JP2000511196A

JP2000511196A - 放射能標識ｄ４受容体リガンド

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Publication number: JP2000511196A
Application number: JP10500029A
Authority: JP
Inventors: ポラック，アルフレッド; ダン―ダフォールト，ロバート; ソーンバック，ジョン
Original assignee: レザリューションファーマスーティカルズインコーポレーテッド
Priority date: 1996-05-31
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 2000-08-29
Also published as: CA2256351A1; EP0912566A1; AU2759897A; US5725838A; WO1997046558A1

Abstract

(57)【要約】開示されているのは、in vivoでＤ4受容体に有効な、下式（式中、Ｒはヨード、トリ（低級アルキル）錫および放射性同位体標識ヨウ化物から選ばれ、Ｒ¹はＨおよびアルコキシカルボニルから選ばれるが、ただし、Ｒ¹がＨのときはＲはヨードではない。）の化合物およびそれらの前駆体である。放射線医薬組成物はヒト脳内のＤ4受容体の局在を描像するのに特に有効であり、従ってＤ4受容体が示唆される精神分裂病その他の医療条件の診断の助けとなり得る。

Description

【発明の詳細な説明】放射能標識Ｄ４受容体リガンド本発明は医療診断薬の分野において脳組織中のＤ４受容体の位置のイメージをとるのに用いられる放射能標識化合物に関する。発明の背景神経伝達ドーパミンを結合する神経細胞受容体は少なくとも５つの構造的に異なる一群の蛋白を構成しているが、これは現在組み替えＤＮＡ技法を用いて製造することができる。これらの技法はドーパミン受容体を膜に取り込む再生可能で均質な基質を提供するのみ応用されており、この膜を用いて化学ライブラリーをスクリーニングしてＣＮＳ活性医薬の可能性のあるものを同定していた。最近得られた証拠によれば、精神分裂病の病因においてＤ4に分類されるドーパミン受容体を示唆している。この受容体の機能に干渉する能力をもつ化合物は、健常人の６倍のレベルで精神分裂病患者に存在するため、これらの化合物がこの病気の処置に有効であることが示唆されている(Seeman et al.,Nature,1993,365-441)。従って、Ｄ4受容体に高い親和性を示す化合物を提供することが望ましいであろう。現在医薬として販売されているドーパミン受容体リガンドはＤ4受容体に対して消耗の親和性と拮抗性を示すが、それでもドーパミン受容体関連物質、特にＤ 2受容体型、に非選択的に相互作用する結果、変更された運動機能（altered mot or function）および頻脈を含む顕著な副作用を生じる。医療診断の場面では、このＤ4受容体における非選択的結合はＤ4型のドーパミン受容体の特異的な局在および罹患率（prevalence）の正確な像を生成するのを妨げる。従って、放射能標識された状態で、診断描像目的に適した親和性と選択性をもってＤ4受容体に結合する化合物を提供することが望ましい。単一フォトン放出トモグラフィー（断層撮影法）（ＳＰＥＣＴ）のような診断描像技法と組み合わせて用いるとそのような放射能標識化合物は精神分裂病その他のＤ4受容体異常と連合した医学的状態を診断するのに特に有用であろう。発明の開示本発明の一実施形態に従えば、式(I) （式中、Ｒはヨード(iodo)、トリ（低級アルキル）錫および放射性同位体標識ヨウ化物から選ばれ、Ｒ¹はＨおよびアルコキシカルボニルから選ばれるが、ただし、Ｒ¹がＨのときはＲはヨードではない。）の化合物が提供される。本発明の別の実施の形態に従えば、式(I)の化合物（Ｒ¹はＨおよびアルコキシカルボニルから選ばれる）化合物の製造方法であって、式(I)の化合物（Ｒはトリ（低級アルキル）錫であり、Ｒ¹はアルコキシカルボニルである）を放射性同位体標識ヨウ化物と酸化剤と酸の存在下で処理した後、アルコキシカルボニル保護基を同一反応器中で酸性脱保護条件下で除去する製造方法が提供される。本発明のさらに別の実施の形態に従えば、式(I)（Ｒは放射性同位体標識ヨウ化物およびＲ¹はＨである）の化合物、および生理的緩衝食塩水のような製薬上許容し得る担体とを含んでなる放射能医薬組成物が提供される。本発明のさらなる実施の形態に従えば、生体内（in vivo）でＤ4を描像する方法であって、患者に有効料の上記放射能医薬組成物を投与し、ついで脳のＤ4 受容体部位における該組成物をその蓄積に従って描像する方法が提供される。発明の詳細な説明本明細書において用いる低級アルキルという用語は炭素数１〜６の直鎖状アルキル残基および炭素数１〜６の分枝状アルキル残基をいい、メチル基、n-ブチル基、1-メチルエチル基等を含む。本明細書において用いる低級アルコキシカルボニルという用語は炭素数２〜６の直鎖状および分枝状アルコキシカルボニル残基をいい、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびt-ブトキシカルボニル基等を含む。本発明の化合物は式(I)（ＲおよびＲ¹は上記の通り）の化合物である。本発明の一実施態様においてはＲはトリ（低級アルキル）錫である。好適な実施態様においては、Ｒはトリブチル錫またはトリメチル錫である。本発明の他の実施態様では、Ｒは放射性同位体ヨウ化物であり、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉおよび¹³¹Ｉを含む。好適な実施態様においては、Ｒは¹²³Ｉである。