JP2001501622A - Oral administration of chicken egg yolk antibody to treat disease - Google Patents

Oral administration of chicken egg yolk antibody to treat disease

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Abstract

(57)【要約】 概して、本発明は、人及び人以外の哺乳類の全身的な疾病の治療において卵抗体調製物を使用することに関したものである。まず、ＩｇＹ抗体が、前記の一つ若しくはそれ以上の病原性生物に対して能動的に免疫感作されている家禽の卵から、かかる抗体を誘発する免疫原性決定基を含む免疫原（抗原）を注射することにより得られる。その後、抗体は、上記の病原性生物によって引き起こされた若しくは悪化させられた感染性の全身的な疾病に罹っている哺乳類に対して経口投与される。本発明は、かくして、衰弱した免疫系を持つ患者若しくは免疫学的に無垢の患者へ受動免疫を提供することができる。卵黄から抗体を分離する必要はなく、従って、処理及び投与は、簡便で廉価である。特定の抗原に対して免疫感作された家禽の卵黄から生産される抗体は、腸内において又はそこから離れた組織内において、ウイルス性、細菌性、真菌性、原生動物性、毒性、酵素、炎症性媒介物質、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキシン及びその他のメッセンジャー分子、肉腫又はガン腫であるかによらず、有毒因子を制御するのに有効である。免疫原性決定基は、病原性生物の特異的な一部、例えば、ウイルスのループ若しくはコート、毛形成された細菌のフィムブリエなどのみ含んでいれば良い。本発明の方法は、人のＡＩＤＳ及びマウスのＴＮＦで媒介された敗血性ショックの治療に、及び酪牛の体細胞数の低下に有効であることが示されている。   (57) [Summary] In general, the invention relates to the use of egg antibody preparations in the treatment of systemic diseases in humans and non-human mammals. First, an immunogen containing an immunogenic determinant that elicits such antibodies from an egg of a poultry that has been actively immunized against one or more of the pathogenic organisms described above. ). Thereafter, the antibody is administered orally to a mammal suffering from an infectious systemic disease caused or exacerbated by the pathogenic organism. The present invention can thus provide passive immunity to patients with a weakened immune system or immunologically innocent patients. There is no need to separate the antibody from the yolk, so processing and administration is simple and inexpensive. Antibodies produced from egg yolk of poultry immunized against a particular antigen can be viral, bacterial, fungal, protozoan, toxic, enzymatic, in the intestine or in tissues remote therefrom. Inflammatory mediators, prostaglandins, leukotrienes, thromboxine and other messenger molecules, whether sarcomas or carcinomas, are effective in controlling toxic factors. The immunogenic determinant need only include specific portions of the pathogenic organism, for example, viral loops or coats, hair-forming bacterial fimbriae, and the like. The method of the present invention has been shown to be effective in treating septic shock mediated by human AIDS and TNF in mice, and in reducing somatic cell numbers in dairy cows.

Description

【発明の詳細な説明】 病気を治療するための鶏卵黄抗体の経口投与関連出願の相互参照 本出願は、１９９５年１月６日出願の米国特許出願第０８／３６９，３１０号 （米国特許第 号の継続であり、そこにおける開示は、参照するこ とによりここに特に組み込まれている。発明の背景 本発明は、免疫系の衰弱した、又は、免疫のない、あるいは免疫系が無防備状 態化したものを含む人間及び人間以外の種の双方において広範囲の全身的な病原 体を中和するために用いることのできる卵抗体生成物の調製に係る。その最も直 接的な応用は、現在、人類史上最も破壊的な疾病であると広くみなされている後 天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ：エイズ）の患者の助けになると信じられる。 ＡＩＤＳの拡大は、急激である。ＡＩＤＳによる死亡がはじめに知られたのは 、１９８０であった。１９９２年７月１日から１９９３年７月１日までに、公式 には、１９４，５００例の死亡があったが、政府によれば、全ての件が報告され たわけではないので、実際の数は、少なくとも１０％以上多いであろうとされて いる。１９９２年７月１日から１９９３年７月１日の間に新たにＡＩＤＳと診断 された件数は、３７５，０００例であった。この時点で、ＡＩＤＳを有する患者 は３１５，０００人であると報告されている。死亡率は、６０％以上である。 昨年だけで、＄１５０，０００．００−＄２００，０００．００が、ＡＩＤＳ ウイルスの被害者の各々のための健康の看護を提供するために費やされた。この 値には、現在、生存している人の看護のために使われている費用は含まれていな い。健康保険及び生命保険会社は、ＨＩＶ陽性の人については、保険の契約をし ないので、上記の費用は、最終的には米国の納税者に由来するものである。この ことは、昨年において、ＡＩＤＳ患者のために＄３８，９００，０００，０００ が米国納税者により支払われたことを意味する。米国においては、１３分ごとに 、１人の人間がＨＩＶに感染しており、最終的に彼らは、ＡＩＤＳになる。ＡＩ ＤＳの治療法はないので、このことは、ＡＩＤＳを持つ人が死亡するということ だけなく、１３分ごとに米国納税者が更なる費用を支払うということに意味する 。 米国におけるＡＩＤＳ感染は、アフリカやカリブ海の諸国におけるほどには流 行していない。ＡＩＤＳは、世界の全国でゆっくりと拡大している。１９９２年 ７月１日から１９９３年７月１日までで日本では、ＡＩＤＳによる死亡件数は、 ２２３例だけであった。米国では、現在、１００人に１人の男性及び８００人に １人の女性がＨＩＶ陽性である。もはや同性愛者の病気ではない。今日、ＨＩＶ 陽性の人口において最も増加の早いのは、自らがウイルスを保持していることを 知らないＨＩＶ陽性の女性に生まれた子供である。 免疫無防備状態患者は、しばしば生命を脅かす程度まで感染に対する危険性が 増大している状態の人として定義される。ＡＩＤＳに加えて、臨床的な実際にお いて最も普通に見られる宿主免疫防御機能障害を持つ患者には、ガン、骨髄増殖 性疾患、火傷、糖尿病若しくは激しい外傷を有する患者又は免疫反応抑制薬物治 療若しくは照射を経験している患者が含まれる。免疫系の未発達な若しくは無垢 の状態の新生児については、医学上の問題に関して免疫弱体化患者の特別な組に なる。年齢の観点からその他方に端について言えば、免疫は、年齢と共に低下す るということを示唆する事実が存在する。 胃腸管は、免疫無防備状態患者の感染状態に主に関連する。腸の感染は、一般 的であり、衰弱性の下痢及び栄養吸収不良を伴うことがある。免疫無防備状態患 者において、腸内生物は、更に、菌血症や敗血症の原因として関連する。昨年で は、米国のみにおいて１３０，０００例の菌血症に関連した死亡があったと推定 されている。これらの大部分が腸に普通に存在する微生物に由来するものであっ た。通常、非病原性と考えられている生物であっても、二次的な菌血症の局所的 感染を生じさせる場合がある。完全にＡＩＤＳの発症した患者及びヒト免疫不全 ウイルス（ＨＩＶ）感染の初期の段階の患者の双方において、胃腸管の廃疾症状 は顕著である。 ＨＩＶ陽性の患者は、ウイルス自体により死亡するわけではなく、むしろ、免 疫系におけるウイルスの効果によって最終的に死亡する。再発性及び進行性の日 和見感染は、最終的に患者の死亡に至る悪循環を生ずる。この下向きの臨床的な 流れの中心は、全身的な免疫性と共に内臓の免疫性の衰弱である。胃腸内生物と 炎症性媒介物質は、通常、自己防御系により中和されるので病原性でない。それ らは、本来の防御系が衰弱した場合のみ疾病を引き起こす。胃腸内生物は、先天 的な及び特異的な免疫性を凌駕したとき、それらと関連した炎症性媒介物質とで 局所的な疾病を引き起こす。これらの因子は、腸管を横断し全身的な疾患を引き 起こす。患者が栄養失調状態にある進行したＡＩＤＳで死亡する場合、彼らが罹 患する日和見感染は、彼らが得た疾病ではなく、むしろ、ほとんど彼らの生存の ために彼らが胃腸管内に担持していたがもはや防御することができなくなった潜 在的に病原性のある生物による疾病である。 完全な免疫系は、潜在的に病原性のある胃腸内生物が腸内膜に結合しないよう にする二つの防御系統からなる。第一は、生得免疫系と呼ばれる非特異的な障壁 であり、これらには、飲み込まれた生物を破壊する胃酸、病原性生物若しくは化 学物質を巻き込み腸内表面から除去する繊維及び嫌気性ペーストと呼ばれる「友 好的な」細菌のコートが含まれる。これらの非特異的な障壁は、協働して日和見 的な生物が粘膜若しくは腸内膜に物理的に接触することを防ぐ。第二の免疫性は 、リンパ球系であり、これにより、個々人の腸内に存在する潜在的に疾病を引き 起こす生物若しくは物質は、パイエル板として知られる小腸全体に数千ある部位 において「試食」される。これらのパイエル板は、生物表面上の蛋白質を識別す るリンパ球の集合体である。最も有効な抗体は、レクタンとしても知られる付着 素に対して生成されたものである。付着素は、組織上の感受性のある受容体部位 (従って感染されることとなる)に付着する生物の結合部位である。受容体は、通 常、糖蛋白質であるが、糖脂質若しくはインテグリンと呼ばれるペプチドであり 得る。レクタンは、これらの受容体に素早く、選択的に且可逆的に結合すること のできる感染性生物上のたんぱく質の類である。パイエル板内のＴリンパ球は、 抗付着素の情報をＢリンパ球へ送り、次いで、Ｂリンパ球は、循環血液中へ進み 、形質細胞となる。形質細胞は、血流中全体を移動し、湿潤表面を覆い攻撃性の ある生物による付着を防ぐための特異的な抗体を生産するべき領域に集中する。 病原性生物は、組織表面に吸着できなければ、増殖して感染を引き起こすことが できず、循環する抗体は、腸と離れた細胞内においてその機能を実行する。 前記の系が衰弱し、生物が組織表面に吸着すると、炎症の媒介物質、例えば、 腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、インターロイキン１、６及び８（ＩＬ−Ｌ−６、−８） などが放出される。そして、これらの媒介物質は、プロスタグランジン、ロイコ トリエン、トロンボキシンなどのその他の媒介物質の生成を開始する。この「カ スケード」は、疾病の代謝的及び生理的変化に関連されるものである。腸が無力 化されると、生物や疾病に関連した因子、例えば、炎症性媒介物質やエンドトキ シンなどが腸内のルーメンから全身的な循環系へ移動することを許し、腸内ルー メンから離れた部位において疾病を引き起こすこととなる。 免疫が抑制された者の前記の範鴫のうちの或るものにおいて、その患者が一次 的な疾病若しくは日和見感染に屈しなければ、抗体生産は、通常に復帰すること ができる。しかしながら、ＨＩＶ感染の場合、免疫能力の回復は生じ得ない。そ の理由は、ＨＩＶウイルスの集中が生じやすい部位が、固有層と呼ばれる腸内膜 の層にあるからである。固有層は、粘膜若しくは表面層の直下の層を含み、潜在 的な病原体のレクタンを中和するための抗体を産生するために形質細胞が集中す る場所である。この抗体は、分泌型ＩｇＡと呼ばれ、腸内膜の表面上において分 泌され、生物の付着素に結合し、かくして、接着を防ぐものである。 ＨＩＶ感染において、形質細胞は、直接的に、又は、リンパ球及びそれらの生 産に必要な経路の破壊の結果として破壊される。ＨＩＶウイルスは根絶すること はできないが、日和見感染に対する低減された免疫性の消極的な効果は、ある程 度まで制御することができる。これらの日和見的な生物による感染は、上記の炎 症性媒介物質の生成を刺激する。それらの中の主要なものは、ＴＮＦである。Ｔ ＮＦは、疾病に関連した代謝的及び生理的変化の主要な刺激因子であることに加 えて、ＨＩＶウイルスの複製を開始する。かくして、ここに、ＨＩＶに感染した 患者がＡＩＤＳへと進行する共生的な関係が存在する。 また、ＴＮＦは、脳及び神経系、肺機能の悪化、食欲の喪失、更なる日和見的 な生物の付着、下痢、吸収不良につながる腸の悪化を引き起こす重要な因子であ ることが確認されている。その結果として起こる栄養失調それ自体は、抗体の生 産とリンパ球数を減らすことが知られている。また、リンパ球数は、任意の感染 に応答して、特にＴＮＦに応答して激しく低下する。ウイルスによるリンパ球の 崩壊に加えて、日和見的な生物による再発的な感染の率の増大の効果により、リ ンパ球数は更に抑えられることとなる。栄養失調につながる患者の食欲の喪失及 び吸収不良の進展が引き起こされるのは、炎症過程において腸が関連することに よる。かくして、患者は、３重の補償を受ける、即ち、ウイルスによりリンパ球 数が抑えられ、これにより、感染によりリンパ球数が抑えられ、次いでその効果 は、栄養失調により強められるのである。これが、ＨＩＶに感染した患者がＡＩ ＤＳに進展し、衰弱し、死に至る機構である。ウイルス自体は、衰弱症状を生じ ず、また、ウイルスによって個体の質量が消費されることもない。むしろ、衰弱 症状は、慢性的な感染、栄養失調及び死亡につながる上記の一連の事象により引 き起こされるのである。 広範囲の感染性病原体が、ＡＩＤＳの確立した患者及びＨＩＶ感染の初期段階 の患者の双方においてみられる。ウイルスには、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ) 、単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)、パポーバウイルスが含まれ、これらのうち、 ＣＭＶがこれまで最も壊滅的なものである。ＣＭＶ感染は、同時に且連続的に、 胃腸管全体を巻き込み、非常に侵入性が強く、深刻であり、大脳障害による不全 失語症、下痛、嘔吐、腹痛、吐き気、血液及び粘液を伴う若しくは伴わない下痢 、巨大結腸及び局所的な腹膜炎の頻発、胆閉塞、痴呆及び失明などの全身的及び 局所的な症状を生ずる。 細菌性病原体には、種々の形態のTB(結核菌)、マイコバクテリウム・アビウム・ イントラセリュラーレ(トリ型結核菌:Mycobacterium avium intracellulare)( ＭＡＩ)、大腸菌(E.coli)、好血菌(Hemophilus)、淋菌(N.gonorrhoeae)、ネズミ チフス菌(Salmonella typhimurium)、カンピロバター・ジュジュニ(Campylobact er jejuni)、フレクスナー赤痢菌（Shigella flexneri）及びコレラが含まれる 。ＡＩＤＳ患者は、特にネズミチフス菌（S．typhimurium）による感染を受けや すく、それは、生命を脅かすほどの下痢、抗生物質治療に対して耐性のある再発 性全身的菌血症を生じ得る。ＭＡＩは、ＡＩＤＳ患者において流行する細菌性感 染症の最も一般的な原因である。通常の若しくは免疫無防備状態していない宿主 において、この生物による疾病は珍しく、臨床的な症状は、もし在ったとすれば 、主に肺機能に関連したものである。ＡＩＤＳ患者において、ＭＡＩは、典型的 には、骨髄、脾臓、肺、リンパ節、腸管、脳、副腎に関連した広範囲の感染症を 引き起こす。 原生動物には、イソスポラ(Isospora)、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocyst is carinii)、トキソプラスマ(Toxoplasma)、赤痢アメーバ(Entamoeba histolyt ica)、ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）及びコクシジア（coccidia）がふく まれる。免疫能力のある個体における寄生細胞毒（Paracytoxis）感染症は、通 常、短期間であり、激しい下痢及び可能な範囲の体重の減少程度を生ずる腸に関 連したものを伴う。しかしながら、免疫無防備状態個体においては、感染は、持 続性があり、生命を脅かすものとなり得る。ＡＩＤＳ患者の小さいパーセンテイ ジにおいて、寄生体は、侵入性があり、耐えがたい慢性的な大量の下痢、腹痛、 血液量減少症、電解質障害、栄養不足などの症候群を生ずる。 菌類には、カンジダ・アルビカンス(鵞口瘡カンジダCandida albicans)、クリ プトコッカス（Cryptococcus）及びヒトスプラスマ（Histoplasma）が含まれる 。ＡＩＤＳ患者の大部分において、持続性の口腔カンジダ症がみられ、通常、Ａ ＩＤＳが真菌性敗血症及び死亡に進行するまで侵入するＡＩＤＳの最終段階の開 始を示すものであると考えられている。 種々の病原体、例えば、ロタウイルス、コレラ、腸毒素産生性大腸菌、う蝕原 生レンサ球菌(Streptococcus mutans)、サルモネラ菌、淋菌、ＨＩＶ、ＴＮＦ、 ＩＬ−１、ＩＬ−６、内毒素、クモ及びヘビ毒などを中和する抗体は、種々の方 法で生産され、科学的文献に報告されている。生産方法には、遺伝子工学に処理 された細菌、モノクローナルハイブリドーマ、及び、鶏及び牛の高度免疫法が含 まれる。かかる抗体は、in vitro及び腸内の病原体／粘膜の境界におけるin viv oで標的になる病原体を中和することが示されている。 最近の掲載論文において、動物種及び人の両方において、経口投与された抗体 が、感染性の腸疾病の治療に寄与し得ることが示されている。過去において、抗 体については問題があった。かかる問題には、以下のことが含まれる。： ａ．モノクローナル抗体は、はじめ機能するが、その後、生物は、突然変異し、 モノクローナル抗体は、機能しなくなる。 ｂ．モノクローナル抗体は、腸により分解される。 ｃ.高度免疫法による牛からのポリクローナル抗体は、非常にばらつきが大きい 。或る牛は、良好な機能する抗体を生産するが、別の牛は、非常にわずかしか生 産 しない。各々の牛は、大量の高度免疫乳清を生産するので、複数のドナー牛から の試料はほとんど若しくは全く混合しない。 本発明の処理過程を用いると、ポリクローナル鶏卵黄抗体は、非常に成功性が 有ることが証明され、本発明のほとんどを構成する。鶏（雌）の免疫感作による 利点のいくつかは、以下の通りである。 ａ．ポリクローナル抗体（鶏により生産された形式のもの）は、上部腸によって 分解されない。 ｂ．高度免疫感作された鶏は、ポリクローナル抗体を生産するので、疾病惹起因 子に吸着する部位が多数有り、抗体は、疾病が多様に変異しても良好に機能する 。 ｃ．各々の鶏は、比較的少量の高度免疫卵黄を生産する。複数の鶏の生産物は、 配合されて、より均一な生産物を与える。 過去において、抗体は種を越えて機能すると考えられていなかったので、高度免 疫感作された鶏からの抗体は使用されていない。本発明に関連して実行された実 験は、このおそれを反証した。 いくつかの最近の研究において、ロタウイルス、寄生体、大腸菌により引き起 こされる腸毒素産生性下痢疾患、新生児の壊死性全腸炎及びう蝕原生レンサ球菌 から個体を受動的に保護する牛乳、鶏卵及びヒト血清由来の免疫グロブリンの投 与の後、罹患率が低減したことが示されている。 腸病原性微生物に対して有効であるために、特異的な抗体は、微生物の吸着、 再生、細胞性炎症媒介物質の放出を防ぐべく、免疫学的に活性のある標的部位に 到達しなければならない。今まで、経口投与された卵抗体が、どの程度まで、胃 酸障壁に耐えて幼児や若い家畜を感染性の腸疾病から保護できるのか知られてい なかった。いくつかの報告では、ＡＢを保護するために抗消化媒介物質が用いら れた。高度免疫感作された卵黄モデルにおいて生産された抗体が、経口投与され た場合に、腸から離れた部位において特異的な病原体若しくは物質を好ましく干 渉するべく標的され得るということが示された若しくは示唆されたことはなかっ た。ＨＩＶ陽性及びその他の免疫無防備状態患者の治療において、薬ではなく、 副作用が知られておらず、免疫系を変更しない抗体を投与する簡便で且効果的な 方法が緊急に必要とされている。抗体は、中和するべき病原体を探すキレート剤 のようなものである。また、獣医学的及び医学的分野においてもかかる発展は、 容易に受け入れられるものであろう。例えば、抗体が全身的に供給されるよう経 口により乳腺のような離れた場所に運ばれれば、抗体は、乳腺炎誘引病原体をキ レートすることができ、酪農乳牛におけるその病気の治療の革命となろう。ＡＩ ＤＳのような人の病気の社会経済的重要性は欠くものの、乳腺炎は、非常に重要 な獣医学的疾病である。１９９２年において、乳腺炎感染症により、米国酪農団 体員は、＄２００，０００，０００の費用がかかった。牛の体細胞数が高いと、 牛１頭あたり約＄１，０００の財政的費用において毎年牛当たり約９０６ｋｇ( ２００，０００lbs)の牛乳の損失を生じる。米国において、９，７５０，０００ 頭の牛が存在する。米国における酪農牛の１０％のみが、体細胞数（ＳＣＣ）に ついて最も高いランキングに達する(１００，０００以下)。酪農家は、牛がＳＣ Ｃにおいて最も高いランキングを得ると、牛乳１００重量当たり＄５０若しくは それ以上を受け取る。一つの重要な例は、今年の夏の北中西部における洪水であ る。ミネソタ州(この調査は完了している。)において、２６の酪農家のうち２０ は、連続した２回の試験期間（６月及び７月）においてＳＣＣを通過しなかった 。ＳＣＣは８月には監察されない。もし監察されたとすると、結果は、その牧草 地の質により低下し続けることになったであろう。もしＳＣＣ値が連続した３ヶ 月間において高ければ、ＡＮＹ目標のためその牛乳の販売は自動的に取消となり 、財政的な損失は、甚大となったであろう。通常、８月は、牛乳生産に関して年 間で最も良い月であり、従って、ＡＤＬＰは、ＳＣＣを監察しない。 更なる情報は、以下の文献を参照することにより分かる。 アンガー等の「高度免疫ウシ初乳による治療後の後天性免疫不全症候群患者のク リプトスポリジウム関連性下痢の停止」(Ungar et al.，"Cessation of Crytosp oridium-Associated Diarrhea in an Acquired Immunodeficiency Syndrome Pat ient After Treatment with Hyperimmune Bovine Colostrum",Gastroenterolgy, 1990,98:486-489)、ツァイポリ等の「高度免疫ウシ初乳による免疫不全症小児治 療におけるクリプトスポリジウム症による下痢の軽減」(Tzipori et al.，"Remi ssion of Diarrhea due to Cryptosporidiosis in an Immunodeficient Child T reated with Hyperimmune Bovine Colostrum",British Medical Journal,vol.29 3, 15 Nov.1986，pp.1276-1277)、ヨーケン等の「腸内ウイルス感染症の防止と治療 のための免疫グロブリン及びその他の薬剤使用」(Yolken et al.，"Immunoglobu lins and Other Modalities for the Prevention and Treatment of Enteric Vi ral Infections",J．Clin．Immunol.，vol．10，no.6，Nov．1990，pp．80S-86S )、バーンヒゼル−ブロードベンド等の「食品アレルギー小児における経口投与 される免疫グロブリン調製物のアレルギー誘発性」(Bernhisel-Broadbent et al .，"Allergenicity of Orally Administered Immuniglobulin Preparations in Food-Allergic Children"，Pediatrics，vol．87，no.2，Feb．1991，pp．208-2 14)、ザネッティ等の「深刻な疾病の患者における感染症の防止及び治療におけ る免疫グロブリンの使用」(Zanetti et al.