JP2001502709A - エストロゲン関連疾患または症候群の予防または治療に有用な新規なシス―３，４―クロマン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）で示される治療活性化合物、該化合物の製造方法及び該化合物を含む医薬組成物に関する。該新規化合物は、エストロゲン関連疾患または症候群の予防または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 エストロゲン関連疾患または症候群の予防または治療に有用な新規なシス−３， ４−クロマン誘導体 発明の分野 本発明は新規なシス−３，４−クロマン誘導体、並びにエストロゲン関連疾患 もしくは症候群、好ましくはエストロゲン欠乏状態に起因する哺乳動物の疾患も しくは症候群、特に骨の損失、骨粗鬆症、心血管疾病、認識障害、老人性痴呆ア ルツハイマー型、紅潮及び尿生殖器萎縮を含む閉経期症状、月経困難症、切迫も しくは習慣流産、機能不全性子宮出血、アクネ、多毛症、前立腺癌、分娩後乳汁 分泌の予防もしくは治療における前記化合物の使用、並びに避妊方法での、もし くは卵巣発達補助剤としての前記化合物の使用に関する。 発明の背景 閉経に伴う骨減少症は主要な公衆衛生問題を代表し続けている。放っておくと 、骨の累積的損失が骨格の構造的全体性を弱める可能性があり、その結果、手首 、脊椎及び大腿骨に痛みを伴う衰弱性の骨折が生じ得る。骨折の危険及び発生を 低下させる努力は、骨吸収の抑制により骨格の質量を維持する治療の開発に集中 してきた。種々の治療様式のうち、エストロゲン補充療法は依然として閉経後骨 粗鬆症の発生を予防する好ましい手段であり〔Lindsey R，Hart DM，MacClean A 1978，“The role of estrogen/progestogen in the management of the menop ause(閉経期対策におけるエストロゲン／プロゲストゲンの役割)”，Cooke ID編 、Proceedings of Univers ity of Scheffield symposium on the role of estrogen and progestogen in t he management of the meno-pause(閉経期対策におけるエストロゲン及びプロ ゲストゲンの役割に関するシェフィールド大学シンポジウム会報)，Lancaster， UK:MTP Press Ltd．pp.9-25;Marshall DH，Horsmann A，Nordin BEC 1977，“Th epre-vention and management of post-menopausal osteoporosis（閉経後骨粗 鬆症の予防及び処置）”，Acta Obstet GynecolScand（Suppl）65:49-56;Recker RR，Saville PD，Heaney RP 1977，“Effect of estrogen and calcium carbon ate on bone loss in post menopausal women（閉経後の女性の骨損失に対する エストロゲン及び炭酸カルシウムの効果）”，Ann Intern Med．87:649-655;Nac htigall LE，Nachtigall RH，Nachtigall RD，Beckman EM 1979，“Estrogen re placement therapy（エストロゲン補充療法）”，Obstet Gynecol．53:277-281 〕、今やエストロゲンが骨折の発生及び危険を著しく低下させると認められてい る〔Krieger N，Kelsey JL，Holford TR，O'Connor T 1982，“Anepdemiologica l study of hip fracture inpostmeno-pausal women（閉経後女性の腰骨折の流 行病学的研究）”，Am J Epidemiol．116:141-148;Hutchinson TA，Polansky SM ，Feinstein AR 1979，“Post-menopausal estrogens protectagainst fracture s of hip and distal radius:A case-control study（閉経後エストロゲンは腰 及び末端橈骨骨折を予防する：症例コントロール研究）”，Lancet 2：705-709 ；Paginini-Hill A，Ross RK，Gerkins VR，Henderson BE，Arthur M，Mack TM 1981，“Meno-pausal estroen therapy and hip fractures(閉経後エストロゲン 療法及び腰骨折)”，Ann Intern Med．95:28-31;Weiss NS，Ure CL，Ballard JH ，Williams AR，Daling JR 1980，“Decreased risk of fractures on the hip and lower forearm with post-men opausal use of estrogen(閉経後のエストロゲン使用による腰及び前腕下部骨折 の危険の低下)，N Eng J Med．303:1195-1198〕。 骨格に対するエストロゲン補充療法の有益な作用は明らかに大であるが、心血 管系に対するエストロゲンの有益な効果を示す証拠もかなり存在する。これまで の研究は、これらの作用が血清脂質に対するエストロゲンの効果によるものであ るとしてきたが、最近のデータで、エストロゲンは、脂質プロフィルに対する効 果に加えて、血管壁の圧縮率（コンプライアンス）に直接作用し得、末梢抵抗を 減少させ、アテローム性動脈硬化を予防し得ることが明らかになった〔Lobo RA 1990，“Cardiovascular implication of estrogen replacement therapy（心血 管に対するエストロゲン補充療法の影響），Obstetrics and Gynaecology，75:1 8S-24S;Mendelson ME，Karas RH 1994，“Estrogen and the blood vessel wall （エストロゲンと血管壁）”，Current Opinion in Cardio-logy（心臓学におけ る現代の所見），1994(9):619-626〕。入手可能な流行病学的データに基づいて 言えば、エストロゲンのこのような生理学的及び薬理学的作用の総合的効果は、 年齢に関係なく女性の心血管性死亡率及び罹患率を減少させることにある〔Kann el WH，Hjort-land M，M cNamara PM 1976“Meno-pause and risk of cardio-va scular disease:The Framin-gham Study(閉経と心血管疾病の危険：フラミンガ ム研究)，Ann Int Med，85:447-552〕。更に、より最近の分析では、閉経後のエ ストロゲン補充療法が心血管疾病の危険を約50％低下させるという結論が出され ている〔Stampfer MJ，Colditz GA1991，“Estrogen replacement therapy and coronary heartdisease:a quantitative as-sessment of the epidemiol-ogical evidence(エストロゲン補充療法と冠状動脈性心臓病：流行病学的証拠の定量的 評価)，“Pre-ventive Medicine，20:47-63〕。 骨及び心血管系に対するエストロゲンの有益な効果の他に、現在では、中枢神 経系にエストロゲン補充療法が有効であり得ることを示すデータも存在する。ヒ ト被検者の短期調査で、エストロゲンの増量が閉経後女性の記憶成績の向上と関 係があると判明したのである〔Kampen DL，Sherwin BB 1994，“Estrogen use a nd verbal memory in healthy postmenopausal women（エストロゲンの使用と健 康な閉経後女性の言語記憶）”，Obstetrics and Gynecology，83(6):979-983〕 。また、外来エストロゲンを外科的閉経後の女性に投与すると短期的記憶が特に 向上する。更に、認識に対するエストロゲンの効果は短期の効果に限定されない と思われる。流行病学的調査で、エストロゲン療法が女性の老人性痴呆アルツハ イマー型の危険を著しく低下させることが示されているからである〔Paganini-H ill A，Henderson VW，1994，“Estrogen deficiency and risk of Alzheimer' ｓ disease in womenm(エストロゲン欠乏と女性のアルツハイマー病の危険)”， Am J Epide-miol，140:256-261;Ohkura T，Isse K，Akazawa K，Hamamoto M，Yo shimasa Y，Hagino N，1995，“Long-term estrogen replace-ment therapy in female pa-tients with dementia of Alzheimer Type:7case reports(アルツハ イマー型痴呆症の女性患者における長期エストロゲン補充療法：７症例の報告) ，Dementia，6:99-107〕。