【発明の詳細な説明】
乾燥粉末の放出性向上のための修正された表面を備えた吸入装置
関連する同時係続中の米国特許出願は、出願番号０８／６３０，０４９号（１
９９６年４月９日出願の「アコースティックディスペンサー（Acoustic Dispens
er）」及びこれと同時に出願されたその一部継続出願）、０８／６３０，０５０
号（１９９６年４月９日出願の「静電的チャック（Electrostatic Chucks）」）
及びこれと同時に出願されたその一部継続出願である０８／６３０，０１２号（
１９９６年４月９日出願の「基板上に多数の対象物を位置決めするためのチャッ
クおよび方法（Chucks and Methods for Positioning Multiple Objects on a S
ubstrate）」）、０８／４７１，８８９号（１９９５年６月６日出願の「予め定
められた基板の領域に薬剤粉末を電子的に堆積させるための方法および装置（Me
thods and Apparatus for Electronically Depositing a Medicament Powder Up
on Predefined Regions of a Substrate）」ならびに１９９６年６月６日出願の
その一部継続出願）、０８／４６７，６４７号（１９９５年６月６日出願の「静
電的に基板上に材料を堆積して保持するための装置（Apparatus for Electrosta
tically Depositing and Retaining Materials Upon a Substrate）」）ならび
に０８／５０６，７０３号（１９９５年７月２５日出願の「摩擦電気帯電技術を
使用する吸入装置（Inhaler Apparatus Using a Tribo-Electric Charging Tech
nique）」）を含み、これらは、とりわけ、吸入器基板などの基板上に、粉末粒
子などの対象物を静電的に堆積することにつき、記述している。以上の特許出願
は、引用により、それらの全てが組み入れられている。
ある面では、本発明は、吸入用の薬剤と接触する内部表面と、口金の内部及び
薬物が堆積している基板を含む内部表面を有する吸入装置を提供する。本発明に
よれば、少なくともそのような内部表面の１つが、その中に刻み目又は高くされ
た領域を有し、高くされた領域はそれらの間に谷を有している。このように、表
面を修正することにより、薬剤と吸入器の表面との接触面積を最小化する機構を
提供して、吸入器からの薬剤の放出を促進することができる。
多くのアプローチが、乾燥粉末吸入器の設計と製造に採用されている。例えば
、国際公開番号第９３／０９８３２号は、薬剤粉末の細長い担体を有する吸入装
置を開示しており、その薬剤粉末はハンマーから衝撃を受けた後に放出され、吸
入装置は薬剤粉末が塊状態になることを防止するため、回旋状のチャネルを有し
ている。
従来技術の吸入器の不都合な点は、例えば、喘息のような呼吸障害に苦しむ患
者が、全ての投薬を受け入れるのに十分な力で吸入することができないというこ
とが挙げられる。例えば、患者は一分間当たり約１５リットルの空気流量を発生
させることしかできない場合がある。ほとんどの乾燥粉末吸入器では、患者の吸
入により、吸入器から薬剤を分配するのに必要なエネルギを供給される。患者の
肺で生成される空気流速は、最終的に吸入器を出て、肺に達する薬剤の量に大き
な影響を及ぼす。
例えば、患者の空気流量により、吸入器から、多かったり少なかったりする量
の薬剤が分配されることがあるので、従来技術の吸入器は、投与される薬剤の量
を正確に決定することができないという別の問題を有している。
従来技術の吸入器の他の不都合な点は、薬剤粉末が凝集するという問題である
。凝集した粒子は、一般に、肺に堆積するために空気流の中に残っているという
よりも、口及びのどに衝撃を与える。この問題を取り除くためのアプローチの一
つは、凝集を防ぐために、従来技術の吸入器に曲がりくねったチャネルを設ける
ことである。しかしながら、このアプローチは、チャネルに沿って、薬剤が堆積
するなどの欠点があり、そのため、不正確な薬剤投与という結果を招く。
従来技術の吸入器において遭遇する他の不都合な点は、例えば、吸入器を落と
すと、薬剤が排出されてしまうなどの薬剤の意に反する移動である。
以上の理由のために、正確な単位投薬量の薬剤を、毎分１５リットルなどの少
ない流量で送り出すことができ、それにもかかわらず、吸入器を落としたりして
、衝撃が加えられた場合にも、薬剤を十分に保持することのできる乾燥粉末吸入
器に対するニーズがある。
発明の概要
本発明は、一部において、吸入用の薬剤と接触する内部表面と口金の内部及び
薬物が堆積している基板の表面を含む内部表面を有し、少なくともそのような内
部表面の１つがその中に刻み目又は高くされた領域を有し、前記高くされた領域
はそれらの間に谷を有する吸入装置に向けられている。ある好ましい実施形態に
おいては、前記内部表面は、堆積した薬剤を有する基板上の表面であり、他の好
ましい実施形態においては、前記内部表面は、吸入器の口金の内部表面である。
好ましくは、前記刻み目又は高くされた領域は、前記基板の滑らかな表面に接触
可能な薬剤粒子の量を減少させるように選ばれた寸法及び間隔を有している。好
