入った分 液漏斗に投入した。分液した水層を酢酸エ チルで抽出し（３回）、合わせた有機層を１Ｍ ＮａＨＳＯ4水溶液、１Ｍ Ｎ ａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下 に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2から２ ％メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2）を行って、中間体１ｂ８．２６ｇを白色泡状物とし て得た。実施例１Ｂ ＴＨＦ ７７ｍＬに溶かした１ｂ（８．２５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を ０℃とし、それにＢＨ3溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５１．３ｍＬ、５１．３ｍｍ ｏｌ）を注射器で１０分間かけて滴下した。得られた溶液を０℃で１．５時間撹 拌した。エタノール（１５．４ｍＬ）を５分間かけて加え、次にｐＨ７緩衝液（ ３０ｍＬ）および３０％Ｈ2Ｏ2溶液（３０ｍＬ）を加えた。１０分後、冷却浴を 外し、濁った混合物を室温で２．５時間撹拌してから、濃縮して１／２量とし、 ブラインと酢酸エチルの 混合物に加えた。分液した水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層 をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッ シュクロマトグラフィー（２％メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2から５％メタノール−Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）によって、中間体１ｃ７．６２ｇを白色泡状物として得た。実施例１Ｃ １ｃ（４．５４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＢｕ3Ｐ（４．１ｍＬ、１６． ４ｍｍｏｌ）のベンゼン（８００ｍＬ）溶液に、室温でＡＤＤＰ（４．１３ｇ、 １６．４ｍｍｏｌ）を一気に加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮 した。残留物をごく少量のＣＨ2Ｃｌ2に懸濁させ、フラッシュクロマトグラフィ ー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）を行って、環状中間体１ｄ（３．１ｇ）を白 色固体として得た。実施例１Ｄ １ｄ（３．１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（６２０ｍｇ ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を水素陽圧下に３時間撹拌した。反応混合 物をセライト濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、環状中 間体１ｅ（２．５４ｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに使用 した。実施例１Ｅ １ｅ（５１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ６ｍＬに溶かした溶液を０ ℃とし、それにＮＭＭ（１５０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８５ｍ ｇ、１ ３７ｍｍｏｌ）、Ｅ ＤＣ（２６３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）ベンゼ ンスルホンアミド（２７４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、Aldrich Chemical Co.）を 加えた。得られた透明溶液を室温で終夜撹拌し、水と酢酸エチルの混合物に投入 した。分離した水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィー（３％メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2）によって、１ｆ（７５８ｍｇ）を白色 固体として得た。実施例１Ｆ １ｆ（７１７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、窒素気流下に濃縮した。 残留物をＣＨ2Ｃｌ2−メタノールの１：１混合液に溶かし、減圧下に濃縮した。 その操作を白色固体が生成するまで繰り返して、１ａ６３０ｍｇを得て、それを それ以上精製せずに使用した。実施例１Ｇ １ａ（６３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を０℃とし、そ れにＮＭＭ（２４２μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７８ｍｇ、１．３２ ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１ ５分後、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１９４ ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を一気に加え、混合物を昇温させて室温とし、終夜撹 拌した。溶液をブラインとＣＨ2Ｃｌ2の混合液中に投入した。水層をＣＨ2Ｃｌ2 で２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過 し、減圧下に濃縮した。粗固体についてフラッシュクロマトグラフィー（５％メ タノール−ＣＨ2Ｃｌ2）を行って、所望の化合物１８３ｍｇを白色固体として得 た。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ−０．６〜（−０．４）（ｍ、 １Ｈ）、０．６〜１．０（ｍ、５Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ） 、０．８０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１〜１．４（ｍ、２Ｈ）、１． ５〜１．７（ｍ、３Ｈ）、２．１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ）、 ２．５〜２．６（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９，４．８Ｈｚ）、３．３〜３．４（ｍ、２Ｈ）、３．９ 〜４．１（ｍ、２Ｈ）、４．５〜４．７（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．７Ｈｚ）、７．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２９（ｂｒｓ、 ２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８ ．１Ｈｚ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．８９（ｔ、１Ｈ）Ｊ ＝５．７Ｈｚ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２１．９、２４．５、２５．０、２５．３、 ２８．４、 ２８．７、３５．１、３７．０、３９．８、４１．１、４６．３、 ４６．９、５３．８、７３．２、１２１．３、１２１．５、１２５．９、１２９ ．０、１２９．４、１３２．４、１３２．７、１４２．４、１４３．８、１５７ ．４、１７０．４、１７１．５、１７３．０ ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ：５８９（Ｍ＋１） 元素分析：Ｃ29Ｈ40Ｎ4Ｏ7Ｓ・０．４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５８．４５；Ｈ、６．９０；Ｎ、９．４０ 実測値：Ｃ、５８．４９；Ｈ、６．９４；Ｎ、９．２０ ［α］＋５５°（ｃ０．５、ＤＭＦ）実施例２ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えてフェネチルアミン を用いた以外、実施例１Ｅ〜Ｇの方法に従って、所望の化合物を製造した。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．６〜（−０．４）（ｍ、１Ｈ）、０．６ 〜１．０（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．８０（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１〜１．４（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ 、３Ｈ）、２．０〜２．１（ｍ、１Ｈ）、２．５〜２．６（ｍ、１Ｈ）、 ２．７〜２．８（ｍ、２Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ、１Ｈ）、３．２〜３．４（ ｍ、２Ｈ）、３．９〜４．１（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、 ６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５〜７．３５（ｍ、７Ｈ）、７ ．８〜７．９（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２１．６、２４．２、２４．７、２４．９、２ ８．０、２８．４、３５．１、３６．７、４０．０、４０．８、４６．０、４６ ．６、５３．５、７２．９、１２０．９、１２１．１、１２６．０、１２８．２ 、１２８．５、１２８．７、１３２．０、１３２．４、１３９．２、１５７．０ 、１７０．０、１７１．１、１７２．７ ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ：５１０（Ｍ＋１） 元素分析：Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ、６８．３４；Ｈ、７．７１；Ｎ、８．２４ 実測値；Ｃ、６８．００；Ｈ、７．７８：Ｎ、８．０５ ［α］＋１８°（ｃ０．５、ＤＭＦ）実施例３ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えてシクロプロピルア ミンを用いた以外、実施例１Ｅ〜Ｇの方法に従って、所望の化合物を製造した。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．６〜（−０．４）（ｍ、１Ｈ）、０．３ 〜０．４（ｍ、２Ｈ）、０．６〜０．７（ｍ、２Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝６Ｈｚ）、０．８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．７〜１．０（ｍ、５Ｈ）、 １．１〜１．３（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、３Ｈ）、２．０４（見かけ のｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．５〜２．７（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｄ、 １Ｈ．．Ｊ＝１２．８，４．１Ｈｚ）、３．９〜４．１（ｍ、２Ｈ）、４．５〜 ４．６（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５〜７． ２５（ｍ、２Ｈ）、７．７〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、 １Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：５．６０、５．８３、２１．６、２２．２、２ ４．２、２４．７、２４．９、２８．０、２８．４、３６．５、４０．８、４６ ．０、４６．５、５３．４、７２．９、１２０．９、１２１．２、１２８．６、 １３２．０、１３２．４、１５７．０、１７０．０、１７２．２、１７２．６ ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ：４４６（Ｍ＋１） 元素分析：Ｃ24Ｈ35Ｎ3Ｏ5・０．３Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６３．９２；Ｈ、７．９６；Ｎ、９．３２ 実測値：Ｃ、６３．８６；Ｈ、７．９６；Ｎ、９．３９ ［α］＋１７°（ｃ０．５、ＤＭＦ）実施例４ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えてアニリンを用いた 以外、実施例１Ｅ〜Ｇの方法に従って、所望の化合物を製造した。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ−０．５〜（−０．４）（ｍ、１Ｈ）、０．６〜 １．０（ｍ、４Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３）、０．８１（ｄ、３Ｈ 、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１〜１．４（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．６５（ｍ、２ Ｈ）、１．６９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ）、２．１２（ｄｔ、 １Ｈ、Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ）、２．６９（ｂｒｔ、１Ｈ）Ｊ＝１２．６Ｈ ｚ）、３．９〜４．０（ｍ、１Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ、１Ｈ）、４．７５〜 ４．９０（ｍ、１Ｈ）、６．９〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ）、７．２５〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．６．（ｄ．２Ｈ、Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．７０（ｓ、１Ｈ） 、１０．０（ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２１．６、２４．２、２４．７、２５．０、２８ ．１、２８．４、３６．７、４０．８、４６．０、４６．６、５４．４、７３． ０、１１９．１、１２１．０、１２１．３、１２３．３、１２８．８、１３２． １、１３２．３、１３８．８、１５７．１、１７０．０、１７０．１、１７２． ９ ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ：４８２（Ｍ＋１） 元素分析：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６４．９１；Ｈ、７．４６；Ｎ、８．４１ 実測値：Ｃ、６４．８５；Ｈ、７．１６；Ｎ、８．２９ ［α］＋３８°（ｃ０．４、ＭｅＯＨ）実施例５ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えてモルホリンを用い た以外、実施例１Ｅ〜Ｇの方法に従って、所望の化合物を製造した。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．６〜（−０．４）（ｍ、１Ｈ）、０．６ 〜１．０（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．７８（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１４（ｄｔ、１Ｈ）Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ ）、１．２〜１．４（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６８ （ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ）、２．１０ （ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ）、２．７９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２． ６Ｈｚ）、２．９〜３．０（ｍ、１Ｈ）、３．４〜３．８（複合ｍ、８Ｈ）、３ ．９〜４．１（ｍ、２Ｈ）、５．０〜５．１（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ 、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．００（ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２１．６、２４．０、２４．８、２５．０、２ ８．２、２８．５、４０．３、４０．９、４５．７、４６．５、４８．９、６６ ．１、７２．８、１２０．７、１２０．８、１２９．１、１３１．９、１３２． ２、１５７．１、１６９．７、１７０．０、１７２．５ ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ：４７６（Ｍ＋１） 元素分析：Ｃ25Ｈ37Ｎ3Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６１．９６；Ｈ、７．９０；Ｎ、８．６７ 実測値：Ｃ、６１．８６；Ｈ、７．６８；Ｎ、７．２４ ［α］＋６５°（ｃ０．４、ＭｅＯＨ）実施例６ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えて２−アミノピリジ ンを用いた以外、実施例１Ｅ〜Ｇの方法に従って、所望の化合物を製造した。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．６〜（−０．４）（ｍ、１Ｈ）、０．６ 〜１．０（ｍ、４Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．８３（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１〜１．４（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．８（ｍ 、３Ｈ）、２．１３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ）、２．６６（ｔ 、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３，６．０Ｈ ｚ）、３．９〜４．０（ｍ、１Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ、１Ｈ）、４．８〜５ ．０（ｍ、１Ｈ）、６．９〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ、１Ｈ） 、７．２５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ ＝８．１，１．８Ｈｚ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．０６（ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４，２．１Ｈｚ ）、１０．３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２１．６、２４．２、２４．８、２５．０、２ ８．１、２８．４、３６．３、４０．８、４６．１、４６．７、５４．６、７３ ．１、１１３．６、１１９．６、１２１．１、１２１．６、１２８．８、１３２ ．２、１３２．４、１３９．０、１４７．４、１５１．４、１５７．３、１７０ ．０、１７１．１、 １７３．２ ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ：４８３（Ｍ＋１） 元素分析：Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ5・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６２．３８；Ｈ、７．２４．Ｎ、１１．１９ 実測値：Ｃ、６２．０４；Ｈ、７．４４；Ｎ、９．７０ ［α］＋３４°（ｃ０．６、ＭｅＯＨ）実施例７ 実施例７Ａ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えて１，２−フェニレ ンジアミンを用いた以外、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、所望の化合物を製 造した。実施例７Ｂ ７ｂおよびカンファースルホン酸（６０ｍｇ）のトルエン（１５ｍＬ）および ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を３時間、還流下に撹拌した。得られた褐色溶液を冷却し 、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2）を行 って、７ｃ（１．０ｇ）を淡黄褐色固体として得た。実施例７Ｃ 実施例１ＦおよびＧの方法に従って、７ｃから所望の化合物を製造した。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．５〜（−０．３）（ｍ、１Ｈ）、０．６ 〜１．０（ｍ、４Ｈ）、０．５９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．６４（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１〜１．４（ｍ、２Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ 、３Ｈ）、２．０〜２．１（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈ ｚ）、４．０〜４．２（ｍ、２Ｈ）、５．４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ 見かけのｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．３２ （ｂｒ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．４〜７．５（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ 、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ）、１ ２．２（ｓ、１Ｈ）13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ．２１．６、２４．１、２４．７、２８．１、２ ８．５、３８．０、４０．９、４６．１、４６．６、４７．９、７２．９、１１ １．３、１１８．５、１２１．１、１２１．２、１２１．９、１２８．８、１３ ２．２、１３２．５、１５４．９、１５７．２、１７０．１、１７２．６ ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ：４７９（Ｍ＋１） 元素分析：Ｃ27Ｈ34Ｎ4Ｏ4・１．４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６４．３７；Ｈ、７．３６；Ｎ、１１．１２ 実測値：Ｃ、６４．４７；Ｈ、７．４１；Ｎ、１０．３５ ［α］−３９°（ｃ０．５、ＤＭＦ）実施例８ 実施例８Ａ ＢＯＣ−Ｌ−チロシン（２．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．７ ０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにメチルアミ ン塩酸塩（６７５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．１６ｍＬ、２．９ｍ ｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＥＤＣ（２．７６ｇ、１４ｍｍｏ ｌ）を加え、氷浴で撹拌を２時間続け、室温でさらに３日間撹拌した。反応混合 物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽 出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物を 得た。ごく少量の酢酸エチルを加え、懸濁液を溶液が得られるまで加熱した。室 温で結晶化させて、白色固体としての８ａを濾過によって回収した（１．９７ｇ 、収率６７％）。実施例８Ｂ 段階１ ジイソプロピルアミン（５４１ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ） 溶液を−７８℃とし、それにブチルリチウム （２ｍＬ、５ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下し、溶液を１５分間撹拌 した。（Ｒ）−イソブチルコハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２． １７ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を滴下し た。得られた黄色溶液を−７０℃で１時間撹拌し、４−ブロモ−１−ブテン（３ ５４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を８分間かけて滴下した 。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、ＬｉＩ（３５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。冷却浴を外し、撹拌を室温で終夜続けた 。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチル中に投入し、有機 層を取り置いた。水層を酢酸エチルで１回洗浄し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物を得て、それをシリカゲルでのフ ラッシュクロマトグラフィーによって精製して（１５％酢酸エチル−ヘキサン） 、８ｂ２４４ｍｇを黄色ガム状物として得た（収率４０％）。異性体比は約６： １であった。段階２： ジイソプロピルアミン（５２３ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ） 溶液を−７８℃とし、それにブチルリチウム （１．９３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下し、溶液を １５分間撹拌した。８ｂ（６１１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ） 溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて−２０℃とし、１５分間撹拌してから 冷却して−７８℃とし、メタノール（３５６ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液で反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、飽和塩化アンモ ニウム水溶液と混合し、希ＨＣｌを加えてｐＨを４に調節した。溶液を酢酸エチ ルで２回抽出し、有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濾液を濃 縮して、８ｂ（５９４ｍｇ）を黄色ガム状物として得た。ＣＭＲで測定したそれ の異性体比は１：１．５シン：アンチであった。実施例８Ｃ ＢＯＣ−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド（８ａ、６２７ｍｇ、２．１３ｍｍ ｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（６ｍＬ）を滴下 した。得られた黄色溶液を室温で ４時間撹拌し、濃縮して乾固させた。残留物についてトルエンとの共沸を２回、 エーテルとの共沸を１回行ってオフホワイト固体を得て、それを化合物８ｂ（５ ６１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７１６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ ＭＭ（５６２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）の入った氷浴冷却 したフラスコに加えた。得られた橙赤色溶液を３０分間撹拌し、ＥＤＣ（５３４ ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を固体として加えた。氷浴での撹拌を２時間続け、室 温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エ チルで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、脱水し、濾過し、濾液を濃縮して黄 色油状物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール−塩化 メチレン）によって精製して、８ｃ（７８３ｍｇ、収率８３％）を白色粉末とし て得た。実施例８Ｄ 実施例１Ｃの方法に従って、ハイドロボレーション／酸化に よって、８ｃから所望の化合物８ｄを製造した。実施例８Ｅ トリフェニルホスフィン（４１９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ ０ｍＬ）溶液を−５℃とし、それにジエチルアゾジカルボキシレート（２４９ｍ ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、溶液を３０ 分間撹拌した。８ｄ（４６５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２０ ｍＬ）溶液を滴下し、溶液を１時間撹拌した。反応混合物をブラインに投入し、 有機層を取り置いた。水相を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ、脱水し、濃 縮して黄色ガム状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸 エチル−ヘキサン）によって精製して所望の化合物８ｅ（７５ｍｇ）を得た。実施例８Ｆ 実施例１Ｆの方法に従い、トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液を用いて８ｅ をケン化することで、所望の化合物８ｆを製造した。実施例８Ｇ ８ｇ（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液を０℃と し、それにＮＭＭ（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９ｍｇ、０． １４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液およびＥＤＣ（２７ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ルヒドロキシルアミン（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （０．２ｍＬ）溶液を加え、撹拌を氷浴で３０分間、室温で３日間続けた。反応 混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合 わせた有機抽出液を脱水し、濃縮して透明ガム状物を得た。ガム状物をジエチル エーテルと混合し、得られた懸濁液を濾過して白色固体３２ｍｇを得た（収率６ １％）。それの一部（９．８ｍｇ）をアセトニトリル１．５ｍＬ、メタノール０ ．５ｍＬおよび水２．０ｍＬの混合液に溶かし、Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣカラムに 負荷し、１０％アセトニトリル／９０％水から７０％アセトニトリル／３０％水 への勾配溶離を行った。先に溶出したピークを回収・濃縮して、アンチ化合物を 白色粉末（３．１ｍｇ）として得て、遅く溶出したピークを回収・濃縮して、シ ン化合物を白色粉末（３．４ｍｇ）として得た。アンチ 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４１（ｓ、１Ｈ）、 ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７９〜７．８７（ｃ、１Ｈ）、７．６９〜７．７６ （ｃ、１Ｈ）、７．５１〜７．６７（ｃ、１Ｈ）、７．１６〜７．２８（ｃ、１ Ｈ）、６．８７〜６．９６（ｃ、２Ｈ）、４．５３〜４．６４（ｃ、１Ｈ）、 ３．８８〜４．１３（ｃ、２Ｈ）、３．０１〜３．１１（ｃ、１Ｈ）、２．５４ 〜２．６９（ｃ、４Ｈ）、２．００〜２．１３（ｃ、１Ｈ）、１．５１〜１．７ ３（ｃ、３Ｈ）、１．１２〜１．３６（ｃ、２Ｈ）、０．８４〜０．９５（ｃ、 １Ｈ）、０．８０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ ）、０．５０〜０．６７（ｃ、１Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７２．68、１７２．６ ５、１７１．５６、１５７．０３、１３２．０５、１２８．６４、１２１．２６ 、１２０．９９、９７．７５、７２．９７、５３．４９、４６．６１、４５．９ ７、４０．８３、３６．７５、２８．３８、２８．０４、２５．４５、２４．９ ３、２４．７５、２４．２２、２１．６０ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００、２９５０、２９４０、１６４０、１５３０、１５ １０、１２１０、１１９０ｃｍ-1 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４２０（ｍ＋Ｈ）+ シン 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．９０（ｂｓ、１Ｈ）、 ７．９４〜８．０１（ｃ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０ ５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５， ４．５Ｈｚ）、６．７３〜６．７９（ｃ、２Ｈ）、６．６６〜６．７１（ｃ、１ Ｈ）、５．６６〜５．７４（ｃ、１Ｈ）、３．９６〜４．０３（ｃ、１Ｈ）、３ ．８１〜３．９０（ｃ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３，９Ｈｚ）、２ ．４５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、２．２３〜２．２９（ｃ、１Ｈ）、１．９４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６０〜１．７０（ｃ、１Ｈ）、１．２１〜１． ３１（ｃ、２Ｈ）、１．００〜１．１０（ｃ、１Ｈ）、０．８８〜１．００（ｃ 、２Ｈ）、０．７２〜０．８２（ｃ、１Ｈ）、０．４９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ ）、０．４３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、−０．０１〜（−０．０９）（ｃ、１ Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７１．８、１７１．２ 、１７０．５、１５９．５、１３０．８、１３０．６、１３０．０、１１９．２ 、１１９．１、７０．３、５２．０、４９、４５．７、３８．５、３３．４、３ ０．２、２５．９、２５．４、２３．４、２２．５、２１．５、２１．４ ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４２０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９ 実施例８において４−ブロモ−１−ブテンに代えて臭化アリルを用いた以外、 実施例８Ｃ〜Ｆの方法に従って、所望の化合物を製造した。実施例１０ 実施例８Ｇの方法に従って、実施例９の化合物から所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、 ８．６９（ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ 、１Ｈ、Ｊ＝３，３Ｈｚ）、７．０５〜７．１７（ｃ、３Ｈ）、６．８１（ｄｄ 、１Ｈ、Ｊ ＝４．５，１．５Ｈｚ）、４．６５〜４．７３（ｃ、１Ｈ）、４．０８〜４．１ ５（ｃ、１Ｈ）、３．９８〜４．０５（ｃ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝３，４．５Ｈｚ）、２．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、２．５４（ｄ、１Ｈ 、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．００（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，１．５Ｈｚ）、１．５９ （ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ）、１．１０〜１．２７（ｃ、４Ｈ）、 ０．７３〜０．７９（ｃ、７Ｈ）、０．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、０．５ ７〜０．６８（ｃ、１Ｈ）、−０．６１〜−０．７２（ｃ、１Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７２．７、１７１．５ 、１６９．６、１５８．３、１３２．７、１３２．５、１２８．９、１２２．０ 、１２０．０、７２．９、５３．０、４６．７、４６．１、３９．９、３６．７ 、２９．９、２９．３、２５．４、２５．１、２４．０、２１．２ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００、２９６０、２９２０、１６６０、１６４０、１５ ３０、１５１０、１２２０ｃｍ-1 ＭＳ（ＦＡＢ（＋））ｍ／ｅ：４２８（Ｍ＋Ｎａ）+、４０６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１ コハク酸エステル１に代えてコハク酸エステル３を用い、ベンジルチロシント シレート塩に代えて８ｅを用いた以外、実施例１Ａ〜Ｃ、ＦおよびＧの方法に従 って、所望の化合物を製造した。 融点：＞３００℃ 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．２５〜（−０．１） （ｍ、１Ｈ）、０．６〜０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６． ９Ｈｚ）、０．８２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．８５〜１．３９（ｍ、 ８Ｈ）、１．４〜１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、２． １４〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．８６〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４． ２２（ｍ、２Ｈ）、４．４〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）、 ６．９２（１、８．１Ｈ）、７．２〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝９Ｈｚ）、８．６９（ｓ、１ Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４３４（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６２．４２；Ｈ、８．１９；Ｎ、９．４９ 実測値：Ｃ、６２．６９；Ｈ、８．１２；Ｎ、９．４５ ［α］＋３１°（ｃ０．３、ＤＭＦ）実施例１２ 実施例１２Ａ ４−ブロモ−１−ブテンに代えて６−ブロモ−１−ヘキセン を用いた以外、実施例８Ｂの方法に従って所望の化合物１２ａを製造した。実施例１２Ｂ コハク酸エステル１に代えて１２ａを用いた以外、実施例１Ａ〜Ｆの方法に従 って、所望の化合物を製造した。実施例１２Ｃ １２ｂ（０．２１、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を０℃とし、 それにＮＭＭ（２００μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８０ｍｇ、０．５９ ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１ ５分後、Ο−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ ） を一気に加え、混合物を昇温させて室温として、終夜撹拌した。濁った溶液を水 および５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2に加えた。水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、 合わせた有機層を濃縮した。粗取得物を５：１エーテル／メタノール中で磨砕し 、固体を濾取して、Ｏ−ベンジルヒドロキサメート１０９ｍｇを得た。それを７ ０：３０ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ７５ｍＬに溶かし、１気圧のＨ2下に１０％Ｐｄ／ Ｃ１０ｍｇで２時間処理した。触媒を濾去し、溶液を濃縮して、所望のアンチ異 性体（３５ｍｇ）を白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．１〜０．２（ｍ、１Ｈ）、０．７３（ｄ、 ３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７５〜１．１５（ｍ、６Ｈ）、０．８５（ｄ、３ Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２〜１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．５〜１．８（ｍ、 ４Ｈ）、２．２〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ ）、２．６２〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、４． １５〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．３３〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、 ８．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ24Ｈ37Ｎ3Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６３．７６；Ｈ、８．３６；Ｎ、９．２９ 実測値：Ｃ、６３．７４；Ｈ、８．３２；Ｎ、８．４３ ［α］＋２°（ｃ０．２、ＤＭＦ）実施例１３ 実施例１３Ａ １ａの製造について前述した方法を用いて、１２ａとｐ−ヨード−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩のカップリングを行うことで、所望の化合物１ ３ａ を製造した。実施例１３Ｂ ガラス反応管に入った１３ａ（０．６５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のアセトニト リル（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を 加えた。溶液にアルゴンを５分間吹き込み、次にテトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（０）（１２７ｍｇ、１０モル％）を一気に加えた。反応管 を封止し、８０℃で２時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、フラッシュクロマ トグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン）精製を行って、所望の化合物１３ ｂ （１４６ｍｇ）を白色固体として得た。実施例１３Ｃ 実施例１ＦおよびＧの方法に従って、１３ｂから所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．７〜（−０．４）（ｍ、１Ｈ）、０．４ ２〜２．２（一連のｍ、１２Ｈ）、０．６〜０．７（狭いｍ、３Ｈ）、０．８〜 ０．９（狭いｍ、３Ｈ）、２．６〜２．７（狭いｍ、３Ｈ）、３．０〜３．２（ ｍ、３Ｈ）、４．２〜５．０（ｍ、３Ｈ）、７．０〜８．０（ｍ、６Ｈ）、８． ６〜８．７（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４３０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１４ 実施例１４Ａ ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、１４．２５ｍＬ）のジエ チルエーテル（５ｍＬ）溶液を０℃とし、それにブロモベンゼン（５．５５ｇ、 ３５．６ｍｍｏｌ）を数分間かけて加えた。得られた黄色溶液を冷却下に４５分 間撹拌し、次にカニューレでＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｔＢｕ−Ｌ−チロシン（３．０ｇ 、８．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７５ｍＬ）溶液を−７８℃としたもの に移し入れた。反応混合物を１．５時間かけて昇温させて０℃とし、２Ｎクエン 酸で反応停止した。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出液 を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧 下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１） によって、所望の化合物１４ａ（１．８４ｇ）を得て、それをそれ以上精製せず に用いた。実施例１４Ｂ １４ａ（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液を０℃で３０分 間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下に留去した。残留物をＩＮのＨＣ ｌ−エーテル溶液に取り、 ３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（７０ｍＬ）で希釈し、得られた 固体を濾過した。その極めて吸湿性の高い固体を真空乾燥機で数時間乾燥させ、 丸底フラスコに移し入れ、高真空下で１６時間乾燥させて、所望の化合物１４ｂ （０．４８ｇ）を吸湿性の白色ＨＣｌ塩として得た。実施例１４Ｃ 実施例１Ａ〜Ｃの方法に従って、１４ｂおよびコハク酸エステル３から、所望 の化合物を製造した。 融点：２１０〜２２０℃（分解） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、 ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１７〜８．１４（ｄ、９．２Ｈ）、８．１０〜８． ０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６６〜７．６３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７． ３Ｈｚ）、７．５６〜７．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４３〜７． ４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５〜７．２２（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６〜６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６ ．８５〜６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．６８〜５．６１（ｍ、２ Ｈ）、３．０９〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７７〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２ ．１７〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜 １．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３４〜１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．１６〜１．０５ （ｍ、３Ｈ）、０．７８〜０．６２（ｍ、５Ｈ）、０．４７〜０．４５（ｄ、３ Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．００〜（−）０．０８（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４８１（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６８．６８；Ｈ、７．６１；Ｎ、５．７２ 実測値：Ｃ、６８．８８；Ｈ、７．８８；Ｎ、５．１０ ［α］D：＋２１．３°（ｃ＝０．４６、ＤＭＦ）実施例１５ 実施例１５Ａ メチルマグネシウムブロマイド（３５ｍＬ、３．０ＭＥｔ2Ｏ溶液、１０５． ６ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１４０ｍＬ）溶液に、ピロール（１２ｍＬ、１７ １．９ｍｍｏｌ）を窒素下−４０℃で滴下した。得られた溶液を−１０℃で１０ 分間撹拌し、カニューレで、ＢＯＣ−Ｌ−チロシンメチルエステル（３．９ｇ、 １３．２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（４０ｍＬ）溶液を−６５℃としたものに移 し入れた。４時間かけて昇温させて−１０℃とし、２Ｎクエン酸を加えることで 反応停止した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３回）、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し 、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、所望の化合物１５ａ（２．４６ｇ、 ５６％）を淡褐色泡状物として得た。実施例１５Ｂ 化合物１５ａ（７２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ ）に溶かし、室温で５分間撹拌した。溶媒を留去して、１５ｂ（９００ｍｇ）を 褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに使用した。実施例１５Ｃ １４ｂに代えて１５ｂを用いた以外、実施例１４Ｃの方法に従って所望の化合 物を製造した。 融点：２４２℃（分解） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．０２〜（−０．１５ ）（ｍ、１Ｈ）、０．５３〜０．８８（ｍ、４Ｈ）、０．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝ ３Ｈｚ）、０．７９（ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝３Ｈｚ）、０．９０〜１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．０７〜１．４０（ｍ、５Ｈ ）、１．４２〜１．６０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、１．６５〜１．７６（ｄｔ、１ Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、２．１９〜２．３０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．１２Ｈｚ） 、２．６５〜２．７８（１Ｈ）、３．０〜３．１（ｄｄ、１Ｈ）Ｊ＝３，１５Ｈ ｚ）、４．０４〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、５．２１〜５．３２（ｍ、１Ｈ）、６ ．２４〜６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．８１〜６．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３，９ Ｈｚ）、６．９１〜６．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３，９Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ ）、７．２５〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ３，９Ｈｚ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、１ ０．３１（ｓ、１Ｈ）、１１．９３（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４７０（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ5・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６４．０４；Ｈ、７．６４；Ｎ、８．６１ 実測値：Ｃ、６４．００；Ｈ、７．６１；Ｎ、８．４４ ［α］D：＋９７．３°（ｃ＝０．２６、ＥｔＯＨ）実施例１６ 実施例１６Ａ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｐ−ニトロ−フェニルアラニン（Sigma） （０．７８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（ ０．５３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ） 、ＮＭＭ（０．３０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（０．１ ９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混 合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで２ 回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水 し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物をフラッシュクロ マトグラフィー（６０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して１６ａ（０． ８ｇ、９８％）を得た。実施例１６Ｂ 実施例１５Ｂの手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理して１６ａの脱保護を行 い、次に実施例１ＡおよびＢの方法を用いてコハク酸エステル３とのカップリン グおよびハイドロボレーション／酸化を行って、所望の化合物を製造した。実施例１６Ｃ １６ｂ（２０７ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、試薬の橙赤 色が消えなくなるまで、ジョーンズ試薬を滴下し、エチルアルコールを滴下して 過剰のジョーンズ試薬を消 費させた（色が緑色に変わった）。混合物を溶媒留去して少量とし、ＣＨ2Ｃｌ2 とブラインとの間で分配した。水相のｐＨを２に調節した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で 抽出した（３回）。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し 、溶媒留去して、所望の化合物１６ｃ（２０９ｍｇ）を得た。それをそれ以上精 製せずに用いた。実施例１６Ｄ １６ｃ（２０５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ ）のＥｔＯＨ中混合物を、Ｈ2（１気圧）下に２時間撹拌した。反応混合物をセ ライト濾過し、残留物を１０％メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2で十分に洗浄した。濾液 および洗浄液を回収し、溶媒留去して乾固させて、１６ｄ（１９３ｍｇ）を淡褐 色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。実施例１６Ｅ １６ｄ（１９０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液に、 トリエチルアミン（１５６．９ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）と次にビス（２−オキ ソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニルクロライド（１４３．７ｍｇ、０．５ ６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2に投入し、 飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽 出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒留去して 乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（２％から５％メタノール−ＣＨ2 Ｃｌ2）によって１６ｅ（８７．７ｍｇ）を得た。実施例１６Ｆ 実施例１ＦおよびＧの方法に従って、１６ｅから所望の化合物を製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．０９（ｍ、１Ｈ）、 ０．７８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、０．８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ ）、０．７８〜０．８５（ｍ、２Ｈ）、１．１０〜１．４０（ｍ、６Ｈ）、１． ６０〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、 ２．６３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．７４（ｔ、１Ｈ）Ｊ＝１３．２Ｈ ｚ）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２，３Ｈｚ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、 ７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｂｓ、１Ｈ）、８． ０８（ｂｓ、２Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）４４７（Ｍ＋Ｈ）+、４２９、４０３、２８３ ［α］＝＋５０．０°（ｃ＝０．１１、ＣＨ3ＯＨ）実施例１７ 実施例１７Ａ １６ｂ（４４９ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、トリエチル アミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロライド（０ ．０８０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌後、混合物 をＣＨ2Ｃｌ2に投入し、ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を 脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマト グラフィー（４０％から８０％酢酸エチル−ヘキサン）によって、１７ａ（４２ ８ｍｇ、８３％）を白色結晶として得た。実施例１７Ｂ １７ａ（４２０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）お よびトリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）のイソプロパノ ール（４ｍＬ）中混合物をＨ2下（１気圧）で１０時間撹拌した。反応混合物を セライト濾過し、残留物を１０％メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2で十分に洗浄した。濾 液と洗浄液を合わせ、溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー （２％から５％メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2）によって、１７ｂ（２８０．４ｍｇ、 ８４．４％）を白色結晶として得た。実施例１７Ｃ 実施例１Ｆの方法に従って、１７ｂから所望の化合物を製造した。 融点：１９４〜１９６℃（分解） 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、３０℃）δ：０．０３（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、０．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．６７〜０． ８４（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．０３〜１．０ ８（ｍ、４Ｈ）、１．３２〜１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ ＝１１．２，３．４Ｈｚ）、３．０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１，３．４Ｈｚ） 、２．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５ Ｈｚ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ）、３．１７（ｍ、 ２Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、７（ｂｓ、１Ｈ）、７．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７ ．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３１（ｂｓ、１Ｈ）、７．７６（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４ ．８Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１２．０７（ｂｓ、１Ｈ ） ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）：４１８（Ｍ＋Ｈ）+、４０１、２２９ 元素分析：Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ4・１．８ＣＦ3ＣＯＯＨ・１．８Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４８．８３；Ｈ、６．２２；Ｎ、６．４２ 実測値：Ｃ、４８．６８；Ｈ、６．３０；Ｎ、６．７３ ［α］＝−１０．７°（ｃ＝０．１４、ＣＨ3ＯＨ）実施例１８ 実施例１８Ａ １７ｂ（２３０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、飽和 ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）および次にクロロギ酸ベンジル（０．０８３ｍＬ、０． ５８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒留去して少量と した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2とブラインとの間で分配した。水層を分離し、 ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、合わせたＣＨ2Ｃｌ2層を脱水し、濾過し、溶媒留去し て乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（６０％から８０％酢酸エチル− ヘキサン）によって、１８ａ（２６４ｍｇ、８９．７％）を白色固体として得た 。実施例１８Ｂ 実施例ＩＦおよびＧの手順に従って、１８ａから所望の化合物を製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．０（ｍ、１Ｈ）、０．６５〜０．９０（ｍ 、３Ｈ）、０．７９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、０．８９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）、１．０２〜１．４０（ｍ、７Ｈ）、１．７３（ｄｔ、１Ｈ）Ｊ＝ １１．４，３．０Ｈｚ）、２．３０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ） 、２．６８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２， ３Ｈｚ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ） 、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ、７Ｈ）、７．８３（ｑ、１ Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．７６（ｓ、１ Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）ｍ／ｅ：５６７（Ｍ＋Ｈ）+、５２３、３５６ 元素分析：Ｃ31Ｈ42Ｎ4Ｏ6・０．４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６４．８７；Ｈ、７．５１；Ｎ、９．７６ 実測値：Ｃ、６４．７９；Ｈ、７．３２；Ｎ、９．８ ［α］＝−４２．４°（ｃ＝０．１３、ＣＨ3ＯＨ）実施例１９ 実施例１８の化合物（２７．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ ／Ｃ（５ｍｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０ １、２２ｍＬ）中混合物をＨ2（１気圧）下に４時間撹拌した。混合物をセライ ト濾過し、残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で十分に洗浄した。濾液および 洗浄液を合わせ、溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（５ ％から８％から１０％メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2）によって、所望の化合物（１０ ．３ｍｇ、５０％）を得た。 融点：２５８〜２６０℃（分解） 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝１１Ｈｚ）、０．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８２（ｄ、３Ｈ、 Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．７２〜０．８２（ｍ、４Ｈ）、０．８８〜１．１０（ｍ 、３Ｈ）、１．１８〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｂｓ、１Ｈ）、１．６ ９（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ） 、２．６０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３， ２．５Ｈｚ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ 、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）、７．０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．６０（ｑ、１Ｈ、 Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ −ＮＨ3)ｍ／ｅ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+、４１５、３８９ 元素分析：Ｃ23Ｈ36Ｎ4Ｏ4・０．８ＣＦ3ＣＯＯＨ・０．８ＣＨ3ＣＯＯＨ・０． ８ＴＨＦ 計算値：Ｃ、５６．６０；Ｈ、７．７０；Ｎ、９．２３ 実測値：Ｃ、５６．３７；Ｈ、７．７９；Ｎ、９．０９実施例２０ 実施例２０Ａ コハク酸エステル１に代えてコハク酸エステル３を用いた以外、実施例１Ａ〜 Ｃ、ＦおよびＧの方法に従って所望の化合物を製造した。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．３〜（−０．１）（ｍ、１Ｈ）、０．６ 〜０．９（ｍ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７２（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９〜１．０（ｍ、１Ｈ）、１．０〜１．６（ｍ 、６Ｈ）、０．６〜０．７（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１ ，３．３Ｈｚ）、２．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．２（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ）、４．１〜４．３（ｍ、２Ｈ）、４．７〜４． ８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（見かけのＡＢ、２Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、６．８ 〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３〜７． ４（ｍ、５Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．６９（ｓ、１Ｈ ）、１０．３（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：５１１（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６７．０３；Ｈ、７．５６；Ｎ、５．３９ 実測値：Ｃ、６７．１８；Ｈ、７．５７；Ｎ、５．３２ ［α］＋９°（ｃ０．４、ＭｅＯＨ）実施例２１ メタノールに代えてＴＨＦを用いた以外、実施例１Ｄの手順を用いて、実施例 ２０の化合物の水素化を行って、所望の化合物を製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．２〜（−０．１）（ｍ、１Ｈ）、０．６ 〜１．４（ｍ、９Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８３（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．６〜１．７５（ ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２． ９Ｈｚ）、３．１〜３．２（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４． ５〜４．６（ｍ、１Ｈ）、６．８〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（見かけのｔ 、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．７０ （ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ）13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２１．４５、２１．５３、２２．０、２２．１ 、２４．１、２４．３、２４．５、２５．４、２８．１、３５．７、４０．９、 ４６．１、４６．２、５３．３、６５．９、１１４．７、１１７．７、１１８． ５、１２８．３、１２９．７、１３０．４、１３１．１、１５４．０、１７０． ０、１７３．０、１７３．１ ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４２１（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ6・１．４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５９．２８；Ｈ、７．８７；Ｎ、６．２８ 実測値：Ｃ、５９．３６；Ｈ、７．５１；Ｎ、６．１３ ［α］＋２８°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）実施例２２ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えてＮ，Ｎ−ジメチル エチレンジアミンを用いた以外、実施例１Ｅ、ＦおよびＧの方法に従って、所望 の化合物を製造した。 融点：１２１〜１２４℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．６〜（−０．４）（ｍ、１Ｈ）、０．６ 〜１．０（ｍ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７９（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１〜１．４（ｍ、３Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ 、３Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈ ｚ）、３．０〜３．２（ｍ、３Ｈ）、３．３〜３．６（ｍ、２Ｈ）、３．９〜４ ．１（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６〜４．７（ｍ、１Ｈ）、６ ．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７． ８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、 ９．５０（ｂｒｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ25Ｈ40Ｎ4Ｏ5・１．５ＴＦＡ・０．３Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．５０；Ｈ、６．５０；Ｎ、８．５８ 実測値：Ｃ、５１．５３；Ｈ、６．６２；Ｎ、８．３９ ［α］＋４１°（ｃ０．３、Ｈ2Ｏ）実施例２３ 実施例２３Ａ ２３ａ（１．１９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ；コハク酸エステル１に代えてコハク 酸エステル３を用い、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代え て市販の２−アミノアセトフェノン塩酸塩を用いた以外、実施例１Ａ〜Ｅの方法 に従って製造したもの）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を１１５℃とし、それを６時間 撹拌し、冷却して室温とした。