エストロゲンが認識機能を改善するメカニズムは解明 されていないが、大脳血流に対するエストロゲンの直接的効果〔Goldman H，Ske lley Eb，Sand-man CA，Kastin AJ，Murphy S，1976，“Hormones and regional brainbl ood flow（ホルモンと局所的脳血流）”，Pharmacol Biochem Rev．5( suppl 1):165-169);Ohkura T，Teshima Y，Isse K，Matsuda H，Inoue T，Sakai Y，Iwasaki N，Yaoi Y，1995，“Estrogen in-creases cerebral and cere-bel lar blood flows in post-menopau sal women(エストロゲンは閉経後女性の大脳及び小脳血流を増加させる)”，Men opause:J North Am Menopause Soc．2(1):13-18〕、及び神経細胞の活動に対す る直接的効果が〔Singh M，Meyer EM，Simpkins JW，1995，“The effect of ov ari-ectomy and estradiol re-placement on brain-derived neurotrophic fact o messenger ribonucleic acid expression in cortical and hippocampal brai n regions of female Sprague-Dawley rats(雌スプレーグ・ドーリーネズミの皮 質及び海馬脳領域における脳誘導神経栄養性因子メッセンジャーリボ核酸の発現 に対する卵巣摘出及びエストラジオール補充の効果)”，Endocrinology，136:23 20-2324;McMillan PJ，Singer CA，Dorsa DM，1996，“The effects of ovariec tomy and estrogen replacement on trkA and choline acetyltransfe-rase mRN A expression in the basal forebrain of the adult femaleSprague-Dawley ra t（成熟雌スプレーグ・ドーリーネズミの基底前脳部におけるtrkA及びコリンア セチルトランスフェラーゼmRNAの発現に対する卵巣摘出及びエストロゲン補充の 効果）”，J Neuro-sci.，16(5):1860-1865〕、これらの有益な作用の潜在的作 用因子であると考えることは可能である。 天然エストロゲン及びエストロゲン活性を示す合成組成物を単独でまたは組合 わせて治療に使用する方法は、前述の慢性状態に限定されるわけではない。実際 、より伝統的なエストロゲン療法の適用例には下記のものが含まれる：閉経期症 状（即ち、紅潮及び尿生殖器萎縮）の緩和；経口避妊；切迫もしくは習慣流産の 予防；月経困難症の緩和；機能不全性子宮出血の軽減；卵巣発達の補助；アクネ の治療；女性の過剰な体毛発生（多毛症）の減少；前立腺癌の治療；及び分娩後 乳汁分泌の抑制［Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therape utics(治療法の薬理学的基盤)(第７版) Macmillan Publishing Company，1985，1421-1423ページ］。 様々な器官系及び組織に対するエストロゲン補充の有益な効果は明白であると 思われはするものの、エストロゲン療法の用量及び期間は、子宮内膜過形成及び 癌の危険の増加にも関係する。共働サイクリックプロゲスチン（concomitant cy clic progestin）の使用は確かに子宮内膜病の危険を低下させるが、それには定 期的子宮出血の再開という犠牲が伴う。これは、多くの患者にとって容認しがた い結果である。子宮内膜に対するエストロゲンの刺激的効果に加えて、長期エス トロゲン補充と乳癌の危険の増加との関係に関する報告についても議論の余地は かなりある〔Bergk-vist L，Adami HO，Persson I，Hoover R，Schairer C，198 9，“The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-pro-gestin re placement（エストロゲン及びエストロゲン−プロゲスチン補充後の乳癌の危険 ）”，N Eng J Med，321:293-297;Colditz GA，Hankinson SE，Hunter DJ，Wil- lett WC，Manson JE，Stampfer MJ，Hennekens C，Rosner B，Speizer FE，1995 ，“The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women(エストロゲン及びプロゲスチンの使用と閉経後女性の乳 癌の危険)”，N Eng J Med，332(24):1589-1593〕。また、エストロゲン補充に は、生命を脅かすことはあり得ないがエストロゲンの使用を不可能にし、患者の コンプライアンスを低下させるという別の副作用もある。 上述の説明から明らかなように、子宮及び乳房への望ましくない副作用を伴わ ずに、骨、心血管系及び中枢神経系に対するエストロゲンの有益な作用と同様の 作用を与えることができる療法の実現は、本質的に、エストロゲン補充療法で利 益を得られる多数の患者に劇的な効果を与えることができる「安全なエストロゲ ン」の実現と 言えよう。従って、多数の身体系及び疾患状態に対するエストロゲンの有益な効 果を認めて、種々の身体組織を選択的に標的とし得る強力なエストロゲンアゴニ ストを開発する必要がある。 発明の説明 本発明は、置換基Ｒ²及びＲ³がシス形に配置された下記の式Ｉ ［式中、Ｒ²はOH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、SH，SR⁴、トリハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及びフェニルからなる群 の中から独立して選択された１〜５個の置換基で任意に置換されていてもよいフ ェニルを表し、Ｒ³は−Ｘ−(CH₂)_n−Ｙ［式中、Ｘは原子価結合またはＳを表わ し、ｎは１〜12の整数であり、ＹはＨ、ハロゲン、OH，OR⁴，NHR⁴，N 群の中から独立して選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、Ｈ，OH、 ハロゲン、ニトロ、シアノ、SH，SR⁴、トリハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシからなる群の中から独立して選択された １〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₇複素環を表わす］で置 換されたフェニルであり、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである］ で示される化合物、該化合物の光学及び幾何学異性体、並びに該化合物の医薬的 に許容し得るエステル、エーテル及び塩を提供する。 前記式で使用されている一般的化学用語は通常の意味を表わす。 例えばＣ₁〜Ｃ₆−アルキルという用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基、例えば メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル及びイソブチル を含む。 ハロゲンという用語はクロル、ブロム、ヨード及びフルオルを意味する。 Ｃ₃〜Ｃ₇−複素環という用語には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル 、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル 、ピペラジニル、ピロール、２Ｈ−ピロール、トリアゾリル、ピリジル、ピラジ ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イソチアゾ リル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及 びチアゾリルといったような基が含まれる。 