JP2001199999A - Ｏ結合型糖鎖付加カルシトニン誘導体 - Google Patents
Ｏ結合型糖鎖付加カルシトニン誘導体Info
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- JP2001199999A JP2001199999A JP2000006854A JP2000006854A JP2001199999A JP 2001199999 A JP2001199999 A JP 2001199999A JP 2000006854 A JP2000006854 A JP 2000006854A JP 2000006854 A JP2000006854 A JP 2000006854A JP 2001199999 A JP2001199999 A JP 2001199999A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 セリン残基およびスレオニン残基からな
る群より選ばれる１つの残基の側鎖水酸基の酸素原子に
Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが結合しているカル
シトニンまたはエルカトニン誘導体を提供する。 【効果】 本発明のカルシトニンまたはエルカトニン誘
導体は、血中カルシウム濃度低下作用を有し、医薬の分
野に応用されることが期待される。
る群より選ばれる１つの残基の側鎖水酸基の酸素原子に
Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが結合しているカル
シトニンまたはエルカトニン誘導体を提供する。 【効果】 本発明のカルシトニンまたはエルカトニン誘
導体は、血中カルシウム濃度低下作用を有し、医薬の分
野に応用されることが期待される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なカルシトニ
ン誘導体に関するものである。詳しくは、セリン残基お
よびスレオニン残基からなる群より選ばれる１つの残基
の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクト
サミンが結合しているカルシトニンまたはエルカトニン
誘導体に関するもので、さらに詳しくは、セリン残基お
よびスレオニン残基からなる群より選ばれる１つの残基
の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクト
サミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘導体に
関するものである。本発明は、医薬の分野に応用され
る。
ン誘導体に関するものである。詳しくは、セリン残基お
よびスレオニン残基からなる群より選ばれる１つの残基
の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクト
サミンが結合しているカルシトニンまたはエルカトニン
誘導体に関するもので、さらに詳しくは、セリン残基お
よびスレオニン残基からなる群より選ばれる１つの残基
の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクト
サミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘導体に
関するものである。本発明は、医薬の分野に応用され
る。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニンは、３２残基のアミノ酸か
らなるペプチドホルモンで、哺乳動物のカルシウム調節
ホルモンとして機能し、骨吸収を抑制することから、ヒ
ト、ブタ、サケ、ウナギのカルシトニンもしくはその誘
導体が骨粗鬆症等の治療薬として使用されている。カル
シトニン類は、そのアミノ酸配列から、主にヒトやブタ
に由来するタイプと、サケやウナギに由来するタイプに
大別することができ、骨吸収抑制能に対応する血中カル
シウム濃度低下作用等の活性では、サケ等に由来するタ
イプのカルシトニン類の活性が高いことが知られてい
る。
らなるペプチドホルモンで、哺乳動物のカルシウム調節
ホルモンとして機能し、骨吸収を抑制することから、ヒ
ト、ブタ、サケ、ウナギのカルシトニンもしくはその誘
導体が骨粗鬆症等の治療薬として使用されている。カル
シトニン類は、そのアミノ酸配列から、主にヒトやブタ
に由来するタイプと、サケやウナギに由来するタイプに
大別することができ、骨吸収抑制能に対応する血中カル
シウム濃度低下作用等の活性では、サケ等に由来するタ
イプのカルシトニン類の活性が高いことが知られてい
る。
【０００３】蛋白質の一般的な修飾法として、糖鎖を結
合する手法が考えられる。糖蛋白質や糖脂質のような複
合糖質の糖鎖は、細胞の基質認識、細胞間の認識等に関
わっており、また生体内物質の吸収分解や安定性等に寄
与している。従って、元々糖鎖を持たないカルシトニン
についても、糖鎖を付加することにより、血中での安定
性、吸収代謝の改善や生理活性の向上が期待される。カ
ルシトニン類については既に、糖鎖を付加することによ
り、安定化や吸収代謝の改善あるいは投与経路の変更等
の効果が期待できるとして、稲津ら［特開平１０−１４
７５９６（１９９８）］はウナギ由来カルシトニンの１
位から１０位までの部分ペプチドの３位アスパラギン残
基の側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチルグルコサミ
ンがグリコシル化している誘導体、稲津ら［特開平１０
−１４７５９８（１９９８）］はウナギ由来カルシトニ
ンの３位アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原子に
Ｎ−アセチルグルコサミンがグリコシル化している誘導
体、また、羽田ら［特開平１０−１４７５９９（１９９
８）］はウナギ由来カルシトニンの３位アスパラギン残
基の側鎖アミド基の窒素原子に複合型糖鎖、高マンノー
ス型糖鎖あるいは混成型糖鎖が結合している誘導体につ
いて報告している。
合する手法が考えられる。糖蛋白質や糖脂質のような複
合糖質の糖鎖は、細胞の基質認識、細胞間の認識等に関
わっており、また生体内物質の吸収分解や安定性等に寄
与している。従って、元々糖鎖を持たないカルシトニン
についても、糖鎖を付加することにより、血中での安定
性、吸収代謝の改善や生理活性の向上が期待される。カ
ルシトニン類については既に、糖鎖を付加することによ
り、安定化や吸収代謝の改善あるいは投与経路の変更等
の効果が期待できるとして、稲津ら［特開平１０−１４
７５９６（１９９８）］はウナギ由来カルシトニンの１
