JP2001048787A - 不能症の治療用の二環式複素環式化合物 - Google Patents

不能症の治療用の二環式複素環式化合物

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JP2001048787A
JP2001048787A JP2000133197A JP2000133197A JP2001048787A JP 2001048787 A JP2001048787 A JP 2001048787A JP 2000133197 A JP2000133197 A JP 2000133197A JP 2000133197 A JP2000133197 A JP 2000133197A JP 2001048787 A JP2001048787 A JP 2001048787A
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methyl
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ethyl
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JP2000133197A
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Simon Fraser Campbell
キャンベル，サイモン・フレイザー
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Original Assignee
Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ヒトを含めた雌性動物の雌性機能不全、早産ま
たは月経困難症の治療的または予防的処置用の薬剤を提
供する。 【解決手段】5−アリールピラゾロ［4，3−d］ピリミジ
ン−7−オン、6−アリールピラゾロ［3，4−d］ピリミ
ジン−4−オン、2−アリールキナゾリン−4−オン、2−
アリールプリン−6−オンおよび2−アリールピリド
［3，2−d］ピリミジンまたはその薬学的に許容し得る
塩の少なくとも一種を有効成分として含有する薬剤組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、不能症の治療のた
めのある種のピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オ
ン、ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−オン、キナゾ
リン−4−オン、プリン−6−オンおよびピリド［3，2−
d］ピリミジン−4−オンの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明の解決しようとする課題】不能症
は、文字通り、雄における性交力の欠如として定義する
ことができ、陰茎勃起若しくは射精または両方の不能に
関与しうる。更に詳しくは、勃起不能症または機能不全
は、性交に十分な勃起の不能または持続不能として定義
することができる。その有病率は、加齢に伴い増加し
て、50才までに男性集団の2〜7％、そして55〜80才で18
〜75％であると言われている。例えば、米国だけでも、
不能男性は1000万人に達し、大多数は、心因的原因より
もむしろ器質的原因の問題に悩まされている。
【０００３】ヒトの場合の充分に管理された臨床試験の
報告は少ないし且つ経口投与された薬物の効力は低い。
多数の種々の薬物が陰茎勃起を引き起こすことが示され
たが、それらは、陰茎中に直接、例えば、尿道内または
海綿体内（i.c.）注射後に有効でしかなく、しかも勃起
機能不全に対しては認められていない。現行の医学的処
置は、血管作動性物質の i.c. 注射に基いており、そ
して単独でかまたは組み合わせでのフェノキシベンザミ
ン、フェントラミン、パラベリンおよびプロスタグラン
ジンE1によって良い結果が主張されているが、しかしな
がら、陰茎の痛み、プリアピスムおよび線維症が、若干
のこれら薬剤の i.c. 投与に関係している。カリウム
チャンネルオープナー（KCO）および血管作動性腸ポリ
ペプチド（VIP）もまた、i.c. で活性であることが示
されたが、費用および持続性の問題が、それらの開発を
制限することがあった。代わりの i.c. 経路は、陰茎
に適用するトリニトログリセリン（GTN）パッチの使用
であり、それは有効であることが示されたが、患者にも
パートナーにも副作用を生じる。
【０００４】一般的な代わりの薬理学的介入として、様
々な陰茎プロテーゼが、勃起機能を助けるのに用いられ
てきた。短期間の成功率は良いが、感染および虚血によ
る問題が、特に、糖尿病患者の場合、この種類の処置を
最先の治療法ではなくむしろ最終的選択にする。
【０００５】本発明の化合物は、サイクリックアデノシ
ン3′，5′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（cAMP PD
E）への阻害とは対照的に、サイクリックグアノシン
3′，5′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（cGMP PD
E）の強力な阻害剤である。この選択的酵素阻害は、上
昇したcGMP濃度をもたらし、それが順に、前記化合物に
ついてそれぞれ WO-A-93/06104号、WO-A-93/07149号、
WO-A-93/12095号、WO-A-94/00453号および WO-A-94/05
661号で既に開示された有用性、すなわち、持続性、非
持続性および変形（プリンズメタル）アンギナ、高血圧
症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬
化症、低血管開存性の状態、例えば、経皮経管冠動脈形
