JP2001187730A - メラトニン合成促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】メラトニン合成促進剤、さらに詳しくは概日リ
ズム睡眠障害の予防又は治療薬を提供すること。 【解決手段】塩酸ミドドリンを有効成分とすることを特
徴とするメラトニン合成促進剤、及び概日リズム睡眠障
害の予防又は治療薬である前記記載のメラトニン合成促
進剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、塩酸ミドドリンを
有効成分とすることを特徴とするメラトニン合成促進
剤、及び概日リズム睡眠障害の予防又は治療薬である前
記記載のメラトニン合成促進剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】塩酸ミドドリンは低血圧治療薬として、
顕著な有効性が認められ、広く使用されている。メラト
ニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は、
光周期性哺乳動物に対して、光周期性情報の導入に関与
し、生殖、体重、代謝の調節、及びサーカディアンリズ
ムの制御、並びに神経、内分泌機能に影響を与えると考
えられている。メラトニンは、主に松果体で合成され、
そのレベルは、昼間は低く、夜間に高いという周期性サ
ーカディアンパターンを示すことが知られている。ま
た、外因性のメラトニン投与により、寝付き不良、不
眠、寝起き不良、時差ボケ、昼夜逆転現象等を伴う、非
24時間睡眠・覚醒症候群、時差症候群、交代勤務症候
群、睡眠相遅延症候群などの概日リズム睡眠障害に対す
る有効性が報告され、その予防又は治療への応用が期待
されている。

【０００３】生体リズムには、行動、睡眠、自律神経機
能、体温、ホルモン分泌などがあり、視交叉上核に存在
する体内時計の発進する概日リズムにより支配されてい
る。これらの生体リズムの周期は全く外界からの刺激が
ない状態では約25時間であるが、健常人では地球の自転
に基づく外界の明暗リズムに同調して24時間の周期に一
致している。近年、交代勤務、長距離のジェット飛行、
生活様式の多様化などによる人為的で不規則な生活が恒
常化しつつあり、なかでも前記した概日リズム睡眠障害
が急速に増加しており、その有効な予防並びに治療対策
の確立が急がれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、メラ
トニン合成促進剤、さらに詳しくは概日リズム睡眠障害
の予防又は治療薬を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記目的達
成のため鋭意研究した結果、塩酸ミドドリンが生体リズ
ム調節に関与し、メラトニンの合成を促進することを初
めて明らかにし、それに伴い塩酸ミドドリンが概日リズ
ム睡眠障害の予防又は治療薬として有用であることを見
出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、塩酸ミドド
リンを有効成分とすることを特徴とするメラトニン合成
促進剤、及び概日リズム睡眠障害の予防又は治療薬であ
る前記記載のメラトニン合成促進剤である。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明の塩酸ミドドリンを有効成
分とすることを特徴とするメラトニン合成促進剤には、
本発明の効果を損なわない範囲で、適当な担体、例えば
賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤等を加え、通常の製
法により製剤化することができる。その剤形は、経口、
非経口等の投与形態に応じて、散剤、顆粒剤、錠剤、カ
プセル剤、液剤、注射剤、貼付剤等の任意の剤形とする
ことができる。また、必要に応じ、他の薬効成分例えば
ビタミン剤等を配合することができる。