位から１０位までの部分ペプチドの３位アスパラギン残
基の側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチルグルコサミ
ンがグリコシル化している誘導体、稲津ら［特開平１０
−１４７５９８（１９９８）］はウナギ由来カルシトニ
ンの３位アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原子に
Ｎ−アセチルグルコサミンがグリコシル化している誘導
体、また、羽田ら［特開平１０−１４７５９９（１９９
８）］はウナギ由来カルシトニンの３位アスパラギン残
基の側鎖アミド基の窒素原子に複合型糖鎖、高マンノー
ス型糖鎖あるいは混成型糖鎖が結合している誘導体につ
いて報告している。
【０００４】しかしながら、依然として、糖鎖の構造、
結合位置がペプチドの活性に与える影響に関しては、不
明な部分が多く、カルシトニンについても、どのような
部位にどのような糖鎖を付加すれば、医薬としてより高
い血中安定性、薬理作用を持つようになるかについては
明らかではない。また、カルシトニンについては、上記
の様に、これまでＮ結合型糖鎖付加誘導体のみが検討さ
れてきた。従って、新たな糖鎖による修飾を用いて、
生理活性を有する誘導体が得られれば、カルシトニン誘
導体医薬品の開発の重要な手段と成り得る。
結合位置がペプチドの活性に与える影響に関しては、不
明な部分が多く、カルシトニンについても、どのような
部位にどのような糖鎖を付加すれば、医薬としてより高
い血中安定性、薬理作用を持つようになるかについては
明らかではない。また、カルシトニンについては、上記
の様に、これまでＮ結合型糖鎖付加誘導体のみが検討さ
れてきた。従って、新たな糖鎖による修飾を用いて、
生理活性を有する誘導体が得られれば、カルシトニン誘
導体医薬品の開発の重要な手段と成り得る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血中
カルシウム濃度低下作用を有する新規なカルシトニン誘
導体を提供することである。
カルシウム濃度低下作用を有する新規なカルシトニン誘
導体を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、２位また
は５位または１３位のセリン残基、または、６位または
２１位または２５位または３１位のスレオニン残基の側
鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミ
ンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘導体の合成
をそれぞれ行い、それらの血中カルシウム濃度低下作用
を測定したところ、いずれの誘導体にも、目的とする生
理活性を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
は５位または１３位のセリン残基、または、６位または
２１位または２５位または３１位のスレオニン残基の側
鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミ
ンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘導体の合成
をそれぞれ行い、それらの血中カルシウム濃度低下作用
を測定したところ、いずれの誘導体にも、目的とする生
理活性を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００７】すなわち、本発明は、（１）セリン残基お
よびスレオニン残基からなる群より選ばれる１つの残基
の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクト
サミンが結合しているカルシトニンまたはエルカトニン
誘導体、（２）配列表配列番号１で表される、２位セリ
ン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガ
ラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘
導体、（３）配列表配列番号２で表される、５位セリン
残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラ
クトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘導
体、（４）配列表配列番号３で表される、６位スレオニ
ン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガ
ラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘
導体、（５）配列表配列番号４で表される、１３位セリ
ン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガ
ラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘
導体、（６）配列表配列番号５で表される、２１位スレ
オニン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ
−ガラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニ
ン誘導体、（７）配列表配列番号６で表される、２５位
スレオニン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル
−Ｄ−ガラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシ
トニン誘導体、（８）配列表配列番号７で表される、３
１位スレオニン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセ
チル−Ｄ−ガラクトサミンが結合しているウナギ由来カ
ルシトニン誘導体に関する。
よびスレオニン残基からなる群より選ばれる１つの残基
の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクト
サミンが結合しているカルシトニンまたはエルカトニン
誘導体、（２）配列表配列番号１で表される、２位セリ
ン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガ
ラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘
導体、（３）配列表配列番号２で表される、５位セリン
残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラ
クトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘導
体、（４）配列表配列番号３で表される、６位スレオニ
ン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガ
ラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘
導体、（５）配列表配列番号４で表される、１３位セリ
ン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガ
ラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘
導体、（６）配列表配列番号５で表される、２１位スレ
オニン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ
−ガラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニ
ン誘導体、（７）配列表配列番号６で表される、２５位
スレオニン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル
−Ｄ−ガラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシ
トニン誘導体、（８）配列表配列番号７で表される、３
１位スレオニン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセ
チル−Ｄ−ガラクトサミンが結合しているウナギ由来カ
ルシトニン誘導体に関する。
【０００８】以下、ウナギ由来カルシトニン誘導体の場
合を例として合成法を記載するが、他の種に由来するカ
ルシトニンあるいはエルカトニンにおいても、同様に合
成される。１ヶ所のセリン残基の側鎖水酸基の酸素原子
にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが結合しているウ
ナギ由来カルシトニン誘導体の合成はいかなる方法によ
ってもよいが、例えば、豊島ら［Teshima, T. et al.,
25-28, in "Peptide Chemistry 1996", Kitada, C. (e
d.), Protein Research Foundation, Osaka (1997)］の
開発した方法に従い、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミ
ンが側鎖水酸基の酸素原子に結合しているセリンを適当
に保護して、固相法Ｂｏｃストラテジーを用いて合成す
ることが可能である。
合を例として合成法を記載するが、他の種に由来するカ
ルシトニンあるいはエルカトニンにおいても、同様に合
成される。１ヶ所のセリン残基の側鎖水酸基の酸素原子
にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが結合しているウ
ナギ由来カルシトニン誘導体の合成はいかなる方法によ
ってもよいが、例えば、豊島ら［Teshima, T. et al.,
25-28, in "Peptide Chemistry 1996", Kitada, C. (e
d.), Protein Research Foundation, Osaka (1997)］の
開発した方法に従い、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミ
ンが側鎖水酸基の酸素原子に結合しているセリンを適当
に保護して、固相法Ｂｏｃストラテジーを用いて合成す
ることが可能である。
【０００９】１ヶ所のスレオニン残基の側鎖水酸基の酸
素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが結合して
いるウナギ由来カルシトニン誘導体の合成はいかなる方
法によってもよいが、例えば、豊島ら［Teshima, T. et
al., 157-160, in "PeptideScience 1998", Kondo, M.
(ed.), Protein Research Foundation, Osaka (199
9)］の開発した方法に従い、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラク
トサミンが側鎖水酸基の酸素原子に結合しているスレオ
ニンを適当に保護して、固相法Ｂｏｃストラテジーを用
いて合成することが可能である。その精製、分析に関し
ては、通常のペプチドの精製、分析に用いられる手法を
利用することが出来る。
素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが結合して
いるウナギ由来カルシトニン誘導体の合成はいかなる方
法によってもよいが、例えば、豊島ら［Teshima, T. et
al., 157-160, in "PeptideScience 1998", Kondo, M.
(ed.), Protein Research Foundation, Osaka (199
9)］の開発した方法に従い、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラク
トサミンが側鎖水酸基の酸素原子に結合しているスレオ
ニンを適当に保護して、固相法Ｂｏｃストラテジーを用
いて合成することが可能である。その精製、分析に関し
ては、通常のペプチドの精製、分析に用いられる手法を
利用することが出来る。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下に、本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
尚、以下の実施例では、ウナギ由来カルシトニンをＣ
Ｔ、配列表配列番号１の誘導体をＧＡＮ２−ＣＴ 、配
列表配列番号２の誘導体をＧＡＮ５−ＣＴ、配列表配列
番号３の誘導体をＧＡＮ６−ＣＴ 、配列表配列番号４
の誘導体をＧＡＮ１３−ＣＴ 、配列表配列番号５の誘
導体をＧＡＮ２１−ＣＴ 、配列表配列番号６の誘導体
をＧＡＮ２５−ＣＴ 、配列表配列番号７の誘導体をＧ
ＡＮ３１−ＣＴ と、略記する。
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
尚、以下の実施例では、ウナギ由来カルシトニンをＣ
Ｔ、配列表配列番号１の誘導体をＧＡＮ２−ＣＴ 、配
列表配列番号２の誘導体をＧＡＮ５−ＣＴ、配列表配列
番号３の誘導体をＧＡＮ６−ＣＴ 、配列表配列番号４
の誘導体をＧＡＮ１３−ＣＴ 、配列表配列番号５の誘