成後（PTCA後）、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレ
ルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、
および腸運動性の障害を特徴とする疾患、例えば、過敏
性腸症候群（IBS）の治療におけるの根拠を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】意外にも、ここで、これ
らの開示された化合物は、勃起機能不全の治療において
有用であることが判った。更に、該化合物は経口投与す
ることができ、それによって、i.c. 投与に関係した不
都合を未然に防ぐことができる。したがって、本発明
は、ヒトを含めた雄性動物における勃起機能不全の治療
的または予防的処置用薬剤の製造のための、式（I）
【０００７】
【化６】
【０００８】（式中、R1はメチルまたはエチルであり；
R2はエチルまたはn−プロピルであり；そしてR3およびR
4は、それぞれ独立して、Hであるか、またはC1−C6アル
キルであって、場合により、C5−C7シクロアルキルによ
って若しくはモルホリノによって置換される）を有する
化合物； 式（II）
【０００９】
【化７】
【００１０】（式中、R1はC1−C6アルキルであり；R2は
H；メチルまたはエチルであり；そしてR3はC2−C4アル
キルであり；R4はH；C1−C4アルキルであって、場合に
より、NR5R6、CN、CONR5R6またはCO2R7によって置換さ
れる；C2−C4アルケニルであって、場合により、CN、CO
NR5R6またはCO2R7によって置換される；C2−C4アルカノ
イルであって、場合により、NR5R6によって置換され
る；SO2NR5R6；CONR5R6；CO2R7またはハロであり；R5お
よびR6は、それぞれ独立して、HまたはC1−C4アルキル
であり；またはそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、
4−（NR8）−1−ピペラジニル基若しくは1−イミダゾリ
ル基を形成し、ここにおいて、前記基は、場合により、
1個または2個のC1−C4アルキル基によって置換され；R7
はHまたはC1−C4アルキルであり；そしてR8はH；C1−C3
アルキルまたは（ヒドロキシ）C2−C3アルキルである）
を有する化合物； 式（III）
【００１１】
【化８】
【００１２】（式中、R1はH；C1−C4アルキル；C1−C4
アルコキシまたはCONR5R6であり；R2はHまたはC1−C4ア
ルキルであり；R3はC2−C4アルキルであり；R4はH；C2
−C4アルカノイルであって、場合により、NR7R8によっ
て置換される；（ヒドロキシ）C2−C4アルキルであっ
て、場合により、NR7R8によって置換される；CH＝CHCO2
R9；CH＝CHCONR7R8；CH2CH2CO2R9；CH2CH2CONR7R8；SO2
NR7R8；SO2NH（CH2)nNR7R8またはイミダゾリルであり；
R5およびR6は、それぞれ独立して、HまたはC1−C4アル
キルであり；R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまた
はC1−C4アルキルであり；またはそれらが結合している
窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ
基、モルホリノ基若しくは4−（NR10）−1−ピペラジニ
ル基を形成し、ここにおいて、前記基はいずれも、場合
により、CONR5R6によって置換され；R9はHまたはC1−C4
アルキルであり；R10はH；C1−C3アルキルまたは（ヒド
ロキシ）C2−C3アルキルであり；そしてnは2、3または4
であり；但し、R1がH、C1−C4アルキルまたはC1−C4ア
ルコキシである場合、R4はHではないという条件付きで
ある）を有する化合物； 式（IV）
【００１３】
【化９】
【００１４】（式中、R1はC1−C4アルキルであり；R2は
C2−C4アルキルであり；R3はHまたはSO2NR4R5であり；R
4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に
なって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基ま
たは4−（NR6）−1−ピペラジニル基を形成し；そしてR
6はHまたはC1−C3アルキルである）を有する化合物；ま
たは 式（v）
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中、R1はH；C1−C4アルキル；CNまた
はCONR4R5であり；R2はC2−C4アルキルであり；R3はSO2
NR6R7；NO2；NH2；NHCOR8；NHSO2R8またはN（SO2R8)2で
あり；R4およびR5は、それぞれ独立して、HおよびC1−C
4アルキルから選択され；R6およびR7は、それぞれ独立
して、HおよびC1−C4アルキルから選択され、場合によ
り、CO2R9、OH、ピリジル、5−イソキサゾリン−3−オ
ニル、モルホリノまたは1−イミダゾリジン−2−オニル
によって置換され；またはそれらが結合している窒素原
子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基、1−ピラゾリル基若しくは4−（NR10）−1−
ピペラジニル基を形成し、ここにおいて、前記基はいず
れも、場合により、C1−C4アルキル、CO2R9、NH2および
OHから選択される1個または2個の置換基によって置換さ
れていてよく；R8はC1−C4アルキルまたはピリジルであ
り；R9はHまたはC1−C4アルキルであり；そしてR10は
H；C1−C4アルキルまたは（ヒドロキシ）C2−C3アルキ
ルである）を有する化合物；またはその薬学的に許容し
うる塩、或いはそれらを含有する薬剤組成物の使用に関
する。 上記定義において、特に断らない限り、3個ま
たはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基およびアル
コキシ基、並びに4個の炭素原子を有するアルケニル基
およびアルカノイル基は、直鎖であってよいしまたは分
岐状鎖であってよい。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロ
モまたはヨードを意味する。
【００１７】本発明の化合物は、一つまたはそれ以上の
不斉中心を有していてよく、したがって、それらは鏡像
異性体またはジアステレオマーとして存在することがで
きる。更に、アルケニル基を有する式（II）および（II
I）の若干の化合物は、シス異性体またはトランス異性
体として存在しうる。それぞれの場合において、本発明
は、混合物および単独の個々の異性体両方を包含する。
【００１８】本発明の化合物は、更に、互変異性体の形
で存在することがあり、そして本発明は、混合物および
単独の個々の互変異性体両方を包含する。
【００１９】塩基性中心を有する本発明の化合物の薬学
的に許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
およびリン酸などの無機酸によって、有機カルボン酸に
よってまたは有機スルホン酸によって生成される無毒性
酸付加塩である。本発明の化合物は、更に、塩基との薬
学的に許容しうる金属塩、特に、無毒性アルカリ金属塩
を提供することができる。例としては、ナトリウム塩お
よびカリウム塩がある。適当な薬学的塩に関する論評に
ついては、J.Pharm.Sci.，1977年，66,1 を参照された
い。
【００２０】好ましい群の化合物は、R3がH；メチルま
たはエチルであり；R4がC1−C6アルキルであり、場合に
より、シクロヘキシルによってまたはモルホリノによっ
て置換され；そしてR1およびR2が、式（I）について前
に定義された通りである式（I）；R1がN−プロピルであ
り；R2がHまたはメチルであり；R3がエチルまたはn−プ
ロピルであり；R4がH；CONR5R6またはCO2R7によって置
換されたエチル；CONR5R6またはCO2R7によって置換され
たビニル；NR5R6によって置換されたアセチル；SO2NR5R
6；CONR5R6；CO2R7またはブロモであり；R5およびR
6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
モルホリノ基、4−（NR8）−1−ピペラジニル基または
2，4−ジメチル−1−イミダゾリル基を形成し；R7がHま
たはt−ブチルであり；そしてR8がメチルまたは2−ヒド
ロキシエチルである式（II）；R1がH；メチル；メトキ
シまたはCONR5R6であり；R2がHまたはメチルであり；R3
がエチルまたはn−プロピルであり；R4がH；アセチルで
あって、場合により、NR7R8によって置換される；NR7R8
によって置換されたヒドロキシエチル；CH＝CHCO2R9；C
H＝CHCONR7R8；CH2CH2CO2R9；SO2NR7R8；SO2NH（CH2)3N
R7R8または1−イミダゾリルであり；R5およびR6が、そ
れぞれ独立して、Hまたはエチルであり；R7およびR
8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
ピペリジノ基、4−カルバモイルピペリジノ基、モルホ
リノ基または4−（NR10）−1−ピペラジニル基を形成
し；R9がHまたはt−ブチルであり；そしてR10がH；メチ
ルまたは2−ヒドロキシエチルであり；但し、R1がH、メ
チルまたはメトキシである場合、R4はHではないという
条件付きである式（III）；R1およびR2が、それぞれ独
立して、エチルまたはn−プロピルであり；R4およびR5
が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4
−（NR6）−1−ピペラジニル基を形成し；そしてR3およ
びR6が、式（IV）について前に定義された通りである式
（IV）；および、R1がH；n−プロピル；CNまたはCONH2
であり；R2がエチルであり；R3がSO2NR6R7；NO2；NH2；
NHCOCH（CH3)2；NHSO2CH（CH3)2；NHSO2（3−ピリジ
ル）またはN［SO2（3−ピリジル）]2であり；R6がH；メ
チルまたは2−ヒドロキシエチルであり；R7が、メチル
であって、場合により、2−ピリジルまたは5−イソキサ
ゾリン−3−オニルによって置換されるか；またはエチ
ルであって、OH、CO2CH2CH3、モルホリノまたは1−イミ
ダゾリジン−2−オニルによって2−置換され；またはR6
およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って、（4−CO2R9）ピペリジノ基、5−アミノ−3−ヒド
ロキシ−1−ピラゾリル基または4−（NR10）−1−ピペ
ラジニル基を形成し；R9がHまたはエチルであり；そし
てR10がH；メチルまたは2−ヒドロキシエチルである式
（V）を有する化合物である。
【００２１】特に好ましい群の化合物は、R1がメチル；
CONH2またはCONHCH2CH3であり；R2がHであり；R3がエチ
ルまたはn−プロピルであり；R4がH；アセチル；1−ヒ
ドロキシ−2−（NR7R8）エチル；CH＝CHCO2C（CH3)3；C
H＝CHCONR7R8；SO2NR7R8または1−イミダゾリルであ
り；R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、4−（NR10）−1−ピペラジニル基を形成
し；そしてR10がメチルまたは2−ヒドロキシエチルであ
り；但し、R1がメチルである場合、R4はHではないとい
う条件付きである式（III）；R1がn−プロピルであり；
R2がエチルであり；そしてR3が1−ピペラジニルスルホ
ニルまたは4−メチル−1−ピペラジニルスルホニルであ
る式（IV）；および、R1がn−プロピルまたはCNであ
