JP2001316254A - スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤 - Google Patents
スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤Info
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- JP2001316254A JP2001316254A JP2001069135A JP2001069135A JP2001316254A JP 2001316254 A JP2001316254 A JP 2001316254A JP 2001069135 A JP2001069135 A JP 2001069135A JP 2001069135 A JP2001069135 A JP 2001069135A JP 2001316254 A JP2001316254 A JP 2001316254A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれ
らを含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であって、
メタロプロテイナーゼ阻害活性を有する化合物。
らを含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であって、
メタロプロテイナーゼ阻害活性を有する化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、スルホン化された
アミノ酸誘導体およびそれらを含有するメタロプロテイ
ナーゼ阻害剤に関する。
アミノ酸誘導体およびそれらを含有するメタロプロテイ
ナーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞外マトリックスはコラーゲン、プロ
テオグリカン等から構成され、組織支持機能とともに細
胞の増殖、分化、接着等の細胞機能保持の役割を持つ。
細胞外マトリックスの分解には、マトリックスメタロプ
ロテイナーゼ（ＭＭＰ）であるゼラチナーゼ、ストロメ
リシンおよびコラゲナーゼ等が重要な役割を演じてお
り、これらの酵素は生理学的状況下では成長および組織
改革等で作動している。従って、これらの酵素は組織破
壊や線維化を伴う各種病態、すなわち変形性関節症、関
節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移または浸
潤、あるいはウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）
の進行に関与すると考えられる。現在のところ、いずれ
の酵素が前記病態に深く関わっているかは明らかではな
いが、これらの酵素が組織破壊に関わっているという点
では一致するところである。アミノ酸誘導体のメタロプ
ロテイナーゼ阻害剤としては、例えば、アミノ酸のヒド
ロキサム酸誘導体（特開平６−２５６２９３）、アミノ
酸のカルボン酸誘導体あるいはそのヒドロキサム酸誘導
体（ＷＯ９５／３５２７６）等が開示されている。
テオグリカン等から構成され、組織支持機能とともに細
胞の増殖、分化、接着等の細胞機能保持の役割を持つ。
細胞外マトリックスの分解には、マトリックスメタロプ
ロテイナーゼ（ＭＭＰ）であるゼラチナーゼ、ストロメ
リシンおよびコラゲナーゼ等が重要な役割を演じてお
り、これらの酵素は生理学的状況下では成長および組織
改革等で作動している。従って、これらの酵素は組織破
壊や線維化を伴う各種病態、すなわち変形性関節症、関
節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移または浸
潤、あるいはウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）
の進行に関与すると考えられる。現在のところ、いずれ
の酵素が前記病態に深く関わっているかは明らかではな
いが、これらの酵素が組織破壊に関わっているという点
では一致するところである。アミノ酸誘導体のメタロプ
ロテイナーゼ阻害剤としては、例えば、アミノ酸のヒド
ロキサム酸誘導体（特開平６−２５６２９３）、アミノ
酸のカルボン酸誘導体あるいはそのヒドロキサム酸誘導
体（ＷＯ９５／３５２７６）等が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記のようなＭＭＰの
活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連す
る前記病態の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与す
ると考えられ、ＭＭＰ阻害剤の開発が望まれている。
活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連す
る前記病態の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与す
ると考えられ、ＭＭＰ阻害剤の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは以上の点に
鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なスルホン
アミド誘導体が強いＭＭＰ阻害活性を示すことを見出し
た。すなわち、本発明は、式（Ｉ）：
鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なスルホン
アミド誘導体が強いＭＭＰ阻害活性を示すことを見出し
た。すなわち、本発明は、式（Ｉ）：
【化１９】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
ル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ3は単結
合、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されて
いてもよいヘテロアリーレン；Ｒ4は単結合、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはテトラ
ゾールジイル；Ｒ5は置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素
環式基；ＲAは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨ
またはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時
はＲ2は水素である］で示される化合物、その光学活性
体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物を含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤に関
する。さらに詳しくは、以下の発明ａ）〜ｂ）、１）〜
１６）、およびＡ）〜Ｃ）に関するものである。
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
ル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ3は単結
合、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されて
いてもよいヘテロアリーレン；Ｒ4は単結合、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはテトラ
ゾールジイル；Ｒ5は置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素
環式基；ＲAは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨ
またはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時
はＲ2は水素である］で示される化合物、その光学活性
体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物を含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤に関
する。さらに詳しくは、以下の発明ａ）〜ｂ）、１）〜
１６）、およびＡ）〜Ｃ）に関するものである。
【０００５】ａ）式（Ｉ）：
【化２０】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
ル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ3は単結
合、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されて
いてもよいヘテロアリーレン；Ｒ4は単結合、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはテトラ
ゾールジイル；Ｒ5は置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素
環式基；ＲAは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨ
またはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時
はＲ2は水素であり、Ｒ3が置換されていてもよいアリー
レンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ
4が−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−の時、Ｒ5は置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ
いヘテロアリールであり、Ｒ3が置換されていてもよい
アリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレ
ン、Ｒ4がテトラゾールジイルの時、Ｒ5は置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロア
リールであり、Ｒ3が置換されていてもよいアリーレ
ン、Ｒ4が単結合の時、Ｒ5は低級アルキル、低級アルキ
ルもしくは置換されていてもよいアリールで置換されて
いるアリール、または低級アルキルもしくは置換されて
いてもよいアリールで置換されているヘテロアリールで
あり、Ｒ3およびＲ4はともに単結合ではなく、Ｒ3が置
換されていてもよいアリーレンまたは置換されていても
よいヘテロアリーレンである時、Ｒ4は−Ｏ−でない］
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有する
メタロプロテイナーゼ阻害剤。 ｂ）ＩＶ型コラゲナーゼ阻害剤である上記のメタロプロ
テイナーゼ阻害剤。
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
ル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ3は単結
合、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されて
いてもよいヘテロアリーレン；Ｒ4は単結合、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはテトラ
ゾールジイル；Ｒ5は置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素
環式基；ＲAは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨ
またはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時
はＲ2は水素であり、Ｒ3が置換されていてもよいアリー
レンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ
4が−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−の時、Ｒ5は置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ
いヘテロアリールであり、Ｒ3が置換されていてもよい
アリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレ
ン、Ｒ4がテトラゾールジイルの時、Ｒ5は置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロア
リールであり、Ｒ3が置換されていてもよいアリーレ
ン、Ｒ4が単結合の時、Ｒ5は低級アルキル、低級アルキ
ルもしくは置換されていてもよいアリールで置換されて
いるアリール、または低級アルキルもしくは置換されて
いてもよいアリールで置換されているヘテロアリールで
あり、Ｒ3およびＲ4はともに単結合ではなく、Ｒ3が置
換されていてもよいアリーレンまたは置換されていても
よいヘテロアリーレンである時、Ｒ4は−Ｏ−でない］
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有する
メタロプロテイナーゼ阻害剤。 ｂ）ＩＶ型コラゲナーゼ阻害剤である上記のメタロプロ
テイナーゼ阻害剤。
【０００６】本発明化合物を詳しく説明すると、以下の
一般式で表わすことができる。 １）式（Ｉ）：
一般式で表わすことができる。 １）式（Ｉ）：
【化２１】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
ル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ3は単結
合、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されて
いてもよいヘテロアリーレン；Ｒ4は単結合、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはテトラ
ゾールジイル；Ｒ5は置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素
環式基；ＲAは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨ
またはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時
はＲ2は水素であり、Ｒ3が置換されていてもよいアリー
レンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ
4が−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−の時、Ｒ5は置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ
いヘテロアリールであり（Ｒ3がフェニレン、Ｒ4が−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−の時、Ｒ1はメチルもしくはフェニルではな
く、Ｒ5は２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
および２，４−ジクロロフェニルではない）、Ｒ3が置
換されていてもよいアリーレンまたは置換されていても
よいヘテロアリーレン、Ｒ4がテトラゾールジイルの
時、Ｒ5は低級アルキル、置換されていてもよいアリー
ル、または置換されていてもよいヘテロアリールであ
り、Ｒ3が置換されていてもよいアリーレン、Ｒ4が単結
合の時、Ｒ5は低級アルキル、低級アルキルもしくは置
換されていてもよいアリールで置換されているアリー
ル、または低級アルキルもしくは置換されていてもよい
アリールで置換されているヘテロアリールであり、Ｒ3
およびＲ4はともに単結合ではなく、Ｒ3が置換されてい
てもよいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロ
アリーレンである時、Ｒ4は−Ｏ−でない］で示される
化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容
される塩、またはそれらの水和物。
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
ル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ3は単結
合、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されて
いてもよいヘテロアリーレン；Ｒ4は単結合、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはテトラ
ゾールジイル；Ｒ5は置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素
環式基；ＲAは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨ
またはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時
はＲ2は水素であり、Ｒ3が置換されていてもよいアリー
レンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ
4が−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−の時、Ｒ5は置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ
いヘテロアリールであり（Ｒ3がフェニレン、Ｒ4が−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−の時、Ｒ1はメチルもしくはフェニルではな
く、Ｒ5は２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
および２，４−ジクロロフェニルではない）、Ｒ3が置
換されていてもよいアリーレンまたは置換されていても
よいヘテロアリーレン、Ｒ4がテトラゾールジイルの
時、Ｒ5は低級アルキル、置換されていてもよいアリー
ル、または置換されていてもよいヘテロアリールであ
り、Ｒ3が置換されていてもよいアリーレン、Ｒ4が単結
合の時、Ｒ5は低級アルキル、低級アルキルもしくは置
換されていてもよいアリールで置換されているアリー
ル、または低級アルキルもしくは置換されていてもよい
アリールで置換されているヘテロアリールであり、Ｒ3
およびＲ4はともに単結合ではなく、Ｒ3が置換されてい
てもよいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロ
アリーレンである時、Ｒ4は−Ｏ−でない］で示される
化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容
される塩、またはそれらの水和物。
【０００７】２）式（ＩＩ）：
【化２２】 （式中、Ｒ6は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ
−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ2ＮＨ−、
または−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−；Ｒ7は置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロア
リール；Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素、低級
アルコキシ、またはニトロ；Ｒ1、Ｒ2およびＹは前記と
同意義）で示される化合物、その光学活性体、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ2ＮＨ−、
または−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−；Ｒ7は置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロア
リール；Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素、低級
アルコキシ、またはニトロ；Ｒ1、Ｒ2およびＹは前記と
同意義）で示される化合物、その光学活性体、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【０００８】３）式（ＩＩＩ）：
【化２３】 ［式中、Ｒ10は−（ＣＨ2）ｍ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−
ＮＨ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ−ＣＯ−、またはテト
ラゾールジイル；ｍは１または２；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、ＲA、およびＹは前記と同意義。ただし、Ｒ
10が−ＮＨ−ＣＯ−の時、Ｒ1はメチルもしくはフェニ
ルではなく、Ｒ7は２−クロロフェニル、４−クロロフ
ェニル、および２，４−ジクロロフェニルではない］で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ＮＨ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ−ＣＯ−、またはテト
ラゾールジイル；ｍは１または２；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、ＲA、およびＹは前記と同意義。ただし、Ｒ
10が−ＮＨ−ＣＯ−の時、Ｒ1はメチルもしくはフェニ
ルではなく、Ｒ7は２−クロロフェニル、４−クロロフ
ェニル、および２，４−ジクロロフェニルではない］で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【０００９】４）式（ＩＶ）：
【化２４】 （式中、Ｒ11は単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡
Ｃ−；Ｘは酸素原子または硫黄原子；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7お
よびＹは前記と同意義）で示される化合物、その光学活
性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそ
れらの水和物。
Ｃ−；Ｘは酸素原子または硫黄原子；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7お
よびＹは前記と同意義）で示される化合物、その光学活
性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそ
れらの水和物。
【００１０】５）式（Ｉ’）：
【化２５】 ［式中、Ｒ1'は、ベンジル、（インドール−３−イル）
メチル、（１−メチルインドール−３−イル）メチル、
（５−メチルインドール−３−イル）メチル、（５−フ
ルオロインドール−３−イル）メチル、（１−アセチル
インドール−３−イル）メチル、（１−メチルスルホニ
ルインドール−３−イル）メチル、（１−アルコキシカ
ルボニル−３−イル）メチル（例えば、エトキシカルボ
ニルメチル）、またはｉ−プロピル；Ｒ2'は水素原子、
メチル、４−アミノエチル、またはベンジル；Ｒ3'は
１，４−フェニレン、Ｒ4'は−Ｏ−、Ｒ5'はフェニルま
たは４−ヒドロキシフェニル；Ｙは前記と同意義］で示
される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬
上許容される塩、またはそれらの水和物。
メチル、（１−メチルインドール−３−イル）メチル、
（５−メチルインドール−３−イル）メチル、（５−フ
ルオロインドール−３−イル）メチル、（１−アセチル
インドール−３−イル）メチル、（１−メチルスルホニ
ルインドール−３−イル）メチル、（１−アルコキシカ
ルボニル−３−イル）メチル（例えば、エトキシカルボ
ニルメチル）、またはｉ−プロピル；Ｒ2'は水素原子、
メチル、４−アミノエチル、またはベンジル；Ｒ3'は
１，４−フェニレン、Ｒ4'は−Ｏ−、Ｒ5'はフェニルま
たは４−ヒドロキシフェニル；Ｙは前記と同意義］で示
される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬
上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１１】６）式（Ｉ’’）：
【化２６】 ［式中、Ｒ1''は４−チアゾリルメチル、（インドール
−３−イル）メチル、（５−メトキシインドール−３−
イル）メチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチ
ル、４−ビフェニリルメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル、２−フェニルエチル、ベンジル、ｉ−プロピ
ル、４−ニトロベンジル、４−フルオロベンジル、シク
ロヘキシルメチル、（１−メチルインドール−３−イ
ル）メチル、（５−メチルインドール−３−イル）メチ
ル、（５−フルオロインドール−３−イル）メチル、
（ピリジン−４−イル）メチル、（ベンゾチアゾール−
２−イル）メチル、（フェニル）（ヒドロキシ）メチ
ル、フェニル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチ
ル、ヒドロキシメチル、フェニルメトキシメチル、４−
カルボキシベンジル、（ベンゾイミダゾール−２−イ
ル）メチル、（１−メチルスルホニルインドール−３−
イル）メチル、または（１−エトキシカルボニルインド
ール−３−イル）メチル；Ｒ2''は水素原子；Ｒ3''は
１，４−フェニレン；Ｒ4' 'は単結合；Ｒ5''はフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４
−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−メチルチオフェニル、４−ビフェニル、２−チ
エニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾ
ール−２−イル、またはテトラゾール−２−イル；Ｙは
前記と同意義］で示される化合物、その光学活性体、も
しくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水
和物。
−３−イル）メチル、（５−メトキシインドール−３−
イル）メチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチ
ル、４−ビフェニリルメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル、２−フェニルエチル、ベンジル、ｉ−プロピ
ル、４−ニトロベンジル、４−フルオロベンジル、シク
ロヘキシルメチル、（１−メチルインドール−３−イ