，"Use of Immunoglobulins in Prev ention and Treatment of Infection in Critically Ill Patients:Review and Critique，"Reviews of Infectious Diseases，1991，13:985-992)、クルマン等 の「感染性腸疾病の予防及び治療のための鶏卵抗体：免疫感作及び抗体決定」 Infectious Intenstinal Diseases:Immunization and Antibody Determination, "J．Vet Med.，1988，35:610-616)、ウェイダマン等の「感染性腸疾病の予防及 び治療のための鶏卵抗体：人工空腸フィステルをもつ仔ブタにおけるin vivo粘 着試験」(Wiedemann et al.,"Chicken Egg Antibodies for Prophylaxis and Th erapy of Infectious Intestinal Diseases:In Vivo Tenacity Test in Piglets with Artificial Jejunal Fistula,"J．Vet．Med.，1990,37:163-172)、ウェイ ダマン等の「感染性腸疾病の予防及び治療のための鶏卵抗体：ブタにおける大腸 菌下痢に対する保護硬化についてのin vivoでの研究」(Weidemann，et al.,"Chi cken Egg Antibodies for Prophylaxis and Therapy of Infectious Intestinal Diseases:In Vivo Studies on Protective Effects against Escherichia Coli Diamhea in Pigs"J．Vet．Med.，1991，38:283-291)、シュミット等の「感染性 腸疾病の予防及び治療のための鶏卵抗体：病原性大腸菌系統に対して特異的な卵 黄抗体の胃及び腸での消化についてのin vitroでの研究」(Schmidt et al.,"Chi cken Egg Antibodies for Prophylaxis and Therapy of Infectious Intestinal Diseases:In Vitro Studies on Gastric and Enteric Digestion of Egg Yolk Antibodies Specific against Pathogenic Escherichia Coli Strains,"J．Vet ． Chicken Egg，an Antibody Source,"J．Vet．Med，1986，33:609-619)、ジュン グリング等の「「感染性腸疾病の予防及び治療のための鶏卵抗体：分離された腸 細胞への腸管毒性大腸菌の吸着に対する保護効果についてのin vitroでの研究」 Infectious Intestinal Diseases;In Vitro Studies on Protective Effects ag ainst Adhesion of Enterotoxogenic Escherichia coli to Isolated E nterocytes,"J．Vet．Med.，1991，38:373-381)、イケモリ等の「Ｋ９９毛形成 された腸毒素産生性大腸菌により免疫感作された鶏からの鶏卵粉末の投与による 致命的な腸内細菌症に対する新生仔ウシの保護」(Ikemori et al,”Protection of Neonatal Calves Against Fatal Enteric Colibacillosis by Administratio n of Egg Yolk Powder from Hens Immunized with K99-Piliated Enterotoxigen ic Escherichia coli,”Am．J．Vet.，Res.，vol．53,no．II，Nov．1992)、ヨ コヤマ等の「新生仔ブタにおける実験的な腸管毒性大腸菌感染症に対する鶏卵黄 免疫グロブリンの受動的な保護効果」(Yokoyama et 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おいて又はそこから離れた組織内において、ウイルス性、細菌性、真菌性、原生 動物性、毒性、炎症性媒介物質、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロン ボキシン、肉腫又はガン腫であるかによらず、有毒因子を制御するのに有効であ る。免疫原性決定基は、病原性生物の特異的な一部、例えば、ウイルスのループ 若しくはコート、毛形成された細菌のフィムブリエなどのみ含んでいれば良い。 本発明の方法は、マウスの敗血性ショックの治療に、及び酪牛の体細胞数の低下 に有効であることが示されている。かくして、ここに開示される発見により、発 明の背景において議論された如何なる病原性生物若しくは分子に対しても誘起さ れる卵抗体が、腸から離れた組織における疾病、即ち、全身的な疾病を制御する のに有効であることが示される。発明の詳細な説明 胃腸管を含む粘膜は、免疫グロブリンの分泌を担っており、その機能は、体内 の他のリンパ組織とは別のものである。分泌型免疫グロブリンは、病原体と、そ の他の粘膜又は体のほとんどの表面との接着を防ぎ、かくして、病原体が疾病を 引き起こす能力を抑える。分泌免疫系が適切に機能するには、粘膜細胞、抗原処 理細胞、Ｔ細胞及び形質細胞のいくつかのクラスの調整された活性が必要である 。分泌型ＩｇＡ、即ち、主要な分泌型免疫グロブリンの不足は、再発性の腸、肺 、洞若しくはその他の全身的な感染症に結びつき得る。分泌型ＩｇＡは、固有層 に 見出される形質細胞によって産生され、腸内免疫において重要な役割をすると信 じられている。これらの形質細胞は、プログラムされたＢ細胞が変換されたもの であり、そのプログラムは、腸のリンパ組織内のパイエル板と呼ばれる領域に集 中されるＴ細胞からの信号に依存する。 腸内免疫にとって、腸表面の感染を防ぐ抗体の生産は、非常に重要である。パ イエル板に見られるＴリンパ球は、腸の粘膜への結合の原因となる病原体表面の 蛋白質を処理する。もし付着が生じなければ、疾病は生じ得ない。かくして、こ れらの表面の蛋白質に対する抗体は、結合と疾病とを防ぐことができる。腸の日 和見的な生物は、かかる抗体によっては殺されないが、抗体は、それらの生物を 中和し、粘膜への結合を防ぐ。いくつかの因子は相互作用して潜在的な病原体が 粘膜に付着することを防ぐが、分泌型ＩｇＡは、特異的であり、全ての防御機構 の基本的なものである。 ＡＩＤＳにおける主要な欠陥は、レトロウイルスＨＩＶの感染によるヘルパー Ｔリンパ球の特定のサブセットの崩壊であると感じられている。免疫学的な混乱 は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗原処理細胞、マクロファージの機能的な異常を含め、広 範囲に広がる。侵入及び疾病の拡大若しくは敗血症につながるＣＭＶやＭＡＩな どの粘膜感染の進展は、分泌型免疫性がＡＩＤＳ患者において損なわれているこ とを含意している。 新生哺乳類は、免疫学的に無力な個体として、抗体の経口摂取による受動的な 免疫の恩恵を受ける良い例である。新生個体の腸の免疫は、大人の個体の免疫学 的振舞いが出来ないにもかかわらず、新生児は、その環境から摂取された潜在的 に疾病を引き起こし生命を脅かし得る生物に必ずしも屈服しない。これは、新生 児の母親が既に彼女の環境内の生物に対する免疫を発展させているからである。 母親は、高濃度の抗体を彼女の乳腺を介して新生乳児の口及び腸へ運ぶことによ り、自分の免疫を抗体の形式でその子へ伝える。例えば、ウシ、テンジクネズミ 及び人において、高濃度の形質細胞が、出産直前の乳腺において見つかることが 示されている。新生児が初めに乳を飲むと、初乳が生産されるが、それは、乳白 色ではなく、麦わら色であり、幾分か蜂蜜に似た様相のものである。初乳は、実 質的に純粋な抗体である。 かくして、ウシ分泌型抗体は、免疫学的に無垢な仔ウシへ受動免疫を提供し、 かかる免疫は、母ウシが摂取し、その腸内環境に有するすべての通常の寄生体、 細菌、カビから仔ウシを安全にする。初めの１２時間において、仔ウシにより摂 取された初乳は、あたかも静脈注射によって与えられたように、直接に血液中に 送られることが示されている。また、鶏もヒナを農場などの生物の環境から保護 するために抗体を生成する。鳥類においては、子孫は、卵へ、特に卵黄へ移送さ れた母親の抗体を吸収することにより受動的な免疫性を取得する。かくして、ヒ ナは、かれら自身による抗体生成としては免疫学的に無垢であるが、母親が卵黄 内に農場等環境に存在する病原体に対する抗体を有効に提供しているので、その ような病原体によって害されることはない。 一つの種で生産された抗体は他の種における対応する抗原の効果を中和するの に用いることができることは良く知られている。従って、一つの種からの個体が 別の種の個体において生産された抗体による免疫保護を受けた場合、受動的な免 疫感作も生ずる。鶏の免疫感作に用いられる抗原が、仔ウシ又は仔ブタにおいて 細菌症などの腸の感染性疾病を引き起こす細菌であるとき、前記の態様で免疫感 作された鶏の卵から得られる抗体含有卵黄は、その抗原に対する活性を有してお り、従って、免疫感作に用いられたものと同じ細菌による攻撃から仔ウシ若しく は仔ブタを保護するのに有効である。例えば、ブタについての腸管病原性大腸菌 系統に対して特異的な抗体を大量に得るために卵を生む鶏を妊娠しているブタに ついてのワクチンで免疫感作することができる。それにより生産された抗体含有 卵は、その後、乳代替物と混合され、腸の細菌症を治療するために仔ブタに与え られる。 ＡＩＤＳ患者の進行性衰弱を引き起こすほとんどの腸病原性生物は、「農場等 」の普通の環境において見つけられるものであるので、それらの生物に対する抗 体を含有する初乳若しくは卵黄を腸免疫性の衰弱した患者に消費させることは有 利であるように思われる。ウシと鶏の両方とも、衰弱した免疫系を有する個体を 保護するのに必要とされる抗体を生産するために「慣れさせる」ことができる。更 に、ウシ及び鳥類の抗体は、例えば、モノクローナル抗体若しくはヒト血清抗体 とは違って、幾分か消化から保護されるという重要な利点を有する。 初乳と卵黄との両方とも免疫を提供するのに効果的であるが、双方の種を良く 知る者にとって容易に明らかになるように、鶏は、ウシよりもいくらかの有利な 点を有する。ウシは、高価であり、仔ウシを産生するものであり、従って、初乳 は、年一度しか生産されない。高い濃度の初乳は、１−２日しか利用することが できず、冷凍保存されなければならない。これと対照的に、鶏は、１０日のうち ７日、卵を産む。卵は、数週間室温で保存することができる。鶏は、一旦、或る 特定の抗原に対する抗体を生産することを「学習」すれば、約１０年にわたる全 生涯において、それを行うこととなる。更に、平均的な卵は、ＩｇＹ若しくは「 卵黄免疫グロブリン」とも呼ばれる８ｍｇ／ｍｌのＩｇＧを有する１５ｍｌの卵 黄を含む。このことにより、鶏をウシよりも更に有効な抗体生産動物とすること ができる。鶏は、ｋｇ体重あたりでは、ウシがその初乳において生産する抗体よ りも約２０倍多くの量の抗体を生産する。鶏に加えて、他の家禽類、例えば、七 面鳥、アヒル、ガチョウ及び同様のものなどもまた卵の供給源として役立つ。 卵を産む鶏は、その鶏の中に見られるすべての抗体同位体、即ち、ＩｇＹ、Ｉ ｇＭ及びＩｇＡ抗体を卵へ移送する。卵黄は、ＩｇＹのみを含み、ＩｇＭ及びＩ ｇＡは、卵白のみに含まれる。鶏の血清ＩｇＹ抗体のレベルは、単に抗原を投与 した後まもなく（約１週間）卵黄内に反映される。卵黄は、３−２５ｍｇ／ｍｌ のＩｇＹを含む。従って、その重量に依存して、各々の卵は、４０−５００ｍｇ のＩｇＹを提供できる。 卵黄抗体の利点は、膨大である。鶏抗体は、哺乳類の補体、Ｆｃ受容体、蛋白 質Ａ若しくは蛋白質Ｇと反応しない。卵黄抗体は、強い耐酸及び耐熱特性を示す 。卵黄抗体の抽出は、費用のかかる投資をすることなく、大きなスケールであっ てさえも実行することができる。卵黄からの抗体の濃縮は、比較的直接的な処理 である。抗体は、低温滅菌によって害されない。ＦＤＡは、卵抗体を薬としてで はなく、食品とみなしており、ＧＲＡＳ（概ね安全なものとして許容されるもの ）の地位を与えられている。ＡＩＤＳ若しくはその他の疾病において卵抗体を人 に使用することについてのＦＤＡによる認可は、比較的煩わしくない。 卵抗体によるＨＩＶ患者を治療する正味の効果は、ウイルスの複製、結合及び 腸から患者の内部への移動を防ぐことではなく、腸から離れた領域におけるウイ ルスの中和である。患者のＨＩＶウイルスの感染の態様にかかわらず、最終的に は、最も高い濃度は、腸の固有層において見られる。ウイルスは、この環境にお いてインキュベートし、複製を開始しその速度を増大するＴＮＦを必要とする。 従って、ＨＩＶウイルス自体と炎症媒介物質ＴＮＦを中和する抗体の生産は、日 和見的な生物の中和と同程度に疾病を送らせる際に重要である。 もう一つのアプローチは、「特定の個人専用にされた(personalized)」家禽類 代用分泌型ＩｇＡとして記載され得るものである。ＨＩＶ陽性患者の便がその患 者を死に至らしめると考えられる生物を含んでいることは自明である。従って、 ＨＩＶウイルスとＴＮＦを中和する抗体を生成することに加えて、患者の便を収 集し、継代培養し、滅菌してその個人専用の鶏のコロニーにおいて抗体を誘起す るために用いることができる。実験は、新鮮な卵、低温滅菌された卵黄及び乾燥 された卵黄における抗体レベル及び有効性を比較して実行され、これらの状況の 全てにおいて、生産物が安定であることが示された。そして、卵黄には、腸内に 在って免疫系が衰弱すると血流中へ渡ってその個体を「病気」にする全てのもの に対する抗体が含まれることとなる。母鶏が免疫をそのヒナ鶏へ伝えるのとまさ に同じように、この鶏のコロニーは、同じ免疫をＨＩＶ陽性患者へ伝えることと なろう。別の態様として、ＨＩＶ陽性患者の便を培養することができる。特定の 生物が同定されると、全身的な疾病を生ずるそれらの能力を中和するように、各 々の生物に対して生じられた家禽類抗体の「カクテル」が配合されることとなる 。 ここに開示された卵抗体調製物がＨＩＶ患者の特別な必要に関して非常に有用 であることが見出されたという事実は、如何なる場合においても、本発明がこの 特定のクラスの患者に限定されるものとして解釈されるべきではない。火傷患者 、臓器移植患者、集中強化治療室内の患者及び、自己免疫疾患の患者は、本発明 のから利益を受け得る個体の更なる例となる。全身的なものに転移する腸内感染 は、これらの患者における問題の主要な原因である。また、全身的な症状を伴う 胃腸管のウイルス感染は、小児の生活の第一年において健康的な問題の主要なも のであり、先天的な若しくは後天的な免疫不全状態によって免疫無防備状態にあ る患者では、感染が長期化される。Ｔ細胞機能が損なわれている子供において、 例えば、ロタウイルス感染は、特に深刻な問題である。その疾病を軽減する方向 に制 御するべく経口により供給され得る抗体を生産するために如何なる分子も用いる ことができる。そのような分子は、移植領域、多発性硬化症、ウイルス複製、ガ ン、サイトカイン生産などにおいて見つかっている。本発明がそれらの領域にお いても有用性を有していることは、容易に理解されるであろう。 本発明の獣医学的応用には、驚くべきことに、上記に引用された米国特許号に 記載されている如く、酪牛における乳腺炎の治療が含まれる。 我々の見解では、高度免疫感作卵黄抗体は、以下の態様で機能する。図１．２ 参照。ＩｇＹ分子は、Ｙ型形状を有する。Ｙ型の尾部は、三つの一定のアミノ酸 配置、又は、鶏由来の物と同じドメインを有する。我々は、これらをＣ１、Ｃ２ 及びＣ３と呼ぶこととする。Ｙ型の「ｖ」の部分の更に上の部分は、１００以下 のアミノ酸単位から成る活性粒状部分を含んでいる。これは、超可変領域（Ｖｌ Ｖｈ）と呼ばれ、有毒因子へ取り付く抗体の実際の部分である。Ｙ分子を形づく るユニットは、ジスルフィド結合により連結されている。これらの結合は、腸内 においてパパイン及びペプシンによって攻撃される。パパインは、Ｙ型のｖ部分 の接続を消化し、ＶｌＶｈを放出し、それは、非抗原ペプチドとして血液に吸収 される。Ｙ分子の尾部は、任意の蛋白質として消化酵素を介して送られる。ここ で、ＶｌＶｈは、負に帯電している。負に帯電した超可変部分のペプチドは、ヒ トグロブリン蛋白質上の正に帯電した領域に結合する。ヒトグロブリンは、標的 の臓器へ抗体を搬送する。ｖ型の特異的なアミノ酸配列部分がその補体を見つけ ると、有毒因子の受容体に噛合い、それを中和する。もし患者のグロブリンへ取 り付くと、複合体は、補体を活性化する。補体により、単球がその物質に吸着し 、フアゴサイトーシスが生ずる。別の態様として、ＶｌＶｈの大きなペプチドが アルブミンなどの別の蛋白質に搬送されて循環する。それらは、その形成の元と なった標的の病原体へ結合し、病原体の体組織への吸着を弱める。もし付着が生 じなければ、疾病はなく、病原体は、体から掃き出される。 宿主に対する付着素は、主要な毒性の重要な因子である。広く付着素又はレク タンと呼ばれる微生物の表面上の種々の吸着性構造は、それらを、受容体として 知られる宿主細胞の表面上の相補的な吸着性構造に結合するよう作用する。これ は、非常に特異的であり、鍵と鍵穴と同様である。また、いくつかの病原性生物 は、蛋白質性表面構造、例えば、大腸菌やシー．アルビコウス（c.albicous）の ようなフィムブリエ若しくはピリなどを発達させている。そのような構造は、そ の生物と宿主細胞の糖蛋白質受容体との相互作用において機能する。宿主細胞表 面の糖蛋白質受容体若しくは基底膜へのピリ・レクタンの吸着は、病因の本質的 な第一段階である。 抗体は、病原性生物全体ではなく、その付着素の或る部分に対して産生するこ とができる。例えば、本発明に関連して、腸内病原性生物の特異的な付着素、例 えば、大腸菌、コレラ菌(Cholera vibro)、サルモネラ菌、淋菌、インフルエン ザ菌(H．flu)、プロテウス・マイクロビリス（proteus microbilis）及びアクチ ノミセス・ビスコーサス（actinomyces viscosus）などの縁が房状になった細菌 のピリに対して誘起される抗体は、その生物により引き起こされる疾病を防ぐの に非常に有効であることが見出された。より詳細には、細胞の受容体は、それら のほとんどの部分について、糖蛋白質若しくは糖脂質、即ち、糖が蛋白質及び脂 質の各々に連結された複合的な炭化水素の二つの形式であることが知られている 。数千ものそのような受容体が見つかっている。現在では、病原体の付着素は、 植物にしか見つからないと一時期考えられていたレクチンであることが知られて いる。それらは、影響を受けやすい細胞の非常に特異的な炭化水素受容体と結合 するべく病原体の表面上において戦略的に配置されていることが見られる。レク タンは、毒、ウイルス、細菌、真菌、ガン細胞、及びその他の疾病を引き起こす と識別されている分子上において同定することができる。抗体は、従って、類似 の構造に対して有効に誘起することができることが示されている。そのような構 造の例には、ＣＭＶウイルスの「コート」、ＨＩＶウイルスの「ｇｐ１２０」若し くは「Ｖ3」ループなどが含まれる。詳細には、ＨＩＶウイルスの蛋白質コート のｇｐ１２０部分のＶ3ループは、Ｔリンパ球のＣＤ4受容体に特異的に結合する 部位である。このレクチンに対する抗体は、Ｔ細胞へ結合し感染するその能力を 中和する。これは、抗ＴＮＦ抗体により補強される。ＴＮＦは、ＨＩＶウイルス の複製遺伝子を始動するので、ＴＮＦを中和することにより、ＨＩＶの複製を抑 えることとなる。また、ＴＮＦは、一般的に病気に関連した代謝的及び生理的変 化の媒介物質である。これらの効果は、体において、主として腸ルーメンと離れ た 部位にある腸の固有層において生ずる。同様に、糖蛋白質Ｂは、ＣＭＶについて のレクチンである。ＣＭＶは、神経組織、特に視神経に親和性を有している。か くして、免疫が抑制された個体の全て、特に移植患者（２５％が疾病の証拠を有 している。）にとって予防が重要である。カンジダ・アルビカンスは、フィンブ リエ付着素を有する。レクチンは、その構造の端部に位置付けられている。カン ジダ咽頭炎若しくは食道炎は、痛みを伴うが、カンジダ敗血症は、潜在的に致命 的なものである。これらは、免疫が抑制された個体集団及び糖尿病患者において は一般的である。この病原体のレクタンに対して誘起されたＩｇＹは、疾病の局 所的な及び全身的な症状を制御することとなる。 選択された抗原に対する鶏の免疫感作の技術は当業者にとって良く知られてい る。端的に言えば、免疫感作は、適当な経路で、例えば、皮下、腹腔内、筋肉内 、静脈内への注射、又は経口投与で、抗原の接種によって実行することができる 。免疫感作の好ましい方法は、筋肉内注射、好ましくは頚部皮下の注射によるも のである。好ましくは、適当なアジュバントが、免疫感作を増強するために抗原 と共に投与される。この目的に有用なアジュバントは、完全フロイントアジュバ ント（ＣＦＡ）などの油中水型乳剤アジュバントである。適当なアジュバントの 使用は、免疫感作された鶏の卵内に高い抗体価を長期間維持するのに非常に有効 であり、これにより所望の抗体含有物質を効率的に生産することが可能となると いうことが見出されている。抗原投与量は、その抗原及びアジュバントの形式と 、免疫状態が鶏において過剰な抗原による毒性が進展しないで誘起されるような 態様の投与経路とに依存して決定する。 通常、初めの免疫感作（接種）に続いて２、３週間のうちに、鶏は、その抗原 に対して感受性を持つようになる、即ち、その抗原に対して免疫される。その抗 原に対し特異的な抗体が鶏の体内に生産され、その鶏の産んだ卵は、その特異的 な抗体を含む。鶏及びその卵内のその抗原に対する特異的な抗体の存在と抗体価 のレベルは、免疫学的試，験の分野の当業者にとって知られた多くの方法によっ て確認することができる。 抗体に対する鶏の初めの免疫感作の後、鶏内における抗体価を高く維持するた めに、適当な量の一つ若しくはそれ以上のブースターを投与することができる。 各々のブースター投与においては、適当なアジュバントが、再度、その抗原と共 に用いられて良い。初めの免疫感作と第一のブースター投与との間及び個々のブ ースター投与間の間隔は、抗原の特異的な特性に依存し、好ましくは、少なくと も２週間である。 所望の特異的な抗体の相応な抗体価が免疫感作された鶏の産んだ卵に存在して いることが確認された後、鶏の産んだ卵は集められ、もし必要であれば、使用さ れるまで保存される。便利に、同一の抗原に対して免疫感作されている１羽若し くはそれ以上の鶏の産んだ複数の卵が集められ、その抗体を含む所望の物質を生 成するために一緒に処理される。 卵黄には、ほとんどの抗体が含まれているので、通常、卵黄が所望の抗体の生 産に使用される収集された卵から分離される。そして、これらの抗体は、in vit roで消化され、超可変部分のペプチドが標的された分子を中和するために用いら れる。 抗体生産物が呈するその他の形態は、以下の通りである。 ａ．炎症性直腸炎に用いられる座薬、即ち、淋菌性直腸炎の全身的治療及びクロ ーン直腸炎のための抗ｇｃ若しくは抗ＴＮＦ。影響されている領域における組織 に高濃度で提供する。 ｂ．その他の知られた性伝染性疾病に用いられるクリーム、尻部周辺の組織若し くは大きな表面の潰瘍の治療のための抗体 ｃ．肺組織のマスト細胞を毒性生物に曝すことから保護する吸入剤、副作用を有 する高価な抗生物質に置き換えられる抗ＴＢ若しくはＰＣＰ(ニューモシスチス 肺炎）。 ｄ．生物に汚染された患者の傷の、より深い組織を殺菌することのできる石鹸又 はその他の洗浄剤。例えば、抗ブドウ球菌、抗大腸菌、抗シー・デフィシール(C .deficeal)、ＭＲＳＡ(患者が異なる健康管理区域間を移動されたときの主要な 介護問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌)。 ｅ．ＨＩＶの伝染を保護するための歯科患者及び医師により使用され、又は、歯 周病に冒されている歯肉組織の治療の補助に用いられる口腔洗浄剤。 ｆ.外科手術、着替えにおける洗浄のためのワイプ若しくはその他の使い捨て物 。 抗ブドウ球菌若しくは抗ＭＲＳＡ。 ｇ．血液が後で使用されるために収集された場合の中間的な試，験のフィルター への付着；抗ＨＩＶ、抗肝炎ウイルス。これは、血液から或る細胞を選択的に分 離するフィルターを形成することができる。例えば、Ｔ細胞を引き出すために形 成され得る。:もしＣＤ４抗体を作れば、健康なＣＤ４細胞を患者に移植するこ とができる。これは、白血病患者や、免疫抑制治療により化学的にＴ細胞を欠如 しているその他の患者に有効となろう。これは、入院及び費用を削減することに なろう。 ｈ．旅行者の下痢、衰弱性疾病を引き起こすコレラやサルモネラなどの疾病から 患者を保護するために旅行時に服用される錠剤。 ｉ．ＩＣＵ内の患者へ、又は、腸の手術の回復中において消費が低減された期間 の消化管から全身的な拡散からの保護として患者へ与えられる栄養処方の一部と して。 ｊ．必要な量を摂取できない患者のための錠剤又は如何なる栄養物も如何なる方 法によっても受け取ることができない患者におけるＩＶによって与えられる高度 に精製された非抗原性ペプチドにすることができる。 ｌ．免疫が抑制された患者（糖尿病を含む）における全身的なカンジダ症の予防 又は治療のための抗カンジダ・アルビカンス。 以下の例は、本発明が如何に実施されたかを示すものであり、限定するものと 解釈されるべきでない。この応用において、全ての引用は、参考文献により明示 的に組み込まれている。例１ 腹腔内注射によってＬＤ１００％量のＬＰＳで免疫性を試されたマウスの生存 の研究が為された。各々のグループは、２０の動物からなる。動物には、動物を 上向きに保持し特別に構成された太い端部を有する供給用シリンジを用いて溶液 を胃へ投与することによって経口的にＴＮＦＩｇＹ、又は、生理食塩水の対照が 与えられた。 典型的には、この量のエンドトキシンを受けた動物のほとんどが２４時間のう ちに死亡し、４８時間生存することはない。これは、対照のグループに示された 結果である。しかしながら、抗ＴＮＦで処置された動物は、２４時間の時点で８ ０％以上生存し、４８時間の時点でその死亡率は、８０％のみであった。 