ましくは、前記基板の表面及び前記口金の双方と、薬剤と接触する他のいかなる
表面は、その中に刻み目又は高くされた領域、或いは、選択された薬剤と表面と
の間の接触面積を減少させる他の表面構造を有している。図面の簡単な説明
図１は、粒子を吸入器の基板に付着させる３つの力、即ち静電気力（「Ｆｅ」
）、電荷影像引力（charge imaging forces）（「Ｆｉｍ」）及びファンデルワ
ールス力（「Ｆｖ」）のグラフである。
図２ＡないしＥは、溝状の刻み目を有するポリプロピレン基板からの粉末の放
出を示す顕微鏡写真である。図２ＡないしＥで示される倍率は４２倍である。図
２Ａは放出前の粉末を示す。図２Ｂは毎分１５リットルの空気流を受けた後に残
っている粉末、図２Ｃは毎分３０リットルの空気流を受けた後に残っている粉末
、図２Ｄは毎分４５リットルの空気流を受けた後に残っている粉末、図２Ｅは毎
分５７リットルの空気流を受けた後に残っている粉末を、それぞれ示している。
図２Ｆは、流速を増大させ、図２ＡないしＥに示された基板から粉末を放出さ
せて得られたデータのグラフである。
図３ＡないしＣは吸入器の基板の顕微鏡写真である。図３Ａは、溝状の刻み目
を備えたポリプロピレン基板の顕微鏡写真で、図３Ｂはその上に粉末が堆積した
同じ基板の顕微鏡写真で、図３Ｃは粉末放出後の同じ基板の顕微鏡写真である。
図４ＡないしＣは基板などの表面に溝状の刻み目を備えたシリコン製の吸入器
の基板の顕微鏡写真である。図４Ａは基板の顕微鏡写真で、図４Ｂはその上に粉
末が堆積した同じ基板の顕微鏡写真で、図４Ｃは粉末放出後の同じ基板の顕微鏡
写真である。
図５ＡないしＣは図４ＡないしＣの顕微鏡写真を拡大したものである。
図６ＡないしＣは図５ＡないしＣの顕微鏡写真を拡大したものである。
図７は本発明の吸入器の口金の一実施形態の写真で、矢印は口金の空気入口を
指している。
図８Ａ及び８Ｂは本発明の吸入装置の一実施形態の断面図である。図８Ａは電
子的な補助手段のない吸入器を示し、図８Ｂは電子的な補助手段を備えた吸入器
を示す。
図９は吸入器の基板から粉末の放出をテストするのに使用される機構の写真で
ある。
図１０は、溝状の刻み目を備えた基板と比較した平らな基板から放出された薬
剤粉末の量のグラフである。
図１１Ａ及び１１Ｂは、その上に薬剤が堆積した基板の一実施形態の略断面図
で、基板は、薬剤の放出を電子的に補助するように構成されている。
図１２Ａ及び１２Ｂは、その上に薬剤が堆積した基板の他の実施形態の略断面
図で、基板は、薬剤の放出を電子的に補助するように構成されている。
図１３は電荷影像のための上方の導電層の上に浮動電極を備えた静電的チャッ
クの略断面図である。
図１４は図１３の浮動電極の上面図である。発明の詳細な説明
粉末を吸入器の基板に堆積させた後に、患者が吸入する際に、粉末が正確に放
出されることが好ましい。放出に対する障害で、取り除かれなければならないも
のの一つは、粉末粒子の基板への付着である。粒子を基板に保持する力の１つは
、ファンデルワールス力である。保持する力の他の一つは静電力である。第三の
保持する力は、電荷影像引力であり、粉末粒子が付着する基板の局所的な領域内
の粉末粒子の電荷によって生成される。これらの力は、例えば、基板の導電率に
より、その大きさが変化すると信じられている。ファンデルワールス引力は時間
とともに増加し、その増加速度は、接触面積が大きいことに起因する粒子の変形
速度に関連すると信じられている。また、これらの力は粒子サイズが増大するに
従って増大すると信じられている。例えば、以上の力の数学的計算のグラフであ
る
図１を参照されたい。
本発明の多くの実施形態では、薬剤は、帯電した薬剤粒子を付着するために適
用された電界を用いて、基板に堆積される。堆積後に、この適用電界は遮断され
るのが好ましく、粒子を付着するバンデルワールス力を最小化する努力がなされ
、それによって影像引力以外の付着力が最小化される。引きつける力の最小化
多くの中で、上述の問題に、本発明により、注意が向けられる。ある面では、
本発明は、引きつける力を変化させる修正された基板を吸入器に提供する。薬剤
のうちの７０％よりも多い量、好ましくは約８０％よりも多い量が、吸入の際に
放出されることが好ましい。一投薬単位における薬剤のうちの約８０％ないし約
１００％を放出するのに必要とされる空気流は、一分あたり約６０リットルより
も少ないことが好ましく、一分あたり約３０リットルよりも少ないことがさらに
好ましく、一分あたり約１５リットルよりも多くないことがさらにより好ましい
。例えば、一分あたり１５リットル（Ｂ）、一分あたり３０リットル（Ｃ）、一
分あたり４５リットル（Ｄ）及び一分あたり５７リットル（Ｅ）で、溝状の刻み
目を有する織地の基板からの薬剤の放出を示す図２ＡないしＥを参照されたい。
また、得られたデータのグラフであり、空気流の増加に従って、増加する基板か
らの薬剤の放出を示す図２Ｆも参照されたい。実施例１は図２Ｆに示されたグラ
フを作成するのに使用されたデータを提供する。この実施例で使用された堆積技
術は、出願番号０８／４７１，８８９号にしたがったイオンプリンティングを含
んでいた。本発明の好ましい実施形態では、例えば、米国出願番号０８／６３０