ル）メチル、（５−メチルインドール−３−イル）メチ
ル、（５−フルオロインドール−３−イル）メチル、
（ピリジン−４−イル）メチル、（ベンゾチアゾール−
２−イル）メチル、（フェニル）（ヒドロキシ）メチ
ル、フェニル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチ
ル、ヒドロキシメチル、フェニルメトキシメチル、４−
カルボキシベンジル、（ベンゾイミダゾール−２−イ
ル）メチル、（１−メチルスルホニルインドール−３−
イル）メチル、または（１−エトキシカルボニルインド
ール−３−イル）メチル；Ｒ2''は水素原子；Ｒ3''は
１，４−フェニレン；Ｒ4' 'は単結合；Ｒ5''はフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４
−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−メチルチオフェニル、４−ビフェニル、２−チ
エニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾ
ール−２−イル、またはテトラゾール−２−イル；Ｙは
前記と同意義］で示される化合物、その光学活性体、も
しくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水
和物。
【００１２】７）式（Ｖ）：
【化２７】 （式中、Ｒ12は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義）で示
される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬
上許容される塩、またはそれらの水和物。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義）で示
される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬
上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１３】８）式（ＶＩ）：
【化２８】 （式中、Ｒ2、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義、Ｒ13は
置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても
よいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換
されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていて
もよいヘテロアリールアルキル、Ｒ14は置換されていて
もよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリ
ールを示す。ただし、Ｒ13はメチルもしくはフェニルで
はなく、Ｒ 14は２−クロロフェニル、４−クロロフェニ
ル、および２，４−ジクロロフェニルではない）で示さ
れる化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上
許容される塩、またはそれらの水和物。
置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても
よいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換
されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていて
もよいヘテロアリールアルキル、Ｒ14は置換されていて
もよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリ
ールを示す。ただし、Ｒ13はメチルもしくはフェニルで
はなく、Ｒ 14は２−クロロフェニル、４−クロロフェニ
ル、および２，４−ジクロロフェニルではない）で示さ
れる化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上
許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１４】９）式（ＶＩＩ）：
【化２９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１５】１０）式（ＶＩＩＩ）：
【化３０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、およびＲ11は前記と同意義）
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１６】１１）式（ＩＸ）：
【化３１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１７】１２）式（Ｘ）：
【化３２】 （式中、Ｒ12は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義）で示される
化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容
される塩、またはそれらの水和物。
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義）で示される
化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容
される塩、またはそれらの水和物。
【００１８】１３）式（ＸＩ）：
【化３３】 （式中、Ｒ1、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ13、およびＲ14は前記と同
意義。ただし、Ｒ13はメチルもしくはフェニルではな
く、Ｒ14は２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
および２，４−ジクロロフェニルではない）で示される
化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容
される塩、またはそれらの水和物。
意義。ただし、Ｒ13はメチルもしくはフェニルではな
く、Ｒ14は２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
および２，４−ジクロロフェニルではない）で示される
化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容
される塩、またはそれらの水和物。
【００１９】１４）式（ＸＩＩ）：
【化３４】 （式中、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００２０】１５）式（ＸＩＩＩ）：
【化３５】 （式中、Ｒ1、Ｒ7、およびＲ11は前記と同意義）で示さ
れる化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上
許容される塩、またはそれらの水和物。
れる化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上
許容される塩、またはそれらの水和物。
【００２１】１６）式（ＸＩＶ）：
【化３６】 （式中、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００２２】さらに本発明化合物を特定して示すと、
Ａ）Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1''およびＲ13がｉ−プロピル、ベン
ジル、または（インドール−３−イル）メチルである上
記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物。Ｂ）Ｒ5、
Ｒ7、およびＲ14がアルコキシ、アルキルチオ、または
アルキルで１または２以上置換されていてもよいフェニ
ルである上記１）〜４）および７）〜１６）のいずれか
に記載の化合物。Ｃ）Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1''およびＲ13が結
合している不斉炭素の配置がＲである上記１）〜１６）
記載のいずれかに記載の化合物。さらに本発明は上記一
般式１）〜１６）およびＡ）〜Ｃ）に記載の化合物を含
有する医薬組成物、メタロプロテイナーゼ、およびＩＶ
型コラゲナーゼに関する。
Ａ）Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1''およびＲ13がｉ−プロピル、ベン
ジル、または（インドール−３−イル）メチルである上
記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物。Ｂ）Ｒ5、
Ｒ7、およびＲ14がアルコキシ、アルキルチオ、または
アルキルで１または２以上置換されていてもよいフェニ
ルである上記１）〜４）および７）〜１６）のいずれか
に記載の化合物。Ｃ）Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1''およびＲ13が結
合している不斉炭素の配置がＲである上記１）〜１６）
記載のいずれかに記載の化合物。さらに本発明は上記一
般式１）〜１６）およびＡ）〜Ｃ）に記載の化合物を含
有する医薬組成物、メタロプロテイナーゼ、およびＩＶ
型コラゲナーゼに関する。
【００２３】上記一般式１）〜１６）およびＡ）〜Ｃ）
に記載の化合物はすべて強いメタロプロテイナーゼ阻害
活性を示すが、以下に示す化合物が特に好ましい。 式（Ｉ）：
に記載の化合物はすべて強いメタロプロテイナーゼ阻害
活性を示すが、以下に示す化合物が特に好ましい。 式（Ｉ）：
【化３７】 １）Ｒ1がｉ−プロピル、ベンジル、または（インドー
ル−３−イル）メチル、Ｒ2が水素原子、Ｒ3が１，４−
フェニレン、Ｒ4が−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ5が置換されていても
よいフェニルで表わされる化合物。 ２）Ｒ1がｉ−プロピル、ベンジル、または（インドー
ル−３−イル）メチル、Ｒ2が水素原子、Ｒ3が置換され
ていてもよい２，５−チオフェンジイル、Ｒ4が−Ｃ≡
Ｃ−、Ｒ5が置換されていてもよいフェニルで表わされ
る化合物。 ３）ｉ−プロピル、ベンジル、または（インドール−３
−イル）メチル、Ｒ2が水素原子、Ｒ3が１，４−フェニ
レン、Ｒ4がテトラゾールジイル、Ｒ5が置換されていて
もよいフェニルで表わされる化合物。
ル−３−イル）メチル、Ｒ2が水素原子、Ｒ3が１，４−
フェニレン、Ｒ4が−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ5が置換されていても
よいフェニルで表わされる化合物。 ２）Ｒ1がｉ−プロピル、ベンジル、または（インドー
ル−３−イル）メチル、Ｒ2が水素原子、Ｒ3が置換され
ていてもよい２，５−チオフェンジイル、Ｒ4が−Ｃ≡
Ｃ−、Ｒ5が置換されていてもよいフェニルで表わされ
る化合物。 ３）ｉ−プロピル、ベンジル、または（インドール−３
−イル）メチル、Ｒ2が水素原子、Ｒ3が１，４−フェニ
レン、Ｒ4がテトラゾールジイル、Ｒ5が置換されていて
もよいフェニルで表わされる化合物。
【００２４】本明細書中、「アルキル」とは直鎖状また
は分岐状のＣ1〜Ｃ10のアルキルを意味し、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅ
ｒｔ−ペンチル等が挙げられる。本明細書中、「低級ア
ルキル」とは、直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル
を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。本明細書中、
「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等が挙げられる。本明細書中、「ア
リール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素
を意味し、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ
る。本明細書中、「アラルキル」とは、前記アルキル基
に前記アリ−ル基が置換したもので、これらは置換可能
な全ての位置で結合しうる。例えば、ベンジル、フェネ
チル、フェニルプロピル（例えば、3-フェニルプロピ
ル）、ナフチルメチル（例えば、α-ナフチルメチ
ル）、アンスリルメチル（例えば、9-アンスリルメチ
ル）等が挙げられる。中でもベンジルが好ましい。これ
らのアリ−ル部分には任意の置換基を有していてもよ
い。
は分岐状のＣ1〜Ｃ10のアルキルを意味し、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅ
ｒｔ−ペンチル等が挙げられる。本明細書中、「低級ア
ルキル」とは、直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル
を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。本明細書中、
「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等が挙げられる。本明細書中、「ア
リール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素
を意味し、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ
る。本明細書中、「アラルキル」とは、前記アルキル基
に前記アリ−ル基が置換したもので、これらは置換可能
な全ての位置で結合しうる。例えば、ベンジル、フェネ
チル、フェニルプロピル（例えば、3-フェニルプロピ
ル）、ナフチルメチル（例えば、α-ナフチルメチ
ル）、アンスリルメチル（例えば、9-アンスリルメチ
ル）等が挙げられる。中でもベンジルが好ましい。これ
らのアリ−ル部分には任意の置換基を有していてもよ
い。
【００２５】本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任
意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内
に１個以上含み、かつ炭素環もしくは他の複素環と縮合
していてもよい５〜６員の芳香環を意味し、これらは置
換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ピロリル
（例えば、1-ピロリル）、インドリル（例えば、2-イン
ドリル）、カルバゾリル（例えば、3-カルバゾリル）、
イミダゾリル（例えば、4-イミダゾリル）、ピラゾリル
（例えば、1-ピラゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例え
ば、2-ベンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例えば、
3-インダゾリル）、インドリジニル（例えば、6-インド
リジニル）、ピリジル（例えば、4-ピリジル）、キノリ
ル（例えば、5-キノリル）、イソキノリル（例えば、3-
イソキノリル）、アクリジル（例えば、1-アクリジ
ル）、フェナンスリジニル（例えば、2-フェナンスリジ
ニル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル）、ピ
リミジニル（例えば、4-ピリミジニル）、ピラジニル
（例えば、2-ピラジニル）、シンノリニル（例えば、3-
シンノリニル）、フタラジニル（例えば、2-フタラジニ
ル）、キナゾリニル（例えば、2-キナゾリニル）、イソ
キサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル）、ベンゾイソ
キサゾリル（例えば、3-ベンゾイソキサゾリル）、オキ
サゾリル（例えば、2-オキサゾリル）、ベンゾオキサゾ
リル（例えば、2-ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサ
ジアゾリル（例えば、4-ベンゾオキサジアゾリル）、イ
ソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル）、ベンゾイ
ソチアゾリル（例えば、2-ベンゾイソチアゾリル）、チ
アゾリル（例えば、2-チアゾリル）、ベンゾチアゾリル
（例えば、2-ベンゾチアゾリル）、フリル（例えば、3-
フリル）、ベンゾフリル（例えば、3-ベンゾフリル）、
チエニル（例えば、2-チエニル）、ベンゾチエニル（例
えば、2-ベンゾチエニル）、テトラゾリル等が挙げられ
る。これらのアリ−ル部分には任意の置換基を有してい
てもよい。
意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内
に１個以上含み、かつ炭素環もしくは他の複素環と縮合
していてもよい５〜６員の芳香環を意味し、これらは置
換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ピロリル
（例えば、1-ピロリル）、インドリル（例えば、2-イン
ドリル）、カルバゾリル（例えば、3-カルバゾリル）、
イミダゾリル（例えば、4-イミダゾリル）、ピラゾリル
（例えば、1-ピラゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例え
ば、2-ベンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例えば、
3-インダゾリル）、インドリジニル（例えば、6-インド
リジニル）、ピリジル（例えば、4-ピリジル）、キノリ
ル（例えば、5-キノリル）、イソキノリル（例えば、3-
イソキノリル）、アクリジル（例えば、1-アクリジ
ル）、フェナンスリジニル（例えば、2-フェナンスリジ
ニル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル）、ピ
リミジニル（例えば、4-ピリミジニル）、ピラジニル
（例えば、2-ピラジニル）、シンノリニル（例えば、3-
シンノリニル）、フタラジニル（例えば、2-フタラジニ
ル）、キナゾリニル（例えば、2-キナゾリニル）、イソ
キサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル）、ベンゾイソ
キサゾリル（例えば、3-ベンゾイソキサゾリル）、オキ
サゾリル（例えば、2-オキサゾリル）、ベンゾオキサゾ
リル（例えば、2-ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサ
ジアゾリル（例えば、4-ベンゾオキサジアゾリル）、イ
ソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル）、ベンゾイ
ソチアゾリル（例えば、2-ベンゾイソチアゾリル）、チ
アゾリル（例えば、2-チアゾリル）、ベンゾチアゾリル
（例えば、2-ベンゾチアゾリル）、フリル（例えば、3-
フリル）、ベンゾフリル（例えば、3-ベンゾフリル）、
チエニル（例えば、2-チエニル）、ベンゾチエニル（例
えば、2-ベンゾチエニル）、テトラゾリル等が挙げられ
る。これらのアリ−ル部分には任意の置換基を有してい
てもよい。
【００２６】本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」
とは、前記アルキル基の任意の位置に前記ヘテロアリ−
ル基が置換したもので、これらは置換可能な全ての位置
で結合しうる。例えば、チアゾリルメチル（例えば、4-
チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例えば、5-チ
アゾリル-2-エチル）、インドリルメチル（例えば、2-
インドリルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、4-
イミダゾリルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例え
ば、2-ベンゾチアゾリルメチル）、ベンゾピラゾリルメ
チル（例えば、1-ベンゾピラゾリルメチル）、ベンゾト
リアゾリルメチル、（例えば、4-ベンゾトリアゾリルメ
チル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、2-ベンゾキノ
リルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、2-
ベンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル（例え
ば、2-ピリジルメチル）等が挙げられる。これらのアリ
−ル部分には任意の置換基を有していてもよい。本明細
書中、「アリーレン」とは、例えば、フェニレン、ナフ
チレン等を意味し、さらに詳しくは、１，２−フェニレ
ン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン等が挙げ
られる。本明細書中、「ヘテロアリーレン」とは、例え
ば、チオフェンジイル、フランジイル、ピリジンジイル
等を意味し、さらに詳しくは、２，５−チオフェンジイ
ル、２，５−フランジイル等が挙げられる。本明細書
中、「非芳香性複素環式基」とは、任意に選ばれる、酸
素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含み、
非芳香性の５〜６員環を意味し、これらは置換可能な全
ての位置で結合しうる。例えば、モルホリノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノ等を意味する。本明細書中、「アルコキ
シ」とは、アルキル部分が前記アルキルであるアルコキ
シ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ等を意味する。
とは、前記アルキル基の任意の位置に前記ヘテロアリ−
ル基が置換したもので、これらは置換可能な全ての位置
で結合しうる。例えば、チアゾリルメチル（例えば、4-
チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例えば、5-チ
アゾリル-2-エチル）、インドリルメチル（例えば、2-
インドリルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、4-
イミダゾリルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例え
ば、2-ベンゾチアゾリルメチル）、ベンゾピラゾリルメ
チル（例えば、1-ベンゾピラゾリルメチル）、ベンゾト
リアゾリルメチル、（例えば、4-ベンゾトリアゾリルメ
チル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、2-ベンゾキノ
リルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、2-
ベンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル（例え
ば、2-ピリジルメチル）等が挙げられる。これらのアリ
−ル部分には任意の置換基を有していてもよい。本明細
書中、「アリーレン」とは、例えば、フェニレン、ナフ
チレン等を意味し、さらに詳しくは、１，２−フェニレ
ン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン等が挙げ
られる。本明細書中、「ヘテロアリーレン」とは、例え
ば、チオフェンジイル、フランジイル、ピリジンジイル
等を意味し、さらに詳しくは、２，５−チオフェンジイ
ル、２，５−フランジイル等が挙げられる。本明細書
中、「非芳香性複素環式基」とは、任意に選ばれる、酸
素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含み、
非芳香性の５〜６員環を意味し、これらは置換可能な全
ての位置で結合しうる。例えば、モルホリノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノ等を意味する。本明細書中、「アルコキ
シ」とは、アルキル部分が前記アルキルであるアルコキ
シ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ等を意味する。
【００２７】本明細書中、「低級アルコキシ」とは、ア
ルキル部分が前記低級アルキルであるアルコキシ、例え
ば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。本明細書中、
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を
意味する。本明細書中、「アルキルチオ」とは、アルキ
ル部分が前記低級アルキルであるアルキルチオ、例え
ば、メチルチオ、エチルチオ等を意味する。本明細書
中、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されて
いてもよいＣ 3〜Ｃ8シクロアルキル」、または「置換さ
れていてもよい非芳香性複素環式基」における置換基と
はヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキ
シ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチ
オ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲ
ン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、ハロアル
キル（例えば、トリフルオロメチル）、置換もしくは非
置換アミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
カルバモイルアミノ）、グアニジノ、フェニル、ベンジ
ルオキシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置
で１個以上置換しうる。
ルキル部分が前記低級アルキルであるアルコキシ、例え
ば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。本明細書中、
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を
意味する。本明細書中、「アルキルチオ」とは、アルキ
ル部分が前記低級アルキルであるアルキルチオ、例え
ば、メチルチオ、エチルチオ等を意味する。本明細書
中、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されて
いてもよいＣ 3〜Ｃ8シクロアルキル」、または「置換さ
れていてもよい非芳香性複素環式基」における置換基と
はヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキ
シ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチ
オ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲ
ン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、ハロアル
キル（例えば、トリフルオロメチル）、置換もしくは非