本発明の化合物は新規なエストロゲンアゴニストであり、骨損失の予防及び治 療、骨粗鬆症の予防及び治療、心血管疾病の予防及び治療、過剰な神経ペプチド Ｙに関連した生理学的障害（例えば肥満症、鬱病等）の予防及び治療、並びに例 えばインスリン非依存型糖尿病のグルコース代謝の調節、並びに女性の老人性痴 呆アルツハイマー型の予防及び治療に有用である。また、これらのエストロゲン アゴニストは、経口避妊、閉経期症状（例えば紅潮、尿生殖器萎縮、鬱病、躁病 、精神分裂症等）の緩和、失禁、切迫もしくは習慣流産の予防、月経困難症の緩 和、機能不全子宮出血の軽減、卵巣発達の補助、アクネの治療、女性の体毛過剰 生長（多毛症）の軽減、前立腺癌の治療、並びに分娩後乳汁分泌の抑制に有用で ある。これらの薬剤はまた血清コレステロールを減少させ、血漿脂質プロフィル に有益な効果を有する。 本発明の化合物は骨及び心血管組織におけるエストロゲンアゴニストであるが 、別のエストロゲン標的器官で抗エストロゲンとして 作用することもできる。例えば、本発明の化合物は乳房組織及び結腸で抗エスト ロゲンとして作用し得、従って乳癌及び結腸癌のようなエストロゲン依存癌の予 防及び治療に有用と思われる。 前記式Ｉ中のフェニル環上のヒドロキシ置換基は、６−または７−位置でフェ ニル環に結合するのが好ましい。従って、下記の式ＩａまたはＩｂ： または［式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³は前述の定義に従う］ のいずれか一方で示される本発明の化合物が好ましいことになる。 好ましい具体例では、本発明は下記の式 ［式中、ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、Ｘは前述の意味を表わす］ で示される化合物のシス形に関する。 別の好ましい具体例では、本発明は下記の式 ［式中、ｍは０〜10の整数であり、Ｘは前述の意味を表わす］ で示される化合物のシス形に関する。 別の好ましい具体例では、本発明は下記の式［式中、ｍ及びＸは前述の意味を表わす］ で示される化合物のシス形に関する。 別の好ましい具体例では、本発明は下記の式 ［式中、ｍ及びＸは前述の意味を表わす］ で示される化合物のシス形に関する。 別の好ましい具体例では、本発明は下記の式 ［式中、Ｘは前述の意味を表わし、両方のＲ⁴は独立して前述の定義に従う］ で示される化合物のシス形に関する。 別の好ましい具体例では、本発明は下記の式［式中、Ｘは前述の意味を表わし、Ｒ⁶はメトキシ、ヒドロキシ、トリフルオル メチル、フルオル及びクロルのうちの一つ以上の置換基を表わす］ で示される化合物のシス形に関する。 最も好ましい化合物は以下の通りである： （−）−シス−４−（４−（カルボキシメチル）フェニル）−７− ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチル）フェ ニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル）−７−ヒド ロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル）−７ −ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−４−（４−（カルボキシメチル）フェニル）−６−ヒドロキシ− ３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチル）フェ ニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル）−６−ヒド ロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル）−６ −ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11− ピロリジノウンデシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル） −４−（４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−４−（４−（カルボキシメチル）フェニル）−７−ヒドロキシ− ３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチル）フェ ニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル）−７−ヒド ロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル）−７ −ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−４−（４−（カルボキシメチル）フェニル）−６−ヒドロキシ− ３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチル）フェ ニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル）−６−ヒド ロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル）−６ −ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10− ピロリジノデシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロ キシ−４−（４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−４−（４−（カルボキシメチルチオ）フェニル）−７−ヒドロキ シ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチルチオ） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル）−７− ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルチオ）フェニル） −７−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル チオ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−４−（４−（カルボキシメチルチオ）フェニル）−６−ヒドロキ シ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチルチオ） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル）−６− ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルチオ）フェニル） −６−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチルルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル チオ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−４−（４−カルボキシメチルチオ）フェニル）−７−ヒドロキシ −３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチルチオ） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル）−７− ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルチオ）フェニル） −７−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル チオ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−４−（４−（カルボキシメチルチオ）フェニル）−６−ヒドロキ シ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチルチオ） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル）−６− ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルチオ）フェニル） −６−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル チオ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフ ェニル）−４−（４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 及びこれら化合物のラセミ混合物を含む任意の混合物。 下記の化合物は本発明の開示の一部をなす： （±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−ヒドロキシ−３−フェニル クロマン。