本発明の実施態様では、Ｒ¹はＨおよびアルコキシカルボニルから選ばれる。好適な実施態様では、Ｒ¹はＨおよびt-ブトキシカルボニルから選ばれる。さらに好適な実施態様では、Ｒ¹はt-ブトキシカルボニルである。式(I)（Ｒ¹はＨおよびＲは放射性同位体標識ヨウ化物）の化合物は、式(I)（Ｒはトリ（低級アルキル）錫であり、Ｒ¹はＨである）の化合物を上述の放射性同位体標識ヨウ化物源、例えば放射性同位体標識ヨウ化ナトリウム（例えば1Ｎ NaOH溶液にしたもの）と、アルコール溶液中で酸と酸化剤の存在下に反応させることにより調製することができる。好適な条件としては、エタノール中で過酸化水素および塩酸を用いる。好適な方法では、式(I)（Ｒ¹はＨおよびＲは放射性同位体標識ヨウ化物）の化合物は、式(I)（Ｒはトリ（低級アルキル）錫であり、Ｒ¹はアルコキシカルボニルである）の化合物を上述の放射性同位体標識ヨウ化物源と反応させ、ついで同一の反応器中で酸性条件下、アルコキシカルボニル保護基を除去することにより調製される。式(I)（Ｒ¹はＨおよびＲはトリ（低級アルキル）錫である）の化合物を生成するために、適当に置換されたピペラジン誘導体は1Ｈ−ピロロ「２，３−ｂ」ピリジンを水性緩衝溶液中、例えば酢酸ナトリウムおよび酢酸の水溶液中、ホルムアルデヒドの存在下でカップリングさせる。1Ｈ−ピロロ「２，３−ｂ」ピリジンは市販されているか、あるいは当業者に公知の方法により調製できる。このように、１−[４−（トリ低級アルキル錫）フェニル]ピペラジンは１−（４−ヨードフェニル）ピペラジンからヘキサ（低級アルキル）錫試薬と標準パリジウム−触媒を用いたクロスカップリング条件、例えば１，２−ジメトキシエタンのような不活性溶媒中触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、５０〜１００℃、好ましくは８５℃、で反応させることにより調製することができる。１−（４−ヨードフェニルピペラジンは、１−フェニルピペラジンから、親電子性ヨード試薬と酸性水性条件下で反応させることにより、例えば１−フェニルピペラジンを酢酸／水（３：１）中で処理することにより（ Hanson et al.,J.Heterocyclic Chem.,1985,22:47）調製することができる。式(I)（Ｒ¹はアルコキシカルボニルであり、Ｒはヨードまたはトリ（低級アルキル）錫である）の化合物は、式(I)（Ｒ¹はＨであり、Ｒはヨードまたはトリ（低級アルキル）錫である）の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下、０℃〜５０ ℃の範囲の温度で、好ましくはほぼ室温で反応させることにより調製することができる。適当な塩基としては、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、またはトリエチルアミンがある。適当な不活性溶媒としては、クロロフォルム、ジクロロメタン、またはアセトニトリルがある。好適な条件はジクロロメタン中の水酸化カリウムである。ジアルコキシジカルボン酸塩化合物は容易に入手し得る保護基試薬である。式(I)（Ｒ¹はアルコキシカルボニルであり、Ｒはトリ（低級アルキル）錫である）の化合物は、式(I)（Ｒはヨードであり、Ｒ１はアルコキシカルボニルである）の化合物を上述の標準パラジウム−触媒を用いたクロスカップリング条件下でへキサ（低級アルキル）二錫化合物と反応させることにより調製することができる。本発明の好適な実施態様では、上記化合物は、３−[４−（４−¹²³Ｉ−フェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−[４−（４−¹²⁵Ｉ−フェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−[４−（４−¹³¹Ｉ−フェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−｛４−[４−（トリブチル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝−メチル− １Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−[４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１―（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−｛４−[４−（トリメチル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝−メチル− １−（ｔ−ブトキシカルボニル）―ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；および３−｛４−[４−（トリメチル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝−メチル− １Ｈ―ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンから選ばれる。