り；R2がエチルであり；R3がSO2NR6R7；NHSO2CH（C
H3)2；NHSO2（3−ピリジル）またはN［SO2（3−ピリジ
ル）]2であり；R6がHまたはメチルであり；R7がメチ
ル；またはCO2CH2CH3；モルホリノ若しくは1−イミダゾ
リジン−2−オニルによって2−置換されたエチルであ
り；またはR6およびR7が、それらが結合している窒素原
子と一緒になって、（4−CO2R9）ピペリジノ基若しくは
4−（NR10）−1−ピペラジニル基を形成し；R9がHまた
はエチルであり；そしてR10がH；メチルまたは2−ヒド
ロキシエチルである式（V）を有する化合物である。
【００２２】本発明の特に好ましい一つ一つの化合物と
しては、1−エチル−5−［5−（n−ヘキシルスルファモ
イル）−2−n−プロポキシフェニル］−3−メチル−1，
6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7
−オン；1−エチル−5−（5−ジエチルスルファモイル
−2−n−プロポキシフェニル）−3−メチル−1，6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オ
ン；5−［5−（N−シクロヘキシルメチル−N−メチルス
ルファモイル）−2−n−プロポキシフェニル］−1−エ
チル−3−メチル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，
3−d］ピリミジン−7−オン；6−（5−ブロモ−2−n−
プロポキシフェニル）−3−メチル−1−n−プロピル−
1，5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン
−4−オン；3−メチル−6−（5−モルホリノスルホニル
−2−n−プロポキシフェニル）−1−n−プロピル−1，5
−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−
オン；6−［5−（2−カルボキシビニル）−2−n−プロ
ポキシフェニル］−3−メチル−1−n−プロピル−1，5
−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−
オン；6−［5−（2−t−ブトキシカルボニルビニル）−
2−n−プロポキシフェニル］−3−メチル−1−n−プロ
ピル−1，5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［3，4−d］ピリ
ミジン−4−オン；3−メチル−6−［5−（2−モルホリ
ノカルボニルビニル）−2−n−プロポキシフェニル］−
1−n−プロピル−1，5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［3，4
−d］ピリミジン−4−オン；3−メチル−6−［5−（2−
モルホリノカルボニルエチル）−2−n−プロポキシフェ
ニル］−1−n−プロピル−1，5−ジヒドロ−4H−ピラゾ
ロ［3，4−d］ピリミジン−4−オン；2−｛2−エトキシ
−5−［4−（2−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジニル
スルホニル］フェニル｝−8−メチルキナゾリン−4−
（3H）−オン；2−｛5−［4−（2−ヒドロキシエチル）
−1−ピペラジニルスルホニル］−2−n−プロポキシフ
ェニル｝−8−メチルキナゾリン−4（3H）−オン；8−
メチル−2−｛5−［2−（4−メチル−1−ピペラジニル
カルボニル）エテニル］−2−n−プロポキシフェニル｝
キナゾリン−4（3H）−オン；8−カルバモイル−2−｛2
−エトキシ−5−［4−（2−ヒドロキシエチル）−1−ピ
ペラジニルスルホニル］フェニル｝キナゾリン−4（3
H）−オン；8−エチルカルバモイル−2−（2−n−プロ
ポキシフェニル）キナゾリン−4（3H）−オン；2−［2
−エトキシ−5−（4−エトキシカルボニルピペリジノス
ルホニル）フェニル］−8−n−プロピルピリド［3，2−
d］ピリミジン−4（3H）−オン；2−［5−（4−カルボ
キシピペリジノスルホニル）−2−エトキシフェニル］
−8−n−プロピルピリド［3，2−d］ピリミジン−4（3
H）−オン；2−｛2−エトキシ−5−［4−（2−ヒドロキ
シエチル）−1−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝
−8−n−プロピルピリド［3，2−d］ピリミジン−4（3
H）−オン；および2−｛2−エトキシ−5−［（ビス−3
−ピリジルスルホニル）アミノ］フェニル｝−8−n−プ
ロピルピリド［3，2−d］ピリミジン−4（3H）−オンが
ある。
【００２３】式（I）、（II）、（III）、（IV）および
（V）を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しう
る塩、それらの製造法、それらのcGMP PDEおよびcAMP
PDE阻害活性を測定する in vitro 試験法、それら
の薬剤組成物、並びにヒト用途の投与経路は、本明細書
中に援用される WO-A-93/06104号、WO-A-93/07149号、
WO-A-93/12095号、WO-A-94/00453号および WO-A-94/05
661号でそれぞれ記載されている。
【００２４】
【実施例】予備研究は、弛緩によって陰茎勃起を引き起
こすヒト海綿体のサイクリックヌクレオチドPDEを単離
し且つ特性決定するために行われた。基質特異性、活性
剤に対する応答および阻害剤感受性の研究は、ヒト海綿
体が3種類の異なるPDE酵素を有することとを実証した。
【００２５】方法 新鮮冷凍ヒト陰茎は、IIAM（ペンシルバニア）から得ら
れた。組織を室温で融解させ、海綿体を陰茎から切取っ
て約2〜4gの組織とし、そして下記の単離プロトコルを
行った。組織は、250mMスクロース、1mM EDTA、0．5mM
PMSFおよび20mM HEPES含有、pH7．2氷冷等張緩衝液
（35ml）中で荒く切刻まれ、そしてその混合物に、シル
バーセン（Silversen）ミキサー／乳化装置による短時
間（1分間）の処理を施した。ホモジナイザー管を用い
てテフロン（登録商標）乳棒によってホモジネートを調
製し、そして4℃において100，000xgで60分間の遠心分
離によって可溶性部分を調製した。高速上澄み10mlを、
1mM EDTA、0．5mM PMSFおよび20mM HEPES含有、pH
7．2緩衝液（クロマトグラフィー用緩衝液）によって平
衡されたファーマシア・モノ（Pharmacia Mono）Q陰イ
オン交換カラム（ベッド容量1ml）に加えた。次に、カ
ラムを5ベッド容量のクロマトグラフィー用緩衝液によ
って洗浄した後、0〜500mM NaCl（全容量35ml）の連続
勾配を用いてPDEを溶離させ且つ1mlフラクションを集め
た。
【００２６】カラムフラクションのPDE活性について、5
00nM cGMPまたは500nM cAMPを基質として用いて検定
した。cAMP PDE活性は、1μM未標識cGMPの存在下でも
測定され、そして選択されたフラクションのPDE活性
を、10mM CaCl2およびウシ脳カルモジュリン10単位／m
lの存在下で測定した。適当なフラクションをプールし
且つ実験の間中4℃で貯蔵した。
【００２７】阻害実験は、一貫して500nMの基質濃度を
用いて行われた。阻害剤は全てDMSO中に溶解させ、そし
て濃度−反応曲線は、半対数グラフ上で3x10-10〜1x10-
4Mの範囲に対して作成された。IC50値は、S字形曲線を
用いて生物統計学のアルゴリズムを適用して計算され
た。
【００２８】結果 ヒト海綿体可溶性PDEは、3種類の異なる活性フラクショ
ンに分離した。第一のフラクションI（溶出順で示され
る）は、存在する主要PDEであり且つcGMPに対して基質
として極めて選択的である。このフラクションは、カル
シウム／カルモジュリンによる刺激に対して感受性でな
いことが判り、PDEVと分類された。フラクションIIは、
cGMPおよびcAMPを加水分解し、その活性はcGMPの存在下
で刺激され、そしてPDEIIと分類されるが、フラクショ
ンIII はcAMP選択的であり、そしてこの活性はcGMPの
存在下で阻害され、PDEIII活性と一致する。
【００２９】組織中に存在するこれらのPDEイソ酵素を
更に特性決定するために、種々の阻害剤を用いて実験を
行った。フラクションIおよびIIを用いる阻害実験は、c
GMPを基質として用いたが、フラクションIII 実験はcA
MPを用いた。これらの実験は、フラクションIがPDEVに
該当することを確証したが、フラクションIII は、明
らかにPDEIIIと確認され；フラクションII（PDEII）は
試験された阻害剤全てに対して相対的に感受性ではなか
った。
【００３０】要約すると、上記研究は、ヒト海綿体組織
中の3種類のDPEイソ酵素を確認した。優先的に存在する
PDEはcGMP特異的PDEVであるが、cGMPに刺激されるcAMP
PDEIIおよびcGMPに阻害されるcAMP PDEIIIもまた存
在する。
【００３１】本発明の化合物は、in vitro で試験さ
れ、そしてcGMP特異的PDEVの強力で且つ選択的阻害剤で
あることが判った。したがって、海綿体組織の弛緩およ
び結果として起こる陰茎勃起は、本発明の化合物のPDE
阻害プロフィールによって、前記組織中のcGMP濃度が上
昇することによって媒介されると考えられる。
【００３２】本発明の化合物は、主として勃起機能不全
または雄性機能不全の治療に対して考えられているが、
それらは、陰核障害に関係したオルガスム機能不全を含
めた雌性機能不全並びに早産および月経困難症の治療に
も有用でありうる。
【００３３】概して、ヒトの場合、本発明の化合物の経
口投与は、最も好都合であり且つi.c. 投与に関係した
不都合を避ける好ましい経路である。典型的なヒトに対
する好ましい投薬計画は、5〜75mgの化合物を1日3回で
ある。受容者に嚥下障害があるかまたは経口投与後の薬
物吸収に欠陥がある場合、薬物は非経口によって、例え
ば、舌下または口腔に投与することができる。
【００３４】獣医学的用途に対して、本発明の化合物ま
たはその無毒性塩は、通常の獣医学的慣例にしたがって
適当に許容しうる製剤として投与され、そして獣医が、
具体的な雄性動物にとって最も適当である投薬計画およ
び投与経路を決定するであろう。
【００３５】したがって、本発明は、ヒトを含めた雄性
動物における勃起機能不全の治療的または予防的処置の
ための薬剤組成物であって、式（I）、（II）、（II
I）、（IV）若しくは（V）を有する化合物またはその薬
学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤また
は担体と一緒に含む上記薬剤組成物を包含する。
【００３６】更に、ヒトを含めた雄性動物における勃起
機能不全の治療的または予防的処置のための薬剤組成物
の製造方法であって、式（I）、（II）、（III）、（I
V）若しくは（V）を有する化合物またはその薬学的に許
容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と
一緒に製剤化することを含む上記方法を提供する。
【００３７】本発明は、更に、ヒトを含めた雄性動物の
勃起機能不全を治療するまたは予防する処置方法であっ
て、有効量の式（I）、（II）、（III）、（IV）若しく
は（V）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる
塩、或いはそれらを含有する薬剤組成物によって該雄性