酢酸を減圧下に除去し、橙赤色固体を酢酸エチル １００ｍＬおよびＨ2Ｏ ５０ｍＬに 再度溶解させた。水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機層を飽和Ｎ ａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮し た。その取得物についてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2から２％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って、２３ｂ（８５６ｍｇ）を赤レンガ色泡状物とし て得た。実施例２３Ｂ 実施例１ＦおよびＧの手順を用いて、２３ｂから白色固体として所望の化合物を 製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．１〜０（ｍ、１Ｈ）、０．６〜０．９（ ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝６．３Ｈｚ）、０．９〜１．４（ｍ、７Ｈ）、１．４〜１．８（ｍ、３Ｈ）、 ２．２〜 ２．３（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．２２（ｄ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ）、４．１〜４．３（ｍ、２Ｈ）、５．１ 〜５．３（ｍ、１Ｈ）、６．８〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ、１ Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ ）、７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３ Ｈｚ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｓ．１Ｈ）、１１．８（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：５１９（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ・１．３Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６６．４７；Ｈ、７．５５；Ｎ、１０．３４ 実測値：Ｃ、６６．６０；Ｈ、７．６０；Ｎ、１０．２３ ［α］−３５°（ｃ０．８、ＭｅＯＨ）実施例２４ コハク酸エステル１に代えて市販のコハク酸エステル３を用 い、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えて市販のＯ−ベン ジル−（Ｌ）−プロリン塩酸塩を用いた以外、実施例１Ａ〜Ｃ、ＦおよびＧの方 法に従って、所望の化合物を製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．３〜（−０．１）（ｍ、１Ｈ）、０．６ 〜０．９（ｍ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８１（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９〜１．０（ｍ、１Ｈ）、１．０〜１．４（ｍ 、５Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ、１Ｈ）、１．８ 〜２．１（ｍ、３Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、１Ｈ）Ｊ ＝１３．２Ｈｚ）、２．８〜２．９（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、２ Ｈ）、４．１〜４．３（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７，５． １Ｈｚ）、４．７〜４．８（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ＡＢ型、２Ｈ）、６．８〜 ７．０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３〜７．４ （ｍ、５Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．６９（ｓ、１Ｈ） 、１０．３（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：６０８（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ34Ｈ45Ｎ3Ｏ7・０．８Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６５．６４；Ｈ、７．５５，Ｎ、６．７５ 実測値：Ｃ、６５．６９；Ｈ、７．０９；Ｎ、６．６８ ［α］−９°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）実施例２５ 実施例２１の水素化手順を用いて、実施例２４の化合物から、オフホワイト固 体として所望の化合物を製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．２〜（−０．１）（ｍ、１Ｈ）、０．６ 〜０．８（ｍ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８１（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９〜１．０（ｍ、１Ｈ）、１．０〜１．４（ｍ 、５Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ、１Ｈ）、１．８ 〜２．１（ｍ、３Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ、２Ｈ）、 ２．６５（ｔ、１Ｈ）Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．９〜３．０（ｍ、１Ｈ）、３． ７〜３．９（ｍ、２Ｈ）、４．１〜４．３（ｍ、３Ｈ）、４．６〜４．７（ｍ、 １Ｈ）、６．８〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、２Ｈ）、８．０６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ） 、１２．１〜１２．４（ｂｒｓ、１Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２１．７、２２．２、２４．２、２４．７、２ ４．９、２５．５、２８．３、２８．７、３５．１、４０．８、４６．１、４６ ．３、４６．６、５２．４、５８．７、６６．１、１１７．９、１１８．６、１ ２８．７、１３０．４、１３１．４、１５４．１、１６９．８、１７０．１、１ ７３．０、１７３．４ ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：５１８（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ7・１．０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６０．５４；Ｈ、７．７１；Ｎ、７．８４ 実測値：Ｃ、６０．５３；Ｈ、７．７３；Ｎ、７．５１ ［α］＋１６°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）実施例２６ コハク酸エステル１に代えてコハク酸エステル３を用い、４−（２−アミノエ チル）ベンゼンスルホンアミドを省略した以外、実施例１Ａ〜Ｅの方法に従って 、オフホワイト固体として所望の化合物を製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．２５〜（−０．１）（ｍ、１Ｈ）、０． ６〜１．０（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８４（ ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０〜１．２（ｍ、２Ｈ）、１．２〜１．４（ ｍ、２Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ、１Ｈ）、２． ２２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ）、２．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１ ３．２Ｈｚ）、３．１〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．１〜 ４．３（ｍ、２Ｈ）、４．６〜４．７（ｍ、１Ｈ）、６．８〜７．０（ｍ、２Ｈ ）、７．２ 〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．７１（ ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２１．４、２２．１、２４．０、２４．３、２ ４．６、２５．４、２８．１、３５．４、４０．９、４６．１５、４６．２４、 ５１．８、５２．９、６５．９、１１７．８、１１８．６、１２８．３、１２９ ．９、１３１．２、１５４．１、１６９．９、１７２．０、１７３．２ ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４３５（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６２．５４；Ｈ、７．９４；Ｎ、６．３４ 実測値：Ｃ、６２．５９；Ｈ、７．８１、Ｎ、６．２２ ［α］＋２４°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）実施例２７ コハク酸エステル１に代えてコハク酸エステル３を用い、４−（２−アミノエ チル）ベンセンスルホンアミドに代えてピペ リジンを用いた以外、実施例１の方法に従って、白色固体として所望の化合物を 製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．２〜０（ｍ、１Ｈ）、０．６〜０．８（ ｍ、１Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ）Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８１（ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝６．３Ｈｚ）、０．９〜１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０５〜１．８（ｍ、１４ Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３ ．３（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１ Ｈ）、４．０〜４．３（ｍ、２Ｈ）、４．９〜５．０（ｍ、１Ｈ）、６．８〜６ ．９（ｍ、１Ｈ）、６．９〜７．０（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、２Ｈ） 、８．０３（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈ ｚ）、１０．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２１．７、２２．１、２４．１、２４．２、２ ４．９、２５．３、２５．５、26．３、２８．２、３５．９、４０．９、４２． ５、４６．０、４６．３、４９．８、６６．０、１１７．９、１１８．３、１１ ８．４、１２８．８、１３０．５、１３１．４、１５４．１、１６９．５、１７ ０．１、 １７２．７ ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４８８（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ27Ｈ41Ｎ3Ｏ5・０．４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６５．５４；Ｈ、８．５１；Ｎ、８．４９ 実測値：Ｃ、６５．６４；Ｈ、８．４９；Ｎ、８．３９ ［α］＋７８°（ｃ０．２５、ＭｅＯＨ）実施例２８ コハク酸エステル１に代えてコハク酸エステル 3 を用い、４−（２−アミノエ チル）ベンゼンスルホンアミドに代えてジメチルアミン塩酸塩を用いた以外、実 施例１の方法に従って、白色固体として所望の化合物を製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．２〜０．０（ｍ、１Ｈ）、０．６〜０． ８（ｍ、２Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ，０．Ｊ＝６． ６Ｈｚ）、０．８１（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．９〜 １．０（ｍ、１Ｈ）、１．１〜１．６（ｍ、６Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ、 １Ｈ）、２．２０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ）、２．６６（ｔ、 １Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８〜２．９（ｍ、１Ｈ ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、４．０５〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．９１０ｍ、 １Ｈ）、６．８〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、２Ｈ）、８．０３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１０ ．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ24Ｈ37Ｎ3Ｏ5・０．７Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６２．６４；Ｈ、８．４１；Ｎ、９．１３ 実測値：Ｃ、６２．８０；Ｈ、８．３０；Ｎ、８．８７ ［α］＋５３°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）実施例２９ 実施例２９Ａ １−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−ブロモインドール インドール（４．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を冷却し （−７８℃）、それにｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン）を５分間かけて加えた 。溶液を昇温して−１０℃として（氷／塩浴）１５分間経過させ、再度冷却して −７８℃とし、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍ Ｌ）溶液で加えた。溶液を３時間０℃に維持し、冷却して−７８℃とし、Ｎ−ブ ロモコハク酸イミド（６．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を一気に加えた。溶液を冷却下 に２時間撹拌し、昇温させて室温とし、その後ヘキサン／ピリジン（１００ｍＬ ／１ｍＬ）を溶液に加え、得られた懸濁液をセライト濾過した。有機層を溶媒留 去し、残留物について直ちにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／塩化メ チレン＝２：１）を行って、所望の化合物８．５ｇをわずかに紫色の固体として 得た。実施例２９Ｂ ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、９．６ｍＬ）のジエチルエーテル（１０ｍ Ｌ）溶液を０℃とし、それに１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−ブロモ インドール（７．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を加 えた。得られた淡黄色溶液を２５分間冷却下に撹拌し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシン（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却したものに加えた。溶液 を昇温させて０℃とし、１時間その温度を維持し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５ ｍＬ）で反応停止した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３回）、合わせた有 機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、 濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．５から２％アセトン／ヘキサン の勾配溶離）によって、２９ｂ０．５ｇを赤色様泡状物として得た。実施例２９Ｃ ２９ｂ（１．４１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１ＭＴＨＦ溶液）２． ６ｍＬを１分間かけて加えた。緑色様溶液を室温で１時間撹拌し、ジエチルエー テルで希釈した。有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳ Ｏ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、２９ｃ（１．３ｇ）を赤色様泡状物として 得た。実施例２９Ｄ １４ａに代えて２９ｃを用いた以外、実施例１４ＢおよびＣの方法に従って、 所望の化合物を製造した。 融点：２５０℃（分解）1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２．００（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ 、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２１〜８．１５ （ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．１６（ｍ、３ Ｈ）、６．９１〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．４１〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、 ４．３１〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０６〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８８ 〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．７ １（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３５〜１．２３（ｍ、 １Ｈ）、１．１６〜１０６（ｍ、４Ｈ）、０．７７〜０．４３（ｍ、８Ｈ）、０ ．０１〜（−）０．０６（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：５２０（Ｍ＋Ｈ）+ ［α］D：＋１２．５°（ｃ＝０．１２、ＤＭＦ）実施例３０ コハク酸エステル１に代えてコハク酸エステル４を用い、ベンジルチロシント シレート塩に代えてＬ−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩を用いた以外、実施例 １Ａ、Ｂ、ＣおよびＦの方法に従って、所望の化合物を製造した。 融点：＞２７０℃1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．０２〜(−０．１１） （複合、１Ｈ）、０．５６〜０．８５（複合、２Ｈ）、０．９１〜１．５６（複 合、１０Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．１９（ｍ、１ Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．６４（複合、３Ｈ）、２．５７（ ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９，３．０Ｈ ｚ）、４．０５〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、４ ．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ）、６． ９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ）、６．９８〜７．０７（複合、４ Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、 ８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１２．０８（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）４９５（Ｍ＋Ｈ）+、３９１ 元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ5 計算値：Ｃ、７０．４１：Ｈ、７．７４；Ｎ、５．６６ 実測値：Ｃ、７０．１９；Ｈ、７．６６；Ｎ、５．８５実施例３１ 実施例１Ｇの手順に従って、実施例３０の化合物から所望の化合物を製造した 。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．２２〜（−０．１２ ）（複合、１Ｈ）、０．６２〜０．７３（複合、２Ｈ）、０．８８〜１．５７（ 複合、９Ｈ）、１．６８〜１．７９（複合、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２ ．２３〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４１〜２．６４（ ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、 ４．０６〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７，８．１Ｈ ｚ）、６．９９〜７．０７（複合、４Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４ ，８．７Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝２．４，８．７Ｈｚ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９ ．０Ｈｚ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１０（Ｍ＋Ｈ）+、４９２、４７７、４６１ 元素分析：Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ、６８．３４；Ｈ、７．７１；Ｎ、８．２４ 実測値：Ｃ、６８．０７；Ｈ、８．００；Ｎ、８．１６実施例３２ 実施例３２Ａ コハク酸エステル１に代えてコハク酸エステル５を用いた以外、実施例１Ａの 方法に従って、所望の化合物を製造した。実施例３２Ｂ エピマー性アミド３２ｂ（１．６７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍ Ｌ）溶液を０℃とし、それにテトラブチルア ンモニウムフルオライド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ ）を注射器で５分間かけて滴下した。３０分後、冷却浴を外し、反応混合物を室 温で１．５時間撹拌した。その後、混合物をＨ2Ｏおよび酢酸エチルの入った分 液漏斗に投入した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で 脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％から８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、３２ｃ（１．２３ｇ）を無色泡状物であるジ オールのエピマー混合物として得た。実施例３２Ｄ 実施例１Ｃ、Ｆ、ＧおよびＤの方法に従って、閉環、ｔｅｒｔ−ブチルエステ ルの加水分解、ヒドロキサム酸への変換および脱ベンジル化を行って、３２ｃか ら所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．４ 〜（−０．５１）（ｍ、１Ｈ）、０．５２〜０．９３（ｍ、３Ｈ）、１．１２〜 １．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３０〜１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４４〜１．６３ （ｍ、３Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．０８（ｍ、１ Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３１〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２ ．５１（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、２Ｈ ）Ｊ＝４．５，４．８Ｈｚ）、３．９１〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．５８〜４ ．７（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０１（ｓ、４ Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９． ９Ｈｚ）、８．７０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４８３（ｍ＋Ｈ）+ ［α］(MeOH)＝＋２４°（ＭｅＯＨ）実施例３３ 実施例３３Ａ コハク酸エステル１に代えてコハク酸エステル６を用い、ベンジルチロシント シレート塩に代えてＬ−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩を用いた以外、実施例 １Ａの方法に従って、所望の化合物を製造した。実施例３３Ｂ 実施例３２Ｄの方法に従って脱シリル化を行い、次に実施例１ＣおよびＦの方 法に従って閉環およびｔｅｒｔ−ブチルエステルのケン化を行って、３３ｅから 所望の化合物を製造した。 融点：１９３〜１９５℃1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．３０〜（−０．１７）（複合、１Ｈ ）、０．６１〜０．７８（複合、１Ｈ）、０．７９〜０．９８（複合、２Ｈ）、 ０．９６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３０〜１．６６（複合、６Ｈ）、 １．９６〜２．１７（複合、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．６ ０（複合、３Ｈ）、２．６４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．１０（ｍ、１ Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜６．９６（複 合、４Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、 ７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１２．０７（ ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５（Ｍ＋Ｈ）、４６４、４３６ 元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６８．５４；Ｈ、７．８３；Ｎ、５．５１ 実測値：Ｃ、６８．６３；Ｈ、７．７３；Ｎ、５．４０実施例３４ 実施例１Ｇの方法に従って、実施例３３の生成物から所望の化合物を製造した 。 融点：＞２６０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．３０〜（０．１７）（複合、１Ｈ） 、０．６１〜０．９５（複合、３Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ） 、１．２８〜１．４０（複合、２Ｈ）、１．４７〜１．６３（複合、４Ｈ）、１ ．７３〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．１６（複合、１Ｈ）、２．２６ 〜２．４０（複合、２Ｈ）、２．２４〜２．５９（複合、３Ｈ）、２．６３（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜４．１８（ｍ、 ２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜６．９６（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１８〜７．２４（複合、２Ｈ）、７．８８ （ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．６６（ｓ、１Ｈ） 、１０．３３（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ：５１０（Ｍ＋Ｈ）+、４７７ 元素分析：Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ、６８．３４；Ｈ、７．７１；Ｎ、８．２４ 実測値：Ｃ、６８．０６；Ｈ、７．４１；Ｎ、８．１４実施例３５ 実施例３５Ａ 実施例８ＡにおいてＢＯＣ−Ｌ−チロシンに代えてＮ−α−ｔ−ＢＯＣ−Ｎ− ε−Ｃｂｚ−Ｌ−リジンを用い、８ｂに代え てコハク酸エステル２を用いた以外、実施例８Ａ、ＣおよびＤの方法に従って、 所望の化合物を製造した。実施例３５Ｂ オキサリルクロライド（１５４μＬ、２２４ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）の脱 水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに脱水ＤＭＳＯ（２５１μＬ 、２７６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液を滴下した 。懸濁液を−７０℃で１時間撹拌し、３５ａ（５００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ ）の脱水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７０℃で６時間 撹拌し、トリエチルアミン（３９０μＬ、２８３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加 え、得られた黄色溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水 溶液およびＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。水相を１０％イソプロパノール−ＣＨＣｌ3 で洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して黄色 ガム状物を得た。それをフラッシ ュクロマトグラフィー（３％メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、３５ ｂ （４１１ｍｇ）を泡状白色固体として得た（収率８２％）。実施例３５Ｃ ３５ｂの接触水素化（メタノール、水酸化パラジウム炭素、１気圧Ｈ2）を３ 日間行って、所望の化合物を製造した。実施例３５Ｄ 実施例１７の化合物に代えて３５ｃを用いた以外、実施例１８の方法に従って 所望の化合物を製造した。実施例３５Ｅ ８ｅに代えて３５ｄを用いた以外、実施例１ＦおよびＧの方法に従って、所望 の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、 ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．６５（ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．２４〜７．３９（ｃ、５Ｈ）、４．９１〜５．０４ （ｃ、２Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｃ、１Ｈ）、２．９９〜３．３５（ｃ、５ Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｃ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、 １．９４〜２．０４（ｃ、１Ｈ）、１．０６〜１．７２（ｃ、１２Ｈ）、０．７ ２〜０．９５（ｃ、６Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７３．１、１７２．０、１６９．７、 １５５．１、１３６．２、１２７．７、１２７．０、１２６．７、６５．４、４ ９．９、４９．４、４８．８、 ４８．７、４５．０、２８．８、２８．５、２７．１、２６．８、２６．６、２ ４．７１、２４．７０、２３．４、２２．１、２０．９ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５２７（Ｍ＋Ｎａ）、５２２（Ｍ＋ＮＨ4）、５０５ （Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、２９４０、１６３０、１５４０ｃｍ-1 ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 理論値：５０５．３０２６ 実測値：５０５．３０２３実施例３６ 実施例１８の化合物に代えて実施例３５の化合物を用いた以外、実施例１９の 方法に従って所望の化合物を製造した。実施例３７ 実施例３７Ａ ３５ａ（１．０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８ｍＬ）溶液を０ ℃とし、それにトリエチルアミン（６９７μＬ、５０６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ） を加え、次にメタンスルホニルクロライド（３１０μＬ、４５８ｍｇ、４．０ｍ ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌し た。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2および水で希釈した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で１回洗浄 した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３７ ａ を黄色ガム状物（１．１３ｇ）として得て、それをそれ以上精製せずに使用し た。実施例３７Ｂ ３７ａを３日間水素化することで（メタノール、１０％パラジウム炭素、１気 圧Ｈ2）、所望の化合物を製造した。実施例３７Ｃ ３７ｂ（７３２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に トリエチルアミン（４１８μＬ、３０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、２−ニ トロベンゼンスルホニルクロライド（３３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチ レン（８ｍＬ）溶液を滴下し、撹拌を３時間続けた。反応溶液を水、飽和 ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し 、濾液を濃縮して、緑褐色固体を得た。その固体をフラッシュクロマトグラフィ ー（３％ＭｅＯＨ−塩化メチレン）を用いて精製して、３７ｃを白色固体として 得た（５９１ｍｇ、収率５９％）。実施例３７Ｄ 化合物２７（５９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶 かし、その溶液にＫ2ＣＯ3（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を固体として加え、 懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水４０ｍＬで希釈し、エーテル４ ００ｍｌで１回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮し て黄色固体を得た。その固体について、溶離液を３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 とするフラッシュクロマトグラフィーを用いた精製を行って、白色固体を得た（ １６６ｍｇ、収率 ３３％）。実施例３７Ｅ １ｆに代えて３７ｄを用いた以外、実施例１ＦおよびＧの方法に従って、所望 の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１．５Ｈｚ）、８．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２９（ｂｄ、１ Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７７〜７．９７（ｃ、４Ｈ）、７．４５〜７．５４（ｃ 、１Ｈ）、４．２０〜４．３３（ｃ、１Ｈ）、２．９３〜３．１６（ｃ、２Ｈ） 、２．６１〜２．８５（ｃ、２Ｈ）、２．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、 １．９７〜２．０７（ｃ、１Ｈ）、１．２１〜１．８１（ｃ、１３Ｈ）、０．８ １〜０．９４（ｃ、４Ｈ）、０．７８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ：５７３（Ｍ＋ＮＨ4）+、５５ ６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３８ 実施例３８Ａ 実施例１Ｃの方法を用いて３２ｃを閉環することで製造した３８ａ（３．３９ ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５０ｍＬ）に、乾燥１０％Ｐｄ／ Ｃ（３４０ｍｇ）を加え、混合物を加圧反応容器中、室温で２時間にわたり、４ 気圧水素下で撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。 濾液を濃縮して、３８ｂ（２．８３ｇ）を白色泡状物として得た。実施例３８Ｂ １ｆに代えて３８ｂを用い、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミ ドに代えてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いた以外、実施例１Ｅ、Ｆお よびＧの方法に従って、所望の化合物を製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．４〜（−０．４６）（ｍ、１Ｈ）、０． ５２〜０．９７（ｍ、３Ｈ）、１．０８〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３１〜１ ．４０（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．７５（ ｍ、１Ｈ）、２．０〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、２．２３ （ｓ、３Ｈ）、２．２４〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．６１（ｍ、１ Ｈ）、３．０３〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．３〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３． ９０〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．５２〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）、６．９８〜７．０４（ｍ、４Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ、２ Ｈ）、７．６３〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５５３（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ31Ｈ44Ｎ4Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６５．７５；Ｈ、８．０９；Ｎ、９．８９ 実測値：Ｃ、６５．７２；Ｈ、８．２８；Ｎ、９．８０ ［α］＋２８°（ｃ１．０４、ＭｅＯＨ）実施例３９ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えて２−（メチルチオ ）エチルアミンを用いた以外、実施例１Ｅ〜Ｇの方法に従って、所望の化合物を 製造した。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．６〜（−０．４）（ｍ、 １Ｈ）、０．５〜１．０（ｍ、５Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ）Ｊ＝６．６Ｈｚ） 、０．８０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１〜１．４（ｍ、２Ｈ）、１． ５〜１．７（ｍ、３Ｈ）、２．０〜２．１（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ） 、２．５〜２．７（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜３．４（ｍ、２Ｈ）、３．９〜４． １（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．７（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、８．４Ｈ）、 ７．２〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．８〜７．９（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１０．３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１４．５、２１．６、２４．２、２４．７、２ ４．９、２８．０、２８．４、３２．８、３７．８、４０．３、４０．８、４６ ．０、４６．６、５３．５、７２．９、１２１．０、１２１．２、１２８．７、 １３２．０、１３２．４、１５７．１、１７０．０、１７１．１、１７２．７ ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ24Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５８．９９；Ｈ、７．８４；Ｎ、８．６０ 実測値：Ｃ、５９．０５；Ｈ、７．６５；Ｎ、８．４５ ［α］＋４１°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）実施例４０ 実施例４０Ａ ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、１４．２ｍＬ）のジエチルエーテル（５０ ｍＬ）溶液を０℃とし、それに４−ブロモアニソール（７．２ｇ、３５．６ｍｍ ｏｌ）を数分間かけて加えた。得られた溶液を冷却下に２５分間撹拌し、Ｎ−Ｂ ＯＣ−ｔＢｕ（ＯＨ）チロシン（３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（ ２００ｍＬ）溶液を−７８℃としたものに加えた。溶液を−７８℃で２５分間撹 拌後、１時間かけて昇温させて０℃とし、ＮＨ4Ｃｌの水溶液で反応停止した。 水層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱 水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシ ュクロマトグラフィー（８：１ヘキサン−酢酸エチル）によって生成物２．５ｇ を得て、それを直ちに４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン１０ｍＬに取り、３０分間撹拌 した。得られたスラリーをジエチルエーテルで希釈し、濾過し、高真空下に１６ 時間乾燥して、４０ａ（１．４ｇ）を白亜色固体として得た。実施例４０Ｂ ベンジルチロシントシレート塩に代えて４０ａを用いた以外、実施例１Ａおよ びＢの手順を用いて、スルフィド（ｎ＝０）およびスルホン（ｎ＝２）の混合物 として、所望の化合物を製造した。実施例４０Ｃ ４０ｂ（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、ＯＸＯ ＮＥTM（ペルオキシモノ硫酸カリウム、５ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた スラリーを３日間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸 エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２から４ ％メタノール−塩化メチレン）によって、４０ｃ（０．９ｇ）を白色泡状物とし て得た。実施例４０Ｄ １ｃに代えて４０ｃを用いた以外、実施例１Ｃ、ＦおよびＧの方法に従って、 所望の化合物を製造した。 融点：２５０〜２５０℃（分解） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、 １Ｈ）、８．２８〜８．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．１９〜８．１ ６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、８．０７〜８．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ）、７．４２ 〜７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４〜７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．５Ｈｚ）、６．９７〜６．９３ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８７ 〜６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．６０〜５．４７（ｍ、１Ｈ）、 ４．２１〜４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．１２〜３．０６ （ｍ、１Ｈ）、２．８１〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．１２（ｍ、１ Ｈ）、１．７０〜１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、１ ．３３〜１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１５〜０．９９（ｍ、４Ｈ）、０．７１〜 ０．６８（ｍ、３Ｈ）、０．５０〜０．３８（ｍ、７Ｈ）、（−）０．０２〜（ −）０．０９（ｍ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ7Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６１．３５；Ｈ、６．９２；Ｎ、４．９３ 実測値：Ｃ、６１．２６：Ｈ、６．８３；Ｎ、４．６１ ［α］D：＋１１．４°（ｃ＝０．２１、ＤＭＦ）実施例４１ 実施例４１Ａ （Ｌ）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、Sigma ）の５０％ジオキサン／水（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．３ｍＬ 、５９．８ｍｍｏｌ）溶液に室温で、Ｂｏｃ無水物（１３．７ｇ、５９．８ｍｍ ｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を１分間かけて加えた。得られた溶液を室 温で２．５日間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とエーテル（７５ｍ Ｌ）の混合液に投入した。水層をエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して 、４１ａ（１０．８ｇ）を白色泡状物として得て、それをそれ以上精製せずに使 用した。実施例４１Ｂ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えてメチルアミン塩酸 塩を用いた以外、実施例ＩＥの方法に従って、所望の化合物を製造した。実施例４１Ｃ ４１ｂ（１．１３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）お よびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、窒素気流下に濃縮し た。残留物をＣＨ2Ｃｌ2とメタノールの１：１混合液（４０ｍＬ）に溶かし、減 圧下に濃縮した。白色泡状物が生成するまで溶解−濃縮の手順を繰り返して４１ ｃ （１．２ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。実施例４１Ｄ コハク酸エステル１に代えてコハク酸エステル３を用い、ベンジルチロシント シレート塩に代えて４１ｃを用いた以外、実施例１Ａの方法に従って、所望の化 合物を製造した。実施例４１Ｅ １ｂに代えて４１ｄを用いた以外、実施例１Ｂ、Ｃ、ＦおよびＧの方法に従っ て、所望の化合物を製造した。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．６５〜（−０．５）（ｍ、１Ｈ）、０． ４〜１．１（ｍ、６Ｈ）、０．７７（見かけのｔ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１ ．２〜１．５（ｍ、４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ 、１Ｈ）、２．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．１〜４．２（ｍ、２Ｈ ）、５．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８． １，２．４Ｈｚ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ）、７．２ ４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ−８．１，２．４Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８． １，２．４Ｈｚ）、 ８．０〜８．１（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．６ ４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１０．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４２０（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ22Ｈ33Ｎ3Ｏ5・０．１Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６２．７２；Ｈ、７．９４；Ｎ、９．９７ 実測値：Ｃ、６２．６１；Ｈ、７．７３；Ｎ、９．７３ ［α］＋１８６°（ｃ０．２５、ＤＭＦ）実施例４２ ベンジルチロシントシレート塩に代えてチラミンを用いた以外、実施例１Ａ〜 Ｃ、ＦおよびＧの方法に従って、所望の化合物を製造した。 融点：＞２７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．５〜（−０．４）（ ｍ、１Ｈ）、０．５〜１．０（ｍ、４Ｈ）、 ０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．７７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ ）、１．１〜１．３（ｍ、２Ｈ）、１．４〜１．７（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｄ ｄ、１Ｈ）Ｊ＝１０．５，３．３Ｈｚ）、２．５〜２．６（ｍ、１Ｈ）、２．８ 〜３．０（ｍ、２Ｈ）、３．８〜４．１（ｍ、３Ｈ）、６．８５〜６．９５（ｍ 、２Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、９．３Ｈ）、８．６７ （ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２１．５、２４．１、２４．６、２５．２、２ ８．１、２８．５、３３．５、３８．３、４０．６、４６．６、４６．７、７２ ．７、１２０．６、１２０．９、１２９．０、１３１．６、１３３．３、１５６ ．９、１７０．３、１７２．６ ＭＳ（ＣＩ ＮＨ3）ｍ／ｅ：３６３（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ4・０．８Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６３．７４；Ｈ、８．４５；Ｎ、７．４３ 実測値：Ｃ、６３．９０；Ｈ、８．５３；Ｎ、７．３３ ［α］＋１０３°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）実施例４３ 実施例４３Ａ ４−ブロモチオアニソールに代えて４−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを 用いた以外、実施例４０Ａの方法に従って、所望の化合物を製造した。実施例４３Ｂ 実施例３２ＢおよびＣの方法に従って、４３ａと７のカップ リングおよびテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いた脱保護を行って、 所望の化合物を製造した。実施例４３Ｄ １ｃに代えて４３ｃを用いた以外、実施例８Ｅの方法に従って閉環を行い、次 に実施例１ＦおよびＧの方法に従つてｔｅｒｔ−ブチルエステルのケン化および ヒドロキサム酸化合物への変換を行って、所望の化合物を製造した。 融点：２２０〜２２１℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：−０．２６（ｍ、１Ｈ）、０．５０（ｄ、３Ｈ 、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、０．６４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、０．８５（ｍ、 ４Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ） 、１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、１Ｈ）Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．２１ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７，１２．９Ｈｚ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１８ （ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ４．４，１２．２Ｈｚ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ）、６ ．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ２．４，８．１Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ）、７ ．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ） 、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ） 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２１．３５、２４．７５、２５．９９、２９ ．４９、３０．２４、３０．６７、３１．４８、３６．０３、３６．８３、４２ ．４４、４７．９０、４８．４５、５５．０４、７４．４０、１２２．１４、１ ２２．３７、１２６．７７、１２９．８０、１３０．５５、１３３．１７、１３ ３．２３、１３４．１６、１５８．６５、１５９．０１、１７３．２５、１７５ ．５２、１９９．２７ ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：５２３（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ5・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６８．８６；Ｈ、８．２０；Ｎ、５．１８ 実測値：Ｃ、６８．５７；Ｈ、８．０５；Ｎ、５．４５実施例４４ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えてピペリジンを用い 、１ｅに代えて３２ａを用い、実施例１ＥにおけるＤＭＦに代えてメタノールを 用いた以外、実施例１ＥおよびＦの方法に従って、所望の化合物を白色泡状物と して製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．４０〜（−０．２４）（ｍ、１Ｈ）、０ ．５２〜０．７２（ｍ、１Ｈ）、０．７３〜１．０（ｍ、２Ｈ）、１．１０〜１ ．４３（ｍ、７Ｈ）、１．４４〜１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．９２〜２．０８（ ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２４〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２３９ 〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．４ ０（ｍ、２Ｈ）、３．５１〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０〜４．０８（ｍ、２ Ｈ）、５．０〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ） 、６．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）、７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１３（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝９．９Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）５３５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例４５ １ａに代えて実施例４４の化合物を用いた以外、実施例１Ｇの方法に従って、 所望の化合物を白色泡固体として製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：−０．５０〜（−０．３８）（ｍ、１Ｈ）、０ ．５３〜１．０（ｍ、３Ｈ）、１．０７〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．２２〜１ ．４３（ｍ、５Ｈ）、１．４５〜１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．６５〜１．８１ （ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２． ２５〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２ ．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．４２ （ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．９４〜４．１０（ｍ、２ Ｈ）、４．９７〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ ）、６．９３〜７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ） 、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈ ｚ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ：５４８（Ｍ−１） 元素分析：Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ、６９．９１；Ｈ、７．８８；Ｎ、７．６４ 実測値：Ｃ、６９．８５；Ｈ、７．７７；Ｎ、７．５７ ［α］＋５６°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）実施例４６ １ｅに代えて３８ｂを用い、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミ ドに代えて２−アミノチアゾールを用いた以 外、実施例１ＥおよびＦの方法に従って、所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．３４〜（−０．２０ ）（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．７４ （ｍ、１Ｈ）、０．８１〜０．９７（ｍ 、２Ｈ）、１．１３〜１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３６〜１．４５（ｍ、２Ｈ） 、１．５５〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０ ５〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２４〜２．３８（ｍ、 １Ｈ）、２ ４０〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、 ３．２４〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０７ 〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．９５〜５．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜７．０ ４（ｍ、７Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ３．６Ｈｚ）、７．３５〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３ ．６Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１２．４０（ｂｓ、１Ｈ ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：５５０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例４７ １ａに代えて実施例４６の化合物を用いた以外、実施例１Ｇの方法に従って所 望の化合物を製造した。 融点：＞２５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．４８〜（−０．３３ ）（ｍ、１Ｈ）、０．６０〜０．９３（ｃｍ、３Ｈ）、１．１０〜１．２３（ｍ 、２Ｈ）、１．２８〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．６７（ｍ、２Ｈ） 、１．７０〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２ １（ｓ、３Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ、 １Ｈ）、２．５８〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、 ３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８８ 〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９０〜７．０１（ｍ、６Ｈ）、７．２２〜７．２ ８（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．３１ 〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、８．１２（ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ） 、１２．３０（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：５６５（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６２．８０；Ｈ、６．５０；Ｎ、９．７６ 実測値：Ｃ、６２．９５；Ｈ、６．３３；Ｎ、９．７６ ［α］＋２６°（ｃ＝０．９、ＭｅＯＨ）実施例４８ 実施例４８Ａ １７ｂ（１４２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）と次 にメタンスルホニルクロライド（０．０２８ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え た。混合物を室温で２時間撹拌し、ブラインに投入した。２相混合物をＣＨ2Ｃ ｌ2で抽出し（３回）、合わせたＣＨ2Ｃｌ2層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、 溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（２％から５％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、４８ａ１５７．７ｍｇ（９５．２％）を淡黄色結晶 として得た。 １ｆに代えて４８ａを用いた以外、実施例１ＦおよびＧの方法に従って、所望 の化合物を白色固体として製造した。 融点：２４２〜２４４℃（分解） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．１１８（ｍ、１Ｈ）、０．６３（ｍ 、２Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）、０．７９〜１．４０（ｍ、７Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、２． ２４（ｍ、１Ｈ）、 ２．４４〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２ ．５０〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄｄ、１Ｈ 、Ｊ＝２．７，１２Ｈｚ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７ ．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ８．１，１．８Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ）、７ ．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ）、７．７６（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４ ．５Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、 １０．３０（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）：１０４３（Ｍ＋Ｎａ）+、１０２１（２Ｍ＋Ｈ）+、５３３（ Ｍ＋Ｎａ）+、５１１（Ｍ＋Ｈ）+、４７８、２１５ 元素分析：Ｃ24Ｈ38Ｎ4Ｏ6Ｓ・１．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５３．１６；Ｈ、７．７１；Ｎ、１０．３３ 実測値；Ｃ、５３．１４；Ｈ、７．３２；Ｎ、９．９０ ［α］＋１４．６°（ｃ＝０．２０５、ＣＨ3ＯＨ）実施例４９ メタンスルホニルクロライドに代えてｐ−トルエンスルホニルクロライドを用 いた以外、実施例４８の方法に従って、所望の化合物を製造した。 融点：２３５〜２３７℃（分解） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．１６（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｍ、 ３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６ ．６Ｈｚ）、０．９５〜１．２６（ｍ、７Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２ ２（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．６９（ｔ、１Ｈ 、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ）、 ３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、６．８ ２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１． ８，８．１Ｈｚ）、７．２８（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ）、７．３３ 〜 ７．４４７．３３〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．７２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈ ｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、１０． ３０（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：５８７（Ｍ＋Ｈ）+、５４３、４４７、３９１ 、３０２、２５８、２１５ 元素分析：Ｃ30Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ・０．７５ＭｅＯＨ 計算値：Ｃ、６０．４６；Ｈ、７．４２；Ｎ、９．１７ 実測値：Ｃ、６０．３３；Ｈ、７．４０；Ｎ、８．９０ ［α］＝＋４１．５°（ｃ＝０．０６５、ＣＨ3ＯＨ）実施例５０ 実施例５０Ａ Ｎ−Ｂｏｃ−イミダゾリル−トシル−Ｌ−ヒスチジン（５．０ｇ、 １２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２５ｍＬ）溶液を０℃とし、それに窒素 下で、メチルアミン塩酸塩（９９０ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ ３．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加 え、氷浴を外し、混合物を室温で２３時間撹拌した。反応混合物をブラインで希 釈し、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に 濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(６０％酢酸エチル−ヘキ サンから１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)によって精製して、５０ａ（１．６７ｇ 、３２％）を白色固体として得た。実施例５０Ｂ ５０ａのトリフルオロ酢酸溶液を１０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を留去 し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。水相をＣ Ｈ2Ｃｌ2で３回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで 脱水し、減圧下に濃縮して、５０ｂ（１．０９ｇ、８５％）をオフホワ イト固体として得た。実施例５０Ｃ コハク酸エステル３（７７２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および５０ｂ（１．０ g、３．１ｍｍｏl）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃とし、それに窒素下 でＢ０Ｐ−Ｃｌ（７８９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８６ ２μＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外し、混合物を室温で２３時間撹拌し た。追加の５０ｂ、ＢＯＰ−Ｃｌおよびトリエチルアミン（０．８当量）を加え 、撹拌をさらに４８時間続けた。反応混合物をブラインで洗浄し、塩化メチレン で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧 下に濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2および８０％酢酸エチル−へキサン)によって精製して、５０ｃ（１．０１ ｇ、６５％）を黄色泡状物として得た。実施例５０Ｄ １ｂに代えて５０ｃを用いた以外、実施例１Ｂの方法に従って、所望の化合物 を製造した。実施例５０Ｅ 窒素下で、５０ｄ（１５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ） 溶液を０℃とし、それにメタンスルホニルクロライド（２５μＬ、０．３２５ｍ ｍｏｌ）と、次にＮＭＭ（４１μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混 合物を０℃で２時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2／ブラインで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回 抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去し、粗混合物をフラッシ ュクロマトグラフイー（５％ＭｅＯＨ ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、５０ｅ（１１３ｍｇ、６５％）を白色泡状物 として得た。実施例５０Ｆ ５０ｅ（１６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６４．８ｍｇ、０ ．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を 留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％ＭｅＯＨ− ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、５０ｆ（１１６ｍｇ、８９％）を白色固体とし て得た。実施例５０Ｇ ５０ｆ（１３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＬｉＩ（５０ｍｇ、 ０．