置換アミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
カルバモイルアミノ）、グアニジノ、フェニル、ベンジ
ルオキシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置
で１個以上置換しうる。
【００２８】本明細書中、「置換されていてもよいアリ
−ル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換
されていてもよいヘテロアリ−ル」、「置換されていて
もよいヘテロアリ−ルアルキル」、「置換されていても
よいアリーレン」、および「置換されていてもよいヘテ
ロアリーレン」における芳香環上の置換基とは、例え
ば、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エト
キシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチ
オ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル）、ハロゲン（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル）、ニトロ、シアノ、ハロアルキル（例えば、ト
リフルオロメチル）、アリ−ルオキシ（例えば、フェニ
ルオキシ）、置換もしくは非置換アミノ（例えば、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジリ
デンアミノ）、グアニジノ、アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅ
ｒｔ−ペンチル）、アルケニル（例えば、ビニル、プロ
ペニル）、アルキニル（例えば、エチニル、フェニルエ
チニル）、アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル）、アシルオキシ（例えば、アセチル
オキシ）、アシルアミノ、アルキルスルホニル（例え
ば、メチルスルホニル）フェニル、ベンジル、アゾ基
（例えば、フェニルアゾ）、置換されていてもよいヘテ
ロアリ−ル（例えば、3-ピリジル）、置換されていても
よいウレイド（例えば、ウレイド、フェニルウレイド）
等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以
上置換しうる。
−ル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換
されていてもよいヘテロアリ−ル」、「置換されていて
もよいヘテロアリ−ルアルキル」、「置換されていても
よいアリーレン」、および「置換されていてもよいヘテ
ロアリーレン」における芳香環上の置換基とは、例え
ば、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エト
キシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチ
オ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル）、ハロゲン（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル）、ニトロ、シアノ、ハロアルキル（例えば、ト
リフルオロメチル）、アリ−ルオキシ（例えば、フェニ
ルオキシ）、置換もしくは非置換アミノ（例えば、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジリ
デンアミノ）、グアニジノ、アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅ
ｒｔ−ペンチル）、アルケニル（例えば、ビニル、プロ
ペニル）、アルキニル（例えば、エチニル、フェニルエ
チニル）、アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル）、アシルオキシ（例えば、アセチル
オキシ）、アシルアミノ、アルキルスルホニル（例え
ば、メチルスルホニル）フェニル、ベンジル、アゾ基
（例えば、フェニルアゾ）、置換されていてもよいヘテ
ロアリ−ル（例えば、3-ピリジル）、置換されていても
よいウレイド（例えば、ウレイド、フェニルウレイド）
等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以
上置換しうる。
【００２９】
【発明の実施の形態】本発明化合物（Ｉａ）および（Ｉ
ｂ）は、一般式（ＸＶ）で示される対応するα−アミノ
酸を出発原料にして、以下に示す６種類の合成法により
製造することができる。一般的にはＡ法を用いれば本発
明化合物を合成することができるが、それぞれのタイプ
別にＢ法〜Ｆ法を用いても合成することができる。ただ
し、これらは化合物（Ｉ）の製造方法の１例にすぎず、
他の方法で製造された化合物（Ｉ）も本発明の範囲に包
含される。
ｂ）は、一般式（ＸＶ）で示される対応するα−アミノ
酸を出発原料にして、以下に示す６種類の合成法により
製造することができる。一般的にはＡ法を用いれば本発
明化合物を合成することができるが、それぞれのタイプ
別にＢ法〜Ｆ法を用いても合成することができる。ただ
し、これらは化合物（Ｉ）の製造方法の１例にすぎず、
他の方法で製造された化合物（Ｉ）も本発明の範囲に包
含される。
【００３０】Ａ法：化合物（Ｉ）全般についての合成
法。 Ｂ法：Ｒ3が置換されていてもよいアリーレンまたは置
換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ4が−Ｃ≡Ｃ
−、Ｒ5が置換されていてもよいアリールまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールである化合物についての
合成法。 Ｃ法：Ｒ3が置換されていてもよいアリーレンまたは置
換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ4が単結合、
Ｒ5が置換されていてもよいアリールまたは置換されて
いてもよいヘテロアリールである化合物についての合成
法。 Ｄ法：Ｒ3が置換されていてもよいアリーレンまたは置
換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ4が−ＣＯ−
ＮＨ−、Ｒ5が置換されていてもよいアリールまたは置
換されていてもよいヘテロアリールである化合物につい
ての合成法。 Ｅ法：Ｒ3が置換されていてもよいアリーレンまたは置
換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ4がテトラゾ
ールジイル、Ｒ5が置換されていてもよいアリールまた
は置換されていてもよいヘテロアリールである化合物に
ついての合成法。 Ｆ法：Ｒ3が置換されていてもよいアリーレンまたは置
換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ4が−ＣＨ＝
ＣＨ−、Ｒ5が置換されていてもよいアリールまたは置
換されていてもよいヘテロアリールである化合物につい
ての合成法。
法。 Ｂ法：Ｒ3が置換されていてもよいアリーレンまたは置
換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ4が−Ｃ≡Ｃ
−、Ｒ5が置換されていてもよいアリールまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールである化合物についての
合成法。 Ｃ法：Ｒ3が置換されていてもよいアリーレンまたは置
換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ4が単結合、
Ｒ5が置換されていてもよいアリールまたは置換されて
いてもよいヘテロアリールである化合物についての合成
法。 Ｄ法：Ｒ3が置換されていてもよいアリーレンまたは置
換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ4が−ＣＯ−
ＮＨ−、Ｒ5が置換されていてもよいアリールまたは置
換されていてもよいヘテロアリールである化合物につい
ての合成法。 Ｅ法：Ｒ3が置換されていてもよいアリーレンまたは置
換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ4がテトラゾ
ールジイル、Ｒ5が置換されていてもよいアリールまた
は置換されていてもよいヘテロアリールである化合物に
ついての合成法。 Ｆ法：Ｒ3が置換されていてもよいアリーレンまたは置
換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ4が−ＣＨ＝
ＣＨ−、Ｒ5が置換されていてもよいアリールまたは置
換されていてもよいヘテロアリールである化合物につい
ての合成法。
【００３１】以下にこれらの方法について詳しく説明す
る。 （Ａ法）
る。 （Ａ法）
【化３８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は前記と同意
義、Ｒ15は水素またはカルボキシ保護基を表わし、Ｒ16
はヒドロキシ保護基を表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わ
す。）
義、Ｒ15は水素またはカルボキシ保護基を表わし、Ｒ16
はヒドロキシ保護基を表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わ
す。）
【００３２】化合物（XV）から化合物（Ia-1）への反応
は、化合物（XV）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、要すれば反応後、Ｎ−アルキル化
等やカルボキシ保護基の除去を行う。化合物（Ia-1）か
ら化合物（Ib-1）への反応はカルボキシル基をヒドロキ
サム酸化する反応（第２工程）である。また、化合物
（Ia-1）から化合物（Ib-1）へは、化合物（Ia-1）にヒ
ドロキシ保護基を有するヒドロキシルアミンまたはその
酸付加塩を作用させて化合物（XVI）を得た後（第３工
程）、脱保護反応（第４工程）に付してもよい。スルホ
ニル化およびヒドロキサム酸化反応は常法に従って行な
えばよい。例えば、式（XV）で示されるアミノ酸に、塩
基の存在下、スルホニル化試薬、例えば、Ｒ5−Ｒ4−Ｒ
3−ＳＯ２Ｈａｌ（Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は前記と同意
義；Ｈａｌ＝ハロゲン）で表わされるスルホン酸ハロゲ
ン化物等を反応させ、次いでヒドロキシルアミンを反応
させる。各工程についてさらに詳しく述べれば以下の通
りである。
は、化合物（XV）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、要すれば反応後、Ｎ−アルキル化
等やカルボキシ保護基の除去を行う。化合物（Ia-1）か
ら化合物（Ib-1）への反応はカルボキシル基をヒドロキ
サム酸化する反応（第２工程）である。また、化合物
（Ia-1）から化合物（Ib-1）へは、化合物（Ia-1）にヒ
ドロキシ保護基を有するヒドロキシルアミンまたはその
酸付加塩を作用させて化合物（XVI）を得た後（第３工
程）、脱保護反応（第４工程）に付してもよい。スルホ
ニル化およびヒドロキサム酸化反応は常法に従って行な
えばよい。例えば、式（XV）で示されるアミノ酸に、塩
基の存在下、スルホニル化試薬、例えば、Ｒ5−Ｒ4−Ｒ
3−ＳＯ２Ｈａｌ（Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は前記と同意
義；Ｈａｌ＝ハロゲン）で表わされるスルホン酸ハロゲ
ン化物等を反応させ、次いでヒドロキシルアミンを反応
させる。各工程についてさらに詳しく述べれば以下の通
りである。
【００３３】（第１工程）原料化合物の式（XV）で示さ
れるアミノ酸またはその酸付加塩（例えば、塩酸塩、p-
トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩）の一部の
ものは市販品として入手できる。その他のものは実験化
学講座２２巻、第４版（日本化学会編）に記載のアミノ
酸合成法、 J. Med. Chem. 38, 1689-1700 (1995) Gary
M. Ksander et. al.等に従って合成できる。また、ス
ルホニル化試薬（例えば、スルホン酸ハロゲン化物）の
一部のものは市販品として入手可能であり、その他のも
のは新実験化学講座１４巻、1787頁、(1978)、Synthesi
s 852-854 (1986) Tatsuo Hamada et. al.等に従って合
成できる。保護されたカルボキシル基としては、例え
ば、エステル（例えば、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル、ベンジルエステル）化されたカルボキシ
ル基が挙げられる。これらの保護基の脱離は、保護基に
応じて酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）または塩
基（例えば、水酸化ナトリウム等）の存在下に加水分解
するか、または接触還元（例えば、10%パラジウム-炭素
触媒存在下）することによって実施されるが、化合物
（Ib-1）を得るためには、エステルのまま第２工程のヒ
ドロキサム酸化を行なってもよい。スルホニル化反応の
溶媒としては、化合物（XV）においてＲ15が水素である
アミノ酸の場合には、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、水またはそれら混合溶媒が好ましいが、Ｒ
15が保護基であるエステル体の場合には、この他に水不
溶性溶媒（例えば、ベンゼン、ジクロロメタン）と上記
溶媒との混合溶媒が挙げられる。スルホニル化反応に用
いられる塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン等の有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基等である。反応温度
は通常、氷冷〜室温である。尚、化合物（Ia-1）におけ
るＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ15がスルホニル化に障害
となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミ
ノ、グアニジノ）を有する基である場合には、Protecti
ve Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green
(John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望
ましい段階でその保護基を除去すればよい。また、Ｒ2
が水素でない場合は、さらにジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、氷冷下〜８
０℃、好ましくは氷冷下〜室温でハロゲン化アルキル
（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）やハロゲン
化アラルキル（例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブ
ロミド等）等を加え、３〜３０時間、好ましくは１０〜
２０時間攪拌することにより目的のＮ−Ｒ2体を得るこ
とができる。
れるアミノ酸またはその酸付加塩（例えば、塩酸塩、p-
トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩）の一部の
ものは市販品として入手できる。その他のものは実験化
学講座２２巻、第４版（日本化学会編）に記載のアミノ
酸合成法、 J. Med. Chem. 38, 1689-1700 (1995) Gary
M. Ksander et. al.等に従って合成できる。また、ス
ルホニル化試薬（例えば、スルホン酸ハロゲン化物）の
一部のものは市販品として入手可能であり、その他のも
のは新実験化学講座１４巻、1787頁、(1978)、Synthesi
s 852-854 (1986) Tatsuo Hamada et. al.等に従って合
成できる。保護されたカルボキシル基としては、例え
ば、エステル（例えば、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル、ベンジルエステル）化されたカルボキシ
ル基が挙げられる。これらの保護基の脱離は、保護基に
応じて酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）または塩
基（例えば、水酸化ナトリウム等）の存在下に加水分解
するか、または接触還元（例えば、10%パラジウム-炭素
触媒存在下）することによって実施されるが、化合物
（Ib-1）を得るためには、エステルのまま第２工程のヒ
ドロキサム酸化を行なってもよい。スルホニル化反応の
溶媒としては、化合物（XV）においてＲ15が水素である
アミノ酸の場合には、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、水またはそれら混合溶媒が好ましいが、Ｒ
15が保護基であるエステル体の場合には、この他に水不
溶性溶媒（例えば、ベンゼン、ジクロロメタン）と上記
溶媒との混合溶媒が挙げられる。スルホニル化反応に用
いられる塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン等の有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基等である。反応温度
は通常、氷冷〜室温である。尚、化合物（Ia-1）におけ
るＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ15がスルホニル化に障害
となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミ
ノ、グアニジノ）を有する基である場合には、Protecti
ve Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green
(John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望
ましい段階でその保護基を除去すればよい。また、Ｒ2
が水素でない場合は、さらにジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、氷冷下〜８
０℃、好ましくは氷冷下〜室温でハロゲン化アルキル
（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）やハロゲン
化アラルキル（例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブ
ロミド等）等を加え、３〜３０時間、好ましくは１０〜
２０時間攪拌することにより目的のＮ−Ｒ2体を得るこ
とができる。
【００３４】（第２工程）ヒドロキサム酸（Ib-1）は、
ヒドロキシルアミンを化合物（Ia-1）またはその反応性
誘導体に作用させることによって製造されるが、ヒドロ
キシルアミンは通常、その酸付加塩（例えば、塩酸塩、
リン酸塩、硫酸塩；市販品として入手可能）を塩基の存
在下で反応に使用する。塩基としては、トリエチルアミ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン
等の有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。化合物
（Ia-1）をそのままヒドロキサム酸化の原料として使用
するときには、ペプチド縮合試薬（例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニ
ルジイミダゾ−ルまたはそれらのいずれかと１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾ−ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド等との混合物）等の存在下に反応を行う。溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水ま
たはそれら混合溶媒が用いられ、反応温度は、−２０℃
〜４０℃、好ましくは氷冷〜室温で、反応時間は１時間
〜１６時間である。化合物（Ia-1）の反応性誘導体とし
ては、酸無水物（特に、混合酸無水物）、酸ハロゲン化
物、酸アジドまたはエステルを使用する。これらの反応
性誘導体は通常の方法で製造されるが、酸無水物は、例
えば、化合物（Ia-1）に塩基（例えば、トリエチルアミ
ン）の存在下に酸ハロゲン化物（例えば、クロロ炭酸エ
チル）を作用させ、酸ハロゲン化物は、例えば、化合物
（Ia-1）にハロゲン化試薬（例えば、オキサリルクロリ
ド、チオニルクロリド）を作用させて製造できる。ま
た、エステルは非活性エステルもしくは活性エステルか
ら選択することができるが、非活性エステルは第１工程
で化合物（XV）においてＲ15がカルボキシ保護基（例え
ば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル）であるもの
を、スルホニル化した生成物を脱保護せずそのまま使用
すればよく、活性エステルは化合物（Ia-1）にカルボジ
イミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルまたは
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等活性エステル残基に対
応するヒドロキシ体とを作用させて製造できる。化合物
（Ia-1）の反応性誘導体のヒドロキサム酸化の反応条件
は、化合物（Ia-1）をそのまま用いるときのヒドロキサ
ム酸化と同一でよい。なお、第１工程および第２工程の
反応は単一反応槽（いわゆるワンポット）で行なっても
よい。
ヒドロキシルアミンを化合物（Ia-1）またはその反応性
誘導体に作用させることによって製造されるが、ヒドロ
キシルアミンは通常、その酸付加塩（例えば、塩酸塩、
リン酸塩、硫酸塩；市販品として入手可能）を塩基の存
在下で反応に使用する。塩基としては、トリエチルアミ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン
等の有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。化合物
（Ia-1）をそのままヒドロキサム酸化の原料として使用
するときには、ペプチド縮合試薬（例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニ
ルジイミダゾ−ルまたはそれらのいずれかと１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾ−ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド等との混合物）等の存在下に反応を行う。溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水ま
たはそれら混合溶媒が用いられ、反応温度は、−２０℃
〜４０℃、好ましくは氷冷〜室温で、反応時間は１時間
〜１６時間である。化合物（Ia-1）の反応性誘導体とし
ては、酸無水物（特に、混合酸無水物）、酸ハロゲン化
物、酸アジドまたはエステルを使用する。これらの反応
性誘導体は通常の方法で製造されるが、酸無水物は、例
えば、化合物（Ia-1）に塩基（例えば、トリエチルアミ
ン）の存在下に酸ハロゲン化物（例えば、クロロ炭酸エ
チル）を作用させ、酸ハロゲン化物は、例えば、化合物
（Ia-1）にハロゲン化試薬（例えば、オキサリルクロリ
ド、チオニルクロリド）を作用させて製造できる。ま
た、エステルは非活性エステルもしくは活性エステルか
ら選択することができるが、非活性エステルは第１工程
で化合物（XV）においてＲ15がカルボキシ保護基（例え
ば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル）であるもの
を、スルホニル化した生成物を脱保護せずそのまま使用
すればよく、活性エステルは化合物（Ia-1）にカルボジ
イミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルまたは
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等活性エステル残基に対
応するヒドロキシ体とを作用させて製造できる。化合物
（Ia-1）の反応性誘導体のヒドロキサム酸化の反応条件
は、化合物（Ia-1）をそのまま用いるときのヒドロキサ
ム酸化と同一でよい。なお、第１工程および第２工程の
反応は単一反応槽（いわゆるワンポット）で行なっても
よい。
【００３５】（第３工程）本工程で使用される保護され
たヒドロキシルアミンとしては、例えば、O-ベンジルヒ
ドロキシルアミン、O-(p-メトキシベンジル)ヒドロキシ
ルアミン、O-(tert-ブチル)ヒドロキシルアミン等が挙
げられる。反応条件は第２工程における反応条件と同じ
でよい。 （第４工程）本工程では水素雰囲気下での接触還元、あ
るいは濃塩酸またはトリフルオロ酢酸との処理によって
保護基を除去し、目的の式（Ib-1）で示される化合物に
導く。このように製造された本発明化合物（Ia-1）およ
び（Ib-1）は公知の分離、精製手段（例えば、クロマト
グラフィ−、結晶化法等）により単離精製することがで
きる。
たヒドロキシルアミンとしては、例えば、O-ベンジルヒ
ドロキシルアミン、O-(p-メトキシベンジル)ヒドロキシ
ルアミン、O-(tert-ブチル)ヒドロキシルアミン等が挙
げられる。反応条件は第２工程における反応条件と同じ
でよい。 （第４工程）本工程では水素雰囲気下での接触還元、あ
るいは濃塩酸またはトリフルオロ酢酸との処理によって
保護基を除去し、目的の式（Ib-1）で示される化合物に
導く。このように製造された本発明化合物（Ia-1）およ
び（Ib-1）は公知の分離、精製手段（例えば、クロマト
グラフィ−、結晶化法等）により単離精製することがで
きる。
【００３６】（Ｂ法）
【化３９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ15、およびＨａｌは前記と
同意義、Ｒ17は置換されていてもよいアリールまたは置
換されていてもよいヘテロアリールを表わす。）
同意義、Ｒ17は置換されていてもよいアリールまたは置
換されていてもよいヘテロアリールを表わす。）
【００３７】化合物（XV）から化合物（XVII）への反応
は、化合物（XV）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことが
できる。化合物（XVII）から化合物（XVIII）への反応
は、Ｒ17のハロゲン置換基を足がかりにしてヘック（Ｈ
ｅｃｋ）反応（K. Sonogashira, Y. Tohda, and N. Hag
ihara, Tetrahedron Lett., 4467(1975)等に記載）を用
いて三重結合を導入する反応（第２工程）である。化合
物（XVIII）から化合物（Ia-2）への反応は、化合物（X
VIII）のＮ−アルキル化等やカルボキシ保護基の除去を