，０５０号に記載されているように、静電的チャックが静電的に帯電した薬剤を
吸入器の基板に堆積するのに使用される。静電的チャックを用いた好ましい堆積
技術は、吸入器の基板から高いパーセンテージの薬剤が放出されると信じられて
いる。また、他の堆積技術を、本発明の修正された吸入器の基板に使用すること
もできる。
それらの粒子が選択された大きさを有するようにするために、粉末の粒子と基
板の表面との間の接触表面積が最小化されるように、吸入器の基板を修正するの
が好ましい。所望の大きさを有する粒子は基板との最小限でしか接触せず、その
結果、基板から放出される可能性がより高い。所望の粒子がより高い可能性で放
出されるようにするのに加えて、望ましくない大きさを有する粒子が捕捉される
ように、修正された基板を構成することができる。例えば、粒子が選択された大
きさより小さい場合のように、粒子と基板の間の接触表面積が大きいときには、
粒子を放出するのではなく、基板上で、粒子を捕捉するようになる。
接触面積の最小化は、好ましくは、以下の方法で行われる。接触表面積は、例
えば、刻み目を表面の面に提供することによって、又は高くされた領域を表面の
面に提供することによって、最小化することができる。本発明の好ましい実施形
態では、少なくとも一つの内部表面が、刻み目もしくはそれらの間に谷を有する
高くされた領域、または、選択された薬剤粒子と薬剤に接触している吸入器の内
部表面との間の接触面積を減少させるためのその他の表面の修正を含んでいる。
表面との薬剤の接触は、例えば、吸入前の堆積中における基板との接触又は吸入
中における口金の内部表面との接触などのように、吸入前又は吸入中のいずれで
も起こる。好ましくは、その上に薬剤が堆積する基板の表面と口金の双方及び薬
剤と接触している他のいかなる表面は、その中に刻み目もしくは高くされた領域
、または、選択された薬剤と表面との間の接触面積を減少させるためのあらゆる
他の表面構造を有している。
刻み目又は高くされた領域は、例えば、線形、曲がりくねり、湾曲し、円形又
は他のいかなる所望の構成とすることができる。ある好ましい実施形態では、刻
み目は線形の溝状で、例えば、製造を容易にする。例えば、溝状の刻み目を有す
るポリプロピレンの基板からの放出を示す図３ＡないしＣを参照されたい。
詳細には、図３Ａはその中に溝状の刻み目を有する堆積前の基板の顕微鏡写真
である。図３Ｂは、その上に薬剤粉末を堆積した後の図３Ａの基板の顕微鏡写真
である。図３Ｃは、基板から薬剤を放出した後の図３Ｂの基板の顕微鏡写真であ
る。図４Ａないし４Ｃは、溝状のシリコン基板についての対応する一連の顕微鏡
写真を示している。図５Ａないし５Ｃ及び図６Ａないし６Ｃは、高倍率である以
外は、同じ一連の顕微鏡写真を示している。サイズを指示するため、１００ミク
ロンのバーが図４Ａないし４Ｃ及び図５Ａないし５Ｃに設けられ、１０ミクロン
のバーが図６Ａないし６Ｃに設けられている。
刻み目の深さまたは高くされた領域の高さは、選択された最小の粒子よりも、
約５％ないし約５０％、より好ましくは約５％ないし約２０％小さいなどのよう
に、吸入器から放出されるのに望ましい最小の粒子の大きさよりも、わずかに小
さいのが好ましい。
刻み目又は二つの高くされた領域の間の谷の幅は、放出されるべく選択された
最小粒子の直径よりも、たとえば、約５％ないし約２０％、好ましくは約１０％
ないし約２０％など、わずかに小さいことが好ましい。例えば、もし吸入器から
放出される粒子が約２ないし約６ミクロンの選択されたサイズを有するのであれ
ば、刻み目又は谷の幅は約１．８ミクロンであるのが好ましいであろう。好まし
くは、刻み目又は谷の直径は、呼吸に適する最小サイズの薬物粒子の直径より小
さい。例えば、谷の中心から高くされた領域の中心に計測された基板のピッチは
、約２ミクロンから約６ミクロンの範囲の粒子を投与するためには、約１ミクロ
ンないし約２．５ミクロンであることが好ましい。粒子サイズは、例えば、走査
電子顕微鏡を使用して決定することができる。
刻み目及び高くされた領域に加えて、薬剤と基板との間の接触表面積は、例え
ば、穴の空いた基板を用いて、減少させてもよい。さらに、かかる二以上の修正
を単一の基板に対して行ってもよい。粉体粒子に接触している表面の全表面領域
は、薬物粉末と最小の接触を有するように修正されるのが好ましい。
本発明は、他の面において、粉体粒子に接触している基板の表面を形成するた
めに材料を選択して使用するものである。好ましくは、材料は、ある面では、低
い表面エネルギに基づいて選択される。例えば、引用により、それらの全てが組
み入れられている、カエルブル（Kaelble）著：付着の物理化学（Physical Chem
istry of Adhesion）１４９頁から１６４頁（ジョンウィリー・アンド・サンズ
（John Wiley & Sons）1971年）を参照されたい。好ましくは、粉体粒子に接触
している表面の表面エネルギは、約１０ないし約２５ｄｙｎ／ｃｍの間であ。表
面が帯電していない場合には、表面が実質的に薬剤とファンデルワールス又は静
電気との相互作用を有しないのがより好ましい。さらに、材料は薬剤に対して化
学的に実質的に不活性であるのが好ましい。かかる表面に使用することができる
