JP2002515908A - エストロゲン関連疾患または症候群の防止または治療に有効なピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の治療用活性化合物、同化合物の調整方法及び該化合物を含む医薬成分に関する。本新規化合物はエストロゲン関連疾患または症候群の防止または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 エストロゲン関連疾患または症候群の防止または治療に有効なピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン誘導体 発明の分野 本発明は新規ピロロ［２，１，５−ＣＤ］インドリジン誘導体と、これら化合 物のエストロゲン関連疾患または症候群、好ましくはほ乳類に於けるエストロゲ ン欠損状態を原因とする疾患または症候群、特に骨消失、骨粗鬆症、心臓血管疾 患、認知障害、老人性痴呆−アルツハイマー型、顔面紅潮や尿生殖器の萎縮を含 む閉経兆候、月経困難、切迫または習慣性流産、不正子宮出血、ニキビ、男性型 多毛症、前立腺ガン、分娩後乳汁分泌の防止または治療への利用、及びこれら化 合物の避妊法としての、または卵巣発達補助剤としての利用に関する。 発明の背景 閉経に伴うオステオペニアは公衆衛生の大きな問題の一つである。チェックを 怠ると骨消失が蓄積し、骨格構造の完全性が失われ、結果として腰部、脊椎およ び大腿部の痛みのある衰弱性の骨折を引き起こす。骨折のリスクならびに発生を 少なくするために、骨吸収を阻害して骨格量を保存す治療法の開発に努力が払わ れている。各種治療法にあって、エストロゲン交換治療は現在も閉経後の骨粗鬆 症の発生阻止に好適な方法とされている（Ｌｉｎｄｅｓｙ Ｒ、Ｈａｒｔ ＤＭ 、ＭａｃＣｌｅａｎ Ａ １９７８、”閉経管理に於けるエストロゲン／プロエ ストロゲンの役割（Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ／ｐｒｏｅｓｔ ｏｒｏｇｅｎ ｉｎ ｔｈ ｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ”、Ｃｏｏｋｅ ＩＤ、編集、閉経管理に於けるエストロゲンおよびプロエストロゲンの役割に 関するシェフィーエルド大学シンポジウムの記録（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏ ｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｄ ｐｒｏｅｓｔｒｏ ｇｅｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕ ｓｅ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＵＫ：ＭＴＰ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．ｐｐ．９− ２５；Ｍａｒｓｈａｌｌ ＤＨ，Ｈｏｒｓｍａｎｎ Ａ，Ｎｏｒｄｉｎ ＢＥＣ １９７７、”閉経後骨粗鬆症の防止と管理（Ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｓｔ−ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｏｓ ｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）”、Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｓｃａ ｎｄ（Ｓｕｐｐｌ）６３：４９−５６；Ｒｅｃｋｅｒ ＲＲ，Ｓａｖｉｌｌｅ ＰＤ、Ｈｅａｎｅｙ ＲＰ １９７７、”閉経後の女性に於ける骨消失に及ぼす エストロゲンと炭酸カルシウムの影響（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｏｎ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ｉｎ ｐｏｓｔ−ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ”、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．８７：６４９−６５５；Ｎａｃｈｔｉｇａｌｌ ＬＥ、Ｎａｃｈｔｉ ｇａｌｌ ＲＨ、Ｎａｃｈｔｉｇａｌｌ ＲＤ，Ｂｅｃｋｍａｎ ＥＭ １９７ ９、”エストロゲン交換治療（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔ ｈｅｒａｐｙ）”、Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ．５３；２７７−２８１）、 また現在ではエストロゲンが骨折の発生とリスクを有意に低下させることも受け 入れらている（Ｋｒｉｅｇｅｒ Ｎ，Ｋｅｌｓｅｙ ＪＬ、Ｈｏｌｆｏｒｄ Ｔ Ｒ、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ Ｔ １９８２、 ”閉経後女性に於ける臀部骨折の疫学的研究（Ａｎ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉ ｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｈｉｐ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎ ｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ”、ＡｍＪ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１１６：１４１ −１４８；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ ＴＡ，Ｐｏｌａｎｓｋｙ ＳＭ，Ｆｅｉｎｓ ｔｅｉｎＡＲ １９７９、”臀部および遠位部撓骨の骨折に対する閉経後エスト ロゲン防止；症例治療研究（Ｐｏｓｔ−ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｅｓｔｒｏｇｅ ｎｓ ｐｒｏｔｅｃｔ ａｇａｉｎｓｔ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｈｉｐ ａｎｄ ｄｉｓｔａｌ ｒａｄｉｕｓ；Ｃａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ ）”Ｌａｎｃｅｔ ２：７０５−７０９；Ｐａｇｉｎｉｎｉ−Ｈｉｌｌ Ａ，Ｒ ｏｓｓ ＲＫ、Ｇｅｒｋｉｎｓ ＶＲ、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ＢＥ、Ａｒｔｈｕ ｒ Ｍ，Ｍａｃｋ ＴＭ １９８１、”閉経後エストロゲン治療と臀部骨折（Ｍ ｅｎｏｐａｕｓａｌ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｈｉｐ ｆ ｒａｃｔｕｒｅｓ）”、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．９５：２８−３１；Ｗ ｅｉｓｓ ＮＳ、Ｕｒｅ ＣＬＮＢａｌｌａｒｄ ＪＨ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ａ Ｒ，Ｄａｌｉｎｇ ＪＲ １９８０、”エストロゲンの閉経後利用による臀部お よび下部前腕部骨折のリスクの低下（Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｆ ｒａｃｔｕｒｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｉｐ ａｎｄ ｌｏｗｅｒ ｆｏｒｅａｒ ｍ ｗｉｔｈ ｐｏｓｔ−ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇ ｅｎ）”、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ．３０３：１１９５−１１９８）。 骨格に及ぼすエストロゲン交換治療の有効作用は明瞭であるが、心臓血管系に 対するエストロゲンの有益作用を示す証拠がある。これまでの研究は、この作用 は血清脂質に対するエストロゲンの作用に拠るものであるとしているが、最近の データはこの脂質プロフィ ールへの作用に加えて、エストロゲンが血管壁の伸展性にも直接作用し、末梢抵 抗を低下しアテローム性動脈硬化を防止する事を示している（Ｌｏｂｏ ＲＡ １９９０、”エストロゲン治療の心臓血管系への適応（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕ ｌａｒ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍ ｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎａｅｃｏｌ ｏｇｙ，７５；１８Ｓ−２４Ｓ；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ ＭＥ、Ｋａｒａｓ ＲＨ １９９４、”エストロゲンと血管壁（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｂ ｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌ ｗａｌｌ）”、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉ ｎ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１９９４（９）：６１９−６２６）。得られた疫学 データによれば、これら生理学的および薬学的なエストロゲン作用のもつ全体と してのインパクトは、女性に関しては年齢に関係なく心臓血管の罹病率および死 亡率を低下させる（Ｋａｎｎｅｌ ＷＨ、Ｈｊｏｒｔｌａｎｄ Ｍ，ＭｃＮａｍ ａｒａ ＰＭ １９７６”閉経と心臓血管病のリスク：フラミンガム研究（Ｍｅ ｎｏｐａｕｓｅ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｕｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｓｔｕｄｙ）、Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅ ｄ、８５：４４７−５５２）。さらに最近の分析では、閉経後エストロゲン交換 治療により心臓血管病のリスクは約５０％低下すると結論されている（Ｓｔａｍ ｐｆｅｒ ＭＪ、Ｃｏｌｄｉｔｚ ＧＡ １９９１、”エストロゲン交換治療と 冠心臓病：疫学的証拠の定量証明（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ： ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉ ｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ”、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｍｅ ｄｉｃｉｎｅ，２０：４７−６３）。 骨および心臓血管系に対するエストロゲンの有益作用に加え、現在エストロゲ ン交換治療は中枢神経系にも有益であることを示唆するデータがある。ヒト被験 者を対象とした短期間の研究からは、閉経後女性ではエストロゲンの増加レベル が高いほど記憶スコアが高いことが示されている（Ｋａｍｐｅｎ ＤＬ，Ｓｈｅ ｒｗｉｎ ＢＢ １９９４、”健康閉経後女性に於けるエストロゲンの利用と単 語記憶（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｕｓｅ ａｎｄ ｖｅｒｂａｌ ｍｅｍｏｒｙ ｉ ｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ）”、Ｏｂｓ ｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ、８３（＆）：９７９−９８３ ）。さらに、手術による閉経後女性に対する外来性のエストロゲン投与は特に短 期の記憶を増強する。また、認識に及ぼすエストロゲンの作用は疫学所見の様に 短期効果に限定されていないと考えられることから、エストロゲン治療は女性の アルツハイマー型老人性痴呆のリスクを有意に下げることを示唆している（Ｐａ ｇａｎｉｎｉ−Ｈｉｌｌ Ａ，Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ＶＷ，１９９４、”女性に 於けるエストロゲン欠損とアルツハイマー病のリスク（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｄｅ ｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓ ｅａｓｅ ｉｎ ｗｏｍｅｎ）”、Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ，１４０：２ ５６−２６１；Ｏｈｋｕｒａ Ｔ，Ｉｓｓｅ Ｋ、Ａｋａｚａｗａ Ｋ，Ｈａｍ ａｍｏｔｏ Ｍ、Ｙｏｓｈｉｍａｓａ Ｙ，Ｈａｇｉｎｏ Ｎ、１９９５，”ア ルツハイマー型痴呆女性患者に於ける長期エストロゲン交換治療：７症例報告（ Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａ ｐｙｉｎ ｆｅｍａｌｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｏ ｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｔｙｐｅ：７ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｓ” 、Ｄｅｍｅｎｔｉａ，６：９９−１０７ ）。エストロゲンが認識機能を高めるメカニズムは不明であるが、脳血流（Ｇｏ ｌｄｍａｎ Ｈ，Ｓｋｅｌｌｅｙ Ｅｂ，Ｓａｎｄｍａｎ ＣＡ、Ｋａｓｔｉｎ ＡＪ，Ｍｕｒｐｈｙ Ｓ，１９７６、”ホルモンと局所脳血流（Ｈｏｒｍｏｎ ｅｓ ａｎｄ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｂｒａｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ）”、Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｅｖ．５（ｓｕｐｐｌ １）：１６５− １６９；Ｏｈｋｕｒａ Ｔ，Ｔｅｓｈｉｍａ Ｙ、Ｉｓｓｅ Ｋ、Ｍａｔｓｕｄ ａ Ｈ、Ｉｎｏｕｅ Ｔ，Ｓａｋａｉ Ｙ，Ｉｗａｓａｋｉ Ｎ、Ｙａｏｉ Ｙ ，１９９５、”エストロゲンは閉経後女性の脳および小脳の血流を増加する（Ｅ ｓｔｒｏｇｅｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｎｄ ｃｅｒｅｂ ｅｌｌａｒ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗｓ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ）”、Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ；Ｊ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ Ｍｅｎｏｕｐａ ｕｓｅ Ｓｏｃ．２（１）：１３−１８）及び神経細胞活動に対する直接作用が （Ｓｉｎｇｈ Ｍ，ＭｅｙｅｒＥＭ，ＳＩｍｐｋｉｎｓ ＪＷ、１９９５，”雌 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの皮質および海馬域に於ける脳由来神経栄 養ファクターメッセンジャーリボ核酸の発現に及ぼす卵巣摘出とエストラジオー 交換の作用（Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ ａｎｄ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｎ ｂｒａｉｎ ｄｅｒｉｖ ｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ｒｉｂ ｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｏｒｔｉｃａｌ ａｎｄ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｆｅｍ ａｌｅＳｐａａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ）、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ ｙ、１３６：１３２０−２３２４；ＭｃＭｉｌｌａｎ ＰＪ．