表１ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                 Oral administration of chicken egg yolk antibody to treat diseaseCross-reference of related applications   This application is related to US patent application Ser. No. 08 / 369,310 filed Jan. 6, 1995. (US PatentNo.The disclosures therein are referred to And are hereby specifically incorporated by reference.Background of the Invention   The present invention relates to a weakened or non-immunized immune system or an unprotected immune system. Widespread systemic pathogens in both human and non-human species, including It concerns the preparation of an egg antibody product that can be used to neutralize the body. The most direct Indirect applications are now widely regarded as the most devastating diseases in human history It is believed to help patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS: AIDS).   The expansion of AIDS is rapid. The first known death of AIDS was , 1980. From July 1, 1992 to July 1, 1993, the official Had 194,500 deaths, but according to the government, all cases were reported. The actual number would be at least 10% more I have. New diagnosis of AIDS between July 1, 1992 and July 1, 1993 375,000 cases were reported. At this point, patients with AIDS Is reported to be 315,000. Mortality is greater than 60%.   Last year alone, $ 150,000.00-$ 200,000.00 were replaced by AIDS Spent to provide health care for each of the virus victims. this The value does not include the cost currently spent for nursing living people. No. Health insurance and life insurance companies have insurance contracts for HIV positive individuals. As such, the above costs are ultimately derived from US taxpayers. this That was $ 38,900,000,000 for AIDS patients last year. Was paid by a US taxpayer. In the United States, every 13 minutes One human is infected with HIV and eventually they become AIDS. AI Since there is no cure for DS, this means that people with AIDS will die Not only does it mean that U.S. taxpayers pay more for every 13 minutes .   AIDS transmission in the United States is as widespread as in Africa and the Caribbean. Not done. AIDS is expanding slowly throughout the world. 1992 From July 1 to July 1, 1993, the number of AIDS deaths in Japan was: There were only 223 cases. In the United States, one in 100 men and 800 One woman is HIV positive. It is no longer a gay disease. Today, HIV The fastest growing population in the positive population is that they carry the virus. A child born to an unknown HIV-positive woman.   Immunocompromised patients often have a risk of infection that is life-threatening. Defined as a person in a growing state. In addition to AIDS, Patients with host immune defense dysfunctions most commonly found Patients with sexual illness, burns, diabetes or severe trauma or immune response suppressing drug treatment Patients undergoing treatment or irradiation are included. Immature or intact immune system Newborns with a special condition are referred to a special set of immunocompromised patients for medical problems. Become. At the other end of the spectrum in terms of age, immunity declines with age There are facts that suggest that   The gastrointestinal tract is primarily associated with the infection status of immunocompromised patients. Intestinal infections are common And may be accompanied by debilitating diarrhea and malabsorption. Immunocompromised condition In an individual, intestinal organisms are further associated as a cause of bacteremia and sepsis. Last year Estimates 130,000 bacteremia-related deaths in the United States alone Have been. Most of these are derived from microorganisms commonly found in the intestine. Was. Even if the organism is usually considered nonpathogenic, May cause infection. Patients with complete AIDS and human immunodeficiency Disorders of the gastrointestinal tract in both patients in the early stages of viral (HIV) infection Is remarkable.   HIV-positive patients do not die from the virus itself; Eventual death from the effects of the virus on the epidemic system. Recurrent and progressive days Opportunistic infections create a vicious cycle that ultimately leads to patient death. This downward clinical At the heart of the flow is a weakening of visceral immunity as well as systemic immunity. With gastrointestinal organisms Inflammatory mediators are usually not pathogenic because they are neutralized by the self-defense system. It Cause disease only when the original defense system is weakened. Gastrointestinal organisms are congenital When their specific and specific immunity is surpassed by their associated inflammatory mediators Causes local illness. These factors cross the gut and cause systemic disease. Wake up. If patients die from advanced malnutrition AIDS, they Affected opportunistic infections are not the disease they have gained, but rather, most of their survival. Because they were carried in the gastrointestinal tract but could no longer be protected It is a disease caused by a locally pathogenic organism.   A complete immune system prevents potentially pathogenic gastrointestinal organisms from binding to the intestinal lining Consists of two defense lines. First, a non-specific barrier called the innate immune system These include gastric acid, pathogenic organisms or chemicals that destroy swallowed organisms. Fibers and anaerobic pastes that entrain chemical substances and remove them from the intestinal lining A "good" bacterial coat is included. These non-specific barriers work together in opportunistic Physical organisms from physical contact with the mucous membrane or intestinal lining. The second immunity is Is a lymphocytic system that can potentially cause disease in the intestines of an individual. Thousands of living organisms or substances are found throughout the small intestine, known as Peyer's patches. Is "tasted". These Peyer's patches identify proteins on biological surfaces. Is an aggregate of lymphocytes. The most effective antibodies are adhesions, also known as rectans It was generated for the prime. Attachins are sensitive receptor sites on tissues It is the binding site of an organism that attaches to (and thus becomes infected). The receptor is Usually a glycoprotein, but a peptide called glycolipid or integrin obtain. Rectane binds quickly, selectively and reversibly to these receptors A type of protein on infectious organisms that can T lymphocytes in Peyer's patches Sends antiadhesin information to B lymphocytes, which then travel into the circulating blood , And become plasma cells. Plasma cells move throughout the bloodstream, covering wet surfaces and aggressive Focus on the area where specific antibodies are to be produced to prevent attachment by an organism. Pathogenic organisms can multiply and cause infection if they cannot be adsorbed on tissue surfaces. Incapable, circulating antibodies perform their function in cells distant from the intestine.   When the system is weakened and the organism adsorbs on the tissue surface, mediators of inflammation, for example, Tumor necrosis factor (TNF), interleukins 1, 6 and 8 (IL-L-6, -8) Etc. are released. And these mediators are prostaglandins, leuco Initiates the production of other mediators such as triene, thromboxine. This "ka "Scade" is related to metabolic and physiological changes in disease. Intestines helpless When transformed, factors related to organisms and diseases, such as inflammatory mediators and endotoxins Allows Shin to move from the lumen of the intestine to the systemic circulatory system. The disease will be caused in a site away from the men.   In some of the aforementioned categories of immunosuppressed individuals, the patient Antibody production should return to normal unless succumbing to a general disease or opportunistic infection Can be. However, in the case of HIV infection, restoration of immune competence cannot occur. So The reason is that the site where HIV virus concentration is likely to occur is located in the intestinal lining called the lamina propria. This is because it is in the layer. The lamina propria includes the layer immediately below the mucosa or surface layer, Plasma cells concentrate to produce antibodies to neutralize the pathogen Lectan Is a place where This antibody is called secreted IgA and is distributed on the surface of the intestinal lining. It is excreted and binds to living organisms, thus preventing adhesion.   In HIV infection, plasma cells either directly or in lymphocytes and their production Destroyed as a result of disrupting pathways necessary for birth. Eradicate HIV virus Although not possible, the negative effect of reduced immunity on opportunistic infections is Can be controlled up to a degree. Infection by these opportunistic organisms can Stimulates the production of symptomatic mediators. The main one among them is TNF. T NF is in addition to being a major stimulator of metabolic and physiological changes associated with disease. And start replication of the HIV virus. Thus, here I have HIV There is a symbiotic relationship in which patients progress to AIDS.   In addition, TNF is associated with impaired brain and nervous system, lung function, loss of appetite, and more opportunistic Are important factors that cause intestinal deterioration that can lead to Has been confirmed. The resulting malnutrition itself is the production of antibodies. It is known to reduce fertility and lymphocyte count. Also, the lymphocyte count can be , Especially in response to TNF. Of lymphocytes by virus In addition to disruption, the effects of increased rates of recurrent infection by opportunistic organisms The number of damper balls will be further reduced. Loss of appetite in patients leading to malnutrition The development of malabsorption and malabsorption is due to the intestinal involvement in the inflammatory process. According to Thus, the patient receives threefold compensation, ie, lymphocytes due to the virus. The number of lymphocytes is reduced by infection, Is strengthened by malnutrition. This is because HIV infected patients It is a mechanism that progresses to DS, weakens, and leads to death. The virus itself produces debilitating symptoms Nor does the virus consume the mass of the individual. Rather, debilitating Symptoms are triggered by the above set of events leading to chronic infection, malnutrition and death. It is awakened.   A wide range of infectious agents are present in AIDS in established patients and early stages of HIV infection It is found in both patients. Viruses include cytomegalovirus (CMV) , Herpes simplex virus (HSV), and papova virus. CMV is the most catastrophic to date. CMV infection can occur simultaneously and continuously, Envelops the entire gastrointestinal tract, is very invasive, serious and cerebral impaired Aphasia, lapargia, vomiting, abdominal pain, nausea, diarrhea with or without blood and mucus Systemic and large colon and local peritonitis, bile obstruction, dementia and blindness Causes local symptoms.   Bacterial pathogens include various forms of TB (M. tuberculosis), Mycobacterium avium, Intracellulare (Mycobacterium avium intracellulare) ( MAI), E. coli, Hemophilus, N. gonorrhoeae, murine Salmonella typhimurium, Campylobacter jujuni (Campylobact er jejuni), Shigella flexneri and cholera . AIDS patients are particularly susceptible to infection by S. typhimurium. In short, it is life-threatening diarrhea, a relapse resistant to antibiotic treatment Systemic bacteremia can occur. MAI is a bacterial sensation prevalent in AIDS patients It is the most common cause of infection. Normal or unimmunized host In this case, the disease caused by this organism is rare, and clinical symptoms, if any, , Mainly related to lung function. In AIDS patients, MAI is typical Include a wide range of infections involving the bone marrow, spleen, lungs, lymph nodes, intestinal tract, brain, and adrenal glands cause.   