【０００７】投与量は症状、年齢、性別、体重等により
適宜増減でき、また投与形態、すなわち経口、非経口に
よって適切に選択される。

【０００８】

【発明の効果】本発明により、メラトニン合成促進剤、
さらに詳しくは概日リズム睡眠障害の予防又は治療薬を
提供することが可能になった。

【０００９】

【実施例】以下に試験例をあげて、本発明を更に詳細に
説明する。

【００１０】試験例１ イソプロテレノール誘発にお
ける松果体メラトニン含量増加に対する塩酸ミドドリン
の効果 （試験方法） １．動物及び飼育方法 体重２００〜３２０ｇのSD系雄性ラット（チャールズ
リバー社から購入）を用いた。動物は全実験期間を通し
て、室温２２±１℃、湿度５５±１５％に保ち、照明
（２００ルクス）を午前７時から午後７時までの１２時
間サイクル（明期及び暗期）に設定した動物室で水洗ケ
ージにて飼育した。 ２．操作方法 午前11〜12時（明期）に、イソプロテレノールを生理食
塩水に溶解し、３ｍｇ／ｋｇを１ｍＬ／ｋｇの投与容量
で腹腔内投与すると同時に、塩酸ミドドリンも生理食塩
水に溶解し、５ｍｇ／ｋｇを１ｍｇ／ｋｇの投与容量で
経口投与し、2時間後に松果体を摘出し、メラトニン含
量を液体クロマトグラフィーを用いて測定した。 ３．結果 結果を図１に示した。図１から明らかなように、塩酸ミ
ドドリンはイソプロテレノール誘発したラットのメラト
ニン含量を増加させた。

【００１１】試験例２ 自発運動量リズム及び再同調
期間の測定（参考文献 日本時間生物学会会誌、Ｖｏ
ｌ．４，２２〜３２（１９９７）） （試験方法） １．動物及び飼育方法 体重２００〜３２０ｇのSD系雄性ラット（チャールズリ
バー社から購入）を用いた。動物は全実験期間を通し
て、室温２２±１℃、湿度５５±１５％に保ち、照明
（約２００ルクス）を１２時間サイクル（明期及び暗
期）に設定した実験室で床敷ケージにて個別飼育した。 ２．操作方法 床敷ケージの金網蓋上部に赤外線センサー（ABシステ
ム：（株）ニューロサイエンス）を取り付けることによ
り自発運動量リズムを測定した。１２時間サイクルの自
発運動量リズムが安定した時点で、照明点灯時刻を８時
間前にずらして点灯するリズム障害モデル（８時間位相
前進負荷）を設定した。８時間位相前進負荷後、暗期と
明期の総運動量を測定し、総運動量が負荷前の状態に回
復するまでの期間（再同調期間）を塩酸ミドドリン投与
群（８匹）とコントロール群（８匹）とを比較した。な
お、塩酸ミドドリン（１００ｍｇ／Ｌ）投与は位相前進
負荷3日前から自由飲水により実験終了まで行った。塩
酸ミドドリンを投与しない群をコントロール群とした。 ３．結果 １）暗期と明期の自発運動量 正常ラットを12時間周期の照明でコントロールし、自発
運動リズムが安定した時の暗期の総運動量は、明期の総
運動量の４〜５倍を示した。 ２）8時間位相前進負荷後の再同調期間 ８時間位相前進負荷すると、暗期では図２に示すように
自発運動量は、塩酸ミドドリン投与群、コントロール群
とも減少し、塩酸ミドドリン投与群では、負荷後5〜7日
においてコントロール群より抑制されていることが認め
られた。また、負荷前の自発運動量に回復するのにコン
トロール群では約９日を要してしているのに対して、ミ
ドドリン投与群では約８日で短縮が認められた。一方、
明期では図３に示すように、自発運動量はいずれの投与
群も暗期とは逆に負荷により増加し、負荷前の自発運動
量に回復する期間は塩酸ミドドリン投与群、コントロー
ル群とも約10〜11日を要し差はない。しかしミドドリン
投与群での自発運動量は回復までの全過程において、コ
ントロール群より抑制された。

【００１２】以上から、塩酸ミドドリン投与群では、メ
ラトニン合成を促進し、概日リズム位相が突然変化する
ような環境下に置かれても速やかに新しいリズムに再同
調し得ることが明らかとなった。

【図面の簡単な説明】

【図１】イソプロテレノール誘発における松果体メラト
ニン含量増加に対する塩酸ミドドリンの効果を示す図で
ある。

【図２】塩酸ミドドリン投与群とコントロール群とに８
時間位相前進負荷した場合に、暗期の運動量が位相前進
負荷前に回復するまでを対比した図である。

【図３】ミドドリン投与群とコントロール群について、
８時間位相前進負荷した場合に、明期の運動量が位相前
進前に回復するまでを対比した図である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】塩酸ミドドリンを有効成分とすることを特
   徴とするメラトニン合成促進剤。
2. 【請求項２】概日リズム睡眠障害の予防又は治療薬であ
   る請求項１に記載のメラトニン合成促進剤。