導体をＧＡＮ２１−ＣＴ 、配列表配列番号６の誘導体
をＧＡＮ２５−ＣＴ 、配列表配列番号７の誘導体をＧ
ＡＮ３１−ＣＴ と、略記する。
【００１１】
【実施例１】ＧＡＮ２−ＣＴの合成 Applied Biosystems社製ペプチド自動合成機（Foster C
ity, CA, USA)を用い、既設ソフトに従ってＢｏｃ法に
より保護ペプチド樹脂の合成を行った。樹脂はＣ端アミ
ド化用のＭＢＨＡ樹脂担体（０．１ｍｍｏｌ）を出発原
料として使用した。Boc-Ser(OBzl3-GalNAc)誘導体の導
入以外のペプチド鎖延長は通常のBoc-アミノ酸誘導体を
使用して行ったが、Boc-Ser(OBzl3-GalNAc)誘導体の導
入は合成機から樹脂を取り出し手動により導入を行っ
た。Boc-Ser(OBzl3-GalNAc) 誘導体と縮合試薬類、ＷＳ
ＣＩ、ＨＯＢｔはそれぞれ１．５当量を使用した。Boc-
Ser(OBzl3-GalNAc)誘導体導入後、再びペプチド樹脂を
合成機に組み込み、以後シークエンスに従って最終保護
ペプチドの構築を行った。
ity, CA, USA)を用い、既設ソフトに従ってＢｏｃ法に
より保護ペプチド樹脂の合成を行った。樹脂はＣ端アミ
ド化用のＭＢＨＡ樹脂担体（０．１ｍｍｏｌ）を出発原
料として使用した。Boc-Ser(OBzl3-GalNAc)誘導体の導
入以外のペプチド鎖延長は通常のBoc-アミノ酸誘導体を
使用して行ったが、Boc-Ser(OBzl3-GalNAc)誘導体の導
入は合成機から樹脂を取り出し手動により導入を行っ
た。Boc-Ser(OBzl3-GalNAc) 誘導体と縮合試薬類、ＷＳ
ＣＩ、ＨＯＢｔはそれぞれ１．５当量を使用した。Boc-
Ser(OBzl3-GalNAc)誘導体導入後、再びペプチド樹脂を
合成機に組み込み、以後シークエンスに従って最終保護
ペプチドの構築を行った。
【００１２】得られた保護ペプチド樹脂からのペプチド
の切り出しと全ての保護基の脱離は無水フッ化水素処理
（ＨＦ：ｐ−クレゾール、８：２ Ｖ/Ｖ、３０当量Ｃ
ｙｓ、−２から−５℃、６０分）によって行った。反応
後、ＨＦを留去し、０．１％トリフルオロ酢酸水にてペ
プチドを抽出し、チオール基遊離の粗ペプチドを凍結乾
燥粉末体として得た。続いてジスルフィド形成反応は、
得られた粗ペプチド還元体を５０％酢酸水に溶解し、氷
冷下に０．１Ｍヨウ素/メタノール（１当量）を加え２
分間反応させ、直ちにアスコルビン酸にて反応を停止
し、分取精製に供した。
の切り出しと全ての保護基の脱離は無水フッ化水素処理
（ＨＦ：ｐ−クレゾール、８：２ Ｖ/Ｖ、３０当量Ｃ
ｙｓ、−２から−５℃、６０分）によって行った。反応
後、ＨＦを留去し、０．１％トリフルオロ酢酸水にてペ
プチドを抽出し、チオール基遊離の粗ペプチドを凍結乾
燥粉末体として得た。続いてジスルフィド形成反応は、
得られた粗ペプチド還元体を５０％酢酸水に溶解し、氷
冷下に０．１Ｍヨウ素/メタノール（１当量）を加え２
分間反応させ、直ちにアスコルビン酸にて反応を停止
し、分取精製に供した。
【００１３】分取精製は島津製作所製ＨＰＬＣ ＬＣ８
A（カラム：ＹＭＣ製ＯＤＳ ３０× ２４０ｍｍ）を使
用し、アセトニトリル−水系（０．１％ＴＦＡ含有）で
２７−４０％のグラジエント（８０分）で行った。得ら
れた環状体の高純度画分を集め、アセトニトリル留去
後、凍結乾燥にてＧＡＮ２−ＣＴを得た。収量は２１ｍ
ｇ（５．８％の収率）であった。分析用ＨＰＬＣ［ＯＤ
Ｓ（カラム：ＹＭＣ製ＯＤＳ−ＡＭ、φ４．６×１５０
ｍｍ）、展開溶媒０．１％トリフルオロ酢酸／２０％〜
７０％（２５分）アセトニトリル水溶液、流速１．０ｍ
ｌ／分、温度５０℃］で２２０ｎｍの吸収により分析す
ると、生成物のＧＡＮ２−ＣＴは、保持時間１３．５分
のピークとして検出された。
A（カラム：ＹＭＣ製ＯＤＳ ３０× ２４０ｍｍ）を使
用し、アセトニトリル−水系（０．１％ＴＦＡ含有）で
２７−４０％のグラジエント（８０分）で行った。得ら
れた環状体の高純度画分を集め、アセトニトリル留去
後、凍結乾燥にてＧＡＮ２−ＣＴを得た。収量は２１ｍ
ｇ（５．８％の収率）であった。分析用ＨＰＬＣ［ＯＤ
Ｓ（カラム：ＹＭＣ製ＯＤＳ−ＡＭ、φ４．６×１５０
ｍｍ）、展開溶媒０．１％トリフルオロ酢酸／２０％〜
７０％（２５分）アセトニトリル水溶液、流速１．０ｍ
ｌ／分、温度５０℃］で２２０ｎｍの吸収により分析す
ると、生成物のＧＡＮ２−ＣＴは、保持時間１３．５分
のピークとして検出された。
【００１４】ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、ｍ／ｚ＝
３６１９．２（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認められ、
ＧＡＮ２−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44Ｓ2、平均
分子量３６１８．１）であることが確認できた。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．６７（４），Ｓｅｒ２．６３（３），Ｇｌｕ ３．
１２（３），Ｇｌｙ ２．９７（３），Ａｌａ１．０４
（１），Ｖａｌ ２．０３（２），Ｌｅｕ ５．１６
（５），Ｔｙｒ１．０５（１），Ｈｉｓ １．０２
（１），Ｌｙｓ ２．０７（２），ＮＨ3５．１６
（４），Ａｒｇ １．０２（１），Ｐｒｏ １．９９
（２），Ｃｙｓ１．８５（２）．
３６１９．２（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認められ、
ＧＡＮ２−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44Ｓ2、平均
分子量３６１８．１）であることが確認できた。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．６７（４），Ｓｅｒ２．６３（３），Ｇｌｕ ３．
１２（３），Ｇｌｙ ２．９７（３），Ａｌａ１．０４
（１），Ｖａｌ ２．０３（２），Ｌｅｕ ５．１６
（５），Ｔｙｒ１．０５（１），Ｈｉｓ １．０２
（１），Ｌｙｓ ２．０７（２），ＮＨ3５．１６
（４），Ａｒｇ １．０２（１），Ｐｒｏ １．９９
（２），Ｃｙｓ１．８５（２）．
【００１５】
【実施例２】ＧＡＮ５−ＣＴの合成 ＧＡＮ５−ＣＴは、実施例１のＧＡＮ２−ＣＴと同様の
手法で合成した。収量は１７ｍｇ（４．７％の収率）で
あった。実施例１と同様の分析条件下、生成物のＧＡＮ
５−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１２．３分のピークと
して検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、ｍ／