材料の例としては、ポリテトラフルオロエチレン（「テフロン」）などの
ベルフルオロ化されたポリマー、シリコン、シリコンアルミナセラミック、ポリ
マー性の光伝導体、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリプロピレンおよびポリ
エチレンが挙げられる。あるいは、ペルフルオロ化されたポリマーフィルムを適
用するように表面を処理してもよい。例えば、引用により、それらの全てが組み
入れられている、米国特許第４，２５２，８４８号を参照されたい。また、引用
により、それらの全てが組み入れられている第４回プラズマ化学国際シンポジウ
ム（Vol.1 1979）１５２頁ないし１６３頁のＳ．ペプレックとＪ．ヘルツ（S.Pe
prek and J.Hertz）編の「１．３−ペルフルオロジメチルシクロヘキサンのプラ
ズマ重合法により調製されたフルオロカーボンフィルムの特性」と題される章を
参照されたい。
また、粉体粒子に接触している表面を形成する材料は、粉体粒子に対する低化
学反応性に基づいて選択されるのが好ましい。例えば、もし、基板に堆積される
粉末が、帯電又はイオン化した粒子であるときは、基板の表面は帯電又はイオン
化していないのが好ましい。薬剤に接触している表面を形成するのに使用される
材料は、化学反応性を最小化するだけでなく、ファンデルワールスと薬剤の静電
気の付着性を最小化するように選択されるのが好ましい。
さらに、薬剤に接触している表面を形成するのに使用される材料は、特に柔軟
性が接触面積を増加させる傾向があるので、固く、曲げやすくないことが好まし
い。例えば、引用により、それらの全てが組み入れられているニールセン著 ポ
リマー及び複合物の機械的性質（マーセル・デッカー株式会社 ニューヨーク１
９７４年）の３６７頁から３６９頁を参照されたい。材料は、ポリスチレン、ポ
リメタクリル酸メチル、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレンテレ
フタレートおよびフェノール樹脂などの１０ｋｐ／ｍｍ2より大きいビッカース
硬度を有することが好ましい。
好ましくは、薬剤に接触している表面を作るのに使用される材料はポリマーで
ある。かかる表面に使用するのに好ましい材料は、ポリテトラフルオロエチレン
、シリコン、アルミナセラミック、アルミナ化された有機光伝導体、ポリビニル
カルバゾール、ポリカーボネート、ポリイミドおよびポリエチレンである。ある
実施形態では、刻み目はアルミナセラミックプリント板に設けられた溝である。
例
えば、図４ないし６を参照されたい。標準的な写真平版技術を使用して、そのよ
うなプリント板を作ることができる。ある実施形態では、２ミクロン間隔の溝を
有するダイスタンプが基板をエンボス加工するように使用され、それによって、
所望の刻み目を有する基板を作る。例えば、図３を参照されたい。
ある好ましい実施形態では、表面はフルオロシラン又はアミノシランなどのシ
ランによって処理される。ある実施形態では、ある場合、ポリイミドは化学的又
は静電的相互作用により粉末を付着するので、ポリイミドは好ましくないことが
ある。使用される材料、及び、表面処理をする場合には、表面処理は、薬剤的に
許容可能で、かつ、実質的に毒性を生じないことが好ましい。
基板の大きさと形は、応用例に基いて選択することができる。ある場合には、
例えば、基板は、ディスク状又はテープのように細長いであろう。好ましくは、
多数の投薬単位が基板上に堆積され、各投薬単位が、堆積した粉末を有しない基
板の領域によって分離された別々の領域にあるのが好ましい。好ましい実施形態
では、基板は無菌化と、湿気を含む環境に対する保護のためにシールされる。
本発明の吸入装置の利点の一つは、操作上、ハンマーなどの機械力を使用する
ことなく、粉末を放出することができる点にある。粉末を放出するために、機械
的な力を必要とすることは、例えば、吸入器を落とした際に、粉末が意に反して
放出されるということを意味する。
本発明の吸入器は、吸入時に、薬剤粉末が放出されるように設計されているが
、吸入前には、吸入器が薬剤を放出することがないことが好ましい。例えば、吸
入装置が、摂氏約６５度の温度及び約６５％の相対湿度の下で、約４８インチの
高さから、管内に落下させるような落下テストを受けた後にも、薬剤が基板上に
残っていることが好ましい。
本発明の好ましい態様では、吸入装置は、さらに、薬剤粉末の付着を防止する
構成を備えた口金を含んでいる。例えば、口金は、粉末粒子の付着に抗するよう
に選択された内部表面を有するのが好ましい。例えば、前記内部表面は、粉末の
放出を促進するために、その上に、上述した修正などの刻み目又は高くされた領
域を有するのが好ましい。口金の内部表面の表面積が、口金内の空気流の方向と
平行で、好ましくは、実質的に層流の空気流を生じさせる溝状の刻み目を使って
、
増大させられるのが好ましい。
本発明のさらに他の好ましい態様では、口金は、薬剤粉末の放出を促進させる
ために、多数の空気入口を有し、空気入口は各入口に接続されたチャネルを備え
ている。例えば、矢印が入口を指している図７を参照されたい。チャネルは、口
金の内部を、「空気入口穴」と称される開口を通して、周囲の大気に連通させる