該化合物の純粋な鏡像異性体も含まれる。 本発明の化合物は、例えばP．K．Arora，P．L．Kole及びS．Ray，Indian J．C hem．20B，41-5，1981;S．Ray，P．K．Grover及びN．Anand，Indian J．Chem．9 ，727-8，1971;S．Ray，P．K．Grover，V．P．Kamboj，S．B．Betty，A．B．Kar 及びN．Anand，J．Med．Chem．19，276-9，1976;Md．Salman，S．Ray，A．K．Ag arwal，S．Durani，B．S．Betty，V．P．Kamboj及びN．Anand，J．Med．Chem．2 6，592-5，1983;Teo，C.，Sim．K..，Bull．Singapore Natl．Inst．Chem．22， 69-74，1994で当業者によく知られているクロマン化学を使用することにより製 造し得る。 しかしながら、本発明は更に、下記のステップからなる式（Ｉ）化合物の一般 的製造方法にも関する： ａ）下記の式（II） で示される化合物と、下記の式（III） ［式中、Ｒ⁵はＨ，OH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、SH，SR⁴、トリハロ−Ｃ₁〜 Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシからなる群の中 から独立して選択された１〜３個の置換基を表わし、Ｒ⁴は前述の意味を表わす ］ で示される化合物とをトリエチルアミン及び無水酢酸の存在下で反応させて、下 記の式（IV）［式中、Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｂ）式（IV）の化合物を適当な水素化物還元剤で還元して、下記の式（Ｖ） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｃ）式（Ｖ）の化合物を適当な触媒の存在下で水素化して、３，４−シス形を 有する下記の式（VI） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｄ）式（VI）の化合物を塩化ジエチルチオカルバモイルと反応させて、下記の 式（VII） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｅ）式（VII）の化合物を好ましくはジエチルエーテル中約200℃で加熱して、 下記の式（VIII） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｆ）式（VIII）の化合物を適当な還元剤で還元して、下記の式（IX）［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｇ）式（IX）の化合物を適当な求電子剤でアルキル化して、下記の式（Ｘ） ［式中Ｒ⁵及びＹは前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｈ）式（Ｘ）の化合物を適当な脱保護剤、好ましくは塩酸ピリジン融解（fusi on）で脱保護して、式（Ｉ）の化合物を生成するか、または ｉ）式（VI）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、 下記の式（ＸＩ） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｊ）式（ＸＩ）の化合物を適当な交差カップリング相手と交差カップリング反 応させて、下記の式（ＸII） ［式中Ｒ⁵及びＹは前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｋ）式（ＸII）の化合物を適当な脱保護剤、好ましくは塩酸ピリジン融解で脱 保護して式（Ｉ）の化合物を生成し、 ｌ）式（VI）の化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、下記の式（ ＸIII） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｍ）式（ＸIII）の化合物を、塩酸ピリジン融解もしくは三臭化ホウ素のよう な適当な脱保護剤で脱保護して、下記の式（ＸIV）［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｎ）式（ＸIV）の化合物を適当な保護剤、例えば臭化ベンジルもしくは４−メ トキシベンジルブロミドと反応させて、下記の式（ＸＶ） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わし、Ｒ⁶はＨまたはメトキシである］ で示される化合物を生成し、 ｏ）式（ＸＶ）の化合物を適当な脱保護剤、例えばアルコール中水酸化ナトリ ウムもしくは水酸化カリウムで脱保護して、下記の式（ＸVI） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わし、Ｒ⁶はＨまたはメトキシである］ で示される化合物を生成する。 式（II）で示される出発ベンゾフェノンは、適当なジメチルエーテルをｐ−ヒ ドロキシ安息香酸とフリーデル−クラフツアシル化し、次いで酢酸中臭化水素酸 で選択的にモノ脱メチル化(monodemethylation)することにより容易に調製され る。 式（Ｉ）の化学純粋化合物は、前述の方法に分割ステップ(resolution step) を導入することによって得ることができる。分割は、前記プロセスで鏡像異性体 ラセミ混合物を生成することになる任意のステップの後に実施し得る。ラセミ混 合物から（−）−鏡像異性体及び／または（＋）−鏡像異性体を分離するために は、ジアステレオマー塩形成及びキラルHPLCを含む任意の分割技術を使用し得る 。 「適当な求電子剤」という表現は、典型的には、式Ｙ−(CH₂)_n−Hlg[式中Ｙは 前述の意味を表わし、HlgはC1，BrまたはＩである]で示されるアルチルハロゲニ ドを意味する。 「適当な交差カップリング相手」という表現は、典型的には、有機金属試薬と 遷移金属触媒との組合わせ、例えばグリニャール試薬とNi(O)触媒との組合わせ を意味する。 本発明は、有効量の本発明の化合物と医薬担体もしくは希釈剤とを含む医薬組 成物にも関する。この種の組成物は、経口投与用量単位または非経口投与用量単 位の形態を有するのが好ましい。 本発明は更に、エストロゲン関連疾患または症候群、好ましくはエストロゲン 欠乏状態に起因する噛乳動物の疾患または症候群の治療または予防方法にも関す る。該方法は、これを必要とする被検者に本発明の化合物を有効量投与すること からなる。 本発明の化合物は新規のエストロゲンアゴニストであり、骨損失の予防及び治 療、骨粗鬆症の予防及び治療、心血管疾病の予防及び治療、過剰な神経ペプチド Ｙに関連した生理学的障害（例えば肥満症、鬱病等）の予防及び治療、並びに例 えばインスリン非依存型糖尿病のグルコース代謝の調節、並びに女性の老人性痴 呆アルツハイマー型の予防及び治療に有用である。また、これらのエストロゲン アゴニストは、経口避妊、閉経期症状（例えば紅潮、尿生殖器萎縮 、鬱病、躁病、精神分裂症等）の緩和、失禁、切迫もしくは習慣流産の予防、月 経困難症の緩和、機能不全子宮出血の軽減、卵巣発達の補助、アクネの治療、女 性の体毛過剰生長（多毛症）の軽減、前立腺癌の治療、並びに分娩後乳汁分泌の 抑制に有用である。これらの薬剤はまた血清コレステロールを減少させ、血漿脂 質プロフィルに有益な効果を示す。 本発明の化合物は骨及び心血管組織におけるエストロゲンアゴニストであるが 、別のエストロゲン標的器官で抗エストロゲンとして作用することもできる。例 えば、本発明の化合物は乳房組織及び結腸で抗エストロゲンとして作用し得、従 って乳癌及び結腸癌のようなエストロゲン依存癌の予防及び治療に有用と思われ る。in vitro エストロゲン受容体結合アッセイ in vitro受容体結合アッセイを用いて、本発明の化合物のエストロゲン受容体 結合親和力を決定した。このアッセイは、本発明の化合物が、ウサギ子宮から得 たエストロゲン受容体（ER）から³Ｈ−17β−エストラジオール（17β−Ｅ２） を追い出す（displace）能力を測定するものである。経験的に、ウサギ子宮組織 由来のERに富んだサイトソルをウサギ筋肉から分離したERに乏しいサイトソルで 希釈して、0.5nM ³Ｈ−17β−Ｅ２の最高結合約20〜25％を達成する。各アッセ イ毎に新しいサイトソルアリコートを分析当日に解凍し、アッセイ緩衝液で約３ mgサイトソルタンパク質／mlに希釈する。アッセイ緩衝液（PB）は次の通りであ る：10mM K₂HPO₄/KH₂PO₄、1.5mM K₂EDTA、10mMモノチオグリセロール、10mM Na₂ MoO₄・2H₂O、10％グリセロール（ｖ／ｖ）、pH7.5。放射不活性(radio-inert)17 β−Ｅ２はSigmaから得られる。 