行う反応（第３工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行
うことができる。化合物（Ia-2）から化合物（Ib-2）へ
の反応はカルボン酸誘導体をヒドロキサム酸誘導体に変
換する反応（第４工程）であり、Ａ法第２〜第４工程と
同様に行うことができる。各工程についてさらに詳しく
述べれば以下の通りである。
は、化合物（XV）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことが
できる。化合物（XVII）から化合物（XVIII）への反応
は、Ｒ17のハロゲン置換基を足がかりにしてヘック（Ｈ
ｅｃｋ）反応（K. Sonogashira, Y. Tohda, and N. Hag
ihara, Tetrahedron Lett., 4467(1975)等に記載）を用
いて三重結合を導入する反応（第２工程）である。化合
物（XVIII）から化合物（Ia-2）への反応は、化合物（X
VIII）のＮ−アルキル化等やカルボキシ保護基の除去を
行う反応（第３工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行
うことができる。化合物（Ia-2）から化合物（Ib-2）へ
の反応はカルボン酸誘導体をヒドロキサム酸誘導体に変
換する反応（第４工程）であり、Ａ法第２〜第４工程と
同様に行うことができる。各工程についてさらに詳しく
述べれば以下の通りである。
【００３８】（第１工程）Ａ法第１工程と同様に行うこ
とができる。 （第２工程）化合物（XVII）をジメチルホルムアミド、
トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等
の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、Pd(Ph3P)2Cl
2等）、２価の銅試薬（例えば、CuI等）、有機塩基（例
えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等）の存在下、エチニルベンゼン等のエチニル基を有す
る、置換されていてもよいアリールまたは置換されてい
てもよいヘテロアリール誘導体を反応させることにより
（Heck反応）、目的とする化合物（XVIII）へと変換す
ることができる。反応温度は、室温〜１００℃、好まし
くは室温〜８０℃、反応時間は、３〜３０時間、好まし
くは１０〜２０時間である。置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいヘテロアリール誘導体
が本反応の障害となる置換基を有する場合には、Protec
tive Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green
(John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望
ましい段階でその保護基を除去すればよい。 （第３工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第４工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
とができる。 （第２工程）化合物（XVII）をジメチルホルムアミド、
トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等
の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、Pd(Ph3P)2Cl
2等）、２価の銅試薬（例えば、CuI等）、有機塩基（例
えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等）の存在下、エチニルベンゼン等のエチニル基を有す
る、置換されていてもよいアリールまたは置換されてい
てもよいヘテロアリール誘導体を反応させることにより
（Heck反応）、目的とする化合物（XVIII）へと変換す
ることができる。反応温度は、室温〜１００℃、好まし
くは室温〜８０℃、反応時間は、３〜３０時間、好まし
くは１０〜２０時間である。置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいヘテロアリール誘導体
が本反応の障害となる置換基を有する場合には、Protec
tive Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green
(John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望
ましい段階でその保護基を除去すればよい。 （第３工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第４工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
【００３９】（Ｃ法）
【化４０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ15、Ｒ17、およびＨａｌは
前記と同意義。）
前記と同意義。）
【００４０】化合物（XVII）から化合物（XIX）への反
応は、Ｒ17のハロゲン置換基を足がかりにして鈴木反応
（M.J. Sharp and V. Snieckus, Tetrahedron Lett. 2
6, 5997（1985）等に記載）を用いてアリールまたはヘ
テロアリールを導入する反応（第１工程）である。化合
物（XIX）から化合物（Ia-3）への反応は、化合物（XI
X）のＮ−アルキル化等やカルボキシ保護基の除去を行
う反応（第２工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行う
ことができる。化合物（Ia-3）から化合物（Ib-3）への
反応はカルボン酸誘導体をヒドロキサム酸誘導体に変換
する反応（第３工程）であり、Ａ法第２〜第４工程と同
様に行うことができる。各工程についてさらに詳しく述
べれば以下の通りである。
応は、Ｒ17のハロゲン置換基を足がかりにして鈴木反応
（M.J. Sharp and V. Snieckus, Tetrahedron Lett. 2
6, 5997（1985）等に記載）を用いてアリールまたはヘ
テロアリールを導入する反応（第１工程）である。化合
物（XIX）から化合物（Ia-3）への反応は、化合物（XI
X）のＮ−アルキル化等やカルボキシ保護基の除去を行
う反応（第２工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行う
ことができる。化合物（Ia-3）から化合物（Ib-3）への
反応はカルボン酸誘導体をヒドロキサム酸誘導体に変換
する反応（第３工程）であり、Ａ法第２〜第４工程と同
様に行うことができる。各工程についてさらに詳しく述
べれば以下の通りである。
【００４１】（第１工程）化合物（XVII）をジメチルホ
ルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒ
ドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、 Pd
(Ph3P)4等）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸カル
シウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド等）
の存在下、フェニルボロン酸等のB(OH)2（他にB(Et)
2等）基を有する、置換されていてもよいアリールまた
は置換されていてもよいヘテロアリール誘導体と反応さ
せることにより（鈴木反応）、目的とする化合物（XI
X）へと変換することができる。反応温度は、室温〜１
００℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、５〜５
０時間、好ましくは１５〜３０時間である。置換されて
いてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロ
アリール誘導体が本反応の障害となる置換基を有する場
合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Th
eodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法
で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すれば
よい。 （第２工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第３工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
ルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒ
ドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、 Pd
(Ph3P)4等）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸カル
シウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド等）
の存在下、フェニルボロン酸等のB(OH)2（他にB(Et)
2等）基を有する、置換されていてもよいアリールまた
は置換されていてもよいヘテロアリール誘導体と反応さ
せることにより（鈴木反応）、目的とする化合物（XI
X）へと変換することができる。反応温度は、室温〜１
００℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、５〜５
０時間、好ましくは１５〜３０時間である。置換されて
いてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロ
アリール誘導体が本反応の障害となる置換基を有する場
合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Th
eodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法
で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すれば
よい。 （第２工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第３工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
【００４２】（D法）
【化４１】 （式中、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ15、Ｒ17、およびＨ
ａｌは前記と同意義。）
ａｌは前記と同意義。）
【００４３】化合物（XV）から化合物（XX）への反応
は、化合物（XV）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことが
できる。化合物（XX）から化合物（XXI）への反応は、
Ｒ17のニトロ置換基をアミノ基へと還元する反応（第２
工程）である。接触還元法または塩酸−鉄、塩酸−スズ
の反応条件等で行うことができる。化合物（XXI）から
化合物（XXII）への反応は、Ｒ17のアミノ基を足がかり
にしてアミド結合を形成させる反応（第３工程）であ
る。通常用いられるアミド結合形成反応によって行うこ
とができる。化合物（XXII）から化合物（Ia-4）への反
応は、化合物（XXII）のＮ−アルキル化等やカルボキシ
保護基の除去を行う反応（第４工程）であり、Ａ法第１
工程と同様に行うことができる。化合物（Ia-4）から化
合物（Ib-4）への反応はカルボン酸誘導体をヒドロキサ
ム酸誘導体に変換する反応（第５工程）であり、Ａ法第
２〜第４工程と同様に行うことができる。各工程につい
てさらに詳しく述べれば以下の通りである。
は、化合物（XV）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことが
できる。化合物（XX）から化合物（XXI）への反応は、
Ｒ17のニトロ置換基をアミノ基へと還元する反応（第２
工程）である。接触還元法または塩酸−鉄、塩酸−スズ
の反応条件等で行うことができる。化合物（XXI）から
化合物（XXII）への反応は、Ｒ17のアミノ基を足がかり
にしてアミド結合を形成させる反応（第３工程）であ
る。通常用いられるアミド結合形成反応によって行うこ
とができる。化合物（XXII）から化合物（Ia-4）への反
応は、化合物（XXII）のＮ−アルキル化等やカルボキシ
保護基の除去を行う反応（第４工程）であり、Ａ法第１
工程と同様に行うことができる。化合物（Ia-4）から化
合物（Ib-4）への反応はカルボン酸誘導体をヒドロキサ
ム酸誘導体に変換する反応（第５工程）であり、Ａ法第
２〜第４工程と同様に行うことができる。各工程につい
てさらに詳しく述べれば以下の通りである。
【００４４】（第１工程）Ａ法第１工程と同様に行うこ
とができる。 （第２工程）化合物（XX）を、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、触媒（Pd-C, PtO2, R
aney Ni等）の存在下、水素雰囲気下、常圧または加圧
条件下で反応させることにより、目的とする化合物（XX
I）を得ることができる。反応温度は、氷冷下〜８０
℃、好ましくは室温〜５０℃、反応時間は、１〜１０時
間、好ましくは２〜５時間である。 （第３工程）化合物（XXI）を、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ベンゼ
ン、ジクロロメタン等の溶媒中、塩基（例えば、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム等）
の存在下、ベンゾイルクロリド等の酸ハライド官能基
（他に活性エステル等）を有する置換されていてもよい
アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール誘
導体を反応させることにより、目的とする化合物（XXI
I）へと変換することができる。反応温度は、氷冷下〜
１００℃、好ましくは室温〜６０℃、反応時間は、３〜
３０時間、好ましくは１０〜２５時間である。 （第４工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第５工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
とができる。 （第２工程）化合物（XX）を、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、触媒（Pd-C, PtO2, R
aney Ni等）の存在下、水素雰囲気下、常圧または加圧
条件下で反応させることにより、目的とする化合物（XX
I）を得ることができる。反応温度は、氷冷下〜８０
℃、好ましくは室温〜５０℃、反応時間は、１〜１０時
間、好ましくは２〜５時間である。 （第３工程）化合物（XXI）を、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ベンゼ
ン、ジクロロメタン等の溶媒中、塩基（例えば、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム等）
の存在下、ベンゾイルクロリド等の酸ハライド官能基
（他に活性エステル等）を有する置換されていてもよい
アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール誘
導体を反応させることにより、目的とする化合物（XXI
I）へと変換することができる。反応温度は、氷冷下〜
１００℃、好ましくは室温〜６０℃、反応時間は、３〜
３０時間、好ましくは１０〜２５時間である。 （第４工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第５工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
【００４５】（Ｅ法）
【化４２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ15、Ｒ17、およびＨａｌは
前記と同意義。）
前記と同意義。）
【００４６】化合物（XV）から化合物（XXIII）への反
応は、化合物（XV）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことが
できる。化合物（XXIII）から化合物（XXIV）への反応
は、Ｒ17のエテニル置換基をアルデヒドへと変換する反
応（第２工程）である。化合物（XXIV）から化合物（XX
VI）への反応は、テトラゾール環を構築させる反応（第
３、第４工程）である。化合物（XXVI）から化合物（Ia
-5）への反応は、化合物（XXVI）のＮ−アルキル化等や
カルボキシ保護基の除去を行う反応（第５工程）であ
り、Ａ法第１工程と同様に行うことができる。化合物
（Ia-5）から化合物（Ib-5）への反応はカルボン酸誘導
体をヒドロキサム酸誘導体に変換する反応（第６工程）
であり、Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことができ
る。各工程についてさらに詳しく述べれば以下の通りで
ある。
応は、化合物（XV）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことが
できる。化合物（XXIII）から化合物（XXIV）への反応
は、Ｒ17のエテニル置換基をアルデヒドへと変換する反
応（第２工程）である。化合物（XXIV）から化合物（XX
VI）への反応は、テトラゾール環を構築させる反応（第
３、第４工程）である。化合物（XXVI）から化合物（Ia
-5）への反応は、化合物（XXVI）のＮ−アルキル化等や
カルボキシ保護基の除去を行う反応（第５工程）であ
り、Ａ法第１工程と同様に行うことができる。化合物
（Ia-5）から化合物（Ib-5）への反応はカルボン酸誘導
体をヒドロキサム酸誘導体に変換する反応（第６工程）
であり、Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことができ
る。各工程についてさらに詳しく述べれば以下の通りで
ある。
【００４７】（第１工程）Ａ法第１工程と同様に行うこ
とができる。 （第２工程）化合物（XXIII）をジクロロメタン、酢酸
エチル、メタノール等の溶媒中、オゾンを添加すること
によりオゾニドを形成させ、引き続き同じ系中に亜鉛−
酢酸、トリエチルホスフェート、あるいはジメチルスル
フィド等を加えることにより還元的処理を行い、目的の
アルデヒド誘導体（化合物（XXIV））へと変換すること
ができる（還元的処理は接触水素添加でもよい）。反応
温度は、−１００℃〜室温、好ましくは−７８℃〜氷冷
下、反応時間は、０．５〜１０時間、好ましくは１〜３
時間である。 （第３工程）化合物（XXIV）を、テトラヒドロフラン、
エーテル等の溶媒とメタノール、エタノール等の溶媒の
混合溶媒中、ベンゼンスルホニルヒドラジドを反応させ
ることにより目的とする化合物（XXV）へと変換するこ
とができる。反応温度は、氷冷下〜８０℃、好ましくは
室温〜５０℃、反応時間は、３〜３０時間、好ましくは
１０〜２０時間である。 （第４工程）アニリン等のアミノ基を有する、置換され
ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテ
ロアリール誘導体をアルコール（例えば、エタノール
等）−水の混合溶媒に溶解し、系中の温度を−２０℃〜
１０℃、好ましくは０℃〜５℃にて濃塩酸、および亜硝
酸ナトリウム水溶液等のジアゾ化剤を加えて、ジアゾニ
ウム塩に変換する。反応時間は５分〜１時間、好ましく
は１０〜３０分である。この反応溶液を化合物（XXV）
のピリジン溶液に加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは
−１５℃〜室温で１〜１０時間、好ましくは２〜５時間
反応させることにより、目的の化合物（XXVI）へと変換
させることができる。置換されていてもよいアリールま
たは置換されていてもよいヘテロアリール誘導体が本反
応の障害となる置換基を有する場合には、Protective G
roups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John
Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望まし
い段階でその保護基を除去すればよい。 （第５工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第６工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
とができる。 （第２工程）化合物（XXIII）をジクロロメタン、酢酸
エチル、メタノール等の溶媒中、オゾンを添加すること
によりオゾニドを形成させ、引き続き同じ系中に亜鉛−
酢酸、トリエチルホスフェート、あるいはジメチルスル
フィド等を加えることにより還元的処理を行い、目的の
アルデヒド誘導体（化合物（XXIV））へと変換すること
ができる（還元的処理は接触水素添加でもよい）。反応
温度は、−１００℃〜室温、好ましくは−７８℃〜氷冷
下、反応時間は、０．５〜１０時間、好ましくは１〜３
時間である。 （第３工程）化合物（XXIV）を、テトラヒドロフラン、
エーテル等の溶媒とメタノール、エタノール等の溶媒の
混合溶媒中、ベンゼンスルホニルヒドラジドを反応させ
ることにより目的とする化合物（XXV）へと変換するこ
とができる。反応温度は、氷冷下〜８０℃、好ましくは
室温〜５０℃、反応時間は、３〜３０時間、好ましくは
１０〜２０時間である。 （第４工程）アニリン等のアミノ基を有する、置換され
ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテ
ロアリール誘導体をアルコール（例えば、エタノール
等）−水の混合溶媒に溶解し、系中の温度を−２０℃〜
１０℃、好ましくは０℃〜５℃にて濃塩酸、および亜硝
酸ナトリウム水溶液等のジアゾ化剤を加えて、ジアゾニ
ウム塩に変換する。反応時間は５分〜１時間、好ましく
は１０〜３０分である。この反応溶液を化合物（XXV）
のピリジン溶液に加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは
−１５℃〜室温で１〜１０時間、好ましくは２〜５時間
反応させることにより、目的の化合物（XXVI）へと変換
させることができる。置換されていてもよいアリールま
たは置換されていてもよいヘテロアリール誘導体が本反
応の障害となる置換基を有する場合には、Protective G
roups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John
Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望まし
い段階でその保護基を除去すればよい。 （第５工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第６工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
【００４８】（Ｆ法）
【化４３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ15、Ｒ17、およびＨａｌは
前記と同意義。）
前記と同意義。）
【００４９】化合物（XXIV）から化合物（XXVII）への
反応は、Ｒ17のアルデヒドを足がかりにして一般的に用
いられるウィッティヒ（Wittig）反応（G Wittig et a
l., Chem. Berr. 87, 1318(1954)）の条件等を用い、二
重結合を介してアリールまたはヘテロアリールを導入す
る反応（第１工程）である。化合物（XXVII）から化合
物（Ia-6）への反応は、化合物（XXVII）のＮ−アルキ
ル化等やカルボキシ保護基の除去を行う反応（第２工
程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことができる。
化合物（Ia-6）から化合物（Ib-6）への反応はカルボン
酸誘導体をヒドロキサム酸誘導体に変換する反応（第３
工程）であり、Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことが
できる。各工程についてさらに詳しく述べれば以下の通
りである。
反応は、Ｒ17のアルデヒドを足がかりにして一般的に用
いられるウィッティヒ（Wittig）反応（G Wittig et a
l., Chem. Berr. 87, 1318(1954)）の条件等を用い、二
重結合を介してアリールまたはヘテロアリールを導入す
る反応（第１工程）である。化合物（XXVII）から化合
物（Ia-6）への反応は、化合物（XXVII）のＮ−アルキ
ル化等やカルボキシ保護基の除去を行う反応（第２工
程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことができる。
化合物（Ia-6）から化合物（Ib-6）への反応はカルボン
酸誘導体をヒドロキサム酸誘導体に変換する反応（第３
工程）であり、Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことが
できる。各工程についてさらに詳しく述べれば以下の通
りである。
【００５０】（第１工程）化合物（XXIV）のトルエン、
キシレン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒中、−１００℃〜室温、好ましくは
−７８℃〜氷冷下で、別途通常の方法により調製したＰ
ｈ3Ｐ＝ＣＨＰｈ等の置換されていてもよいアリールま
たは置換されていてもよいヘテロアリール誘導体のイリ
ド体を加え、１〜２０時間、好ましくは１〜５時間攪拌
することにより目的とする化合物（XXVII）へと変換す
ることができる。置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリール誘導体が本反応の
障害となる置換基を有する場合には、Protective Group
s in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wil
ey & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望ましい段
階でその保護基を除去すればよい。 （第２工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第３工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
キシレン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒中、−１００℃〜室温、好ましくは
−７８℃〜氷冷下で、別途通常の方法により調製したＰ
ｈ3Ｐ＝ＣＨＰｈ等の置換されていてもよいアリールま
たは置換されていてもよいヘテロアリール誘導体のイリ
