JP2001289860A - 癌検出方法及びそれに用いる癌検出物質 - Google Patents
癌検出方法及びそれに用いる癌検出物質Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】従来の検出方法と異なる方法により癌検出率を
向上させるとともに、癌患者に特異的な糖鎖を解明する
ことにより癌の早期治療に有用な検出物質を提供する。 【解決手段】糖タンパク質のＮ結合型糖鎖、特にＡ３Ｇ
３Ｆｏに基づいて癌を検出することを特徴とする。
向上させるとともに、癌患者に特異的な糖鎖を解明する
ことにより癌の早期治療に有用な検出物質を提供する。 【解決手段】糖タンパク質のＮ結合型糖鎖、特にＡ３Ｇ
３Ｆｏに基づいて癌を検出することを特徴とする。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、癌検出方法及び
それに用いる検出物質に属する。
それに用いる検出物質に属する。
【０００２】
【従来の技術】細胞表面の大部分は、種々のオリゴ糖で
緻密に覆われており、これらの糖鎖は、細胞間及び細胞
−タンパク質の識別において重要な役割を果たしてい
る。糖鎖のうち、糖脂質に結合したものの構造及び生理
学上の機能は従来から知られている。例えばフコースを
もつ糖脂質は、癌抗原や血液型活性糖脂質として重要で
ある。一方、糖蛋白質に結合した糖鎖の機能について
は、そのような糖鎖の精製に膨大な時間を要していたこ
とから、あまり知られていない。
緻密に覆われており、これらの糖鎖は、細胞間及び細胞
−タンパク質の識別において重要な役割を果たしてい
る。糖鎖のうち、糖脂質に結合したものの構造及び生理
学上の機能は従来から知られている。例えばフコースを
もつ糖脂質は、癌抗原や血液型活性糖脂質として重要で
ある。一方、糖蛋白質に結合した糖鎖の機能について
は、そのような糖鎖の精製に膨大な時間を要していたこ
とから、あまり知られていない。
【０００３】糖蛋白質糖鎖について知られていることを
挙げると、ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＧｎＴ−Ｖ）、α
１、３−フコース転移酵素（α１、３−ＦｕｃＴ）及び
β−ガラクトシド２，３シアリル転移酵素−ＩＶ（ＳＴ
３Ｇａｌ−ＩＶ）のような酵素が、非小細胞肺癌組織内
で増加していることが、既に報告されている（Cancer R
es.,58:512-518,1998等）。これは、悪性癌組織中では
Ｎ結合型オリゴ糖が変化していることを示す程度であ
る。また、非小細胞肺癌患者の血清内でα1,3-FucT活性
が増加していることも報告されている（Cancer,62:516-
520,1988等）。従って、α１、３−フコース転移酵素を
阻害する物質の投与により、肺由来の細胞の癌化を抑制
できることが一応期待できる。
挙げると、ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＧｎＴ−Ｖ）、α
１、３−フコース転移酵素（α１、３−ＦｕｃＴ）及び
β−ガラクトシド２，３シアリル転移酵素−ＩＶ（ＳＴ
３Ｇａｌ−ＩＶ）のような酵素が、非小細胞肺癌組織内
で増加していることが、既に報告されている（Cancer R
es.,58:512-518,1998等）。これは、悪性癌組織中では
Ｎ結合型オリゴ糖が変化していることを示す程度であ
る。また、非小細胞肺癌患者の血清内でα1,3-FucT活性
が増加していることも報告されている（Cancer,62:516-
520,1988等）。従って、α１、３−フコース転移酵素を
阻害する物質の投与により、肺由来の細胞の癌化を抑制
できることが一応期待できる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記各転移酵
素が作用する基質の構造、即ち癌患者に特異的な糖蛋白