。空気入口穴はある角度、好ましくは約２０度ないし約７０度、より好ましくは
約４５度の角度で、穴を空けるなどして、形成されるのが好ましい。好ましくは
、各チャネルは、対応する空気入口から約２０度ないし約７０度の角度で延びて
いる。より好ましくは、チャネルは、水平線と約４５度の角度をなしている。好
ましい実施形態では、チャネルは円筒状で、約０．１ｍｍないし約５ｍｍなど、
約５ｍｍより小さい直径を有し、あるいは、ある実施形態では、約０．１ｍｍよ
りも小さい直径を有している。口金は、粉末と基板との間の気流を最大化して、
吸入時に、粉末が基板から容易に放出されるように構成されることが好ましい。
ある好ましい実施形態では、約２個ないし約２０個の空気入口と対応するチャネ
ルがあり、他の好ましい実施形態では、約４個ないし約８個の空気入口がある。
空気穴は、患者の意に従って、或いは、シャッター機構を介して、自動的に開
閉され、空気流にかかわらず、圧力降下を一定に維持できることが好ましい。
各入口に連結されたチャネルを備えた多数の空気入口を有する本発明の吸入装
置の実施形態の例が、図８Ａ及び８Ｂにおいて、提供されている。図８Ａはチャ
ネル８３が取り付けられた空気入口８２を備えた口金９４を示している。シャッ
ター機構８４が、空気入口のいくつかに設けられる。口金９４は、堆積した薬剤
８７（図示せず）を有する基板８６と空気流で連通している。基板８６は細長い
テープの状をなし、リール９２によって提供され、リール９０によって巻き取ら
れる。基板は、リール８８によって巻き取られるシール（図示せず）を有する。
図８Ｂは、バッテリー９６によって駆動される電子式の放出機構（図示せず）を
さらに含む図８Ａの吸入器を図示している。
ある実施形態では、各空気入口は、チャネルを介して、個々の投与薬剤の一部
に接続されている。例えば、１００マイクログラムの投与薬剤は、４つの２５マ
イクログラム投与薬剤を４つの空気穴の各々に整列させることによって、投与す
ることができる。
呼吸に適する部分などの所望の大きさの粒子だけが吸入器の基板上に堆積され
るのが好ましい。装置は所望の粒子範囲で堆積した薬剤と共に使用されるのが好
ましく、しかも、好ましい実施形態では、望ましくない粒の大きさの範囲のかな
りの量が基板に捕らえられるので、非擬集化を促進するために、別の装置を必要
としない。従って、本発明によれば、薬剤を捕捉可能なねじれたチャネルなどの
非凝集化させる装置を必要とする吸入器を優る利点が得られる。ある薬剤の適用
では、吸入器によって投与される粒子の大きさは、好ましくは、約１５ミクロン
以下で、さらに好ましくは、約１０ミクロン以下である。
好ましい実施形態では、これと同時に出願された「乾燥粉末の放出性向上のた
めの電子手段を有する吸入装置（Inhaler Apparatus with an Electronic Means
for Enhanced Release of Dry Powders）」と称する同時係続中の出願で記述さ
れているように、吸入器の基板は、粉末の放出を電子的に補助する導電性の層を
備えている。
吸入器はまた、基板上に粉末を保持する電荷を中和するために、ダイヤモンド
チップエミッタ又は他の電子エミッタなどの電子エミッタを含む放出を促進する
他の機構を備えてもよい。これに代えて、例えば、その上に薬剤が堆積される基
板は、光が照射されたときに、薬剤を放出する光伝導性の基板であってもよい。電場の使用による放出性の向上
本発明はまた、導電層とその上の誘電層を含み、その上に堆積された薬剤を備
えた基板を含む吸入装置に、一部、向けられている。ある実施形態では、導電性
の層は基板に埋め込まれた少なくとも１つのワイヤを含み、他の実施形態では、
基板の導電層はメッシュなどの開口部を有している。導電層は電圧源に接続され
るのが好ましい。ある好ましい実施形態では、導電層は少なくとも１つの浮動電
極を含み、浮動電極によって決定されたパターンで、薬剤を基板上に堆積するの
が好ましい。
好ましい実施形態では、吸入器は、基板と接触することなく、基板の上方に位
置決めされた第２の導電層をさらに含んでいる。好ましくは、第２の導電層は開
口部を有しており、さらに好ましくは、第２の導電層の開口部は薬剤の粒子の平
均直径の約１．５倍の直径を有している。ある好ましい実施形態では、電圧源が
、基板中の導電層及び基板の上方の第２の導電層に接続される。基板中の導電層
の開口部が存在する場合には、開口部は、基板の上方の第２の導電層の開口部の
直径にほぼ等しい直径を有するのが好ましい。好ましくは、第２の導電層の開口
部は、薬剤の粒子の平均直径の約１．５倍の直径を有している。
他の好ましい実施形態では、吸入装置は基板の下方に位置決めされた第３の導
電層をさらに有し、電圧源が、好ましくは、基板の上方の第２の導電層及び基板
の下方の第３の導電層に接続される。
別の面においては、本発明は、吸入器から薬剤を放出する方法であって、
（ａ）その上に堆積された薬剤を有し、導電層及び誘電層を有する基板を備えた
吸入器と、前記導電層に接続された電圧源を準備し、（ｂ）前記電圧源を作動さ
せる方法を提供する。
好ましくは、電圧源は空気流と実質的に同時に作動され、約３００マイクロ秒
から約１ミリ秒の持続時間を有するパルスにより作動されるのが好ましい。使用