ド体を加え、１〜２０時間、好ましくは１〜５時間攪拌
することにより目的とする化合物（XXVII）へと変換す
ることができる。置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリール誘導体が本反応の
障害となる置換基を有する場合には、Protective Group
s in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wil
ey & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望ましい段
階でその保護基を除去すればよい。 （第２工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第３工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
【００５１】「本発明化合物」という場合には、製薬上
許容される塩、またはその水和物も抱含される。例え
ば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム
等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム
等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、
または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、
および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）
との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法
によって形成させることができる。また、本発明化合物
は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な
異性体やラセミ体を含むものである。本発明化合物は後
述する実験例の記載の通り、優れたメタロプロテイナー
ゼ阻害活性、とりわけＭＭＰ阻害活性を示し、マトリッ
クス分解を阻害する。従って、本発明化合物はＭＭＰ、
およびその類縁酵素であるＴＮＦ−αコンバーターゼ等
に起因する疾患に有効である。具体的には、変形性関節
症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移また
は浸潤、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）の進
行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、粥状動脈硬
化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、
異常血管新生、強膜炎、多発性硬化症、開放角緑内障、
網膜症、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼状皮膚、角
膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾
患、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線
維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、
急性感染症、ショック、自己免疫症、マラリア、クロー
ン病、髄膜炎、および胃腸潰瘍の予防または治療剤とし
て使用することができる。
許容される塩、またはその水和物も抱含される。例え
ば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム
等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム
等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、
または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、
および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）
との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法
によって形成させることができる。また、本発明化合物
は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な
異性体やラセミ体を含むものである。本発明化合物は後
述する実験例の記載の通り、優れたメタロプロテイナー
ゼ阻害活性、とりわけＭＭＰ阻害活性を示し、マトリッ
クス分解を阻害する。従って、本発明化合物はＭＭＰ、
およびその類縁酵素であるＴＮＦ−αコンバーターゼ等
に起因する疾患に有効である。具体的には、変形性関節
症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移また
は浸潤、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）の進
行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、粥状動脈硬
化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、
異常血管新生、強膜炎、多発性硬化症、開放角緑内障、
網膜症、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼状皮膚、角
膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾
患、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線
維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、
急性感染症、ショック、自己免疫症、マラリア、クロー
ン病、髄膜炎、および胃腸潰瘍の予防または治療剤とし
て使用することができる。
【００５２】本発明化合物を、上記の疾患の治療あるい
は予防を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、
または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経
口的に投与することができる。また、本化合物の有効量
にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、
滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製
剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体
と共に滅菌処理を行って製剤とする。投与量は疾患の状
態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異
なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、成人に経
口で投与する場合、通常０．１〜１００mg／kg／日、好
ましくは１〜２０mg／kg／日、非経口で投与する場合、
通常０．０１〜１０mg／kg／日、好ましくは０．１〜１
mg／kg／日を投与する。これを１回あるいは数回に分割
して投与すればよい。以下に実施例および実験例を挙げ
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
より限定されるものではない。
は予防を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、
または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経
口的に投与することができる。また、本化合物の有効量
にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、
滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製
剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体
と共に滅菌処理を行って製剤とする。投与量は疾患の状
態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異
なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、成人に経
口で投与する場合、通常０．１〜１００mg／kg／日、好
ましくは１〜２０mg／kg／日、非経口で投与する場合、
通常０．０１〜１０mg／kg／日、好ましくは０．１〜１
mg／kg／日を投与する。これを１回あるいは数回に分割
して投与すればよい。以下に実施例および実験例を挙げ
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
より限定されるものではない。
【００５３】実施例中、以下の略号を使用する。 ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸 ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド Ｍｅ：メチルt Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
【００５４】実施例１（Ａ法）
【化４４】
【００５５】(R)-(+)-フェニルアラニン(化合物 XV-1)
1.65g(10mmol)のジメチルホルムアミド50ml、水35ml懸
濁液に、氷冷、撹拌下にトリエチルアミン2.78ml(20mmo
l)を加えた。次いで4-ビフェニルスルホニルクロリド2.
52g(10mmol)のジメチルホルムアミド10ml溶液を5分間で
加えた。同温度にて2時間撹拌後、1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾールハイドレート1.35g(10mmol)、1-エチル-3-
(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.1g
(11mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.47g(50mmol)、
トリエチルアミン7ml(50mmol)を加えた。室温で16時間
撹拌後、反応液を水に注ぎ込み酢酸エチルにて抽出し
た。2N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順
次洗浄した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノ−ル=40/1
から20/1にて溶出する部分を集めると泡状の残渣(化合
物 Ib-1-1) 1.70gを得た。収率43%。融点169-170℃。 元素分析値(%) C２１H２０N２O４S 計算値:C;63.62, H;5.08, N;7.07, S;8.09 実験値:C;63.61, H;5.12, N;6.98, S;8.06 IRνmax(cm−１)(Nujol):3365, 3295, 3266, 1674, 132
0, 1159 NMR(δppm)d６-DMSO:2.61 (dd, J=8.6, 13.4Hz, 1H),
2.80 (dd, J=6.0, 13.6Hz, 1H), 3.80 (m, 1H) [α]Ｄ: +18.5±1.2(c=0.503%, 25℃, DMSO)
1.65g(10mmol)のジメチルホルムアミド50ml、水35ml懸
濁液に、氷冷、撹拌下にトリエチルアミン2.78ml(20mmo
l)を加えた。次いで4-ビフェニルスルホニルクロリド2.
52g(10mmol)のジメチルホルムアミド10ml溶液を5分間で
加えた。同温度にて2時間撹拌後、1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾールハイドレート1.35g(10mmol)、1-エチル-3-
(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.1g
(11mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.47g(50mmol)、
トリエチルアミン7ml(50mmol)を加えた。室温で16時間
撹拌後、反応液を水に注ぎ込み酢酸エチルにて抽出し
た。2N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順
次洗浄した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノ−ル=40/1
から20/1にて溶出する部分を集めると泡状の残渣(化合
物 Ib-1-1) 1.70gを得た。収率43%。融点169-170℃。 元素分析値(%) C２１H２０N２O４S 計算値:C;63.62, H;5.08, N;7.07, S;8.09 実験値:C;63.61, H;5.12, N;6.98, S;8.06 IRνmax(cm−１)(Nujol):3365, 3295, 3266, 1674, 132
0, 1159 NMR(δppm)d６-DMSO:2.61 (dd, J=8.6, 13.4Hz, 1H),
2.80 (dd, J=6.0, 13.6Hz, 1H), 3.80 (m, 1H) [α]Ｄ: +18.5±1.2(c=0.503%, 25℃, DMSO)
【００５６】実施例１’ 化合物 Ib-1-1の別途合成法
【化４５】
【００５７】第１工程 (R)-フェニルアラニンベンジルエステル・p-トルエンス
ルホン酸塩(化合物 ＸＶ-1') 2.5g(5.85mmol)のジクロ
ロメタン60ml溶液に、トリエチルアミン1.8ml(12.87mmo
l)、次いで4-ビフェニルスルホニルクロリド1.63g(6.44
mmol)を氷冷下に加えた。室温2時間撹拌後、2N-塩酸、5
%炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄した。減
圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム/メタノール=40/1から20/1にて溶
出する部分を集め、ジクロロメタン/ヘキサンより再結
晶し、化合物 Ia-1-1' 2.32gを得た。収率84.1%。融点1
30-131℃。 元素分析値(%) C２８H２５NO４S 計算値:C;71.32, H;5.34, N;2.97, S;6.80 実測値:C;71.05, H;5.41, N;3.00, S;6.81 IRνmax(cm−１)(Nujol):3352, 1732, 1341, 1190, 116
3 NMR(δppm)(CDCl３):3.06 (d, J=5.8Hz, 2H), 4.30 (d
t, J=6.0, 9.0Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.12 (d, J=9.0
Hz, 1H), 6.98-7.81 (m, 14H) [α]Ｄ: -16.4±1.1(c=0.506%, 25℃, MeOH)
ルホン酸塩(化合物 ＸＶ-1') 2.5g(5.85mmol)のジクロ
ロメタン60ml溶液に、トリエチルアミン1.8ml(12.87mmo
l)、次いで4-ビフェニルスルホニルクロリド1.63g(6.44
mmol)を氷冷下に加えた。室温2時間撹拌後、2N-塩酸、5
%炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄した。減
圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム/メタノール=40/1から20/1にて溶
出する部分を集め、ジクロロメタン/ヘキサンより再結
晶し、化合物 Ia-1-1' 2.32gを得た。収率84.1%。融点1
30-131℃。 元素分析値(%) C２８H２５NO４S 計算値:C;71.32, H;5.34, N;2.97, S;6.80 実測値:C;71.05, H;5.41, N;3.00, S;6.81 IRνmax(cm−１)(Nujol):3352, 1732, 1341, 1190, 116
3 NMR(δppm)(CDCl３):3.06 (d, J=5.8Hz, 2H), 4.30 (d
t, J=6.0, 9.0Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.12 (d, J=9.0
Hz, 1H), 6.98-7.81 (m, 14H) [α]Ｄ: -16.4±1.1(c=0.506%, 25℃, MeOH)
【００５８】第２工程 第１工程で得た化合物 Ia-1-1' 2.28gをメタノール/酢
酸エチル=1/1の50ml混液に溶解させ、10%パラジウム-炭
素200mgと共に25分間水添した。触媒を濾去後、減圧濃
縮し残渣をジクロロメタン/ヘキサンより再結晶し、化
合物Ia-1-1" 1.83gを得た。収率99.1%。融点146-147
℃。 元素分析値(%) C２１H１９NO４S 計算値:C;66.12, H;5.02, N;3.67, S;8.41 実測値:C;65.97, H;5.06, N;3.61, S;8.48 IRνmax(cm−１)(Nujol):3408, 3305, 1751, 1325, 116
1, 1134 NMR(δppm)(CDCl３):2.97 (dd, J=7.0, 13.8Hz, 1H),
3.14 (dd, J=5.2, 14.0Hz,1H), 4.13 (m, 1H), 7.03-7.
78 (m, 14H) [α]Ｄ: -4.0±0.4(c=1.000%, 25℃, MeOH)
酸エチル=1/1の50ml混液に溶解させ、10%パラジウム-炭
素200mgと共に25分間水添した。触媒を濾去後、減圧濃
縮し残渣をジクロロメタン/ヘキサンより再結晶し、化
合物Ia-1-1" 1.83gを得た。収率99.1%。融点146-147
℃。 元素分析値(%) C２１H１９NO４S 計算値:C;66.12, H;5.02, N;3.67, S;8.41 実測値:C;65.97, H;5.06, N;3.61, S;8.48 IRνmax(cm−１)(Nujol):3408, 3305, 1751, 1325, 116
1, 1134 NMR(δppm)(CDCl３):2.97 (dd, J=7.0, 13.8Hz, 1H),
3.14 (dd, J=5.2, 14.0Hz,1H), 4.13 (m, 1H), 7.03-7.
78 (m, 14H) [α]Ｄ: -4.0±0.4(c=1.000%, 25℃, MeOH)
【００５９】第３工程 第２工程で得た化合物Ia-1-1"1.0g(2.62mmol)のジクロ
ロメタン20ml溶液にオキサリルクロリド0.33ml(3.93mmo
l)、ジメチルホルムアミド1滴を加え室温1時間撹拌し
た。減圧濃縮後、テトラヒドロフラン10mlに溶解させ
た。一方、ヒドロキシルアミン塩酸塩911mg(13.1mmol)
を、炭酸水素ナトリウム1.54g(18.34mmol)を含むテトラ
ヒドロフラン10ml、水10ml混液中で氷冷下に5分間撹拌
した。これに前記の酸クロリドのテトラヒドロフラン溶
液を加え30分間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチル
にて抽出し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次
洗浄、減圧濃縮し、残渣969mg(化合物 Ia-1)を得た。収
率93.3%。
ロメタン20ml溶液にオキサリルクロリド0.33ml(3.93mmo
l)、ジメチルホルムアミド1滴を加え室温1時間撹拌し
た。減圧濃縮後、テトラヒドロフラン10mlに溶解させ
た。一方、ヒドロキシルアミン塩酸塩911mg(13.1mmol)
を、炭酸水素ナトリウム1.54g(18.34mmol)を含むテトラ
ヒドロフラン10ml、水10ml混液中で氷冷下に5分間撹拌
した。これに前記の酸クロリドのテトラヒドロフラン溶
液を加え30分間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチル
にて抽出し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次
洗浄、減圧濃縮し、残渣969mg(化合物 Ia-1)を得た。収
率93.3%。
【００６０】第４工程 第２工程で得た化合物Ia-1-1" 2.0g(5.24mmol)のジメチ
ルホルムアミド20ml溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールハイドレート0.7g(5.24mmol)、N-メチルモルホリン
2.9ml(26.2mmol)、１-エチル-3-(3-ジイソプロピルアミ
ノ)カルボジイミド塩酸塩(8mmol)、次いでO-ベンジルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩1.67g(10.48mmol)を加え室温に
て6時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽
出、2N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次
洗浄した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン=1/1にて溶
出する部分を集め、ジクロロメタン/ヘキサンより再結
晶し、化合物XVI-1 2.04gを得た。収率80%。融点171-17
3℃。 元素分析値(%) C２８H２６N２O４S 計算値:C;69.12, H;5.39, N;5.76, S;6.59 実測値:C;68.85, H;5.46, N;5.76, S;6.78 IRνmax(cm−１)(Nujol):3248, 1661, 1594, 1333, 116
3 NMR(δppm)(CDCl３):2.85-3.60 (m, 2H), 3.86 (m, 1
H), 4.77 (ABq-Apart, J=11.4Hz, 1H), 4.82 (ABq-Bpar
t, J=11.4Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.95-7.70 (m,19H) [α]Ｄ: -40.2±1.6(c=0.505%, 25℃, DMSO)
ルホルムアミド20ml溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールハイドレート0.7g(5.24mmol)、N-メチルモルホリン
2.9ml(26.2mmol)、１-エチル-3-(3-ジイソプロピルアミ
ノ)カルボジイミド塩酸塩(8mmol)、次いでO-ベンジルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩1.67g(10.48mmol)を加え室温に
て6時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽
出、2N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次
洗浄した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン=1/1にて溶
出する部分を集め、ジクロロメタン/ヘキサンより再結
晶し、化合物XVI-1 2.04gを得た。収率80%。融点171-17
3℃。 元素分析値(%) C２８H２６N２O４S 計算値:C;69.12, H;5.39, N;5.76, S;6.59 実測値:C;68.85, H;5.46, N;5.76, S;6.78 IRνmax(cm−１)(Nujol):3248, 1661, 1594, 1333, 116
3 NMR(δppm)(CDCl３):2.85-3.60 (m, 2H), 3.86 (m, 1
H), 4.77 (ABq-Apart, J=11.4Hz, 1H), 4.82 (ABq-Bpar
t, J=11.4Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.95-7.70 (m,19H) [α]Ｄ: -40.2±1.6(c=0.505%, 25℃, DMSO)
【００６１】第５工程 第４工程で得た化合物XVI-1 1.97gをメタノール/酢酸エ
チル=1/1の60ml混液に溶解させ、10%パラジウム-炭素20
0mgと共に3.5時間水添した。触媒を濾去後、減圧濃縮し
残渣をジクロロメタン/ヘキサンより再結晶し、化合物I
b-1-1 1.35gを得た。収率84.4%。
チル=1/1の60ml混液に溶解させ、10%パラジウム-炭素20
0mgと共に3.5時間水添した。触媒を濾去後、減圧濃縮し
残渣をジクロロメタン/ヘキサンより再結晶し、化合物I
b-1-1 1.35gを得た。収率84.4%。
【００６２】実施例２〜９１ 実施例１’と同様にして表１〜２２に示す化合物を合成
した。
した。
【００６３】
【表１】
【００６４】
【表２】
【００６５】
【表３】
【００６６】
【表４】
【００６７】
【表５】
【００６８】
【表６】
【００６９】
【表７】
【００７０】
【表８】
【００７１】
【表９】
【００７２】
【表１０】
【００７３】
【表１１】
【００７４】
【表１２】
【００７５】
【表１３】
【００７６】
【表１４】
【００７７】
【表１５】
【００７８】
【表１６】
【００７９】
【表１７】
【００８０】
【表１８】
【００８１】
【表１９】
【００８２】
【表２０】
【００８３】
【表２１】
【００８４】
【表２２】
【００８５】実施例９２（Ｂ法）
【化４６】
【００８６】第１工程 D-バリンメチルエステル塩酸塩(XV-2)755mg(4.5mmol)の
ジクロロメタン12ml溶液に、N-メチルモルホリン1.49ml
(3×4.5mmol)、次いで5-ブロモチオフェン-2-スルホニ
ルクロリド1.24g(1.05×4.5mmol)を氷冷下に加えた。室
温にて15時間撹拌した後2N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウ
ム水、水にて順次洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行った。酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3にて溶出する
部分を集め、n-ヘキサンにて洗浄し、融点109-110℃の
目的物(XVII-1)1.32g（収率82%）を得た。 元素分析C10H14BrNO4S2として 計算値：C;33.71 H;3.96 Br;22.43 N;3.93 S;18.00 実験値：C;33.75 H;3.89 Br;22.43 N;3.96 S;17.86 [α]D-34.5±0.7(c=1.012 CHCl3 25℃) IR(CHCl3,νmax cm-1)1737,1356,1164,1138 NMR(CDCl3,δppm): 0.89(d,J=6.8Hz,3H), 1.00(d,J=6.8
Hz,3H), 2.00 (m,1H), 3.60(s,3H), 3.83(dd,J=5.2,10.