３７５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセ トン（５ｍＬ）中混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温 とし、撹拌を１７時間続けた。溶媒を留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグ ラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、５０ｇ（７１ｍｇ 、６３％）を白色固体として得た。実施例５０Ｈ １ｆに代えて５０ｇを用いた以外、実施例１ＦおよびＧの方法に従って、所望 の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）、０．８１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、０．８０（ｍ、重複、 ４Ｈ）、１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．２２〜１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５６〜 １．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、３Ｈ 、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．６３〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、 ３．６３〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３５ 〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｂｓ、２Ｈ）、８ ．１２（ｄ、１ＨＮ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、８．７３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ ）、１０．３６（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝１．５Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：４０８（Ｍ＋Ｈ）+ ［ａ］Ｄ＝＋１０．４°（ｃ＝０．２５、ＥｔＯＨ）実施例５１ ７に代えてコハク酸エステル５を用い、４３ａに代えてケトン１４ｂを用いた 以外、実施例４３の方法に従って、上記化合物を製造した。 融点：２１１〜２１２℃1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．３８（ｍ、１Ｈ）、 ０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｍ、４Ｈ）、１．５ ８（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、 １Ｈ）、１．８０（ｄｔ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１８ （ｍ、１ Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｔ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ） 、４．０４（ｍ、２Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、６． ９３（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５ １（ｔ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、３Ｈ）、８．６８（ｓ 、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：５４３（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、７１．２６；Ｈ、７．１６；Ｎ、５．０４ 実測値：Ｃ、７１．０３；Ｈ、７．０９；Ｎ、５．１６実施例５２ コハク酸エステル７およびケトン１４ｂを原料として、実施例１Ａ〜Ｃおよび １Ｆに記載の手順に従って、所望の化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．１４〜８．１１（ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、８．０５〜８．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、 ７．６６〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４１ 〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜６．８ ９（ｍ、２Ｈ）、５．８２〜５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜３．９９（ｍ、 ２Ｈ）、３．１５〜３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、 ２．００〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５９ 〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３〜．０６（ｍｍ、７Ｈ）、０．５５〜０．３７ （ｍ、７Ｈ）、（−）０．２５〜（−）０．３３（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４５０（Ｍ−Ｈ）-、４５２（Ｍ＋Ｈ）+、４８６（Ｍ ＋Ｃｌ）- 実施例５３ １ａに代えて酸５２を用いた以外、実施例１Ｇの方法に従って、所望の化合物 を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１（ｓ、１Ｈ）、８ ．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９２〜７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．５２〜７．４７（ ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ、１Ｈ ）、７．０９〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．７４（ｍ、１Ｈ）、３． ９５〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．００〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２ ．６４（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５９〜１．５２（ ｍ、３Ｈ）、０．９４〜０．４７（ｂｍ、５Ｈ）、０．４６〜０．２３（ｍｍ、 ６Ｈ）、（−）０．５５〜（−）０．５７（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ4）ｍ／ｅ：４６７（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６８．８４；Ｈ、７．３８；Ｎ、５．９４ 実測値：Ｃ、６８．５３；Ｈ、７．３８；Ｎ、５．６６実施例５４ 実施例５４Ａ ４−ブロモチオアニソールに代えて４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ ）ベンゼンを用いた以外、実施例４０Ａの方法に従って、所望の化合物を製造し た。実施例５４Ｂ ７に代えてコハク酸エステル５を用い、４３ａに代えてケトン５４ａを用いた 以外、実施例４３の方法に従って、所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３６（ｓ、１Ｈ）、 ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６〜８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７ ．８０〜７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３６ 〜７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１１〜７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．１Ｈｚ）、７．０２〜６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６ 〜６．８７（ｍ、４Ｈ）、６．６２〜６．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、 ６．１０〜６．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、５．６４〜５．６０（ｍ、 １Ｈ）、４．０６〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０４〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、 ２．８７〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０７〜１．９６ （ｍ、３Ｈ）、１．８４〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ、１ Ｈ）、１．６０〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．０５〜０．９６（ｂｍ、４Ｈ）、 ０．８７〜０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．６４〜０．６０（ｍ、１Ｈ）、（−）０ ．３７〜（−）０．３８（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５８７（Ｍ＋Ｈ）+、５８５（Ｍ−Ｈ）- 元素分析：Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ7・０．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６９．０７；Ｈ、６．５９；Ｎ、４．７０ 実測値：Ｃ、６８．７２；Ｈ、６．４１；Ｎ、４．６４実施例５５ 実施例５５Ａ ４−ブロモチオアニソールに代えて４−ブロモフルオロベンゼンを用いた以外 、実施例４０Ａの方法に従って、所望の化合物を製造した。実施例５５Ｂ ７に代えてコハク酸エステル５を用い、４３ａに代えてケトン５５ａを用いた 以外、実施例４３の方法に従って、所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３８（ｓ、１Ｈ）、 ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１９〜８．１３（ｍ、３Ｈ）、７．３７〜７．２８ （ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９５〜 ６．８８（ｍ、４Ｈ）、６．５９〜６．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５ ．７３〜５．６５（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜 ３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ ）、２．１８〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、１． ８２〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６４〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．０９〜 ０．５９（ｂｍ、９Ｈ）、（−）０．３８２〜（−）０．３８５（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５６１（Ｍ＋Ｈ）+、５５９（Ｍ−Ｈ）- 元素分析：Ｃ33Ｈ37ＦＮ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、７０．１３；Ｈ、６．６８；Ｎ、４．９５ 実測値：Ｃ、７０．０１；Ｈ、６．５９；Ｎ、５．０５実施例５６ 実施例５６Ａ ４−ブロモチオアニソールに代えて４−ベンジルオキシブロモベンセンを用い た以外、実施例４０Ａの方法に従って、所望の化合物を製造した。実施例５６Ｂ コハク酸エステル５とケトン５６ａを原料として、実施例１Ａ〜Ｃおよび１Ｆ に記載の手順に従って、所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２１〜８．１８（ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．１０〜８．０７（ｄ、２Ｈ）Ｊ＝９．１Ｈｚ）、 ７．４４〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．１６〜７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．９６ 〜６．８８（ｍ、４Ｈ）、６．６４〜６．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、 ５．６９〜５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．０８〜４．０７ （ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．７８（ｍ、１ Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．７１〜１ ．５３（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜０．８６（ｍｍ、７Ｈ）、−０．２０〜（−） ０．４１（ｍ、 １Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ4）ｍ／ｅ：６３４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例５７ １ａに代えて酸５６を用いた以外、実施例１Ｇの方法に従って、所望の化合物 を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３８（ｓ、１Ｈ）、 ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６〜８．１４（ｍ、３Ｈ）、７．４７〜７．３８ （ｍ、６Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．９６〜６．９１（ｍ、３ Ｈ）、６．６５〜６．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．７５〜５．６５ （ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．１１〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３． １０〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ 、３Ｈ）、２．１３〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．８７（ｍ、１Ｈ） 、１．７７〜１．６５ （ｍ、２Ｈ）、１．０７〜０．９６（ｍ、６Ｈ）、０．７０〜０．６６（ｍ、２ Ｈ）、（−）０．２９〜（−）０．３２（ｍ、１Ｈ）実施例５８ 実施例１Ｄに記載の手順を用いて、実施例５７のベンジル器を脱離させること で、所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、 １０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１１〜８．０８（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．０３〜８．００（ｄ、２Ｈ）Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７ ．３６〜７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７〜７．１１（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９４〜６．８４（ｍ、６Ｈ）、６．６３〜６．６１（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．６６〜５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．０６〜４． ００（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．７６（ｍ 、１Ｈ）、２．１２ （ｓ、３Ｈ）、２．０８〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．７８（ｍ、１ Ｈ）、１．６３〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．０４〜０．６１（ｍｍ、６Ｈ）、 （−）０．２１〜（−）０．４１（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ4）ｍ／ｅ：５５９（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、７０．３７；Ｈ、６．８９；Ｎ、４．９７ 実測値：Ｃ、７０．２０；Ｈ、６．９４；Ｎ、４．８６実施例５９ ７に代えてコハク酸エステル８を用い、４３ａに代えてケトン１４ｂを用いた 以外、実施例４３の方法に従って、所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３１（ｓ、１Ｈ）、 ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１２〜８ ０８（ｄ、 ２Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、８．０６〜８．０３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、７．５９〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３ ８〜７．２２（ｍ、７Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜６． ８７（ｍ、２Ｈ）、５．７５〜５．６９（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、 ４．０７〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．１３〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９８ 〜２．７５（ｍ、３Ｈ）、１．９３〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜０．５ ６（ｍｍ、１５Ｈ）、（−）０．０３６〜（−）０．０３０（ｍ、 １Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３（Ｍ＋Ｈ）+、５７１（Ｍ−Ｈ）- 元素分析：Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ6 計算値：Ｃ、７１．３０；Ｈ、７．０４；Ｎ、４．８９ 実測値：Ｃ、７１．１６；Ｈ、７．１４；Ｎ、４．８５実施例６０ 実施例６０Ａ ４−ブロモチオアニソールに代えて４−ベンジルオキシメチルブロモベンゼン を用いた以外、実施例４０Ａの方法に従って、所望の化合物を製造した。実施例６０Ｂ 実施例１Ａの方法に従い、コハク酸エステル５をケトン６０Ａとカップリング させ、次に実施例３２Ｂと同様にシリルエーテルの脱保護を行い、次に実施例１ Ｃと同様に環化を行って、所望の化合物を製造した。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ；７２０（Ｍ＋Ｈ）実施例６０Ｃ エステル６０ｂ（０．０５０ｇ、７．０×１０-2ｍｍｏｌ）の４：１ＣＨ3Ｃ Ｎ／Ｈ2０（５ｍＬ）溶液を、硝酸セリウムアンモニウム（０．１９ｇ、３．５ ×１０-1ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチルと水との 間で分配し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して固体を得た。固体につい て、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンから一気に６０％とするシリカゲルで の精製を行って、６０ｃ０．０１ｇ（２６％） を得た。実施例６０Ｄ １ｆに代えて６０ｃを用いた以外、実施例１Ｆの方法に従って、所望の化合物 を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ） 、８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈ ｚ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ、１ Ｈ、J=１．８，８．１Ｈｚ）、７．０２〜６．８７（ｍ、４Ｈ）、６．６１（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．８３〜５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、 ２Ｈ）、４．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、３．１０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝ ３．７，１３．６Ｈｚ）、２．８６〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜１．９ ３（ｍ、 ２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．７７〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２０〜 ０．７９（ｍ、７Ｈ）、０．７０〜０．５５（ｍ、２Ｈ）、−０．１６〜（−） ０．３２（ｍ、１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５５８（Ｍ＋Ｈ）実施例６１ 実施例６１Ａ 実施例ＩＡ〜Ｃの方法に従い、コハク酸エステル１をケトン６０Ａとカップリ ングさせ、次に実施例６０Ｃと同様にしてベンジルエステルの脱保護を行って、 所望の化合物を製造した。実施例６１Ｂ １ｆに代えてエステル６０ｃを用いた以外、実施例１Ｆ〜Ｇの方法に従って、 所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１．７Ｈｚ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．０２〜７．９８ （ｍ、３Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ８．１，２Ｈｚ）、６．９６〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．８０〜５．６８（ｍ 、１Ｈ）、５．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝ ５．４Ｈｚ）、４．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ 、Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ）、２．７９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２ ．０５〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．１３〜 ０．５４（ｍ、６Ｈ）、０．４８（ｄｄ、６Ｈ、Ｊ＝４５．１，５Ｈｚ）、−０ ．３４〜０．５０（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４９７（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６４．７８；Ｈ、７．４７；Ｎ、５．３９ 実測値：Ｃ、６４．４４；Ｈ、７．２３；Ｎ、５．４３実施例６２ 実施例６２Ａ 実施例１Ａの方法に従い、コハク酸エステル９をケトン１４ｂとカップリング させ、次に実施例３２Ｂと同様にシリルエーテルの脱保護を行い、次に実施例１ Ｃと同様に環化を行って、所望の化合物を製造した。実施例６２Ｂ 大環状オレフィン６２ａ（１．５４４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で０℃とし、それに９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨ Ｆ溶液１９．５ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で０．２時間、次に室 温で５．０時間撹拌した。得られた溶液をＤＭＦ（８０ｍＬ）、［１，１−ビス （ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メ チレンとの錯体（１：１）（０．３０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３，４，５−ト リメトキシ−ブロモベンゼン（２．４１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシ ウム（６．１４ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で６時間、次に室温 で１０時間撹拌した。溶液をエーテルと水との間で分配し、有機層を脱水し（Ｍ ｇＳＯ4）、濃縮して油状物を 得た。油状物について、溶離液を酢酸エチル／ヘキサン１：２とするシリカゲル での精製を行って、６２ｂ０．８６ｇ（４２％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：６６０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６２Ｃ １ｆに代えて６２ｂを用いた以外、実施例１Ｆの方法に従って、所望の化合物 を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２．０８（ｓ、１Ｈ）、 ８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ ）、７．６６〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７． ４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、 ６．９９〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、５．７６ （ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、６Ｈ）、３． ５９（ｓ、３Ｈ）、３．１０〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝１２．３Ｈｚ）、１．９８〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．５３〜１．７４（ｍ 、２Ｈ）、０．８０〜１．２１（ｍ、６Ｈ）、０．５８〜０．７４（ｍ、１Ｈ） 、−０．１６〜−０．３０（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：６０４（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ35Ｈ41Ｎ4Ｏ8・０．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６９．１１；Ｈ、６．８７；Ｎ、２．３０ 実測値：Ｃ、６９．０１；Ｈ、６．９０；Ｎ、２．２２実施例６３ １ａに代えて実施例６２の６２を用いた以外、実施例１Ｇの方法に従って、所 望の化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３８（ｓ、１Ｈ）、 ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．０８（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６０〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７． ５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９０〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ ）、５．６６〜５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３． ６９（ｓ、６Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．０９〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、 ２．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、１．９８〜２．２９（ｍ、３Ｈ）、 １．７４〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．５９ 〜１．１３（ｍ、７Ｈ）、−０．３１〜−０．４４（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：６１９（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ8 計算値：Ｃ、６７．９４；Ｈ、６．８４；Ｎ、４．５２ 実測値：Ｃ、６７．６５；Ｈ、６．７５；Ｎ、４．４３実施例６４ 実施例６２Ｂにおいて３，４，５−トリメトキシ−ブロモベンゼンに代えて３ ，５−ジメトキシ−ブロモベンゼンを用いた以外、実施例６２〜６３の方法に従 って、所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３７（ｓ、１Ｈ）、 ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、８．０７（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７． ５１（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４，２Ｈｚ）、７．１８（ ｄｄ）１Ｈ、Ｊ＝８．１，２Ｈｚ）、６．８８〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．２ ３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．６ ６〜５．７７（ｍ、１Ｈ）、 ４．０２〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３，６７（ｓ、６Ｈ）、３．０７〜３．１６ （ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、２．１４〜２．２８ （ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、１ Ｈ）、１．４９〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．５６〜１．１１（ｍ、７Ｈ）、− ０．３１〜−０．４４（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５８９（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ7 計算値：Ｃ、６９．３６；Ｈ、６．８４；Ｎ、４．７５ 実測値：Ｃ、６９．２７；Ｈ、６．６３；Ｎ、４．６１実施例６５ 実施例６２Ｂにおいて３，４，５−トリメトキシ−ブロモベンゼンに代えて１ ，３，５−トリブロモベンゼンを用いた以外、実施例６２〜６３の方法に従って 、所望の化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．３８ （ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝９．６Ｈｚ） 、８．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５５〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、 ７．３５〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８８〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．６８〜 ５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０３〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．１６ （ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、２．２２〜２．３５ （ｍ、１Ｈ）、１．９１〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、１ Ｈ）、１．４６〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．５７〜１．１６（ｍ、７Ｈ）、− ０．３０〜−０．４３（ｍ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：６８７（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｂｒ2 計算値：Ｃ、５５．９９；Ｈ、４．９９；Ｎ、４．０８ 実測値：Ｃ、５６．１４；Ｈ、４．９７；Ｎ、４．０１実施例６６ 実施例６６Ａ ５−メトキシレゾルシン（２．５２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ） 溶液を室温で、Ｋ2ＣＯ3（９．９４ｇ、７２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチル メチルエーテル（１．７２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１６時間加 熱した。懸濁液をＥｔ2Ｏと水との間で分配し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、 濃縮して粗生成物を得た。溶離液を酢酸エチル／ヘキサン１：４とするシリカゲ ルでの精製を行って、標題化合物１．２６ｇ（３５％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：１９９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６６Ｂ 文献記栽の手順（J.Org.Chem.，141，4102(1976)）に従って、所望の化合物を 合成した。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２８７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６６Ｃ 実施例６２Ｂにおいて３，４，５−トリメトキシ−ブロモベンゼンに代えて６ ６ｂ を用いた以外、実施例６２〜６３の方法に従って、所望の化合物を製造した 。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３５（ｓ、１Ｈ）、 ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．０７（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５７〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７， ５１（ｍ、 ３Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８７〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、 ６．２２〜６．２５（ｍ、１Ｈ）、６．０２〜６．０７（ｍ、２Ｈ）、５．６５ 〜５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９６〜４．０ ２（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５９〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３ ．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０７〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、１Ｈ、 １２．９Ｈｚ）、２．１１〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜２．１０（ｍ、 ２Ｈ）、１．７３〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、 ０．５８〜１．１０（ｍ、７Ｈ）、−０．３０〜−０．４４（ｍ、１Ｈ） ＭＳ）ＥＳＩ）ｍ／ｅ：６３３（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ8・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６６．４４；Ｈ、７．１２；Ｎ、４．３０ 実測値：Ｃ、６６．４０；Ｈ、６．９７；Ｎ、４．３１実施例６７ 実施例６７Ａ メチルアミン塩酸塩に代えてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を用い た以外、実施例１６Ａの方法に従って、上記化合物６７ａを製造した。実施例６７Ｂ ６７ａ（０．５２ｇ、０．３５ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５２ｍｇ）のＥｔＯ Ｈ（１０ｍＬ）溶液をＨ２下で２時間撹拌し、３０分間撹拌した。反応混合物を セライト濾過し、残留物を１０％メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2で十分に洗浄した。濾 液と洗浄液を回収し、溶媒留去して乾固させることで、６７ｂ０．４７ｇをオフ ホワイト固体として得た（９９％）。実施例６７Ｃ ６７ｂ（０．４７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）溶液を室温 で、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌し、クロロギ 酸ベンジル（０．２５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。混 合物を水とエーテルとの間で分配し、水層を分液し、エーテルで２回抽出した。 エーテル層（５０ｍＬ）を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、６７ｃ６ １０．７ｍｇ（９２％）を得た。実施例６７Ｄ 実施例６７ｃ（１．６７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を −７８℃とし、それをフェニルリチウム（１．８Ｍ Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン溶液７ ．０ｍＬ、３６．６ｇ、１．０８ ｍｏｌ）で処理した。混合物を−１５℃まで昇温し、２時間撹拌し、飽和塩化ア ンモニウムで反応停止した。混合物をＥｔ０Ａｃとブラインとの間で分配し、水 層を分液し、Ｅｔ０Ａｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液（１００ｍＬ）を 脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して油状物を得た。油状物について、溶離液を１０ ％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルでの精製を行って、生成物 １．１７ｇ（６７％）を得て、それをＨＣｌ−ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）に 取り、３時間撹拌した。得られたスラリーをＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、 濾過し、減圧下に乾燥して、６７ｄ１．０ｇを白色固体として得た（９８％）。実施例６７Ｅ 実施例１Ａの方法に従って、コハク酸エステル９をケトン６７ｄとカップリン グさせて、所望の化合物６７ｅを製造した。実施例６７Ｆ 実施例６７ｅ（０．４６ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3（３ ７．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１４．７ｍｇ、０．０ ６１ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシブロモベンゼン（２２４．４ｍ ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物をＡｒ下、７５ ℃で１４時間加熱した。混合物を溶媒留去して乾固させ、溶離液を１０％から４ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルで精製して、６７ｆ５１１ｍｇ（９ １％）を得た。実施例６７Ｇ 前述の方法に従い、実施例３２Ｂと同様にしてシリルエーテルの脱保護を行い 、次に実施例１７Ａ〜Ｂと同様にして環化を行って、所望の化合物を製造した。実施例６７Ｈ 実施例６７ｇ（６５．３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ） 溶液を０℃とし、それをピリジン（０．０３２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）と次に （０．０１８ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）で処理し、昇温させて室温として、７時間 経過させた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2に投入し、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ3水 溶液で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、６７ｈ７３ｍｇを 油状物として得た。実施例６７Ｉ ６７ｈ（７３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を室 温で、デスマーチン（Dess-Martin）試薬（４６．１ｍｇ）で処理し、１時間撹 拌した。混合物を水とＣＨ2Ｃｌ2との間で分配し、水層を分液し、ＣＨ2Ｃｌ2で ２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、 脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して油状物を得た。油状物について、溶離液を１０ ％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルで精製して、生成物３９． １ｍｇ（最後の２段階について５３．７％）を得た。実施例６７Ｊ １Ｆについて置き換える以外は、実施例１ＦおよびＧの方法によって、所望の 化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．４８（ｍ、１Ｈ）、 ０．６〜０．８（ｍ、５Ｈ）、１．３５〜１．８１（ｍ、３Ｈ）、２．０〜２． ６２（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５ Ｈｚ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１２．５Ｈｚ、 Ｊ２＝４．５Ｈｚ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、６Ｈ）、３．７３ 〜３．７７（ｍ、２Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）、７． ４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３２〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５ １（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７ ．６４（ｔ、１Ｈ、 Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２９（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：７１８（Ｍ＋Ｎａ）+、６９６（Ｍ＋Ｈ）+ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONMacrocycle of matrix metalloproteinase and TNFα secretion Inhibitor Technical field to which the invention belongs   The present invention relates to an activity of inhibiting matrix metalloproteinase and TNFα secretion. Compound having the property; a pharmaceutical composition containing the compound; and a medical treatment method Related. In particular, the invention relates to matrix metalloproteinases and TNFα components. A macrocyclic compound that inhibits secretion; a pharmaceutical composition containing the compound; Metalloproteinases and methods for inhibiting TNFα secretion .Background of the Invention   Matrix metalloproteinases (MMPs) are very diverse, ranging from arthritis to cancer. A collagenase, stro, that is thought to be involved in tissue destruction with a number of disease states It is a kind of extracellular enzyme such as melysin and gelatinase.   Typical connective tissue cells are composed of extracellular matrices of high molecular weight proteins and glycoproteins. Embedded inside. Continuous in healthy tissue There is a series of processes that are subtle and balanced, including cell division, matrix And synthesis and matrix decomposition. In certain pathological conditions, these three Imbalances of such processes can lead to improper reorganization. An example For example, in the case of arthritis, joint mobility may be reduced if there is improper remodeling of the loaded articular cartilage. May be lost. In the case of cancer, cell division and matrix synthesis and degradation The lack of coordination between the two processes has led to the transformation of transformed cells to an invasive phenotype. May cause conversion, where increased matrix metabolism causes tumor cells to Penetrates the basement membrane surrounding the capillaries and eventually leads to metastasis.   Interest in finding therapeutics that bind to and inhibit MMPs has increased I have. The discovery of new therapeutics with that activity, for example, rheumatoid arthritis H; osteoarthritis; osteopenia such as osteoporosis; periodontitis; gingivitis, cornea and epidermis Ulcers of the stomach or tumor regression such as tumor growth and metastasis or invasion New drugs with novel mechanisms of action to combat tissue conditions involving process Will be.   Tumor necrosis factor α (TNFα) is used in arthritis, asthma, septic shock, Such as phosphorus-dependent diabetes and inflammatory bowel disease It is a potent proinflammatory mediator that has been suggested in inflammatory conditions. TNFα is originally about Expressed as a 26 kD membrane-bound protein and proteolytically cleaved to form a soluble 17 kD Release a fragment (TNFα processing), which interacts with the other two secreted TNFα molecules. Combines to form a circulating 51 kD homotrimer. Recently, some MMP blocking Pests have been shown to inhibit TNFα processing (Mohler et al. , Nature, 1994, 370, 218; Gearing et al., Nature, 1994, 370, 555; McGree. han et al., Nature, 1994, 370, 558), the cell membrane of cells producing TNFα. Uncharacterized metalloproteinase causes TNFα processing The hypothesis has come out. Thus, the inhibitor of the metalloproteinase is TNFα It is considered to be useful as a therapeutic agent for treating disease states involving secretion. form Transformation growth factor alpha (TGFα) is a cell surface receptor, especially epidermal growth factor Strong mitogen expressing bioactivity by binding to (EGF) receptor It is. It is known to promote angiogenesis and stimulate epithelial cell migration Therefore, it has been suggested in many malignant disorders such as breast cancer and ovarian cancer. TGFα is produced by proteolytic cleavage of a 160 amino acid membrane-bound precursor. It is. Ala38-Val39 or the like similar to the cleavage site (Ala-76-Val77) of proTNFα Several cleavage sites have been identified. Its common cleavage site is the TNFα process. Inhibitors may also block the cleavage of pro-TGFα, so that TGFα Suggestions may be therapeutically useful in intervening diseases.Summary of the Invention   The present invention relates to a novel class of matrix metalloproteinases and / or TN It is intended to provide a macrocyclic inhibitor of Fα secretion.   In a major embodiment, the present invention provides a method of preparing a macrocyclic compound of Formula I: Provide a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug.   Where:   W is NHOH or OH;   R1And RThreeIs independently hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons;   RTwoIs   (A) alkyl having 1 to 10 carbon atoms   (B) alkenyl having 2 to 10 carbon atoms   (C) C3-C8 cycloalkyl   (D) the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3 to 8, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety (Cycloalkyl) alkyl wherein is 1 to 6   (E) C5-8 cycloalkenylene   (F) a carbon having 5 to 8 carbon atoms in the cycloalkenylene portion and a carbon atom in the alkylene portion; (Cycloalkenylene) alkyl having a prime number of 1 to 6   (G) phenyl   (H) alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen, carbon Haloalkyl of formulas 1-4, cyano, cyanoalkyl, -COTwoRFour(RFourIs in each case Independently selected from hydrogen and alkyl having 1 to 4 carbons) and -CON RFourRFive(RFourIs as defined above, and RFiveIndependently in each case hydrogen and charcoal 1, 2 or 3 independently selected from alkyls having a prime number of 1 to 4) Substituted with a substituent of   (I) phenyl in which the alkylene moiety has 1 to 6 carbon atoms Rualkyl   (J) the alkylene moiety has 1 to 6 carbon atoms, and the phenyl ring is Alkoxy, alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen, Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyano, cyanoalkyl, -COTwoRFour, -CON RFourRFive, Phenyl and alkyl having 1 to 4 carbons, hydroxyl, 1 to 4 carbons Alkoxy, halogen, haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyano, cyanoalkyl, -COTwoRFourAnd -CONRFourRFiveOne, two or three substitutions independently selected from With one, two or three substituents independently selected from phenyl substituted with a group Phenylalkyl   (K) m and n are independently 0, 1, 2, 3 or 4; S; R6Is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl, and 1 to 4 carbon atoms. Alkyl, hydroxyl group, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen, halo having 1 to 4 carbons Loalkyl, cyano, cyanoalkyl, -COTwoRFour, -CONRFourRFive, Phenyl And alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen, carbon number 1-4 haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, -COTwoRFour, -CONRFourRFive Independently selected from Selected from phenyl substituted with one, two or three substituents Is selected from the group consisting of phenyl substituted with three substituents-(CHTwo)m− T- (CHTwo)n-R6   (1) fluorenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkylene moiety Selected from the group consisting of:   Y is absent or -O-;   L1Is alkylene having 2 to 6 carbon atoms;   LTwoIs   (A) alkylene having 1 to 6 carbon atoms;   (D is CH or N; LThreeDoes not exist or has 1 to 4 carbon atoms And Ra, RbAnd RcIs independently hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbons, hydroxyl Group, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen, haloalkyl having 1 to 4 carbons, cyan No, -SOTwoR6(R6Is alkyl having 1 to 4 carbons), -SOTwoNHTwo, -C OTwoRFour, 2-tetrazolyl and -CONR7R8(R7And And R8Is independently selected at each occurrence from hydrogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Or R7And R8Together with the N atom to which they are attached form morpholinyl, Thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfone, pyrrolidinyl, piperazinyl, 5-membered member selected from the group consisting of piperidinyl and 3-ketopiperazinyl Is selected from) forming a 6-membered heterocyclic ring);   Does A not exist   (A) -O-   (B) -NR9− (R9Is     (1) Hydrogen     (2) alkyl having 1 to 4 carbon atoms     (3) -COTwoRTen(RTenIs independently in each case alkyl having 1 to 4 carbons; Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms; phenyl; alkyl having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms Alkoxy, halogen, haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, cyana Noalkyl, -SOTwoNHTwo, -COTwoRFourAnd -CONRFourRFiveIndependently selected from Phenyl substituted with one, two or three substituents; carbon in the alkylene moiety Phenylalkyl having a number of 1 to 4 The alkylene moiety has 1 to 4 carbon atoms, and the phenyl ring has 1 to 4 carbon atoms. Alkyl, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen, haloalkyl having 1 to 4 carbons, Cyano, cyanoalkyl, -SOTwoNHTwo, -COTwoRFourAnd -CONRFourRFiveFrom Phenylalkyl substituted with 1, 2, or 3 independently selected substituents The alkylene moiety has 1 to 4 carbon atoms, and the heteroaryl group is furyl or pyri. Jill, thienyl, benzimidazolyl, imidazolyl, thiazolyl and benzo Selected from thiazolyl, wherein the heteroaryl group is unsubstituted or has 1 to 4 carbon atoms. Selected from the group consisting of heteroarylalkyl substituted with alkyl)     (4) -CONR7R8     (5) -CORTen     (6) -SOTwoRTen Selected from the group consisting of   (C) -S (O)n,-(N is 0, 1 or 2)   (D) -SS-   (E) -CH = CH-   (V is O or NORFourIs)   (J is O or NRFourIs)   (J is as defined above, K is O and NRFourSelected from, but J and K are not O at the same time)   (LFourIs alkylene having 2 to 6 carbon atoms)  (LThreeIs alkylene having 1 to 3 carbon atoms)   (RFourIs as defined above, and R12Is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbons, -CORTen, -COTwoRTenAnd -SOTwoRTenSelected from)   (W) -J'-LFour-K '-(J' and K 'are independently O and NR12From Selected)   (X) -NRFourSOTwo−   (Y) -SOTwoNRFour−   (Z) -NRFourSOTwoNRFive−   (T and V are independently selected from O and S;aIs as defined above is there)   (Ra, RbAnd RcIs as defined above)  (RdAnd ReIs independently selected from hydrogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms ) Where A is the above (aa), (bb), (cc), ( dd) and (ff), LTwoIs an alkylene; , Y and A do not exist If L1Is alkylene having 3 to 6 carbon atoms;   Z does not exist,   (A) -COTwoH   (B) -COTwoRTen   (R13Is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbons;14Is     (1) Hydrogen     (2) alkyl having 1 to 6 carbon atoms     (3) C3-C8 cycloalkyl     (4) The number of carbon atoms in the cycloalkyl portion is 3 to 8, and the number of carbon atoms in the alkyl portion is (Cycloalkyl) alkyl wherein is 1 to 4     (5) C5-8 cycloalkenyl     (6) the cycloalkenyl moiety has 5 to 8 carbon atoms, and the alkyl moiety has (Cycloalkenyl) alkyl having 1 to 4 numbers     (7) -SOTwoRTen     (8) -CHTwoCHTwoM (LThreeM)p-RFour(P is 1, 2 or 3; LThree Is alkylene having 1 to 4 carbon atoms; M is in each case selected from O and S Is)     (9) -LFour− (NRFourLFour)q-NR7R8(Q is 0, 1 or 2)     (10) -LFour− (NRFourLFour)q-NRFourSOTwoNR7R8     (11) aryl group is (a) phenyl, (b) alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Halogen, haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl group, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, Ano, -C (O) RFour, -NRFourRFive, -COTwoRFour, -SOTwoRFour, -SOTwoNRFourRFive Phenyl substituted with one, two or three substituents selected from Chill, (d) alkyl having 1 to 4 carbons, halogen, haloalkyl having 1 to 4 carbons , Hydroxyl group, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, cyano, -C (O) RFour, -NRFourRFive, -COTwoRFour, -SOTwoRFour, -SOTwoNRFourRFiveOne or two independently selected from Is an aryl selected from naphthyl substituted with three substituents     (12) (a) pyridyl, (b) thiazolyl, (c) furyl, (d) thienyl , (E) pyrrolyl, (f) tetrahydrof Ryl, (g) imidazolyl, (h) phenylthiazolyl, (l) bezothiazolyl , (J) benzimidazolyl, (k) pyrazinyl, (l) pyrimidyl, (m) Selected from the group consisting of noril, (n) piperazinyl and (o) indolyl Heteroaryl (the heteroaryl group is unsubstituted or alkyl having 1 to 4 carbon atoms) Has been replaced by     (13) The alkylene moiety has 1 to 4 carbon atoms, and the aryl group is defined above. Arylalkyl as described     (14) The alkylene moiety has 1 to 4 carbon atoms and the heteroaryl group is as defined above. Heteroarylalkyl as defined in   (RFifteenIs hydrogen, hydroxyl, alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons Selected from alkoxyalkyl having 1 to 4 carbon atoms)   (RxIs the side chain of a natural amino acid)  Selected from the group consisting of:   Or R13And R14Together with the N atom to which they are attached,     (1) Morpholinyl     (2) Thiomorpholinyl     (3) Thiomorpholinyl sulfone     (4) pyrrolidinyl     (5) Piperazinyl     (6) piperidinyl     (7) 3-ketopiperazinyl and   (R16Is hydrogen or benzyl)   Forms a 5- or 6-membered heterocyclic ring selected from the group consisting of   (V is as defined above, and R17Is     (1) alkyl having 1 to 6 carbon atoms     (2) Carboxyalkyl having 2 to 6 carbon atoms in the alkylene moiety     (3) phenyl     (4) Alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, hydroxyl group, hydroxyl having 1 to 4 carbon atoms Xyalkyl, haloalkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, No, cyano, -NRFourRFive, -SOTwoNRFourRFive, -SOTwoRFour, -CHTwoNR7R8, − CONR7R8, -COTwoRFourAnd phenyl (the phenyl ring has 1 to 4 carbon atoms) 1, independently selected from alkyl, halogen and haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms; 1 or 2 selected from (optionally substituted with 2 or 3 substituents) Is phenyl substituted with 3 substituents     (5) 1,3-benzodioxole     (6) In drill     (7) alkyl having 1 to 4 carbons, halogen, haloalkyl having 1 to 4 carbons, C1-C4 alkoxy, -SOTwoNRFourRFive, -COTwoRTenAnd phenyl (the The phenyl ring is an alkyl having 1 to 4 carbons, a halogen, a haloalkyl having 1 to 4 carbons. 