Ｓｉｎｇｅｒ Ｃ Ａ、Ｄｏｒｓａ ＤＭ，１９９６，”成 体雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの基底前脳に於けるｔｒｋＡおよびコ リンアセチルトランスフェラーゼｍＲＮＡ発現に及ぼす卵巣摘出およびエストロ ゲン交換の効果（Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ ａ ｎｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｎ ｔｒｋ ａｎｄ ｃｈ ｏｌｉｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓ ｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂａｓａｌ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｄ ｕｌｔ ｆｅｍａｌｅ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ）”、Ｊ Ｎｅ ｕｒｏｓｃｉ．，１６（５）：１８６０−１８６５）これら有益作用の強力なエ フェクターである可能性が推測される。 天然に発生するエストロゲンとエストロゲン活性を示す合成成分を単独、また は組み合わせる治療応用は上記の慢性状態に限定されるものではない。さらに、 エストロゲン治療の従来の応用としては次のものも含む：閉経症状の鎮静（例え ば、顔面紅潮や泌尿性器萎縮）；経口避妊薬；切迫または習慣性流産の防止；月 経困難の鎮静；機能障害性子宮出血の鎮静；卵巣発達の補助；アクネの治療；女 性に於ける体毛の過剰成長の軽減（男性型多毛症）；前立腺ガンの治療；および 閉経後乳汁分泌の抑制［Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９８５、１４２１−１４２３ページ］。 エストロゲン交換は広範囲の器官系および組織に有益な効果を示すか議論ある ところであるが、エストロゲン投与量と期間の増大に伴い子宮内膜増殖症及び腫 瘍のリスクが高くなる。併用型環状プロゲスチンの利用は子宮内膜病変のリスク を下げるが、定期的な月経 が再び起こることから多くの患者より拒否されている。子宮内膜へのエストロゲ ンの刺激作用に加え、長期エストロゲン交換と乳ガンのリスク上昇との間に関連 性に関して多くの相反する報告がある（Ｂｅｒｇｋｖｉｓｔ Ｌ，Ａｄａｍｉ ＨＯ、Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｉ、Ｈｏｏｖｅｒ Ｒ，Ｓｃｈａｉｒｅｒ Ｃ，１９８ ９、”エストロゲンとエストロゲン−プロゲスチン交換後の乳ガンのリスク（Ｔ ｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｅｓｔｒｏ ｇｅｎ ａｎｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｐｒｏｇｅｓｔ ｉｎ ｒｅｐｌａｃｅｍ ｅｎｔ）、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ、３２１：２９３−２９７；Ｃｏｌｄｉｔｚ ＧＡ、Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ ＳＥ、Ｈｕｎｔｅｒ ＤＪ、Ｗｉｌｌｅｔｔ Ｗ Ｃ、Ｍａｎｓｏｎ ＪＥ、Ｓｔａｍｐｆｅｒ ＭＪ、Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ Ｃ， Ｒｏｓｎｅｒ Ｂ、Ｓｐｅｉｚｅｒ ＦＥ、１９９５、”エストロゲンとプロゲ スチンの利用と閉経後女性に於ける乳ガンのリスク（Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｅ ｓｔｒｏｇｅｎｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ）、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ、３３２（２４）：１５８９−１５９３ ）。さらに、エストロゲン交換には生命に脅威ではないものエストロゲンの利用 が禁忌であり、患者同意を得にくくしている別の副作用もある。 これまでの論議より、子宮及び乳房に対する無用の副作用の無い状態に、骨、 心臓血管系および中枢神経系にエストロゲンの有益な作用を及ぼすことができる 治療法の開発が、”安全なエストロゲン”の提供をもたらすこととなり、エスト ロゲン交換治療の利益を享受できる患者の数を飛躍的に増やすと考えられる。従 ってエストロゲンが多くの体部および疾病状態に対し有益な作用を及ぼすという 認識から、現在も各種の体部組織を選択的に標的とできるエストロゲンアゴニス トの開発が求められている。 米国特許第２、９８６、５６３号は本発明のクレームするシクラジン類を開示 している。しかし、該明細書にはこれら化合物がエストロゲンレセプターに於い て活性であることを教示、または示唆してはいない。 発明の説明 本発明は、 式中のＲ¹が場合によりハロゲン、ＣＨ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＯＣＨ₃またはベ ンジルオキシより選択される１または２の置換基により置換されるフェニル であり； Ｒ²がＨ、Ｃ_1-4−アルキルまたはＣＯ−Ｒ⁸−Ｏ−Ｒ⁹−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中のＲ⁸ がフェニレンでありＲ⁹がＣ_1-2−アルキレンであり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が共にピペ リジノ環を形成する窒素原子である）であり； Ｒ³がＨであり； Ｒ⁴がＨ，ＯＨ、ＯＣＨ₃またはＯＣＯＣＨ₃であり； Ｒ⁵がＨ，ＯＨまたはベンジルオキシであり、 Ｒ⁶がＨ、ハロゲン、Ｃ_1-2−アルキル、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＣＨ₃、Ｃ Ｏ−Ｒ¹²−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（式中 のＲ¹²はＣ_1-2−アルキレン、Ｒ¹⁵はＣ_1-7−アルキレン、Ｒ¹³及びＲ¹⁴はピペリ ジノ環を形成する窒素である）、または場合によりＯＨまたはベンジルオキシで 置換されるフェニルであり； Ｒ⁷がＨ，ハロゲン、Ｃ_1-2−アルキル、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＣＨ₃、Ｃ Ｏ−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｏ−Ｒ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、ＣＯ−Ｒ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹−Ｎ Ｒ²⁰Ｒ²¹、Ｒ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹−ＮＲ²⁰Ｒ²¹またはＲ²²−ＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中のＲ¹⁶と Ｒ¹⁷は独立にＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ¹⁸はフェニレン、Ｒ¹⁹はＣ_1-2−アルキレ ン、Ｒ²⁰及びＲ²¹は共にピペリジノ環を形成する窒素であり、Ｒ²²はＣ_1-7−ア ルキレンである）であり、 Ｒ¹が非置換型フェニルの場合は、Ｒ⁴とＲ⁵は共にＨでない式１の化合物； あるいはその幾何学的または光学的イソマー、医薬として受け入れ可能なエス テル、エーテルまたは塩を提供する。 上記式に用いられた一般的化学用語は、その通常の意味を有する。 Ｃ_1-7−アルキルという語には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、ｓ−ブチル、イソプチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチ ル等の直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。 Ｃ_1-7−アルキレンという語は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、プロピレン、エ チルエチレン等の直鎖または分枝鎖のアルキレン基を含む。 ハロゲンという語は塩素、臭素、ヨード及びフッ素を意味する。 本発明の化合物は新規エストロゲンアゴニストであり、骨粗鬆症の防止と治療 ；心臓血管病の防止と治療；神経ペプチドＹ過剰に伴 う生理学的障害の治療と防止（例えば肥満症、抑鬱症等）；および非インシュリ ン依存型糖尿病の様なグルコース代謝の制御；及び女性に於けるアルツハイマー 型老人性痴呆症の防止と治療に有効である。さらに、これらアゴニストは経口避 妊薬；閉経兆候（のぼせ、子宮萎縮、抑鬱、躁病、分裂病等）の鎮静；失禁；切 迫または習慣性流産の防止；月経困難症の鎮静；機能不全性子宮出血の鎮静；卵 巣発達の補助；アクネの治療；女性に於ける過剰な体毛増殖（男性型多毛症）の 軽減；前立腺ガンの治療；及び分娩後乳汁分泌の抑制に有効である。こいれら薬 剤はまた血清コレステロールも低下し、血漿脂質プロフィールに有益な作用を及 ぼす。 本発明の化合物は骨および心臓血管組織内のエストロゲンアゴニストであるが 、同時に他の標的器官の抗エストロゲン体としても作用することができる。例え ば、これら化合物は乳房組織や結腸において抗エストロゲンとして作用すること ができ、従って乳ガンや結腸ガンの様なエストロゲン依存型の癌の防止と治療に も有効であろう。 ”治療”という語には、上記疾患／適用症／状態の治療、防止、予防を含み、 あるはこれら病気／適用症／状態の特徴的兆候の緩和を含む。 本発明の好適な化合物は； 式中のＲ¹が場合によりＯＨ、ＯＣＨ₃により置換されるフェニルであり； Ｒ²がＨ、Ｃ_1-3−アルキルであり； Ｒ⁴がＨ，ＯＨまたはＯＣＨ₃であり； Ｒ⁵がＨまたはＯＨであり、 Ｒ⁶がＣＯ−Ｒ¹²−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴またはＲ¹⁵−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（式中のＲ¹²は上記に同 じであり、Ｒ¹⁵はＣ_4-7−アルキレンでありＲ¹³及び Ｒ¹⁴は上記に同じである）であり； Ｒ⁷がＲ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹−ＮＲ²⁰Ｒ²¹及びＲ²²−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰（式中のＲ¹⁸とＲ¹⁹は 上記に同じであり、Ｒ²²はＣ_4-7−アルキレンであり、Ｒ²⁰とＲ²¹は上記に同じ である）である化合物である。 最も好適な化合物は次のものである； ジメチル４−エチル−６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２ ，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−カルボキシレート、 ４−エチル−６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸、 １−エチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１ ，５−ｃｄ］インドリジン， ６−アセトキシ−２−（４−アセトキシフェニル）−１−エチルピロロ［２，１ ，５−ｃｄ］インドリジン， ４−アセチル−１−エチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピロ ロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン， ４−アセチル−１−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシピ ロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン， ４−アセチル−１−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル） ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン， メチル６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピロロ［２， １，５−ｃｄ］インドリジン−１−カルボキシレート、 ジメチル４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピロロ［２ ，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキ シレート、 ジメチル６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピロロ［２ ，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル６−メトキシ−４−メチル−３−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−エチル−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−エチル−６−メトキシ−３−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル７−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２ ，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃ ｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−エチル−３−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロロ［２ ，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５− ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−エチル−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２， １，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸 ６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸、 ４−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン−１，２−ジカルボン酸 ４−エチル−６−メトキシ−３−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリ ジン−１，２−ジカルボン酸 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン −１，２−ジカルボン酸 ７−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸 ６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン−１，２−ジカルボン酸 ４−エチル−３−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン−１，２−ジカルボン酸 ４−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸 ４−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イ ンドリジン−１，２−ジカルボン酸、 ４−エチル−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２，１，５− ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸、 １−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン、 １−エチル−６−メトキシ−２−フェニルピロロ［２，１，５−ｃ ｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン、 ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン ６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン、 ２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン 、 １−エチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 １−ｎ−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イ ンドリジン、 １−エチル−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２，１，５− ｃｄ］インドリジン、 ４−アセチル−１−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イ ンドリジン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン、 １−エチル−６−ヒドロキシ−２−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン、 １−エチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン、 ４−アセチル−１−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロフェニル）ピロロ［２，１，５− ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 １−ｎ−ブチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）３−［４−（２ −ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン 、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−ピペリジノヘキシル ）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ トキシ）ベンゾイル］ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２ −ピペリジノエトキシ）フェニル］ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１−オキソ−３−ピペリ ジノプロピル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １，４−ジエチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２， １，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ピペリジノプロビル） ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−ピペリジノプロピル ）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル） ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２，４−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５− ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 ４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、 ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ ル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ ニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−ピペリジノエ トキシ）フェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−ピペリジノエト キシ）フェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 またはその幾何学的的あるいは光学的イソマー、医薬品として受け入れられるエ ステル、エーテルまたは塩である。 シクラ［３，２，２］アジン（例えば、ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリ ジン）の調製法はＡｄｃａｎｃｅｓ ｉｎ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅ ｍｌｓｔｒｙ Ｖｏｌ．２２、ｐ３２１−３６５、１９７８、表題：シクラジン およびその関連Ｎ−架橋環状体（Ｃｙｃｌａｚｉｎｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅ ｄ ｄＮ−ｂｒｉｄｇｅｄ Ａｎｎｕｌｅｎｅｓ）、ならびにＳｙｎｔｈｅｓｉ ｓ，Ｖｏｌ．４、ｐ．２０９−３６、１９７６の総説、表題：インドリジン核の 構築法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｕｓ）に良く記載されている。中間 体インドリジンの調整法についても文献、例えばＲｕｓｓｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ Ｒｅｗｉｅｗｓ、４４（９）、１９７５；表題：インドリジン（Ｉｎｄｏ ｌｉｚｉｎｅｓ）に良く記載されている。 本発明はさらに次の工程を含む、式（Ｉ）の化合物の一般的調整法にも関連す る： ａ）式中のＲ²−Ｒ⁵が上記と同義である式（ＩＩ）の化合物を、式中のＲ¹が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物と、好適な溶媒、好ましく はアセトン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中に反応せしめ、 式中のＲ¹−Ｒ⁵が上記に同義の式（ＩＶ）の化合物を形成し； ｂ）式（ＩＶ）の化合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と反応せしめ、式中のＲ¹ −Ｒ⁵が上記に同義の式（Ｖ）の化合物を形成し； ｃ）式（Ｖ）の化合物を式中のＲ⁶とＲ⁷が独立にＨ、ＣＯＯＣＨ₃またはＣＯ ＣＨ₃であり、少なくともＲ⁶とＲ⁷の一つがＣＯＯＣＨ₃またはＣＯＣＨ₃である 式（ＶＩ）の化合物と好適な溶媒、好ましくはトルエン中に反応せしめ、 ジヒドロ中間体を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン （ＤＤＱ）で酸化し、式中のＲ¹−Ｒ⁷が上記に同義の式（Ｉ）の化合物を形成し ； ｄ）式中のＲ⁶とＲ⁷が独立にＣＯＯＣＨ₃である式（Ｉ）の化合物を、好適な 塩基、好ましくはメタノール中の水酸化カリウムで加水分解し、式中のＲ⁶とＲ⁷ がＣＯＯＨであり、Ｒ¹−Ｒ⁵が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得； ｅ）式中のＲ⁶とＲ⁷が独立にＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物 を、好ましくはキノリン中で銅と反応せしめ、式中のＲ⁶とＲ⁷がＨであり、Ｒ¹ −Ｒ⁵が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得； ｆ）式中のＲ¹が場合によりハロゲンまたはＣＨ₃で置換されるメトキシフェニ ルであり、Ｒ⁴がＨまたはＯＣＨ₃である式（Ｉ）の化合物を塩化メチレン中に三 臭化ホウ素と、または塩化ピリジニウム融合により脱メチル化し、式中のＲ¹が 場合によりハロゲンまたはＣＨ₃で置換されたヒドロキシフェニルであり、Ｒ⁴が ＨまたはＯＨであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が上記と同義である式（Ｉ） の化合物を得る。 本発明はさらに次の工程を含む式（Ｉ）の化合物の合成方法にも関する： ａ）式中のＲ¹−Ｒ⁶が上記と同義である式（ＶＩＩ）の化合物を、 ｎ−ブチルリチウムと反応せしめた後、式中のＲ⁷が上記と同義である式（ＶＩ ＩＩ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミド（ＶＩＩＩ）と反応せしめ、 次いで加水分解し式中のＲ¹−Ｒ⁷が上記に同義の式（ＩＸ）の化合物を形成し； ｂ）酢酸で処理し式（ＩＸ）の化合物を閉環し、式中のＲ¹−Ｒ⁷が上記に同義 の式（Ｉ）の化合物を形成する。 本発明は、次の工程を含む式（Ｉ）の化合物の合成法にも関する。 ａ）式中のＲ⁶とＲ⁷が水素である式（Ｉ）の化合物を、酢酸中に臭素と反応せ しめ、式中のＲ¹−Ｒ⁵が上記と同義であり、Ｒ⁶が臭素、Ｒ⁷が水素である式（Ｉ ）の化合物を得、 ｂ）式中のＲ⁶が臭素である式（Ｉ）の化合物をフェニル硼素酸とパラジウム （０）触媒、好ましくはテトラキトリスフェニルフォスフィンパラジウム（０） 存在下、好適なスズキ交叉結合条件で反応せしめ、式中のＲ⁶がフェニル、また は置換型フェニル基であり、Ｒ¹−Ｒ⁵が上記に同義であり、Ｒ⁷が水素である式 （Ｉ）の化合物を得、 ｃ）式中のＲ¹がベンジルオキシフェニルであり、Ｒ⁵がベンジルオキシまたは Ｈである式（Ｉ）の化合物を、炭素上のパラジウム触媒と水素ガスを利用して脱 ベンジル化し、式中のＲ¹がヒドロキシフェニルであり、Ｒ⁵がＨまたはＯＨ、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷が上記に同義である式（Ｉ）の化合物を得る。 薬剤として受け入れられる塩には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、 酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸 塩の様な無機および有機酸、または当業者公知のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａ ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）内掲載の同様の薬剤として受け入れられ る無機または有機酸追加塩を含む。本発明の化合物は当業者公知の方法を利用し 、標準的な低分子溶媒と溶媒化合物を形成するだろう。 Ｉｎ ｖｉｔｒｏエストロゲンレセプター結合アッセイ Ｉｎ ｖｉｔｒｏレセプター結合アッセイを利用し、本発明の化合物のエスト ロゲンレセプター結合アフィニティーを決定した。このアッセイは、本発明の化 合物のウサギ子宮より得たエストロゲンレセプター（ＥＲ）からの³Ｈ−１７β −エストラジオール（１７β−Ｅ２）置換能力を測定する。実験的には、ウサギ 子宮体組織のＥＲに富んだサイトゾルをウサギの筋肉より単利したＥＲに乏しい サイトゾルで希釈し、０．５ｎＭの³Ｈ−１７β−Ｅ２のおよそ２０−２５％の 最大結合を得た。各アッセイについて、新鮮なサイトゾルの一部を分析日に融解 し、アッセイ緩衝液にておよそ３ｍｇサイトゾル蛋白／ｍｌまで希釈した。アッ セイ緩衝液（ＰＢ）は次の通りである：１０ｍＭのＫ₂ＨＰＯ₄／ＫＨ₂ＰＯ₄、１ ．５ｍＭのＫ₂ＥＤＴＡ、１０ｍＭのモノチオグリセロール、１０ｍＭのＮａ₂Ｍ ｏＯ₄．２Ｈ₂Ｏ、１０％のグリセロール（ｖ／ｖ）；ｐＨ７．５．放射性−不活 性型１７β−Ｅ２はＳｉｇｍａより得た。試験液は適当な溶媒（エタノールまた はＤＭＳＯ）で８×１０−３Ｍの濃度に調整し、ＰＢまたはＤＭＳＯにより段階 希釈体を調製した。各試験濃度についてその一部１０μｌを、２０μｌの³Ｈ− １７β−Ｅ２（アッセイ濃度は０．４ｎＭに等しい）と５０μｌのサイトゾルを 前もって加えて於いたマイクロタイタープレート中に２サンプルづつ反応した。 コントロールのサンプルと最大結合サンプルについては、試験化合物の代わりに １０μｌのＰＢを加えた。 １８−２０時間、４℃に反応した後、１００μｌのＤＣＣスラリ ー［０．５％の活性炭（Ｓｉｇｍａ）と０．００５％のデキストランＴ７０（Ｐ ｈａｒｍａｃｉａ）のＰＢ］を各サンプルに加え反応を停止し、更に１５分間、 ４℃で攪拌した。サイトゾルの代わりに０．３％のＢＳＡ５０μｌをＰＢに加え たものを利用し、ＤＣＣのバックグランドの数値を得た。 結合型及び遊離型³Ｈ−１７βＥ２を調製するために、タイターテック（Ｔｉ ｔｅｒｔｅｋ）プレートを１０分間（８００×ｇ）、４℃で遠心分離し、Ｏｐｔ ｉｆｌｏｕｒシンチレーション液を用いたシンチレーション測定用に各サンプル から一部１００μｌを取り出した。標準サンプルとコントロールサンプルは４回 測定分反応したが、試験化合物は２回測定分反応した。各サンプルの１分当たり のカウント数（ｃｐｍ）を計算し、バックグランド（ＤＣＣ）を引いて、³Ｈ− １７β−Ｅ２の最大結合率を決定した。個々のｃｐｍを試験化合物の推定濃度（ 対数スケール）に対してプロットし、ＩＣ５０は最大結合の５０％を置換するの に必要な化合物濃度を表した。 骨無機質密度 骨無機質含有量（ＢＭＣ）を示す値である骨無機質密度（ＢＭＤ）は、骨強度 の８０％以上に関与している。加齢に伴うＢＭＤの消失と閉経による消失の加速 は骨格強度を低下させ、特定部位を骨折しやすくする；即ち、最も顕著な部位は 脊椎、腰部および臀部である。真の骨密度はアルキメデスの原理を利用して重力 的に測定できる（非浸襲技術）。ＢＭＤはまた二重エネルギーＸ線吸光度法（Ｄ ＥＸＡ）を利用しても非浸襲的に測定することができる。当研究室では、卵巣摘 出したラットのエストロゲン欠損によるＢＭＤの変化を重力法により評価してい る。卵巣摘出後（卵巣の手術による除去）、動物を賦形剤、陽性コントロールで ある１７β−Ｅ２及び／ま たはその他のエストロゲンアゴニストで処理した。これら研究の目的は、ヒトの 病気の齧歯類モデルに於ける本発明の化合物の骨消失を防止する能力を評価する ことである。 雌のＳｐａｒｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約、３ないし５月齢）または雌の Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（約３ないし５月齢）に両側性に卵巣摘出ま たはシャム手術を行った。麻酔から回復した後、最低各群８匹以上になる様に動 物を無作為に次の群に割り付けた： 賦形剤処理のシャム動物； 賦形剤処理の卵巣摘出動物； ２５μｇエストラジオール／ｋｇ処理の卵巣摘出動物；及び ２００μｇ／ｋｇの試験化合物処理の卵巣摘出動物。 全ての化合物は秤量して生理食塩水中の賦形剤溶媒に溶解し、動物を３５日間 皮下注射処理した。３５日間のプロトコール終了時に、動物を屠殺し大腿骨を切 り出し、付着した柔組織を洗いとった。ラットでは、肉を除いた大腿骨の末端１ ｃｍをダイアモンドホイールソーで切り取り、７０％エチルアルコール中に固定 した（マウスでは末端．５ｃｍを切り取り、固定した）。７０％エチルアルコー ル（ＥｔＯＨ）で固定した後、自動組織プロセッサーを用いて骨標本を１００％ に至るアルコールシリーズ中で脱水した。脱水プログラムの後、クロロホルムで 脱脂し、蒸留水中で再水和した。全ての自動組織プロセッシングは真空下に実施 された。水和した骨の重量を密度測定キットを装着したＭｅｔｔｌｅｒ社製秤で 空気中と水中に懸垂して状態で測定した。空気中での各サンプルの重量を、空気 中での重量と水中での重量の差で除して、総骨密度；即ち単位組織容積当たりの 有機マトリックスとミネラル量、を決定した。総骨密度を決定下の血、サンプル を一晩６００℃のマッフル炉で灰化した 。次いで、各サンプルの灰重量を組織容積で除し、ミネラル密度を決定した（即 ち、空気重量−水中懸垂重量）。各群について平均骨密度（総およびミネラル骨 密度）を計算し、賦形剤処理およびエストロゲン処理したコントロールとの統計 差をコンピューター統計プログラムを用いて決定した。 コレステロール低下活性 総コレステロールの血清レベルに及ぼす本発明の化合物の作用を、上記骨密度 研究の動物より得た血液サンプルまたは２８日未満化合物で処理された卵巣摘出 された雌ラットあるいは雌マウスより得た血液サンプルで調べた。各実験では、 処置された動物から心臓穿刺により血液を採取し、５％ＥＤＴＡ／血液１ｍｌを ３０μｌ含むチューブに入れた。２５００ｒｐｍ、１０分間、２０℃で遠心分離 した後、血漿を取り出しアッセイまで−２０℃に置いた。コレステロールはＳｉ ｇｍａ社より販売されている標準的酵素測定キット（キット番号３５２）を利用 し、測定した。 本発明の化合物は広い用量域で効果を示した。例えば、ヒト成人の場合１日当 たり約０．０５ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ないし１００ｍｇの用 量が利用できるだろう。最も好ましい用量は約０．１ｍｇないし約７０ｍｇ／日 である。エストロゲン関連疾患または症候群の予防または治療に有効な処方を選 択する場合、約２０ないし約７０ｍｇ／日の用量で開始し、状態を管理しながら 用量を約０．１ないし約１０ｍｇ／日に減ずる必要があることが多い。正確な用 量は投与方法、投与形状、処置の目的や処置対象の体重、担当する医師または獣 医の好みと経験に拠るだろう。 投与経路は、活性化合物を作用の適当部位または所望部位に効果的に移動させ る経路であればいずれでもよく、例えば直腸、経皮、デポー、皮下、静脈内、尿 道内、点眼液または軟膏の様な経口また は非腸管経路があるが、経口経路が好ましい。 典型的な化合物は、キャリアーまたは希釈体である薬物として受け入れ可能な 成分を伴う、またはキャリアーにより希釈された、またはカプセル、サッシェ、 紙またはその他の容器の形状内に入れることができるキャリアーの中に封入した 式Ｉの化合物または薬物として受け入れ可能なその酸付加塩を含む。組成体の製 造においては、通常の医薬品組成体の調整法が利用できるだろう。たとえば、活 性化合物は通常キャリアーと混合され、またはキャリアーにより希釈され、ある いはアンプル、カプセル、サッシェ、紙またはその他の容器形状に入れることが できるキャリアー内に封入される。キャリアーが希釈体として作用する場合、キ ャリアーは賦形剤、添加剤または活性化合物の溶媒として作用する固体、半固体 または液体である。