0Hz,1H), 5.20(d,J=10.0Hz,1H), 7.04(d,J=4.1Hz,1H),
7.32(d,J=4.1Hz,1H)
ジクロロメタン12ml溶液に、N-メチルモルホリン1.49ml
(3×4.5mmol)、次いで5-ブロモチオフェン-2-スルホニ
ルクロリド1.24g(1.05×4.5mmol)を氷冷下に加えた。室
温にて15時間撹拌した後2N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウ
ム水、水にて順次洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行った。酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3にて溶出する
部分を集め、n-ヘキサンにて洗浄し、融点109-110℃の
目的物(XVII-1)1.32g（収率82%）を得た。 元素分析C10H14BrNO4S2として 計算値：C;33.71 H;3.96 Br;22.43 N;3.93 S;18.00 実験値：C;33.75 H;3.89 Br;22.43 N;3.96 S;17.86 [α]D-34.5±0.7(c=1.012 CHCl3 25℃) IR(CHCl3,νmax cm-1)1737,1356,1164,1138 NMR(CDCl3,δppm): 0.89(d,J=6.8Hz,3H), 1.00(d,J=6.8
Hz,3H), 2.00 (m,1H), 3.60(s,3H), 3.83(dd,J=5.2,10.
0Hz,1H), 5.20(d,J=10.0Hz,1H), 7.04(d,J=4.1Hz,1H),
7.32(d,J=4.1Hz,1H)
【００８７】第２工程 化合物(XVII-1)400mg(1.12mmol)のジメチルホルムアミ
ド5ml溶液に4-メトキシフェニルアセチレン222mg(1.5×
1.12mmol)、ヨウ化銅(I)21mg(0.1×1.12mmol)を加えア
ルゴンガス雰囲気下に良く脱気した。次いでビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド39mg(0.05
×1.12mmol)、トリエチルアミン0.47ml(3×1.12mmol)を
加え、再度アルゴンガス雰囲気下に良く脱気した。この
混合物を50℃、アルゴン雰囲気下に1夜加熱、撹拌し
た。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1N-塩酸、5％炭酸
水素ナトリウム水、水にて順次洗浄する。芒硝乾燥、減
圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付す。n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1にて溶出
する部分を集め、酢酸エチル/n-ヘキサンより再結晶
し、融点131-132℃の目的物(XVIII-1)392mg（収率86%）
を得た。 分析値C19H21NO5S2・0.2H2Oとして 計算値：C;55.51 H;5.25 N;3.41 S;15.60 実験値：C;55.80 H;5.19 N;3.38 S;15.36 IR(KBr,νmax cm-1)3268,2203,1736,1604,1524,1348,11
64 NMR(CDCl3,δppm): 0.90(d,J=6.6Hz,3H), 1.00(d,J=7.0
Hz,3H), 2.00(m, 1H), 3.60(s,3H), 3.84(s,3H), 3.86
(dd,J=5.0,10.2Hz,1H), 5.21(d,J=10.2 Hz,1H),6.90(d,
J=9.0Hz,2H),7.44(d,J=9.0Hz,2H),7.12(d,J=4.0Hz,1H),
7.44(d,J=4.0Hz,1H)
ド5ml溶液に4-メトキシフェニルアセチレン222mg(1.5×
1.12mmol)、ヨウ化銅(I)21mg(0.1×1.12mmol)を加えア
ルゴンガス雰囲気下に良く脱気した。次いでビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド39mg(0.05
×1.12mmol)、トリエチルアミン0.47ml(3×1.12mmol)を
加え、再度アルゴンガス雰囲気下に良く脱気した。この
混合物を50℃、アルゴン雰囲気下に1夜加熱、撹拌し
た。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1N-塩酸、5％炭酸
水素ナトリウム水、水にて順次洗浄する。芒硝乾燥、減
圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付す。n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1にて溶出
する部分を集め、酢酸エチル/n-ヘキサンより再結晶
し、融点131-132℃の目的物(XVIII-1)392mg（収率86%）
を得た。 分析値C19H21NO5S2・0.2H2Oとして 計算値：C;55.51 H;5.25 N;3.41 S;15.60 実験値：C;55.80 H;5.19 N;3.38 S;15.36 IR(KBr,νmax cm-1)3268,2203,1736,1604,1524,1348,11
64 NMR(CDCl3,δppm): 0.90(d,J=6.6Hz,3H), 1.00(d,J=7.0
Hz,3H), 2.00(m, 1H), 3.60(s,3H), 3.84(s,3H), 3.86
(dd,J=5.0,10.2Hz,1H), 5.21(d,J=10.2 Hz,1H),6.90(d,
J=9.0Hz,2H),7.44(d,J=9.0Hz,2H),7.12(d,J=4.0Hz,1H),
7.44(d,J=4.0Hz,1H)
【００８８】第３工程 化合物(XVII-1)407mg(1mmol)のテトラヒドロフラン8m
l、メタノール8ml混合溶液に1N-苛性ソーダ5.1mlを加
え、60℃にて6時間加熱、撹拌した。反応液より減圧濃
縮にて有機溶媒を除き、残渣を酢酸エチルで希釈した。
クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチル抽出、ブラ
インにて洗浄した。芒硝乾燥、減圧濃縮し、化合物（Ia
-2-1）373mg（収率100%）を得た。 融点：147〜148℃ IR(KBr,νmax cm-1):1710,1604,1351,1216 元素分析C18H19NO5S2・0.2H2Oとして 計算値：C;54.45 H;4.92 N;3.53 S;16.15 実験値：C;54.39 H;4.93 N;3.79 S;15.96
l、メタノール8ml混合溶液に1N-苛性ソーダ5.1mlを加
え、60℃にて6時間加熱、撹拌した。反応液より減圧濃
縮にて有機溶媒を除き、残渣を酢酸エチルで希釈した。
クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチル抽出、ブラ
インにて洗浄した。芒硝乾燥、減圧濃縮し、化合物（Ia
-2-1）373mg（収率100%）を得た。 融点：147〜148℃ IR(KBr,νmax cm-1):1710,1604,1351,1216 元素分析C18H19NO5S2・0.2H2Oとして 計算値：C;54.45 H;4.92 N;3.53 S;16.15 実験値：C;54.39 H;4.93 N;3.79 S;15.96
【００８９】実施例９３〜１５６ 実施例９２と同様にして表２３〜３０に示す化合物を合
成した。
成した。
【００９０】
【表２３】
【００９１】
【表２４】
【００９２】
【表２５】
【００９３】
【表２６】
【００９４】
【表２７】
【００９５】
【表２８】
【００９６】
【表２９】
【００９７】
【表３０】
【００９８】実施例１５７、１５８
【化４７】
【００９９】第１工程（Ｒ2＝ＣＨ3） 実施例９６と同様に合成した化合物(XVIII-2)150mg(0.3
3mmol)のジメチルホルムアミド2ml溶液に炭酸カリウム2
27mg(5x0.33mmol)、ヨウ化メチル0.1ml(5x0.33mmol)を
加え、室温にて一夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸
エチルで抽出した。水洗、芒硝乾燥、減圧濃縮し、油状
のＮ−メチル体化合物373mg（収率91%）を得た。 分析値C24H23NO5S2として 計算値：C;61.39 H;4.94 N;2.98 S;13.66 実験値：C;61.22 H;5.18 N;2.93 S;13.27 さらに上記で得た油状化合物140mgのメタノール2ml溶液
に1N-NaOH 0.6mlを加え、室温にて一夜攪拌した。反応
液を2N-HClにて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
水洗、芒硝乾燥、減圧濃縮し、融点185〜186℃の化合物
(Ia-2-66)（R=Me）105mg（収率77%）を得た。 分析値C23H21NO5Sとして 計算値：C;60.64 H;4.65 N;3.07 S;14.08 実験値：C;60.56 H;4.84 N;3.01 S;13.94 IR(KBr,νmax cm-1)3600-2300br,3426,2203,1710,1604,
1503,1344, 1151 NMR(d6-DMSO,δppm):2.88(s,3H),2.93(dd,J=12.0,10.2H
z,1H),3.19 (dd,J=14.2,5.6Hz,1H), 3.81(s,3H), 4.74
(dd,J=5.4,10.2Hz,1H), 6.99-7.04(m,2H),7.20-7.35(m,
7H),7.52-7.56(m,2H),6.90(d,J=9.0Hz, 2H),7.44(d,J=
9.0Hz,2H),7.12(d,J=4.0Hz,1H),7.44(d,J=4.0Hz,1H) 同様に実施例１５７として、Ｒ2＝ＣＨ2Ｐｈの化合物(I
a-2-67)を合成した。 IR(KBr,νmax cm-1):2200,1722,1340,1151 NMR(d6-DMSO,δppm):2.94(dd,J=7.6,13.8Hz,1H),3.19
(dd,J=7.2, 14.4Hz,1H),3.83(s,3H), 4.29(d,J=16.2Hz,
1H),4.62(d,J=16.2Hz,1H)（特徴的なピークのみ示し
た。）
3mmol)のジメチルホルムアミド2ml溶液に炭酸カリウム2
27mg(5x0.33mmol)、ヨウ化メチル0.1ml(5x0.33mmol)を
加え、室温にて一夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸
エチルで抽出した。水洗、芒硝乾燥、減圧濃縮し、油状
のＮ−メチル体化合物373mg（収率91%）を得た。 分析値C24H23NO5S2として 計算値：C;61.39 H;4.94 N;2.98 S;13.66 実験値：C;61.22 H;5.18 N;2.93 S;13.27 さらに上記で得た油状化合物140mgのメタノール2ml溶液
に1N-NaOH 0.6mlを加え、室温にて一夜攪拌した。反応
液を2N-HClにて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
水洗、芒硝乾燥、減圧濃縮し、融点185〜186℃の化合物
(Ia-2-66)（R=Me）105mg（収率77%）を得た。 分析値C23H21NO5Sとして 計算値：C;60.64 H;4.65 N;3.07 S;14.08 実験値：C;60.56 H;4.84 N;3.01 S;13.94 IR(KBr,νmax cm-1)3600-2300br,3426,2203,1710,1604,
1503,1344, 1151 NMR(d6-DMSO,δppm):2.88(s,3H),2.93(dd,J=12.0,10.2H
z,1H),3.19 (dd,J=14.2,5.6Hz,1H), 3.81(s,3H), 4.74
(dd,J=5.4,10.2Hz,1H), 6.99-7.04(m,2H),7.20-7.35(m,
7H),7.52-7.56(m,2H),6.90(d,J=9.0Hz, 2H),7.44(d,J=
9.0Hz,2H),7.12(d,J=4.0Hz,1H),7.44(d,J=4.0Hz,1H) 同様に実施例１５７として、Ｒ2＝ＣＨ2Ｐｈの化合物(I
a-2-67)を合成した。 IR(KBr,νmax cm-1):2200,1722,1340,1151 NMR(d6-DMSO,δppm):2.94(dd,J=7.6,13.8Hz,1H),3.19
(dd,J=7.2, 14.4Hz,1H),3.83(s,3H), 4.29(d,J=16.2Hz,
1H),4.62(d,J=16.2Hz,1H)（特徴的なピークのみ示し
た。）
【０１００】実施例１５９（Ｃ法）
【化４８】
【０１０１】第１工程 実施例９６で得た化合物(XVII-2)500mg(1.4mmol)の乾燥
テトラヒドロフラン12ml溶液に、粉末炭酸カリウム387m
g(2×1.4mmol)、4-メトキシフェニルボロン酸319mg(1.5
×1.4mmol),テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム81mg(0.05×1.4mmol)を加え、アルゴン雰囲気下に7
5℃で48時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1
N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄し
た。芒硝乾燥、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した。n-ヘキサン/酢酸エチ
ル=3/1にて溶出する部分を集め、n-ヘキサンで結晶化
し、融点122-123℃の目的物(XIX-1)447mg（収率83%）を
得た。 元素分析C17H21NO5S2として 計算値C;53.25 H;5.52 N;3.65 S;16.72 実験値C;53.26 H;5.50 N;3.69 S;16.63 [α]D-21.7±0.6(c=1.000 DMSO 25℃) IR(KBr,νmax cm-1)1735,1605,1505,1350,1167,1136 NMR(CDCl3,δppm):0.90(d,J=7.0Hz,3H),1.00(d,J=6.6H
z,3H), 2.10(m, 1H),3.54(s,3H),3.85(s,3H),3.87(dd,J
=5.0,10.2Hz,1H),5.20(d,J=10.2Hz,1H),6.94(d,J=9.0H
z,2H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.11(d,J=4.0Hz,1H),7.49
(d,J=4.0Hz,1H) 第２工程 化合物(XIX-1)390mg(1.01mmol)のテトラヒドロフラン8m
l、メタノール8ml混合溶液に1N-苛性ソーダ5.1mlを加
え、60℃にて6時間加熱、撹拌した。反応液より減圧濃
縮にて有機溶媒を除き、残渣を酢酸エチルで希釈した。
クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチル抽出、ブラ
インにて洗浄した。芒硝乾燥、減圧濃縮し、373mg（収
率100%）の化合物(Ia-3-1)を得た。 融点：174〜176℃ IR(KBr,νmax cm-1):1735,1503,1343,1163
テトラヒドロフラン12ml溶液に、粉末炭酸カリウム387m
g(2×1.4mmol)、4-メトキシフェニルボロン酸319mg(1.5
×1.4mmol),テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム81mg(0.05×1.4mmol)を加え、アルゴン雰囲気下に7
5℃で48時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1
N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄し
た。芒硝乾燥、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した。n-ヘキサン/酢酸エチ
ル=3/1にて溶出する部分を集め、n-ヘキサンで結晶化
し、融点122-123℃の目的物(XIX-1)447mg（収率83%）を
得た。 元素分析C17H21NO5S2として 計算値C;53.25 H;5.52 N;3.65 S;16.72 実験値C;53.26 H;5.50 N;3.69 S;16.63 [α]D-21.7±0.6(c=1.000 DMSO 25℃) IR(KBr,νmax cm-1)1735,1605,1505,1350,1167,1136 NMR(CDCl3,δppm):0.90(d,J=7.0Hz,3H),1.00(d,J=6.6H
z,3H), 2.10(m, 1H),3.54(s,3H),3.85(s,3H),3.87(dd,J
=5.0,10.2Hz,1H),5.20(d,J=10.2Hz,1H),6.94(d,J=9.0H
z,2H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.11(d,J=4.0Hz,1H),7.49
(d,J=4.0Hz,1H) 第２工程 化合物(XIX-1)390mg(1.01mmol)のテトラヒドロフラン8m
l、メタノール8ml混合溶液に1N-苛性ソーダ5.1mlを加
え、60℃にて6時間加熱、撹拌した。反応液より減圧濃
縮にて有機溶媒を除き、残渣を酢酸エチルで希釈した。
クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチル抽出、ブラ
インにて洗浄した。芒硝乾燥、減圧濃縮し、373mg（収
率100%）の化合物(Ia-3-1)を得た。 融点：174〜176℃ IR(KBr,νmax cm-1):1735,1503,1343,1163
【０１０２】実施例１６０〜１７５ 実施例１５９と同様にして表３１〜３２に示す化合物を
合成した。
合成した。
【０１０３】
【表３１】
【０１０４】
【表３２】
【０１０５】実施例１７６（Ｄ法）
【化４９】
【０１０６】第１工程 D-バリン-tert-ブチルエステル塩酸塩(XV-3)10g(47.68m
mol)のジクロロメタン100ml溶液にN-メチルモルホリン1
5.7ml(3×47.68mmol)、次いで4-ニトロベンゼンスルホ
ニルクロリド14.1g(1.2×47.68mmol)を氷冷下に加え
た。室温にて5時間撹拌後2N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウ
ム水、水にて順次洗浄した。芒硝乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をジクロロメタン/n-ヘキサンから再結晶し、融点8
9-90℃の目的物(XX-1)13.3g（収率77.8%）を得た。 元素分析C15H22N2O6Sとして 計算値C;50.27 H;6.19 N;7.82 S;8.95 実験値C;50.04 H;6.10 N;7.89 S;8.84 [α]D-2.9±0.8(c=0.512 DMSO 23℃) IR(KBr,νmax cm-1)3430br,3301,1722,1698,1525,1362,
1348,1181, 1174,1159
mol)のジクロロメタン100ml溶液にN-メチルモルホリン1
5.7ml(3×47.68mmol)、次いで4-ニトロベンゼンスルホ
ニルクロリド14.1g(1.2×47.68mmol)を氷冷下に加え
た。室温にて5時間撹拌後2N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウ
ム水、水にて順次洗浄した。芒硝乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をジクロロメタン/n-ヘキサンから再結晶し、融点8
9-90℃の目的物(XX-1)13.3g（収率77.8%）を得た。 元素分析C15H22N2O6Sとして 計算値C;50.27 H;6.19 N;7.82 S;8.95 実験値C;50.04 H;6.10 N;7.89 S;8.84 [α]D-2.9±0.8(c=0.512 DMSO 23℃) IR(KBr,νmax cm-1)3430br,3301,1722,1698,1525,1362,
1348,1181, 1174,1159
【０１０７】第２工程 化合物(XX-1)13.29g(37.08mmol)のメタノール200ml溶液
に10%パラジウム/炭素1gを加え、室温にて水素ガスと共
に接触還元を行った。2時間後触媒を濾去し、減圧濃縮
した。残渣をアセトン/n-ヘキサンから再結晶し、融点1
64-166℃のアミン体(XXI-1)11.5g（収率94.4%）を得
た。 元素分析C15H24N2O4Sとして 計算値C;54.86 H;7.37 N;8.53 S;9.76 実験値C;54.84 H;7.33 N;8.63 S;9.50 [α]D+10.3±1.0(c=0.515 DMSO 23℃) IR(KBr,νmax cm-1)3461,3375,1716,1638,1598,1344,13
13 NMR(d-DMSO,δppm):0.80(d,J=6.8Hz,3H),0.82(d,J=6.6H
z,3H),1.23(s, 9H),1.83(m,1H),3.30(m,1H),5.86(s,2
H),6.56(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),7.47(d,J=
9.6Hz,1H)
に10%パラジウム/炭素1gを加え、室温にて水素ガスと共
に接触還元を行った。2時間後触媒を濾去し、減圧濃縮
した。残渣をアセトン/n-ヘキサンから再結晶し、融点1
64-166℃のアミン体(XXI-1)11.5g（収率94.4%）を得
た。 元素分析C15H24N2O4Sとして 計算値C;54.86 H;7.37 N;8.53 S;9.76 実験値C;54.84 H;7.33 N;8.63 S;9.50 [α]D+10.3±1.0(c=0.515 DMSO 23℃) IR(KBr,νmax cm-1)3461,3375,1716,1638,1598,1344,13
13 NMR(d-DMSO,δppm):0.80(d,J=6.8Hz,3H),0.82(d,J=6.6H
z,3H),1.23(s, 9H),1.83(m,1H),3.30(m,1H),5.86(s,2
H),6.56(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),7.47(d,J=
9.6Hz,1H)
【０１０８】第３工程 化合物(XXI-1)328mg(1mmol)のジクロロメタン10ml溶液
にN-メチルモルホリン0.33ml(3×1mmol)、次いで4-メチ
ルチオベンゾイルクロリド280mg(1.5×1mmol)を氷冷下
にて順次加えた。室温にて1夜撹拌し、エチルエーテル
を加えた。析出した結晶を集め、氷水、エチルエーテル