される電圧は、好ましくは、約５００ボルトから約２０００ボルトの範囲である
。
従って、別の面においては、本発明は、乾燥粉末の放出を向上させる電子的手
段を備えた吸入器を提供する。放出を向上させるための電子的手段は、本発明の
好ましい実施形態においては、導電層及び誘電層を有する吸入器の基板により提
供され、誘電層はその上に堆積した粉末と接触している。導電層は、ある面では
、堆積した薬剤の電荷に応じて、影像電荷を提供し、それによって、薬剤が誘電
層に付着するのを補助する力を提供するのに役立つ。誘電層は、十分に影像引力
を遮蔽して、基板が粉末に強固に付着するのを防止するのに十分厚いが、また、
吸入器が落下した際の衝撃力などに起因して、十分な影像引力により、早く粉末
が放出されすぎないようにするのに十分に薄いのが好ましい。
例えば、粉末粒子が、厚さｄ及びの５００ｘ重力の力に耐える誘電率ｅrを有
する誘電層上で、ｑ／ｍの電荷質量比を有するために、ｅoを空きスペースの誘
電率とし、ファンデルワールス引力を無視すれば、以下の方程式が適用される。
例えば、ｑ／ｍ＝３０ｍＣ／ｇ、ｍ＝７ｐｇかつｅr＝２と仮定すれば、ｄは
少なくとも７６ｍｍと同じくらいの大きさになる。実際には、多くの場合、保持
力はファンデルワールス引力のため、５００ｘｇより強いであろう。上記の方程
式は、基板の誘電性の層の好ましい厚さを決定する際の一般的な指針として使用
することができる。
吸入器の基板は、その上に、吸入の際に放出される堆積した粉末を有している
。粉末堆積の一手段は、出願番号０８／４７１，８８９号に記述された技術など
のイオンプリンティングである。しかしながら、粉末を基板に引き付けるために
、薬剤粉末の堆積前に、基板は予め帯電されていないのが好ましい。これに代え
て、静電的チャックが、堆積のために帯電した粉末を静電的に引き付けるのに、
好ましく使用される。例えば、ある好ましい実施形態では、基板自体が静電的チ
ャックを形成する。詳細には、基板の導電層は、ここにその全てが組み入れられ
ている（「静電的チャック」と題され、１９９６年４月９日に出願された）同時
係続中の特許出願番号０８／６３０，０５０号に記述された電荷影像のための浮
動電極を備えた静電的チャックの構成を有している。粉末は、ここにその全てが
組み入れられている（「音響ディスペンサー（Acoustic Dispenser）」と題され
、１９９６年４月９日に出願された）同時係続中の特許出願番号０８／６３０，
０４９号に記述された音響ディスペンサーを使って基板に堆積することができる
。
手短に言えば、電荷影像のための静電的チャックは、３つの層、好ましくは、
第４の任意の層を備えている。底部の層は低導電性の層で、それはまた、バッキ
ング電極として知られている。低導電性の層の上の第２の層は誘電体層である。
第３の層は誘電体層の上部の上方導電層で、この上方導電層は、浮動電極及び遮
蔽電極の２つのタイプの電極を有している。好ましい実施形態では、浮動電極は
他の導体から電気的に絶縁され、浮動電極と遮蔽電極の間にはギャップがある。
上方の導電層の上の第４の層は誘電体層で、それは好ましくは薬剤粉末と接触し
ており、この層の厚さは上記の数式の対象である。好ましくは、この層はポリイ
ミド又は高い絶縁耐力を有する他の材料で作られる。特定の理論に制限されない
のであれば、電位が遮蔽電極及びバッキング電極を横切って適用されるときは、
電荷の再分布が浮動電極上で生じると信じられている。電荷の再分布により、静
電帯電された対象物が浮動電極に対応するチャックの領域に引き寄せられ、その
結果、これらの領域内に堆積が生ずる。好ましくは、浮動電極と遮蔽電極の間の
ギャップ内に、高いフリンジング電界が存在するが、この電界は好ましくは電気
的な放出を引き起こすほど大きくはない。
例えば、電荷影像のための上方の導電層を備えた静電的チャックの断面概略図
である図１３、図１３の浮動電極の上面図である図１４を参照されたい。また、
その一部継続出願が同時に出願されている１９９６年４月９日出願の同時係続の
米国出願番号０８／６３０，０５０号（「静電的チャック（Electrostatic Chuc
ks）」）も参照されたい。例えば、図１３を参照すると、チャック１１１０は、
その上に誘電体層１１３０を備える下方の導電層１１２０を有している。誘電体
層はその上に上方導電層１１４０を有している。上方導電層１１４０は電気的に
接続されているが、遮蔽電極１１６０と浮動電極１１７０の間にギャップ１１５
０を備えている。上方導電層１１４０の上面図は図１４に示され、浮動電極１１
７０が中央に、浮動電極とそれを取囲んでいる遮蔽電極１１６０との間にギャッ
プ１１５０が設けられている。
電荷影像チャックの浮動電極は基板上の薬剤粉末の堆積のパターンを決定し、
粉末を基板上に保持する。粉末の堆積中に、電荷影像チャックは、電源に電気的
に接続され、堆積後に、電源との接続が断たれる。例えば、浮動電極は、吸入器
基板の個々の投与薬剤を空間的に決定するように構成することができる。例えば
、図１１Ａ及び図１１Ｂに図示された基板１０１の導電層１００を、電荷影像チ
ャックにすることもできる。このチャックの導電層は、本発明による粉末の放出
を電子的に補助するために使用することもできる。