質糖鎖の構造はこれまで解明されていなかった。特定の
糖脂質糖鎖が腫瘍に特異的であっても悪性である場合と
そうでない場合もあることを鑑みると、糖脂質糖鎖に基
づくだけで癌と診断するのは早計である。それ故、この
発明の課題は、従来の検出方法と異なる方法により癌検
出率を向上させるとともに、癌患者に特異的な糖鎖を解
明することにより癌の早期治療に有用な検出物質を提供
することにある。
素が作用する基質の構造、即ち癌患者に特異的な糖蛋白
質糖鎖の構造はこれまで解明されていなかった。特定の
糖脂質糖鎖が腫瘍に特異的であっても悪性である場合と
そうでない場合もあることを鑑みると、糖脂質糖鎖に基
づくだけで癌と診断するのは早計である。それ故、この
発明の課題は、従来の検出方法と異なる方法により癌検
出率を向上させるとともに、癌患者に特異的な糖鎖を解
明することにより癌の早期治療に有用な検出物質を提供
することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】その課題を解決するため
に、この発明の癌検出方法は、糖タンパク質のＮ結合型
糖鎖に基づいて癌を検出することを特徴とする。本発明
者らは鋭意研究の結果、糖蛋白質のＮ結合型糖鎖のうち
特定のものが癌患者に増加していることを見いだした。
従って、この検出方法を従来の検出方法と組み合わせる
ことで、より高い精度で癌を検出することができる。上
記Ｎ結合型糖鎖のうちで特に高い検出率を期待できるの
は、図１に示されるＡ３Ｇ３Ｆｏである。この糖鎖が癌
患者血清において著しく増加しているからである。
に、この発明の癌検出方法は、糖タンパク質のＮ結合型
糖鎖に基づいて癌を検出することを特徴とする。本発明
者らは鋭意研究の結果、糖蛋白質のＮ結合型糖鎖のうち
特定のものが癌患者に増加していることを見いだした。
従って、この検出方法を従来の検出方法と組み合わせる
ことで、より高い精度で癌を検出することができる。上
記Ｎ結合型糖鎖のうちで特に高い検出率を期待できるの
は、図１に示されるＡ３Ｇ３Ｆｏである。この糖鎖が癌
患者血清において著しく増加しているからである。
【０００６】ここで、Ａ３Ｇ３Ｆｏという各記号の意味
は次の通りである。 Ａｎ：Ｍ３糖鎖構造に結合するＧｌｃＮＡｃのアンテナ
の数 Ｇｎ：非還元末端に付けられたガラクトース残基の数 Ｆ：還元末端のＧｌｃＮＡｃ残基に結合したフコースを
有するもの Ｆｏ：ＧｌｃＮＡｃの外側にフコースがα１−３結合し
たもの Ｂ：Ｍ３糖鎖構造の真ん中のマンノースに結合するＧｌ
ｃＮＡｃを有するもの。
は次の通りである。 Ａｎ：Ｍ３糖鎖構造に結合するＧｌｃＮＡｃのアンテナ
の数 Ｇｎ：非還元末端に付けられたガラクトース残基の数 Ｆ：還元末端のＧｌｃＮＡｃ残基に結合したフコースを
有するもの Ｆｏ：ＧｌｃＮＡｃの外側にフコースがα１−３結合し
たもの Ｂ：Ｍ３糖鎖構造の真ん中のマンノースに結合するＧｌ
ｃＮＡｃを有するもの。
【０００７】発明者らは、肺癌患者と健常人の血清に含
まれる糖鎖を検討したところ、Ｎ結合型糖鎖のうち上記
Ａ３Ｇ３Ｆｏを含む特定の糖鎖だけが肺癌患者の血清内
に有意に増加していることを見いだした。従って、例え
ばこれらの糖鎖を認識する抗体を作成することにより癌
を早期且つ簡易に検出することができることは明らかで
ある。また、この糖鎖が細胞内で遺伝子から発現するこ
とを抑制する物質により癌細胞の増殖が抑制される可能
性が高い。尚、Ａ３Ｇ３Ｆｏを認識する抗体は、大量の
Ａ３Ｇ３Ｆｏを実験動物に接種することにより作成可能
である。
まれる糖鎖を検討したところ、Ｎ結合型糖鎖のうち上記
Ａ３Ｇ３Ｆｏを含む特定の糖鎖だけが肺癌患者の血清内
に有意に増加していることを見いだした。従って、例え
ばこれらの糖鎖を認識する抗体を作成することにより癌
を早期且つ簡易に検出することができることは明らかで
ある。また、この糖鎖が細胞内で遺伝子から発現するこ
とを抑制する物質により癌細胞の増殖が抑制される可能