1, 2 or 3 carbon atoms independently selected from Indolyl substituted with (optionally substituted by a substituent)     (8) pyrrolyl     (9) pyrrolyl substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms     (10) imidazolyl     (11) imidazolyl substituted with alkyl having 1 to 4 carbons (provided that In the above (6) to (11), when the heterocyclic ring is bonded by a carbon atom, the N atom is C1-C6 alkyl, -CONR7R8, -SOTwoNR7R8And -SOTwoRTen May have a substituent selected from the group consisting of)     (12) Pyridyl     (13) Pyridyl substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms     (14) Thienyl     (15) halogen, alkyl having 1 to 4 carbons and haloal having 1 to 4 carbons Thienyl substituted with kill     (16) Thiazolyl     (17) halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, haloalkyl having 1 to 4 carbons Thiazolyl substituted with     (18) Oxazolyl     (19) halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, 1 to carbons Oxazolyl substituted with haloalkyl 4     (20) Ruffle     (21) halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, haloalkyl having 1 to 4 carbons Ruffle replaced with     (22) Benzofuril     (23) C1-4 alkyl, halogen, C1-4 haloalkyl Benzofuryl substituted with one, two or three substituents selected from     (24) Benzothiazolyl     (25) C1-4 alkyl, halogen, C1-4 haloalkyl Benzothiazolyl substituted with one, two or three substituents selected from     (26) Benzimidazolyl     (27) alkyl having 1 to 4 carbons, halogen, haloalkyl having 1 to 4 carbons Benzimidazolyl substituted with one, two or three substituents selected from   Selected from the group consisting of   (R18And R19Independently     (1) C1-C4 alkyl     (2) Halogen     (3) C1-4 haloalkyl     (4) The alkoxy moiety and the alkylene moiety independently have 1 to 6 carbon atoms Alkoxyalkyl     (5) Alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms     (6) -CH (OH) RFour     (7) -CONRFourRFive     (8) -COTwoRFour     (9) phenyl     (10) Alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, hydroxyl group, halo having 1 to 4 carbon atoms Alkyl, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, amino, cyano, -SOTwoNRFourRFive, − SOTwoRFour, -CHTwoNRFour RFive, -CONRFourRFiveAnd -COTwoRFourOne, two or three positions selected from Phenyl substituted with a substituent   Independently selected from the group consisting of18And R19But they combine A ring having 1 to 4 carbon atoms or 1 carbon atom A fused 5- to 7-membered carbocyclic aryl which may be substituted with Or a heterocyclic aryl ring) Selected from the group consisting of:   In another aspect, the invention provides a method of treating a therapeutically effective amount of a compound of formula I with a pharmaceutically acceptable amount. Provided in combination with a carrier to be used.   In yet another aspect, the invention provides a matrix metalloproteinase and / or Or a therapeutically effective amount of a compound of formula I for a mammal in need of treatment for TNFα secretion. Administering to the compound a host mammal in need thereof. Methods for inhibiting matrix metalloproteinase and / or TNFα secretion To provide.Detailed description of the invention   As used throughout this specification and the appended claims, the following terms are designated: It has the meaning given.   The term alkyl refers to the removal of a single hydrogen atom, resulting in a straight or branched chain. Refers to a monovalent group derived from a Japanese hydrocarbon. Examples of alkyl groups include methyl, Ethyl, n- and iso-propyl, n-, sec-, iso- and ter t-butyl and the like.   The term "alkanoyl" refers to an alkyl group as defined above, Represents that the parent molecular moiety is bonded through. Examples of alkanoyl groups include Formyl, acetyl, propionyl, butanoyl and the like.   The terms alkoxy and alkoxyl refer to the alkyl groups defined above, It refers to one in which a parent molecular moiety is bonded via an oxygen atom. Typical alkoxy groups include , Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like.   The term "alkoxycarbonyl" represents an ester group. That is, To the parent molecular moiety through a carbonyl group such as carbonyl or ethoxycarbonyl A bonded alkoxy group You.   The term alkenyl, as used herein, refers to the removal of one hydrogen atom By this, having 2 to 6 carbon atoms having a carbon-carbon double bond derived from an alkene Refers to a monovalent linear or branched group, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl And 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl and 2-butenyl. However, the present invention is not limited to these.   The term alkylene is defined as the removal of two hydrogen atoms to a straight or branched chain. Refers to saturated divalent hydrocarbon groups derived from various saturated hydrocarbons, such as -CHTwo -, -CHTwoCHTwo-, -CH (CHThree) CHTwo-And so on.   The term alkenylene refers to a straight or branched chain having one or more carbon-carbon double bonds. Represents a divalent group derived from a branched hydrocarbon. Examples of alkenylene include -CH = CH-, -CHTwoCH = CH-, -CH (CHThree) = CH-, -CHTwoC H = CHCHTwo-And so on.   The term alkynylene refers to a straight or branched chain having one or more carbon-carbon triple bonds. Is a divalent derivative derived from the removal of two hydrogen atoms from a branched acyclic hydrocarbon group Refers to the group. Alkynylene Examples of -CH≡CH-, -CH≡C-CHTwo-, -CH≡CH-CH ( CHThree)-.   The term "benzyloxy" as used herein refers to -O- (CHTwo ) -Phenyl.   As used herein, the term cycloalkyl refers to a monovalent saturated cyclic carbon Refers to a hydrogen group. Typical cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl , Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [2.2.1] And heptane.   Cycloalkylene is a cycloalkane derived from the removal of two hydrogen atoms. Refers to a divalent group derived.   "(Cycloalkyl) alkyl" and "(cycloalkenylene) alkyl" Are cycloalkyl groups or cycloalkenyl groups as defined above, respectively. Refers to an amino group bonded to the parent molecular moiety through an alkylene group.   The term cyanoalkyl is an alkyl group as defined above substituted by a cyano group And includes, for example, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanopropyl and the like.   The term haloalkyl refers to one, two or three halogen Refers to an alkyl group as defined above to which a chloro atom is attached, e.g., chloromethyl, bromo Examples include ethyl and trifluoromethyl.   The term "hydroxyalkyl" is substituted by one to three hydroxyl groups Represents an alkyl group as defined above. However, a bond to one carbon atom of the alkyl group Only one or less hydroxyl group can be formed.   The term “phenoxy” refers to a phenoxy group attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom. Refers to the combination.   A pharmaceutically acceptable salt is one that, within the scope of sound medical judgment, has undesired toxicity. Without causing irritation and allergic response, human and lower Suitable for use in contact with animal tissue and has a reasonable benefit / risk ratio Means salt. Pharmaceutically acceptable salts are well-known in the art. For example, a bar Zi et al. Describe pharmaceutically acceptable salts in detail (S.M. Berge et al. , J. Pharmaceutical Sciences, 1977i, 66: 1-19). The salts of the present invention Can be produced in situ during the final isolation and purification of the compound, or Can be prepared by reacting the free base functional group with a suitable organic acid . Representative acid addition salts include acetate, adipate, Alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, Benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate , Citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate Salt, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate , Hemisulphate, heptanoate, hexanoate, hydrobromide, hydrochloride, water iodide Citrate, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, la Urate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methane Sulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, olein Acid salt, oxalate, palmitate, pamoate, pectate, persulfate, 3- Phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propion Acid salts, stearates, succinates, sulfates, tartrates, thiocyanates, toluates Ensulfonate, undecanoate, valerate and the like. Typical alkali gold Genus salts or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, Calcium salts, magnesium salts and the like, as well as, for example, ammonium salts, Tyl ammonium salt, tetraethyl ammonium salt, methylamido Salt, diethylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, ethylamine Non-toxic ammonium salts such as min salts, quaternary ammonium salts, amine cation salts and so on.   As used herein, the term "pharmaceutically acceptable ester" refers to an in v Refers to an ester that hydrolyzes in vivo, easily decomposes in the human body, and Includes those that produce salts of the compounds. Suitable ester groups include, for example, pharmaceutically acceptable Such as those derived from aliphatic carboxylic acids, especially alkanoic acids, There are alkenoic acids, cycloalkanoic acids and alkane diacids. Each alkyl or alkenyl moiety advantageously has up to 6 carbon atoms You. Examples of specific esters include formate, acetate and propio Acid esters, butyrate esters, acrylate esters and ethyl succinic acid Esters and the like.   As used herein, the term "pharmaceutically acceptable prodrug" Undesired toxicity, irritation and allergic response, within reasonable medical judgment Contact with human and lower animal tissues without causing Suitable for use, with a reasonable benefit / risk ratio, and Prodrugs of the compounds of the present invention that are Refers to the zwitterionic form of the compound. The term “prodrug” is used rapidly in vivo To yield the parent compound of the above formula, for example, by hydrolysis in blood. Refers to a compound. The works of Higuchi et al. And Roche et al. Have detailed explanations (T .Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of th e A.C.S.Symposium Serles; Edward B.Roche., ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 19 87; both are incorporated herein by reference).   The compounds of the present invention may have asymmetric centers. The present invention relates to various stereoisomers The body and mixtures thereof are conceived. Individual steric variations of the compounds of the invention An isomer is synthesized from a material having a chiral center; or, for example, a diastereomer Conversion to a mixture followed by separation by recrystallization or chromatography By preparing a mixture of enantiomeric products and subsequent separation, such as Or by direct separation of the optical enantiomers on a chiral chromatography column. Is obtained. The starting compound of a particular stereochemistry is commercially available or Manufactured by a method described in detail below, and separated by a method known in the organic chemistry industry. Cracked.Preferred embodiment   Preferred compounds of the present invention have the structure of Formula II:  Where:   W and LTwoIs as defined above;   Y is absent or -O-;   R1And RThreeIs H;   L1Is alkylene having 2 to 6 carbon atoms;   A is   (A) -O-   (B) -NR9− (R9Is     (1) Hydrogen     (2) alkyl having 1 to 4 carbon atoms     (3) -COTwoRTen(RTenIs independently in each case an alkyl having 1 to 4 carbon atoms; Phenyl; alkyl having 1 to 4 carbons, 1 carbon ~ 4 alkoxy, halogen, haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, Cyanoalkyl, -SOTwoNHTwo, -COTwoRFourAnd -CONRFourRFiveIndependently selected from Phenyl substituted with one, two or three selected substituents; Phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms; alkylene moiety having 1 to 4 carbon atoms Wherein the phenyl ring is alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, halo Gen, C1-C4 haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, -SOTwoNHTwo, -COTwoRFourAnd -CONRFourRFiveOne, two or three positions independently selected from Selected from the group consisting of phenylalkyl substituted with a substituent)     (4) -SOTwoRTen   Selected from the group consisting of   (C) -CH = CH-And   (RdAnd RcIs independently selected from hydrogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms ) Selected from the group consisting of: provided that when A is (f) above, LTwoIs archi Len;   RTwoIs isobutyl, cyclohexyl, cyclopentylmethyl, phenyl, 3 -(4-tolyl) propyl, 3- (4-chlorophenyl) propyl, 2- (4- Propylphenyl) ethyl, 3-benzyloxypropyl, 4-phenoxybuty 4- (4-butylphenoxy) butyl, 4-biphenyloxy and 2- ( Selected from the group consisting of 4- (4'-cyano) biphenyloxy) ethyl;   Z does not exist,   (A) -COTwoH   (B) -COTwoRTen   (R13Is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbons;14Is     (1) Hydrogen     (2) alkyl having 1 to 4 carbon atoms     (3) 2-phenylethyl     (4) 2- (4-aminosulfonyl) phenylethyl     (5) Cyclopropyl     (6) phenyl     (7) phenylsulfonyl     (8) 2-thiomethylethyl     (9) 2-dimethylaminoethyl     (10)-(CHTwo)TwoOCHTwoO (CHTwo)TwoCHThree     (11) 2-morpholinylethyl     (12) 4-pyridinylethyl     (13) 2-furylmethyl     (14) 2-pyridyl     (15) 2-thiazolyl   (RFifteenIs hydrogen)   Selected from the group consisting of:   Or R13And R14Together with the N atom to which they are attached form morpho Linyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and  (R16Is hydrogen or benzyl)   Forms a 5- or 6-membered heterocyclic ring selected from the group consisting of   (V is as defined above, and R17Is     (1) phenyl     (2) C1-C4 alkyl, methanesulfonyl or dimethylaminomethyl Phenyl substituted with tyl     (3) 3-indolyl     (4) 2-pyrrolyl     (5) 1-dimethylaminocarbamoylindol-3-yl   Selected from the group consisting of Selected from the group consisting of:   More preferred compounds of the invention are those of formula II wherein W is -NHOH .   Even more preferred compounds are Y, R1, RThree, L1And A are defined above And RTwoIs isobutyl, 3- (4-tolyl) propyl, 2- (4-pro Selected from (pyrphenyl) ethyl Selected; Z is absent or -COTwoH, -COTwoCHThree, -COTwoBenzyl , -CONHCHThree, -CON (CHThree)Two   A compound of formula II selected from the group consisting of:   Even more preferred compounds are those wherein W is -NHOH and Z is -CONHCHThree Is a compound of formula II.   The most preferred compounds of the present invention are those having the structure of Formula III:   Where:   W is NHOH;   L1Is alkylene having 2 to 6 carbon atoms;   LThreeIs absent or methylene;   A is   (A) -O-   (B) -NR9(R9Is hydrogen, -COTwoBenzyl, -SOTwoCHThree, -SOTwo− ( 4-tolyl))   (C) -CH = CH-   (D) -C (O) NH-   Selected from the group consisting of:   RTwoIs isobutyl, 3- (4-tolyl) propyl, 2- (4-propyl Nyl) ethyl;   Z is -CONHCHThree, -CON (CHThree)Two,   Selected from the group consisting of:Measurement of stromelysin inhibition   INFORMATION OF THE INVENTION AS A MATRIX METAL PROTEINASE INHIBITOR The potency of the compound was determined by measuring stromelysin inhibition. The compounds of the present invention The inhibition of stromelysin was measured as follows. Recombination produced in E. coli Cleaved stromelysin (human sequence) was prepared according to the method of Ye et al. (Ye et al. , Biochemistry, 1992, 31, 11231-11235) I got it. Assays for that enzyme were performed using the vertebrate collagenase matrix. Weingarten and Feder, Anal. Biochem., 1 985, 147, 437-440 (1985)). ro-Leu-Gly- [2-mercapto-4-methyl-pentanoyl] -Le Performed by cleavage of u-Gly-OEt. Make changes to the reporting (A) was performed on a microtiter plate. During hydrolysis of thioester bond The thiol group released is 5,5'-dithio-bis (2-nitrobenzoic acid) ( DTNB) rapidly reacts with DTNB) to produce a yellow color, which was set at 405 nm. Measured by a plate reader. Strikes in the absence or presence of inhibitors The rate of matrix cleavage by romerisin can be measured in a 30 minute room temperature assay. And measure. Prepare a DMSO solution of the compound and mix Dilute to a concentration in assay buffer (10 mM CaClTwoAnd 0.2% pulllo 50 mM MES / NaOH containing Pluronic F-68 (pH 6.5) ), Which is also used for enzyme and matrix dilution. Compound potency [IC50] Calculated from inhibitor / inhibitor concentration data. The compounds of the present invention are represented by the representative examples in Table 1. Inhibits stromelysin, as shown by relevant data.           Table 1: Inhibition titers of representative compounds against stromelysin Pharmaceutical composition   The invention is further formulated with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. Also provided are pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention. Pharmaceutical compositions are especially solid Or for liquid, oral, parenteral, or rectal administration. Can be.   The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or rectally to humans and other animals. , Parenteral administration, intracisternal administration, vaginal administration, intraperitoneal administration, topical administration (powder, ointment or Can be given by drops), buccal, or oral or nasal spray it can. The term "parenteral" administration as used herein refers to intravenous, intramuscular, intraperitoneal, sternum It refers to dosage forms including intra-, subcutaneous and intra-articular injections and infusions.   The pharmaceutical composition of the present invention for parenteral injection may be a pharmaceutically acceptable sterile aqueous or aqueous solution. Is a non-aqueous solution, dispersion, suspension or emulsion and a sterile injectable solution immediately before use. Alternatively, it contains a sterile powder for regeneration in a dispersion. Suitable water system Examples of aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, Polyhydric alcohols (glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol And suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and oleic acid Injectable organic esters such as ethyl. For example, coating materials such as lecithin Or use a surfactant to maintain the required particle size in the case of dispersants. Thereby, appropriate fluidity can be maintained.   These compositions may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers and dispersants. Can be contained. Prevention of the action of microorganisms includes, for example, parabens, chlorobutano Contain various antibacterial agents such as phenolic acid, phenol sorbic acid and anti-seedling agent In sure It can be carried out. In addition, it may contain isotonic agents such as sugars and sodium chloride. May be desirable. Aluminum monostearate and gelatin Inclusion of agents that delay absorption can delay the absorption of pharmaceutical preparations for injection. Can also be.   In some cases, drugs from subcutaneous or intramuscular injection may be used to prolong the effect of the drug. It is desirable to delay the absorption of the agent. It is crystalline or non-soluble with low water solubility This can be done by using a liquid suspension of a crystalline material. Alternatively, drugs Is dissolved or suspended in an oil vehicle to delay the absorption of parenteral dosage forms. It is. Injectable depot preparations are drugs that contain a biological component such as polylactide-polyglycolide. Obtained by formulating a microencapsulated substrate in a degradable polymer. Polymer Depending on the ratio of drug to drug and the nature of the particular polymer used Speed can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly ( Orthoester) and poly (anhydride). Depot injection formulation By entrapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with Can also be obtained.   Injectable preparations can be prepared by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, or sterile aqueous solution. Sterile solid which can be dissolved or dispersed immediately before use in other sterile injectable vehicles. It can be sterilized by incorporating a sterilant in the form of a body composition.   Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. You. In such solid formulations, sodium citrate or dicalcium phosphate And / or one or more inert pharmaceutically acceptable excipients or carriers and / or a) starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid Any fillers or extenders; b) eg carboxymethylcellulose, algin Binders such as acid salts, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; c) wetting agents such as glycerin; d) agar-agar, calcium carbonate, potatoes also Or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate E) a solution retarder such as paraffin; f) a quaternary ammonium compound G) e.g. cetyl alcohol and glyceryl monostearate Wetting agents such as phosphorus; h) absorbents such as kaolin and bentonite clay; Bini i) talc, calcium stearate, steari Magnesium phosphate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and And active compounds are mixed with lubricants such as and mixtures thereof. Capsules, tablets and tablets In the case of pills, the formulation may also contain a buffering agent.   A solid composition of a similar type is lactose or lactose as well as high molecular weight polyether. In soft and hard-filled gelatin capsules with excipients such as It can also be used as a filler.   Solid formulations such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules are Coating agents such as known enteric coatings and other coatings and external coatings It can be obtained using shells. These preparations should contain an opacifying agent as appropriate. And preferentially, preferably sustained release, only in certain parts of the intestinal tract or parts thereof And a composition that releases the active ingredient. Examples of embedding compositions that can be used and Such as polymeric substances and waxes.   The active compound can also be in micro-encapsulated form, if appropriate, with one or more of the above-mentioned excipients. You can also.   Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions and liquids. Agents, suspensions, syrups and elixirs. For liquid preparations, In addition to the inert diluents commonly used in the art, e.g., water and other solvents, Excipients, solubilizers, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, , Ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol Oil, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oil (especially cottonseed) Oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil) , Glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols Contains emulsifiers such as fatty acid esters of sorbitan and sorbitan and their mixtures Can be done.   Besides inert diluents, oral compositions include wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents And adjuvants such as fragrances and flavors.   Suspensions contain, in addition to the active compound, also ethoxylated isostearyl alcohol, for example. , Polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cells Loin, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacan And a suspending agent such as a mixture thereof.   Compositions for rectal or vaginal administration are preferably cocoa butter, polyethylene And suitable nonirritating excipients or carriers such as glycol or suppository waxes. The compound can be prepared by mixing Suppository that melts in the rectum or vaginal cavity to release the active compound because of its body .   The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposomes. Known in the art As such, liposomes are generally derived from phospholipids and other lipid substances. Liposo Is formed by mono- or multi-lamellar hydrated liquid crystals dispersed in an aqueous medium. You. Non-toxic, physiologically acceptable, metabolizable capable of forming liposomes Any lipid can be used. Of the invention in the form of liposomes The composition contains, in addition to the compound of the present invention, a stabilizer, a preservative, an excipient, and the like. be able to. Preferred lipids are both natural and synthetic phospholipids and phospholipids. Fatidylcholines (lecithins).   Methods for forming liposomes are known in the art (eg, Prescott, Ed.,Metho ds in Cell Biology , Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.).   Formulations for topical administration of a compound of the present invention include powders, sprays, ointments and inhalants. There is. The active compound is administered under sterile conditions to a pharmaceutically acceptable carrier and any needed Mix with preservatives, buffers or propellants. Ophthalmic preparations, eye ointments, powders and Liquids and solutions are also contemplated as being within the scope of the present invention.   The actual dosage level of the active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention may be varied to Effective in achieving a desired therapeutic response in an individual, composition and dosage form A compound amount can be obtained. The dose level chosen will depend on the particular compound. Activity, route of administration, the severity of the condition being treated, the condition and Is decided. However, levels lower than necessary to achieve the desired therapeutic effect Starting the compound dose at and escalating the dose to achieve the desired effect It is within the skill of the art.   Dosage levels for oral administration to mammalian patients will generally range from about 1 to about 50 active compounds. mg / kg / day, more preferably about 5 to about 20 mg / kg / day. As desired Thus, the effective daily dose can be divided and administered in multiple doses, for example, Can be administered in 2 to 4 divided doses.Preparation of the compounds of the invention   The compounds of the present invention can be manufactured by various synthetic routes. The typical procedure is This is shown in the following schemes 1-10. The following scheme is mainly derived from tyrosine Describes the production of macrocycles, but describes many natural and synthetic Switch to any of the amino acids to form the desired macrocyclic compound Is clear.   The abbreviations used in the scheme and the description of the examples that follow are as follows: TH F: tetrahydrofuran; DMF: N, N-dimethylformamide; ETOAc : Ethyl acetate; EtTwoO: diethyl ether; IPA: isopropanol; ET OH: ethanol; MeOH: methanol; AcOH: acetic acid; Droxybenzotriazole hydrate; EDC: 1- (3-dimethylaminopropyl B) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride; NMM: N-methylmorpholine; BuThree P: tributylphosphine; ADDP: 1,1 '-(azodicarbonyl) dipi Peridine; DMPU: 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 ( 1H) -Pyrimidinone.   In Schemes 1a and b, the formula where W is -OH6If the compound And W is NHOH and R1, RTwo, RThree, R13And R14Is defined above Expression that is street7The production of the compound is described. According to scheme 1a, class 3 Amine bases, hydroxybenzotriazole (HOBt) and 1- (3-dim (Tylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI · HCl) In the presence of a suitable coupling agent such as1And aminoamide2And the coupling Amide3Is obtained. For example, a solution of borane in tetrahydrofuran Using3Hydroboration followed by post-treatment with aqueous hydrogen peroxide And alcohol4Is obtained. Using Mitsunobu conditions (Mitsunobu et al., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 679),4Can be cyclized. For example, Trife Nylphosphine and diethyl azodicarboxylate solution4By adding Macrocyclic compound5Is obtained.5The corresponding carboxylic acid of6The conversion to Tert-Butyl ester using fluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane This is done by acidic removal of the oil. Suitable coupling agent such as EDCI / HCl In the presence of hydroxylamine or O-tert-butyldimethylsilyl Treating the acid with hydroxylamine equivalents such as droxylamine By using hydroxamic acid compounds7Is obtained. In the coupling reaction, O- Benzyl hydroxylamine can also be used. Next, the obtained O-benzene Hydrogen hydroxamic acid compound with hydrogen and palladium such as 10% palladium on carbon. Hydroxamic acid compound7Can be obtained.                                 Scheme 1a   Hydroxamic acid compound shown in Scheme 1b7In the separate route of manufacture,3Used to manufacture Acid under the conditions used1When2With benzyl ester analogs. The resulting amide8The above Exposure to cyclization conditions, followed by hydrogenative elimination of the benzyl ester to give the carboxylic acid9To obtain. EDCI-HCl, HOBt, N-methylmorpholine and formula HNR13R14 With a primary or secondary amine9By treating the amide5And get it above Hydroxamic acid compound according to the method of7Can be converted to                                 Scheme 1b   Intermediate2As shown in Scheme 2, for example, EDCI.HCl, HOB Using t and N-methylmorpholine, the general formula HNR13R14With the necessary amine Commercial acid10Is performed by processing. The resulting amide11About Trifluo Nt-butoxycarbonyl nitrogen using a solution of acetic acid or hydrogen chloride in dioxane Acid elimination of the protecting group to give the amide2Get. acid12With ethereal diazometa Treated with methyl ester13Generates the general formulaFifteenAmino ketone Kind is obtained. This compound is then17MgX (X is Br, Cl or I ) Or R17Reaction with anions such as Li and ketone14Generate tert Aminoketone by acidic elimination of -butyl protecting groupFifteenGet. Alternatively, Cal Boric acid12Is treated with a carbon anion such as phenyllithium to directly14Get be able to. Aminoamide of Scheme 12Amino ketone instead ofFifteenUsing," Z "=-COR17Can be produced.                                  Scheme 2   Intermediate1The production of is shown in Scheme 3. Such as lithium diisopropylamide Oxazolidinone with a suitable base16And then tert-butyl bromoacetate Carboxylic acid by performing basic hydrolysis17Is obtained. This acid Treat with at least 2 equivalents of a strong base such as lithium diisopropylamide, Treat with an alkenyl halide such as mo-1-butene. The resulting succinic dial kill18Again with a strong base such as lithium diisopropylamide, Knoll (R1= H) or an alkyl halide such as methyl iodide (R1= Alkyl ) To give a substituted succinic acid compound1Get.                                  Scheme 3   The preparation of compounds of the present invention wherein "Y" is -O- is illustrated in Scheme 4. Known a Setonide19(British Biotechnology PCT application WO 94/02446) Treatment with a base such as chromium and then with an alkenyl halide such as allyl bromide . For example, the corresponding hydration by the acidic elimination of the acetonide group using hydrochloric acid or the like. Obtain droxy acid and treat it with a base such as potassium carbonate and benzyl bromide. With alcohol20Is obtained. Using sodium hydride and allyl bromide20of O-alkylation followed by, for example, tetrakis (triphenylphosphine) paradiu Palladium catalyzed ester deprotection using21 Get.21When2As described in Scheme 1 above. Macrocycles by efficient hydroboration and cyclization22Is obtained. An example For example, for the hydrogenation elimination of benzyl esters using hydrogen and 10% palladium on carbon Therefore acid23To obtain a macrocyclic hydroxamic acid compound according to the method described above.2 4 Can be converted to                                  Scheme 4   According to Scheme 5, a macrocyclic compound having benzimidazole is obtained. HN R13R14As 1,2-phenylenedianine according to the method described in Scheme 1. O-Aminoamide made25With acid such as camphorsulfonic acid By doing, benzimidazole26Generate The corresponding carbohydrate of this compound Acid27And hydroxamic acid compounds28The conversion to is the same as the procedure shown in Scheme 1. In the same way.                                  Scheme 5 30Macrocyclic olefins such as tetrakis (triphenylphosphine) ) Suitable palladium catalysts such as palladium (O) and triethylamine etc. Aryl iodide with amine base29Treated in a solvent such as acetonitrile. Obtained by heating. Olefin30Is equivalent to the procedure shown in Scheme 1. Acid31And hydroxamic acid compounds32Is converted toScheme 6   Macrocycles derived from tryptophan are prepared according to Scheme 7. Alcow Le33Is p-toluenesulfonyl in the presence of a tertiary base such as pyridine React with chloride tosylate34To give a suitable leaving group You. This compound is treated with potassium hydroxide and, for example, in a mixture of water and methylene chloride. Exposure to phase transfer alkylation conditions using benzyltrimethylammonium chloride I do. Macrocyclic ester obtained35According to the procedure described in Scheme 1. acid36And hydroxamic acid compounds37Convert to                                  Scheme 7   The compound derived from p-aminophenylalanine of the present invention is prepared according to the method shown in Scheme 8. It is manufactured. Alcohol first38With methanesulfonyl chloride and tri It is converted to its mesylate using a tertiary amine such as ethylamine. It 10% palladium on carbon and triethylamido in a solvent such as Hydrogenation using macrocyclic ester39Generate directly. Shown in Scheme 1 The reaction procedure40And hydroxamic acid compounds41Convert to A Rucol38Is further oxidized using, for example, a sulfuric acid solution of chromic acid to42Toss You can also. Hydrogenation of aromatic nitro group using hydrogen with palladium catalyst U. In the presence of a tertiary amine base such as triethylamine, bis (2-oxo-3 -Oxazolidinyl) phosphinyl chloride (BOP-Cl) Lactam is formed by treating with43And show it in Scheme 1. According to the corresponding acid44And hydroxamic acid compounds45Convert toScheme 8   Producing Carbamate and Urea-Derived Macrocycles According to Scheme 9 Can be. Alcohol with bromoacetyl bromide in the presence of sodium carbonate46To To process. The resulting ester47With a tertiary amine such as triethylamine Exposure to hydrogenation conditions using 10% palladium on carbon in the presence of Compound48Get. Under the conditions shown in Scheme 1,48Tert-butyl ester Acid group49And hydroxamic acid compounds50Can be converted to Triethylua By reacting with methanesulfonyl chloride in the presence of46 Methanesulfonic acid ester corresponding to51Convert to Tri-n-butyl fluoride Mesylate in the presence of ammonium51To By reacting with trimethylsilyl azide, azide52Generate This compound The product is exposed to hydrogen over a palladium catalyst and the resulting diamine is converted to carbonyl diimidazoline. Treatment with phosgene derivatives such as53Can be obtained. Scheme According to the method described in 1, the ester is converted to the corresponding acid54And hydroxamic acid Compound55Convert to                                  Scheme 9   The production of macrocyclic lactones is shown in Scheme 10. Using hydrogen with palladium catalyst And55Is hydrogenated. The hydroxy acid obtained is 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperi in a suitable solvent such as lahydrofuran Treated with gin and tributylphosphine,56Generate This d The stell is converted to the corresponding acid according to the method described in Scheme 1.57And hydroxam oxidation Compound58Can be converted to                                 Scheme 10   The above description can be further understood by referring to the following examples. However, the following examples are for illustrative purposes and are not to be claimed. It is not intended to limit the scope of the invention as defined by the boxes.Production of succinate 1 Stage 1   4-methylvaleric acid (50.7 g, 0.43 mmol) and thionyl chloride (4 0mL, 65.2g, 0.54mol) The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Heat the mixture and in a 10 cm Vigro-column Excess reagent was distilled off. Next, the acid chloride is distilled,i(48.43 g, 84% ) Got. 135-138 ° C.Stage 2   T of 4S-benzyl-2-oxazolidinone (62.2 g, 0.35 mol) The HF (600 mL) solution was brought to −78 ° C., and n-butyllithium was added thereto for 1 hour. (140 mL, 2.5 M hexane solution) was added. 