試験溶液を適当な溶媒（エタノールまたはDMSO)中で濃度８×10−３Ｍで調製 し、一連の希釈液をPBまたはDMSOで調製する。20μｌ³ Ｈ−17β−Ｅ２（アッセイ濃度は0.4nMに等しい）及び50μｌサイトソルを加え ておいたマイクロタイタープレートで、10μｌアリコートを各被検濃度毎に二つ ずつインキュベートする。対照試料及び最高結合試料として、試験化合物の代わ りに10μｌ PBを加える。 ４℃で18〜20時間インキュベートした後、各試料に100μｌ DCCスラリー［PB 中0.5％活性炭(Sigma)及び0.005％デキストランＴ70(Pharmacia)］を加えて反応 を停止させ、４℃で15分間継続的に振盪しながらインキュベートする。サイトソ ルの代わりにPB中0.3％ BSAを50μｌ用いてDCCバックグラウンド計数を測定する 。 結合及び遊離³Ｈ−17β−Ｅ２を分離すべく、Titertekプレートを４℃で10分 間遠心分離し(800×ｇ)、各試料から100μｌアリコートを除去して、Opti-flour シンチレーション液を用いてシンチレーション計数を行う。標準試料及び対照試 料を四つ組でインキュベートし、試験化合物を二つ組でインキュベートする。各 試料の毎分計数(cpm)平均値を計算し、バックグラウンド(DCC)を差し引き、最高 ３Ｈ−17β−Ｅ２結合のパーセントを決定する。個々のcpmをそれぞれの試験化 合物濃度に対してプロットし（対数尺）、IC50を最高結合の50％を除去するのに 必要な化合物濃度として表わす。骨ミネラル濃度 骨の強度の80％以上は骨ミネラル含量(BMC)の尺度としての骨ミネラル濃度(BM D)で決まる。老化に伴うBMDの損失及び閉経後の損失促進は骨格の強度を低下さ せ、特定の部位をより骨折し易くする。最も顕著なのは脊椎、手首及び腰である 。実際の骨密度はアルキメデスの原理を用いて重量測定で測定できる（侵襲的方 法）。BMDはまた、デュアルエネルギーＸ線吸収分析（DEXA）を用いて非侵襲的 に測定することもできる。当研究所では重量測定法を用いて、卵 巣摘出した齧歯類動物のエストロゲン欠乏に起因するBMD変化を調べた。卵巣摘 出（卵巣の外科的除去）後、動物をビヒクル、正の対照としての17β−２Ｅ及び ／または別のエストロゲンアゴニストで処理する。これらの検査の目的は、本発 明の化合物がヒト疾患の齧歯類動物モデルにおける骨損失を予防する能力を評価 することにある。 雌スプレーグ・ドーリーラット（月齢約３〜５ヶ月）または雌スイス・ウェブ スターマウス（月齢約３〜５ヶ月）を両側卵巣摘出(bilateral ovariectomy)ま たは模擬手術（sham surgery）にかけた。麻酔から覚めた動物を、グループ当た り８匹以上で下記のグループに無作為に分ける： ビヒクルで処理する模擬動物、 ビヒクルで処理する卵巣摘出動物、 25μｇエストラジオール／kgで処理する卵巣摘出動物、及び 200μｇ／kgの試験化合物で処理する卵巣摘出動物。 すべての化合物を計量して滅菌食塩水中ビヒクル溶媒に溶解し、動物を35日間 にわたり毎日皮下注射で処理する。35日プロトコルが終了したら動物を殺して大 腿骨を切除し、付着軟組織を除去する。ラットの場合は、肉を除去した大腿骨の 末端部１cmをダイヤモンドホイール切断ノコギリで除去し、70％エチルアルコー ル中で固定する（マウスの場合は、末端部５cmを除去し固定する）。70％エチル アルコール（EtOH）中での固定後、自動組織プロセッサーを用いて100％までの 一連の漸増濃度アルコール中で骨試験片を脱水した。脱水プログラムに次いで、 クロロホルム中での脱脂及び蒸留水中での再水和(rehydration)を行った。自動 組織処理は全て真空下で行った。水和した骨を空気中で計量し、密度測定キット を具備したMettler秤で水中に懸濁した状態で計量した。空気中の各試料の重量 を空気中重量と水中重量との差で割り算して、総骨密度、即ち組織１単位体積当 たりの有機マトリクス＋ミネラルを決定する。総骨密度の決定後、試料をマッフ ル炉で600℃で一晩灰にする。次いで、各試料の灰の重量を組織の体積（即ち空 中重量−水中懸濁重量）で割り算することにより、ミネラル密度を決定し得る。 各グループ毎に平均骨密度（総骨密度及びミネラル骨密度）を計算し、ビヒクル 処理した対照及びエストロゲン処理した対照との統計的差異をコンピューター化 統計プログラムを用いて決定する。コレステロール減少活性 血清総コレステロール量に対する本発明の化合物の効果を、前述の骨密度検査 で使用した動物、または28日以上にわたり化合物で処理した卵巣摘出雌ラットも しくはマウスから採取した血液試料中で測定した。いずれの種類の実験でも、処 理した動物からの血液は心臓穿剌によって集め、30μｌの５％EDTA／１ml血液を 入れた管の中に配置した。20℃で10分間2500rpmで遠心分離した後、血漿を除去 し、アッセイするまで−20℃で貯蔵した。コレステロールは、Sigma Diagnostic sから購入した標準的エンザイマチック測定キット(キットNo．352)を用いて測定 した。医薬製剤 本発明の化合物は、一般的なアジュバント、担体または希釈剤と組合わせて、 また所望であれば医薬的に許容し得る酸付加塩の形態で、医薬組成物形態及びそ の単位用量形態に使用し得、そのような形態で錠剤もしくは充填カプセルのよう な固体として、または溶液、懸濁液、エマルション、エリキシルのような液体、 もしくはこれを充填したカプセルとして経口的に使用し得、直腸投与用の座薬の 形態、または非経口用（皮下投与及び注入を含む）の滅菌注射溶液の形態で使用 し得る。この種の医薬組成物及びその単位用量形態は 、別の活性化合物もしくは有効成分を加えて、または加えずに、一般的な成分を 一般的な割合で含み得、このような単位用量形態は、使用すべき所期の１日当た り用量範囲に相応する任意の適当な有効量で本発明の化合物を含み得る。１個当 たり10mgの活性成分、またはより広い範囲で10〜100mgの活性成分を含む錠剤は 適当な代表的単位用量形態である。 従って本発明の化合物は、一般的なガレヌス薬剤方法により、医薬製剤、例え ばヒトを含む哺乳動物に経口及び非経口投与するための製剤の形成に使用し得る 。 一般的な賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさない、非経口または経小 腸適用に適した医薬的に許容し得る有機または無機担体物質である。 このような担体の具体例としては、水、食塩水、アルコール、ポリエチレング リコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトースアミロ ース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及び ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロ ース並びにポリビニルピロリドンが挙げられる。 医薬製剤は滅菌し、所望であれば、活性化合物と有害な反応を起こさない補助 剤、乳化剤、浸透圧に作用するための塩、緩衝液及び／または着色剤等と混合し 得る。 非経口投与の場合は、注射溶液または懸濁液、好ましくは活性化合物をポリヒ ドロキシル化ヒマシ油に溶解した水溶液が特に適当である。 アンプルは便利な単位用量形態である。 タルク及び／または炭水化物担体もしくは結合剤等を有する錠剤、糖衣錠また はカプセルは、経口投与に特に適している。前記担体 は、ラクトース及び／またはコーンスターチ及び／またはジャガイモ澱粉である のが好ましい。甘くしたビヒクルを使用できる場合には、シロップ、エリキシル 等を使用し得る。 本発明の化合物は通常、医薬的に許容し得る担体中に単位用量当たり0.05〜10 0mgを含む単位形態で与えられる。 本発明の化合物の用量は、例えばヒトのような患者に薬剤として投与する時は 、0.1〜300mg／日、好ましくは10〜100mg／日である。 一般的な錠剤製造方法で製造し得る典型的錠剤は、活性化合物を5.0mg、乳糖 を67.0mg Ph．Eur.、Avicel（登録商標）を31.4mg、Amber-lite（登録商標）IR P88を1.0mg、マグネシイステアラス（magnesii stearas)を0.25mg Ph．Eur.含 む。 本発明の化合物は、本発明の化合物を必要とする被検者、例えばヒトを含む生 きた動物の身体に投与し得、所望であれば該化合物の医薬的に許容し得る酸付加 塩（例えばヒドロブロミド、ヒドロクロリドまたはスルフェート、いずれの場合 も通常のまたは一般的な方法、例えば溶液中遊離塩基を酸と共に蒸発乾固させる 方法で生成）の形態で、通常は医薬的に許容し得る担体もしくは希釈剤と同時ま たは一緒に投与し得、特に且つ好ましくは、経口投与であれ、直腸または非経口 投与（皮下を含む）であれ、医薬組成物の形態にして、疾患の治療に有効な量で 投与し得る。適当な用量範囲は、通常のように、正確な投与方法、投与形態、投 与の対称となる徴候、該当被検者及びその体重、担当医師または獣医の採択及び 経験に応じて、１〜200mg／日、10〜100mg／日、特に30〜70mg／日である。