性が高い。尚、Ａ３Ｇ３Ｆｏを認識する抗体は、大量の
Ａ３Ｇ３Ｆｏを実験動物に接種することにより作成可能
である。
【０００８】
【実施例】［実験方法］表１に示される健常人及び非小
細胞肺癌（以下、NSCLCという。）患者の血液を試料と
した。患者は京都大学付属病院で病理学的にWHO分類に
基づいてNSCLCであると診断された。
細胞肺癌（以下、NSCLCという。）患者の血液を試料と
した。患者は京都大学付属病院で病理学的にWHO分類に
基づいてNSCLCであると診断された。
【０００９】
【表１】
【００１０】採血した血液を約30分間、室温で放置し、
血液内のフィブリノーゲンをフィブリン化して血清を得
た後、４℃、1300gで20分間遠心して血球成分を取り除
き、その上清を純粋な血清として得た。血清の９倍量の
アセトンを添加し、よく攪拌した後、４℃、10000g で
再び遠心して今度はその上清内に血清の脂溶性成分を溶
解し、その沈殿を検体とした。２mgの検体をGlycoPrepT
M 1000 （Oxford GlycoSystems社製、英国） という機
械にN-linked modeでかけて、自動的に検体をヒドラジ
ン分解して蛋白質から糖鎖を切りはなした。
血液内のフィブリノーゲンをフィブリン化して血清を得
た後、４℃、1300gで20分間遠心して血球成分を取り除
き、その上清を純粋な血清として得た。血清の９倍量の
アセトンを添加し、よく攪拌した後、４℃、10000g で
再び遠心して今度はその上清内に血清の脂溶性成分を溶
解し、その沈殿を検体とした。２mgの検体をGlycoPrepT
M 1000 （Oxford GlycoSystems社製、英国） という機
械にN-linked modeでかけて、自動的に検体をヒドラジ
ン分解して蛋白質から糖鎖を切りはなした。
【００１１】次に切り離された糖鎖をGlycoTagTM (Taka
ra社製）という機械にかけて、検体である糖鎖に自動的
にピリジルアミノ基をつけて、蛍光標識するものであ
る。この状態で事実上、高性能液体クロマトグラフィー
(HPLC)にかけて糖鎖の分析が可能だが、解析をより単純
化するために、ノイラミニダーゼという酵素で糖鎖を処
理して、その側鎖にあるシアル酸を切断した。電荷を有
するシアル酸が切断された結果、ヒト血清内に存在する
中性の糖鎖を得ることができた。
ra社製）という機械にかけて、検体である糖鎖に自動的
にピリジルアミノ基をつけて、蛍光標識するものであ
る。この状態で事実上、高性能液体クロマトグラフィー
(HPLC)にかけて糖鎖の分析が可能だが、解析をより単純
化するために、ノイラミニダーゼという酵素で糖鎖を処
理して、その側鎖にあるシアル酸を切断した。電荷を有
するシアル酸が切断された結果、ヒト血清内に存在する
中性の糖鎖を得ることができた。
【００１２】検体中の様々な大きさの糖鎖を、その大き
さ別に分けるために、蛍光標識された上記中性の糖鎖群
を含む検体を順相HPLCにかけ、糖鎖の量を蛍光検出器で
検出して測定した。使用したHPLCカラムはAsahipak NH2
P-50 (4.6x50 mm、昭和電光製）、HPLCポンプはギルソ
ン社（米国）のmodel 305 と306、蛍光検出器は島津製
作所製のRF-535である。
さ別に分けるために、蛍光標識された上記中性の糖鎖群
を含む検体を順相HPLCにかけ、糖鎖の量を蛍光検出器で
検出して測定した。使用したHPLCカラムはAsahipak NH2
P-50 (4.6x50 mm、昭和電光製）、HPLCポンプはギルソ
ン社（米国）のmodel 305 と306、蛍光検出器は島津製
作所製のRF-535である。
【００１３】順相HPLCの測定条件を詳しく述べると、流
速は0.6 ml/min 、カラムの温度は25℃、 溶媒A を20％
アセトニトリル、0.3％酢酸を含み、トリエチルアミン
でpH7.0に調節した水、溶媒Bは93％アセトニトリル、0.