ｚ＝３６１９．５（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認めら
れ、ＧＡＮ５−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44Ｓ2、
平均分子量３６１８．１）であることが確認できた。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．７１（４），Ｓｅｒ２．６１（３），Ｇｌｕ ３．
０９（３），Ｇｌｙ ２．９６（３），Ａｌａ０．９９
（１），Ｖａｌ １．９７（２），Ｌｅｕ ５．１２
（５），Ｔｙｒ１．０４（１），Ｈｉｓ １．００
（１），Ｌｙｓ １．９９（２），ＮＨ3４．９９
（４），Ａｒｇ ０．９８（１），Ｐｒｏ １．９３
（２），Ｃｙｓ１．８３（２）．
手法で合成した。収量は１７ｍｇ（４．７％の収率）で
あった。実施例１と同様の分析条件下、生成物のＧＡＮ
５−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１２．３分のピークと
して検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、ｍ／
ｚ＝３６１９．５（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認めら
れ、ＧＡＮ５−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44Ｓ2、
平均分子量３６１８．１）であることが確認できた。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．７１（４），Ｓｅｒ２．６１（３），Ｇｌｕ ３．
０９（３），Ｇｌｙ ２．９６（３），Ａｌａ０．９９
（１），Ｖａｌ １．９７（２），Ｌｅｕ ５．１２
（５），Ｔｙｒ１．０４（１），Ｈｉｓ １．００
（１），Ｌｙｓ １．９９（２），ＮＨ3４．９９
（４），Ａｒｇ ０．９８（１），Ｐｒｏ １．９３
（２），Ｃｙｓ１．８３（２）．
【００１６】
【実施例３】ＧＡＮ６−ＣＴの合成 ＧＡＮ６−ＣＴは、 Boc-Thr(OBzl3-GalNAc)を糖結合ア
ミノ酸として用い、実施例１のＧＡＮ２−ＣＴと同様の
手法で合成した。収量は１３ｍｇ（３．６％の収率）で
あった。実施例１と同様の分析条件下、生成物のＧＡＮ
６−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１２．１分のピークと
して検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、ｍ／
ｚ＝３６１９．９（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認めら
れ、ＧＡＮ６−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44Ｓ2、
平均分子量３６１８．１）であることが確認できた。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．７４（４），Ｓｅｒ２．６３（３），Ｇｌｕ ３．
１２（３），Ｇｌｙ ２．９８（３），Ａｌａ１．０１
（１），Ｖａｌ １．９８（２），Ｌｅｕ ５．１７
（５），Ｔｙｒ１．０８（１），Ｈｉｓ ０．９９
（１），Ｌｙｓ １．９９（２），ＮＨ3５．０３
（４），Ａｒｇ １．００（１），Ｐｒｏ ２．０１
（２），Ｃｙｓ１．８５（２）．
ミノ酸として用い、実施例１のＧＡＮ２−ＣＴと同様の
手法で合成した。収量は１３ｍｇ（３．６％の収率）で
あった。実施例１と同様の分析条件下、生成物のＧＡＮ
６−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１２．１分のピークと
して検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、ｍ／
ｚ＝３６１９．９（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認めら
れ、ＧＡＮ６−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44Ｓ2、
平均分子量３６１８．１）であることが確認できた。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．７４（４），Ｓｅｒ２．６３（３），Ｇｌｕ ３．
１２（３），Ｇｌｙ ２．９８（３），Ａｌａ１．０１
（１），Ｖａｌ １．９８（２），Ｌｅｕ ５．１７
（５），Ｔｙｒ１．０８（１），Ｈｉｓ ０．９９
（１），Ｌｙｓ １．９９（２），ＮＨ3５．０３
（４），Ａｒｇ １．００（１），Ｐｒｏ ２．０１
（２），Ｃｙｓ１．８５（２）．
【００１７】
【実施例４】ＧＡＮ１３−ＣＴの合成 ＧＡＮ１３−ＣＴは、実施例１のＧＡＮ２−ＣＴと同様
の手法で合成した。収量は１５ｍｇ（４．１％の収率）
であった。実施例１と同様の分析条件下、生成物のＧＡ
Ｎ１３−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１３．７分のピー
クとして検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、
ｍ／ｚ＝３６１９．０（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認
められ、ＧＡＮ１３−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44
Ｓ2、平均分子量３６１８．１）であることが確認でき
た。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．７６（４），Ｓｅｒ２．６５（３），Ｇｌｕ ３．
１３（３），Ｇｌｙ ３．０１（３），Ａｌａ１．０２
（１），Ｖａｌ １．９７（２），Ｌｅｕ ５．１０
（５），Ｔｙｒ１．１６（１），Ｈｉｓ １．００
（１），Ｌｙｓ ２．０１（２），ＮＨ3４．９３
（４），Ａｒｇ １．００（１），Ｐｒｏ １．９９
（２），Ｃｙｓ１．９１（２）．
の手法で合成した。収量は１５ｍｇ（４．１％の収率）
であった。実施例１と同様の分析条件下、生成物のＧＡ
Ｎ１３−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１３．７分のピー
クとして検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、