30 minutes later,i(0.359 mol) was added over 10 minutes, during which time the temperature rose to -60 ° C. One hour later The bath was removed and the reaction mixture was warmed to 0 ° C. Reaction with saturated ammonium chloride Stopped, the mixture was allowed to settle, the supernatant was decanted and concentrated. Combined residue Was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 1M sodium bicarbonate, water and And brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Steam the residue And a small amount of the forerunner is discardediiGot (92.9 g, 96%). Boiling point: 154 to 156 ° C / 0.15 mm.Stage 3   Mechanically stirred at -78 ° Cii(92.9 g, 0.337 mol) in THF (1 liter) solution over 40 minutes (375 mL, 1 M THF solution) was added. The reaction mixture is stirred for 30 minutes , Tert-butyl bromoacetate (55 mL, 72.6 g, 0.372 mol) for 30 minutes Added over time. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, the cooling bath was removed and the mixture was cooled to 0 ° C. To raise the temperature. The reaction was stopped by saturated ammonium chloride. After thorough mixing The mixture was allowed to settle, the supernatant was decanted, concentrated and combined with the residue. That The mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 1 M sodium bicarbonate, Wash with water and brine, dry over sodium sulfate, concentrate by distillation to about The volume was 250 mL. Distilled with 750 mL of hexane and cooled in an ice bath. Ending The crystals are collected, washed with hexane,iii(104.6 g) was obtained. Melting point 101 〜１０102 ° C. The mother liquor is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel (5 And 10% ethyl acetate-hexane) to crystallize the product fractions. An additional 7.6 g was obtained for a total of 112.2 g (85%).Stage 4 iii(112.2 g, 0.288 mol) in THF (1.2 L) To 0 ° C. and water (100 mL) and 30% hydrogen peroxide (110 mL, 3 mL). (6.6 g, 1.08 mol). Lithium hydroxide monohydrate (17.8 g , 0.424 mol) of water (400 mL of water) in small portions over 25 minutes The resulting solution was stirred for 1 hour. The mixture was concentrated under a gentle stream of nitrogen to about 8 00 mL. After adding the chiral oxazolidinone seed, the mixture is cooled, Filtration removed the auxiliary portion and washed well with water. Salt the filtrate Extract with methylene chloride (3 times) and extract the chiral oxazolidinone The residue was removed. Wash the combined organic extracts with 0.5N aqueous sodium hydroxide did. The base layer was acidified to pH 3 with 1M sulfuric acid and extracted with ethyl acetate. Water And brine, dried over sodium sulfate and evaporated to remove residue. Then, 64.9 g of R-2- (i-butyl) succinic acid 4-t-butyl ester (98 %).Stage 5   Diisopropylamine (3.7 mL, 28.4 mmol) in THF (60 mL) )) The solution was cooled to -78 ° C and n-butyllithium (11.4 mL, 28. 4 mmol, 2.5 M hexane solution) To a −78 ° C. solution of lopyramide,iv(2.7 g, 11.8 mmol) in THF (20 mL) A solution of -78 ° C was added by pouring through a cannula. . The resulting clear yellow solution was stirred at -78 ° C for 1 hour and butenyl iodide (2.58 g, 14.2 mmol) was added via syringe. The mixture was warmed to room temperature, Stirred overnight. The reaction mixture was poured into 1: 1 ether-water, and the separated aqueous layer was subjected to AE. Extracted with tel (twice). The combined organic layers were washed with 1M NaHSOFourAqueous solution and bra Washed with MgSO4Four, Filtered and concentrated. Flash chromatog Raffy (2% to 5% isopropanol-hexane) to make a clear liquid And epimeric succinatev(2.30 g,> 9: 1 syn / anti) was obtained. .Stage 6   Diisopropylamine (2.6 mL, 19.5 mmol) in THF (30 mL) ) The solution was cooled to -78 ° C and added to n-butyllithium (7.8 mL, 19.5). mmol, 2.5 M hexane solution). In a -78 ° C solution of pyramide, add epimeric isobutyl succinate.v(23 g, 8. (1 mol) of THF (10 mL) solution at −78 ° C. with a cannula. And added. The resulting clear yellow solution was stirred at -78 ° C for 1 hour, To 0 ° C, It was cooled again to -78 ° C. Add methanol (1 mL) and allow the solution to warm 0 ° C. The reaction mixture was poured into 1: 1 ether-water, and the separated aqueous layer was washed with ether. (2 times). The combined organic layers were washed with 1M NaHSOFourAqueous solution and brie MgSO 4Four, Filtered and concentrated to give an epimeric mixture (2: 1 Anti / Syn) SuccinateviAnd it's flash chromatog Raffy (10 to 50% ethyl acetate-hexane) Was.Production of succinate 2   Succinic acid ester except that allyl bromide was used in place of 4-bromo-1-butene The desired compound was prepared according to the method used to prepare 1.Production of succinate 3   Except that 5-bromo-1-pentene was used instead of 4-bromo-1-butene. The desired compound was prepared according to the method used to prepare succinate 1.Production of succinic ester 4 Stage 1   4-bromotoluene under nitrogen (36.9 mL, 51.3 g, 0.3 mol), 4-pentanoic acid (30.6 mL, 30.0 g, 0.3 mol), acetonitrile (500 mL), triethylamine (126 mL, 91.5 g, 0.90 mol) ), Palladium acetate (1.35 g, 6 mmol) and tri- (o-tolyl) Slowly heat the mixture of sphines (4.65 g, 15 mmol) and slowly Reflux (when reflux starts, light Fever was noted). After refluxing for 18 hours, the mixture was cooled in an ice bath and the solid was filtered off. And washed thoroughly with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to a small volume and the residue was Partitioned between aqueous sodium acid and ether. The aqueous layer was extracted with ether. The combined ether layers were extracted with a 1M aqueous sodium carbonate solution. Activate basic solutions Treated with charcoal and filtered. The filtrate was acidified with 3M hydrochloric acid. Soft after cooling in ice bath The solid is filtered, washed with ice water, dried over sodium hydroxide,vii(45g) Was obtained as a mixture of isomers. It was used without further purification.Stage 2   Mixture of isomersviiWith 9 g of 10% palladium on carbon in 600 mL of THF And hydrogenated under 4 atm of hydrogen for 18 hours. After filtration and concentration of the solution, the residue Is crystallized from hexane to give 5- (4-tolyl) pentanoic acid (viii, 33 g, melting point 77-78 ° C).Stage 3 30b(11.02 g, 57 mmol) and 12 mL of thionyl chloride The mixture was stirred at 4 ° C. for 18 hours and heated to remove most of the excess thionyl chloride. short By distillation of the column, 5- (4-tolyl) pentanoyl chloride (30c,boiling point (About 110 ° C./0.35 mm) 11.74 g (97%) was obtained.Stage 4   T of 4S-benzyl-2-oxazolidinone (10.36 g, 58 mmol) Bring the HF (150 mL) solution to −78 ° C. and add n-butyllithium (23.5 mL, 2.5M) was added over 25 minutes. 30 minutes later,30c(55.7mmo l) was added all at once, during which the reaction temperature rose to -45 ° C. Raise the reaction mixture Warmed to 0 ° C. and quenched with saturated aqueous ammonium chloride. mixture And settle the supernatant by decantation. And concentrated. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer is water, 1M weight Washed with aqueous sodium carbonate, water and brine. Dehydrate with sodium sulfate After that, the solution is concentrated and the residue is chromatographed (10 to 20% acetic acid). Ethyl-hexane)30d(17.83 g, 89%).Stage 5 iiiInstead ofxAnd replacing 5-bromo-1-butene with 5-bromo-1- Using steps 4, 5 and 6 of the production of succinate 1 except using pentene To produce the desired compound.Production of succinate 5   In place of 5-bromo-1-pentene, Helquist et al. According to the method (Helquist et al., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 5393). TBDSO (CHTwo)FourI (10.8 g, 34.5 mmol), except Step 5 of the procedure for the preparation of succinate 4 was used to prepare the desired compound. Built.Production of succinate 6 Stage 1   Dehydrated THF of methyl 3-butenoate (97%, 10.0 g, 96.9 mmol) (100 mL) The solution was brought to 0 ° C., and 9-BBN (0.5 M) was added thereto using a dropping funnel.   (THF solution, 194 mL, 97 mmol) was added dropwise. After dropping, mix The material was stirred at room temperature for 5 hours. The obtained solution was added with dehydrated THF (300 mL), Lakis (triphenylphosphine) palladium (0) (3.03 g, 2.62 mmol), 1-bromo-4-propylbenzene (98%, 13. 8 mL, 87 mmol) and powdered sodium methoxide (95%, 7.72 g) 136 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at reflux for 16 hours. reaction The mixture was cooled to room temperature and poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution. The mixture Extracted twice with ether. The combined organic extracts were washed with brine and dried over MgSOFour And concentrated to give the crude product as a light brown oil. Flash chromatography Graphy (CHTwoClTwo-Hexane, 1: 4)xii(6.4 g) Was.Stage 2   esterxiiiIs hydrolyzed, followed by T instead of 5-bromo-1-pentene. BDMSO (CHTwo)FourSuccinate using I4Stages 3, 4, and 5 of manufacturing The desired compound was obtained by converting the carboxylic acid to a succinate according to .Production of succinate 7   Instead of 4-bromo-1-pentene, TBDSO (CHTwo)FourOther than using I, The desired compound was prepared according to the procedure used for succinate 1 preparation.Production of succinic ester 8   Except that 6-benzyloxyhexanoic acid is used in place of acid viii. Steal5The desired compound was produced in the same manner as described above.Production of succinate 9   Succinic acid esters except that 4-pentenoic acid is used in place of the acid viii5the same as To produce the desired compound.Example 1 Example 1A   Succinate1, Benzyltyrosine tosylate salt (8.1 g, 18.4 m mol, Aldrich Chemical Co.), HOBT (2.5 g, 18.4 mmol) and And a solution of NMM (4 mL, 36.8 mmol) in DMF (80 mL) at 0 ° C. , And EDC (3.5 g, 18.4 mmol) were added at once. The resulting solution Was slowly warmed to room temperature, stirred for 3 days, and then mixed with water and ethyl acetate. It was charged into the liquid funnel. The separated aqueous layer was washed with acetic acid. Extract with chill (3 times) and combine the combined organic layers with 1M NaHSOFourAqueous solution, 1M N aHCOThreeWash with aqueous solution and brine, wash with MgSOFour, Filtered, and under reduced pressure Concentrated. Flash chromatography of the residue (CHTwoClTwoFrom 2 % Methanol-CHTwoClTwoDo the intermediates1b8.26 g as white foam I got it.Example 1B   Dissolved in 77 mL of THF1b(8.25 g, 15.4 mmol) 0 ° C and BHThreeSolution (1M THF solution, 51.3 mL, 51.3 mm ol) was added dropwise over 10 minutes with a syringe. The resulting solution was stirred at 0 ° C for 1.5 hours. Stirred. Ethanol (15.4 mL) is added over 5 minutes, then pH 7 buffer ( 30 mL) and 30% HTwoOTwoThe solution (30 mL) was added. After 10 minutes, remove the cooling bath Remove and stir the cloudy mixture at room temperature for 2.5 hours, then concentrate to 量 volume, Of brine and ethyl acetate Added to the mixture. The separated aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 times), and the combined organic layers were extracted. Are washed with brine and MgSOFour, Filtered and concentrated under reduced pressure. Flat Chromatography (2% methanol-CHTwoClTwoTo 5% methanol-C HTwoClTwo) By the intermediate1c7.62 g were obtained as a white foam.Example 1C 1c(4.54 g, 8.19 mmol) and BuThreeP (4.1 mL, 16. 4 mmol) in a solution of benzene (800 mL) at room temperature in ADDP (4.13 g, 16.4 mmol) were added all at once. Stir the solution at room temperature for 2 hours and concentrate under reduced pressure did. Residue in very little CHTwoClTwoAnd flash chromatography -(30% ethyl acetate-hexane) to give the cyclic intermediate1d(3.1g) white Obtained as a colored solid.Example 1D 1d(3.1 g, 5.77 mmol) and 10% Pd / C catalyst (620 mg) ) In methanol (30 mL) was stirred under positive hydrogen pressure for 3 hours. Reaction mixing The material was filtered through celite and washed with methanol. The filtrate is concentrated under reduced pressure and Interbody1e(2.54 g) as a white solid which is used without further purification did.Example 1E 1e(510 mg, 1.14 mmol) was dissolved in 6 mL of DMF. ° C, NMM (150 μL, 1.37 mmol), HOBT (185 m g, 1 37 mmol), E DC (263 mg, 1.37 mmol) and 4- (2-aminoethyl) benze Sulfonamide (274 mg, 1.37 mmol, Aldrich Chemical Co.) added. The resulting clear solution is stirred overnight at room temperature and poured into a mixture of water and ethyl acetate did. The separated aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with brine. Purified, MgSOFour, Filtered and concentrated under reduced pressure. Flash chromatog Raffy (3% methanol-CHTwoClTwo)1f(758mg) white Obtained as a solid.Example 1F 1f(717 mg, 1.14 mmol), trifluoroacetic acid (5 mL) and CHTwoClTwo(1 mL) was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under a stream of nitrogen. CH residueTwoClTwo-Dissolved in a 1: 1 mixture of methanol and concentrated under reduced pressure. Repeat the operation until a white solid is formed,1a630mg and get it Used without further purification.Example 1G 1a(630 mg, 1.1 mmol) in DMF (8 mL) was brought to 0 ° C. NMM (242 μL, 2.2 mmol), HOBT (178 mg, 1.32) mmol) and EDC (253 mg, 1.32 mmol) were added. 1 at 0 ° C After 5 minutes, O- (tert-butyldimethylsilyl) hydroxylamine (194) mg, 1.32 mmol) at once, and the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. Stirred. Bring the solution to brine and CHTwoClTwoInto a mixture of the above. CH layerTwoClTwo Twice, and the combined organic layers are washed with brine,TwoSOFourDehydrated and filtered And concentrated under reduced pressure. Flash chromatography of the crude solid (5% Tanol-CHTwoClTwo) To give 183 mg of the desired compound as a white solid. Was.   Melting point:> 270 ° C   11 H NMR (DMSO) δ-0.6 to (−0.4) (m, 1H), 0.6-1.0 (m, 5H), 0.71 (d, 3H, J = 6.3 Hz) , 0.80 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.1 to 1.4 (m, 2H), 1. 5-1.7 (m, 3H), 2.1 (dt, 1H, J = 10.8, 2.7 Hz), 2.5 to 2.6 (m, 1H), 2.75 to 2.85 (m, 2H), 3.02 (d d, 1H, J = 12.9, 4.8 Hz), 3.3 to 3.4 (m, 2H), 3.9 To 4.1 (m, 2H), 4.5 to 4.7 (m, 1H), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.21 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.29 (brs, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8 . 1 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.89 (t, 1H) J = 5.7 Hz), 8.66 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)   13C NMR (DMSO) δ: 21.9, 24.5, 25.0, 25.3, 28.4, 28.7, 35.1, 37.0, 39.8, 41.1, 46.3, 46.9, 53.8, 73.2, 121.3, 121.5, 125.9, 129 . 0, 129.4, 132.4, 132.7, 142.4, 143.8, 157 . 4, 170.4, 171.5, 173.0   MS (CI) m / e: 589 (M + 1) Elemental analysis: C29H40NFourO7S 0.4HTwoO   Calculated: C, 58.45; H, 6.90; N, 9.40.   Found: C, 58.49; H, 6.94; N, 9.20. [Α] + 55 ° (c0.5, DMF)Example 2   Phenethylamine in place of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide The desired compound was produced according to the methods of Examples 1E-G except that was used.   Melting point:> 270 ° C   1H NMR (DMSO) δ: -0.6 to (-0.4) (m, 1H), 0.6 １．０1.0 (m, 4H), 0.70 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.80 (d , 3H, J = 6.3 Hz), 1.1 to 1.4 (m, 2H), 1.5 to 1.7 (m , 3H), 2.0 to 2.1 (m, 1H), 2.5 to 2.6 (m, 1H), 2.7 to 2.8 (m, 2H), 3.0 to 3.1 (m, 1H), 3.2 to 3.4 ( m, 2H), 3.9 to 4.1 (m, 2H), 4.55 to 4.65 (m, 1H), 6.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.15 to 7.35 (m, 7H), 7 . 8-7.9 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)   13C NMR (DMSO) δ: 21.6, 24.2, 24.7, 24.9, 2 8.0, 28.4, 35.1, 36.7, 40.0, 40.8, 46.0, 46 . 6, 53.5, 72.9, 120.9, 121.1, 126.0, 128.2 , 128.5, 128.7, 132.0, 132.4, 139.2, 157.0 , 170.0, 171.1, 172.7   MS (CI) m / e: 510 (M + 1) Elemental analysis: C29H39NThreeOFive   Calculated: C, 68.34; H, 7.71; N, 8.24.   Found: C, 68.00; H, 7.78: N, 8.05. [Α] + 18 ° (c0.5, DMF)Example 3   Instead of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide, cyclopropyl The desired compound was prepared according to the methods of Examples 1E-G except using min.   Melting point:> 270 ° C   1H NMR (DMSO) δ: −0.6 to (−0.4) (m, 1H), 0.3 ~ 0.4 (m, 2H), 0.6-0.7 (m, 2H), 0.71 (d, 3H, J = 6 Hz), 0.8 (d, 3H, J = 6 Hz), 0.7-1.0 (m, 5H), 1.1 to 1.3 (m, 2H), 1.5 to 1.7 (m, 3H), 2.04 (apparent T, 1H, J = 12 Hz), 2.5 to 2.7 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H. . J = 12.8, 4.1 Hz), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.5- 4.6 (m, 1H), 6.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.15-7. 25 (m, 2H), 7.7 to 7.85 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)   13C NMR (DMSO) δ: 5.60, 5.83, 21.6, 22.2, 2 4.2, 24.7, 24.9, 28.0, 28.4, 36.5, 40.8, 46 . 0, 46.5, 53.4, 72.9, 120.9, 121.2, 128.6, 132.0, 132.4, 157.0, 170.0, 172.2, 172.6   MS (CI) m / e: 446 (M + 1) Elemental analysis: Ctwenty fourH35NThreeOFive・ 0.3HTwoO   Calculated: C, 63.92; H, 7.96; N, 9.32.   Found: C, 63.86; H, 7.96; N, 9.39. [Α] + 17 ° (c0.5, DMF)Example 4   Aniline was used in place of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide Other than that, the desired compound was produced according to the methods of Examples 1E to G.   Melting point:> 270 ° C   11 H NMR (DMSO) δ-0.5 to (−0.4) (m, 1H), 0.6 to 1.0 (m, 4H), 0.67 (d, 3H, J = 6.3), 0.81 (d, 3H) , J = 6.3 Hz), 1.1 to 1.4 (m, 2H), 1.5 to 1.65 (m, 2H) H), 1.69 (dt, 1H, J = 10.8, 2.4 Hz), 2.12 (dt, 1H, J = 10.5, 2.7 Hz), 2.69 (brt, 1H) J = 12.6H z) 3.9-4.0 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.75- 4.90 (m, 1H), 6.9 to 7.0 (m, 2H), 7.07 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.25 to 7.40 (m, 4H), 7.6. (D. 2H, J = 7.8 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.70 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)   13C NMR (DMSO) δ 21.6, 24.2, 24.7, 25.0, 28 . 1, 28.4, 36.7, 40.8, 46.0, 46.6, 54.4, 73. 0, 119.1, 121.0, 121.3, 123.3, 128.8, 132. 1, 132.3, 138.8, 157.1, 170.0, 170.1, 172. 9   MS (CI) m / e: 482 (M + 1) Elemental analysis: C27H35NThreeOFive・ HTwoO   Calculated: C, 64.91; H, 7.46; N, 8.41.   Found: C, 64.85; H, 7.16; N, 8.29. [Α] + 38 ° (c0.4, MeOH)Example 5   Using morpholine instead of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide In addition, the desired compound was produced according to the methods of Examples 1E to G.   Melting point:> 270 ° C   1H NMR (DMSO) δ: -0.6 to (-0.4) (m, 1H), 0.6 １．０1.0 (m, 4H), 0.71 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.78 (d , 3H, J = 6.3 Hz), 1.14 (dt, 1H) J = 10.8, 2.7 Hz ), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.68 (Dt, 1H, J = 11.1, 3.0 Hz), 2.10 (Dt, 1H, J = 11.4, 3.3 Hz), 2.79 (t, 1H, J = 12. 6 Hz), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.4-3.8 (composite m, 8H), 3 . 9-4.1 (m, 2H), 5.0-5.1 (m, 1H), 6.89 (d, 2H) , J = 8.4 Hz), 7.27 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.67 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)   13C NMR (DMSO) δ: 21.6, 24.0, 24.8, 25.0, 2 8.2, 28.5, 40.3, 40.9, 45.7, 46.5, 48.9, 66 . 1, 72.8, 120.7, 120.8, 129.1, 131.9, 132. 2, 157.1, 169.7, 170.0, 172.5   MS (CI) m / e: 476 (M + 1) Elemental analysis: Ctwenty fiveH37NThreeO6・ 0.5HTwoO   Calculated: C, 61.96; H, 7.90; N, 8.67.   Found: C, 61.86; H, 7.68; N, 7.24. [Α] + 65 ° (c0.4, MeOH)Example 6   4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide is replaced with 2-aminopyridi The desired compound was produced according to the methods of Examples 1E to G except that the compound was used.   Melting point:> 270 ° C   1H NMR (DMSO) δ: -0.6 to (-0.4) (m, 1H), 0.6 １．０1.0 (m, 4H), 0.68 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.83 (d , 3H, J = 6.3 Hz), 1.1 to 1.4 (m, 2H), 1.5 to 1.8 (m , 3H), 2.13 (dt, 1H, J = 10.8, 2.7 Hz), 2.66 (t , 1H, J = 12.0 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 12.3, 6.0H) z) 3.9-4.0 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.8-5 . 0 (m, 1H), 6.9 to 7.0 (m, 2H), 7.1 to 7.2 (m, 1H) , 7.25-7.40 (m, 2H), 7.83 (dt, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.06 ( d, 1H, J = 8.4 Hz, 8.35 (dd, 1H, J = 5.4, 2.1 Hz) ), 10.3 (brs, 1H), 10.5 (s, 1H)   13C NMR (DMSO) δ: 21.6, 24.2, 24.8, 25.0, 2 8.1, 28.4, 36.3, 40.8, 46.1, 46.7, 54.6, 73 . 1, 113.6, 119.6, 121.1, 121.6, 128.8, 132 . 2, 132.4, 139.0, 147.4, 151.4, 157.3, 170 . 0, 171.1, 173.2 MS (CI) m / e: 483 (M + 1) Elemental analysis: C26H34NFourOFive・ HTwoO   Calculated: C, 62.38; H, 7.24. N, 11.19   Found: C, 62.04; H, 7.44; N, 9.70. [Α] + 34 ° (c0.6, MeOH)Example 7 Example 7A   1,2-phenylene in place of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide The desired compound was prepared using the procedure described in Example 1E except that diamine was used. Built.Example 7B 7bAnd camphorsulfonic acid (60 mg) in toluene (15 mL) and The THF (5 mL) solution was stirred under reflux for 3 hours. Cool the resulting brown solution , Concentrated and flash chromatographed (3% methanol-CHTwoClTwo) Line What7c(1.0 g) was obtained as a light tan solid.Example 7C   The desired compound was prepared from 7c according to the methods of Examples 1F and G.   Melting point:> 270 ° C   1H NMR (DMSO) δ: -0.5 to (-0.3) (m, 1H), 0.6 １．０1.0 (m, 4H), 0.59 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.64 (d , 3H, J = 6.3 Hz), 1.1 to 1.4 (m, 2H), 1.6 to 1.8 (m , 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 3.07 (t, 1H, J = 12.9H) z) 4.0-4.2 (m, 2H), 5.4-5.5 (m, 1H), 6.96 ( Apparent d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.32 (Br, 2H, J = 6.9 Hz), 7.4 to 7.5 (m, 2H), 8.18 (d , 1H, J = 9.0 Hz), 8.69 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 1 2.2 (s, 1H)13C NMR (DMSO) δ. 21.6, 24.1, 24.7, 28.1, 2 8.5, 38.0, 40.9, 46.1, 46.6, 47.9, 72.9, 11 1.3, 118.5, 121.1, 121.2, 121.9, 128.8, 13 2.2, 132.5, 154.9, 157.2, 170.1, 172.6   MS (CI) m / e: 479 (M + 1) Elemental analysis: C27H34NFourOFour・ 1.4HTwoO   Calculated: C, 64.37; H, 7.36; N, 11.12.   Found: C, 64.47; H, 7.41; N, 10.35   [Α] -39 ° (c0.5, DMF)Example 8 Example 8A   BOC-L-tyrosine (2.81 g, 10 mmol) and HOBT (3.7 (0 g, 27 mmol) in DMF (40 mL) was brought to 0 ° C. Hydrochloride (675 mg, 10 mmol) and NMM (3.16 mL, 2.9 m mol) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. EDC (2.76 g, 14 mmo l) was added and stirring was continued for 2 hours in an ice bath, followed by stirring at room temperature for another 3 days. Reaction mixing The product was diluted with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted twice with ethyl acetate. Organic extraction The combined effluents were dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to a yellow oil. Obtained. Only a small amount of ethyl acetate was added and the suspension was heated until a solution was obtained. Room Crystallizes at room temperature to give a white solid8aWas collected by filtration (1.97 g) , 67% yield).Example 8B Stage 1   Diisopropylamine (541 mg, 5.35 mmol) in THF (8 mL) Bring the solution to -78 ° C and add butyllithium (2 mL, 5 mmol, 2.5 M hexane solution) was added dropwise, and the solution was stirred for 15 minutes. did. (R) -isobutyl succinic acid tert-butyl ester (0.5 g, 2. 17 mmol) in DMPU (1 mL) and THF (3 mL). Was. The resulting yellow solution was stirred at -70 ° C for 1 hour and 4-bromo-1-butene (3 A solution of 54 mg (2.62 mmol) in THF (3 mL) was added dropwise over 8 minutes. . The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour and LiI (35 mg, 2.62 mmol ) In THF (1 mL) was added dropwise. The cooling bath was removed and stirring continued at room temperature overnight . Pour the reaction mixture into saturated aqueous ammonium chloride and ethyl acetate, The layers were set aside. The aqueous layer was washed once with ethyl acetate, the organic layers were combined, and MgSOFour , Filtered and the filtrate was concentrated to give a yellow oil which was filtered over silica gel. Purify by lash chromatography (15% ethyl acetate-hexane) ,8b244 mg were obtained as a yellow gum (40% yield). The isomer ratio is about 6: It was one.Stage 2:   Diisopropylamine (523 mg, 5.17 mmol) in THF (7 mL) Bring the solution to -78 ° C and add butyllithium (1.93 mL, 4.83 mmol, 2.5 M hexane solution) was added dropwise, and the solution was Stir for 15 minutes.8b(611 mg, 2.15 mmol) in THF (8 mL) The solution was added dropwise. The reaction mixture was warmed to -20 ° C and stirred for 15 minutes before Cool to −78 ° C. and add methanol (356 mg, 11 mmol) in THF (2 (mL) solution. The reaction mixture is warmed to room temperature and saturated ammonium chloride. The pH was adjusted to 4 by mixing with an aqueous solution of hydrogen and adding dilute HCl. Ethyl acetate solution Extract twice, combine the organic extracts, and addFour, Filter and concentrate the filtrate. Reduction gave 8b (594 mg) as a yellow gum. It measured by CMR Was 1: 1.5 syn: anti.Example 8C   BOC-L-tyrosine-N-methylamide (8a, 627 mg, 2.13 mm ol) in THF (2 mL) solution, 4M HCl-dioxane (6 mL) was added dropwise. did. At room temperature Stirred for 4 hours, concentrated to dryness. The residue was azeotroped twice with toluene, A single azeotrope with ether gave an off-white solid, which was8b(5 61 mg, 1.97 mmol), HOBT (716 mg, 5.3 mmol), N Ice bath cooling with MM (562 mg, 5.6 mmol) and DMF (8 mL) Was added to the flask. The resulting orange-red solution was stirred for 30 minutes and EDC (534 mg, 2.79 mmol) as a solid. Stir in the ice bath for 2 hours Stirred overnight at warm. Dilute the reaction mixture with saturated aqueous ammonium chloride solution and add Extracted three times with chill. Combine the organic extracts, dehydrate, filter and concentrate the filtrate to yellow. A colored oil was obtained. Flash chromatography (4% methanol-chloride) Methylene)8c(783 mg, 83% yield) as white powder I got it.Example 8D   Hydroboration / oxidation according to the method of Example 1C Therefore,8cDesired compound from8dWas manufactured.Example 8E   Triphenylphosphine (419 mg, 1.6 mmol) in methylene chloride (2 0 mL) solution was brought to -5 ° C, and diethyl azodicarboxylate (249m g, 1.43 mmol) in methylene chloride (20 mL) was added dropwise. Stirred for minutes.8d(465 mg, 0.97 mmol) of methylene chloride (120 mL) solution was added dropwise and the solution was stirred for 1 hour. Pour the reaction mixture into brine, The organic layer was set aside. The aqueous phase is washed with ethyl acetate, the organic layers are combined, dehydrated and concentrated. Shrinkage gave a yellow gum which was flash chromatographed (50% acetic acid). Ethyl-hexane) to give the desired compound8e(75 mg) was obtained.Example 8F   According to the method of Example 1F, using a solution of trifluoroacetic acid in methylene chloride.8e By saponifying the desired compound8fWas manufactured.Example 8G 8g(50 mg, 0.125 mmol) in DMF (0.8 mL) And NMM (19 mg, 0.19 mmol) and HOBT (19 mg, 0.1 mg). 14 mmol) in DMF (0.2 mL) and EDC (27 mg, 0.14 mmol). After stirring for 15 minutes, O-tert-butyldimethylsilyl Hydroxylamine (21 mg, 0.14 mmol) in DMF (0.2 mL) solution was added and stirring continued for 30 minutes in an ice bath and 3 days at room temperature. reaction The mixture was diluted with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted twice with ethyl acetate. Combination The combined organic extracts were dehydrated and concentrated to give a clear gum. Digest gum Mix with ether and filter the resulting suspension to give 32 mg of a white solid (yield 6). 1%). A part (9.8 mg) of it was added in 1.5 mL of acetonitrile, . Dissolve in a mixture of 5 mL and 2.0 mL of water, and apply to a C-18 reverse phase HPLC column. Load, 10% acetonitrile / 90% water to 70% acetonitrile / 30% water Gradient elution was performed. The peak that eluted earlier was collected and concentrated to remove the anti-compound. Obtained as a white powder (3.1 mg), the late-eluting peak was collected and concentrated, The compound was obtained as a white powder (3.4 mg).Anti 11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.41 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.79 to 7.87 (c, 1H), 7.69 to 7.76 (C, 1H), 7.51 to 7.67 (c, 1H), 7.16 to 7.28 (c, 1H) H), 6.87-6.96 (c, 2H), 4.53-4.64 (c, 1H), 3.88 to 4.13 (c, 2H), 3.01 to 3.11 (c, 1H), 2.54 ~ 2.69 (c, 4H), 2.00 to 2.13 (c, 1H), 1.51 to 1.7 3 (c, 3H), 1.12 to 1.36 (c, 2H), 0.84 to 0.95 (c, 1H), 0.80 (d, 3H, J = 6 Hz), 0.71 (d, 3H, J = 6 Hz) ), 0.50 to 0.67 (c, 1H)   13C NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 172.68, 172.6 5,171.56,157.03,132.05,128.64,121.26 , 120.99, 97.75, 72.97, 53.49, 46.61, 45.9 7, 40.83, 36.75, 28.38, 28.04, 25.45, 24.9 3, 24.75, 24.22, 21.60   IR (KBr): 3300, 2950, 2940, 1640, 1530, 15 10,1210,1190cm-1   MS (DCI / NHThree) M / e: 420 (m + H)+ Shin 11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 9.90 (bs, 1H), 7.94 to 8.01 (c, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.0 5 (dd, 1H, J = 1.5, 4.5 Hz), 6.73-6.79 (c, 2H), 6.66-6.71 (c, 1 H) 5.66 to 5.74 (c, 1H), 3.96 to 4.03 (c, 1H), 3 . 81-3.90 (c, 1H), 2.91 (dd, 1H, J = 3.9 Hz), 2 . 45 (d, 3H, J = 3 Hz), 2.23 to 2.29 (c, 1H), 1.94 (D, 1H, J = 6 Hz), 1.60-1.70 (c, 1H), 1.21-1. 31 (c, 2H), 1.00 to 1.10 (c, 1H), 0.88 to 1.00 (c , 2H), 0.72-0.82 (c, 1H), 0.49 (d, 3H, J = 3 Hz) ), 0.43 (d, 3H, J = 3 Hz), -0.01 to (-0.09) (c, 1 H)   13C NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 171.8, 171.2 , 170.5, 159.5, 130.8, 130.6, 130.0, 119.2 , 119.1, 70.3, 52.0, 49, 45.7, 38.5, 33.4, 3 0.2, 25.9, 25.4, 23.4, 22.5, 21.5, 21.4   MS (DCI / NHThree) M / e: 420 (M + H)+ Example 9   Except for using allyl bromide instead of 4-bromo-1-butene in Example 8, The desired compound was prepared according to the methods of Examples 8C-F.Example 10   The desired compound was prepared from the compound of Example 9 according to the method of Example 8G.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.30 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.62 (dd , 1H, J = 3, 3 Hz), 7.05 to 7.17 (c, 3H), 6.81 (dd) , 1H, J = 4.5, 1.5 Hz), 4.65 to 4.73 (c, 1H), 4.08 to 4.1. 5 (c, 1H), 3.98 to 4.05 (c, 1H), 3.15 (dd, 1H, J = 3,4.5 Hz), 2.62 (d, 3H, J = 3 Hz), 2.54 (d, 1H) , J = 7.5 Hz), 2.00 (dt, 1H, J = 6,1.5 Hz), 1.59 (Dt, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 1.10 to 1.27 (c, 4H), 0.73 to 0.79 (c, 7H), 0.70 (d, 2H, J = 3 Hz), 0.5 7 to 0.68 (c, 1H), -0.61 to -0.72 (c, 1H)   13C NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 172.7, 171.5 , 169.6, 158.3, 132.7, 132.5, 128.9, 122.0 , 120.0, 72.9, 53.0, 46.7, 46.1, 39.9, 36.7 , 29.9, 29.3, 25.4, 25.1, 24.0, 21.2   IR (KBr): 3300, 2960, 2920, 1660, 1640, 15 30,1510,1220cm-1   MS (FAB (+)) m / e: 428 (M + Na)+, 406 (M + H)+ Example 11   Succinate1Succinate instead of3Using benzyltyrosine The procedure of Examples 1A-C, F and G was followed, except that 8e was used in place of the silate salt. Thus, the desired compound was produced.   Melting point:> 300 ° C   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: -0.25 to (-0.1) (M, 1H), 0.6 to 0.71 (m, 1H), 0.72 (d, 3H, J = 6. 9 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.85 to 1.39 (m, 8H), 1.4 to 1.59 (m, 1H), 1.6 to 1.75 (m, 1H), 14 to 2.24 (m, 1H), 2.58 to 2.60 (m, 1H), 2.61 (d , 3H, J = 4.8 Hz), 2.86-2.91 (m, 1H), 4.08-4. 22 (m, 2H), 4.4-4.55 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.92 (1, 8.1H), 7.2 to 7.24 (m, 2H), 7.71 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.93 (d, 1H) J = 9 Hz), 8.69 (s, 1 H), 10.3 (s, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 434 (M + H)+ Elemental analysis: Ctwenty threeH35NThreeOFive・ 0.5HTwoO   Calculated: C, 62.42; H, 8.19; N, 9.49.   Found: C, 62.69; H, 8.12; N, 9.45. [Α] + 31 ° (c0.3, DMF)Example 12 Example 12A   6-bromo-1-hexene in place of 4-bromo-1-butene The desired compound was prepared according to the method of Example 8B except that12aWas manufactured.Example 12B   Succinate1Instead of12aExcept that the method of Examples 1A to 1F was used. Thus, the desired compound was produced.Example 12C 12b(0.21, 0.49 mmol) in DMF (4 mL) was brought to 0 ° C. NMM (200 μL, 1.8 mmol), HOBT (80 mg, 0.59 mmol) and EDC (113 mg, 0.59 mmol). 1 at 0 ° C After 5 minutes, Ο-benzylhydroxylamine hydrochloride (95 mg, 0.59 mmol ) Was added at once, and the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. Cloudy solution with water And 5% methanol / CHTwoClTwoAdded to CH layerTwoClTwoExtract twice with The combined organic layers were concentrated. The crude was triturated in 5: 1 ether / methanol The solid was collected by filtration to obtain 109 mg of O-benzylhydroxamate. 7 0:30 Dissolve in 75 mL of THF / MeOH and add 1 atm HTwo10% Pd / Treated with 10 mg of C for 2 hours. The catalyst is filtered off, the solution is concentrated and the desired anti- The title compound (35 mg) was obtained as a white solid.   1H NMR (DMSO) δ: 0.1 to 0.2 (m, 1H), 0.73 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.75 to 1.15 (m, 6H), 0.85 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.2 to 1.44 (m, 3H), 1.5 to 1.8 (m, 4H), 2.2 to 2.32 (m, 1H), 2.60 (d, 3H, J = 4.8 Hz) ), 2.62 to 2.73 (m, 1H), 2.80 to 2.90 (m, 1H), 15 to 4.23 (m, 2H), 4.33 to 4.50 (m, 1H), 6.92 (d , 2H, J = 8.1 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.93 (D, 1H, J = 4.2 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.72 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 448 (M + H)+ Elemental analysis: Ctwenty fourH37NThreeOFive・ 0.25HTwoO   Calculated: C, 63.76; H, 8.36; N, 9.29.   