3 % 酢酸を含み、トリエチルアミンでpH7.0に調節した
水として、最初A:Bの比を97: 3でスタートさせ、溶媒B
を、検体を投入して１分後に19％、35分後に57％まで直
線的に増加させた。ここから溶出してくる蛍光標識糖鎖
を励起波長310 nm、検出波長380 nmで検出し、Ｍ２（マ
ンノース２個）からＭ９（同９個）の標準糖鎖の溶出時
間にしたがって分取した。
速は0.6 ml/min 、カラムの温度は25℃、 溶媒A を20％
アセトニトリル、0.3％酢酸を含み、トリエチルアミン
でpH7.0に調節した水、溶媒Bは93％アセトニトリル、0.
3 % 酢酸を含み、トリエチルアミンでpH7.0に調節した
水として、最初A:Bの比を97: 3でスタートさせ、溶媒B
を、検体を投入して１分後に19％、35分後に57％まで直
線的に増加させた。ここから溶出してくる蛍光標識糖鎖
を励起波長310 nm、検出波長380 nmで検出し、Ｍ２（マ
ンノース２個）からＭ９（同９個）の標準糖鎖の溶出時
間にしたがって分取した。
【００１４】順相HPLCで大きさ別に分類された糖鎖を、
今度はその糖鎖分子の構造上の特性によって分類するた
めに逆相HPLCにかけた。使用したHPLCカラムはCosmosil
5C18-P (4.6x150 mm、ナカライ社製）、HPLCポンプは
ウォーター社（米国）の600システム、蛍光検出器もウ
ォーター社のモデル474である。
今度はその糖鎖分子の構造上の特性によって分類するた
めに逆相HPLCにかけた。使用したHPLCカラムはCosmosil
5C18-P (4.6x150 mm、ナカライ社製）、HPLCポンプは
ウォーター社（米国）の600システム、蛍光検出器もウ
ォーター社のモデル474である。
【００１５】逆相HPLCの測定条件を詳しく述べると、流
速は1.5 ml/min 、カラムの温度は25℃、 溶媒Ｃを0.1M
の酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.0）、溶媒Ｄは溶媒C
に0.5％の１ブタノールを加えたものとして、最初C:Dの
比を94: 6でスタートさせ、溶媒Dを、検体を投入して45
分後に80％まで、直線的に増加させた。ここから溶出し
てくる蛍光標識糖鎖を励起波長320 nm、検出波長400 nm
で検出し、その溶出パターンを次の手順で比較検討し、
検体中の糖鎖の構造と含有量を決定した。
速は1.5 ml/min 、カラムの温度は25℃、 溶媒Ｃを0.1M
の酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.0）、溶媒Ｄは溶媒C
に0.5％の１ブタノールを加えたものとして、最初C:Dの
比を94: 6でスタートさせ、溶媒Dを、検体を投入して45
分後に80％まで、直線的に増加させた。ここから溶出し
てくる蛍光標識糖鎖を励起波長320 nm、検出波長400 nm
で検出し、その溶出パターンを次の手順で比較検討し、
検体中の糖鎖の構造と含有量を決定した。
【００１６】逆相HPLC に検体を投入する前に、あらか
じめ、グルコースオリゴマーというブドウ糖が様々な数
（３から22）直線的に結合した標準糖鎖を投入し、その
溶出時間を測定しておき、検体の溶出時間の内的標準と
する。検体のピークが内部標準のどれくらいの位置に匹
敵するかを計算し、グルコースユニット（GU）として表
現する。
じめ、グルコースオリゴマーというブドウ糖が様々な数
（３から22）直線的に結合した標準糖鎖を投入し、その
溶出時間を測定しておき、検体の溶出時間の内的標準と
する。検体のピークが内部標準のどれくらいの位置に匹
敵するかを計算し、グルコースユニット（GU）として表
現する。
【００１７】逆相HPLCで認められるピーク毎にそのピー
クに含有する糖鎖を採取し、もう一度これを順相HPLCに
投入する。GUと同様な方法で、今度はマンノースユニッ
ト(MU)を計算し、逆相HPLCで認められる各々のピークに