活性化合物は例えばサッシェの様な粒状固形容器に吸収させ ることができる。好適なキャリアーの例としては、水、生理食塩水、アルコール 、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ゼラチン、乳 糖、アミロース、マグネシウムステアリン酸、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリ セリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシ メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンがある。処方剤にはまた、湿潤剤 、乳化および分散剤、保存剤、甘味剤または芳香剤を含むことができる。本発明 の処方体は当業者公知の方法により、患者投与後に活性成分を即効型、持続型あ るいは遅延型に放出する様に処方することができる。 医薬品は必要に応じて、活性物質と有害に反応しない補助剤、乳化剤、浸透圧 調整用の塩、緩衝剤および／または着色剤等と共に無菌化することができる。 非腸管適用では、特に注射液または懸濁液が好適であり、ポリヒ ドロキシル化ひまし油中に溶解された活性化合物の水溶液が好ましい。 タルク及び／または炭水化物キャリアーあるいは結合剤等を有する錠剤、糖衣 錠またはカプセルは特に経口投与に好適である。錠剤、糖衣錠またはカプセルに 好ましいキャリアーは乳糖、コーンスターチ及び／またはポテトスターチである 。シロップまたはエリキシル剤もまた甘味賦形剤を使用できる例として利用でき る。 一般には、化合物は単位投与量あたり薬物的に受け入れられるキャリアー中約 ０．１ないし約１００ｍｇを含む単位形状に分注される。 本法への利用に適当な典型的な錠剤は通常の錠剤技術により調整することがで き、次のものを含む： 本発明に関する化合物は動物への投与にも好適である。これら動物には、家畜 、実験動物やペットの様な家畜家禽類および野生動物の様な非家畜家禽類を含ま れる。より好ましくは、動物は脊椎動物である。最も好ましくは、本発明の化合 物はほ乳類に投与される。特に好ましくは、動物は家畜家禽ほ乳類またはヒトで ある。最も好ましい動物はヒトである。これら目的に関して、本発明の化合物は 食物添加物あるいはバルクの形として投与される。 以下本発明を例示する実施例により本発明を詳細に説明する。も とよりこれは添付クレームにより基底される本発明の範囲を限定するものではな い。 実施例１ ジメチル４−メチル−６−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピロロ［ ２，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸塩 工程１： ２−ｎ−プロピルピリジン−Ｎ−オキサイド ２−ｎ−プロピルピリジン（１８７．４ｇ、１．５０５ｍｏｌ）を含む９００ ｍｌの酢酸液に３５％の過酸化水素水１４９ｍｌを加え、混合液を攪拌、７０− ８０℃に加熱した。３時間後、さらに過酸化水素水１０４ｍｌを加え、混合液を さらに９時間同温度に維持した。混合液の容積を約３００ｍｌまで濃縮し、３０ ０ｍｌの水を加え、再び混合液を可能な限り濃縮した。残査を無水炭酸ナトリウ ムでアルカリ化し、７５０ｍｌのジクロロメタンと攪拌し、一晩放置した。生じ た炭酸ナトリウムと酢酸ナトリウムの沈殿を濾過して除いた。濾過液を硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、溶媒を除き、残査を真空で蒸留した。沸点１２０−１４０ ℃／９−１５ｍｂｒの２−ｎ−プロピルピリジン−Ｎ−オキシドの収量は１７６ ｇ（８１％）であった。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）δ：１．０５ （ｔ，３Ｈ）、１．８０（ｓｅｘｔ、２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、７．１０ −７．２８（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）。 工程２： ４−ニトロ−２−ｎ−プロピルピリジン−Ｎ−オキシド ２−ｎ−プロピルピリジン−Ｎ−オキシド（１３７．２ｇ、１．０ｍｌ）を含 む２００ｍｌの硫酸（比重１．８４）混合液を氷−塩 槽内で攪拌しならが３２０ｍｌの硝酸（比重１．５２）を加えた。混合液を注意 しながら７０−７２℃に加熱し、２２時間反応した。反応混合液を冷却し氷上に 攪拌しながら注ぎ、炭酸ナトリウム（５００ｇ）を加えて中和した。生じた沈殿 を集め、水で洗浄し乾燥した。乾燥物質を１１のジクロロメタンに加え、無水硫 酸ナトリウムを加えた。混合液を濾過し、溶媒を蒸発した。ジクロロメタン液を 蒸発した黄色の残査を乾燥し、沸点８９−９１℃の４−ニトロ−２−ｎ−プロピ ルピリジン−Ｎ−オキシドの８９．２ｇ（４９％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃、２００ＭＨｚ）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）、１．７０（ｓｅｘｔ、２Ｈ ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，１Ｈ）、 ８．３０（ｄｄ，１Ｈ）。 工程３： ４−メトキシ−２−ｎ−プロピルピリジン−Ｎ−オキシド ４−ニトロ−２−ｎ−プロピルピリジン−Ｎ−オキシド（１４６．０ｇ、０． ８ｍｏｌ）を含む５００ｍｌの無水メタノール液を攪拌し、１９０ｍｌの４．６ Ｍのメタノールナトリウムメトキシド液を滴下した。沈殿した硝酸ナトリウムを 濾過して除き、メタノールで洗浄した。濾過液を蒸発し、残査を３００ｍｌのジ クロロメタンと攪拌した。混合液を濾過し、蒸発してオイルの形の４−メトキシ −２−ｎ−プロピルピリジン−Ｎ−オキシド、１２９ｇ（９７％）を得た。¹Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）δ：１．０７（ｔ，３Ｈ）、１．８０（ ｓｅｘｔ、２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）６．６６−６ ．７８（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，２Ｈ）。 工程４： ４−メトキシ−２−ｎ−プロピルピリジン ４−メトキシ−２−ｎ−プロピルピリジン−Ｎ−オキシド（５９．３ｇ、０． ３５５ｍｏｌ）を含む８００ｍｌの１Ｍ硫酸液を攪拌し、７０−８０℃に加熱し た。亜鉛末（１４０．０ｇ、２１４ｍｏ１）を４時間かけて少しずつ加えた。加 え終わてからもさら８時間加熱し続けた。生じた沈殿を濾過して除き、水で洗浄 した。濾過液に３２％水酸化ナトリウム液を加えて強アルカリにし、ジクロロメ タンで抽出した（３×２５０ｍｌ）。抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過、蒸発して黄色の油を得た。蒸留（０．１−ｏ．２ｍｂａｒ、４４−４６ ℃）により無色のオイルの形の４−メトキシ−２−ｎ−プロピルピリジン、４６ ．１ｇ（８６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．７５ （ｓｅｘｔ、２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）６．１０− ６．１８（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，２Ｈ）。 工程５： １−エチル−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）インドリジン ４−メトキシ−２−ｎ−プロピルピリジン−Ｎ−オキシド（４５．７ｇ、０． ３ｍｏｌ）と４−メトキシフェンアシルブロミド（６９．３ｇ、０．３ｍｏｌ） を含む４００ｍｌの乾燥アセトン液を８時間加熱し還流した。混合液を冷却し、 沈殿を単離して乾燥、１０３．８ｇ（９０％）の４−メトキシ−１（４−メトキ シフェンアシル）−２−ｎ−プロピルピリジニウムブロミドを得た。４級塩（１ ０３．８ｇ）４８０ｍｌの水に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（１０２．０ｇ）を 加えた。混合液を２時間還流した。生じた沈殿を濾過して除き、水で洗浄、乾燥 させ全体で７３．２ｇ（８６％）の１−エチル−７−メトキシ−２−（４−メト キシフェニル）インドリジ ンを得た。沸点、１０１−３℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ ）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）、２．７７（ｑ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、 ３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．２３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、７． ００（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ ｄ，１Ｈ）。 分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₁Ｏ₂に関する計算値 Ｃ，７６．８４；Ｈ，６．８１；Ｎ，４．９８％．実測値： Ｃ，７６．７３；Ｈ，６．９４；Ｎ，４．８０％． 工程６： ジメチル４−エチル−６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［ ２，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート １−エチル−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）インドリジン （２５．０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を含む８００ｍｌのトルエン液を氷槽内で 攪拌しながらジメチルアセチレンジカルボシレート（１２．６ｍｌ、０．１０３ ｍｏｌ）を滴下した。ＴＬＣにより出発材料の消費されたら、２，３−ジクロロ −５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２１．１８ｇ、０．０９３ｍｏｌ ）を段階的に加えた。添加終了後、混合液を１時間還流した。生じたヒドロキノ ンを濾過して除き、濾過液を濃縮して乾燥した。残査を石油エーテル（４０−６ ０）で粉砕し、単離して表題の化合物３３．８ｇ（９２％）を得た。沸点、１５ ３−５℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．３６（ｔ， ３Ｈ）、３．０７（ｑ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ） 、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７． ５３（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ） 。（化合物１）。 分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₁Ｏ₆に関する計算値 Ｃ，６８．４０；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．３２％．実測値： Ｃ，６８．４８；Ｈ，５．６４；Ｎ，３．２７％． 実施例２ ４−エチル−６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸 ４−エチル−６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．３ｇ、５．５ｍｍ ｏｌ）と８５％水酸化ナトリウム（１１．５ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の混合体を含 む１１０ｍｌのメタノールを１０時間還流した。混合液を冷却し、濾過して黄色 のナトリウム塩を単離した。この塩を１２５ｍｌの水に溶解し、６Ｍの塩酸液で ｐＨを２．０に調整した。沈殿を濾過して除き、乾燥して表題の化合物２．０８ ｇ（９５％）を得た。沸点、２０９−１１℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、 ２００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｔ，３Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、３．８５（ ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２ Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）。（化合物２）。 分析：Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₁Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏに関する計算値 Ｃ，６５．６７；Ｈ，５．０１；Ｎ，３．４８％．実測値： Ｃ，６５．８０；Ｈ，５．１６；Ｎ，３．２０％． 実施例３ １−エチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン ４−エチル−６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸（１ ．７５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、銅粉末（０．４ｇ）と用事精製したキノリン９ ０ｍｌの混合液を窒素雰囲気内で１７０℃、８時間加熱した。銅触媒を濾過して 除き、濾過液を６Ｍ塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。洗浄して乾燥した（ 硫酸マグネシウム）抽出物を蒸発し、残査を石油エーテル（４０−６０）で粉砕 した。沈殿を濾過して除き、乾燥して表題の化合物１．０５ｇ（７７％）を得た 。沸点、１０９−１１℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： １．３８（ｔ，３Ｈ）、３．１８（ｑ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０ ２（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ ，１Ｈ）、７．７０−７．８０（ｍ，４Ｈ）。（化合物３）。 分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₁Ｏ₂、に関する計算値 Ｃ，７８．６６；Ｈ，６．２７；Ｎ，４．５９％．実測値： Ｃ，７９．０５；Ｈ，６．４０；Ｎ，４．４６％． 実施例４ １−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２， １，５−ｃｄ］インドリジン １−エチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン（１１５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を含む３ｍｌのジ クロロメタンを−７０℃に冷却し、１．０５ｍｌの１Ｍの三臭化ホウ素のジクロ ロメタン液を加えた。添加終了後、冷媒を外し、混合液を室温に達するまで放置 した。反応混合液をジクロルメタン（１２５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウムの 攪拌混合液に注ぎ込んだ。４Ｍの塩酸液でｐＨを中性に調整した。有機層を分離 し、水層をさらにジクロルメタンで抽出した。まとめた有機層を乾燥し、蒸発す ると半固形物質として表題の化合物４０ｍｇ（４０％）が残った。¹Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ ＭＨｚ）δ：１．３７（ｔ，３Ｈ）、３．０８（ｑ，２Ｈ）、６．９２−７．０ ０（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．６５（ｍ，５Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、９ ．９０（ｓ，１Ｈ）。（化合物４）。 実施例５ ６−アセトキシ−２−（４−アセトキシフェニル）−１−エチルピロロ［２， １，５−ｃｄ］インドリジン １−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２， １，５−ｃｄ］インドリジン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と０．０４３ｍｌ のピリジンの混合液を窒素雰囲気内で攪拌し、０．１０９ｍｌの無水酢酸を加え た。３０分間攪拌を続け、１５ｍｌの氷水を加えた。混合液をジクロルメタンで 抽出し、まとめた抽出物を希釈した塩酸液で洗浄し、最後に飽和炭酸水素ナトリ ウム液で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸発すると半固形物 質として表題の化合物が残った。