動物を処置することを含む上記方法を提供する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 239/91 Ｃ０７Ｄ 239/91 471/04 １１７ 471/04 １１７Ｚ 473/30 473/30 487/04 １４２ 487/04 １４２ １４３ １４３ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF05 GG03 HH01 HH04 4C065 AA04 BB11 CC01 DD03 EE02 HH01 HH02 KK02 LL04 PP03 PP09 PP10 PP12 PP13 PP15 PP16 4C086 AA01 AA02 BC46 CB06 CB07 CB09 MA01 MA02 MA03 MA04 MA52 NA14 ZA81 ZC20 ZC54 ZC61

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I） 【化１】 （式中、R1はメチルまたはエチルであり；R2はエチルま
    たはn−プロピルであり；そしてR3およびR4は、それぞ
    れ独立して、Hであるか、またはC1−C6アルキルであっ
    て、場合により、C5−C7シクロアルキルによって若しく
    はモルホリノによって置換される）を有する化合物； 式（II） 【化２】 （式中、R1はC1−C6アルキルであり；R2はH；メチルま
    たはエチルであり；そしてR3はC2−C4アルキルであり；
    R4はH；C1−C4アルキルであって、場合により、NR5R6、
    CN、CONR5R6またはCO2R7によって置換される；C2−C4ア
    ルケニルであって、場合により、CN、CONR5R6またはCO2
    R7によって置換される；C2−C4アルカノイルであって、
    場合により、NR5R6によって置換される；SO2NR5R6；CON
    R5R6；CO2R7またはハロであり；R5およびR6は、それぞ
    れ独立して、HまたはC1−C4アルキルであり；またはそ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジ
    ノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、4−（NR8）−1−
    ピペラジニル基若しくは1−イミダゾリル基を形成し、
    ここにおいて、前記基は、場合により、1個または2個の
    C1−C4アルキル基によって置換され；R7はHまたはC1−C
    4アルキルであり；そしてR8はH；C1−C3アルキルまたは
    （ヒドロキシ）C2−C3アルキルである）を有する化合
    物； 式（III） 【化３】 （式中、R1はH；C1−C4アルキル；C1−C4アルコキシま
    たはCONR5R6であり；R2はHまたはC1−C4アルキルであ
    り；R3はC2−C4アルキルであり；R4はH；C2−C4アルカ
    ノイルであって、場合により、NR7R8によって置換され
    る；（ヒドロキシ）C2−C4アルキルであって、場合によ
    り、NR7R8によって置換される；CH＝CHCO2R9；CH＝CHCO
    NR7R8；CH2CH2CO2R9；CH2CH2CONR7R8；SO2NR7R8；SO2NH
    （CH2)nNR7R8またはイミダゾリルであり；R5およびR
    6は、それぞれ独立して、HまたはC1−C4アルキルであ
    り；R7およびR8は、それぞれ独立して、HまたはC1−C4
    アルキルであり；またはそれらが結合している窒素原子
    と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホ
    リノ基若しくは4−（NR10）−1−ピペラジニル基を形成
    し、ここにおいて、前記基はいずれも、場合により、CO
    NR5R6によって置換され；R9はHまたはC1−C4アルキルで
    あり；R10はH；C1−C3アルキルまたは（ヒドロキシ）C2
    −C3アルキルであり；そしてnは2、3または4であり；但
    し、R1がH、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシで
    ある場合、R4はHではないという条件付きである）を有
    する化合物； 式（IV） 【化４】 （式中、R1はC1−C4アルキルであり；R2はC2−C4アルキ
    ルであり；R3はHまたはSO2NR4R5であり；R4およびR
    5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
    ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基または4−
    （NR6）−1−ピペラジニル基を形成し；そしてR6はHま
    たはC1−C3アルキルである）を有する化合物；または 式（V） 【化５】 （式中、R1はH；C1−C4アルキル；CNまたはCONR4R5であ
    り；R2はC2−C4アルキルであり；R3はSO2NR6R7；NO2；N
    H2；NHCOR8；NHSO2R8またはN（SO2R8)2であり；R4およ
    びR5は、それぞれ独立して、HおよびC1−C4アルキルか
    ら選択され；R6およびR7は、それぞれ独立して、Hおよ
    びC1−C4アルキルから選択され、場合により、CO2R9、O
    H、ピリジル、5−イソキサゾリン−3−オニル、モルホ
    リノまたは1−イミダゾリジン−2−オニルによって置換
    され；またはそれらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、1
    −ピラゾリル基若しくは4−（NR10）−1−ピペラジニル
    基を形成し、ここにおいて、前記基はいずれも、場合に
    より、C1−C4アルキル、CO2R9、NH2およびOHから選択さ
    れる1個または2個の置換基によって置換されていてよ
    く；R8はC1−C4アルキルまたはピリジルであり；R9はH
    またはC1−C4アルキルであり；そしてR10はH；C1−C4ア