ついて、GU、MUという2つの指標をつけ、横軸にGU、縦
軸にMUをとって２次元のグラフの上に点を打つ。
クに含有する糖鎖を採取し、もう一度これを順相HPLCに
投入する。GUと同様な方法で、今度はマンノースユニッ
ト(MU)を計算し、逆相HPLCで認められる各々のピークに
ついて、GU、MUという2つの指標をつけ、横軸にGU、縦
軸にMUをとって２次元のグラフの上に点を打つ。
【００１８】２次元でその糖鎖の特性を判別するこの方
法を、あらかじめ構造がわかっている糖鎖（Takara社
製、生化学株式会社製及びオックスフォードグリコシス
テム製）について行ったあと、血清由来の糖鎖について
行い、その２次元マップ上で点が重複するか否かで、構
造を同定する。図２は、市販の標準糖鎖の２次元マップ
であり、縦軸はMU、横軸はGUを示す。例えば上記の打点
位置がMU=8.9、GU=10.0であれば、その糖鎖はA3G3Foで
あると同定される。
法を、あらかじめ構造がわかっている糖鎖（Takara社
製、生化学株式会社製及びオックスフォードグリコシス
テム製）について行ったあと、血清由来の糖鎖について
行い、その２次元マップ上で点が重複するか否かで、構
造を同定する。図２は、市販の標準糖鎖の２次元マップ
であり、縦軸はMU、横軸はGUを示す。例えば上記の打点
位置がMU=8.9、GU=10.0であれば、その糖鎖はA3G3Foで
あると同定される。
【００１９】図３は、ある健常人由来の逆相HPLCにおけ
る全フラクションの溶出パターンを示す。左端の記号Ｍ
ｎ（ｎ：２−９）は、Ｍｎとほぼ同じ大きさの糖鎖を逆
相HPLCで分析したパターンであることを表す。例えば、
A2G2は、Ｍ４からＭ７の４つのフラクションに見いださ
れる。この場合、A2G2の含有量は、各フラクションのA2
G2ピーク強度の総和から算出してモル％で表される。 ［結果］こうして同定された糖鎖の構造と含有量を表２
に示す。
る全フラクションの溶出パターンを示す。左端の記号Ｍ
ｎ（ｎ：２−９）は、Ｍｎとほぼ同じ大きさの糖鎖を逆
相HPLCで分析したパターンであることを表す。例えば、
A2G2は、Ｍ４からＭ７の４つのフラクションに見いださ
れる。この場合、A2G2の含有量は、各フラクションのA2
G2ピーク強度の総和から算出してモル％で表される。 ［結果］こうして同定された糖鎖の構造と含有量を表２
に示す。
【００２０】
【表２】
【００２１】表２に見られるように、A3G3Foという構造
の糖鎖の発現が非小細胞肺癌患者の血清内において、健
常人に比べて有意に上昇していた（危険率0.1％以
下）。ちなみに細胞内でA3G3Fo構造の前駆体となるA3G3
構造は上昇していなかった。
の糖鎖の発現が非小細胞肺癌患者の血清内において、健
常人に比べて有意に上昇していた（危険率0.1％以
下）。ちなみに細胞内でA3G3Fo構造の前駆体となるA3G3
構造は上昇していなかった。
【００２２】
【発明の効果】以上の通り、従来解析されていなかった
糖蛋白質糖鎖に基づいて検出するので、この発明は癌の
早期発見及び治療に極めて有益である。
糖蛋白質糖鎖に基づいて検出するので、この発明は癌の
早期発見及び治療に極めて有益である。
【図１】Ａ３Ｇ３Ｆｏの構造を示す図である。
【図２】標準糖鎖のマンノースユニット対グルコースユ
ニットの二次元マップである。
ニットの二次元マップである。
【図３】ある健常人の検体に由来する全フラクションの
逆相HPCLCパターンである。
逆相HPCLCパターンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 598090885 大仲 憲治 京都府京都市東山区祇園町南側570番地８ (72)発明者 和田 洋巳 滋賀県大津市南郷２丁目32番16号 (72)発明者 大竹 洋介 京都府京都市左京区岩倉花園町381−１ (72)発明者 池中 一裕 愛知県岡崎市牧御堂町字花辺11−８ (72)発明者 田中 文啓 京都府京都市左京区上高野下荒蒔町６番地 の３ 藤和宝ヶ池ホームズ410 Ｆターム(参考） 4H045 AA30 BA10 CA41 DA76 EA51 FA72 FA74