Protozoa include Isospora, Pneumocystis carini (Pneumocyst iscarinii), Toxoplasma, Entamoeba histolyt ica), Giardia lamblia and coccidia I will. Paracytoxis infections in immunocompetent individuals are Intestines that are usually short-lived and cause severe diarrhea and possible weight loss With a series. However, in immunocompromised individuals, infection is persistent. It is persistent and can be life-threatening. A small percentage of AIDS patients In Ji, parasites are invasive, intolerable and chronically massive diarrhea, abdominal pain, It causes syndromes such as hypovolemia, electrolyte disorders, and nutritional deficiencies.   Fungi include Candida albicans (Candida albicans), chestnut Includes Cryptococcus and human plasma (Histoplasma) . The majority of AIDS patients have persistent oral candidiasis, usually Opening the final stage of AIDS invading until the IDS progresses to fungal sepsis and death It is believed to signal the beginning.   Various pathogens such as rotavirus, cholera, enterotoxin-producing E. coli, cariogenic Live Streptococcus mutans, Salmonella, Neisseria gonorrhoeae, HIV, TNF, Antibodies that neutralize IL-1, IL-6, endotoxin, spider and snake venom are various Produced by law and reported in the scientific literature. Production methods include genetic engineering Bacteria, monoclonal hybridomas, and advanced immunization of chickens and cattle I will. Such antibodies can be used in vitro and in vivo at the intestinal pathogen / mucosal interface. o has been shown to neutralize targeted pathogens.   Recent publications have shown that orally administered antibodies in both animal species and humans. Have been shown to contribute to the treatment of infectious bowel disease. In the past, anti There was a problem with the body. Such problems include the following. : a. Monoclonal antibodies function at first, but then the organism mutates, The monoclonal antibody fails. b. Monoclonal antibodies are degraded by the gut. c. Polyclonal antibodies from cattle by the high immunity method are extremely variable . Some cows produce antibodies that work well, while others produce very little. Birth do not do. Since each cow produces large amounts of hyperimmune whey, multiple donor cows Sample has little or no mixing.   Using the process of the present invention, polyclonal chicken egg yolk antibodies have been very successful. And constitute most of the invention. By immunization of chicken (female) Some of the benefits are: a. Polyclonal antibodies (in a form produced by chickens) are Not decomposed. b. Highly immunized chickens produce polyclonal antibodies, causing disease There are many sites that adsorb to offspring, and antibodies work well even if the disease is mutated . c. Each chicken produces a relatively small amount of hyperimmune egg yolk. The products of several chickens are Formulated to give a more uniform product. In the past, antibodies were not considered to function across species, so No antibodies from the sensitized chickens were used. Implementations performed in connection with the present invention Trials disproved this fear.   In several recent studies, it was caused by rotavirus, parasites, and E. coli. Enterotoxin-producing diarrheal disease, neonatal necrotizing enterocolitis and cariogenic streptococci Of immunoglobulins from milk, chicken eggs and human serum to passively protect individuals from After administration, the morbidity has been shown to decrease.   To be effective against enteropathogenic microorganisms, specific antibodies are Targeting immunologically active target sites to prevent regeneration and release of cellular inflammatory mediators Have to reach. Up to now, to what extent orally administered egg antibody It is known that tolerating acid barriers can protect infants and young livestock from infectious bowel disease. Did not. Some reports have used anti-digestion mediators to protect AB. Was. Antibodies produced in a hyperimmunized yolk model are administered orally. In the case of a specific pathogen or substance away from the intestine, Has never been shown or suggested to be targeted for negotiation Was. In the treatment of HIV positive and other immunocompromised patients, Simple and effective administration of antibodies that have no known side effects and do not alter the immune system A method is urgently needed. Antibodies are chelating agents that look for pathogens to neutralize It is something like Such developments in the veterinary and medical fields also It would be easily accepted. For example, the antibody may be supplied systemically. If transported by the mouth to a distant location, such as the mammary gland, the antibody will kill mastitis-causing pathogens. And will revolutionize the treatment of the disease in dairy cows. AI Despite the lack of socio-economic importance of human illness like DS, mastitis is very important Veterinary disease. In 1992, a mastitis infection caused the United States Dairy The body cost $ 200,000,000. If the bovine somatic cell count is high, Approximately $ 906 per cow at a financial cost of approximately $ 1,000 per cow 200,000 lbs) of milk is lost. 9,750,000 in the United States There are head cows. Only 10% of dairy cows in the United States have somatic cell count (SCC) Reaches the highest ranking (less than 100,000). Dairy farmers, cattle are SC The highest ranking in C is $ 50 or 100 per milk weight Receive more. One important example is the floods this summer in the North-Midwest. You. In Minnesota (the survey was completed), 20 out of 26 dairy farmers Did not pass the SCC for two consecutive test periods (June and July) . The SCC will not be inspected in August. If monitored, the result would be the pasture It would have continued to decline due to the quality of the earth. If three consecutive SCC values If high during the month, the sale of the milk is automatically canceled due to the ANY goal The financial losses would have been enormous. August is usually the year for milk production. It is the best month in between, so ADLP does not monitor SCC.   Further information can be found by reference to the following documents: Anger et al., “Quick treatment of patients with acquired immunodeficiency syndrome after treatment with hyperimmune bovine colostrum. Stopping Liptosporidium-related diarrhea ”(Ungar et al.,“ Cessation of Crytosp oridium-Associated Diarrhea in an Acquired Immunodeficiency Syndrome Pat ient After Treatment with Hyperimmune Bovine Colostrum ", Gastroenterolgy, 1990, 98: 486-489), Tsaipoli et al. Of diarrhea due to cryptosporidiosis in treatment "(Tzipori et al.," Remi ssion of Diarrhea due to Cryptosporidiosis in an Immunodeficient Child T reated with Hyperimmune Bovine Colostrum ", British Medical Journal, vol.29 3, 15 Nov. 1986, pp. 1276-1277), and the prevention and treatment of enteric virus infections Use of Immunoglobulins and Other Drugs for "(Yolken et al.," Immunoglobu lins and Other Modalities for the Prevention and Treatment of Enteric Vi ral Infections ", J. Clin. Immunol., vol. 10, no. 6, Nov. 1990, pp. 80S-86S ), Baan Hisel-Broadbend, etc. Allergenicity of immunoglobulin preparations used (Bernhisel-Broadbent et al. ., "Allergenicity of Orally Administered Immuniglobulin Preparations in Food-Allergic Children ", Pediatrics, vol.87, no.2, Feb.1991, pp.208-2 14), Zanetti et al., "In preventing and treating infectious diseases in patients with serious illness. Use of Immunoglobulins ”(Zanetti et al.,“ Use of Immunoglobulins in Prev ention and Treatment of Infection in Critically Ill Patients: Review and Critique, "Reviews of Infectious Diseases, 1991, 13: 985-992), Kurman et al. "Hen egg antibodies for the prevention and treatment of infectious bowel disease: immunization and antibody determination" Infectious Intenstinal Diseases: Immunization and Antibody Determination, "J. Vet Med., 1988, 35: 610-616), and Weidman et al. Egg Antibodies for Treatment and Treatment: In Vivo Viscosity in Piglets with Artificial Jejunal Fistula Wearing test ”(Wiedemann et al.,“ Chicken Egg Antibodies for Prophylaxis and Th erapy of Infectious Intestinal Diseases: In Vivo Tenacity Test in Piglets  with Artificial Jejunal Fistula, "J. Vet. Med., 1990, 37: 163-172), Way "Egg antibodies for the prevention and treatment of infectious bowel disease: large intestine in pigs" by Daman et al. In Vivo Study on Protective Hardening against Bacterial Diarrhea "(Weidemann, et al.," Chi cken Egg Antibodies for Prophylaxis and Therapy of Infectious Intestinal  Diseases: In Vivo Studies on Protective Effects against Escherichia Coli  Diamhea in Pigs "J. Vet. Med., 1991, 38: 283-291), and" Infectivity " Chicken egg antibodies for the prevention and treatment of intestinal diseases: eggs specific for pathogenic Escherichia coli strains In vitro studies on gastric and intestinal digestion of yellow antibody "(Schmidt et al.," Chi cken Egg Antibodies for Prophylaxis and Therapy of Infectious Intestinal  Diseases: In Vitro Studies on Gastric and Enteric Digestion of Egg Yolk Antibodies Specific against Pathogenic Escherichia Coli Strains, "J. Vet . Chicken Egg, an Antibody Source, "J. Vet. Med, 1986, 33: 609-619), Jun "" Hen egg antibodies for the prevention and treatment of infectious bowel disease: isolated intestine In Vitro Study on the Protective Effect on Adsorption of Enterotoxic Escherichia coli on Cells " Infectious Intestinal Diseases; In Vitro Studies on Protective Effects ag ainst Adhesion of Enterotoxogenic Escherichia coli to Isolated E nterocytes, "J. Vet. Med., 1991, 38: 373-381) and" K99 hair formation " Of egg powder from chicken immunized with selected enterotoxin-producing Escherichia coli Protection of Newborn Calves Against Fatal Enterobacteriosis "(Ikemori et al," Protection of Neonatal Calves Against Fatal Enteric Colibacillosis by Administratio n of Egg Yolk Powder from Hens Immunized with K99-Piliated Enterotoxigen ic Escherichia coli, "Am. J. Vet., Res., vol. 53, no. II, Nov. 1992); Chicken egg yolk against experimental enterotoxic Escherichia coli infections in neonatal piglets by Koyama et al. Passive Protective Effect of Immunoglobulins ”(Yokoyama et al., Passive Protective E ffect of Chicken Egg Yolk Immunoglobulins against Experimental Enterotox igenic Escherichia coli Infection in Neonatal Piglets, "Infect. Immun., 1 992 60 (3): 998-1007).   A useful overview of background information can be found in the following references: : Sharon et al. Hydrocarbons in Cell Recognition "(Sharon et al.," Carbohydrates in Cell Recognitio n ", Sci. Amer. Jan. 1993)   The approach taken here is based on U.S. Pat. Issue And has been demonstrated to reduce the number of somatic cells in the milk of ruminating and nursing animals.Summary of the Invention   In general, the present invention relates to the use of egg anti- body in the treatment of systemic diseases in humans and non-human mammals. It relates to the use of body preparations. First, IgY antibody is one of the above Or more active pathogenic organisms or toxic agents Eggs from live poultry that contain immunogenic determinants that elicit such antibodies (antigens ) By injection. The process of injecting poultry with an immunogen is described by Fertel et al. "The formation of antibodies to prostaglandins in chicken egg yolk" (Fertel et al., "Formation of antibodies to prostaglandins in the Yolk of Chicken Eggs" Biochem. Biophys. Res. Comm., 1981, 102: 1028-1033). afterwards The antibody is caused by the above pathogenic organism or toxic agent or For mammals with an infectious or non-infectious systemic disease that has been aggravated Orally to mammals to prevent or prevent such diseases. Book The invention can thus provide systemic passive immunity. Concentration of antibodies is possible Although effective, there is no need to separate the antibody from the yolk, and thus processing and administration is simple. Inexpensive on flights.   Antibodies produced from egg yolk of poultry immunized against a specific antigen Virus, bacterial, fungal, protozoal, in or away from tissues Animal, toxic, inflammatory mediator, prostaglandin, leukotriene, thoron Effective in controlling toxic factors, whether they are boxin, sarcoma or carcinoma You. An immunogenic determinant is a specific part of a pathogenic organism, such as a viral loop. Alternatively, it may be sufficient to include only a coat, fimbriae of hair-formed bacteria, and the like. The method of the present invention is useful for treating septic shock in mice and for reducing the number of somatic cells in dairy cows. Has been shown to be effective. Thus, with the findings disclosed herein, Induced against any pathogenic organism or molecule discussed in the background Egg antibody controls disease in tissues away from the intestine, i.e., systemic disease It is shown to be effective.Detailed description of the invention   The mucous membrane, including the gastrointestinal tract, is responsible for the secretion of immunoglobulins, Is separate from other lymphoid tissues. Secreted immunoglobulins are pathogens and their Prevents adhesion to other mucous membranes or to most surfaces of the body, thus allowing pathogens to Reduce the ability to cause. For the secretory immune system to function properly, mucosal cells, antigen Coordinated activity of several classes of physical cells, T cells and plasma cells is required . Lack of secreted IgA, the major secreted immunoglobulin, is associated with recurrent intestinal, pulmonary , Sinus or other systemic infections. Secreted IgA To It is believed that it is produced by found plasma cells and plays an important role in intestinal immunity. Have been These plasma cells are converted from programmed B cells The program is focused on an area called Peyer's patch in the lymphoid tissue of the intestine. Depends on the signal from the T cell being injected.   For intestinal immunity, the production of antibodies that prevent infection of the intestinal surface is very important. Pa T lymphocytes found in Yell's patch are responsible for the surface of pathogens responsible for binding to the intestinal mucosa. Process the protein. If no adhesion occurs, no disease can occur. Thus, this Antibodies to these surface proteins can prevent binding and disease. Intestinal day Opportunistic organisms are not killed by such antibodies, but antibodies do kill them. Neutralizes and prevents binding to mucous membranes. Several factors interact to identify potential pathogens Although preventing adherence to the mucosa, secreted IgA is specific, and all defense mechanisms Is the basic one.   The major deficiency in AIDS is the helper from retroviral HIV infection. It is felt that this is the breakdown of a specific subset of T lymphocytes. Immunological confusion Has a broad spectrum of functional abnormalities in T cells, B cells, antigen-treated cells, and macrophages. Spread over the range. CMV and MAI that lead to invasion and spread of disease or sepsis The development of any mucosal infection indicates that secretory immunity is impaired in AIDS patients. And implies.   Newborn mammals, as immunologically incompetent individuals, are passively A good example of the benefits of immunity. Intestinal immunity of newborn individuals is the immunology of adult individuals Despite a lack of behavior, newborns are not And not necessarily yield to life-threatening organisms. This is a newborn The mother of the child has already developed immunity to the organisms in her environment. The mother delivered high concentrations of the antibody through her mammary gland to the mouth and intestine of the newborn. And transmit his immunity to the child in the form of antibodies. For example, cattle, guinea pigs And in humans, high concentrations of plasma cells can be found in the mammary gland just before birth. It is shown. When a newborn first suckles, colostrum is produced, which is milky. It is straw-colored, not color, and looks somewhat like honey. Colostrum is real It is a qualitatively pure antibody.   Thus, bovine secretory antibodies provide passive immunity to immunologically pure calves, Such immunity is associated with all normal parasites that the cow eats and has in its intestinal environment, Makes calves safe from bacteria and mold. In the first 12 hours, feed by calves Colostrum taken directly into the blood, as if given by intravenous injection It is shown to be sent. Chicken also protects chicks from the environment of creatures such as farms To generate antibodies. In birds, offspring are transferred to eggs, especially to yolk. Obtain passive immunity by absorbing the antibody of the survived mother. Thus, Na are immunologically pure for their own antibody production, but their mothers Within the farm, it provides antibodies against pathogens that exist in the environment such as farms. Not be harmed by such pathogens.   Antibodies produced in one species neutralize the effect of the corresponding antigen in another species Is well known. Therefore, individuals from one species Passive immunization may be achieved if an individual is immunoprotected by antibodies produced in another species. Epidemiological sensitization also occurs. The antigen used for immunization of chickens is When the bacterium causes an intestinal infectious disease such as bacteriosis, the immunization is performed in the aforementioned manner. The antibody-containing yolk obtained from the hen's eggs has activity against the antigen. Therefore, calves are younger from attack by the same bacteria used for immunization. Is effective in protecting piglets. For example, enteropathogenic E. coli for pigs In order to obtain a large amount of antibodies specific to the strain, laying eggs in pregnant pigs About vaccines can be used to immunize. Antibodies produced thereby The eggs are then mixed with milk replacer and fed to piglets to treat intestinal bacteriosis Can be   Most enteropathogenic organisms that cause progressive weakness in AIDS patients are That can be found in the normal environment of Colostrum or egg yolk containing the body can be consumed by patients with weak intestinal immunity. Seems to be beneficial. Both cattle and chickens have individuals with weakened immune systems. It can be "accustomed" to produce the antibodies needed to protect it. Change In addition, bovine and bird antibodies are, for example, monoclonal antibodies or human serum antibodies. Unlike, it has the important advantage of being somewhat protected from digestion.   Both colostrum and egg yolk are effective at providing immunity, but both species Chicken has some advantages over cattle as it is readily apparent to those in the know. Have a point. Cattle are expensive and produce calves, and therefore colostrum Is produced only once a year. High concentration colostrum can only be used for 1-2 days No, they must be stored frozen. In contrast, chickens out of 10 days Lays eggs on the 7th. Eggs can be stored at room temperature for several weeks. Once the chicken "Learning" the production of antibodies to a particular antigen can take up to about 10 years. You will do it in your lifetime. Further, the average egg is IgY or " 15 ml egg with 8 mg / ml IgG, also called "yolk immunoglobulin" Including yellow. This will make chicken a more effective antibody-producing animal than cattle. Can be. Chicken is less than the antibody produced by cows in its colostrum per kg body weight. Produce about 20 times as much antibody. In addition to chickens, other poultry, for example, seven Birds, ducks, geese and the like also serve as a source of eggs.   Egg-laying chickens have all the antibody isotopes found in them, ie, IgY, I Transfer gM and IgA antibodies to eggs. Egg yolk contains only IgY, IgM and I gA is contained only in egg white. Chicken serum IgY antibody levels are determined by simply administering the antigen Shortly after (approximately one week) it is reflected in the yolk. Egg yolk is 3-25mg / ml Of IgY. Thus, depending on its weight, each egg contains 40-500 mg IgY can be provided.   The benefits of yolk antibodies are enormous. Chicken antibodies include mammalian complement, Fc receptor, protein Does not react with quality A or protein G. Egg yolk antibodies show strong acid and heat resistance properties . Egg yolk antibody extraction can be performed on a large scale without costly investment. You can even do it. Concentration of antibodies from egg yolk is a relatively straightforward process It is. Antibodies are not harmed by pasteurization. The FDA uses egg antibodies as a drug Is considered as food, and GRAS (what is generally accepted as safe) ) Has been given the status. Egg antibody in humans for AIDS or other diseases Approval by the FDA for use in is not relatively onerous.   The net effect of treating HIV patients with egg antibodies is viral replication, binding and Instead of preventing movement from the intestine to the interior of the patient, Luth neutralization. Regardless of the mode of infection of the patient with the HIV virus, The highest concentration is found in the lamina propria of the intestine. Viruses can be found in this environment And require TNF to initiate replication and increase its rate. Therefore, the production of antibodies that neutralize the HIV virus itself and the inflammatory mediator TNF is It is important in transmitting disease to the same extent as neutralizing opportunistic organisms.   Another approach is "personalized" poultry It can be described as a surrogate secretory IgA. Stool of HIV positive patient is the case It is self-evident that it contains organisms that are thought to cause death. Therefore, In addition to producing antibodies that neutralize HIV virus and TNF, Harvest, subculture, sterilize and induce antibodies in their personalized chicken colonies Can be used to Experiments were performed on fresh eggs, pasteurized egg yolks and dried Of antibody levels and efficacy in the isolated yolks All showed that the product was stable. And in the intestines to the yolk Everything that goes into the bloodstream and makes the individual "sick" when the immune system is weakened Antibodies are included. The mother chicken transmits immunity to the chick Similarly, this chicken colony can transmit the same immunity to HIV-positive patients. Become. In another embodiment, the stool of an HIV-positive patient can be cultured. specific Once organisms have been identified, each will be neutralized to neutralize their ability to cause systemic disease. A 'cocktail' of poultry antibodies generated against various organisms will be formulated .   