詳細には、図１１Ａ及び１１Ｂはその上に堆積した薬剤を有する基板１０１の
概略断面図で、基板は、導電層１００と誘電体層１０５を有している。薬物１０
７に接触している基板１０１の表面１０３は、これとともに同時に出願され、「
乾燥粉末の向上した放出のために修正された表面を備える吸入装置」と題された
同時係属中の出願にしたがって、修正されるのが好ましい。放出が補助されて
いる間に、メッシュとして図示された導電層１０９が、基板の上方に位置させら
れ、電圧が、図１１Ｂで示されるように、これら２つの導電層を横切って適用さ
れる。
従って、本発明の一面によれば、患者による吸入の際、吸入器からの放出を促
進するための電子的機構を使って、粉末は放出される。好ましくは、基板中の導
電材料には電気的パルスが印加される。
ある好ましい実施形態では、基板が固いときなどは、吸入器の基板から薬剤を
放出するために、電位がチャック中の導電層に印加される。好ましくは、メッシ
ュなどの導電材料が、放出中に、基板と接触することなく、基板の上方に置かれ
、電位が基板とメッシュとの間に印加される。例えば、図１１Ｂを参照されたい
。
高電圧パルスが、メッシュと基板中の導電層とを横切って、印加され、放出を
開始させる。パルスは、吸入によって生じる空気流と同期し、かつ、これにより
、印加が開始されることが好ましい。例えば、吸入器は、吸入によって生じた空
気流に基いて、パルスを発生させるスイッチを有するのが好ましい。発生される
パルスは、約３００マイクロ秒ないし約１ミリ秒の持続時間を有することが好ま
しい。使用される電圧は、好ましくは、約５００から約２０００ボルトである。
基板は、あるいは、電荷影像チャックでない導電層を含むこともできる。例え
ば、基板は、メッシュを形成する多数の穴を備えた導電層を有していてもよい。
放出のために、穴を有する第２の導電層は、基板に接触することなく、基板の上
方及び下方に置かれる。基板の上方及び下方の２つの導電層の間を電気的に接続
することにより、基板からの粉末の放出を電子的に補助することができる。例え
ば、図１２Ａ及び１２Ｂを参照されたい。好ましくは、基板の上方又は下方に置
かれる導電層は、基板から約１ｍｍないし約２ｍｍの位置に配置される。放出中
に、高電圧パルスが二つの導電メッシュを横切って印加される。パルスは、吸入
によって生じた空気流と同期し、かつ、これにより、印加が開始されることが好
ましい。
図１２Ａ及び１２Ｂは、その上に堆積した薬剤を有する基板２００の図の断面
図で、基板２００はメッシュである。放出が補助されている間、メッシュとして
図示され、その中に穴を備えた２つの導電層２０２及び２０４は、基板の上方及
び下方に位置し、図１２Ｂに示されるように、電圧はこれらの２つの導電層を横
切って印加される。基板がその中に穴を有するときには、一方が基板の上方にあ
り、他方が基板の下方にある２つの導電層が、基板から薬剤を放出するのに使用
されるのが好ましい。特定の理論に制限されなければ、それらを横切って、電位
が印加された２つの導電層を用いると、その中に穴を備えた基板から、上方に、
口金に向かう粉末の放出を向上させることができると信じられている。好ましく
は、基板の厚さは約１ミルないし３０ミルである。
基板の導電材料がメッシュなどの穴を有する場合には、穴は、粉末のかなりの
量が放出されるように、空気流が最大となるように構成されるのが好ましく、好
ましい実施形態では、約６００ミクロンから約２ミリメートルの直径を有してい
る。メッシュはステンレスなどの金属で作られるのが好ましく、メッシュは、ポ
リテトラフルオロエチレン（「テフロン（ＴＥＦＬＯＮ）」）などの誘電体で被
覆されるのが好ましい。例えば、メッシュは口金の一部とすることができ、吸入
に先立って、一回の投薬と整列させられるのが好ましい。
あるいは、例えば、その上に、薬剤が位置している吸入器の基板は、その中に
埋め込まれた固い導電材料を有することもできる。例えば、基板はその中に埋め
込まれた１つ又は多数のワイヤを有していてもよい。好ましくは、導電体は金属
である。
電子的な補助のための電源が、好適な吸入器の例との関係において、図８Ｂに
示されており、図８Ｂは、バッテリー９６によって駆動される電子放出機構（図
示せず）を有する本発明の吸入装置の実施形態の概略図である。この実施形態で
は、多数の空気入口８２が、口金９４からの粉末の放出を増大させるように、各
入口に連結されたチャネル８３を有している。シャッター機構８４が、空気入口
８２の数個に設けられている。口金９４は、その上に堆積した薬剤（図示せず）
を有する基板８６と空気流で連通している。基板８６は細長いテープの形をなし
、それはリール９２によって供給され、リール９０に巻き取られる。基板はリー
ル８８によって巻き取られるシール（図示せず）を有している。
放出の電子的な補助は、粉末粒子に接触している基板の表面積の大きさを減少
させるための溝付きの刻み目を有する基板を使用することを含む放出を促進する
他の機構と組み合わせることができるが、放出を促進する他の機構は、このよう
な基板を使用する場合に限られない。
本発明の吸入器が、多くの形態の薬剤とともに使用することができ、経口投薬
に加えて、本発明の吸入器が、鼻への投薬とともに使用することができるという