Found: C, 63.74; H, 8.32; N, 8.43. [Α] + 2 ° (c0.2, DMF)Example 13 Example 13A 1aUsing the method described above for the production of12aAnd p-iodo-phenyla The desired compound can be obtained by coupling Lanin-N-methylamide hydrochloride.1 3a Was manufactured.Example 13B   Entered the glass reaction tube13a(0.65 g, 1.93 mmol) of acetonitrile To a ril (25 mL) solution was added triethylamine (1.63 mL, 16 mmol). added. Argon was bubbled through the solution for 5 minutes and then tetrakis (triphenylphos Fin) palladium (0) (127 mg, 10 mol%) was added at once. Reaction tube Was sealed and heated at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, the solution is concentrated and flash chromatographed. Purification by chromatography (40% ethyl acetate-hexane) gave the desired compound.13 b (146 mg) was obtained as a white solid.Example 13C   According to the methods of Examples 1F and G,13bTo produce the desired compound.   1H NMR (DMSO) δ: −0.7 to (−0.4) (m, 1H), 0.4 2-2.2 (series of m, 12H), 0.6-0.7 (narrow m, 3H), 0.8- 0.9 (narrow m, 3H), 2.6 to 2.7 (narrow m, 3H), 3.0 to 3.2 ( m, 3H), 4.2-5.0 (m, 3H), 7.0-8.0 (m, 6H), 8. 6-8.7 (m, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 430 (M + H)+ Example 14 Example 14A   nBuLi (2.5 M / hexane, 14.25 mL) The chilled ether (5 mL) solution was brought to 0 ° C. and bromobenzene (5.55 g, 35.6 mmol) was added over several minutes. The resulting yellow solution is allowed to cool for 45 minutes While stirring with a cannula, then N-Boc-O-tBu-L-tyrosine (3.0 g). , 8.9 mmol) in diethyl ether (75 mL) at -78 ° C. Transferred to. The reaction mixture was warmed to 0 ° C. over 1.5 hours and The reaction was quenched with acid. The aqueous layer was extracted twice with diethyl ether and the combined organic extracts With saturated NaHCOThreeWash with aqueous solution and brine, dry (MgSO 4)Four), Decompression Concentrated down. Flash chromatography (hexane-ethyl acetate 9: 1) Depending on the desired compound14a(1.84 g) without further purification It was used for.Example 14B 14a(1.8 g, 4.7 mmol) in trifluoroacetic acid at 0 ° C. for 30 minutes While stirring. Excess trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure. Residue in HC take up in 1-ether solution, Stir for 30 minutes. The mixture was diluted with diethyl ether (70 mL) to give The solid was filtered. The highly hygroscopic solid is dried in a vacuum dryer for several hours, Transfer to a round bottom flask and dry under high vacuum for 16 hours to give the desired compound14b (0.48 g) was obtained as a hygroscopic white HCl salt.Example 14C   According to the method of Examples 1A-C,14bAnd succinic esters3From the desired Was prepared.   Melting point: 210-220 ° C (decomposition)   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.30 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.17-8.14 (d, 9.2H), 8.10-8. 07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.66 to 7.63 (t, 1H, J = 7. 3 Hz), 7.56 to 7.51 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.43 to 7. 40 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.25 to 7.22 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.96 to 6.94 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6 . 85 to 6.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.68 to 5.61 (m, 2 H) 3.09-3.03 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2 . 17-2.13 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.50 1.49 (m, 1H), 1.34 to 1.31 (m, 2H), 1.16 to 1.05 (M, 3H), 0.78 to 0.62 (m, 5H), 0.47 to 0.45 (d, H, J = 7.3 Hz), 0.00 to (−) 0.08 (m, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 481 (M + H)+ Elemental analysis: C28H36NTwoOFive・ 0.5HTwoO   Calculated: C, 68.68; H, 7.61; N, 5.72.   Found: C, 68.88; H, 7.88; N, 5.10. [Α]D: + 21.3 ° (c = 0.46, DMF)Example 15 Example 15A   Methyl magnesium bromide (35 mL, 3.0 MEt)TwoO solution, 105. Pyrrole (12 mL, 17 mL) in dehydrated toluene (140 mL) solution. 1.9 mmol) was added dropwise at -40 ° C under nitrogen. The resulting solution was cooled at -10 ° C for 10 And stirred with a cannula for BOC-L-tyrosine methyl ester (3.9 g, (13.2 mmol) in dehydrated toluene (40 mL) at -65 ° C. I did it. Raise the temperature to -10 ° C over 4 hours and add 2N citric acid The reaction was stopped. The reaction mixture is CHTwoClTwo(3 times) with NaTwoSOFourDehydrated with , Filtered and evaporated. The crude product was purified by flash chromatography (30% (Ethyl acetate-hexane) to give the desired compound15a(2.46g, 56%) as a light brown foam.Example 15B   Compound15a(720 mg, 2.18 mmol) in trifluoroacetic acid (5 mL) ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Evaporate the solvent,15b(900mg) Obtained as a brown oil which was used without further purification.Example 15C 14bInstead of15bThe desired compound was prepared according to the method of Example 14C except that Was manufactured.   Melting point: 242 ° C (decomposition)   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: -0.02 to (-0.15) ) (M, 1H), 0.53-0.88 (m, 4H), 0.61 (d, 3H, J = 3 Hz), 0.79 (d, 3H, J = 3 Hz), 0.90 to 1.04 (m, 1H), 1.07 to 1.40 (m, 5H ), 1.42-1.60 (broad, 1H), 1.65-1.76 (dt, 1 H, J = 3.9 Hz), 2.19 to 2.30 (dt, 1H, J = 3.12 Hz) , 2.65 to 2.78 (1H), 3.0 to 3.1 (dd, 1H) J = 3,15H z) 4.04-4.07 (m, 2H), 5.21-5.32 (m, 1H), 6 . 24 to 6.28 (m, 1H), 6.81 to 6.88 (dd, 1H, J = 3, 9 Hz), 6.91 to 6.99 (dd, 1H, J = 3.9 Hz), 7.14 (1H ), 7.25 to 7.34 (m, 2H), 7.39 to 7.46 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 8.12 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.69 (s, 1H), 1 0.31 (s, 1H), 11.93 (s, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 470 (M + H)+ Elemental analysis: C26H35NThreeOFive・ HTwoO   Calculated: C, 64.04; H, 7.64; N, 8.61.   Found: C, 64.00; H, 7.61; N, 8.44.   [Α]D: + 97.3 ° (c = 0.26, EtOH)Example 16 Example 16A   N-tert-butoxycarbonyl p-nitro-phenylalanine (Sigma) (0.78 g, 2.51 mmol) in DMF (12.5 mL) was added to EDC ( 0.53 g, 2.77 mmol), HOBT (0.37 g, 2.77 mmol) , NMM (0.30 g, 2.77 mmol) and methylamine hydrochloride (0.1 9g, 2.77 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Reaction mixture The mixture was partitioned between ethyl acetate and brine. The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. Extracted times. The combined ethyl acetate extracts were washed with brine and dried over MgSOFourDehydration with And filtered and evaporated to dryness. Flash the crude material Purified by chromatography (60% ethyl acetate-hexane)16a(0. 8g, 98%).Example 16B   Treatment with trifluoroacetic acid according to the procedure of Example 15B16aDeprotection And then using the method of Examples 1A and B3Coupling with And hydroboration / oxidation to produce the desired compound.Example 16C 16b(207 mg, 0.397 mmol) CHTwoClTwoIn solution, reagent orange-red Add Jones reagent and add ethyl alcohol until the color does not disappear Remove excess Jones reagent Spent (color changed to green). The mixture was evaporated to a small volume and CHTwoClTwo And brine. The pH of the aqueous phase was adjusted to 2. Aqueous phase CHTwoClTwoso Extracted (3 times). CH combinedTwoClTwoThe extract is dehydrated (MgSO 4Four), Filtered Evaporate the solvent to give the desired compound16c(209 mg). It more Used without preparation.Example 16D 16c(205 mg, 0.383 mmol) and 10% Pd / C (40 mg ) In EtOH is converted to HTwoThe mixture was stirred under (1 atm) for 2 hours. The reaction mixture is Filter by light and remove the residue with 10% methanol-CH.TwoClTwoWashed thoroughly. Filtrate And the washings are collected and evaporated to dryness,16d(193mg) Obtained as a color solid, which was used without further purification.Example 16E 16d(190 mg, 0.376 mmol) CHTwoClTwo(4 mL) solution Triethylamine (156.9 mL, 1.13 mmol) followed by bis (2-oxo So-3-oxazolidinyl) phosphinyl chloride (143.7 mg, 0.5 64 mmol) was added. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture wasTwoClTwo, Saturated NaHCOThreeWashed with aqueous solution and brine. CH layerTwoClTwoExtracted twice with Issued. CH combinedTwoClTwoDehydrate the layer (MgSO 4Four), Filtered and evaporated Allowed to dry. Flash chromatography (2% to 5% methanol-CHTwo ClTwoBy)16e(87.7 mg).Example 16F   According to the methods of Examples 1F and G,16eTo produce the desired compound.   Melting point:> 250 ° C   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: -0.09 (m, 1H), 0.78 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.2 Hz) ), 0.78 to 0.85 (m, 2H), 1.10 to 1.40 (m, 6H), 1. 60-1.75 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.63 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 2.74 (t, 1H) J = 13.2H z), 2.99 (dd, 1H, J = 13.2, 3 Hz), 4.5 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.84 (bs, 1H), 8. 08 (bs, 2H), 9.09 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H)   MS (DCI-NHThree) 447 (M + H)+, 429, 403, 283 [Α] = + 50.0 ° (c = 0.11, CHThreeOH)Example 17 Example 17A 16b(449 mg, 0.863 mmol) CHTwoClTwoTriethyl in solution Amine (0.18 mL, 1.29 mmol) and methanesulfonyl chloride (0 . 080 mL, 1.04 mmol). After stirring for 0.5 hour at room temperature, the mixture To CHTwoClTwoAnd NaHCOThreeAnd washed with brine. CHTwoClTwoTo Dehydrate (MgSO 4Four), Filtered and evaporated to dryness. Flash chromatography By chromatography (40% to 80% ethyl acetate-hexane)17a(42 (8 mg, 83%) as white crystals.Example 17B 17a(420 mg, 0.701 mmol), 10% Pd / C (50 mg) And triethylamine (0.098 mL, 0.701 mmol) in isopropano The mixture in H 2 (4 mL) with HTwoStirred under (1 atm) for 10 hours. The reaction mixture Filter through celite and remove the residue with 10% methanol-CH.TwoClTwoWashed thoroughly. Filtration The solution and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off to dryness. Flash chromatography (2% to 5% methanol-CHTwoClTwo)17b(280.4 mg, 84.4%) as white crystals.Example 17C   According to the method of Example 1F,17bTo produce the desired compound.   Melting point: 194-196 ° C (decomposition)   11 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 ° C.) δ: 0.03 (t, 1 H, J = 11 Hz), 0.74 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.67-0. 84 (m, 3H), 0.85 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.03 to 1.0 8 (m, 4H), 1.32-1.38 (m, 3H), 1.89 (dt, 1H, J = 11.2, 3.4 Hz), 3.0 (dt, 1H, J = 11.1, 3.4 Hz) 2.62 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.66 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 12.5, 4.2 Hz), 3.17 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 7 (bs, 1H), 7.09 (bs, 1H), 7 . 18 (bs, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.76 (q, 1H, J = 4 . 8 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 12.07 (bs, 1H) )   MS (DCI-NHThree): 418 (M + H)+, 401, 229 Elemental analysis: Ctwenty threeH35NThreeOFour・ 1.8CFThreeCOOH 1.8HTwoO   Calculated: C, 48.83; H, 6.22; N, 6.42.   Found: C, 48.68; H, 6.30; N, 6.73. [Α] =-10.7 ° (c = 0.14, CHThreeOH)Example 18 Example 18A 17b(230 mg, 0.486 mmol) in THF (4 mL) NaHCOThree(3 mL) and then benzyl chloroformate (0.083 mL, 0.1 mL). 583 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and evaporated to a small amount. did. CH residueTwoClTwoAnd brine. Separate the aqueous layer, CHTwoClTwoExtracted twice and combined CHTwoClTwoThe layers are dried, filtered and evaporated. To dryness. Flash chromatography (60% to 80% ethyl acetate- Hexane)18a(264 mg, 89.7%) as a white solid. .Example 18B   According to the procedures of Examples IF and G,18aTo produce the desired compound.   Melting point:> 250 ° C   1H NMR (DMSO) δ: 0.0 (m, 1H), 0.65 to 0.90 (m , 3H), 0.79 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.02 to 1.40 (m, 7H), 1.73 (dt, 1H) J = 11.4, 3.0 Hz), 2.30 (dt, 1H, J = 11.5, 3.0 Hz) , 2.68 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.77 (d, 1H, J = 13.2) Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 13.2, 3Hz), 3.71 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.57 (m, 1H) ), 5.14 (s, 2H), 7.16 (dd, 1H, J = 7.5, 0.6 Hz) , 7.26 (m, 1H), 7.37 to 7.41 (m, 7H), 7.83 (q, 1H) H, J = 4.8 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.76 (s, 1 H), 10.36 (s, 1H)   MS (DCI-NHThree) M / e: 567 (M + H)+, 523, 356 Elemental analysis: C31H42NFourO6・ 0.4HTwoO   Calculated: C, 64.87; H, 7.51; N, 9.76.   Found: C, 64.79; H, 7.32; N, 9.8. [Α] = − 42.4 ° (c = 0.13, CHThreeOH)Example 19   Example 18 (27.0 mg, 0.048 mmol) and 10% Pd / C (5 mg) in THF-MeOH (10 1,22 mL) in HTwoThe mixture was stirred under (1 atm) for 4 hours. The mixture And the residue was washed with 10% MeOH / CHTwoClTwoWashed thoroughly. Filtrate and The washings were combined and evaporated to dryness. Flash chromatography (5 % To 8% to 10% methanol-CHTwoClTwo), The desired compound (10 . (3 mg, 50%).   Melting point: 258-260 ° C (decomposition)   11 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) Δ: -0.06 (t, 1H, J = 11 Hz), 0.72 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.72 to 0.82 (m, 4H), 0.88 to 1.10 (m , 3H), 1.18 to 1.32 (m, 2H), 1.52 (bs, 1H), 1.6 9 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.53 (d, 1H, J = 13 Hz) , 2.60 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 2.17 (dd, 1H, J = 13, 2.5 Hz), 3.08 (bs, 2H), 4.42 (m, 1H), 5.11 (m , 1H), 6.50 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.02 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 7.60 (q, 1H, J = 4.5 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.64 (s, 1H), 10.27 (s, 1H) MS (DCI -NHThree) m / e: 433 (M + H)+, 415,389 Elemental analysis: Ctwenty threeH36NFourOFour・ 0.8CFThreeCOOH 0.8CHThreeCOOH ・ 0. 8THF   Calculated: C, 56.60; H, 7.70; N, 9.23.   Found: C, 56.37; H, 7.79; N, 9.09.Example 20 Example 20A   Succinate1Succinate instead of3Examples 1A- The desired compound was prepared according to the methods of C, F and G.   Melting point:> 270 ° C   11 H NMR (DMSO) δ: −0.3 to (−0.1) (m, 1H), 0.6 ０．９0.9 (m, 3H), 0.63 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.72 (d , 3H, J = 6.6 Hz), 0.9 to 1.0 (m, 1H), 1.0 to 1.6 (m , 6H), 0.6-0.7 (m, 1H), 2.19 (dt, 1H, J = 11.1) , 3.3 Hz), 2.67 (t, 1H, J = 13.2 Hz), 3.2 (dd, 1 H, J = 13.2, 3.3 Hz), 4.1 to 4.3 (m, 2H), 4.7 to 4. 8 (m, 1H), 5.15 (apparent AB, 2H, J = 12.6 Hz), 6.8 -7.0 (m, 2H), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.3-7. 4 (m, 5H), 8.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.69 (s, 1H ), 10.3 (s, 1H)   MS (DCI / NHThree): 511 (M + H)+ Elemental analysis: C29H38NTwoO6・ 0.5HTwoO   Calculated: C, 67.03; H, 7.56; N, 5.39.   Found: C, 67.18; H, 7.57; N, 5.32. [Α] + 9 ° (c0.4, MeOH)Example 21   The procedure of Example 1D was repeated, except that THF was used instead of methanol. The desired compound was prepared by hydrogenation of 20 compounds.   Melting point:> 250 ° C   11 H NMR (DMSO) δ: −0.2 to (−0.1) (m, 1H), 0.6 ~ 1.4 (m, 9H), 0.72 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.83 (d , 3H, J = 6.6 Hz), 1.4 to 1.6 (m, 2H), 1.6 to 1.75 ( m, 1H), 2.15 to 2.3 (m, 1H), 2.62 (t, 1H, J = 12. 9 Hz), 3.1 to 3.2 (m, 1H), 4.1 to 4.25 (m, 2H), 5-4.6 (m, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 7.20 (apparent t , 2H, J = 8.4 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.70 (S, 1H), 10.3 (s, 1H)13C NMR (DMSO) δ: 21.45, 21.53, 22.0, 22.1 , 24.1, 24.3, 24.5, 25.4, 28.1, 35.7, 40.9, 46.1, 46.2, 53.3, 65.9, 114.7, 117.7, 118. 5, 128.3, 129.7, 130.4, 131.1, 154.0, 170. 0, 173.0, 173.1   MS (DCI / NHThree) M / e: 421 (M + H)+ Elemental analysis: Ctwenty twoH32NTwoO6・ 1.4HTwoO   Calculated: C, 59.28; H, 7.87; N, 6.28.   Found: C, 59.36; H, 7.51; N, 6.13.   [Α] + 28 ° (c0.3, MeOH)Example 22   N, N-dimethyl instead of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide Following the procedure of Examples 1E, F and G, except using ethylene diamine, Was prepared.   Melting point: 121-124 ° C   1H NMR (DMSO) δ: -0.6 to (-0.4) (m, 1H), 0.6 １．０1.0 (m, 3H), 0.71 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.79 (d , 3H, J = 6.6 Hz), 1.1 to 1.4 (m, 3H), 1.5 to 1.7 (m , 3H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.62 (t, 1H, J = 13.5H) z) 3.0-3.2 (m, 3H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.9-4 . 1 (m, 2H), 4.4 (brs, 1H), 4.6 to 4.7 (m, 1H), 6 . 92 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.15 to 7.30 (m, 2H), 7. 84 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.15 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 9.50 (brs, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 477 (M + H)+ Elemental analysis: Ctwenty fiveH40NFourOFive・ 1.5TFA ・ 0.3HTwoO   Calculated: C, 51.50; H, 6.50; N, 8.58.   Found: C, 51.53; H, 6.62; N, 8.39.   [Α] + 41 ° (c0.3, HTwoO)Example 23 Example 23A 23a(1.19 g, 2.06 mmol; succinate1Instead of kohaku Acid ester3And replacing with 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide Examples 1A-E except that commercially available 2-aminoacetophenone hydrochloride was used. Acetic acid (10 mL) solution at 115 ° C. and allowed to stand for 6 hours. Stir and cool to room temperature. The acetic acid was removed under reduced pressure, and the orange-red solid was extracted with ethyl acetate. 100 mL and HTwoO to 50 mL Redissolved again. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 times) and the combined organic layers were aHCOThreeWash with aqueous solution and brine, wash with MgSOFour, Filtered and concentrated Was. Flash chromatography (CHTwoClTwoFrom 2% M OH / CHTwoClTwo)23b(856mg) as red brick foam I got it.Example 23B Using the procedures of Examples 1F and G,23bFrom the desired compound as a white solid Manufactured.   Melting point:> 250 ° C   1H NMR (DMSO) δ: -0.1 to 0 (m, 1H), 0.6 to 0.9 ( m, 1H), 0.68 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.9 to 1.4 (m, 7H), 1.4 to 1.8 (m, 3H), 2.2- 2.3 (m, 1H), 2.88 (t, 1H, J = 12.9 Hz), 3.22 (d d, 1H, J = 13.5, 4.2 Hz), 4.1 to 4.3 (m, 2H), 5.1 To 5.3 (m, 1H), 6.8 to 7.0 (m, 2H), 7.1 to 7.2 (m, 1H) H), 7.25 to 7.35 (m, 4H), 7.53 (d, 1H, J = 1.8 Hz) ), 7.76 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 9.3) Hz), 8.66 (s, 1H), 10.3 (s.1H), 11.8 (s, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 519 (M + H)+ Elemental analysis: C30H38NFourOFourS 1.3HTwoO   Calculated: C, 66.47; H, 7.55; N, 10.34.   Found: C, 66.60; H, 7.60; N, 10.23. [Α] -35 ° (c0.8, MeOH)Example 24   Succinate1Commercially available succinate instead of3For Commercially available O-benzene in place of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide Examples 1A-C, F and G, except that Jil- (L) -proline hydrochloride was used The desired compound was prepared according to the method.   Melting point:> 250 ° C   11 H NMR (DMSO) δ: −0.3 to (−0.1) (m, 1H), 0.6 ０．９0.9 (m, 3H), 0.70 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.81 (d , 3H, J = 6.6 Hz), 0.9 to 1.0 (m, 1H), 1.0 to 1.4 (m 5H), 1.4 to 1.6 (m, 1H), 1.6 to 1.7 (m, 1H), 1.8 -2.1 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.60 (t, 1H) J = 13.2 Hz), 2.8 to 2.9 (m, 1H), 3.75 to 3.85 (m, 2 H) 4.1-4.3 (m, 2H), 4.37 (dd, 1H, J = 8.7,5. 1 Hz), 4.7 to 4.8 (m, 1H), 5.13 (AB type, 2H), 6.8 to 7.0 (m, 2H), 7.26 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.3 to 7.4 (M, 5H), 8.07 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.69 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 608 (M + H)+ Elemental analysis: C34H45NThreeO7・ 0.8HTwoO   Calculated: C, 65.64; H, 7.55, N, 6.75.   Found: C, 65.69; H, 7.09; N, 6.68. [Α] -9 ° (c0.3, MeOH)Example 25   The off-white solid was prepared from the compound of Example 24 using the hydrogenation procedure of Example 21. The desired compound was prepared as a body.   Melting point:> 250 ° C   11 H NMR (DMSO) δ: −0.2 to (−0.1) (m, 1H), 0.6 ０．８0.8 (m, 3H), 0.70 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.81 (d , 3H, J = 6.6 Hz), 0.9 to 1.0 (m, 1H), 1.0 to 1.4 (m 5H), 1.4 to 1.6 (m, 1H), 1.6 to 1.7 (m, 1H), 1.8 To 2.1 (m, 3H), 2.1 to 2.3 (m, 2H), 2.65 (t, 1H) J = 13.2 Hz), 2.9-3.0 (m, 1H), 3. 7 to 3.9 (m, 2H), 4.1 to 4.3 (m, 3H), 4.6 to 4.7 (m, 1H), 6.8 to 7.0 (m, 2H), 7.2 to 7.3 (m, 2H), 8.06 (D, 1H, J = 9.3 Hz), 8.68 (s, 1H), 10.3 (s, 1H) , 12.1 to 12.4 (brs, 1H)   13C NMR (DMSO) δ: 21.7, 22.2, 24.2, 24.7, 2 4.9, 25.5, 28.3, 28.7, 35.1, 40.8, 46.1, 46 . 3, 46.6, 52.4, 58.7, 66.1, 117.9, 118.6, 1 28.7, 130.4, 131.4, 154.1, 169.8, 170.1, 1 73.0, 173.4   MS (DCI / NHThree) M / e: 518 (M + H)+ Elemental analysis: C27H39NThreeO7・ 1.0HTwoO   Calculated: C, 60.54; H, 7.71; N, 7.84.   Found: C, 60.53; H, 7.73; N, 7.51. [Α] + 16 ° (c0.3, MeOH)Example 26   Succinate1Succinate instead of3Using 4- (2-amino Tyl) according to the method of Examples 1A-E, except that the benzenesulfonamide was omitted. The desired compound was prepared as an off-white solid.   Melting point:> 250 ° C   11 H NMR (DMSO) δ: -0.25 to (-0.1) (m, 1H), 0. 6 to 1.0 (m, 4H), 0.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.84 ( d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.0 to 1.2 (m, 2H), 1.2 to 1.4 ( m, 2H), 1.4 to 1.6 (m, 2H), 1.6 to 1.7 (m, 1H), 2. 22 (dt, 1H, J = 11.4, 3.3 Hz), 2.64 (t, 1H, J = 1 3.2 Hz), 3.1 to 3.2 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.1 to 4.3 (m, 2H), 4.6 to 4.7 (m, 1H), 6.8 to 7.0 (m, 2H) ), 7.2 ７7.25 (m, 2H), 8.10 (d, 1H) J = 9.6 Hz), 8.71 ( s, 1H), 10.33 (s, 1H)   13C NMR (DMSO) δ: 21.4, 22.1, 24.0, 24.3, 2 4.6, 25.4, 28.1, 35.4, 40.9, 46.15, 46.24, 51.8, 52.9, 65.9, 117.8, 118.6, 128.3, 129 . 9, 131.2, 154.1, 169.9, 172.0, 173.2   MS (DCI / NHThree) M / e: 435 (M + H)+ Elemental analysis: Ctwenty threeH34NTwoO6・ 0.4HTwoO   Calculated: C, 62.54; H, 7.94; N, 6.34.   Found: C, 62.59; H, 7.81, N, 6.22. [Α] + 24 ° (c0.3, MeOH)Example 27   Succinate1Succinate instead of3Using 4- (2-amino Tyl) Pipette instead of benzenesulfonamide The desired compound was obtained as a white solid according to the method of Example 1 except that lysine was used. Manufactured.   Melting point:> 250 ° C   1H NMR (DMSO) δ: -0.2 to 0 (m, 1H), 0.6 to 0.8 ( m, 1H), 0.71 (d, 3H) J = 6.6 Hz), 0.81 (d, 3H, J) = 6.3 Hz), 0.9 to 1.05 (m, 1H), 1.05 to 1.8 (m, 14 H), 2.1 to 2.2 (m, 1H), 2.7 to 2.8 (m, 2H), 3.2 to 3 . 3 (m, 1H), 3.5 to 3.7 (m, 3H), 3.75 to 3.85 (m, 1H) H) 4.0-4.3 (m, 2H), 4.9-5.0 (m, 1H), 6.8-6 . 9 (m, 1H), 6.9 to 7.0 (m, 1H), 7.2 to 7.3 (m, 2H) , 8.03 (d, 1H) J = 9.0 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 1.5 H) z) 10.29 (d, 1H, J = 1.5 Hz)   13C NMR (DMSO) δ: 21.7, 22.1, 24.1, 24.2, 2 4.9, 25.3, 25.5, 26.3, 28.2, 35.9, 40.9, 42. 5, 46.0, 46.3, 49.8, 66.0, 117.9, 118.3, 11 8.4, 128.8, 130.5, 131.4, 154.1, 169.5, 17 0.1, 172.7   MS (DCI / NHThree) M / e: 488 (M + H)+ Elemental analysis: C27H41NThreeOFive・ 0.4HTwoO   Calculated: C, 65.54; H, 8.51; N, 8.49.   Found: C, 65.64; H, 8.49; N, 8.39. [Α] + 78 ° (c 0.25, MeOH)Example 28   Succinate1Succinate instead of Three Using 4- (2-amino Chill) except that dimethylamine hydrochloride was used in place of benzenesulfonamide. According to the method of Example 1, the desired compound was prepared as a white solid.   Melting point:> 250 ° C   1H NMR (DMSO) δ: -0.2 to 0.0 (m, 1H), 0.6 to 0. 8 (m, 2H), 0.71 (d, 3H, 0.J = 6.6 Hz), 0.81 (d , 3H, J = 6.3 Hz), 0.9- 1.0 (m, 1H), 1.1 to 1.6 (m, 6H), 1.65 to 1.75 (m, 1H), 2.20 (dt, 1H, J = 11.1, 3.0 Hz), 2.66 (t, 1H, J = 12.9 Hz), 2.84 (s, 3H), 2.8 to 2.9 (m, 1H) ), 3.19 (s, 3H), 4.05 to 4.25 (m, 2H), 4.910 m, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 8.03 (D, 1H, J = 9.3 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 10 . 30 (d, 1H, J = 1.5Hz)   MS (DCI / NHThree) M / e: 448 (M + H)+ Elemental analysis: Ctwenty fourH37NThreeOFive・ 0.7HTwoO   Calculated: C, 62.64; H, 8.41; N, 9.13.   Found: C, 62.80; H, 8.30; N, 8.87. [Α] + 53 ° (c0.3, MeOH)Example 29 Example 29A 1-tert-butyldimethylsilyl-3-bromoindole   Cool a solution of indole (4.0 g, 34 mmol) in THF (120 mL) (−78 ° C.) to which nBuLi (2.5 M / hexane) was added over 5 minutes. . The solution was warmed to −10 ° C. (ice / salt bath) for 15 minutes and cooled again. -78 ° C, TBDMS-Cl (5.8 g, 38 mmol) was added to THF (30 m L) Added in solution. The solution was maintained at 0 ° C for 3 hours, cooled to -78 ° C, and Lomosuccinimide (6.0 g, 34 mmol) was added at once. Under cooling solution For 2 hours and warmed to room temperature, then hexane / pyridine (100 mL) / 1 mL) was added to the solution and the resulting suspension was filtered through celite. Solvent distillation of organic layer And immediately flash chromatography on the residue (hexane / (2: 1) to give 8.5 g of the desired compound as a slightly purple solid. Obtained.Example 29B   nBuLi (2.5 M / hexane, 9.6 mL) in diethyl ether (10 m L) Bring the solution to 0 ° C and add 1-tert-butyldimethylsilyl-3-bromo A solution of indole (7.4 g, 24 mmol) in diethyl ether (5 mL) was added. I got it. The resulting pale yellow solution was stirred under cooling for 25 minutes and N-tert-butoxy Of carbonyl-O-tert-butyl-L-tyrosine (2.0 g, 6 mmol) The diethyl ether (150 mL) solution was added to what was cooled to -78 ° C. solution Is raised to 0 ° C., maintained at that temperature for 1 hour, and saturated NH 4FourCl aqueous solution (25 (mL). The aqueous layer was extracted with diethyl ether (3 times). NaHCOThreeWash with aqueous solution and brine, dry (MgSO 4)Four), Concentrated. Flash chromatography (0.5-2% acetone / hexane Gradient elution)29b0.5 g was obtained as a reddish foam.Example 29C 29b(1.41 g, 2.56 mmol) in dehydrated THF (30 1. mL) solution, add tetrabutylammonium fluoride (1MTHF solution) 6 mL was added over 1 minute. Stir the greenish solution at room temperature for 1 hour and add diethyl ether Diluted with tel. The organic layer was washed with water (twice) and brine, dried (MgS OFour), Filter and concentrate under reduced pressure.29c(1.3g) as reddish foam Obtained.Example 29D 14aInstead of29cAccording to the method of Examples 14B and C, except that The desired compound was prepared.   Melting point: 250 ° C (decomposition)11 H NMR (DMSO-d6) Δ: 12.00 (s, 1H), 10.28 (s , 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 to 8.15 (M, 2H), 7.48 to 7.44 (m, 2H), 7.29 to 7.16 (m, 3H) H), 6.91 to 6.82 (m, 2H), 5.41 to 5.38 (m, 1H), 4.31 to 4.05 (m, 2H), 3.06 to 3.01 (m, 1H), 2.88 ２2.80 (m, 1H), 2.25 to 2.17 (m, 1H), 1.72 to 1.7 1 (m, 1H), 1.81 to 1.67 (m, 1H), 1.35 to 1.23 (m, 1H), 1.16 to 106 (m, 4H), 0.77 to 0.43 (m, 8H), 0 . 01-(-) 0.06 (m, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 520 (M + H)+ [Α]D: + 12.5 ° (c = 0.12, DMF)Example 30   Succinate instead of succinate 14Using benzyltyrosine Examples except that L-tyrosine N-methylamide hydrochloride was used instead of the silate salt The desired compound was prepared according to the methods of 1A, B, C and F.   Melting point:> 270 ° C11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 0.02 to (−0.11) (Composite, 1H), 0.56-0.85 (composite, 2H), 0.91-1.56 (composite 10H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H) H), 2.24 (s, 3H), 2.30-2.64 (composite, 3H), 2.57 ( d, 3H, J = 5.1 Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 12.9, 3.0H) z) 4.05-4.16 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 4 . 50 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 6. 93 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 6.98-7.07 (composite, H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 12.08 (s, 1H)   MS (DCI / NHThree) 495 (M + H)+, 391 Elemental analysis: C29H38NTwoOFive   Calculated: C, 70.41; H, 7.74; N, 5.66.   Found: C, 70.19; H, 7.66; N, 5.85.Example 31   The desired compound was prepared from the compound of Example 30 according to the procedure of Example 1G. .   Melting point:> 270 ° C   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: -0.22 to (-0.12) ) (Composite, 1H), 0.62-0.73 (composite, 2H), 0.88-1.57 ( Composite, 9H), 1.68-1.79 (composite, 1H), 2.14 (m, 1H), 2 . 23 to 2.37 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.41 to 2.64 ( m, 2H), 2.54 (d, 3H, J = 4.2 Hz), 2.94 (m, 1H), 4.06 to 4.26 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.81 (dd, 1 H, J = 2.4, 7.8 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 2.7, 8.1H) z), 6.99-7.07 (composite, 4H), 7.16 (dd, 1H, J = 2.4) , 8.7 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.66 (m, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9) . 0 Hz), 8.70 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)   MS (APCI) 510 (M + H)+, 492, 477, 461 Elemental analysis: C29H39NThreeOFive   Calculated: C, 68.34; H, 7.71; N, 8.24.   Found: C, 68.07; H, 8.00; N, 8.16.Example 32 Example 32A   Succinate1Succinate instead of5Example 1A except that The desired compound was prepared according to the method.Example 32B   Epimeric amide32b(1.67 g, 2.24 mmol) in THF (15 m L) Bring the solution to 0 ° C and add Nmonium fluoride (1.0 M THF solution, 6.5 mL, 6.5 mmol) ) Was added dropwise over 5 minutes with a syringe. After 30 minutes, remove the cooling bath and allow the reaction mixture to Stir at warm for 1.5 hours. Thereafter, the mixture isTwoO and ethyl acetate It was charged into the liquid funnel. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organic layersTwoSOFourso Dried, filtered and concentrated. Flash chromatography (50% to 80% EtOAc-hexane)32c(1.23 g) as a colorless foam Obtained as an epimer mixture of all.Example 32D   Example 1 Ring closure, tert-butyl ester according to the method of C, F, G and D Hydrolysis, conversion to hydroxamic acid and debenzylation,32cOr Produced the desired compound.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: -0.4 ~ (-0.51) (m, 1H), 0.52 to 0.93 (m, 3H), 1.12 1.20 (m, 2H), 1.30 to 1.42 (m, 1H), 1.44 to 1.63 (M, 3H), 1.68 to 1.80 (m, 1H), 1.98 to 2.08 (m, 1H) H), 2.22 (s, 3H), 2.31 to 2.39 (m, 1H), 2.40 to 2 . 51 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 3.24 (dd, 2H ) J = 4.5, 4.8 Hz), 3.91 to 4.14 (m, 2H), 4.58 to 4 . 7 (m, 1H), 6.89 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.01 (s, 4 H), 7.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 9. 9Hz), 8.70 (bs, 1H), 10.4 (s, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 483 (m + H)+   [Α](MeOH)= + 24 ° (MeOH)Example 33 Example 33A   Succinate1Succinate instead of6Using benzyltyrosine Examples except that L-tyrosine N-methylamide hydrochloride was used instead of the silate salt The desired compound was prepared according to the method of 1A.Example 33B   The desilylation was carried out according to the method of Example 32D, followed by Examples 1C and F Ring closure and saponification of tert-butyl ester according to the method33eFrom The desired compound was prepared.   Melting point: 193-195 ° C11 H NMR (DMSO-d6) Δ: -0.30 to (-0.17) (composite, 1H ), 0.61 to 0.78 (composite, 1H), 0.79 to 0.98 (composite, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.30 to 1.66 (composite, 6H), 1.96 to 2.17 (composite, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.44 to 2.6 0 (composite, 3H), 2.64 (d, 3H, J = 5.1 Hz), 3.10 (m, 1 H), 4.05 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.89-6.96 (multiple 4H), 7.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 12.07 ( s, 1H)   MS (ESI +): 495 (M + H), 464, 436 Elemental analysis: C29H38NTwoOFive・ 0.75HTwoO   Calculated: C, 68.54; H, 7.83; N, 5.51.   Found: C, 68.63; H, 7.73; N, 5.40.Example 34   The desired compound was prepared from the product of Example 33 according to the method of Example 1G. .   Melting point:> 260 ° C   11 H NMR (DMSO-d6) Δ: -0.30 to (0.17) (composite, 1H) , 0.61 to 0.95 (composite, 3H), 0.86 (t, 3H, J = 7.5 Hz) , 1.28-1.40 (complex, 2H), 1.47-1.63 (complex, 4H), 1 . 73 to 1.85 (m, 1H), 2.06 to 2.16 (composite, 1H), 2.26 ２2.40 (complex, 2H), 2.24 to 2.59 (complex, 3H), 2.63 (d , 3H, J = 4.7 Hz), 3.09 (m, 1H), 3.91 to 4.18 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.89 to 6.96 (m, 4H), 7.05 ( d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.18 to 7.24 (composite, 2H), 7.88 (M, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 8.66 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) MS (ESI +) m / e: 510 (M + H)+, 477 Elemental analysis: C29H39NThreeOFive   Calculated: C, 68.34; H, 7.71; N, 8.24.   Found: C, 68.06; H, 7.41; N, 8.14.Example 35 Example 35A   In Example 8A, instead of BOC-L-tyrosine, N-α-t-BOC-N- Using ε-Cbz-L-lysine,8bInstead of Succinate2According to the methods of Examples 8A, C and D, except that The desired compound was prepared.Example 35B   Removal of oxalyl chloride (154 μL, 224 mg, 1.765 mmol) Water CHTwoClTwo(3 mL) solution to −78 ° C. and dry DMSO (251 μL) 276 mg, 3.54 mmol) dehydrated CHTwoClTwo(3 mL) solution was added dropwise . The suspension was stirred at -70 ° C for 1 hour,35a(500 mg, 0.887 mmol ) Dehydrated CHTwoClTwo(3 mL) solution was added dropwise. Reaction mixture at -70 ° C for 6 hours Stir and add triethylamine (390 μL, 283 mg, 2.80 mmol). The obtained yellow solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is brought to saturated NHFourCl water Solution and CHTwoClTwoDiluted. The aqueous phase was washed with 10% isopropanol-CHClThree And the combined organic layers were washed with MgSOFour, Filtered and the filtrate was concentrated to yellow A gum was obtained. Flash it Chromatography (3% methanol-CHTwoClTwo)35 b (411 mg) was obtained as a foamy white solid (yield 82%).Example 35C 35bHydrogenation (methanol, palladium hydroxide carbon, 1 atm H)Two) To 3 Run for days to produce the desired compound.Example 35D   Instead of the compound of Example 1735cAccording to the method of Example 18 except that The desired compound was prepared.Example 35E 8eInstead of35dThe method of Examples 1F and G was followed except that Was prepared.