Egg antibody preparations disclosed herein are very useful for the special needs of HIV patients The fact that the invention was found to be It should not be construed as limited to a particular class of patients. Burn patient , Organ transplant patients, patients in the intensive care unit, and patients with autoimmune diseases This is a further example of an individual that may benefit from Intestinal infection that spreads systemically Is a major cause of problems in these patients. Also with systemic symptoms Gastrointestinal viral infections are a major health problem in the first years of childhood life And is immunocompromised due to congenital or acquired immunodeficiency. In some patients, the infection is prolonged. In children with impaired T cell function, For example, rotavirus infection is a particularly serious problem. Directions to reduce the disease Control Use any molecule to produce antibodies that can be delivered orally to control be able to. Such molecules can be used for transplantation areas, multiple sclerosis, viral replication, And cytokine production. The present invention addresses these areas. However, it will be easily understood that it has utility.   Surprisingly, the veterinary applications of the present invention include the US patents cited above. As described, treatment of mastitis in dairy cows is included.   In our view, hyperimmunized egg yolk antibodies function in the following manner. Figure 1.2 reference. IgY molecules have a Y-shaped configuration. The Y-shaped tail has three constant amino acids It has the same domain as that of the arrangement or chicken origin. We call these C1, C2 And C3. The upper part of the Y-shaped "v" part is 100 or less. An active particulate portion consisting of the following amino acid units: This is due to the hypervariable region (Vl Vh), which is the actual part of the antibody that attaches to the toxic factor. Shape the Y molecule Units are linked by disulfide bonds. These bonds are Are attacked by papain and pepsin. Papain is the Y-shaped v-part Digests the connection and releases VlVh, which is absorbed into the blood as a non-antigenic peptide Is done. The tail of the Y molecule is sent via digestive enzymes as an optional protein. here And VlVh is negatively charged. The negatively charged hypervariable portion of the peptide is Binds to positively charged regions on the globulin protein. Human globulin is the target To deliver the antibody to the organs. V-type specific amino acid sequence finds its complement Then, it engages with the receptor for the toxic factor and neutralizes it. If taken to the patient's globulin Once attached, the complex activates complement. Complement causes monocytes to adsorb to the substance Phagocytosis occurs. In another embodiment, the large peptide of VlVh is It is transported to another protein such as albumin and circulated. They are the source of their formation The target binds to the target pathogen and weakens the adsorption of the pathogen to body tissues. If the adhesion is raw Otherwise, there is no disease and the pathogen is swept out of the body.   Adhesin to the host is an important factor of major toxicity. Widely adhesin or lek Various adsorptive structures on the surface of microorganisms called tans make them It acts to bind to a complementary adsorptive structure on the surface of a known host cell. this Are very specific, similar to keys and keyholes. Also some pathogenic organisms Are proteinaceous surface structures, such as E. coli or C. elegans. Albicous (c.albicous) Such as fimbria or pili have developed. Such a structure It functions in the interaction of the organism with the glycoprotein receptor of the host cell. Host cell table Adsorption of pyri-rectan to surface glycoprotein receptors or basement membrane is an essential cause of pathogenesis This is the first stage.   Antibodies may be raised against some part of the adherin, not the whole pathogenic organism. Can be. For example, in the context of the present invention, specific adhesins of enteropathogenic organisms, e.g. For example, Escherichia coli, Cholera vibro, Salmonella, Neisseria gonorrhoeae, Influenza H. flu, Proteus microbilis and Acti Bacteria with fringed edges, such as actinomyces viscosus Antibodies raised against pili prevent the disease caused by the organism Was found to be very effective. More specifically, the receptors of the cells For the most part, glycoproteins or glycolipids, i.e. sugars are proteins and fats Known to be two forms of complex hydrocarbons linked to each of the qualities . Thousands of such receptors have been found. At present, the pathogen's adhesin is It is known that it is a lectin once thought to be found only in plants I have. They bind to highly specific hydrocarbon receptors on susceptible cells It can be seen that they are strategically located on the surface of the pathogen as much as possible. Lek Tans cause poisons, viruses, bacteria, fungi, cancer cells, and other diseases Can be identified on the molecule identified as Antibodies are therefore similar Has been shown to be able to be effectively induced for this structure. Such a structure Examples of construction include CMV virus “coat” and HIV virus “gp120”. "VThreeAnd so on. Specifically, the protein coat of the HIV virus V of the gp120 part ofThreeThe loop is the CD of T lymphocytesFourSpecifically binds to the receptor Part. Antibodies to this lectin show its ability to bind and infect T cells Neutralize. This is supplemented by anti-TNF antibodies. TNF is an HIV virus Of replication of HIV, so neutralizing TNF suppresses HIV replication. It will be. Also, TNF is commonly associated with disease-related metabolic and physiological alterations. It is a mediator of chemical conversion. These effects are mainly separated from the intestinal lumen in the body. Was It occurs in the lamina propria at the site. Similarly, glycoprotein B is Lectin. CMV has an affinity for nerve tissue, particularly the optic nerve. Or Thus, all immunosuppressed individuals, especially transplant patients (25% have evidence of disease) are doing. Prevention is important for Candida albicans Has Lie attachment. Lectins are located at the ends of the structure. Can Zidopharyngitis or esophagitis is painful, but Candida sepsis is potentially fatal It is typical. These have been demonstrated in immunosuppressed populations and in diabetic patients. Is common. IgY induced against this pathogen, rectan, is It will control local and systemic symptoms.   Techniques for immunization of chickens against selected antigens are well known to those skilled in the art. You. Briefly, immunization can be by any suitable route, eg, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular. Can be performed by intravenous injection, or oral administration, by antigen inoculation . The preferred method of immunization is by intramuscular injection, preferably subcutaneously in the neck. It is. Preferably, a suitable adjuvant is an antigen to enhance immunization. Administered with An adjuvant useful for this purpose is complete Freund's adjuvant And water-in-oil emulsion adjuvants such as CFA (CFA). A suitable adjuvant Use is highly effective in maintaining high antibody titers in immunized chicken eggs for long periods of time This makes it possible to efficiently produce a desired antibody-containing substance. It has been found that The dose of the antigen depends on the form of the antigen and adjuvant. If the immune status is elicited in chickens without excess antigen toxicity, It is determined depending on the administration route of the embodiment.   Usually, within a few weeks following the first immunization (inoculation), chickens Become susceptible to, ie, immunized against, its antigen. Its anti Antibodies specific to the original are produced in the chicken, and the eggs laid by the chickens Various antibodies. Presence and antibody titers of specific antibodies to the antigen in chickens and their eggs Levels can be determined by many methods known to those skilled in the immunological testing and testing arts. Can be confirmed.   After the initial immunization of chickens against the antibody, the titers in the chickens were kept high. For this purpose, an appropriate amount of one or more boosters can be administered. For each booster dose, an appropriate adjuvant is again used with the antigen. May be used for Between the first immunization and the first booster dose and individual The interval between star administrations depends on the specific properties of the antigen and is preferably at least Is also two weeks.   Proper titers of the desired specific antibody are present in the eggs of the immunized chickens. After being confirmed, the eggs laid by the chickens are collected and, if necessary, used. Until it is saved. Conveniently, only one immunized against the same antigen Or more eggs from chickens or more are collected to produce the desired substances, including their antibodies. Processed together to produce   Egg yolk contains most of the antibodies, so the yolk usually produces the desired antibody. Separated from collected eggs used for production. And these antibodies are in vit ro digested and the hypervariable peptide is used to neutralize the targeted molecule. It is.   Other forms exhibited by the antibody product are as follows. a. Suppositories used for inflammatory proctitis, i.e. systemic treatment of gonococcal proctitis and Anti-gc or anti-TNF for proctitis. Organization in the affected area Provided in high concentration. b. Creams used for other known sexually transmitted diseases, tissue around the buttocks For treatment of large surface ulcers c. Inhalant that protects mast cells in lung tissue from exposure to toxic organisms, has side effects Anti-TB or PCP (Pneumocystis) replaced by expensive antibiotics pneumonia). d. Soap or soap that can disinfect deeper tissues in wounds of patients contaminated with organisms Is other cleaning agent. For example, anti-staphylococci, anti-E. Coli, anti-C. Difficile (C .deficeal), MRSA (primary when patients are moved between different health care areas) Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, which has become a caregiver problem). e. Used by dental patients and physicians to protect against HIV transmission, or A mouthwash used to help treat gingival tissue affected by periodontal disease. f. Wipes or other disposables for cleaning during surgery, changing clothes . Anti-staphylococci or anti-MRSA. g. Intermediate testing and testing filters when blood is collected for later use Adhesion to anti-HIV, anti-hepatitis virus. This selectively separates certain cells from the blood. A separating filter can be formed. For example, to extract T cells Can be achieved. : If CD4 antibodies are made, healthy CD4 cells can be transplanted into patients. Can be. This is due to leukemia patients and chemically depleted T cells due to immunosuppressive treatment It will be effective for other patients who have This can reduce hospitalization and costs. Become. h. From illnesses such as cholera and salmonella that cause traveler's diarrhea and debilitating diseases Tablets taken on travel to protect patients. i. Period of reduced consumption to patients in the ICU or during recovery from bowel surgery Nutritional prescriptions given to patients as protection against systemic spread from the gastrointestinal tract do it. j. Tablets or any nutrition for patients who cannot take the required amount Altitude given by IV in patients who cannot be received by law Non-antigenic peptide purified to l. Prevention of systemic candidiasis in immunosuppressed patients (including diabetes) Or anti-Candida albicans for treatment.   The following examples illustrate how the present invention may be implemented, and are not limiting. Should not be interpreted. In this application, all citations are specified by reference Is built in.Example 1   Survival of mice immunized with 100% LDS LPS by intraperitoneal injection Research was done. Each group consists of 20 animals. Animals, animals Hold the solution upwards using a specially configured thick-end feeding syringe Is administered orally to the stomach to control TNFIgY or saline control Given the.   Typically, most animals that receive this amount of endotoxin will have He died soon and did not survive for 48 hours. This was shown in the control group The result. However, animals treated with anti-TNF had 8 animals at 24 hours. It survived more than 0% and at 48 hours its mortality was only 80%.                                   Table 1