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ ）ｄ：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｔ，３Ｈ ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｑ，２Ｈ）、７ ．３３−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ） 、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）。（化合物５）。 実施例６ ４−アセトキシ−１−エチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル） ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン １−エチル−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）インドリジン（化 合物３）（２．０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を含む６５ｍｌのトルエン液を氷漕中 で攪拌しながら３−ブチン−２−体（０．６４ｍｌ、８１７ｍｍｏｌ）を滴下し た。冷媒を除き、さらに２０時間攪拌を続けた。２，３−ジクロル−５，６−ジ シアノ−１， ４−ベンゾキノン（１．７３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を段階的に加え、さらに２ ０時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残査をヘプタン／テトラヒドロルラン（１：１ ）を溶出液とする酸化アルミニウムのクロマトグラフィーにかけ表題の化合物１ ．５４ｇ（６３％）を得た。沸点、１３７−３９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｔ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３． １５（ｑ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１ Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。（化合物６）。 分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₁Ｏ₃に関する計算値 Ｃ，７６．０６；Ｈ，６．０９；Ｎ，４．０３％．実測値： Ｃ，７６．０７；Ｈ，６．２４；Ｎ，３．６８％． 実施例７ ４−アセチル−１−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン ４−アセチル−１−エチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピ ロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含む ７ｍｌの乾燥ジクロルメタン液を−６５℃に冷却し、窒素雰囲気内で攪拌しなが ら１Ｍの三臭化ホウ酸のジクロルメタン液１．２ｍｌを加えた。攪拌を１時間続 け、冷媒を除いた。反応混合液を室温になるまで放置した後、ジクロルメタン（ １００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム液（１００ｍｌ）の攪拌した溶媒に注い だ。本作業により２００ｍｇの物質を得、これをジクロルメタン／メタノール（ ２０：１）を溶出液とするカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム）にか けた。Ｒｆ＝０．４（シリカゲル６０，ジクロルメタン／メタノール（２０：１ ））の分画を 集め、蒸発して表題の化合物１６０ｍｇ（５８％）を得た。沸点、２４５−４６ ℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．３７（ｔ，３Ｈ） 、２．６２（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｑ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、７． ００（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）。９．８７（ｓ，１Ｈ）（化合物７）。 実施例８ ４−アセチル−１−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル ）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン ４−アセチル−１−エチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピ ロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含む ５ｍｌの乾燥ジクロルメタン液を−６５℃に冷却し、窒素雰囲気内で攪拌しなが ら１Ｍの三臭化ホウ酸のジクロルメタン液１．６１ｍｌを加えた。冷媒を除き、 混合液を室温で７２時間攪拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム液で中和し た。沈殿を単離し乾燥、表題の化合物１７７ｍｇ（９５％）を得た。沸点、２７ ４−７５℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．３７（ｔ ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｑ，２Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、８ ．０４（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）。（化合 物８）。 分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₁Ｏ₃・１．２５Ｈ₂Ｏに関する計算値 Ｃ，７０．２６；Ｈ，５．７５；Ｎ，４．１０％．実測値： Ｃ，６９．９０；Ｈ，５．３１；Ｎ，３．８１％． 実施例９ メチル−６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−メ チルピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン−１−カルボキシレート ７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルインドリジン（３ ．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）（実施例１の工程１−５と同様にして調整）を含む １２０ｍｌのトルエン混合液を氷漕中に攪拌、メチルプロピオレート（１．４５ ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。冷媒を除き、混合液を攪拌して６時 間４０℃に加熱した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキ ノン（３．１２ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を段階的に冷却した混合液に加え、さら に室温で６時間攪拌し続けた。溶媒を蒸発し、残査をヘプタン／テトラヒドロル ラン（２：１）を溶出液とする酸化アルミニウムのクロマトグラフィーにかけ表 題の化合物３．０２ｇ（６６％）を得た。沸点、１６７−６９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ， ３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ） 、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７． ９８（ｓ，１Ｈ）。（化合物９）。 以下のジメチルジカルボキシレート化合物の調整では、実施例１に概要を示し た一般的な合成原理が適当な出発材料に適用されている。 実施例１０ ジメチル４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピロロ［ ２，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート 沸点、１４１−４３℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： １．３５（ｔ，３Ｈ）、３．０８（ｑ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．８ ８（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ） 、７．３５−７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１ Ｈ）。（化合物１０）。 実施例１１ ジメチル６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピロロ［ ２，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート 沸点、１７０−７２℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： ２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８ ５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）。（化合物１１）。 実施例１２ ジメチル６−メトキシ−４−メチル−３−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート 沸点、１７２−７４℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： ２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０ ８（ｓ，３Ｈ）、７．４５−７．６５（ｍ，５Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７ ．９８（ｄ，１Ｈ）。（化合物１２）。 実施例１３ ジメチル４−エチル−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃ ｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート 沸点、１３６−３８℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： １．３９（ｔ，３Ｈ）、３．１２（ｑ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８ ７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、８．０８（ｔ ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）。（化合物１３）。 実施例１４ ジメチル４−エチル−６−メトキシ−３−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート 沸点、１５１−５２℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： １．３７（ｔ，３Ｈ）、３．０８（ｑ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．９ ０（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ，５Ｈ）、７ ．８７（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，３Ｈ）。（化合物１４）。 実施例１５ ジメチル３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イ ンドリジン−１，２−ジカルボキシレート 沸点、１５７−５９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： ３．９５（ｔ，６Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．３ ５−７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８ ．１１（ｔ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）。（化合物 １５）。 実施例１６ ジメチル７−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［ ２，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート 沸点、１５９−６０℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： ３．７５（ｓ，３Ｈ）、３，８５（ｓ，３Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．５ ０（ｓ，２Ｈ）、７．１２−７．７８（ｍ，１６Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）（ 化合物１６）。 化合物１７ ジメチル６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５− ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 沸点、１３５−３６℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： ３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．０ ９（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）。（化合物１７）。 分析：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₁Ｏ₄に関する計算値 Ｃ，６７．１７；Ｈ，４．８７；Ｎ，３．５６％．実測値： Ｃ，６７．０８；Ｈ，４．９３；Ｎ，３．３９％． 実施例１８ ジメチル４−エチル−３−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃ ｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｔ，３Ｈ）、 ３．１６（ｑ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８ ５（ｓ，３Ｈ）、７．０５−７．５６（ｍ，４Ｈ）、８．０８（ｔ，１Ｈ）、８ ．３８（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）。（化合物１８）。 実施例１９ ジメチル４−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロロ［ ２，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 沸点１０７−１０℃、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１ ．３８（ｔ，３Ｈ）、３．１５（ｑ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９３ （ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．３３−７．４８（ｍ，３Ｈ）、８． ０５（ｔ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）。（化合物１ ９）。 実施例２０ ジメチル４−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 沸点１０２−３℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：０． ８７（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｓｅｘｔ，２Ｈ）、１．７５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ ）３．１２（ｔ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３． ９３（ｓ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、８．０８（ ｔ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）。