ことは、当業者は理解するであろう。薬剤に該当する生物学的薬剤は、一般に、
細胞、ウイルス、器官または生物体の機能に変化を生じさせる薬（すなわち、医
薬品）を含む細胞、ウイルス、組織、器官または生物体に作用を及ぼすことので
きる化学薬品などの物質であるが、かかる薬に限定されるものではない。好まし
くは、生物体は哺乳類であり、さらに好ましくは、人間である。
上述のように、本願は、１９９６年６月１０日出願の米国出願番号０８／６６
１，２１２号（Attorney Docket ＤＳＲＣ１２２１２）及び１９９６年６月１０
日出願の米国出願番号０８／６６１，２１２号の一部継続出願(Attorney Docket
ＤＳＲＣ１１８９４)の優先権を主張するものである。これら優先権出願は、引
用により、その全てがこの開示の中に組み入れられている。
本発明を以下の限定的でない実施例によってさらに説明する。
実施例１ 修正された基板からの粉末薬剤の放出
修正されたポリプロピレン基板を、図３に示すように、フロン酸モメタゾンの
粉末薬剤の放出についてテストした。２ｃｍ2の正方形基板は最初に、微量天秤
上で数ミリグラムの重さがあった（「sub(ｍｇ)」）。次に、米国特許出願番号
０８／４７１，８８９号に記載されたイオンプリンティング技術を用いて、粉末
薬剤を基板上に堆積した。粉末雲を放出するために数回の空気のバーストを用い
て、薬剤を４つの網点に堆積させた。次いで、基板はその上の薬剤とともに重さ
が量られた（ｍｇで与えられた「sub+drug」）。薬剤の重さ（「drug(ｍｇ)」）
は、堆積後の基板の重さ（「sub+drug」）から堆積前の基板の重さ（「sub(ｍｇ
)」）を減ずることにより決定した。各データポイントごとに、２つの重さ測定
値を取り、２つの重さ測定値を平均した（「average」）。
粉末を放出させるために、図９に示されるように、基板を装置内に置き、吸入
器の口金をシリンダ９８に取り付けた。吸入器の口金は８つの空気入口を含み、
その各々は薬剤粉末の上昇を促進するために、口金と４５度の角度をなしたチャ
ネル（毛管）を有していた。基板からの粉末の放出は、口金を通して、基板に適
用された１５，３０，４５および５７リットル／分の４つの異なる空気の流量で
テストした。「流量」とは、吸入器からの薬剤の放出に使用された空気流量を指
す。薬剤の放出後に、基板の重さを量った（ｍｇで示された「sub-drug」）。基
板から放出された薬剤のパーセンテージ(「％drug」)を、放出後に残った薬剤の
重さと放出前の薬剤の重さを使って決定した。「湿度／温度」はテスト時の湿度
のパーセンテージ及び周囲の温度（華氏）を指す。結果は以下の表１〜２で示さ
れている。表３は、３つの流量の各々に対する薬剤放出の平均パーセンテージ及
び標準偏差をによって、表１〜２のデータをまとめたものである。表３のデータ
は、図２Ｆにおいて、グラフで表わされる。 実施例２ 修正されていない基板に対する修正された基板の比較
吸入薬剤の約５０ｍｇのドットを２ｃｍ2のポリプロピレン基板に、出願番号
０８／４７１，８８９号（１９９５年６月６日出願の「薬剤粉末を基板の予め決
められた領域に静電気的に堆積させるための方法と装置」（Methods and Appara
tus for Electrostatically Depositing a Medicament Powder Upon Predefined
Regions of a Substrate））に記載したイオンプリンティング法を使って堆積
させた。薬剤の重さは、微量天秤を使用して確かめた。
その上に堆積した薬剤を有する吸入器の基板からの薬剤の放出を、図９に示す
装置を使ってテストした。図９を参照すると、配管９７に取り付けられた真空源
（図示せず）を使用して、空気流を発生させた。配管９７は、吸入器の口金（図
示しない）に取り付けるため、シリンダ９８に取り付けられた。口金は８つの空
気入口を含み、その各々は口金に対して４５度の角度をなしたチャネル（毛管）
を有していた。空気流量を測定するため、流量計９９を使用した。２つの異なる
基板の各々の３つのサンプルをテストした。第１の基板は、図３に示されるよう
に、溝付きの表面を有し、第２の基板は修正されていない平らな表面を有してい
た。両基板はポリプロピレンで作った。テストの結果は以下の表４に示される。
上記データは、図１０において、グラフにより表わされ、それは溝状の刻み目
を備えた基板からの薬剤の放出が、修正されていない基板からの放出よりもはる
かに大きいこと示している。
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フロントページの続き
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，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，
ＶＮ
(72)発明者 リーヴェンバーグ ハワード クリストフ
ァー
アメリカ合衆国 ニュージャージー州
08540 プリンストン フォンテイン コ
ート 16
(72)発明者 デザイ ニーティン
アメリカ合衆国 ニュージャージー州
08550 プリンストン ジャンクション
アムヘレスト ウェイ ７