実施例１ （±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−ヒドロキシ−３−フェニル クロマン ステップ１： （±）−（シス−４−((７−メトキシ−３−フェニル)クロマン−４−イル)フェ ニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル ジクロロメタン（50ml）とトリエチルアミン(2.9ml、21mmol)との混合物中の （±）−シス−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル クロマン(5.0ｇ、15mmol)懸濁液を撹拌下におき、窒素雰囲気下０℃でトリフル オロメタンスルホン酸無水物(5.0ｇ、17mmol)で滴下処理し、該混合物をゆっく りと室温に暖めた。得られたかなり粘稠性の溶液をテトラヒドロフラン(100ml) で希釈し、更に24時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣 をジクロロメタン(200ml)及び10％酢酸水溶液(200ml)の間で分配した。有機層を 分離し、10％酢酸水溶液(100ml)、炭酸水素ナトリウム溶液（３×100ml）、ブラ イン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ジクロロメタン を溶離剤としてシリカゲル60上のカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した 。その結果、透明ゴム状生成物が得られ、これをジエチルエーテル及び石油から 結晶化すると、表題の生成物が無色結晶として得られた。 収率：2.88g（41％）の（±）−（シス−４−((７−メトキシ−３−フェニル)ク ロマン−４−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル。融点98〜9 9℃。 ステップ２： （±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メトキシ−３−フェニルク ロマン 還流冷却器と入口隔壁（inlet septum）とを具備した二首フラスコを炉で乾燥 し、これに窒素雰囲気下で、０℃に冷却した９−ボラビシロ［３．３．１］ノナ ン)(テトラヒドロフラン溶液中0.5Ｍ、4.74ml、2.37mmol)を充填した。１−ヘキ セン(199mg、2.37mmol)を加え、得られた混合物を７時間かけてゆっくりと室温 に暖めた。無水ジオキサン（20ml）、炭酸セシウム（1.05ｇ、3.23mmol）、テト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)(62mg、0.05mmol)及び（±） −（シス−４−((７−メトキシ−３−フェニル)クロマン−４−イル)フェニルト リフルオロメタンスルホン酸エステル(1.0ｇ、2.15mmol)を加え、得られた混合 物を24時間穏やかな還流に加熱した。該混合物を室温に冷却し、ヘキサン（20ml ）で希釈し、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム(l.6ml)及び30％過酸化水素（1ml）を 加え、得られた混合物を２時間撹拌して過剰ボランを破壊した。得られた混合物 を酢酸エチル(200ml)及び水(200ml)で希釈し、有機層を分離し、水(100ml)、ブ ライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ジクロロメタ ン中２％メタノールを溶離剤としてシリカゲル60上のカラムクロマトグラフィー で粗成生物を精製した。その結果、表題の化合物が透明油状物質として得られた 。 収率：0.758g（88％）の（±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メ トキシ−３−フェニルクロマン。 ステップ３： （±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−ヒドロキシ− ３−フェニルクロマン （±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル クロマン（0.46ｇ、1.15mmol）と無水塩酸ピリジン（6.60ｇ、57.4mmol）との混 合物をメルトとして18時間にわたり150〜155℃に加熱した。該混合物を室温に冷 却し、得られた橙色の蝋を、水(100ml)と熱エタノール（10ml）とジクロロメタ ン(100ml)との混合物に溶解した。有機層を分離し、水性層を更にジクロロメタ ン（３×50ml)で抽出した。有機層をまとめて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫 酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて黒色油状物質を得、ジクロロメタン中２％メ タノールを溶離剤としてシリカゲル60上のカラムクロマトグラフィーで精製する と、表題の化合物が赤色油状物質として得られた。 収率：158mg（35％）の（±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−ヒ ドロキシ−３−フェニルクロマン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バリー，ポール スタンレイ デンマーク国，デーコー―2400 ケベンハ ウン エンベー，ヨルトルムス アレ 48 (72)発明者 カンストルプ，アンデルス デンマーク国，デーコー―3060 エスペル ゲルデ，フレドスコウバイ ７セー (72)発明者 クリスチャンセン，リゼ ブロウン デンマーク国，デーコー―2800 リュング ビー，ソフュス スカンドルフス バイ ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 置換基Ｒ²及びＲ³がシス形に配置された下記の式Ｉ ［式中、Ｒ²はOH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、SH，SR⁴、トリハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及びフェニルからなる群 の中から独立して選択された１〜５個の置換基で任意に置換されていてもよいフ ェニルを表し、Ｒ³は−Ｘ−(CH₂)_n−Ｙ［式中、Ｘは原子価結合またはＳを表わ し、ｎは１〜12の整数であり、ＹはＨ、ハロゲン、OH，OR⁴，NHR⁴，N 群の中から独立して選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、Ｈ，OH、 ハロゲン、ニトロ、シアノ、SH，SR⁴、トリハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシからなる群の中から独立して選択された １〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₇複素環を表わす］で置 換されたフェニルであり、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである］ で示される化合物、該化合物の光学及び幾何学異性体、並びに医薬的に許容し得 るエステル、エーテル及び塩。 2. 置換基Ｒ²及びＲ³がシス形に配置された下記の式Ｉ ［式中、Ｒ²はOH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、SH，SR⁴、トリハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及びフェニルからなる群 の中から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいフ ェニルであり、Ｒ³は−Ｘ−(CH₂)_n−Ｙ［式中、Ｘは原子価結合またはＳを表し 、 立して選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、Ｈ，OH、ハロゲン、ニ トロ、シアノ、SH，SR⁴、トリハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル 及びＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシからなる群の中から独立して選択された１〜３個の置 換基で任意に置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₇複素環を表わす］で置換されたフェ ニルであり、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである］ で示される化合物、該化合物の光学及び幾何学異性体、並びに医薬的に許容し得 るエステル、エーテル及び塩。 