【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項 【提出日】平成１０年２月１７日（１９９８．２．１７） 【補正内容】 請求の範囲 １．哺乳類において病原性生物又は分子に関連した感染性腸疾病の全身的な症状 を治療するための方法であって、ＩｇＹ抗体にして該抗体を誘発する特異的な免 疫原性決定基を含む免疫原を家禽（雌）に注射することにより前記病原性生物に 対して能動的に免疫感作された家禽の卵から得られたＩｇＹ抗体を前記哺乳類へ 経口投与することを含む方法。 ２．請求の範囲第１項の方法であって、前記哺乳類が人である方法。 ３．請求の範囲第１項の方法であって、前記哺乳類が免疫不全又は免疫無防備状 態である方法。 ４．請求の範囲第２項の方法であって、前記人がＨＩＶ陽性である方法。 ７．請求の範囲第１項の方法であって、前記病原性生物がウイルスである方法。 ８．請求の範囲第７項の方法であって、前記ウイルスがヒト免疫不全ウイルス、 サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及びパポーバウイルスから成る群 から選択される方法。 ９．請求の範囲第１項の方法であって、前記病原性生物が細菌である方法。 １０．請求の範囲第９項の方法であって、前記細菌がマイコバクテリウム・アビ ウム・イントラセリュア、ネズミチフス菌、好血菌、ヘリコバクター・ピロリ(H elicobactera pylori)、コレラ、淋菌、イー・ピリ(e.pili)、エス・ピリ(s.pil i)から成る群から選択される方法。 １１．請求の範囲第１項の方法であって、前記病原性生物が原生動物である方法 。 １２．請求の範囲第１１項の方法であって、前記原生動物がニューモシスチス・ カリニ及びＨＩＶ患者及びその他の免疫無防備状態の個体において広がるその他 の侵入性原生動物から成る群から選択される方法。 １３．請求の範囲第１項の方法であって、前記病原性生物が侵入性真菌である方 法。 １４．請求の範囲第１３項の方法であって、前記真菌がカンジダ・アルビカンス 及びＨＩＶ患者及び免疫無防備状態の個体において広がるその他の侵入性真菌か ら成る群から選択される方法。 １５．請求の範囲第１項の方法であって、前記免疫原性決定因子が非毛状付着素 を含んでいる方法。 １６．請求の範囲第１５項の方法であって、前記付着素がｇｐ１２０若しくはＶ3 ループ又はヒト免疫不全ウイルスのその他のアミノ酸配列を含んでいる方法。 １７．請求の範囲第１５項の方法であって、前記付着素がサイトメガロウイルス のコートを含んでいる方法。 １８．請求の範囲第１項の方法であって、前記病原性生物が全身的炎症性媒介物 質である方法。 １９．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質がサイトカイン、プロ スタグランジン、トロンボキシン若しくはロイコトリエンのうちの一つ若しくは それ以上を媒介する方法。 ２０．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質がホルモンを媒介する 方法。 ２１．請求の範囲第２０項の方法であって、前記媒介物質がインシュリン、グリ コーゲン、エピネフリン、エストロゲン、成長ホルモン、プロゲステロン、黄体 化ホルモン、テストステロン、アルドステロン、ニューロテンシン、ガストリン 、コレサイトカイン及びそれらの代謝産物のうちの一つ若しくはそれ以上のもの を媒介する方法。 ２２．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が成長因子を媒介する 方法。 ２３．請求の範囲第２２項の方法であって、前記媒介物質がＧＳＦ、赤血球成長 因子、血管新生促進刺激因子及びそれらの代謝産物を媒介する方法。 ２４．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が細胞付着素を媒介す る方法。 ２５．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質がＣＤ４受容体、大腸 ガン及び乳ガンについての肝細胞受容体を媒介する方法。 ２６．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が細胞間媒介物質若し くは酵素を媒介する方法。 ２７．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が核因子κＢ、ＩκＢ 、プロテアーゼ、シクロオキシナーゼ、又は、その他の細胞内媒介物質若しくは 酵素のうちの一つ若しくはそれ以上方法。 ２８．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が細胞外酵素若しくは 媒介物質を媒介する方法。 ２９．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質がコラーゲネース、ト ロンビン、抗トロンビン、及びエンドトキシンのうちの一つ若しくはそれ以上を 媒介する方法。 ３０．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が移植された臓器若し くは組織の拒絶の原因となる受容体部位若しくは細胞を媒介する方法。 ３１．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が胸部細胞、肺細胞、 肝細胞、腸細胞、腎細胞、赤血球又は白血球のうちの一つ若しくはそれ以上を媒 介する方法。 ３２．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が受容体部位又は組織 の排膿の原因となる細胞の表面のうちの一つ若しくはそれ以上を媒介する方法。 ３３．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が浮腫性硬化症、強皮 症、多発性硬化症、糖尿病、リウマチ様関節炎、リウマチ様心臓疾患又はリウマ チ様腎臓疾患のうちの一つ若しくはそれ以上である方法。 ３４．請求の範囲第１項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が分別することなく前 記卵の卵黄から得られたものである方法。 ３５．請求の範囲第１項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が前記卵の卵黄を乳剤 中に入れて混ぜ、その乳剤を乾燥して粉末の形態にすることによって得られた粉 末状である方法。 ３６．請求の範囲第１項の方法であって、前記鶏の免疫感作が前記抗原を油中水 型乳剤アジュバントと共に投与することによって実行される方法。 ３７．ＨＩＶ陽性又は免疫無防備状態患者における病原性生物に関連した感染性 疾病を治療するための方法であって、前記免疫無防備状態患者からの便の物質を 家禽（雌）に注射することにより前記病原性生物に対して能動的に免疫感作され た家禽鶏の卵から得られたＩｇＹ抗体を前記患者へ経口投与することを含む方法 。 ３８．請求の範囲第３７項の方法であって、前記家禽が鶏、アヒル、ガチョウ及 び七面鳥から成る群の中から選択される方法。 ３９．請求の範囲第３８項の方法であって、前記家禽が鶏である方法。 ４０．請求の範囲第３７項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が分別することなく 前記卵の卵黄から得られたものである方法。 ４１．請求の範囲第３８項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が前記卵の卵黄を乳 剤中に入れて混ぜ、その乳剤を乾燥して粉末の形態にすることによって得られた 粉末状である方法。 ４２．請求の範囲第３８項の方法であって、前記鶏の免疫感作が前記抗原を油中 水型乳剤アジュバントと共に投与することによって実行される方法。 ４３．哺乳類におけるガンの全身的な症状を治療するための方法であって、Ｉｇ Ｙ抗体にして該抗体を誘発する特異的な免疫原性決定基を含む免疫原を家禽（雌 ）に注射することにより前記病原性生物に対して能動的に免疫感作された家禽の 卵から得られ、それ自体若しくはその部分に放射性同位体若しくはガン細胞に対 するその他の毒が結合されているＩｇＹ抗体を前記哺乳類へ経口投与することを 含む方法。 ４４．請求の範囲第４３項の方法であって、前記ガンが脳若しくは神経系、皮膚 、胃腸系、呼吸器系、筋肉骨格系、又は循環器系のものである方法。 ４５．請求の範囲第４３項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が全体として若しく は部分的にウイルス、細菌、真菌、若しくは原生動物から選択された前記ガンへ 毒性のある分子を搬送するために用いられる方法。 ４６．請求の範囲第１項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が、座薬、クリーム、 吸入剤、洗浄剤、口腔洗浄剤、ワイプ、フィルター、錠剤若しくは栄養食のうち の一つ若しくはそれ以上に含まれている方法。[Procedure for Amendment] Article 184-4, Paragraph 4 of the Patent Act [Date of Submission] February 17, 1998 (Feb. 17, 1998) [Details of Amendment] Claims 1. A method for treating systemic symptoms of infectious bowel disease associated with a pathogenic organism or molecule in a mammal, comprising an immunogenic determinant that elicits an IgY antibody and elicits the antibody. Orally administering to a mammal an IgY antibody obtained from an egg of a poultry that has been actively immunized against the pathogenic organism by injecting the antibody into a poultry (female). 2. The method of claim 1, wherein said mammal is a human. 3. 2. The method of claim 1, wherein said mammal is immunocompromised or immunocompromised. 4. 3. The method of claim 2, wherein said person is HIV positive. 7. 2. The method of claim 1, wherein said pathogenic organism is a virus. 8. 8. The method of claim 7, wherein said virus is selected from the group consisting of human immunodeficiency virus, cytomegalovirus, herpes simplex virus and papova virus. 9. 2. The method of claim 1, wherein said pathogenic organism is a bacterium. 10. 10. The method according to claim 9, wherein said bacterium is Mycobacterium avium intracellulare, Salmonella typhimurium, Haemophilic bacterium, Helicobacter pylori, Cholera, Neisseria gonorrhoeae, E. pili (e. .pili), a method selected from the group consisting of s.pil i. 11. 2. The method of claim 1, wherein said pathogenic organism is a protozoan. 12. 12. The method of claim 11, wherein said protozoan is selected from the group consisting of Pneumocystis carinii and other invasive protozoa that spread in HIV patients and other immunocompromised individuals. 13. 2. The method of claim 1, wherein said pathogenic organism is an invasive fungus. 14． 14. The method of claim 13, wherein said fungus is selected from the group consisting of Candida albicans and other invasive fungi spread in HIV patients and immunocompromised individuals. 15. 2. The method of claim 1, wherein said immunogenic determinant comprises non-hairy attachment. 16. A range paragraph 15 of method claims, wherein said attachment element contains other amino acid sequences of gp120 or V 3 loop or human immunodeficiency virus. 17． 16. The method of claim 15, wherein said adhesin comprises a coat of cytomegalovirus. 18. 2. The method of claim 1, wherein said pathogenic organism is a systemic inflammatory mediator. 19. 19. The method of claim 18, wherein said mediator mediates one or more of a cytokine, prostaglandin, thromboxine, or leukotriene. 20. 19. The method of claim 18, wherein said mediator mediates a hormone. 21. 21. The method of claim 20, wherein the mediator is insulin, glycogen, epinephrine, estrogen, growth hormone, progesterone, luteinizing hormone, testosterone, aldosterone, neurotensin, gastrin, cholecytokines and metabolites thereof. A way to mediate one or more of these. 22. 19. The method of claim 18, wherein said mediator mediates a growth factor. 23. 23. The method of claim 22, wherein said mediator mediates GSF, erythroid growth factor, angiogenesis stimulating factor, and metabolites thereof. 24. 19. The method of claim 18, wherein said mediator mediates cell adhesin. 25. 19. The method of claim 18, wherein said mediator mediates the CD4 receptor, a hepatocyte receptor for colon and breast cancer. 26. 19. The method of claim 18, wherein said mediator mediates an intercellular mediator or enzyme. 27. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is one or more of nuclear factor KB, IKB, protease, cyclooxinase, or another intracellular mediator or enzyme. 28. 19. The method of claim 18, wherein said mediator mediates an extracellular enzyme or mediator. 29. 19. The method of claim 18, wherein said mediator mediates one or more of collagenase, thrombin, antithrombin, and endotoxin. 30. 19. The method of claim 18, wherein said mediator mediates a receptor site or cell that causes rejection of the transplanted organ or tissue. 31. 19. The method of claim 18, wherein said mediator mediates one or more of a breast cell, a lung cell, a hepatocyte, an intestinal cell, a kidney cell, a red blood cell or a white blood cell. 32. 20. The method of claim 18, wherein said mediator mediates one or more of a receptor site or a cell surface that causes tissue drainage. 33. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is one of edema sclerosis, scleroderma, multiple sclerosis, diabetes, rheumatoid arthritis, rheumatoid heart disease or rheumatoid kidney disease. Or more. 34. 2. The method of claim 1, wherein said IgY antibody is obtained from the yolk of said egg without fractionation. 35. 2. The method of claim 1, wherein said IgY antibody is in powder form obtained by mixing and mixing said egg yolk into an emulsion and drying said emulsion to form a powder. 36. 2. The method of claim 1, wherein said immunizing said chicken is performed by administering said antigen together with a water-in-oil emulsion adjuvant. 37. A method for treating an infectious disease associated with a pathogenic organism in an HIV-positive or immunocompromised patient, said method comprising injecting poultry (female) with stool material from said immunocompromised patient. A method comprising orally administering to said patient an IgY antibody obtained from poultry chicken eggs that has been actively immunized against an organism. 38. 38. The method of claim 37, wherein said poultry is selected from the group consisting of chickens, ducks, geese, and turkeys. 39. 39. The method of claim 38, wherein said poultry is a chicken. 40. 38. The method of claim 37, wherein said IgY antibody is obtained from the yolk of said egg without fractionation. 41. 39. The method of claim 38, wherein said IgY antibody is in powder form obtained by mixing and mixing said egg yolk into an emulsion and drying said emulsion to form a powder. 42. 39. The method of claim 38, wherein said immunizing said chicken is performed by administering said antigen with a water-in-oil emulsion adjuvant. 43. A method for treating systemic symptoms of cancer in a mammal, comprising injecting a poultry (female) with an immunogen containing a specific immunogenic determinant that elicits an IgY antibody and elicits the antibody. An IgY antibody, obtained from poultry eggs actively immunized against the pathogenic organism and having itself or a portion thereof bound to a radioisotope or other toxin for cancer cells, is orally administered to the mammal. A method comprising administering. 44. 44. The method of claim 43, wherein the cancer is of the brain or nervous system, skin, gastrointestinal system, respiratory system, musculoskeletal system, or circulatory system. 45. 44. The method of claim 43, wherein said IgY antibody is used to deliver a toxic molecule to said cancer selected in whole or in part from a virus, bacterium, fungus, or protozoa. . 46. 2. The method of claim 1, wherein said IgY antibody is included in one or more of a suppository, cream, inhalant, cleanser, mouthwash, wipe, filter, tablet, or nutraceutical. That way.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 31/20 31/20 31/22 31/22 33/02 33/02 35/00 35/00 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 29/00 101 A61P 29/00 101 31/04 31/04 31/18 31/18 31/20 31 / 20 31/22 31/22 33/02 33/02 35/00 35/00