    ルキルまたは（ヒドロキシ）C2−C3アルキルである）を
    有する化合物；またはそれらの薬学的に許容しうる塩の
    少なくとも一種を有効成分として含有する、ヒトを含め
    た雌性動物の雌性機能不全、早産または月経困難症の治
    療的または予防的処置用の薬剤組成物。
  2. 【請求項２】 R3がH；メチルまたはエチルであり；R4
    がC1−C6アルキルであり、場合により、シクロヘキシル
    によってまたはモルホリノによって置換され；そしてR1
    およびR2が、請求項1で前に定義された通りである式
    （I）を有する化合物；R1がN−プロピルであり；R2がH
    またはメチルであり；R3がエチルまたはn−プロピルで
    あり；R4がH；CONR5R6またはCO2R7によって置換された
    エチル；CONR5R6またはCO2R7によって置換されたビニ
    ル；NR5R6によって置換されたアセチル；SO2NR5R6；CON
    R5R6；CO2R7またはブロモであり；R5およびR6が、それ
    らが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ
    基、4−（NR8）−1−ピペラジニル基または2，4−ジメ
    チル−1−イミダゾリル基を形成し；R7がHまたはt−ブ
    チルであり；そしてR8がメチルまたは2−ヒドロキシエ
    チルである式（II）を有する化合物；R1がH；メチル；
    メトキシまたはCONR5R6であり；R2がHまたはメチルであ
    り；R3がエチルまたはn−プロピルであり；R4がH；アセ
    チルであって、場合により、NR7R8によって置換され
    る；NR7R8によって置換されたヒドロキシエチル；CH＝C
    HCO2R9；CH＝CHCONR7R8；CH2CH2CO2R9；SO2NR7R8；SO2N
    H（CH2)3NR7R8または1−イミダゾリルであり；R5および
    R6が、それぞれ独立して、Hまたはエチルであり；R7お
    よびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て、ピペリジノ基、4−カルバモイルピペリジノ基、モ
    ルホリノ基または4−（NR10）−1−ピペラジニル基を形
    成し；R9がHまたはt−ブチルであり；そしてR10がH；メ
    チルまたは2−ヒドロキシエチルであり；但し、R1がH、
    メチルまたはメトキシである場合、R4はHではないとい
    う条件付きである式（III）を有する化合物；R1およびR
    2が、それぞれ独立して、エチルまたはn−プロピルであ
    り；R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一
    緒になって、4−（NR6）−1−ピペラジニル基を形成
    し；そしてR3およびR6が、請求項1で前に定義された通
    りである式（IV）を有する化合物；またはR1がH；n−プ
    ロピル；CNまたはCONH2であり；R2がエチルであり；R3
    がSO2NR6R7；NO2；NH2；NHCOCH（CH3)2；NHSO2CH（CH3)
    2；NHSO2（3−ピリジル）またはN［SO2（3−ピリジ
    ル）]2であり；R6がH；メチルまたは2−ヒドロキシエチ
    ルであり；R7が、メチルであって、場合により、2−ピ
    リジルまたは5−イソキサゾリン−3−オニルによって置
    換されるか；またはエチルであって、OH、CO2CH2CH3、
    モルホリノまたは1−イミダゾリジン−2−オニルによっ
    て2−置換され；またはR6およびR7が、それらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって、（4−CO2R9）ピペリジ
    ノ基、5−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピラゾリル基ま
    たは4−（NR10）−1−ピペラジニル基を形成し；R9がH
    またはエチルであり；そしてR10がH；メチルまたは2−
    ヒドロキシエチルである式（V）を有する化合物、を有
    効成分として含有する請求項1に記載の薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 R1がメチル；CONH2またはCONHCH2CH3で
    あり；R2がHであり；R3がエチルまたはn−プロピルであ
    り；R4がH；アセチル；1−ヒドロキシ−2−（NR7R8）エ
    チル；CH＝CHCO2C（CH3)3；CH＝CHCONR7R8；SO2NR7R8ま
    たは1−イミダゾリルであり；R7およびR8が、それらが
    結合している窒素原子と一緒になって、4−（NR10）−1
    −ピペラジニル基を形成し；そしてR10がメチルまたは2
    −ヒドロキシエチルであり；但し、R1がメチルである場
    合、R4はHではないという条件付きである式（III）を有
    する化合物；R1がn−プロピルであり；R2がエチルであ
    り；そしてR3が1−ピペラジニルスルホニルまたは4−メ
    チル−1−ピペラジニルスルホニルである式（IV）を有
    する化合物；またはR1がn−プロピルまたはCNであり；R
    2がエチルであり；R3がSO2NR6R7；NHSO2CH（CH3)2；NHS
    O2（3−ピリジル）またはN［SO2（3−ピリジル）]2であ
    り；R6がHまたはメチルであり；R7がメチル；またはCO2
    CH2CH3；モルホリノ若しくは1−イミダゾリジン−2−オ
    ニルによって2−置換されたエチルであり；またはR6お
    よびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て、（4−CO2R9）ピペリジノ基若しくは4−（NR10）−1