にて洗浄した。アセトン/エチルエーテルから再結晶
し、融点235-238℃の目的物(XXII-1)433mg（収率90.5
%）を得た。 元素分析C23H30N2O5S2として 計算値C;57.72 H;6.32 N;5.85 S;13.40 実験値C;57.63 H;6.28 N;5.86 S;13.20 [α]D+5.7±0.9(c=0.512 DMSO 25℃) IR(KBr,νmax cm-1)3366,3284,1713,1667,1592,1514,14
98,1341,1317 NMR(d6-DMSO,δppm):0.82(d,J=6.6Hz,3H),0.84(d,J=6.8
Hz,3H), 1.22(s,9H),1.91(m,1H),2.55(s,3H),3.32(s,3
H),3.44(dd,J=6.2,8.6Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.73
(d,J=8.6Hz,2H),7.90-8.01(m,5H),10.48 (s,1H)
にN-メチルモルホリン0.33ml(3×1mmol)、次いで4-メチ
ルチオベンゾイルクロリド280mg(1.5×1mmol)を氷冷下
にて順次加えた。室温にて1夜撹拌し、エチルエーテル
を加えた。析出した結晶を集め、氷水、エチルエーテル
にて洗浄した。アセトン/エチルエーテルから再結晶
し、融点235-238℃の目的物(XXII-1)433mg（収率90.5
%）を得た。 元素分析C23H30N2O5S2として 計算値C;57.72 H;6.32 N;5.85 S;13.40 実験値C;57.63 H;6.28 N;5.86 S;13.20 [α]D+5.7±0.9(c=0.512 DMSO 25℃) IR(KBr,νmax cm-1)3366,3284,1713,1667,1592,1514,14
98,1341,1317 NMR(d6-DMSO,δppm):0.82(d,J=6.6Hz,3H),0.84(d,J=6.8
Hz,3H), 1.22(s,9H),1.91(m,1H),2.55(s,3H),3.32(s,3
H),3.44(dd,J=6.2,8.6Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.73
(d,J=8.6Hz,2H),7.90-8.01(m,5H),10.48 (s,1H)
【０１０９】第４工程 化合物(XXII-1)405mg(0.85mmol)のジクロロメタン3ml溶
液に、トリフルオロ酢酸3.3ml(50×0.85mmol)を加え、
室温2時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣をエチルエ
ーテルにて洗浄し、融点231-234℃の目的物(Ia-4-1)340
mg（収率94.7%）を得た。 融点：231〜234℃ IR(KBr,νmax cm-1):1748,1655,1592,1323,1161 元素分析C19H22N2O5S2・0.1CF3COOHとして 計算値：C;53.14 H;5.13 N;6.46 S;14.78 実験値：C;53.48 H;5.31 N;6.57 S;15.06
液に、トリフルオロ酢酸3.3ml(50×0.85mmol)を加え、
室温2時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣をエチルエ
ーテルにて洗浄し、融点231-234℃の目的物(Ia-4-1)340
mg（収率94.7%）を得た。 融点：231〜234℃ IR(KBr,νmax cm-1):1748,1655,1592,1323,1161 元素分析C19H22N2O5S2・0.1CF3COOHとして 計算値：C;53.14 H;5.13 N;6.46 S;14.78 実験値：C;53.48 H;5.31 N;6.57 S;15.06
【０１１０】実施例１７７〜２０８ 実施例１７６と同様にして表３３〜３６に示す化合物を
合成した。
合成した。
【０１１１】
【表３３】
【０１１２】
【表３４】
【０１１３】
【表３５】
【０１１４】
【表３６】
【０１１５】実施例２０９（Ｅ法）
【化５０】
【０１１６】第１工程 D-バリンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩(XV-3)20.94g
(99.8mmol)のジクロロメタン200ml溶液に、N-メチルモ
ルホリン22ml(2×99.8mmol)、次いでp-スチレンスルホ
ニルクロリド20.27g(99.8mmol)を氷冷下に加えた。室温
にて15時間撹拌した後、2N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウ
ム水、水にて順次洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。酢酸エチル/n-ヘキサン/クロロホルム=1/3
/1にて溶出する部分を集め、n-ヘキサンにて洗浄し、融
点118-120℃の目的物(XXIII-1)28.93g（収率85%）を得
た。 IR(KBr,νmax cm-1)3419,3283,1716,1348,1168 NMR(CDCl3,δppm):0.85(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.6H
z,3H),1.21(s, 9H),2.04(m,1H),3.62(dd,J=9.8,4.5Hz,1
H),5.09(d,J=9.8Hz,1H),5.41(dd,J=0.5,10.9Hz,1H),5.8
4(dd,J=0.5,17.6Hz,1H),6.72(dd,J=10.9,17.6Hz,1H),7.
49(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H)
(99.8mmol)のジクロロメタン200ml溶液に、N-メチルモ
ルホリン22ml(2×99.8mmol)、次いでp-スチレンスルホ
ニルクロリド20.27g(99.8mmol)を氷冷下に加えた。室温
にて15時間撹拌した後、2N-塩酸、5%炭酸水素ナトリウ
ム水、水にて順次洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。酢酸エチル/n-ヘキサン/クロロホルム=1/3
/1にて溶出する部分を集め、n-ヘキサンにて洗浄し、融
点118-120℃の目的物(XXIII-1)28.93g（収率85%）を得
た。 IR(KBr,νmax cm-1)3419,3283,1716,1348,1168 NMR(CDCl3,δppm):0.85(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.6H
z,3H),1.21(s, 9H),2.04(m,1H),3.62(dd,J=9.8,4.5Hz,1
H),5.09(d,J=9.8Hz,1H),5.41(dd,J=0.5,10.9Hz,1H),5.8
4(dd,J=0.5,17.6Hz,1H),6.72(dd,J=10.9,17.6Hz,1H),7.
49(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H)
【０１１７】第２工程 化合物(XXIII-1)5.09g(15mmol)のジクロロメタン300ml
溶液に、−78℃にて15分間オゾンを通じた。次いでメチ
ルスルフィド22ml(20×15mmol)を加え、80分を要して室
温にした後、減圧濃縮し、6.03gのアルデヒド体(XXIV-
1)を得た。 IR(CHCl3,νmax cm-1)3322,1710,1351,1170 NMR(CDCl3,δppm):0.85(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.9H
z,3H),1.22(s, 9H),2.07(m,1H),3.69(dd,J=4.5,9.9Hz,1
H),8.01(s,4H),10.08(s,1H)
溶液に、−78℃にて15分間オゾンを通じた。次いでメチ
ルスルフィド22ml(20×15mmol)を加え、80分を要して室
温にした後、減圧濃縮し、6.03gのアルデヒド体(XXIV-
1)を得た。 IR(CHCl3,νmax cm-1)3322,1710,1351,1170 NMR(CDCl3,δppm):0.85(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.9H
z,3H),1.22(s, 9H),2.07(m,1H),3.69(dd,J=4.5,9.9Hz,1
H),8.01(s,4H),10.08(s,1H)
【０１１８】第３工程 化合物(XXIV-1)6.02g(15mmol)のエタノール60ml、テト
ラヒドロフラン15ml混合溶液にベンゼンスルホニルヒド
ラジド2.72g(1.05×15mmol)を加え、室温2時間撹拌し
た。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム/酢酸エチル=1/
4にて溶出する部分を集めた。酢酸エチルより再結晶を
行い、融点163-164℃の目的物(XXV-1)4.44gを得た。第
２工程から60％。 元素分析C22H29N3O6S2として 計算値C;53.32 H;5.90 N;8.48 S;12.94 実験値C;53.15 H;5.87 N;8.32 S;12.82 [α]D-11.6±1.0(c=0.509 DMSO 23.5℃) IR(KBr,νmax cm-1)3430,3274,1711,1364,1343,1172 NMR(CDCl3,δppm):0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.99(d,J=6.6H
z,3H),1.19(s, 9H),2.00(m,1H),3.63(dd,J=4.5,9.9Hz,1
H),5.16(d,J=9.9Hz,1H),7.50-7.68(m,5H),7.73(s,1H),
7.78-7.84(m,2H),7.96-8.02(m,2H),8.16(brs,1H)
ラヒドロフラン15ml混合溶液にベンゼンスルホニルヒド
ラジド2.72g(1.05×15mmol)を加え、室温2時間撹拌し
た。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム/酢酸エチル=1/
4にて溶出する部分を集めた。酢酸エチルより再結晶を
行い、融点163-164℃の目的物(XXV-1)4.44gを得た。第
２工程から60％。 元素分析C22H29N3O6S2として 計算値C;53.32 H;5.90 N;8.48 S;12.94 実験値C;53.15 H;5.87 N;8.32 S;12.82 [α]D-11.6±1.0(c=0.509 DMSO 23.5℃) IR(KBr,νmax cm-1)3430,3274,1711,1364,1343,1172 NMR(CDCl3,δppm):0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.99(d,J=6.6H
z,3H),1.19(s, 9H),2.00(m,1H),3.63(dd,J=4.5,9.9Hz,1
H),5.16(d,J=9.9Hz,1H),7.50-7.68(m,5H),7.73(s,1H),
7.78-7.84(m,2H),7.96-8.02(m,2H),8.16(brs,1H)
【０１１９】第４工程 4-メチルメルカプトアニリン0.14ml(1.11×1mmol)の50%
エタノール水溶液に濃塩酸0.3mlを加え、内温0〜5℃に
て撹拌した。これに亜硝酸ソーダ78.4mg(1.14×1mmol)
の水1ml溶液を加え、同温15分間撹拌した。一方、化合
物(XXV-1)496mg(1mmol)の乾燥ピリジン5ml溶液を−25℃
にて撹拌し、これに先の反応液を8分間で加えた。さら
に−15℃から室温で4時間撹拌した。反応液を水に注ぎ
込み酢酸エチルにて抽出した。2N-塩酸、5％炭酸水素ナ
トリウム水、水にて順次洗浄後、芒硝乾燥、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム/酢酸エチル=1/9にて溶出する部分を
集め、374mg（収率74%）の目的物(XXVI-1)を得た。 元素分析C23H29N5O4S2・0.3H2Oとして 計算値C;54.27 H;5.86 N;13.76 S;12.60 実験値C;54.25 H;5.77 N;13.87 S;12.52 IR(KBr,νmax cm-1)3422,3310,1705,1345,1171 NMR(d6-DMSO,δppm):0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.86(d,J=7.2
Hz,3H), 1.19(s,9H),2.00(m,1H),2.59(s,3H),3.54(dd,J
=6.3,9.6Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),8.00(d,J=8.6Hz,2
H),8.10(d,J=8.7Hz,2H),8.33(d,J=9.6Hz,2H),8.34(d,J=
8.7Hz,2H)
エタノール水溶液に濃塩酸0.3mlを加え、内温0〜5℃に
て撹拌した。これに亜硝酸ソーダ78.4mg(1.14×1mmol)
の水1ml溶液を加え、同温15分間撹拌した。一方、化合
物(XXV-1)496mg(1mmol)の乾燥ピリジン5ml溶液を−25℃
にて撹拌し、これに先の反応液を8分間で加えた。さら
に−15℃から室温で4時間撹拌した。反応液を水に注ぎ
込み酢酸エチルにて抽出した。2N-塩酸、5％炭酸水素ナ
トリウム水、水にて順次洗浄後、芒硝乾燥、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム/酢酸エチル=1/9にて溶出する部分を
集め、374mg（収率74%）の目的物(XXVI-1)を得た。 元素分析C23H29N5O4S2・0.3H2Oとして 計算値C;54.27 H;5.86 N;13.76 S;12.60 実験値C;54.25 H;5.77 N;13.87 S;12.52 IR(KBr,νmax cm-1)3422,3310,1705,1345,1171 NMR(d6-DMSO,δppm):0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.86(d,J=7.2
Hz,3H), 1.19(s,9H),2.00(m,1H),2.59(s,3H),3.54(dd,J
=6.3,9.6Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),8.00(d,J=8.6Hz,2
H),8.10(d,J=8.7Hz,2H),8.33(d,J=9.6Hz,2H),8.34(d,J=
8.7Hz,2H)
【０１２０】第５工程 化合物(XXVI-1)353mgのジクロロメタン2.5ml、トリフル
オロ酢酸2.5ml混合溶液を、室温にて3時間撹拌した。減
圧濃縮後、残渣をエチルエーテルにて洗浄し、化合物(I
a-5-1)308mg（収率98%）を得た。 融点：194〜195℃ IR(KBr,νmax cm-1):1720,1343,1166 元素分析C19H21N5O4S2・1.1H2Oとして 計算値：C;48.83 H;5.00 N;14.99 S;13.72 実験値：C;49.13 H;5.25 N;14.55 S;13.34
オロ酢酸2.5ml混合溶液を、室温にて3時間撹拌した。減
圧濃縮後、残渣をエチルエーテルにて洗浄し、化合物(I
a-5-1)308mg（収率98%）を得た。 融点：194〜195℃ IR(KBr,νmax cm-1):1720,1343,1166 元素分析C19H21N5O4S2・1.1H2Oとして 計算値：C;48.83 H;5.00 N;14.99 S;13.72 実験値：C;49.13 H;5.25 N;14.55 S;13.34
【０１２１】実施例２１０〜２５１ 実施例２０９と同様にして表３７〜４３に示す化合物を
合成した。
合成した。
【０１２２】
【表３７】
【０１２３】
【表３８】
【０１２４】
【表３９】
【０１２５】
【表４０】
【０１２６】
【表４１】
【０１２７】
【表４２】
【０１２８】
【表４３】
【０１２９】実施例２５２〜２６６ 実施例１５７と同様にして表４４〜４５に示す化合物を
合成した。
合成した。
【０１３０】
【表４４】
【０１３１】
【表４５】
【０１３２】実施例２６７ 実施例９２と同様にして表４６に示す化合物を合成し
た。
た。
【０１３３】
【表４６】
【０１３４】以下に本発明化合物についての実験例を示
すが、被験化合物は実施例および表中で用いたものと対
応する。 実験例 (1) MMP-9(92kDa、ゼラチナ−ゼB)の単離・精製 以下の文献を参照し、IV型コラゲナ−ゼ(MMP-9)を精製
した。Scott M.Wilhelm et al, J. Biol. Chem., 264,
17213-17221, (1989) SV40-transformed Human Lung Fi
broblasts Secrete a 92-kDa Type IV Collagenase Whi
ch Is Identical to That Secreted by Normal Human M
acrophages (SV40で形質転換されたヒト肺繊維芽細胞は
正常ヒトのマクロファ−ジにより分泌されたものと同一
の92-kDa IV型コラゲナ−ゼを分泌する);Yasunori Okad
a et al, J. Biol. Chem., 267, 21712-21719, (1992)
Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/Type
IV Collagenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Ce
lls (HT 1080株のヒトの線維芽肉腫細胞からのマトリッ
クスメタロプロテイナ−ゼ 9 （92k-Daゼラチナ−ゼ/IV
型コラゲナ−ゼ);Robin V. Ward et al,Biochem. J.,
(1991) 278, 179-187 The purification of tissue inh
ibitor of metalloproteinase-2 from its 72kDa proge
latinase complex (72kDa プロゼラチナ−ゼ複合体から
のメタロプロテイナ−ゼ-2の組織阻害剤の精製);
すが、被験化合物は実施例および表中で用いたものと対
応する。 実験例 (1) MMP-9(92kDa、ゼラチナ−ゼB)の単離・精製 以下の文献を参照し、IV型コラゲナ−ゼ(MMP-9)を精製
した。Scott M.Wilhelm et al, J. Biol. Chem., 264,
17213-17221, (1989) SV40-transformed Human Lung Fi
broblasts Secrete a 92-kDa Type IV Collagenase Whi
ch Is Identical to That Secreted by Normal Human M
acrophages (SV40で形質転換されたヒト肺繊維芽細胞は
正常ヒトのマクロファ−ジにより分泌されたものと同一
の92-kDa IV型コラゲナ−ゼを分泌する);Yasunori Okad
a et al, J. Biol. Chem., 267, 21712-21719, (1992)
Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/Type
IV Collagenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Ce
lls (HT 1080株のヒトの線維芽肉腫細胞からのマトリッ
クスメタロプロテイナ−ゼ 9 （92k-Daゼラチナ−ゼ/IV
型コラゲナ−ゼ);Robin V. Ward et al,Biochem. J.,
(1991) 278, 179-187 The purification of tissue inh
ibitor of metalloproteinase-2 from its 72kDa proge
latinase complex (72kDa プロゼラチナ−ゼ複合体から
のメタロプロテイナ−ゼ-2の組織阻害剤の精製);
【０１３５】MMP-9はヒト線維芽肉腫 ATCC HT 1080株を
12-テトラデカノイルホルボル-13-アセテ−ト(TPA)で刺
激することにより培養液中に分泌される。この培養液に
はゼラチン−ザイモグラフィ−法(Hidekazu Tanaka et
al, (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 73
2-740, マウスの105-kDa ゼラチナ−ゼcDNAの分子クロ
−ニングおよび発現)でMMP-9が産生している事を確認し
た。このHT1080株の培養上清液を濃縮し、ゼラチンセフ
ァロ−ス4B、コンカナバリンAセファロ−ス及びセファ
クリル S-200で精製した。この精製pro-MMP-9(92kDa、
ゼラチナ−ゼB)はゼラチン−ザイモグラフィ法で単一の
活性バンドを示した。次いで、トリプシンで活性化を行
い活性型MMP-9を得た。 (2) IV型 コラゲナ−ゼ阻害剤アッセイ方法 コラゲナーゼは前記MMP-9、基質及び測定キットは(株)
ヤガイのIV型コラゲナーゼ活性測定キットを使用し、ア
ッセイ法は（株）ヤガイの処方に従った。阻害剤のアッ
セイは１つの化合物(阻害剤)について次の４つのアッセ
イを行う。 (A) 基質(IV型コラ−ゲン)、酵素(MMP-9)、阻害剤 (B) 基質(IV型コラ−ゲン)、阻害剤 (C) 基質(IV型コラ−ゲン)、酵素(MMP-9) (D) 基質(IV型コラ−ゲン) それぞれについて（株）ヤガイのアッセイ方法に従い、
螢光強度を測定し、次式により阻害（％）を求めた。 阻害（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）｝×１００ ＩＣ５０は阻害（％）が５０％になる濃度を示す。結果
を表４７〜表５４に示す。
12-テトラデカノイルホルボル-13-アセテ−ト(TPA)で刺
激することにより培養液中に分泌される。この培養液に
はゼラチン−ザイモグラフィ−法(Hidekazu Tanaka et
al, (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 73
2-740, マウスの105-kDa ゼラチナ−ゼcDNAの分子クロ
−ニングおよび発現)でMMP-9が産生している事を確認し
た。このHT1080株の培養上清液を濃縮し、ゼラチンセフ
ァロ−ス4B、コンカナバリンAセファロ−ス及びセファ
クリル S-200で精製した。この精製pro-MMP-9(92kDa、
ゼラチナ−ゼB)はゼラチン−ザイモグラフィ法で単一の
活性バンドを示した。次いで、トリプシンで活性化を行
い活性型MMP-9を得た。 (2) IV型 コラゲナ−ゼ阻害剤アッセイ方法 コラゲナーゼは前記MMP-9、基質及び測定キットは(株)
ヤガイのIV型コラゲナーゼ活性測定キットを使用し、ア