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．哺乳類において病原性生物又は分子に関連した感染性腸疾病の全身的な症状 を治療するための方法であって、ＩｇＹ抗体にして該抗体を誘発する特異的な免 疫原性決定基を含む免疫原を家禽（雌）に注射することにより前記病原性生物に 対して能動的に免疫感作された家禽の卵から得られたＩｇＹ抗体を前記哺乳類へ 経口投与することを含む方法。 ２．請求の範囲第１項の方法であって、前記哺乳類が人である方法。 ３．請求の範囲第１項の方法であって、前記哺乳類が免疫不全又は免疫無防備状 態である方法。 ４．請求の範囲第２項の方法であって、前記人がＨＩＶ陽性である方法。 ７．請求の範囲第１項の方法であって、前記一つ若しくはそれ以上の病原性生物 のうちの少なくとも一つがウイルスである方法。 ８．請求の範囲第７項の方法であって、前記ウイルスがヒト免疫不全ウイルス、 サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及びパポーバウイルスから成る群 から選択される方法。 ９．請求の範囲第１項の方法であって、前記一つ若しくはそれ以上の病原性生物 のうちの少なくとも一つが細菌である方法。 １０．請求の範囲第９項の方法であって、前記細菌がマイコバクテリウム・アビ ウム・イントラセリュア、ネズミチフス菌、好血菌、ヘリコバクター・ピロリ(H elicobactera pylori)、コレラ、淋菌、イー・ピリ(e.pili)、エス・ピリ(s.pili )、及び全身的疾病を引き起こす侵入性生物の如きものから成る群から選択され る方法。 １１．請求の範囲第１項の方法であって、前記一つ若しくはそれ以上の病原性生 物のうちの少なくとも一つが原生動物である方法。 １２．請求の範囲第１１項の方法であって、前記原生動物がニューモシスチス・ カリニ及びＨＩＶ患者及びその他の免疫無防備状態の個体において広がるその他 の侵入性原生動物から成る群から選択される方法。 １３．請求の範囲第１項の方法であって、前記一つ若しくはそれ以上の病原性生 物のうちの少なくとも一つが侵入性真菌である方法。 １４．請求の範囲第１３項の方法であって、前記真菌がカンジダ・アルビカンス 及びＨＩＶ患者及び免疫無防備状態の個体において広がるその他の侵入性真菌か ら成る群から選択される方法。 １５．請求の範囲第１項の方法であって、前記免疫原性決定因子が非毛状付着素 を含んでいる方法。 １６．請求の範囲第１５項の方法であって、前記付着素がｇｐ１２０若しくはＶ3 ループ又はヒト免疫不全ウイルスのその他のアミノ酸配列を含んでいる方法。 １７．請求の範囲第１５項の方法であって、前記付着素がサイトメガロウイルス のコートを含んでいる方法。 １８．請求の範囲第１項の方法であって、前記一つ若しくはそれ以上の病原性生 物のうちの少なくとも一つが全身的炎症性媒介物質である方法。 １９．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質がサイトカイン、プロ スタグランジン、トロンボキシン若しくはロイコトリエンのうちの一つ若しくは それ以上である方法。 ２０．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質がホルモン又はホルモ ンと同様の分子である方法。 ２１．請求の範囲第２０項の方法であって、前記媒介物質がインシュリン、グリ コーゲン、エピネフリン、エストロゲン、成長ホルモン、プロゲステロン、黄体 化ホルモン、テストステロン、アルドステロン、ニューロテンシン、ガストリン 、コレサイトカイン及び同様のホルモン及びそれらの代謝産物のうちの一つ若し くはそれ以上のものである方法。 ２２．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が成長因子若しくは抗 成長因子である方法。 ２３．請求の範囲第２２項の方法であって、前記媒介物質がＧＳＦ、赤血球成長 因子、血管新生促進刺激因子及び同様の因子及びそれらの代謝産物である方法。 ２４．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が細胞付着素である方 法。 ２５．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質がＣＤ４受容体、大腸 ガン及び乳ガンについての肝細胞受容体又はガン細胞についての同様の細胞表面 受容体である方法。 ２６．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が細胞間媒介物質若し くは酵素である方法。 ２７．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が核因子κＢ、ＩκＢ 、プロテアーゼ、シクロオキシナーゼ、又は、その他の細胞内媒介物質若しくは 酵 素のうちの一つ若しくはそれ以上である方法。 ２８．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が細胞外酵素若しくは 媒介物質である方法。 ２９．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質がコラーゲネース、ト ロンビン、抗トロンビン、及びエンドトキシンのうちの一つ若しくはそれ以上で ある方法。 ３０．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が移植された臓器若し くは組織の拒絶の原因となる受容体部位若しくは細胞である方法。 ３１．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が胸部細胞、肺細胞、 肝細胞、腸細胞、腎細胞、赤血球又は白血球のうちの一つ若しくはそれ以上であ る方法。 ３２．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が受容体部位、組織の 排膿の原因となる細胞の表面又は自己免疫疾患に関連した有毒分子のうちの一つ 若しくはそれ以上である方法。 ３３．請求の範囲第１８項の方法であって、前記媒介物質が浮腫性硬化症、強皮 症、多発性硬化症、糖尿病、リウマチ様関節炎、リウマチ様心臓疾患又はリウマ チ様腎臓疾患のうちの一つ若しくはそれ以上である方法。 ３４．請求の範囲第１項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が分別することなく前 記卵の卵黄から得られたものである方法。 ３５．請求の範囲第１項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が前記卵の卵黄を乳剤 中に入れて混ぜ、その乳剤を乾燥して粉末の形態にすることによって得られた粉 末状である方法。 ３６．請求の範囲第１項の方法であって、前記鶏の免疫感作が前記抗原を油中水 型乳剤アジュバントと共に投与することによって実行される方法。 ３７．ＨＩＶ陽性又は免疫無防備状態患者における病原性生物に関連した感染性 疾病を治療するための方法であって、前記免疫無防備状態患者からの便の物質を 家禽（雌）に注射することにより前記病原性生物に対して能動的に免疫感作され た家禽鶏の卵から得られたＩｇＹ抗体を前記患者へ経口投与することを含む方法 。 ３８．請求の範囲第３７項の方法であって、前記家禽が鶏、アヒル、ガチョウ及 び七面島から成る群の中から選択される方法。 ３９．請求の範囲第３８項の方法であって、前記家禽が鶏である方法。 ４０．請求の範囲第３７項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が分別することなく 前記卵の卵黄から得られたものである方法。 ４１．請求の範囲第３８項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が前記卵の卵黄を乳 剤中に入れて混ぜ、その乳剤を乾燥して粉末の形態にすることによって得られた 粉末状である方法。 ４２．請求の範囲第３８項の方法であって、前記鶏の免疫感作が前記抗原を油中 水型乳剤アジュバントと共に投与することによって実行される方法。 ４３．哺乳類におけるガンの全身的な症状を治療するための方法であって、Ｉｇ Ｙ抗体にして該抗体を誘発する特異的な免疫原性決定基を含む免疫原を家禽（雌 ）に注射することにより前記病原性生物に対して能動的に免疫感作された家禽の 卵から得られ、それ自体若しくはその部分に放射性同位体若しくはガン細胞 に対するその他の毒が結合されているＩｇＹ抗体を前記哺乳類へ経口投与するこ とを含む方法。 ４４．請求の範囲第４３項の方法であって、前記ガンが脳若しくは神経系、皮膚 、胃腸系、呼吸器系、筋肉骨格系、又は循環器系のものである方法。 ４５．請求の範囲第４３項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が全体として若しく は部分的にウイルス、細菌、真菌、若しくは原生動物から選択された前記ガンへ 毒性のある分子を搬送するために用いられる方法。 ４６．請求の範囲第１項の方法であって、前記ＩｇＹ抗体が、座薬、クリーム、 吸入剤、洗浄剤、口腔洗浄剤、ワイプ、フィルター、錠剤若しくは栄養食のうち の一つ若しくはそれ以上に含まれている方法。[Claims] 1. A method for treating systemic symptoms of infectious bowel disease associated with a pathogenic organism or molecule in a mammal, comprising an immunogenic determinant that elicits an IgY antibody and elicits the antibody. Orally administering to a mammal an IgY antibody obtained from an egg of a poultry that has been actively immunized against the pathogenic organism by injecting the antibody into a poultry (female). 2. The method of claim 1, wherein said mammal is a human. 3. 2. The method of claim 1, wherein said mammal is immunocompromised or immunocompromised. 4. 3. The method of claim 2, wherein said person is HIV positive. 7. 2. The method of claim 1, wherein at least one of said one or more pathogenic organisms is a virus. 8. 8. The method of claim 7, wherein said virus is selected from the group consisting of human immunodeficiency virus, cytomegalovirus, herpes simplex virus and papova virus. 9. The method of claim 1, wherein at least one of said one or more pathogenic organisms is a bacterium. 10. 10. The method according to claim 9, wherein said bacterium is Mycobacterium avium intracellulare, Salmonella typhimurium, Haemophilic bacterium, Helicobacter pylori, Cholera, Neisseria gonorrhoeae, E. pili (e. .pili), s.pili, and invasive organisms that cause systemic disease. 11. 2. The method of claim 1, wherein at least one of said one or more pathogenic organisms is a protozoan. 12. 12. The method of claim 11, wherein said protozoan is selected from the group consisting of Pneumocystis carinii and other invasive protozoa that spread in HIV patients and other immunocompromised individuals. 13. 2. The method of claim 1, wherein at least one of said one or more pathogenic organisms is an invasive fungus. 14． 14. The method of claim 13, wherein said fungus is selected from the group consisting of Candida albicans and other invasive fungi spread in HIV patients and immunocompromised individuals. 15. 2. The method of claim 1, wherein said immunogenic determinant comprises non-hairy attachment. 16. A range paragraph 15 of method claims, wherein said attachment element contains other amino acid sequences of gp120 or V 3 loop or human immunodeficiency virus. 17． 16. The method of claim 15, wherein said adhesin comprises a coat of cytomegalovirus. 18. 2. The method of claim 1, wherein at least one of said one or more pathogenic organisms is a systemic inflammatory mediator. 19. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is one or more of a cytokine, prostaglandin, thromboxine, or leukotriene. 20. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is a hormone or a molecule similar to a hormone. 21. 21. The method of claim 20, wherein said mediator is insulin, glycogen, epinephrine, estrogen, growth hormone, progesterone, luteinizing hormone, testosterone, aldosterone, neurotensin, gastrin, cholecytokines and similar hormones and the like. Is one or more of the metabolites of 22. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is a growth factor or an anti-growth factor. 23. 23. The method of claim 22, wherein said mediator is GSF, erythroid growth factor, angiogenesis stimulating factor and similar factors and their metabolites. 24. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is a cell adhesin. 25. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is a CD4 receptor, a hepatocyte receptor for colon and breast cancer or a similar cell surface receptor for cancer cells. 26. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is an intercellular mediator or an enzyme. 27. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is one or more of nuclear factor KB, IKB, protease, cyclooxinase, or another intracellular mediator or enzyme. 28. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is an extracellular enzyme or mediator. 29. 19. The method of claim 18, wherein the mediator is one or more of collagenase, thrombin, antithrombin, and endotoxin. 30. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is a receptor site or cell responsible for rejection of the transplanted organ or tissue. 31. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is one or more of a breast cell, a lung cell, a hepatocyte, an intestinal cell, a kidney cell, a red blood cell or a white blood cell. 32. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is one or more of a receptor site, a surface of a cell that causes tissue drainage, or a toxic molecule associated with an autoimmune disease. Method. 33. 19. The method of claim 18, wherein said mediator is one of edema sclerosis, scleroderma, multiple sclerosis, diabetes, rheumatoid arthritis, rheumatoid heart disease or rheumatoid kidney disease. Or more. 34. 2. The method of claim 1, wherein said IgY antibody is obtained from the yolk of said egg without fractionation. 35. 2. The method of claim 1, wherein said IgY antibody is in powder form obtained by mixing and mixing said egg yolk into an emulsion and drying said emulsion to form a powder. 36. 2. The method of claim 1, wherein said immunizing said chicken is performed by administering said antigen together with a water-in-oil emulsion adjuvant. 37. A method for treating an infectious disease associated with a pathogenic organism in an HIV-positive or immunocompromised patient, said method comprising injecting poultry (female) with stool material from said immunocompromised patient. A method comprising orally administering to said patient an IgY antibody obtained from poultry chicken eggs that has been actively immunized against an organism. 38. 38. The method of claim 37, wherein said poultry is selected from the group consisting of chickens, ducks, geese, and turkeys. 39. 39. The method of claim 38, wherein said poultry is a chicken. 40. 38. The method of claim 37, wherein said IgY antibody is obtained from the yolk of said egg without fractionation. 41. 39. The method of claim 38, wherein said IgY antibody is in powder form obtained by mixing and mixing said egg yolk into an emulsion and drying said emulsion to form a powder. 42. 39. The method of claim 38, wherein said immunizing said chicken is performed by administering said antigen with a water-in-oil emulsion adjuvant. 43. A method for treating systemic symptoms of cancer in a mammal, comprising injecting a poultry (female) with an immunogen containing a specific immunogenic determinant that elicits an IgY antibody and elicits the antibody. An IgY antibody, obtained from poultry eggs actively immunized against the pathogenic organism and having itself or a portion thereof bound to a radioisotope or other toxin for cancer cells, is orally administered to the mammal. A method comprising administering. 44. 44. The method of claim 43, wherein the cancer is of the brain or nervous system, skin, gastrointestinal system, respiratory system, musculoskeletal system, or circulatory system. 45. 44. The method of claim 43, wherein said IgY antibody is used to deliver a toxic molecule to said cancer selected in whole or in part from a virus, bacterium, fungus, or protozoa. . 46. 2. The method of claim 1, wherein said IgY antibody is included in one or more of a suppository, cream, inhalant, cleanser, mouthwash, wipe, filter, tablet, or nutraceutical. That way.
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