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.55 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.24 to 7.39 (c, 5H), 4.91 to 5.04 (C, 2H), 4.20 to 4.30 (c, 1H), 2.99 to 3.35 (c, 5 H) 2.76-2.85 (c, 1H), 2.73 (d, 3H, J = 3 Hz), 1.94 to 2.04 (c, 1H), 1.06 to 1.72 (c, 12H), 0.7 2 to 0.95 (c, 6H)   13C NMR (DMSO-d6) Δ: 173.1, 172.0, 169.7, 155.1, 136.2, 127.7, 127.0, 126.7, 65.4, 4 9.9, 49.4, 48.8, 48.7, 45.0, 28.8, 28.5, 27.1, 26.8, 26.6, 2 4.71, 24.70, 23.4, 22.1, 20.9   MS (ESI) m / e: 527 (M + Na), 522 (M + NH)Four), 505 (M + H)   IR (KBr): 3420, 2940, 1630, 1540 cm-1 HRMS (ESI)   Theoretical value: 505.3030   Obtained value: 505.3302Example 36   Example 19 except that the compound of Example 35 was used instead of the compound of Example 18 The desired compound was prepared according to the method.Example 37 Example 37A 35a(1.0 g, 1.77 mmol) in methylene chloride (18 mL). ° C and triethylamine (697 μL, 506 mg, 5.0 mmol) Methanesulfonyl chloride (310 μL, 458 mg, 4.0 m mol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. Was. The reaction mixture is CHTwoClTwoAnd diluted with water. Aqueous phase CHTwoClTwoWash once did. MgSO 4Four, Filtered, concentrated under reduced pressure,37 a As a yellow gum (1.13 g) which was used without further purification. Was.Example 37B   Hydrogenation of 37a for 3 days (methanol, 10% palladium on carbon, Pressure HTwo), To give the desired compound.Example 37C 37b(732 mg, 1.44 mmol) in methylene chloride (40 mL) solution Triethylamine (418 μL, 304 mg, 3.0 mmol) was added. Methyl chloride of trobenzenesulfonyl chloride (335 mg, 1.5 mmol) A solution of ren (8 mL) was added dropwise and stirring was continued for 3 hours. Reaction solution is saturated with water NaHCOThreeAnd washed with brine. Organic layerTwoSOFourDehydrate and filter The filtrate was concentrated to give a green-brown solid. Flash chromatography of the solid -(3% MeOH-methylene chloride)37cAs a white solid Was obtained (591 mg, yield 59%).Example 37D   Compound27(590 mg, 0.85 mmol) in dry DMF (45 mL) But the solution contains KTwoCOThree(235 mg, 1.7 mmol) as a solid The suspension was stirred at room temperature for 3 days. Dilute the reaction mixture with 40 mL of water and add ether 4 Extracted once with 00 ml. Organic layerFour, Filter and concentrate the filtrate A yellow solid was obtained. For that solid, eluent was 30% EtOAc / CHTwoClTwo Purification using flash chromatography was performed to obtain a white solid ( 166 mg, yield 33%).Example 37E   Following the method of Examples 1F and G, except that 37d was used in place of 1f. Was prepared.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.46 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.29 (bd, 1 H, J = 9 Hz), 7.77 to 7.97 (c, 4H), 7.45 to 7.54 (c , 1H), 4.20 to 4.33 (c, 1H), 2.93 to 3.16 (c, 2H) 2.61 to 2.85 (c, 2H), 2.56 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 1.97 to 2.07 (c, 1H), 1.21 to 1.81 (c, 13H), 0.8 1 to 0.94 (c, 4H), 0.78 (d, 3H, J = 6 Hz)   MS (APCI) m / e: 573 (M + NHFour)+, 55 6 (M + H)+ Example 38 Example 38A   Using the method of Example 1C32cProduced by ring closure38a(3.39 g, 5.52 mmol) in methanol (150 mL). C (340 mg) was added and the mixture was placed in a pressurized reaction vessel at room temperature for 2 hours at 4 ° C. Stir under pressure hydrogen. The mixture was filtered through a pad of celite and washed with methanol. Concentrate the filtrate,38b(2.83 g) was obtained as a white foam.Example 38B 1fInstead of38bUsing 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonami Examples 1E, F and F, except that N, N-dimethylethylenediamine was used in place of The desired compound was prepared according to the methods of and G.   Melting point:> 250 ° C   1H NMR (DMSO) δ: −0.4 to (−0.46) (m, 1H), 0. 52 to 0.97 (m, 3H), 1.08 to 1.20 (m, 2H), 1.31 to 1 . 40 (m, 2H), 1.52 to 1.61 (m, 2H), 1.68 to 1.75 ( m, 1H), 2.0 to 2.08 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.23 (S, 3H), 2.24 to 2.45 (m, 2H), 2.52 to 2.61 (m, 1 H) 3.03-3.20 (m, 3H), 3.3-3.39 (m, 2H), 90 to 4.10 (m, 2H), 4.52 to 4.64 (m, 1H), 6.90 (d , 2H, J = 8.4 Hz), 6.98 to 7.04 (m, 4H), 7.17 to 7.22 (m, 2 H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.3 Hz) ), 8.69 (s, 1H), 10.34 (s, 1H)   MS (ESI) m / e: 553 (M + H) Elemental analysis: C31H44NFourOFive・ 0.75HTwoO   Calculated: C, 65.75; H, 8.09; N, 9.89.   Found: C, 65.72; H, 8.28; N, 9.80. [Α] + 28 ° (c 1.04, MeOH)Example 39   2- (methylthio) in place of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide ) The desired compound was prepared according to the method of Examples 1EG except that ethylamine was used. Manufactured.   Melting point:> 270 ° C   1H NMR (DMSO) δ: -0.6 to (-0.4) (m, 1H), 0.5 to 1.0 (m, 5H), 0.71 (d, 3H) J = 6.6 Hz) , 0.80 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.1 to 1.4 (m, 2H), 1. 5 to 1.7 (m, 3H), 2.0 to 2.1 (m, 1H), 2.07 (s, 3H) , 2.5-2.7 (m, 3H), 3.05-3.4 (m, 2H), 3.9-4.0. 1 (m, 2H), 4.55 to 4.7 (m, 1H), 6.90 (d, 8.4H), 7.2 to 7.3 (m, 2H), 7.8 to 7.9 (m, 2H), 8.68 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 10.3 (d, 1H, J = 1.5 Hz)   13C NMR (DMSO) δ: 14.5, 21.6, 24.2, 24.7, 2 4.9, 28.0, 28.4, 32.8, 37.8, 40.3, 40.8, 46 . 0, 46.6, 53.5, 72.9, 121.0, 121.2, 128.7, 132.0, 132.4, 157.1, 170.0, 171.1, 172.7   MS (DCI / NHThree) M / e: 480 (M + H)+ Elemental analysis: Ctwenty fourH37NThreeOFiveS ・ 0.5HTwoO   Calculated: C, 58.99; H, 7.84; N, 8.60.   Found: C, 59.05; H, 7.65; N, 8.45. [Α] + 41 ° (c0.5, MeOH)Example 40 Example 40A   nBuLi (2.5 M / hexane, 14.2 mL) in diethyl ether (50 mL) solution to 0 ° C. and add 4-bromoanisole (7.2 g, 35.6 mm) ol) was added over several minutes. The resulting solution was stirred under cooling for 25 minutes, NB OC-tBu (OH) tyrosine (3 g, 8.9 mmol) in diethyl ether ( 200 mL) solution was added to that at -78 ° C. The solution was stirred at -78 ° C for 25 minutes. After stirring, the temperature was raised to 0 ° C. over 1 hour,FourThe reaction was quenched with an aqueous solution of Cl. The aqueous layer was extracted twice with diethyl ether, and the combined organic layers were washed with brine and dried. Water (NaTwoSOFour), Filtered and concentrated under reduced pressure. Flash 2.5 g of product by liquid chromatography (8: 1 hexane-ethyl acetate) Which is immediately taken up in 10 mL of 4N HCl-dioxane and stirred for 30 minutes did. The resulting slurry was diluted with diethyl ether, filtered, and filtered under high vacuum for 16 hours. Dry for hours,40a(1.4 g) was obtained as a chalk solid.Example 40B   Instead of benzyltyrosine tosylate salt40aExamples 1A and A mixture of sulfide (n = 0) and sulfone (n = 2) using the procedures of As a result, a desired compound was produced.Example 40C 40b(1.0 g, 1.7 mmol) in acetone (50 mL) was added to OXO. NETM(Potassium peroxymonosulfate, 5 g, 8 mmol) was added. Got The slurry was stirred for 3 days. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and water, and the aqueous layer was treated with acetic acid. Extracted twice with ethyl. The combined organic layers were washed with brine, dried (NaTwoS OFour), Filtered and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (2 to 4 % Methanol-methylene chloride)40c(0.9 g) as white foam I got it.Example 40D 1cInstead of40cExcept that according to the method of Examples 1C, F and G, The desired compound was prepared.   Melting point: 250-250 ° C (decomposition)   11 H NMR (DMSO-d6) Δ: 10.28 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 to 8.25 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 8.19 to 8.1 6 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 8.07 to 8.04 (d, 2H, J = 6.8) Hz), 7.42 -7.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.24-7.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.97-6.93 d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.87 ６6.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.60 to 5.47 (m, 1H), 4.21 to 4.13 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.12 to 3.06 (M, 1H), 2.81 to 2.73 (m, 1H), 2.15 to 2.12 (m, 1H) H) 1.70-1.69 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1 . 33-1.30 (m, 1H), 1.15-0.99 (m, 4H), 0.71- 0.68 (m, 3H), 0.50 to 0.38 (m, 7H), (-) 0.02 to ( −) 0.09 (m, 1H) Elemental analysis: C29H38NTwoO7S ・ 0.5HTwoO   Calculated: C, 61.35; H, 6.92; N, 4.93.   Found: C, 61.26: H, 6.83; N, 4.61. [Α]D: + 11.4 ° (c = 0.21, DMF)Example 41 Example 41A   (L) -p-hydroxyphenylglycine (5 g, 29.9 mmol, Sigma ) In 50% dioxane / water (100 mL) and triethylamine (8.3 mL) Boc anhydride (13.7 g, 59.8 mm) in a solution at room temperature. ol) in dioxane (10 mL) was added over 1 minute. Place the resulting solution in the chamber The mixture was stirred at room temperature for 2.5 days, 1M aqueous HCl (100 mL) and ether (75 m L). The aqueous layer was extracted twice with ether, and the combined organic layer was extracted with 1M.  Wash with aqueous HCl and brine, add MgSOFour, Filtered and concentrated ,41a(10.8 g) as a white foam which was used without further purification. Used.Example 41B   Methylamine hydrochloride in place of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide The desired compound was prepared according to the method of Example IE except using the salt.Example 41C 41b(1.13 g, 4.02 mmol), trifluoroacetic acid (10 mL) and And CHTwoClTwo(2 ml) was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under a stream of nitrogen. Was. CH residueTwoClTwoAnd methanol in a 1: 1 mixture (40 mL) to reduce Concentrated under pressure. Repeat the dissolution-concentration procedure until a white foam forms41 c (1.2 g) was obtained, which was used without further purification.Example 41D   Succinate1Succinate instead of3Using benzyltyrosine Instead of sylate salt41cThe desired compound was prepared according to the method of Example 1A except that A compound was produced.Example 41E 1bInstead of41dThe procedure of Examples 1B, C, F and G was followed, except that To produce the desired compound.   Melting point:> 270 ° C   1H NMR (DMSO) δ: -0.65 to (-0.5) (m, 1H), 0. 4 to 1.1 (m, 6H), 0.77 (apparent t, 6H, J = 6.6 Hz), 1 . 2 to 1.5 (m, 4H), 1.6 to 1.7 (m, 1H), 2.3 to 2.5 (m , 1H), 2.65 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 4.1-4.2 (m, 2H ), 5.30 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 8. 1,2.4 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.2 4 (dd, 1H, J-8.1, 2.4 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8. 1,2.4 Hz), 8.0 to 8.1 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.6 4 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 10.24 (d, 1H, J = 1.5 Hz)   MS (DCI / NHThree) M / e: 420 (M + H)+ Elemental analysis: Ctwenty twoH33NThreeOFive・ 0.1HTwoO   Calculated: C, 62.72; H, 7.94; N, 9.97.   Found: C, 62.61; H, 7.73; N, 9.73. [Α] + 186 ° (c0.25, DMF)Example 42   Examples 1A-I except that tyramine was used in place of the benzyl tyrosine tosylate salt. The desired compound was prepared according to the methods of C, F and G.   Melting point:> 270 ° C   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: -0.5 to (-0.4) ( m, 1H), 0.5 to 1.0 (m, 4H), 0.73 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.77 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ), 1.1-1.3 (m, 2H), 1.4-1.7 (m, 3H), 1.98 (d d, 1H) J = 10.5, 3.3 Hz), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.8 To 3.0 (m, 2H), 3.8 to 4.1 (m, 3H), 6.85 to 6.95 (m , 2H), 7.1 to 7.2 (m, 2H), 7.40 (d, 9.3H), 8.67 (S, 1H), 10.3 (s, 1H)   13C NMR (DMSO) δ: 21.5, 24.1, 24.6, 25.2, 2 8.1, 28.5, 33.5, 38.3, 40.6, 46.6, 46.7, 72 . 7, 120.6, 120.9, 129.0, 131.6, 133.3, 156 . 9, 170.3, 172.6   MS (CI NHThree) M / e: 363 (M + H)+ Elemental analysis: C20H30NTwoOFour・ 0.8HTwoO   Calculated: C, 63.74; H, 8.45; N, 7.43.   Found: C, 63.90; H, 8.53; N, 7.33.   [Α] + 103 ° (c0.3, MeOH)Example 43 Example 43A   4-bromo-tert-butylbenzene in place of 4-bromothioanisole Except for using, the desired compound was prepared according to the method of Example 40A.Example 43B   According to the method of Examples 32B and C,43aWhen7Cup of Perform deprotection using a ring and tetrabutylammonium fluoride, The desired compound was prepared.Example 43D 1cInstead of43cWas performed according to the method of Example 8E, except that The saponification of tert-butyl ester and the method of Examples 1F and G Conversion to the hydroxamic acid compound was performed to produce the desired compound.   Melting point: 220-221 ° C   1H NMR (CDThreeOD) δ: -0.26 (m, 1H), 0.50 (d, 3H , J = 5.7 Hz), 0.64 (d, 3H, J = 5.8 Hz), 0.85 (m, 4H), 1.18 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.63 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H), 2.89 (t, 1H) J = 12.9 Hz), 3.21 (Dd, 1H, J = 4.7, 12.9 Hz), 4.08 (m, 1H), 4.18 (M, 1H), 5.93 (dd, 1H, J = 4.4, 12.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 2.7, 8.1 Hz), 6 . 96 (dd, 1H, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.41 (dd, 1H) J = 1.7, 8.1 Hz), 7 . 55 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 8.38 (d, 1H, J = 12.2 Hz)   13C NMR (CDThreeOD) [delta]: 21.35, 24.75, 25.99, 29 . 49, 30.24, 30.67, 31.48, 36.03, 36.83, 42 . 44, 47.90, 48.45, 55.04, 74.40, 122.14, 1 22.37, 126.77, 129.80, 130.55, 133.17, 13 3.23, 134.16, 158.65, 159.01, 173.25, 175 . 52, 199.27   MS (DCI / NHThree) M / e: 523 (M + H)+ Elemental analysis: C31H42NTwoOFive・ HTwoO   Calculated: C, 68.86; H, 8.20; N, 5.18.   Found: C, 68.57; H, 8.05; N, 5.45.Example 44   Using piperidine instead of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide ,1eInstead of32aAnd using methanol in place of DMF in Example 1E. Except for using, according to the method of Examples 1E and F, the desired compound was converted to a white foam. Manufactured.   11 H NMR (DMSO) δ: −0.40 to (−0.24) (m, 1H), 0 . 52 to 0.72 (m, 1H), 0.73 to 1.0 (m, 2H), 1.10 to 1 . 43 (m, 7H), 1.44 to 1.70 (m, 6H), 1.92 to 2.08 ( m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.24 to 2.37 (m, 1H), 239 ２．５2.50 (m, 1H), 2.71 to 2.93 (m, 2H), 3.32 to 3.4 0 (m, 2H), 3.51 to 3.58 (m, 2H), 4.0 to 4.08 (m, 2H) H) 5.0-5.12 (m, 1H), 6.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.13 (d, 1 H, J = 9.9 Hz)   MS (DCI / NHThree) 535 (M + H)+ Example 45 1aAccording to the method of Example 1G, except that the compound of Example 44 was used instead of The desired compound was prepared as a white foam solid.   Melting point:> 250 ° C   11 H NMR (DMSO) δ: −0.50 to (−0.38) (m, 1H), 0 . 53-1.0 (m, 3H), 1.07-1.20 (m, 2H), 1.22-1 . 43 (m, 5H), 1.45 to 1.64 (m, 5H), 1.65 to 1.81 (M, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2. 25 to 2.31 (m, 1H), 2.38 to 2.45 (m, 1H), 2.71 to 2 . 90 (m, 2H), 3.30 to 3.42 (M, 2H), 3.50 to 3.62 (m, 2H), 3.94 to 4.10 (m, 2H) H), 4.97-5.10 (m, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz) ), 6.93-7.07 (m, 4H), 7.15 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.24 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 9.3 H) z), 8.69 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)   MS (ESI-) m / e: 548 (M-1) Elemental analysis: C32H43NThreeOFive   Calculated: C, 69.91; H, 7.88; N, 7.64.   Found: C, 69.85; H, 7.77; N, 7.57. [Α] + 56 ° (c = 1.0, MeOH)Example 46 1eInstead of38bUsing 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonami Used 2-aminothiazole instead of In addition, the desired compound was prepared according to the methods of Examples 1E and F.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: −0.34 to (−0.20) ) (M, 1H), 0.60-0.74 (m, 1H), 0.81-0.97 (m , 2H), 1.13 to 1.25 (m, 2H), 1.36 to 1.45 (m, 2H) , 1.55-1.67 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.0 5 to 2.16 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.24 to 2.38 (m, 1H), 240 to 2.45 (m, 1H), 2.57 to 2.65 (m, 1H), 3.24 to 3.34 (m, 1H), 3.94 to 4.05 (m, 1H), 4.07 -4.16 (m, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 6.93-7.0 4 (m, 7H), 7.20 to 7.27 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.35 to 7.38 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 3) . 6 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 12.40 (bs, 1H) )   MS (DCI / NHThree) M / e: 550 (M + H)+ Example 47 1aWas replaced by the method of Example 1G, except that the compound of Example 46 was used instead of The desired compound was prepared.   Melting point:> 250 ° C   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: −0.48 to (−0.33) ) (M, 1H), 0.60 to 0.93 (cm, 3H), 1.10 to 1.23 (m , 2H), 1.28-1.50 (m, 2H), 1.52-1.67 (m, 2H) 1.70 to 1.81 (m, 1H), 2.04 to 2.18 (m, 1H), 2.2 1 (s, 3H), 2.23 to 2.31 (m, 1H), 2.40 to 2.48 (m, 1H), 2.58 to 2.67 (m, 1H), 3.23 to 3.25 (m, 1H), 3.90 to 4.00 (m, 1H), 4.04 to 4.16 (m, 1H), 4.88 ４4.98 (m, 1H), 6.90 to 7.01 (m, 6H), 7.22 to 7.2 8 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.31 ７7.36 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.12 ( d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.68 (s, 1H), 10.35 (s, 1H) , 12.30 (s, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 565 (M + H)+ Elemental analysis: C30H36NFourOFiveS ・ 0.5HTwoO   Calculated: C, 62.80; H, 6.50; N, 9.76.   Found: C, 62.95; H, 6.33; N, 9.76. [Α] + 26 ° (c = 0.9, MeOH)Example 48 Example 48A 17b(142 mg, 0.300 mmol) CHTwoClTwo(4 mL) solution with triethylamine (0.059 mL, 0.420 mmol) and Methanesulfonyl chloride (0.028 mL, 0.360 mmol) Was. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and poured into brine. CH 2 phase mixtureTwoC lTwo(3 times) and combined CHTwoClTwoDehydrate the layer (MgSO 4Four), Filtered, The solvent was evaporated to dryness. Flash chromatography (2% to 5% MeO H / CHTwoClTwo)48a157.7 mg (95.2%) of pale yellow crystals As obtained. 1fInstead of48aThe method of Examples 1F and G was followed except that Was prepared as a white solid.   Melting point: 242-244 ° C (decomposition)   11 H NMR (DMSO-d6) Δ: -0.118 (m, 1H), 0.63 (m , 2H), 0.73 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.79 to 1.40 (m, 7H), 1.66 (m, 1H), 2. 24 (m, 1H), 2.44 to 2.56 (m, 1H), 2.62 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 2 . 50 to 2.75 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H) , J = 2.7, 12 Hz), 3.60 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 7 . 17 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.41 (dd, 1H) J = 8.1, 1.8 Hz), 7 . 38 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.76 (q, 1H, J = 4 . 5 Hz), 7.06 (s, 1H, J = 9.3 Hz), 8.70 (s, 1H), 10.30 (s, 1H)   MS (ESI): 1043 (M + Na)+, 1021 (2M + H)+, 533 ( M + Na)+, 511 (M + H)+, 478, 215 Elemental analysis: Ctwenty fourH38NFourO6S ・ 1.75HTwoO   Calculated: C, 53.16; H, 7.71; N, 10.33.   Found: C, 53.14; H, 7.32; N, 9.90. [Α] + 14.6 ° (c = 0.205, CHThreeOH)Example 49   Use p-toluenesulfonyl chloride instead of methanesulfonyl chloride The desired compound was prepared according to the method of Example 48 except that   Melting point: 235-237 ° C (decomposition)   11 H NMR (DMSO-d6) Δ: -0.16 (m, 1H), 0.59 (m, 3H), 0.72 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6) . 6 Hz), 0.95 to 1.26 (m, 7H), 1.64 (m, 1H), 2.2 2 (m, 1H), 2.61 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 2.69 (t, 1H , J = 13.2 Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 13.2, 2.4 Hz), 3.36 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 6.8 2 (dd, 1H, J = 1.8, 8.1 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 1. 8,8.1 Hz), 7.28 (m, 1H, J = 1.2,8.1 Hz), 7.33 ~ 7.447.33 to 7.44 (m, 5H), 7.72 (q, 1H, J = 4.5H) z), 8.05 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.70 (s, 1H), 10. 30 (s, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 587 (M + H)+, 543, 447, 391 , 302, 258, 215 Elemental analysis: C30H42NFourO6S ・ 0.75MeOH   Calculated: C, 60.46; H, 7.42; N, 9.17.   Found: C, 60.33; H, 7.40; N, 8.90. [Α] = + 41.5 ° (c = 0.065, CHThreeOH)Example 50 Example 50A   N-Boc-imidazolyl-tosyl-L-histidine (5.0 g, A solution of 12.2 mmol) in methylene chloride (125 mL) was brought to 0 ° C. Below, methylamine hydrochloride (990 mg, 14.7 mmol), BOP-Cl ( 3.7 g (14.7 mmol) and TEA (4 mL, 29.4 mmol). The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. Dilute the reaction mixture with brine , Extracted three times with methylene chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Concentrated. The crude mixture was purified by flash chromatography (60% ethyl acetate-hexane). 10% MeOH / CH from SunTwoClTwo)50a(1.67g , 32%) as a white solid.Example 50B 50aWas stirred for 10 minutes. Distill trifluoroacetic acid And the mixture is CHTwoClTwoAnd saturated NaHCOThreePartitioned between aqueous solution. Water phase C HTwoClTwoExtract three times, wash the combined extracts with brine, and add sodium sulfate Dehydrate, concentrate under reduced pressure,50b(1.09 g, 85%) Obtained as a solid.Example 50C   Succinate3(772 mg, 2.59 mmol) and50b(1.0 g, 3.1 mmol) in methylene chloride (20 mL) to 0 ° C. With BOP-Cl (789 mg, 3.1 mmol) and triethylamine (86 2 μL, 6.2 mmol), remove the ice bath and stir the mixture at room temperature for 23 h. Was. Additional50b, BOP-Cl and triethylamine (0.8 eq.) Stirring was continued for a further 48 hours. The reaction mixture was washed with brine and methylene chloride Extracted three times. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered, and Concentrated down. The crude mixture was purified by flash chromatography (5% MeOH-CHTwo ClTwoAnd 80% ethyl acetate-hexane)50c(1.01 g, 65%) as a yellow foam.Example 50D 1bInstead of50cThe desired compound was prepared according to the method of Example 1B except that Was manufactured.Example 50E   Under nitrogen,50d(156 mg, 0.25 mmol) CHTwoClTwo(4mL) The solution was brought to 0 ° C. and methanesulfonyl chloride (25 μL, 0.325 m mol) and then NMM (41 μL, 0.375 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, CHTwoClTwo/ Diluted with brine, CHTwoClTwoTwice Extract, dry over sodium sulfate, filter, evaporate the solvent and flush the crude mixture. Chromatography (5% MeOH / CHTwoClTwo)50e(113 mg, 65%) as a white foam As obtained.Example 50F 50e(166 mg, 0.24 mmol) and HOBT (64.8 mg, 0 . (48 mmol) in THF (4 mL) was stirred at room temperature for 24 hours and the solvent was removed. The crude product was removed by flash chromatography (5% to 10% MeOH- CHTwoClTwo)50f(116 mg, 89%) as a white solid I got it.Example 50G 50f(137 mg, 0.25 mmol), LiI (50 mg, 0.375 mmol) and NaTwoCOThree(27 mg, 0.25 mmol) The mixture in tons (5 mL) was heated at 50 ° C. for 5 hours. Cool the reaction mixture to room temperature And stirring was continued for 17 hours. The solvent is distilled off and the crude product is flash chromatographed. Raffy (10% MeOH-CHTwoClTwo)50g(71mg , 63%) as a white solid.Example 50H 1fInstead of50gThe method of Examples 1F and G was followed except that Was prepared.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 0.75 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.80 (m, overlap, 4H), 1.14 (m, 1H), 1.22 to 1.52 (m, 4H), 1.56 to 1.80 (m, 2H), 2.24 to 2.47 (m, 2H), 2.58 (d, 3H , J = 5.1 Hz), 2.63-2.79 (m, 2H), 3.63 to 3.76 (m, 1H), 3.87 to 3.96 (m, 1H), 4.35 ４4.48 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.46 (bs, 2H), 8 . 12 (d, 1HN, J = 15 Hz), 8.735 (d, 1H, J = 1.5 Hz) ), 10.36 (d, 1H) J = 1.5 Hz)   MS (DCI / NHThree) M / e: 408 (M + H)+   [A] D = + 10.4 ° (c = 0.25, EtOH)Example 51 7Succinate instead of5Using43aKetone instead of14bUsing Except that, according to the method of Example 43, the above compound was produced.   Melting point: 211-212 ° C11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: -0.38 (m, 1H), 0.64 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 0.98 (m, 4H), 1.5 8 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.80 (dt, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.18 (m, 1H) H), 2.21 (s, 3H), 2.81 (t, 1H), 3.07 (dd, 1H) , 4.04 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 6. 93 (m, 4H), 7.17 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.5 1 (t, 2H), 7.64 (t, 1H), 8.11 (m, 3H), 8.68 (s , 1H), 10.38 (s, 1H)   MS (DCI / NHThree) M / e: 543 (M + H)+ Elemental analysis: C33H38NTwoOFive・ 0.75HTwoO   Calculated: C, 71.26; H, 7.16; N, 5.04.   Found: C, 71.03; H, 7.09; N, 5.16.Example 52   Succinate7And ketone14bExamples 1A to 1C and The desired compound was prepared according to the procedure described in 1F.11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 8.14 to 8.11 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 8.05-8.03 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.66 to 7.64 (m, 1H), 7.54 to 7.51 (m, 2H), 7.41 7.38 (m, 1H), 7.21 to 7.18 (m, 1H), 6.98 to 6.8 9 (m, 2H), 5.82 to 5.75 (m, 1H), 4.13 to 3.99 (m, 2H), 3.15 to 3.09 (m, 1H), 2.87 to 2.79 (m, 1H), 2.00 to 1.91 (m, 2H), 1.69 to 1.67 (m, 1H), 1.59 ~ 1.58 (m, 1H), 1.3 ~. 06 (mm, 7H), 0.55 to 0.37 (M, 7H), (-) 0.25-(-) 0.33 (m, 1H)   MS (APCI) m / e450 (M-H)-, 452 (M + H)+, 486 (M + Cl)- Example 53 1aAcid instead of52The desired compound was prepared according to the method of Example 1G except that Was manufactured.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.1 (s, 1H), 8 . 50 (s, 1H), 7.92 to 7.85 (m, 3H), 7.52 to 7.47 ( m, 1H), 7.39 to 7.34 (m, 2H), 7.27 to 7.24 (m, 1H) ), 7.09 to 7.06 (m, 1H), 6.82 to 6.74 (m, 1H), 3. 95 to 3.90 (m, 1H), 3.00 to 2.92 (m, 1H), 2.72 to 2 . 64 (m, 1H), 1.88 to 1.80 (m, 1H), 1.59 to 1.52 ( m, 3H), 0.94-0.47 (bm, 5H), 0.46-0.23 (mm, 6H), (−) 0.55 to (−) 0.57 (m, 1H)   MS (DCI / NHFour) M / e: 467 (M + H)+ Elemental analysis: C27H34NTwoOFive・ 0.25HTwoO   Calculated: C, 68.84; H, 7.38; N, 5.94.   Found: C, 68.53; H, 7.38; N, 5.66.Example 54 Example 54A   4-bromo-1,2- (methylenedioxy) in place of 4-bromothioanisole ) The desired compound was prepared according to the method of Example 40A except using benzene. Was.Example 54B 7Succinate instead of5Using43aKetone instead of54aUsing Other than that, the desired compound was produced according to the method of Example 43.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.16 to 8.13 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7 . 80 to 7.77 (d, 1H, J = 7.7), 7.55 (s, 1H), 7.36 ７7.33 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.11 to 7.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.02 to 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 -6.87 (m, 4H), 6.62-6.60 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.10 to 6.08 (d, 2H, J = 4.1 Hz), 5.64 to 5.60 (m, 1H), 4.06 to 4.03 (m, 2H), 3.04 to 2.98 (m, 1H), 2.87 to 2.78 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.07 to 1.96 (M, 3H), 1.84 to 1.80 (m, 2H), 1.70 to 1.60 (m, 1 H) 1.60 to 1.52 (m, 1H), 1.05 to 0.96 (bm, 4H), 0.87 to 0.80 (m, 1H), 0.64 to 0.60 (m, 1H), (-) 0 . 37-(-) 0.38 (m, 1H)   MS (ESI) m / e: 587 (M + H)+, 585 (MH)- Elemental analysis: C34H38NTwoO7・ 0.25HTwoO   Calculated: C, 69.07; H, 6.59; N, 4.70.   Found: C, 68.72; H, 6.41; N, 4.64.Example 55 Example 55A   Except that 4-bromofluorobenzene was used instead of 4-bromothioanisole The desired compound was prepared according to the method of Example 40A.Example 55B 7Succinate instead of5Using43aKetone instead of55aUsing Other than that, the desired compound was produced according to the method of Example 43.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.38 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 to 8.13 (m, 3H), 7.37 to 7.28 (M, 3H), 7.17 to 7.11 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.95 to 6.88 (m, 4H), 6.59 to 6.57 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 5 . 73 to 5.65 (m, 2H), 4.06 to 4.03 (m, 2H), 3.08 to 3.03 (m, 1H), 2.89 to 2.73 (m, 2H), 2.21 (s, 3H) ), 2.18 to 2.17 (m, 1H), 2.06 to 1.99 (m, 2H), 1. 82 to 1.76 (m, 1H), 1.64 to 1.55 (m, 2H), 1.09 to 0.59 (bm, 9H), (-) 0.382 to (-) 0.385 (m, 1H)   MS (ESI) m / e: 561 (M + H)+, 559 (MH)- Elemental analysis: C33H37FNTwoOFive・ 0.25HTwoO   Calculated: C, 70.13; H, 6.68; N, 4.95.   Found: C, 70.01; H, 6.59; N, 5.05.Example 56 Example 56A   Using 4-benzyloxybromobenzene in place of 4-bromothioanisole In addition, the desired compound was prepared according to the method of Example 40A.Example 56B   Succinate5And ketone56aExamples 1A to 1C and 1F The desired compound was prepared according to the procedure described in   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 8.21 to 8.18 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.10 to 8.07 (d, 2H) J = 9.1 Hz), 7.44 to 7.31 (m, 6H), 7.16 to 7.11 (m, 3H), 6.96 ６6.88 (m, 4H), 6.64 to 6.61 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 5.69 to 5.65 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.08 to 4.07 (M, 2H), 3.07 to 3.01 (m, 1H), 2.87 to 2.78 (m, 1H) H), 2.19 (s, 3H), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.71-1 . 53 (m, 2H), 1.17 to 0.86 (mm, 7H), -0.20 to (-) 0.41 (m, 1H)   MS (DCI / NHFour) M / e: 634 (M + H)+ Example 57 1aAcid instead of56The desired compound was prepared according to the method of Example 1G except that Was manufactured.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.38 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.16 to 8.14 (m, 3H), 7.47 to 7.38 (M, 6H), 7.21 to 7.18 (m, 3H), 6.96 to 6.91 (m, 3H) H), 6.65-6.63 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 5.75-5.65. (M, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.11 to 4.08 (m, 2H), 3. 10-3.04 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.23 (s , 3H), 2.13 to 2.01 (m, 2H), 1.88 to 1.87 (m, 1H) , 1.77 to 1.65 (M, 2H), 1.07 to 0.96 (m, 6H), 0.70 to 0.66 (m, 2H) H), (-) 0.29 to (-) 0.32 (m, 1H)Example 58   Desorbing the benzyl unit of Example 57 using the procedure described in Example 1D To produce the desired compound.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.42 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.11 to 8.08 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 8.03 to 8.00 (d, 2H), J = 8.4 Hz), 7 . 36 to 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.17 to 7.11 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.94 to 6.84 (m, 6H), 6.63 to 6.61 (d , 2H, J = 8.1 Hz), 5.66-5.59 (m, 1H), 4.06-4.0. 00 (m, 2H), 3.03 to 2.97 (m, 1H), 2.84 to 2.76 (m , 1H), 2.12 (S, 3H), 2.08 to 1.96 (m, 2H), 1.82 to 1.78 (m, 1 H) 1.63 to 1.55 (m, 2H), 1.04 to 0.61 (mm, 6H), (-) 0.21-(-) 0.41 (m, 1H)   MS (DCI / NHFour) M / e: 559 (M + H) Elemental analysis: C33H38NTwoO6・ 0.25HTwoO   Calculated: C, 70.37; H, 6.89; N, 4.97.   Found: C, 70.20; H, 6.94; N, 4.86.Example 59 7Succinate instead of8Using43aKetone instead of14bUsing Other than that, the desired compound was produced according to the method of Example 43.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 to 08 (d, 2H, J = 9.8 Hz), 8.06 to 8.03 (d, 2H, J = 7.1 Hz) , 7.59-7.54 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.3 8-7.22 (m, 7H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.95-6. 87 (m, 2H), 5.75 to 5.69 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 to 4.03 (m, 2H), 3.13 to 3.07 (m, 1H), 2.98 ２2.75 (m, 3H), 1.93 to 1.88 (m, 1H), 1.82 to 0.5 6 (mm, 15H), (-) 0.036 to (-) 0.030 (m, 1H)   MS (ESI): 573 (M + H)+, 571 (MH)- Elemental analysis: C34H40NTwoO6   Calculated: C, 71.30; H, 7.04; N, 4.89.   Found: C, 71.16; H, 7.14; N, 4.85.Example 60 Example 60A   4-benzyloxymethylbromobenzene in place of 4-bromothioanisole The desired compound was prepared according to the method of Example 40A except that was used.Example 60B   Coupling of succinate 5 with ketone 60A according to the method of Example 1A Then, the silyl ether was deprotected in the same manner as in Example 32B. The desired compound was prepared by cyclization as in C.   MS (DCI / NHThree) M / e; 720 (M + H)Example 60C   ester60b(0.050 g, 7.0 × 10-2mmol) 4: 1 CHThreeC N / HTwo0 (5 mL) solution with cerium ammonium nitrate (0.19 g, 3.5 × 10-1mmol) and stirred for 1.5 hours. The solution was mixed with ethyl acetate and water. And the organic layer was dried (MgSO 4).Four) And concentrated to give a solid. About the solid The eluent was changed from 25% ethyl acetate / hexane to 60% at once using silica gel. To purify60c0.01 g (26%) I gotExample 60D 1fInstead of60cThe desired compound was prepared according to the method of Example 1F except that Was manufactured.   1H NMR (d6−DMSO) δ: 8.21 (d, 1H, J = 10.3 Hz) , 8.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.1 H) z), 7.38 (dd, 1H, J = 1.4, 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.02 to 6.87 (m, 4H), 6.61 (d , 2H, J = 8.1 Hz), 5.83 to 5.69 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.07 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 3.10 (dd, 2H, J = 3.7, 13.6 Hz), 2.86 to 2.72 (m, 2H), 2.30 to 1.9 3 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.77-1.49 (m, 2H), 1.20 0.79 (m, 7H), 0.70 to 0.55 (m, 2H), -0.16 to (-) 0.32 (m, 1H) MS (ESI) m / e: 558 (M + H)Example 61 Example 61A   Succinic esters according to the method of Examples IA-C1The ketone60AAnd Coupli Followed by deprotection of the benzyl ester as in Example 60C. The desired compound was prepared.Example 61B 1fEster instead of60cExcept that was used, according to the method of Examples 1F to G, The desired compound was prepared.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.29 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.02 to 7.98 (M, 3H), 7.46 to 7.38 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J = 8.1, 2 Hz), 6.96 to 6.88 (m, 2H), 5.80 to 5.68 (m , 1H), 5.34 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.57 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.10 (dd, 1H) , J = 13.5, 4.4 Hz), 2.79 (t, 1H, J = 12.9 Hz), 2 . 05 to 1.94 (m, 1H), 1.77 to 1.46 (m, 3H), 1.13 to 0.54 (m, 6H), 0.48 (dd, 6H, J = 45.1, 5 Hz), -0 . 34 to 0.50 (m, 1H)   MS (ESI) m / e: 497 (M + H)+ Elemental analysis: C28H36NTwoO6・ 1.25HTwoO   Calculated: C, 64.78; H, 7.47; N, 5.39.   Found: C, 64.44; H, 7.23; N, 5.43.Example 62 Example 62A   Succinate according to the method of Example 1A9The ketone14bAnd coupling Then, the silyl ether was deprotected in the same manner as in Example 32B. The desired compound was prepared by cyclization as in C.Example 62B   Macrocyclic olefin62a(1.544 g, 3.14 mmol) in THF (10 The solution was brought to 0 ° C. under an argon atmosphere, to which 9-BBN (0.5M TH F solution (19.5 mL, 9.75 mmol) was added dropwise at 0 ° C. for 0.2 h, then The mixture was stirred at room temperature for 5.0 hours. The obtained solution was diluted with DMF (80 mL), [1,1-bis (Diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium (II) chloride Complex with Tylene (1: 1) (0.30 g, 0.37 mmol), 3,4,5-to Limethoxy-bromobenzene (2.41 g, 9.75 mmol) and cesium carbonate (6.14 g, 18.84 mmol) at 60 ° C. for 6 hours, then at room temperature For 10 hours. The solution was partitioned between ether and water, and the organic layer was dried (M gSOFour), Concentrate to an oil Obtained. For oils, silica gel with eluent ethyl acetate / hexane 1: 2 Purification62b0.86 g (42%) was obtained.   MS (ESI) m / e: 660 (M + H)+ Example 62C 1fInstead of62bThe desired compound was prepared according to the method of Example 1F except that Was manufactured.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 12.08 (s, 1H); 8.25 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.07 (d, 2H, J = 7.4 Hz) ), 7.66 to 7.61 (m, 1H), 7.53 to 7.48 (m, 2H), 7. 42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 5.76 (M, 1H), 4.04 to 4.11 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3. 59 (s, 3H), 3.10 to 3.18 (m, 1H), 2.75 (t, 1H, J = 12.3 Hz), 1.98-2.30 (m, 4H), 1.53-1.74 (m , 2H), 0.80 to 1.21 (m, 6H), 0.58 to 0.74 (m, 1H) , -0.16 to -0.30 (m, 1H)   MS (ESI) m / e: 604 (M + H)+ Elemental analysis: C35H41NFourO8・ 0.25HTwoO   Calculated: C, 69.11; H, 6.87; N, 2.30.   