ッセイ法は（株）ヤガイの処方に従った。阻害剤のアッ
セイは１つの化合物(阻害剤)について次の４つのアッセ
イを行う。 (A) 基質(IV型コラ−ゲン)、酵素(MMP-9)、阻害剤 (B) 基質(IV型コラ−ゲン)、阻害剤 (C) 基質(IV型コラ−ゲン)、酵素(MMP-9) (D) 基質(IV型コラ−ゲン) それぞれについて（株）ヤガイのアッセイ方法に従い、
螢光強度を測定し、次式により阻害（％）を求めた。 阻害（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）｝×１００ ＩＣ５０は阻害（％）が５０％になる濃度を示す。結果
を表４７〜表５４に示す。
【０１３６】
【表４７】
【０１３７】
【表４８】
【０１３８】
【表４９】
【０１３９】
【表５０】
【０１４０】
【表５１】
【０１４１】
【表５２】
【０１４２】
【表５３】
【０１４３】
【表５４】 本発明化合物は、強いIV型コラゲナ−ゼ阻害活性を示し
た。
た。
【０１４４】
【発明の効果】本発明化合物は、強いメタロプロテイナ
ーゼ阻害活性、とりわけＭＭＰ阻害活性を有するので、
変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍
の転移または浸潤、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感
染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、
粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠
状血栓症、異常血管新生、強膜炎、多発性硬化症、開放
角緑内障、網膜症、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼
状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎
炎、神経性疾患、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼
腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液
質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己免疫症、マ
ラリア、クローン病、髄膜炎、および胃腸潰瘍の予防ま
たは治療に有用と考えられる。
ーゼ阻害活性、とりわけＭＭＰ阻害活性を有するので、
変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍
の転移または浸潤、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感
染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、
粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠
状血栓症、異常血管新生、強膜炎、多発性硬化症、開放
角緑内障、網膜症、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼
状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎
炎、神経性疾患、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼
腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液
質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己免疫症、マ
ラリア、クローン病、髄膜炎、および胃腸潰瘍の予防ま
たは治療に有用と考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/4184 31/4184 31/42 31/42 31/423 31/423 31/428 31/428 31/435 31/435 31/4409 31/4409 31/455 31/455 31/4965 31/4965 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 3/10 3/10 7/00 7/00 9/10 9/10 １０１ １０１ １０３ １０３ 9/14 9/14 13/12 13/12 19/02 19/02 25/00 １０１ 25/00 １０１ 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｃ 307/08 Ｃ０７Ｃ 307/08 311/06 311/06 311/13 311/13 311/19 311/19 311/29 311/29 311/42 311/42 311/49 311/49 Ｃ０７Ｄ 209/20 Ｃ０７Ｄ 209/20 209/24 209/24 209/26 209/26 213/55 213/55 213/81 213/81 213/82 213/82 235/16 235/16 241/24 241/24 257/04 257/04 Ｅ 261/18 261/18 263/54 263/54 277/30 277/30 277/64 277/64 307/91 307/91 333/18 333/18 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12
Claims (25)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
ル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ3は単結
合、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されて
いてもよいヘテロアリーレン；Ｒ4は単結合、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはテトラ
ゾールジイル；Ｒ5は置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素
環式基；ＲAは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨ
またはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時
はＲ2は水素である］で示される化合物、その光学活性
体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物を含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤。 - 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
ル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ3は単結
合、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されて
いてもよいヘテロアリーレン；Ｒ4は単結合、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはテトラ
ゾールジイル；Ｒ5は置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素
環式基；ＲAは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨ
またはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時
はＲ2は水素であり、Ｒ3が置換されていてもよいアリー
レンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ
4が−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−の時、Ｒ5は置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ
いヘテロアリールであり、Ｒ3が置換されていてもよい
アリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレ
ン、Ｒ4がテトラゾールジイルの時、Ｒ5は置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロア
リールであり、Ｒ3が置換されていてもよいアリーレ
ン、Ｒ4が単結合の時、Ｒ5は低級アルキル、低級アルキ
ルもしくは置換されていてもよいアリールで置換されて
いるアリール、または低級アルキルもしくは置換されて
いてもよいアリールで置換されているヘテロアリールで
あり、Ｒ3およびＲ4はともに単結合ではなく、Ｒ3が置
換されていてもよいアリーレンまたは置換されていても
よいヘテロアリーレンである時、Ｒ4は−Ｏ−でない］
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有する
メタロプロテイナーゼ阻害剤。 - 【請求項３】 ＩＶ型コラゲナーゼ阻害剤である請求項
１または２に記載のメタロプロテイナーゼ阻害剤。 - 【請求項４】 式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
ル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ3は単結
合、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されて
いてもよいヘテロアリーレン；Ｒ4は単結合、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはテトラ
ゾールジイル；Ｒ5は置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素
環式基；ＲAは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨ
またはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時
はＲ2は水素であり、Ｒ3が置換されていてもよいアリー
レンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレン、Ｒ
4が−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−の時、Ｒ5は置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ
いヘテロアリールであり（Ｒ3がフェニレン、Ｒ4が−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−の時、Ｒ1はメチルもしくはフェニルではな
く、Ｒ5は２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
および２，４−ジクロロフェニルではない）、Ｒ3が置
換されていてもよいアリーレンまたは置換されていても
よいヘテロアリーレン、Ｒ4がテトラゾールジイルの
時、Ｒ5は低級アルキル、置換されていてもよいアリー
ル、または置換されていてもよいヘテロアリールであ
り、Ｒ3が置換されていてもよいアリーレン、Ｒ4が単結
合の時、Ｒ5は低級アルキル、低級アルキルもしくは置
換されていてもよいアリールで置換されているアリー
ル、または低級アルキルもしくは置換されていてもよい
アリールで置換されているヘテロアリールであり、Ｒ3
およびＲ4はともに単結合ではなく、Ｒ3が置換されてい
てもよいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロ
アリーレンである時、Ｒ4は−Ｏ−でない］で示される
化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容
される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項５】 式（ＩＩ）： 【化４】 （式中、Ｒ6は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ
−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ2ＮＨ−、
または−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−；Ｒ7は置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロア
リール；Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素、低級
アルコキシ、またはニトロ；Ｒ1、Ｒ2およびＹは前記と
同意義）で示される化合物、その光学活性体、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項６】 式（ＩＩＩ）： 【化５】 ［式中、Ｒ10は−（ＣＨ2）ｍ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−
ＮＨ−、−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ−ＣＯ−、またはテト
ラゾールジイル；ｍは１または２；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、ＲA、およびＹは前記と同意義。ただし、Ｒ
10が−ＮＨ−ＣＯ−の時、Ｒ1はメチルもしくはフェニ
ルではなく、Ｒ7は２−クロロフェニル、４−クロロフ
ェニル、および２，４−ジクロロフェニルではない］で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項７】 式（ＩＶ）： 【化６】 （式中、Ｒ11は単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡
Ｃ−；Ｘは酸素原子または硫黄原子；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7お
よびＹは前記と同意義）で示される化合物、その光学活
性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそ
れらの水和物。 - 【請求項８】 式（Ｉ’）： 【化７】 ［式中、Ｒ1'は、ベンジル、（インドール−３−イル）
メチル、（１−メチルインドール−３−イル）メチル、
（５−メチルインドール−３−イル）メチル、（５−フ
ルオロインドール−３−イル）メチル、（１−アセチル
インドール−３−イル）メチル、（１−メチルスルホニ
ルインドール−３−イル）メチル、（１−アルコキシカ
ルボニル−３−イル）メチル（例えば、エトキシカルボ
ニルメチル）、またはｉ−プロピル；Ｒ2'は水素原子、
メチル、４−アミノエチル、またはベンジル；Ｒ3'は
１，４−フェニレン、Ｒ4'は−Ｏ−、Ｒ5'はフェニルま
たは４−ヒドロキシフェニル；Ｙは前記と同意義］で示
される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬
上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項９】 式（Ｉ’’）： 【化８】 ［式中、Ｒ1''は４−チアゾリルメチル、（インドール
−３−イル）メチル、（５−メトキシインドール−３−
イル）メチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチ
ル、４−ビフェニリルメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル、２−フェニルエチル、ベンジル、ｉ−プロピ
ル、４−ニトロベンジル、４−フルオロベンジル、シク
ロヘキシルメチル、（１−メチルインドール−３−イ
ル）メチル、（５−メチルインドール−３−イル）メチ
ル、（５−フルオロインドール−３−イル）メチル、
（ピリジン−４−イル）メチル、（ベンゾチアゾール−
２−イル）メチル、（フェニル）（ヒドロキシ）メチ
ル、フェニル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチ
ル、ヒドロキシメチル、フェニルメトキシメチル、４−
カルボキシベンジル、（ベンゾイミダゾール−２−イ
ル）メチル、（１−メチルスルホニルインドール−３−
イル）メチル、または（１−エトキシカルボニルインド
ール−３−イル）メチル；Ｒ2''は水素原子；Ｒ3''は
１，４−フェニレン；Ｒ4' 'は単結合；Ｒ5''はフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４
−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−メチルチオフェニル、４−ビフェニル、２−チ
エニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾ
ール−２−イル、またはテトラゾール−２−イル；Ｙは
前記と同意義］で示される化合物、その光学活性体、も
しくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水
和物。 - 【請求項１０】 式（Ｖ）： 【化９】 （式中、Ｒ12は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義）で示
される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬
上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項１１】 式（ＶＩ）： 【化１０】 （式中、Ｒ2、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義、Ｒ13は
置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても
よいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換
されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていて
もよいヘテロアリールアルキル、Ｒ14は置換されていて
もよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリ
ールを示す。ただし、Ｒ13はメチルもしくはフェニルで
はなく、Ｒ 14は２−クロロフェニル、４−クロロフェニ
ル、および２，４−ジクロロフェニルではない）で示さ
れる化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上
許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項１２】 式（ＶＩＩ）： 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項１３】 式（ＶＩＩＩ）： 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、およびＲ11は前記と同意義）
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項１４】 式（ＩＸ）： 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項１５】 式（Ｘ）： 【化１４】 （式中、Ｒ12は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義）で示される
化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容
される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項１６】 式（ＸＩ）： 【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ13、およびＲ14は前記と同
意義。ただし、Ｒ13はメチルもしくはフェニルではな
く、Ｒ14は２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
および２，４−ジクロロフェニルではない）で示される
化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容
される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項１７】 式（ＸＩＩ）： 【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項１８】 式（ＸＩＩＩ）： 【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ7、およびＲ11は前記と同意義）で示さ
れる化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上
許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項１９】 式（ＸＩＶ）： 【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項２０】 Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1''およびＲ13がｉ−プ
ロピル、ベンジル、または（インドール−３−イル）メ
チルである請求項４〜１９のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項２１】 Ｒ5、Ｒ7、およびＲ14がアルコキシ、
アルキルチオ、またはアルキルで１または２以上置換さ
れていてもよいフェニルである請求項４〜７および請求
項１０〜１９のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項２２】 Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1''およびＲ13が結合し
ている不斉炭素の配置がＲである請求項４〜１９記載の
いずれかに記載の化合物。 - 【請求項２３】 請求項４〜１９記載のいずれかに記載
の化合物を含有する医薬組成物。 - 【請求項２４】 請求項４〜１９記載のいずれかに記載
の化合物を含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤。 - 【請求項２５】 請求項４〜１９記載のいずれかに記載
の化合物を含有するＩＶ型コラゲナーゼ阻害剤。
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