3. 下記の式 または ［式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³は前述の定義に従う］ で示される請求項１または２に記載の化合物。 4. 下記の式［式中、ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｘは前述の意味を表わす］ で示される請求項１または２に記載の化合物。 5. 下記の式 ［式中、ｍは０〜10の整数であり、Ｘは前述の意味を表わす］ で示される請求項１または２に記載の化合物。 6. 下記の式 ［式中、ｍ及びＸは前述の意味を表わす］ で示される請求項１または２に記載の化合物。 7. 下記の式［式中、ｍ及びＸは前述の意味を表わす］ で示される請求項１または２に記載の化合物。 8. 下記の式 ［式中、Ｘは前述の意味を表わし、両方のＲ⁴は独立して前述の定義に従う］ で示される請求項１または２に記載の化合物。 9. 下記の式 ［式中、Ｘは前述の意味を表わし、Ｒ⁶はメトキシ、ヒドロキシ、トリフルオル メチル、フルオル及びクロルのうちの一つ以上の置換基を表わす］ で示される請求項１または２に記載の化合物。 10．（−）−シス−４−（４−（カルボキシメチル）フェニル）−７−ヒドロ キシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチル）フェ ニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル）−７−ヒド ロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル）−７ −ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３− ピロリジノプロピル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−４−（４−（カルボキシメチル）フェニル）−６−ヒドロキシ− ３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチル）フェ ニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル）−６−ヒド ロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル）−６ −ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼ ピノエチル）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−４−（４−（カルボキシメチル）フェニル）−７−ヒドロキシ− ３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチル）フェ ニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル）−７−ヒド ロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル）−７ −ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２− ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−４−（４−（カルボキシメチル）フェニル）−６−ヒドロキシ− ３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチル）フェ ニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル）−６−ヒド ロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル）−６ −ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４− ピペリジノブチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチル） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチル）フェニル）クロマン、 （−）−シス−４−（４−（カルボキシメチルチオ）フェニル）−７−ヒドロキ シ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチルチオ） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル）−７− ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルチオ ）フェニル）−７−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル チオ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−７−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−４−（４−（カルボキシメチルチオ）フェニル）−６−ヒドロキ シ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチルチオ） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェ ニル）−６−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルチオ）フェニル） −６−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチルルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル チオ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （−）−シス−６−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−４−（４−カルボキシメチルチオ）フェニル）−７−ヒドロキシ −３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニル メチルチオ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル）−７− ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルチオ）フェニル） −７−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル チオ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−４−（４−（カルボキシメチルチオ）フェニル）− ６−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシカルボニルメチルチオ） フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル）−６− ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルチオ）フェニル） −６−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピロリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピロリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ ンチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ キシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ プチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ クチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ ニルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（10−ピロリジノデ シルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（11−ピロリジノウ ンデシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（12−ピロリジノド デシルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノエ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノプ ロピルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（４−ピペリジノブ チルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（２−ペルヒドロアゼピノエチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（３−ペルヒドロアゼピノプロピル チオ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−４−（４−（４−ペルヒドロアゼピノブチルチ オ）フェニル）−３−フェニルクロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（４−（２ −ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−（ ４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 （＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−（ペンタフルオロフェニル） −４−（４−（２−ピロリジノエチルチオ）フェニル）クロマン、 の中から選択した請求項１または２に記載の化合物及びそのラセミ混合物を含む 任意の混合物。 11．純粋な鏡像異性体も含めて（±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル） −７−ヒドロキシ−３−フェニルクロマンである請求項１または２に記載の化合 物。 12．（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、 ａ）下記の式（II） で示される化合物と、下記の式（III） ［式中、Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物とをトリエチルアミン及び無水酢酸の存在下で反応させて、下 記の式（IV） ［式中、Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｂ）式（IV）の化合物を適当な水素化物還元剤で還元して、下記の式（Ｖ） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｃ）式（Ｖ）の化合物を適当な触媒の存在下で水素化して、３，４−シス形を 有する下記の式（VI） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｄ）式（VI）の化合物を塩化ジエチルチオカルバモイルと反応させて、下記の 式（VII） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｅ）式（VII）の化合物を好ましくはジエチルエーテル中約200℃で加熱して、 下記の式（VIII） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｆ）式（VIII）の化合物を適当な還元剤で還元して、下記の式（IX）［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｇ）式（IX）の化合物を適当な求電子剤でアルキル化して、下記の式（Ｘ） ［式中Ｒ⁵及びＹは前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｈ）式（Ｘ）の化合物を適当な脱保護剤、好ましくは塩酸ピリジン融解で脱保 護して、式（Ｉ）の化合物を生成するか、または、 ｉ）式（VI）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、 下記の式（ＸＩ） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｊ）式（ＸＩ）の化合物を適当な交差カップリング相手と交差カップリング反 応させて、下記の式（ＸII） ［式中Ｒ⁵及びＹは前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｋ）式（ＸII）の化合物を適当な脱保護剤、好ましくは塩酸ピリジン融解で脱 保護して式（Ｉ）の化合物を生成し、 ｌ）式（VI）の化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、下記の式（ ＸIII） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｍ）式（ＸIII）の化合物を、塩酸ピリジン融解または三臭化ホウ素のような 適当な脱保護剤で脱保護して、下記の式（ＸIV）［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わす］ で示される化合物を生成し、 ｎ）式（ＸIV）の化合物を適当な保護剤、例えば臭化ベンジルまたは４−メト キシベンジルブロミドと反応させて、下記の式（ＸＶ） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わし、Ｒ⁶はＨまたはメトキシである］ で示される化合物を生成し、 ｏ）式（ＸＶ）の化合物を適当な脱保護剤、例えばアルコール中水酸化ナトリ ウムまたは水酸化カリウムで脱保護して、下記の式（ＸVI） ［式中Ｒ⁵は前述の意味を表わし、Ｒ⁶はＨまたはメトキシである］ で示される化合物を生成するステップからなる前記製造方法。 13．エストロゲン関連疾患または症候群、好ましくはエストロゲン欠乏状態に 起因する哺乳動物の疾患または症候群の予防または治療に使用するための請求項 １から11のいずれか一項に記載の化合物。 14．骨損失、骨粗鬆症、心血管疾病、認識障害、老人性痴呆アルツハイマー型 、紅潮、尿生殖器萎縮、鬱病、躁病及び精神分裂症を含む閉経期症状、失禁、肥 満、鬱病、グルコース代謝の調節、月経困難症、切迫もしくは習慣流産、機能不 全性子宮出血、アクネ、多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存癌、分娩後乳汁分 泌の予防もしくは治療に使用するための、または避妊もしくは卵巣発達補助に使 用するための化合物であり、好ましくは骨損失または骨粗鬆症の予防または治療 に使用される請求項１から11のいずれか一項に記載の化合物。 15．請求項１から11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容し 得る塩を有効量含み且つ医薬的担体または希釈剤を含む医薬組成物。 16．経口投与用量単位または非経口投与用量単位の形態を有する請求項15に記 載の医薬組成物。 17．エストロゲン関連疾患または症候群、好ましくはエストロゲン欠乏状態に 起因する哺乳動物の疾患または症候群を予防または治療する医薬を製造するため の請求項１から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。 18．骨損失、骨粗鬆症、心血管疾病、認識障害、老人性痴呆アルツハイマー型 、紅潮、尿生殖器萎縮、鬱病、躁病及び精神分裂症を含む閉経期症状、失禁、肥 満、鬱病、グルコース代謝の調節、月経困難症、切迫もしくは習慣流産、機能不 全性子宮出血、アクネ、多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存癌、分娩後乳汁分 泌の予防もしくは治療に使用するための医薬、または避妊もしくは卵巣発達補助 に使用するための医薬、好ましくは骨損失または骨粗鬆症の予防または治療に使 用される医薬を製造するための請求項１から11のいずれか一項に記載の化合物。 19．エストロゲン関連疾患または症候群、好ましくはエストロゲン欠乏状態に 起因する哺乳動物の疾患または症候群を治療または予防する方法であって、その 必要がある被検者に請求項１から11のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与 することからなる前記方法。 20．骨損失、骨粗鬆症、心血管疾病、認識障害、老人性痴呆アルツハイマー型 、紅潮、尿生殖器萎縮、鬱病、躁病及び精神分裂症を含む閉経期症状、失禁、肥 満、鬱病、グルコース代謝の調節、月経困難症、切迫もしくは習慣流産、機能不 全性子宮出血、アクネ、多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存癌、分娩後乳汁分 泌を治療もしくは予防する方法、または卵巣発達を補助する方法、好ましくは骨 損失または骨粗鬆症を予防または治療する方法であって、その必要がある被検者 に請求項１から11のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することからなる 前記方法。 21．オスまたはメスの哺乳動物に請求項１から11のいずれか一項に記載の化合 物を有効量投与することからなる避妊方法。