Found: C, 69.01; H, 6.90; N, 2.22.Example 63 1aExample 62 in place of62Except for using the method of Example 1G. The desired compound was prepared.11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.38 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (d, 1H) J = 9.6 Hz), 8.08 (d , 2H, J = 7.3 Hz), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.47-7. 52 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.21 (s, 2H) ), 5.66-5.77 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 2H), 69 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.09-3.17 (m, 1H), 2.73 (t, 1H, J = 12.9 Hz), 1.98 to 2.29 (m, 3H), 1.74 to 1.84 (m, 1H), 1.50 to 1.70 (m, 2H), 0.59 -1.13 (m, 7H), -0.31--0.44 (m, 1H)   MS (ESI) m / e: 619 (M + H)+ Elemental analysis: C35H42NTwoO8   Calculated: C, 67.94; H, 6.84; N, 4.52.   Found: C, 67.65; H, 6.75; N, 4.43.Example 64   In Example 62B, instead of 3,4,5-trimethoxy-bromobenzene, 3 According to the methods of Examples 62 to 63, except that 5,5-dimethoxy-bromobenzene was used. Thus, the desired compound was produced.   11 H NMR (300 MHz) DMSO-d6) Δ: 10.37 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 8.07 (d , 2H, J = 7.4 Hz), 7.58 to 7.66 (m, 1H), 7.44 to 7. 51 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.4, 2 Hz), 7.18 ( dd) 1H, J = 8.1, 2 Hz), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.2 3 (t, 1H, J = 2 Hz), 6.05 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 5.6 6 to 5.77 (m, 1H), 4.02 to 4.08 (m, 2H), 3,67 (s, 6H), 3.07 to 3.16 (M, 1H), 2.76 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 2.14 to 2.28 (M, 1H), 1.95 to 2.10 (m, 2H), 1.75 to 1.85 (m, 1 H), 1.49 to 1.72 (m, 2H), 0.56 to 1.11 (m, 7H),- 0.31--0.44 (m, 1H)   MS (ESI) m / e: 589 (M + H)+ Elemental analysis: C34H40NTwoO7   Calculated: C, 69.36; H, 6.84; N, 4.75.   Found: C, 69.27; H, 6.63; N, 4.61.Example 65   1 in place of 3,4,5-trimethoxy-bromobenzene in Example 62B According to the methods of Examples 62 to 63 except that 3,3,5-tribromobenzene was used. To produce the desired compound.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 0.38 (S, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.17 (d, 1H) J = 9.6 Hz) , 8.07 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.35 to 7.47 (m, 3H), 7.13 to 7.19 (m, 1H), 7.06 (D, 2H, J = 1.8 Hz), 6.88-6.97 (m, 2H), 5.68- 5.79 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 2H), 3.08-3.16 (M, 1H), 2.85 (t, 1H, J = 12.7 Hz), 2.22 to 2.35 (M, 1H), 1.91 to 2.10 (m, 2H), 1.75 to 1.85 (m, 1H) H) 1.46 to 1.75 (m, 2H), 0.57 to 1.16 (m, 7H),- 0.30 to -0.43 (m, 1H)   MS (ESI) m / e: 687 (M + H)+ Elemental analysis: C32H34NTwoOFiveBrTwo   Calculated: C, 55.99; H, 4.99; N, 4.08.   Found: C, 56.14; H, 4.97; N, 4.01.Example 66 Example 66A   5-methoxyresorcin (2.52 g, 18 mmol) in DMF (25 mL) Bring the solution to room temperature with KTwoCOThree(9.94 g, 72 mmol) and 2-bromoethyl Treat with methyl ether (1.72 mL, 18 mmol) and add at 50 ° C. for 16 hours. Heated. Etch suspensionTwoPartition between O and water, dry the organic layer (MgSO 4Four), Concentration gave the crude product. Silica gel with eluent of ethyl acetate / hexane 1: 4 Purification on toluene afforded 1.26 g (35%) of the title compound.   MS (ESI) m / e: 199 (M + H)+ Example 66B   According to the procedure of literature printing (J. Org. Chem., 141, 4102 (1976)), the desired compound is Synthesized. MS (DCI / NHThree) M / e: 287 (M + H)+ Example 66C   Instead of 3,4,5-trimethoxy-bromobenzene in Example 62B6 6b The desired compound was produced according to the methods of Examples 62 to 63 except that .   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: 10.35 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.07 (d , 2H, J = 7.5 Hz), 7.57 to 7.66 (m, 1H), 7.46 to 7, 51 (m, 3H), 7.15 to 7.21 (m, 1H), 6.87 to 6.97 (m, 2H), 6.22 to 6.25 (m, 1H), 6.02 to 6.07 (m, 2H), 5.65 -5.75 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 2H), 3.96-4.0 2 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 to 3.64 (m, 2H), 3 . 30 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 1H), 2.76 (t, 1H, 12.9 Hz), 2.11 to 2.38 (m, 1H), 1.94 to 2.10 (m, 2H), 1.73 to 1.85 (m, 1H), 1.48 to 1.72 (m, 2H), 0.58 to 1.10 (m, 7H), -0.30 to -0.44 (m, 1H)   MS) ESI) m / e: 633 (M + H).+ Elemental analysis: C36H44NTwoO8・ HTwoO   Calculated: C, 66.44; H, 7.12; N, 4.30.   Found: C, 66.40; H, 6.97; N, 4.31.Example 67 Example 67A   Using N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride instead of methylamine hydrochloride Except that the above compound was prepared according to the method of Example 16A.67aWas manufactured.Example 67B 67a(0.52 g, 0.35 mol) and Pd / C (52 mg) in EtO The H (10 mL) solution was stirred under H2 for 2 hours and 30 minutes. The reaction mixture Filter through celite and remove the residue with 10% methanol-CH.TwoClTwoWashed thoroughly. Filtration By collecting the liquid and washing solution, evaporating the solvent and drying it,67b0.47g off Obtained as a white solid (99%).Example 67C 67b(0.47 g, 1.46 mmol) of EtTwoO (10 mL) solution at room temperature And saturated NaHCOThreeTreat with aqueous solution (10 mL), stir for 10 minutes, and add chloroform Treated with benzyl acid (0.25 mL, 1.75 mmol) and stirred for 2 hours. Mixed The mixture was partitioned between water and ether, the aqueous layer was separated and extracted twice with ether. The ether layers (50 mL) were combined, dried and dried (MgSO 4).Four), Concentrate,67c6 10.7 mg (92%) were obtained.Example 67D   Example67c(1.67 g, 3.65 mmol) in THF (40 mL) -78 ° C, and the phenyllithium (1.8M EtTwoO-hexane solution 7 . 0 mL, 36.6 g, 1.08 mol). The mixture was warmed to -15 ° C and stirred for 2 hours, The reaction was stopped with ammonium. Partition the mixture between Et0Ac and brine, add water The layers were separated and extracted three times with Et0Ac. Combine the organic extracts (100 mL) Dehydrate (MgSO 4Four) And concentrated to an oil. For oils, eluate 10 Purification on silica gel from 40% to 40% EtOAc / hexanes was performed to give the product. 1.17 g (67%) were obtained, which were taken up in HCl-dioxane (4N, 10 mL). And stirred for 3 hours. The resulting slurry is EtTwoDiluted with O (200 mL), Filtered, dried under reduced pressure,67d1.0 g was obtained as a white solid (98%).Example 67E   Succinate according to the method of Example 1A9The ketone67dAnd Couplin The desired compound67eWas manufactured.Example 67F   Example67e(0.46 g, 0.608 mmol), P (o-tol)Three(3 7.0 mg, 0.122 mmol), Pd (OAc)Two(14.7 mg, 0.0 61 mmol) and 3,4,5-trimethoxybromobenzene (224.4 m g, 0.912 mmol) in acetonitrile (8 mL) under Ar under 75 Heated at ° C for 14 hours. The mixture is evaporated to dryness and the eluent is reduced from 10% to 4%. Purify on silica gel with 0% EtOAc / hexane,67f511 mg (9 1%).Example 67G   According to the method described above, the silyl ether was deprotected in the same manner as in Example 32B. Then, cyclization was carried out in the same manner as in Examples 17A-B to produce the desired compound.Example 67H   Example67g(65.3 mg, 0.099 mmol) CHTwoClTwo(4mL) Bring the solution to 0 ° C. and add it to pyridine (0.032 mL, 0.39 mmol) and then (0.018 mL, 0.24 mol), and heated to room temperature for 7 hours. Let it pass. Mixture CHTwoClTwoAnd brine and saturated NaHCOThreewater Washed with solution. The organic layer is dehydrated (MgSO 4Four), Concentrate,67h73 mg Obtained as an oil.Example 67I 67h(73 mg, 0.099 mmol) CHTwoClTwo(10mL) solution in chamber At RT, treat with Dess-Martin reagent (46.1 mg) and stir for 1 hour. Stirred. Mixture with water and CHTwoClTwoAnd the aqueous layer was separated, CH 2TwoClTwoso Extracted twice. The combined organic layers were washed with NaHCOThreeWash with aqueous solution and brine, Dehydrate (MgSO 4Four) And concentrated to an oil. For oils, eluate 10 Purify on silica gel from 40% to 40% EtOAc / hexane to give product 39. 1 mg (53.7% for the last two steps) was obtained.Example 67J   Except for replacing 1F, the method of Examples 1F and G The compound was prepared.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ: -0.48 (m, 1H), 0.6-0.8 (m, 5H), 1.35-1.81 (m, 3H), 2.0-2. 62 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.80 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 3.05 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J1 = 12.5 Hz, J2 = 4.5 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.73 ３3.77 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.23 (s, 2H), 7. 45 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.32 to 7.39 (m, 2H), 7.5 1 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7 . 64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.08 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.71 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)   MS (ESI) m / e: 718 (M + Na)+, 696 (M + H)+

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/4427 31/4427 31/4523 31/4523 31/553 31/553 38/00 Ａ６１Ｐ 1/02 38/55 7/00 Ａ６１Ｐ 1/02 11/06 7/00 19/02 11/06 19/10 19/02 27/02 19/10 29/00 １０１ 27/02 35/00 29/00 １０１ 43/00 35/00 １１１ 43/00 Ｃ０７Ｄ 245/02 １１１ 245/06 Ｃ０７Ｄ 245/02 267/00 245/06 413/04 267/00 413/06 413/04 413/12 413/06 417/12 413/12 487/08 417/12 Ｃ０７Ｋ 5/078 487/08 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ０７Ｋ 5/078 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 シエパード，ジヨージ・エス アメリカ合衆国、イリノイ・60091、ウイ ルメツト、ローレル・アベニユー・300 (72)発明者 スー，リエンホン アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、アドラー・ドライブ・219 (72)発明者 ホルムズ，ジエイムズ・エイチ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、パイン・グローブ・ストリート・ 1239 (72)発明者 クー，ヤン アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、プレジデンシヤル・ドライブ・7193 (72)発明者 フローヤンシツク，アラン・スコツト アメリカ合衆国、イリノイ・60044、レイ ク・ブラフ、ノース・ウオークガン・ロー ド・ナンバー・106・30047 (72)発明者 シーマーズ，ジエイムズ・ビイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、セント・アンドリユーズ・ドラ イブ・1955 (72)発明者 ミケリデス，マイケル・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、サンドウエツジ・プレイス・663──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 31/427 A61K 31/427 31/4427 31/4427 31/4523 31/4523 31/553 31/553 38 / 00 A61P 1/02 38/55 7/00 A61P 1/02 11/06 7/00 19/02 11/06 19/10 19/02 27/02 19/10 29/00 101 27/02 35/00 29/00 101 43/00 35/00 111 43/00 C07D 245/02 111 245/06 C07D 245/02 267/00 245/06 413/04 267/00 413/06 413/04 413/12 413/06 417/12 413/12 487/08 417/12 C07K 5/078 487/08 A61K 37/02 C07K 5/078 37/64 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI) , FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM ), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM , GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Ciepard , Giyos S. USA, Illinois 60091, Wilmette, Laurel Ave You 300 (72) Inventor Sue, Lienhon United States, Illinois 60048, Libertyville, Adler Drive 219 (72) Inventor Holmes, J Aims H. United States, Illinois 60031, Gurney, Pine Grove Street Street 1239 (72) Inventor Ku, Yan United States, 60031, Illinois 60031; Gurney, Presidential Drive, 7193 (72) Inventor Floryansk, Alan Scott, United States, Illinois 60044, Lake Bluff, North Walkan・ Load number ・ 106 ・ 30047 (72) Inventor: Seamers, J. Ames, B. USA, Illinois ・ 60048, River Tayville, St. Andrews Drive ・ 1955 ・ (72) Inventor: Michaelides, Michael R. Illinois, Ill.・ 60031, Gurney, Sandwet The Place 663

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグも しくはエステル。 ［式中、 ＷはＮＨＯＨまたはＯＨであり； Ｒ1およびＲ3は独立に、水素または炭素数１〜４のアルキルであり； Ｒ2は （ａ）炭素数１〜１０のアルキル （ｂ）炭素数２〜１０のアルケニル （ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル （ｄ）シクロアルキル部分の炭素数が３〜８であり、アルキレン部分の炭素数 が１〜６である（シクロアルキル）アルキル （ｅ）炭素数５〜８のシクロアルケニレン （ｆ）シクロアルケニレン部分の炭素数が５〜８であり、ア ルキレン部分の炭素数が１〜６である（シクロアルケニレン）アルキル （ｇ）フェニル （ｈ） アルコキシアルキルオキシ 炭素数１〜４のアルキル 炭素数１〜４のアルコキシ ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル シアノ シアノアルキル −ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4は各場合で独立に、水素および炭素数１〜４のアルキルか ら選択される）および −ＣＯＮＲ4Ｒ5（Ｒ4は上記で定義した通りであり、Ｒ5は各場合で独立に、 水素および炭素数１〜４のアルキルから選択される） から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル （ｉ）アルキレン部分が１〜６個の炭素原子を有するフェニ ルアルキル （ｊ）アルキレン部分の炭素数が１〜６個であり、フェニル環が、 アルコキシアルコキシ 炭素数１〜４のアルキル 炭素数１〜４のアルコキシ ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル シアノ シアノアルキル −ＣＯ2Ｒ4 −ＣＯＮＲ4Ｒ5 フェニルならびに 炭素数１〜４のアルキル 水酸基 炭素数１〜４のアルコキシ ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル シアノ シアノアルキル −ＣＯ2Ｒ4および −ＣＯＮＲ4Ｒ5 から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルア ルキル （ｋ）ｍおよびｎが独立に０、１、２、３もしくは４であり； ＴがＯもしくはＳであり； Ｒ6が 炭素数１〜４のアルキル フェニル、ならびに アルコキシアルキルオキシ 炭素数１〜４のアルキル 水酸基 炭素数１〜４のアルコキシ ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル シアノ シアノアルキル −ＣＯ2Ｒ4 −ＣＯＮＲ4Ｒ5 フェニルおよび 炭素数１〜４のアルキル 炭素数１〜４のアルコキシ ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル シアノ シアノアルキル −ＣＯ2Ｒ4 −ＣＯＮＲ4Ｒ5 から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニ ル から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル からなる群がら選択される−（ＣＨ2）m−Ｔ−（ＣＨ2)n−Ｒ6 （ｌ）アルキレン部分の炭素数が１〜４であるフルオレニル アルキル からなる群から選択され； Ｙは存在しないか−Ｏ−であり； Ｌ1は炭素数２〜６のアルキレンであり； Ｌ2は、 （ａ）炭素数１〜６のアルキレン；ならびに （ＤはＣＨもしくはＮであり； Ｌ3は存在しないか、炭素数１〜４のアルキレンであり Ｒa、ＲbおよびＲcは独立に、 水素 炭素数１〜４のアルキル 水酸基 炭素数１〜４のアルコキシ ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル シアノ −ＳＯ2Ｒ6（Ｒ6は炭素数１〜４のアルキルである） −ＳＯ2ＮＨ2 −ＣＯ2Ｒ4 ２−テトラゾリルおよび −ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およびＲ8は各場合で独立に水素および炭素数１〜４ のアルキルから選択されるか、またはＲ7とＲ8がそれらが結合しているＮ原子と 一体となって （１）モルホリニル （２）チオモルホリニル （３）チオモルホリニルスルホン （４）ピロリジニル （５）ピペラジニル （６）ピペリジニルおよび （７）３−ケトピペラジニル からなる群から選択される５員もしくは６員の複素環を形成している）か ら選択される） からなる群から選択され； Ａは存在しないが （ａ）−Ｏ− （ｂ）−ＮＲ9−（Ｒ9は （１）水素 （２）炭素数１〜４のアルキル （３）−ＣＯ2Ｒ10（Ｒ10は各場合で独立に 炭素数１〜４のアルキル 炭素数１〜４のハロアルキル フェニル 炭素数１〜４のアルキル 炭素数１〜４のアルコキシ ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル ニトロ シアノ シアノアルキル −ＳＯ2ＮＨ2 −ＣＯ2Ｒ4および −ＣＯＮＲ4Ｒ5 から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニ ル アルキレン部分の炭素数が１〜４であるフェニルアルキル アルキレン部分の炭素数が１〜４であり、フェニル環が、 炭素数１〜４のアルキル 炭素数１〜４のアルコキシ ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル シアノ シアノアルキル −ＳＯ2ＮＨ2 −ＣＯ2Ｒ4および −ＣＯＮＲ4Ｒ5 から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフ ェニルアルキル アルキレン部分の炭素数が１〜４であり、ヘテロアリール基が フリル ピリジル チエニル ベンズイミダゾリル イミダゾリル チアゾリルおよび ベンゾチアゾリルから選択され、ヘテロアリール基は未置換であるか 炭素数１〜４のアルキルで置換されているヘテロアリールアルキル からなる群から選択される） （４）−ＣＯＮＲ7Ｒ8 （５）−ＣＯＲ10 （６）−ＳＯ2Ｒ10 からなる群から選択される） （ｃ）−Ｓ（Ｏ）n−（ｎは０、１もしくは２である） （ｄ）−Ｓ−Ｓ− （ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ− （ＶはＯもしくはＮＯＲ4である） （ＪはＯもしくはＮＲ4である） （Ｊは上記で定義した通りであり、ＫはＯおよびＮＲ4から選択され、ただし ＪとＫは同時にＯではない） （Ｌ4は炭素数２〜６のアルキレンである） （Ｌ5は炭素数１〜３のアルキレンである） （Ｒ4は上記で定義した通りであり、Ｒ12は 水素 炭素数１〜４のアルキル −ＣＯＲ10 −ＣＯ2Ｒ10および −ＳＯ2Ｒ10 から選択される） （ｗ）−Ｊ’−Ｌ4−Ｋ’−（Ｊ’およびＫ’は独立に、ＯおよびＮＲ12から 選択される） （ｘ）−ＮＲ4ＳＯ2− （ｙ）−ＳＯ2ＮＲ4− （ｚ）−ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5− （ＴおよびＶは独立にＯおよびＳから選択され、Ｒaは上記で定義した通りで ある） （Ｒa、ＲbおよびＲcは上記で定義した通りである） （ＲdおよびＲeは独立に、水素および炭素数１〜４のアルキルから選択される ） からなる群から選択され；ただし、Ａが上記の（ａａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ） 、（ｄｄ）および（ｆｆ）から選択される場合、Ｌ2はアルキレンであり；さら には、ＹとＡがいずれも存在しない場合、Ｌ1は炭素数３〜６のアルキレンであ り； Ｚは、 （Ｒ17は （１）炭素数１〜６のアルキル （２）アルキレン部分の炭素数が２〜６であるカルボキシアルキル （３）フェニル （４） 炭素数１〜４のアルキル ハロゲン 水酸基 炭素数１〜４のヒドロキシアルキル 炭素数１〜４のハロアルキル 炭素数１〜４のアルコキシ アミノ シアノ −ＮＲ4Ｒ5 −ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5 −ＳＯ2Ｒ4 −ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8 −ＣＯＮＲ7Ｒ8 −ＣＯ2Ｒ4 フェニル（該フェニル環は、 炭素数１〜４のアルキル ハロゲンおよび 炭素数１〜４のハロアルキルおよび アルキレン部分の炭素数が１〜４であるベンジルオキシ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良 い） から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル （５）１，３−ベンゾジオキソール （６）インドリル （７） 炭素数１〜４のアルキル ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル 炭素数１〜４のアルコキシ −ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5 −ＣＯ2Ｒ10および フェニル（該フェニル環は、 炭素数１〜４のアルキル ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキルおよび 炭素数１〜４のアルコキシ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良 い） で置換されたインドリル （８）ピロリル （９）炭素数１〜４のアルキルで置換されたピロリル （１０）イミダゾリル （１１）炭素数１〜４のアルキルで置換されたイミダゾリル（ただし、上記 の（６）〜（１１）において、複素環が炭素原子で結合している場合、Ｎ原子は 炭素数１〜６のアルキル −ＣＯＮＲ7Ｒ8 −ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8および −ＳＯ2Ｒ10 からなる群から選択される置換基を有していても良い） （１２）ピリジル （１３）炭素数１〜４のアルキルで置換されたピリジル （１４）チエニル （１５） ハロゲン 炭素数１〜４のアルキルおよび 炭素数１〜４のハロアルキル で置換されたチエニル （１６）チアゾリル （１７） ハロゲン 炭素数１〜４のアルキルおよび 炭素数１〜４のハロアルキル で置換されたチアゾリル （１８）オキサゾリル （１９） ハロゲン 炭素数１〜４のアルキルおよび 炭素数１〜４のハロアルキル で置換されたオキサゾリル （２０）フリル （２１） ハロゲン 炭素数１〜４のアルキル 炭素数１〜４のハロアルキル で置換されたフリル （２２）ベンゾフリル （２３） 炭素数１〜４のアルキル ハロゲンおよび 炭素数１〜４のハロアルキル から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたベンゾフリル （２４）ベンゾチアゾリル （２５） 炭素数１〜４のアルキル ハロゲンおよび 炭素数１〜４のハロアルキル から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたベンゾチアゾリル （２６）ベンズイミダゾリル （２７） 炭素数１〜４のアルキル ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたベンズイミダゾリ ル からなる群から選択される。］ ２．下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許 容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 ［式中、 Ｗ、Ｒ2、Ｌ2およびＺは上記で定義した通りであり； Ｙは存在しないか−Ｏ−であり； Ｒ1およびＲ3はＨであり； Ｌ1は炭素数２〜６のアルキレンであり； Ａは、 （ａ）−Ｏ− （ｂ）−ＮＲ9−（Ｒ9は （１）水素 （２）炭素数１〜４のアルキル （３）−ＣＯ2Ｒ10（Ｒ10は各場合で独立に、 炭素数１〜４のアルキル フェニル 炭素数１〜４のアルキル 炭素数１〜４のアルコキシ ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル ニトロ シアノ シアノアルキル −ＳＯ2ＮＨ2 −ＣＯ2Ｒ4および −ＣＯＮＲ4Ｒ5 から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル アルキレン部分の炭素数が１〜４であるフェニルアルキル アルキレン部分の炭素数が１〜４であり、フェニル環が、 炭素数１〜４のアルキル 炭素数１〜４のアルコキシ ハロゲン 炭素数１〜４のハロアルキル シアノ シアノアルキル −ＳＯ2ＮＨ2 −ＣＯ2Ｒ4および −ＣＯＮＲ4Ｒ5 から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェ ニルアルキル からなる群から選択される） （４）−ＳＯ2Ｒ10 からなる群から選択される） （ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ− ならびに （ＲdおよびＲeは独立に、水素および炭素数１〜４のアルキルから選択される ） からなる群から選択され；ただし、Ａが上記の（ｆ）である場合、Ｌ2はアルキ レンである。］ ３．Ｒ2が、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、フェニル、 ３−（４−トリル）プロピル、３−（４−クロロフェニル）プロピル、２−（４ −プロピルフェニル）エチル、３−ベンジルオキシプロピル、４−フェノキシブ チル、４−（４−ブチルフェノキシ）ブチル、４−ビフェニルオキシおよび２− （４−（４’−シアノ）ビフェニルオキシ）エチル、４−ベンジルオキシブチル 、３−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）プロピル、３−（３，５−ジブロモフェニル）プロピルおよび３−（３−（ ２−メトキシ）エトキシ−５−メトキシ）プロピルからなる群から選択される、 請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、エステルもし くはプロドラッグ。 ４．Ｚが であり； Ｒ17が （１）フェニル （２） 炭素数１〜４のアルキル メタンスルホニル ジメチルアミノメチル ハロゲン アルキレン基の炭素数が１〜４であるベンジルオキシ 水酸基または ヒドロキシアルキル で置換されたフェニル （３）３−インドリル （４）２−ピロリル （５）１−ジメチルアミノカルバモイルインドール−３−イル （６）１，３−ベンゾジオキソール からなる群から選択される請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 ５．下記式を有する請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容され る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 ［式中、 Ｌ3は存在しないかメチレンであり； Ａは、 （ａ）−Ｏ− （ｂ）−ＮＲ9（Ｒ9は 水素 −ＣＯ2ベンジル −ＳＯ2ＣＨ3 −ＳＯ2−（４−トリル） から選択される） （ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−および （ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ− からなる群から選択される。］ ６．Ｒ2が、イソブチル、３−（４−トリル）プロピル、２−（４−プロピル フェニル）エチル、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル、３− （３，５−ジメトキシフェニル）プロピル、３−（３，５−ジメトキシフェニル ）プロピル、３−（３，５−ジブロモフェニル）プロピルおよび３−（３−（２ −メトキシ）エトキシ−５−メトキシ）プロピルからなる群から選択され； Ｚが からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 ７．Ｗが−ＮＨＯＨであり； Ｚが である、請求項６に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、エス テルもしくはプロドラッグ。 ８．下記式を有する請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容され る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 ［式中、 Ｗ、Ｒ2およびＺは上記で定義した通りであり； Ｌ1は炭素数３〜５のアルキレンであり； Ｌ2は炭素数１〜４のアルキレンであり； Ａは、 （ａ）−ＮＲ9（Ｒ9は、 水素 −ＣＯ2ベンジルおよび −ＳＯ2−（２−ニトロフェニル） から選択される） （ｂ）−ＮＨＣＯＮＨ−および から選択され； ただし、Ａが（ｃ）の場合はＬ2はメチレンである。］ ９．Ｒ2が、イソブチル、３−（４−トリル）プロピル、２−（４ −プロピルフェニル）エチル、４−ベンジルオキシブチル、３−（３，４，５− トリメトキシフェニル）プロピル、３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピ ル、３−（３，５−ジブロモフェニル）プロピルおよび３−（３−（２−メトキ シ）エトキシ−５−メトキシ）プロピルからなる群から選択され； Ｚが からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 １０．Ｗが−ＮＨＯＨであり； Ｚが である請求項９に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、エステ ルもしくはプロドラッグ。 １１．下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化 合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 １２．マトリックス金属プロテイナーゼ阻害治療を必要とする哺乳動物に対して 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有してなる、該治療を 必要とする哺乳動物におけるマトリックス金属プロテイナーゼの阻害方法。 １３．医薬用担体および治療上有効量の請求項１に記載の化合物とを含有するマ トリックス金属プロテイナーゼを阻害する組成物。[Claims] 1. The compound of the following formula I or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound is also provided. Or ester.   [Where,   W is NHOH or OH;   R1And RThreeIs independently hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons;   RTwoIs   (A) alkyl having 1 to 10 carbon atoms   (B) alkenyl having 2 to 10 carbon atoms   (C) C3-C8 cycloalkyl   (D) the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3 to 8, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety (Cycloalkyl) alkyl wherein is 1 to 6   (E) C5-8 cycloalkenylene   (F) the cycloalkenylene moiety has 5 to 8 carbon atoms; (Cycloalkenylene) alkyl in which the alkylene moiety has 1 to 6 carbon atoms   (G) phenyl   (H)     Alkoxyalkyloxy     Alkyl having 1 to 4 carbon atoms     C1-C4 alkoxy     halogen     Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms     Cyano     Cyanoalkyl     -COTwoRFour(RFourIs independently hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons in each case Selected from) and     -CONRFourRFive(RFourIs as defined above, and RFiveIs independent in each case, Selected from hydrogen and alkyl having 1 to 4 carbons)   Phenyl substituted with one, two or three substituents independently selected from   (I) phenyl in which the alkylene moiety has 1 to 6 carbon atoms Rualkyl   (J) the alkylene moiety has 1 to 6 carbon atoms, and the phenyl ring is     Alkoxyalkoxy     Alkyl having 1 to 4 carbon atoms     C1-C4 alkoxy     halogen     Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms     Cyano     Cyanoalkyl     -COTwoRFour     -CONRFourRFive     Phenyl and       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms       Hydroxyl group       C1-C4 alkoxy       halogen       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms       Cyano       Cyanoalkyl       -COTwoRFourand       -CONRFourRFive     Phenyl substituted with one, two or three substituents independently selected from   Phenyla substituted with one, two or three substituents independently selected from Lequil   (K) m and n are independently 0, 1, 2, 3, or 4;     T is O or S;     R6But       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms       Phenyl, and         Alkoxyalkyloxy         Alkyl having 1 to 4 carbon atoms         Hydroxyl group         C1-C4 alkoxy         halogen         Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms         Cyano         Cyanoalkyl         -COTwoRFour         -CONRFourRFive         Phenyl and             Alkyl having 1 to 4 carbon atoms             C1-C4 alkoxy             halogen             Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms             Cyano             Cyanoalkyl             -COTwoRFour             -CONRFourRFive           Phenyl substituted with one, two or three substituents independently selected from Le         Phenyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from     Is selected from the group consisting of-(CHTwo)m-T- (CHTwo)n-R6   (L) fluorenyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkylene moiety Alkyl Selected from the group consisting of:   Y is absent or -O-;   L1Is alkylene having 2 to 6 carbon atoms;   LTwoIs   (A) alkylene having 1 to 6 carbon atoms;   (D is CH or N;     LThreeIs absent or alkylene having 1 to 4 carbon atoms     Ra, RbAnd RcIndependently       hydrogen       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms       Hydroxyl group       C1-C4 alkoxy       halogen       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms       Cyano       -SOTwoR6(R6Is an alkyl having 1 to 4 carbons)       -SOTwoNHTwo       -COTwoRFour       2-tetrazolyl and       -CONR7R8(R7And R8Is independently hydrogen and C 1-4 in each case Or R7And R8Is the N atom to which they are attached Together         (1) Morpholinyl         (2) Thiomorpholinyl         (3) Thiomorpholinyl sulfone         (4) pyrrolidinyl         (5) Piperazinyl         (6) piperidinyl and         (7) 3-ketopiperazinyl       Or a 5- or 6-membered heterocyclic ring selected from the group consisting of Selected from)   Selected from the group consisting of:   A does not exist   (A) -O-   (B) -NR9− (R9Is       (1) Hydrogen       (2) alkyl having 1 to 4 carbon atoms       (3) -COTwoRTen(RTenIs independent in each case         Alkyl having 1 to 4 carbon atoms         Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms         Phenyl           Alkyl having 1 to 4 carbon atoms           C1-C4 alkoxy           halogen           Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms           Nitro           Cyano           Cyanoalkyl           -SOTwoNHTwo           -COTwoRFourand           -CONRFourRFive         Phenyl substituted with one, two or three substituents independently selected from Le         Phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkylene moiety         The alkylene moiety has 1 to 4 carbon atoms, and the phenyl ring is           Alkyl having 1 to 4 carbon atoms           C1-C4 alkoxy           halogen           Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms           Cyano           Cyanoalkyl           -SOTwoNHTwo           -COTwoRFourand           -CONRFourRFive         Substituted with one, two or three substituents independently selected from Phenylalkyl         The alkylene moiety has 1 to 4 carbon atoms, and the heteroaryl group is           Frill           Pyridyl           Thienyl           Benzimidazolyl           Imidazolyl           Thiazolyl and           Selected from benzothiazolyl, heteroaryl group is unsubstituted Heteroarylalkyl substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms         Selected from the group consisting of       (4) -CONR7R8       (5) -CORTen       (6) -SOTwoRTen   Selected from the group consisting of   (C) -S (O)n-(N is 0, 1 or 2)   (D) -SS-   (E) -CH = CH-   (V is O or NORFourIs)   (J is O or NRFourIs)   (J is as defined above, K is O and NRFourSelected from, but J and K are not O at the same time)  (LFourIs alkylene having 2 to 6 carbon atoms)   (LFiveIs alkylene having 1 to 3 carbon atoms)   (RFourIs as defined above, and R12Is   hydrogen   Alkyl having 1 to 4 carbon atoms   -CORTen   -COTwoRTenand   -SOTwoRTen Selected from)   (W) -J'-LFour-K '-(J' and K 'are independently O and NR12From Selected)   (X) -NRFourSOTwo−   (Y) -SOTwoNRFour−   (Z) -NRFourSOTwoNRFive−  (T and V are independently selected from O and S;aIs as defined above is there)   (Ra, RbAnd RcIs as defined above)   (RdAnd ReIs independently selected from hydrogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms )  Wherein A is as defined above in (aa), (bb), (cc) , (Dd) and (ff), LTwoIs alkylene; Has L if none of Y and A are present1Is alkylene having 3 to 6 carbon atoms R;   Z is   (R17Is     (1) alkyl having 1 to 6 carbon atoms     (2) Carboxyalkyl having 2 to 6 carbon atoms in the alkylene moiety     (3) phenyl     (4)       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms       halogen       Hydroxyl group       Hydroxyalkyl having 1 to 4 carbon atoms       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms       C1-C4 alkoxy       amino       Cyano       -NRFourRFive       -SOTwoNRFourRFive       -SOTwoRFour       -CHTwoNR7R8       -CONR7R8       -COTwoRFour       Phenyl (the phenyl ring is         Alkyl having 1 to 4 carbon atoms         Halogen and         Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms and         Benzyloxy having 1 to 4 carbon atoms in the alkylene moiety       May be substituted with one, two or three substituents independently selected from I)       Phenyl substituted with one, two or three substituents selected from     (5) 1,3-benzodioxole     (6) In drill     (7)       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms       halogen       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms       C1-C4 alkoxy       -SOTwoNRFourRFive       -COTwoRTenand       Phenyl (the phenyl ring is       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms       halogen       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms and       C1-C4 alkoxy       May be substituted with one, two or three substituents independently selected from I)       Indrill replaced with     (8) pyrrolyl     (9) pyrrolyl substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms     (10) imidazolyl     (11) imidazolyl substituted with alkyl having 1 to 4 carbons (provided that In the above (6) to (11), when the heterocyclic ring is bonded by a carbon atom, the N atom is       C1-C6 alkyl       -CONR7R8       -SOTwoNR7R8and       -SOTwoRTen     May have a substituent selected from the group consisting of)     (12) Pyridyl     (13) Pyridyl substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms     (14) Thienyl     (15)       halogen       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms and       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms Thienyl substituted with     (16) Thiazolyl     (17)       halogen       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms and       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms Thiazolyl substituted with     (18) Oxazolyl     (19)       halogen       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms and       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms     Oxazolyl substituted with     (20) Ruffle     (21)       halogen       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms     Ruffle replaced with     (22) Benzofuryl     (23)       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms       Halogen and       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms     Benzofuryl substituted with one, two or three substituents selected from     (24) Benzothiazolyl     (25)       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms       Halogen and       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms     Benzothiazolyl substituted with one, two or three substituents selected from     (26) Benzimidazolyl     (27)       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms       halogen       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms     Benzimidazoly substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from Le   Selected from the group consisting of: ] 2. 2. The compound according to claim 1 having the structure of the following formula: or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Acceptable salts, esters or prodrugs.   [Where,   W, RTwo, LTwoAnd Z are as defined above;   Y is absent or -O-;   R1And RThreeIs H; L1Is alkylene having 2 to 6 carbon atoms; A is (A) -O- (B) -NR9− (R9Is   (1) Hydrogen   (2) alkyl having 1 to 4 carbon atoms   (3) -COTwoRTen(RTenIs independent in each case,     Alkyl having 1 to 4 carbon atoms     Phenyl       Alkyl having 1 to 4 carbon atoms       C1-C4 alkoxy       halogen       Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms       Nitro       Cyano       Cyanoalkyl       -SOTwoNHTwo       -COTwoRFourand       -CONRFourRFive       Phenyl substituted with one, two or three substituents independently selected from       Phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkylene moiety       The alkylene moiety has 1 to 4 carbon atoms, and the phenyl ring is         Alkyl having 1 to 4 carbon atoms         C1-C4 alkoxy         halogen         Haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms         Cyano         Cyanoalkyl         -SOTwoNHTwo         -COTwoRFourand         -CONRFourRFive       Substituted with one, two or three substituents independently selected from Nilalkyl     Selected from the group consisting of     (4) -SOTwoRTen   Selected from the group consisting of   (C) -CH = CH- And  (RdAnd ReIs independently selected from hydrogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms ) Selected from the group consisting of: provided that when A is (f) above, LTwoIs archi Len. ] 3. RTwoIs, isobutyl, cyclohexyl, cyclopentylmethyl, phenyl, 3- (4-tolyl) propyl, 3- (4-chlorophenyl) propyl, 2- (4 -Propylphenyl) ethyl, 3-benzyloxypropyl, 4-phenoxyb Tyl, 4- (4-butylphenoxy) butyl, 4-biphenyloxy and 2- (4- (4'-cyano) biphenyloxy) ethyl, 4-benzyloxybutyl , 3- (3,4,5-trimethoxyphenyi) ) Propyl, 3- (3,5-dibromophenyl) propyl and 3- (3- ( Selected from the group consisting of 2-methoxy) ethoxy-5-methoxy) propyl, 3. A compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or compound thereof. Or prodrugs. 4. Z is Is;   R17But   (1) phenyl   (2)     Alkyl having 1 to 4 carbon atoms     Methanesulfonyl     Dimethylaminomethyl     halogen     Benzyloxy having 1 to 4 carbon atoms in the alkylene group     Hydroxyl group or     Hydroxyalkyl   Phenyl substituted with   (3) 3-indolyl   (4) 2-pyrrolyl   (5) 1-dimethylaminocarbamoylindol-3-yl   (6) 1,3-benzodioxole   4. The compound of claim 3, wherein the compound is selected from the group consisting of: An acceptable salt, ester or prodrug. 5. 5. A compound according to claim 4 having the formula: or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salts, esters or prodrugs.   [Where,   LThreeIs absent or methylene;   A is   (A) -O-   (B) -NR9(R9Is     hydrogen     -COTwoBenzyl     -SOTwoCHThree     -SOTwo-(4-tolyl)     Selected from)   (C) -CH = CH- and   (D) -C (O) NH-   Selected from the group consisting of: ]   6. RTwoIs isobutyl, 3- (4-tolyl) propyl, 2- (4-propyl Phenyl) ethyl, 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propyl, 3- (3,5-dimethoxyphenyl) propyl, 3- (3,5-dimethoxyphenyl) ) Propyl, 3- (3,5-dibromophenyl) propyl and 3- (3- (2 -Methoxy) ethoxy-5-methoxy) propyl;   Z is The compound of claim 5, wherein the compound is selected from the group consisting of: An acceptable salt, ester or prodrug. 7. W is -NHOH;   Z is Or a pharmaceutically acceptable salt of the compound of claim 6, which is Tell or prodrug. 8. 5. A compound according to claim 4 having the formula: or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salts, esters or prodrugs.   [Where,   W, RTwoAnd Z are as defined above;   L1Is alkylene having 3 to 5 carbon atoms;   LTwoIs alkylene having 1 to 4 carbon atoms;   A is   (A) -NR9(R9Is     hydrogen     -COTwoBenzyl and     -SOTwo-(2-nitrophenyl)   Selected from)   (B) -NHCONH- and   Selected from;   However, when A is (c), LTwoIs methylene. ] 9. RTwoIs isobutyl, 3- (4-tolyl) propyl, 2- (4 -Propylphenyl) ethyl, 4-benzyloxybutyl, 3- (3,4,5- Trimethoxyphenyl) propyl, 3- (3,5-dimethoxyphenyl) prop 3- (3,5-dibromophenyl) propyl and 3- (3- (2-methoxy) B) selected from the group consisting of ethoxy-5-methoxy) propyl;   Z is 9. A compound according to claim 8, wherein the compound is selected from the group consisting of: An acceptable salt, ester or prodrug. 10. W is -NHOH;   Z is 10. The compound according to claim 9, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or prodrug. 11. 2. The compound of claim 1 or a compound thereof selected from the group consisting of: A pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug of the compound. 12. For mammals in need of matrix metalloproteinase inhibition therapy Administering said compound according to claim 1 in a therapeutically effective amount. A method of inhibiting a matrix metalloproteinase in a mammal in need thereof. 13. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. A composition that inhibits a matrix metalloproteinase.
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