ｍ／ｚ＝３６１９．０（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認
められ、ＧＡＮ１３−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44
Ｓ2、平均分子量３６１８．１）であることが確認でき
た。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．７６（４），Ｓｅｒ２．６５（３），Ｇｌｕ ３．
１３（３），Ｇｌｙ ３．０１（３），Ａｌａ１．０２
（１），Ｖａｌ １．９７（２），Ｌｅｕ ５．１０
（５），Ｔｙｒ１．１６（１），Ｈｉｓ １．００
（１），Ｌｙｓ ２．０１（２），ＮＨ3４．９３
（４），Ａｒｇ １．００（１），Ｐｒｏ １．９９
（２），Ｃｙｓ１．９１（２）．
【００１８】
【実施例５】ＧＡＮ２１−ＣＴの合成 ＧＡＮ２１−ＣＴは、実施例３のＧＡＮ６−ＣＴと同様
の手法で合成した。収量は１８ｍｇ（５．０％の収率）
であった。実施例１と同様の分析条件下、生成物のＧＡ
Ｎ２１−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１３．６分のピー
クとして検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、
ｍ／ｚ＝３６２０．１（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認
められ、ＧＡＮ２１−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44
Ｓ2、平均分子量３６１８．１）であることが確認でき
た。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．６９（４），Ｓｅｒ２．６３（３），Ｇｌｕ ３．
１２（３），Ｇｌｙ ２．９２（３），Ａｌａ１．０２
（１），Ｖａｌ １．９６（２），Ｌｅｕ ５．１３
（５），Ｔｙｒ１．００（１），Ｈｉｓ １．０１
（１），Ｌｙｓ ２．０７（２），ＮＨ3５．３３
（４），Ａｒｇ ０．９９（１），Ｐｒｏ ２．０１
（２），Ｃｙｓ１．８０（２）．
の手法で合成した。収量は１８ｍｇ（５．０％の収率）
であった。実施例１と同様の分析条件下、生成物のＧＡ
Ｎ２１−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１３．６分のピー
クとして検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、
ｍ／ｚ＝３６２０．１（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認
められ、ＧＡＮ２１−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44
Ｓ2、平均分子量３６１８．１）であることが確認でき
た。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．６９（４），Ｓｅｒ２．６３（３），Ｇｌｕ ３．
１２（３），Ｇｌｙ ２．９２（３），Ａｌａ１．０２
（１），Ｖａｌ １．９６（２），Ｌｅｕ ５．１３
（５），Ｔｙｒ１．００（１），Ｈｉｓ １．０１
（１），Ｌｙｓ ２．０７（２），ＮＨ3５．３３
（４），Ａｒｇ ０．９９（１），Ｐｒｏ ２．０１
（２），Ｃｙｓ１．８０（２）．
【００１９】
【実施例６】ＧＡＮ２５−ＣＴの合成 ＧＡＮ２５−ＣＴは、実施例３のＧＡＮ６−ＣＴと同様
の手法で合成した。収量は２２ｍｇ（ ６．１％の収
率）であった。実施例１と同様の分析条件下、生成物の
ＧＡＮ２５−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１３．８分の
ピークとして検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析
で、ｍ／ｚ＝３６１８．５（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピーク
が認められ、ＧＡＮ２５−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52
Ｎ44Ｓ2、平均分子量３６１８．１）であることが確認
できた。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ １．９８（２），Ｔｈｒ
３．７５（４），Ｓｅｒ２．６２（３），Ｇｌｕ ３．
１２（３），Ｇｌｙ ２．９２（３），Ａｌａ１．００
（１），Ｖａｌ １．９２（２），Ｌｅｕ ５．０７
（５），Ｔｙｒ１．０４（１），Ｈｉｓ １．００
（１），Ｌｙｓ ２．００（２），ＮＨ3５．１２
（４），Ａｒｇ ０．９６（１），Ｐｒｏ １．９８
（２），Ｃｙｓ１．７１（２）．
の手法で合成した。収量は２２ｍｇ（ ６．１％の収
率）であった。実施例１と同様の分析条件下、生成物の
ＧＡＮ２５−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１３．８分の
ピークとして検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析
で、ｍ／ｚ＝３６１８．５（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピーク
が認められ、ＧＡＮ２５−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52
Ｎ44Ｓ2、平均分子量３６１８．１）であることが確認
できた。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ １．９８（２），Ｔｈｒ
３．７５（４），Ｓｅｒ２．６２（３），Ｇｌｕ ３．
１２（３），Ｇｌｙ ２．９２（３），Ａｌａ１．００
（１），Ｖａｌ １．９２（２），Ｌｅｕ ５．０７
（５），Ｔｙｒ１．０４（１），Ｈｉｓ １．００
（１），Ｌｙｓ ２．００（２），ＮＨ3５．１２
（４），Ａｒｇ ０．９６（１），Ｐｒｏ １．９８
（２），Ｃｙｓ１．７１（２）．
【００２０】
【実施例７】ＧＡＮ３１−ＣＴの合成 ＧＡＮ３１−ＣＴは、実施例３のＧＡＮ６−ＣＴと同様
の手法で合成した。収量は１５ｍｇ（４．１％の収率）
であった。実施例１と同様の分析条件下、生成物のＧＡ
Ｎ３１−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１４．０分のピー
クとして検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、