    −ピペラジニル基を形成し；R9がHまたはエチルであ
    り；そしてR10がH；メチルまたは2−ヒドロキシエチル
    である式（V）を有する化合物、を有効成分として含有
    する請求項2に記載の薬剤組成物。
  4. 【請求項４】 式（I）、（II）、（III）、（IV）また
    は（V）を有する化合物が、 1−エチル−5−［5−（n−ヘキシルスルファモイル）−
    2−n−プロポキシフェニル］−3−メチル−1，6−ジヒ
    ドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン；
    1−エチル−5−（5−ジエチルスルファモイル−2−n−
    プロポキシフェニル）−3−メチル−1，6−ジヒドロ−7
    H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン；5−［5
    −（N−シクロヘキシルメチル−N−メチルスルファモイ
    ル）−2−n−プロポキシフェニル］−1−エチル−3−メ
    チル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリ
    ミジン−7−オン；6−（5−ブロモ−2−n−プロポキシ
    フェニル）−3−メチル−1−n−プロピル−1，5−ジヒ
    ドロ−4H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−オン；
    3−メチル−6−（5−モルホリノスルホニル−2−n−プ
    ロポキシフェニル）−1−n−プロピル−1，5−ジヒドロ
    −4H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−オン；6−
    ［5−（2−カルボキシビニル）−2−n−プロポキシフェ
    ニル］−3−メチル−1−n−プロピル−1，5−ジヒドロ
    −4H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−オン；6−
    ［5−（2−t−ブトキシカルボニルビニル）−2−n−プ
    ロポキシフェニル］−3−メチル−1−n−プロピル−1，
    5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4
    −オン；3−メチル−6−［5−（2−モルホリノカルボニ
    ルビニル）−2−n−プロポキシフェニル］−1−n−プロ
    ピル−1，5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［3，4−d］ピリ
    ミジン−4−オン；3−メチル−6−［5−（2−モルホリ
    ノカルボニルエチル）−2−n−プロポキシフェニル］−
    1−n−プロピル−1，5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［3，4
    −d］ピリミジン−4−オン；2−｛2−エトキシ−5−［4
    −（2−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジニルスルホニ
    ル］フェニル｝−8−メチルキナゾリン−4−（3H）−オ
    ン；2−｛5−［4−（2−ヒドロキシエチル）−1−ピペ
    ラジニルスルホニル］−2−n−プロポキシフェニル｝−
    8−メチルキナゾリン−4（3H）−オン；8−メチル−2−
    ｛5−［2−（4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル）
    エテニル］−2−n−プロポキシフェニル｝キナゾリン−
    4（3H）−オン；8−カルバモイル−2−｛2−エトキシ−
    5−［4−（2−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジニルス
    ルホニル］フェニル｝キナゾリン−4（3H）−オン；8−
    エチルカルバモイル−2−（2−n−プロポキシフェニ
    ル）キナゾリン−4（3H）−オン；2−［2−エトキシ−5
    −（4−エトキシカルボニルピペリジノスルホニル）フ
    ェニル］−8−n−プロピルピリド［3，2−d］ピリミジ
    ン−4（3H）−オン；2−［5−（4−カルボキシピペリジ
    ノスルホニル）−2−エトキシフェニル］−8−n−プロ
    ピルピリド［3，2−d］ピリミジン−4（3H）−オン；2
    −｛2−エトキシ−5−［4−（2−ヒドロキシエチル）−
    1−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−8−n−プロ
    ピルピリド［3，2−d］ピリミジン−4（3H）−オン；ま
    たは2−｛2−エトキシ−5−［（ビス−3−ピリジルスル
    ホニル）アミノ］フェニル｝−8−n−プロピルピリド
    ［3，2−d］ピリミジン−4（3H）−オンを有効成分とし
    て含有する請求項2または請求項3に記載の薬剤組成物。
  5. 【請求項５】 式（I）、（II）、（III）、（IV）若し
    くは（V）を有する化合物またはその薬学的に許容しう
    る塩の有効量を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体
    と一緒に含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬剤
    組成物。
JP2000133197A 1994-11-26 2000-05-02 不能症の治療用の二環式複素環式化合物 Pending JP2001048787A (ja)

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