（化合物２０）。 実施例２１ ジメチル４−エチル−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２ ，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 沸点８６−８９℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１． ２１（ｔ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．８８（ｄｄ， １Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，１Ｈ） 、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）。（化合物２１）。 上記エステルを実施例２概要を示す方法と同様に鹸化することで、以下のジカ ルボン酸化合物が得られる。 実施例２２ ４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸 沸点２１７−１８℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１ ．３２（ｔ，３Ｈ）、３．０２（ｑ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、７．３０ −７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）。（化 合物２２）。 実施例２３ ６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸、 沸点２０２−０４℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：２ ．６２（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、７．１０ （ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ、 １Ｈ）。（化合物２３）。 実施例２４ ４−エチル−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン−１，２−ジカルボン酸 沸点２２８−２９℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１ ．３８（ｔ，３Ｈ）、３．０２（ｑ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．１２ （ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、８．０４（ｔ，１Ｈ）、８．３１（ｄ， １Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）。（化合物２４）。 実施例２５ ４−エチル−６−メトキシ−３−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン−１，２−ジカルボン酸 沸点２５１−５４℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１ ．３４（ｔ，３Ｈ）、３．０４（ｑ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、７．４５ −７．６５（ｍ，５Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）。（化 合物２５）。 実施例２６ ３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジ ン−１，２−ジカルボン酸 沸点１７３−７５℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：５ ．２２（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．３ ５−７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、８ ．０６（ｔ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）。（化合物 ２６）。 実施例２７ ７−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：５．２０（ｓ，２Ｈ）、 ５．５２（ｓ，２Ｈ）、７．１０−７．８３（ｍ，１６Ｈ）、８．１２（ｄ，１ Ｈ））。（化合物２７）。 実施例２８ ６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イ ンドリジン−１，２−ジカルボン酸 沸点１９１−９２℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：３ ．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、７．５４ （ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．９０（ｍ，４Ｈ）。（化合物２８）。 実施例２９ ４−エチル−３−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン−１，２−ジカルボン酸 沸点２１７−２０℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ．１ ．３９（ｔ，３Ｈ）、３．１４（ｑ，２Ｈ）、６．９９−７．５０（ｍ，４Ｈ） 、８．０５（ｔ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）。（化 合物２９）。 実施例３０ ４−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸 沸点２３５−３９℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００Ｍ Ｈｚ）δ：１．３８（ｔ，３Ｈ）、３．０９（ｑ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ ）、７．２８−７．５５（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｔ，１Ｈ）、８．３２（ｄ， １Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）。（化合物３０）。 実施例３１ ４−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン−１，２−ジカルボン酸、 沸点１９６−９８℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：０ ．８８（ｔ，３Ｈ）、１．３４（ｓｅｘｔ，２Ｈ）、１．７２（ｑｕｉｎｔ，２ Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、 ７．５８（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｔ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．４ ２（ｄ，１Ｈ）。（化合物３１）。 実施例３２ ４−エチル−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸、 沸点２１６−１８℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１ ．１８（ｔ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８３ （ｓ，３Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ ）。（化合物３２）。 上記ジカルボン酸を実施例３に概要を示した方法と類似に脱カルボキシル化し 以下の化合物を得る。 実施例３３ １−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン、 沸点、１２３−２４℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： １．３８（ｔ，３Ｈ）、３．１８（ｑ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、７．１ ３（ｄ，１Ｈ）、７．３７−７．８７（ｍ，７Ｈ）。（化合物３３）。 分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₁Ｆ₁Ｏ₁に関する計算値 Ｃ，７７．８０；Ｈ，５．５０；Ｎ，４．７７％．実測値： Ｃ，７８．０２；Ｈ，５．５７；Ｎ，４．５７％． 実施例３４ １−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｓ，３Ｈ）、 ３．２４（ｑ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．３ ２（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄ ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）。（化合物３４）。 実施例３５ １−エチル−６−メトキシ−２−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン 沸点、１１８−２０℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： １．３９（ｔ，３Ｈ）、３．２０（ｑ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、７．１ ４（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．８５（ｍ，８Ｈ）。（化合物３５）。 実施例３６ １−エチル−２−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｔ，３Ｈ）、 ３．２７（ｑ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、７． ００−７．８１（ｍ，７Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）。 （化合物３６）。 分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₁Ｏ₁に関する計算値 Ｃ，８２．８８；Ｈ，６．２２；Ｎ，５．０９％．実測値： Ｃ，８２．８６；Ｈ，６．３１；Ｎ，４．８５％． 実施例３７ ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン 沸点、１５５−５６℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： ５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．３ ５−７．９３（ｍ，１５Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）。（化合物３７）。 実施例３８ ６−メトキシ−２−（４〜メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イ ンドリジン、 沸点、１４７−４８℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： ３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．２ ２（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７，６９（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ ，１Ｈ）８．０８（ｄ，２Ｈ）。（化合物３８）。 分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₁Ｏ₂に関する計算値 Ｃ，７７．９６；Ｈ，５．４５；Ｎ，５．０５％．実測値： Ｃ，７８．１８；Ｈ，５．５１；Ｎ，４．９４％． 実施例３９ ２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジ ン、 沸点、１６１−６２℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ ＭＨｚ）δ：５．２２（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．３５−７．５ ５（ｍ，６Ｈ）、７．６８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．００−８．１５（ｍ， ５Ｈ）。（化合物３９）。 実施例４０ １−エチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン、 沸点、７７−７９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１ ．４１（ｔ，３Ｈ）、３．２５（ｑ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、７．３０ −７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．７０（ｍ，４Ｈ）、８．１２（ｄ，１ Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）。（化合物４０）。 実施例４１ １−ｎ−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン、 沸点、４８−５０℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：０ ．９２（ｔ，３Ｈ）、１．４１（ｓｅｘｔ，２Ｈ）、１．７８（ｑｕｉｎｔ，２ Ｈ）３．２０（ｑ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）７． ３１（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７，７８（ ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）。（化合物４１）。 実施例４２ １−エチル−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドジリン 沸点、５６−５９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１ ．２８（ｔ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｑ，２Ｈ）３．８３（ ｓ，３Ｈ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１ Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７，７５（ｔ，３Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、８ ．０５（ｄ，１Ｈ）。（化合物４２）。 実施例４３ ４−アセチル−１−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン、 表題化合物は実施例６に概要を示した方法と同様にして調整された。 沸点、７３−７５℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１ ．４１（ｔ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｑ，２Ｈ）、３．８８ （ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．９７（ｔ， １Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ） 。（化合物４３）。 上記メトキシ誘導体を実施例７または８に概要示した方法と同様にして部分的 、または完全に脱保護し以下の化合物を得た。 実施例４４ ６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：３．９８（ｓ，３Ｈ）、 ６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６ ２−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８８−７．９８（ｍ，３Ｈ）。（化合物４４） 。 実施例４５ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ ］インドリジン、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：６．９２（ｄ，２Ｈ）、 ７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７． ４０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）。 （化合物４５）。 実施例４６ １−エチル−６−ヒドロキシ−２−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．３８（ｔ，３Ｈ） 、３．２５（ｑ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，６ Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。（化合物４６）。 実施例４７ １−エチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イ ンドリジン、 沸点、５６−５８℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１ ．４２（ｔ，３Ｈ）、３．２５（ｑ，２Ｈ）６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ）、 ７．２４−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．６８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．１０ −８．２２（ｍ，２Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）。（化合物４７）。 実施例４８ ４−アセチル−１−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１ ，５−ｃｄ］インドリジン、 沸点、１８３−８４℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ： １．４１（ｔ，３Ｈ）、３．２１（ｑ，２Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、７．７ １（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｔ，１Ｈ）、８，１８（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｓ ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）。（化合物４８）。 分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₁Ｏ₂に関する計算値 Ｃ，７９．１９；Ｈ，５．６５；Ｎ，４．６２％．実測値： Ｃ，７９．０９；Ｈ，５．６８；Ｎ，４．３３％． 実施例４９ １−エチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．３８（ｔ，３Ｈ）、 ３．２３（ｑ，２Ｈ）、７．２０（ｆ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．４ ５−７．７８（ｍ，４Ｈ）、８，０３（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、１ ０．２１（ｓ，１Ｈ）。（化合物４９）。 実施例５０ １−エチル−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ）、 ２．１３（ｓ，１Ｈ）、２．９３（ｑ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、６． ７８（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、８，０３（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１ Ｈ）。（化合物５０）。 実施例５１ １−ｎ−ブチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ ］インドリジン ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ）、 １．４０（ｓｅｘｔ，２Ｈ）、１．６７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、３．１８（ｑ， ２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ） 、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、８，０４（ｄ，１Ｈ）、８． ０９（ｄ，１Ｈ）。（化合物５１）。 実施例５２ １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イ ンドリジン １−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン（化合物３４）（０．７７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロルメタ ン液２５ｍｌを窒素雰囲気内で攪拌し、塩化アルミニウム（２．２３ｇ、１６． ７ｍｍｏｌ）を段階的に加えた。添加終了後、エタンチオール（１．２５ｍｌ、 １６．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し続けた。混合液を氷漕内で冷却した 後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、６Ｍ塩酸（３ｍｌ）、水（５０ｍｌ）な らびに酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離して、蒸発し残った残 査をトルエン／酢酸エチル（４：１）を溶出液とするシリカゲルのクロマトグラ フィーにかけた。適当な分画を集め蒸発し、残査をエーテル（２ｍｌ）と石油エ ーテル（５ｍｌ）で粉砕して表題化合物０．３２ｇ（４４％）を得た。沸点、１ ０４−０５℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：１．４１（ ｔ，３Ｈ）、３．２２（ｑ，２Ｈ）６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、８ ．０５（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）。（化合物 ５２）。 分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₁Ｏ₁に関する計算値 Ｃ，８２．７３；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．３６％．実測値： Ｃ，８３．０３；Ｈ，５．８８；Ｎ，５．１６％． 実施例５３ ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ ］インドリジン、 ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロ ロ［１，５，２−ｃｄ］インドジリン（４８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を含む、 ２ｍｌのテトラヒドロフランと３ｍｌのエタノールの液を１０％の炭素上パラジ ウム（３０ｍｇ）存在下に水素化した。理論値の水素が消費されたら、結晶を濾 過により除き、濾過液を蒸発して表題化合物２７ｍｇ（９９％）を得た。沸点、 １６５℃（ｄｅｃ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ：６． ９２（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｓ ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）。（化合物５３）。 分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｎ₁Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏに関する計算値 Ｃ，７４．４１；Ｈ，４．６８；Ｎ，５．４２％．実測値： Ｃ，７４．６６；Ｈ，４．４５；Ｎ，５．０３％． 実施例５４ ２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 表題化合物は実施例５２に概要示した方法と同様にして調整した。 沸点、１９４−９５℃（ｄｅｃ．）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ ＭＨｚ）δ：６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．９５−８．０８（ｍ，５Ｈ）、９．７８（ｓ， １Ｈ）。（化合物５４）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 13/00 13/00 15/00 15/00 15/06 15/06 17/10 17/10 19/08 19/08 19/10 19/10 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クリスチャンセン，リセ ブロウン デンマーク国，デーコー―2800 リンクビ ー，ソフス シャンドルフス バイ ４ (72)発明者 バリー，ポール スタンレイ デンマーク国，デーコー―2400 コペンハ ーゲン エンベー，ヨルトルムス アレ 48 (72)発明者 カンストルップ，アンデルス デンマーク国，デーコー―3060 エヌペル ゲルデ，フレトスコフバイ ７セー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式（Ｉ）の化合物 （式中、 Ｒ¹が場合によりハロゲン、ＣＨ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＯＣＨ₃またはベンジル オキシより選択される１または２の置換基により置換されるフェニルであり； Ｒ²がＨ、Ｃ_1-4−アルキルまたはＣＯ−Ｒ⁸−Ｏ−Ｒ⁹−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中のＲ⁸ はフェニレンでありＲ⁹はＣ_1-2−アルキレンであり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は共にピペ リジノ環を形成する窒素原子である）であり； Ｒ³がＨであり； Ｒ⁴がＨ，ＯＨ、ＯＣＨ₃またはＯＣＯＣＨ₃であり； Ｒ⁵がＨ，ＯＨまたはベンジルオキシであり、 Ｒ⁶がＨ、ハロゲン、Ｃ_1-2−アルキル、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＣＨ₃、Ｃ Ｏ−Ｒ¹²−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、または場合によりＯＨまたはベンジ ルオキシで置換されたフェニルであり（式中のＲ¹²はＣ_1-2−アルキレン、Ｒ¹⁵ はＣ_1-7−アルキレン、Ｒ¹³及びＲ¹⁴はピペリジノ環を形成する窒素であり；そ してＲ⁷がＨ，ハロゲン、Ｃ_1-2−アルキル、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯ−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｏ−Ｒ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、ＣＯ−Ｒ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹ −ＮＲ²⁰Ｒ²¹、Ｒ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹−ＮＲ²⁰ Ｒ²¹またはＲ²²−ＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中のＲ¹⁶とＲ¹⁷は独立にＨまたはＣＨ₃であり 、Ｒ¹⁸はフェニレン、Ｒ¹⁹はＣ_1-2−アルキレン、Ｒ²⁰及びＲ²¹は共にピペリジ ノ環を形成する窒素であり、Ｒ²²はＣ_1-7−アルキレンであり、 Ｒ¹が非置換型フェニルの場合は、Ｒ⁴とＲ⁵は共にＨでない）または その幾何学的または光学的イソマー、医薬として受け入れ可能なエステル、エー テルまたは塩。 ２．式中のＲ¹が場合によりＯＨまたはＯＣＨ₃で置換される請求項１の化合物 。 ３．式中のＲ²がＣ_1-3−アルキルである請求項１または２の化合物。 ４．式中のＲ⁴がＨ，ＯＨ，またはＯＣＨ₃である前記請求項いずれか１項記載 の化合物。 ５．式中のＲ⁵がＨまたはＯＨである前記請求項いずれか１項記載の化合物。 ６．式中のＲ⁶がＣＯ−Ｒ¹²−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴またはＲ¹⁵−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり、該 式中のＲ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は請求項１の定義に同じであり、Ｒ¹⁵はＣ_4-7−アル キレンである前記請求項いずれか１項記載の化合物。 ７．式中のＲ⁷がＲ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹−ＮＲ²⁰Ｒ²¹またはＲ²²−ＮＲ²⁰Ｒ²¹であり 、当該式中のＲ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰及びＲ²¹は請求項１の定義に同じであり、Ｒ²²は Ｃ_4-7−アルキレンである前記請求項いずれか１項記載の化合物。 ８．式中のＲ¹が場合によりＯＨで置換されるフェニルである前記請求項いず れか１項記載の化合物。 ９．式中のＲ²がＣ_1-3−アルキルである前記請求項いずれか１ 項記載の化合物。 １０．式中のＲ⁴がＯＣＨ₃である前記請求項いずれか１項記載の化合物。 １１．式中のＲ⁵がＨである前記請求項いずれか１項記載の化合物。 １２．式中のＲ⁶がＣＯ−Ｒ¹²−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり、該式中のＲ¹²、Ｒ¹³及び Ｒ¹⁴が請求項１の定義に同じである前記請求項いずれか１項記載の化合物。 １３．式中のＲ⁷がＲ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹−ＮＲ²⁰Ｒ²¹であり、当該式中のＲ¹⁸、Ｒ^{1 9} 、Ｒ²⁰及びＲ²¹が請求項１の定義に同じである前記請求項いずれか１項記載の 化合物。 １４．以下より選択される化合物： ジメチル４−エチル−６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２ ，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−カルボキシレート、 ４−エチル−６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸、 １−エチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１ ，５−ｃｄ］インドリジン， ６−アセトキシ−２−（４−アセトキシフェニル）−１−エチルピロロ［２，１ ，５−ｃｄ］インドリジン， ４−アセチル−１−エチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシフエニル）ピロ ロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン， ４−アセチル−１−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシピ ロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン， ４−アセチル−１−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル） ビロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン， メチル６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピロロ［２， １，５−ｃｄ］インドリジン−１−カルボキシレート、 ジメチル４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピロロ［２ ，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピロロ［２ ，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル６−メトキシ−４−メチル−３−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−エチル−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−エチル−６−メトキシ−３−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル７−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２ ，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃ ｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−エチル−３−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル ）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５− ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ジメチル４−エチル−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２， １，５−ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボキシレート、 ４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸 ６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸、 ４−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン−１，２−ジカルボン酸 ４−エチル−６−メトキシ−３−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリ ジン−１，２−ジカルボン酸 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン −１，２−ジカルボン酸 ７−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸 ６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン−１，２−ジカルボン酸 ４−エチル−３−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン−１，２−ジカルボン酸 ４−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸 ４−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イ ンドリジン−１，２−ジカルボン酸、 ４−エチル−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２，１，５− ｃｄ］インドリジン−１，２−ジカルボン酸、 １−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン、 １−エチル−６−メトキシ−２−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリ ジン、 １−エチル−２−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン、 ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン ６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン、 ２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン 、 １−エチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 １−ｎ−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イ ンドリジン、 １−エチル−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２，１，５− ｃｄ］インドリジン、 ４−アセチル−１−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イ ンドリジン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１ ，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−６−ヒドロキシ−２−フェニルピロロ［２，１，５−ｃｄ］インド リジン、 １−エチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン、 ４−アセチル−１−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロフェニル）ピロロ［２，１，５− ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 １−ｎ−ブチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］ インドリジン、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）３−［４−（２ −ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン 、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−ピペリジノヘキシル ）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ トキシ）ベンゾイル］ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２ −ピペリジノエトキシ）フェニル］ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１−オキソ−３−ピペリ ジノプロピル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １，４−ジエチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ピペリジノプロピル） ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−ピペリジノプロピル ）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルピロロ［２，１， ５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル） ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２，４−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５− ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピロロ［２，１，５ −ｃｄ］インドリジン、 ４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］イン ドリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、 ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ ル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−ピペリジノエ トキシ）フェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−ピペリジノエ トキシ）フェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 １−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−ピペリジノエト キシ）フェニル）ピロロ［２，１，５−ｃｄ］インドリジン、 またはその幾何学的的あるいは光学的イソマー、医薬品として受け入れられるエ ステル、エーテルまたは塩。 １５．次の工程 ａ）式中のＲ²−Ｒ⁵が上記と同義である式（ＩＩ）の化合物を、 式中のＲ¹が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物と、好適な溶媒、好ましく はアセトン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中に反応せしめ、 式中のＲ¹−Ｒ⁵が上記に同義の式（ＩＶ）の化合物を形成し； ｂ）式（ＩＶ）の化合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と反応せし め、式中のＲ¹−Ｒ⁵が上記に同義の式（Ｖ）の化合物を形成し； ｃ）式（Ｖ）の化合物を式中のＲ⁶とＲ⁷が独立にＨ、ＣＯＯＣＨ₃またはＣＯ ＣＨ₃であり、少なくともＲ⁶とＲ⁷の一つがＣＯＯＨ₃またはＣＯＣＨ₃である式 （ＶＩ）の化合物と、好適な溶媒、好ましくはトルエン中に反応せしめ、ジヒドロ中間体を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン （ＤＤＱ）で酸化し、式中のＲ¹−Ｒ⁷が上記に同義の式（Ｉ）の化合物を形成し ； ｄ）式中のＲ⁶とＲ⁷が独立にＣＯＯＣＨ₃である式（Ｉ）の化合物を、好適な 塩基、好ましくはメタノール中の水酸化カリウムで加水分解し、式中のＲ⁶とＲ⁷ がＣＯＯＨであり、Ｒ¹−Ｒ⁵が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得； ｅ）式中のＲ⁶とＲ⁷が独立にＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物を、好ましくは キノリン中で銅と反応せしめ、式中のＲ⁶とＲ⁷がであり、Ｒ¹−Ｒ⁵が上記と同義 である式（Ｉ）の化合物を得； ｆ）式中のＲ¹が場合によりハロゲンまたはＣＨ₃で置換されているメトキシフ ェニルであり、Ｒ⁴がＨまたはＯＣＨ₃である式（Ｉ）の化合物を、塩化メチレン 中に三臭化ホウ素と、または塩化ピリジニウム融合により脱メチル化し、式中の Ｒ¹が場合によりハロゲンまたはＣＨ₃で置換されているヒドロキシフェニルであ り、Ｒ⁴ がＨまたはＯＨであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が上記と同義である式（Ｉ ）の化合物を得る； を含んで成る式（Ｉ）の化合物の調製方法。 １６．次の工程 ａ）式中のＲ¹−Ｒ⁶が上記と同義である式（ＶＩＩ）の化合物を、 ｎ−ブチルリチウムと反応せしめた後、式中のＲ⁷が上記と同義である式（ＶＩ ＩＩ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミドと反応せしめ、次いで加水分解し式中のＲ¹−Ｒ⁷が上記に同義の式（ＩＸ）の化合物を形成する を含んで成る式（Ｉ）の化合物の調製方法。 １７．次の工程： ａ）式中のＲ⁶とＲ⁷が水素である式（Ｉ）の化合物を酢酸中に臭素と反応せし め、式中のＲ¹−Ｒ⁵が上記に同義であり、Ｒ⁶が臭素であり、Ｒ⁷が水素である式 （Ｉ）の化合物を得、 ｂ）式中のＲ⁶が臭素である式（Ｉ）の化合物をフェニル硼素酸とパラジウム （０）触媒、好ましくはテトラキトリスフェニルフォスフィンパラジウム（０） 存在下、好適なスズキ交叉結合条件で反応せしめ、式中のＲ⁶がフェニル、また は置換型フェニル基であり、Ｒ¹−Ｒ⁵が上記に同義であり、Ｒ⁷が水素である式 （Ｉ）の化合物を得、 ｃ）式中のＲ¹がベンジルオキシフェニルであり、Ｒ⁵がベンジルオキシまたは Ｈである式（Ｉ）の化合物を、炭素上のパラジウム触媒と水素ガスとを利用して 脱ベンジル化し、式中のＲ¹がヒドロキシフェニルであり、Ｒ⁵がＨまたはＯＨ、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷が上記に同義である式（Ｉ）の化合物を得る を含んで成る前記式（Ｉ）の化合物の調製方法。 １８．エストロゲン関連疾患または症状、好ましくは哺乳動物に於けるエスト ロゲン欠損状態により起こる病気または症状の予防または治療に利用するための 次式（Ｉ）の化合物（式中、 Ｒ¹が場合によりハロゲン、ＣＨ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＯＣＨ₃またはベンジル オキシより選択される１または２の置換基により置換されるＨまたはフェニルで あり； Ｒ²がＨ、Ｃ_1-4−アルキルまたはＣＯ−Ｒ⁸−Ｏ−Ｒ⁹−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中のＲ⁸ はフェニレンでありＲ⁹はＣ_1-2−アルキレンであり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は共にピペ リジノ環を形成する窒素原子であ る）であり； Ｒ³がＨであり； Ｒ⁴がＨ，ＯＨ、ＯＣＨ₃またはＯＣＯＣＨ₃であり； Ｒ⁵がＨ，ＯＨまたはベンジルオキシであり、 Ｒ⁶がＨ、ハロゲン、Ｃ_1-2−アルキル、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＣＨ₃、Ｃ Ｏ−Ｒ¹²−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、または場合によりＯＨまたはベンジ ルオキシで置換されたフェニルであり（式中のＲ¹²はＣ_1-2−アルキレン、Ｒ¹⁵ はＣ_1-7−アルキレン、Ｒ¹³及びＲ¹⁴はピペリジノ環を形成する窒素であり； Ｒ⁷がＨ，ハロゲン、Ｃ_1-2−アルキル、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＣＨ₃、Ｃ Ｏ−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｏ−Ｒ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、ＣＯ−Ｒ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹−Ｎ Ｒ²⁰Ｒ²¹、Ｒ¹⁸−Ｏ−Ｒ¹⁹−ＮＲ²⁰Ｒ²¹またはＲ²²−ＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中のＲ¹⁶と Ｒ¹⁷は独立にＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ¹⁸はフェニレン、Ｒ¹⁹はＣ_1-2−アルキレ ン、Ｒ²⁰及びＲ²¹は共にピペリジノ環を形成する窒素であり、Ｒ²²はＣ_1-7−ア ルキレンである）、またはその幾何学的または光学的イソマー、医薬として受け 入れ可能なエステル、エーテルまたは塩。 １９．骨消失、骨粗鬆症、心臓血管病、認知障害、アルツハイマー型老人性痴 呆症、潮紅や子宮萎縮、鬱病、躁病そして分裂症を含む閉経症状、失禁、肥満、 鬱病、グルコース代謝障害、月経困難症、切迫または習慣性流産、機能不全性子 宮出血、アクネ、男性型多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存型癌、分娩後乳汁 分泌の予防または治療での使用、または経口避妊薬または卵巣発達補助剤として の使用、好ましくは骨消失または骨粗鬆症の予防と治療への使用を目的とした請 求項１ないし１４及び１８のいずれか１項記載の化合物。 ２０．前記請求項１ないし１４及び１８の化合物または薬物とし て受け入れられるその塩の有効量及び薬剤キャリアーまたは希釈体を含む医薬組 成物。 ２１．経口投与単位または非腸管投与単位の形状である請求項２０の医薬組成 物。 ２２．エストロゲン関連病および症状、好ましくは哺乳動物に於けるエストロ ゲン欠損による病気または症状の予防または治療を目的とした医薬品調整への請 求項１ないし１４および１８のいずれかの化合物の使用。 ２３．骨消失、骨粗鬆症、心臓血管病、認知障害、アルツハイマー型老人性痴 呆症、潮紅や子宮萎縮、鬱病、躁病そして分裂症を含む閉経症状、失禁、肥満、 鬱病、グルコース代謝障害、月経困難症、切迫または習慣性流産、機能不全性子 宮出血、アクネ、男性型多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存型癌、分娩後乳汁 分泌の予防または治療での使用、または経口避妊薬または卵巣発達補助剤として の使用、好ましくは骨消失または骨粗鬆症の予防と治療に使用する医薬品調整を 目的とした請求項１ないし１４及び１８のいずれかの化合物の利用。 ２４．請求項１ないし１４および１８のいずれかの化合物の有効量を、それを 必要とする被検体に投与することから成る、エストロゲン関連病または症状、好 ましくは哺乳動物に於けるエストロゲン欠損状態を原因とする病気または症状の 治療または予防法。 ２５．請求項１ないし１４及び１８のいずれかの化合物の有効量を、それを必 要とする被検体に投与することを含む骨消失、骨粗鬆症、心臓血管病、認知障害 、アルツハイマー型老人性痴呆症、潮紅や子宮萎縮、鬱病、躁病そして分裂症を 含む閉経症状、失禁、肥満、鬱病、グルコース代謝障害、月経困難症、切迫また は習慣性流産、機能不全性子宮出血、アクネ、男性型多毛症、前立腺癌、エスト ロゲン依存型癌、分娩後乳汁分泌を治療または予防する方法及び卵巣発達を補助 する方法、好ましくは骨消失または骨粗鬆症の予防または治療法。 ２６．請求項１ないし１４及び１８のいずれかの化合物の有効量を雄または雌 の哺乳動物に投与することを含む避妊法。