ｍ／ｚ＝３６１９．２（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認
められ、ＧＡＮ３１−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44
Ｓ2、平均分子量３６１８．１）であることが確認でき
た。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．７２（４），Ｓｅｒ２．６３（３），Ｇｌｕ ３．
１１（３），Ｇｌｙ ２．８５（３），Ａｌａ１．０１
（１），Ｖａｌ １．９７（２），Ｌｅｕ ５．１７
（５），Ｔｙｒ１．１０（１），Ｈｉｓ １．０１
（１），Ｌｙｓ ２．００（２），ＮＨ3５．０２
（４），Ａｒｇ １．００（１），Ｐｒｏ １．９７
（２），Ｃｙｓ１．８７（２）．
の手法で合成した。収量は１５ｍｇ（４．１％の収率）
であった。実施例１と同様の分析条件下、生成物のＧＡ
Ｎ３１−ＣＴは、ＨＰＬＣの保持時間１４．０分のピー
クとして検出された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、
ｍ／ｚ＝３６１９．２（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認
められ、ＧＡＮ３１−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ254Ｏ52Ｎ44
Ｓ2、平均分子量３６１８．１）であることが確認でき
た。 アミノ酸分析値：Ａｓｐ ２．００（２），Ｔｈｒ
３．７２（４），Ｓｅｒ２．６３（３），Ｇｌｕ ３．
１１（３），Ｇｌｙ ２．８５（３），Ａｌａ１．０１
（１），Ｖａｌ １．９７（２），Ｌｅｕ ５．１７
（５），Ｔｙｒ１．１０（１），Ｈｉｓ １．０１
（１），Ｌｙｓ ２．００（２），ＮＨ3５．０２
（４），Ａｒｇ １．００（１），Ｐｒｏ １．９７
（２），Ｃｙｓ１．８７（２）．
【００２１】
【実施例８】血中カルシウム濃度低下活性測定 ［特開平７−２２８６００号（１９９５）］の試験例に
記載の方法に従って、以下のように被験物質として実施
例１〜７で製造した物質およびＣＴの、活性を測定し
た。体重９０〜１１０ｇの健康な Ｓ．Ｄ．系雄性ラッ
トを用いた。ラットを４群に分け各群１０匹とし、次に
示すようにエルカトニン標準品（旭化成工業（株）社
製）及び被験物質を静脈内に０．２ｍｌ投与した。 第１群 標準品高用量（３．６ｐｍｏｌ／ｍｌ） 第２群 標準品低用量（１．８ｐｍｏｌ／ｍｌ） 第３群 被験物質高用量（３．６ｐｍｏｌ／ｍｌ） 第４群 被験物質低用量（１．８ｐｍｏｌ／ｍｌ） 投与１時間後に、各試験動物より、採血し、血清を分離
した。原子吸光度法により血清カルシウム濃度を測定し
た。各群の血清カルシウム濃度を用いて、平行線検定法
により標準品に対する被験物質の相対力価を求めた。そ
の力価を、ＣＴの力価で割って活性比を求め、下記表
（表１）にまとめた。
記載の方法に従って、以下のように被験物質として実施
例１〜７で製造した物質およびＣＴの、活性を測定し
た。体重９０〜１１０ｇの健康な Ｓ．Ｄ．系雄性ラッ
トを用いた。ラットを４群に分け各群１０匹とし、次に
示すようにエルカトニン標準品（旭化成工業（株）社
製）及び被験物質を静脈内に０．２ｍｌ投与した。 第１群 標準品高用量（３．６ｐｍｏｌ／ｍｌ） 第２群 標準品低用量（１．８ｐｍｏｌ／ｍｌ） 第３群 被験物質高用量（３．６ｐｍｏｌ／ｍｌ） 第４群 被験物質低用量（１．８ｐｍｏｌ／ｍｌ） 投与１時間後に、各試験動物より、採血し、血清を分離
した。原子吸光度法により血清カルシウム濃度を測定し
た。各群の血清カルシウム濃度を用いて、平行線検定法
により標準品に対する被験物質の相対力価を求めた。そ
の力価を、ＣＴの力価で割って活性比を求め、下記表
（表１）にまとめた。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【発明の効果】本発明は、血中カルシウム濃度低下作用
を有する新規なカルシトニン誘導体を提供する。本発明
は、医薬の分野に応用されることが期待される。
を有する新規なカルシトニン誘導体を提供する。本発明
は、医薬の分野に応用されることが期待される。
【００２４】
<110> Asahi Chemical Industry Co.,Ltd. <120> Ｏ結合型糖鎖付加カルシトニン誘導体 <130> X11-1240 <160> 7 <210> 1 <211> 32 <212> PRT <213> Anguilla japonica <220> <221> DISULFID <222> 1, 7 <220> <221> CARBOHYD <222> 2 <223> Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが側鎖水酸基の酸素原子に結合してい る。 <220> <221> AMIDATION <222> 32 <400> 1 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro 20 25 30 <210> 2 <211> 32 <212> PRT <213> Anguilla japonica <220> <221> DISULFID <222> 1, 7 <220> <221> CARBOHYD <222> 5 <223> Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが側鎖水酸基の酸素原子に結合してい る。 <220> <221> AMIDATION <222> 32 <400> 2 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro 20 25 30 <210> 3 <211> 32 <212> PRT <213> Anguilla japonica <220> <221> DISULFID <222> 1, 7 <220> <221> CARBOHYD <222> 6 <223> Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが側鎖水酸基の酸素原子に結合してい る。 <220> <221> AMIDATION <222> 32 <400> 3 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro 20 25 30 <210> 4 <211> 32 <212> PRT <213> Anguilla japonica <220> <221> DISULFID <222> 1, 7 <220> <221> CARBOHYD <222> 13 <223> Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが側鎖水酸基の酸素原子に結合してい る。 <220> <221> AMIDATION <222> 32 <400> 4 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro 20 25 30 <210> 5 <211> 32 <212> PRT <213> Anguilla japonica <220> <221> DISULFID <222> 1, 7 <220> <221> CARBOHYD <222> 21 <223> Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが側鎖水酸基の酸素原子に結合してい る。 <220> <221> AMIDATION <222> 32 <400> 5 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro 20 25 30 <210> 6 <211> 32 <212> PRT <213> Anguilla japonica <220> <221> DISULFID <222> 1, 7 <220> <221> CARBOHYD <222> 25 <223> Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが側鎖水酸基の酸素原子に結合してい る。 <220> <221> AMIDATION <222> 32 <400> 6 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro 20 25 30 <210> 7 <211> 32 <212> PRT <213> Anguilla japonica <220> <221> DISULFID <222> 1, 7 <220> <221> CARBOHYD <222> 31 <223> Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが側鎖水酸基の酸素原子に結合してい る。 <220> <221> AMIDATION <222> 32 <400> 7 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro 20 25 30
Claims (8)
- 【請求項１】 セリン残基およびスレオニン残基からな
る群より選ばれる１つの残基の側鎖水酸基の酸素原子に
Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが結合しているカル
シトニンまたはエルカトニン誘導体。 - 【請求項２】 配列表配列番号１で表される、２位セリ
ン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガ
ラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘
導体。 - 【請求項３】 配列表配列番号２で表される、５位セリ
ン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−ガ
ラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニン誘
導体。 - 【請求項４】 配列表配列番号３で表される、６位スレ
オニン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ
−ガラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニ
ン誘導体。 - 【請求項５】 配列表配列番号４で表される、１３位セ
リン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−Ｄ−
ガラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシトニン
誘導体。 - 【請求項６】 配列表配列番号５で表される、２１位ス
レオニン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−
Ｄ−ガラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシト
ニン誘導体。 - 【請求項７】 配列表配列番号６で表される、２５位ス
レオニン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−
Ｄ−ガラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシト
ニン誘導体。 - 【請求項８】 配列表配列番号７で表される、３１位ス
レオニン残基の側鎖水酸基の酸素原子にＮ−アセチル−
Ｄ−ガラクトサミンが結合しているウナギ由来カルシト
ニン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000006854A JP2001199999A (ja) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Ｏ結合型糖鎖付加カルシトニン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000006854A JP2001199999A (ja) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Ｏ結合型糖鎖付加カルシトニン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001199999A true JP2001199999A (ja) | 2001-07-24 |
Family
ID=18535320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000006854A Withdrawn JP2001199999A (ja) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Ｏ結合型糖鎖付加カルシトニン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001199999A (ja) |
-
2000
- 2000-01-14 JP JP2000006854A patent/JP2001199999A/ja not_active Withdrawn
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