Claims (4)
- 【請求項１】糖タンパク質のＮ結合型糖鎖に基づいて癌
を検出することを特徴とする癌検出方法。 - 【請求項２】前記Ｎ結合型糖鎖がＡ３Ｇ３Ｆｏである請
求項１に記載の癌検出方法。 - 【請求項３】糖タンパク質の特定のＮ結合型糖鎖を認識
する抗体からなる癌検出物質。 - 【請求項４】前記Ｎ結合型糖鎖がＡ３Ｇ３Ｆｏである請
求項３に記載の癌検出物質。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000106609A JP2001289860A (ja) | 2000-04-07 | 2000-04-07 | 癌検出方法及びそれに用いる癌検出物質 |
| PCT/JP2001/005506 WO2003003020A1 (fr) | 2000-04-07 | 2001-06-27 | Procede de detection de cancer et agents de detection de cancer utilises dans ce procede |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000106609A JP2001289860A (ja) | 2000-04-07 | 2000-04-07 | 癌検出方法及びそれに用いる癌検出物質 |
| PCT/JP2001/005506 WO2003003020A1 (fr) | 2000-04-07 | 2001-06-27 | Procede de detection de cancer et agents de detection de cancer utilises dans ce procede |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001289860A true JP2001289860A (ja) | 2001-10-19 |
Family
ID=26345102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000106609A Pending JP2001289860A (ja) | 2000-04-07 | 2000-04-07 | 癌検出方法及びそれに用いる癌検出物質 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001289860A (ja) |
| WO (1) | WO2003003020A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007212252A (ja) * | 2006-02-08 | 2007-08-23 | Hirosaki Univ | 膀胱癌の悪性度診断方法 |
| JPWO2006022114A1 (ja) * | 2004-08-27 | 2008-05-08 | 国立大学法人 新潟大学 | 脳腫瘍の検出方法及びそれに用いる脳腫瘍の検出物質、並びに医薬組成物 |
| WO2011034182A1 (ja) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | 三菱化学株式会社 | 肝細胞癌マーカー |
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2000
- 2000-04-07 JP JP2000106609A patent/JP2001289860A/ja active Pending
-
2001
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|---|---|---|---|---|
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