本発明のさらに好適な実施態様では、上述の化合物は３−[４−（４−¹²³Ｉ−フェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−｛４−[４−（トリブチル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝−メチル− １Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−[４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１―（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−｛４−[４−（トリメチル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝−メチル− １―（ｔ−ブトキシカルボニル）―ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；および３−｛４−[４−（トリメチル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝−メチル− １Ｈ―ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンから選ばれる。本発明の化合物（Ｒは放射性同位体ヨウ化物である）は、該化合物を前進的に問うよするのに適した任意の生理学的および放射線的に許容し得るベヒクルとともに放射線医薬組成物として処方される。そのようなベヒクルに含まれるのはリン酸緩衝生理食塩溶液であり、例えばｐＨ7.4に緩衝されている。本発明の化合物は患者に適当な薬用量（例えば、１〜１０ｍＣｉ）で静脈注射、点滴（infusion）により投与して脳内に局在された化合物の像を例えばγ線カメラを用いて撮像することが意図されている。さらに、本発明の方法は精神分裂病が疑われる患者の診断に有効に適用できることが意図されている。これらの患者に対しては、健康な患者の脳に関する放射能標識化合物の強度を決定することにより診断を適用または確認することができるが、像強度が大きいほどＤ4受容体の過多を示唆し、従って、精神分裂病状態を示唆する。実施例１：１−（４−ヨードフェニル）ピペラジンの調製標記化合物の調製を、一塩化ヨウ素（1.2g、7.4ミリモル）の酢酸／水（3:1、７ｍｌ)懸濁液を１−フェニルピペラジン（1.09g、6.7ミリモル）の酢酸／水（3 :1、５ｍｌ）溶液に50℃で添加することにより行った。反応液を攪拌し55℃で１時間加熱し、次いで室温で１時間攪拌した。この溶液を砕氷100ｍｌに注ぎ、4Ｎ NaOHでｐＨを13に調整した。次いで、生成物をジクロロメタン（２×100ｍｌ）に抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を淡黄色固体（1.4g、72.5％）として得た。実施例２：１−[４−（トリ低級アルキル錫）フェニル）ピペラジンの調製１−（４−ヨードフェニル）ピペラジン（50ｍｇ、0.174ミリモル、１当量）およびヘキサ（低級アルキル）二錫（0.208ミリモル、1.2当量）の１，２−ジメトキシエタン（7.5ｍｌ）溶液にアルゴン下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（O）（0.1当量）を添加した。反応液を４〜８時間還流した後、セライトを通して濾過し、メタノール（10ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して相当する生成物をシリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム水溶液（50:7:1）を溶出剤として用いた分離用薄層クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固体として得た。上記の手順を用いて下記の化合物を調製した。 (a)１−[４−（トリブチル錫）フェニル]ピペラジン、ヘキサ（ｎ−ブチル）錫から。実施例３：３−［４−（４−置換フェニル）ピペラジン−１−イル]メチル− １Ｈ−ピロロ[２，３−b]ピリジン類１−[４−（置換）フェニル]ピペラジン（０．２５ミリモル、１当量）、ホルムアルデヒド（0.3ミリモル、1.2当量）および酢酸ナトリウム（0.25ミリモル、１当量）の酢酸／水（３００μｌ、2:1）溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで1 Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（0.25ミリモル、１当量）を添加し、得られた溶液を一夜攪拌した。水酸化アンモニウム（水溶液、30％、１ｍｌ）を添加し、姿勢物を酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。相当する生成物をシリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム水溶液（50:7:1）を溶出剤として用いた分離用薄層クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固体として得た。上記の手順を用いて下記の化合物を調製した。 a)３−[４−（４−ヨードフェニルピペラジン−１−イル]メチル−1Ｈ−ピロロ[ ２，３−ｂ]ピリジン、１−（４−ヨードフェニル）ピペラジン（実施例１）から、黄色固体（51ｍｇ、49％）。実施例４：３−[４−（４−ヨードフェニルピペラジン−１−イル]メチル−１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンの合成３−[４−(４−ヨードフェニルピペラジン−１−イル]メチル−1Ｈ−ピロロ[ ２，３−ｂ]ピリジン（実施例3a、0.5ミリモル、209ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にアルゴン下粉末ＫＯＨ（1.0ミリモル、56ｍｇ）を添加した後、ジ−ｔ−ブチル・ジカーボネート（0.55ミリモル、120ｍｇ）を添加した。反応液を室温で１時間攪拌した。この溶液を濾過し、濃縮して黄色油状固体とした。生成物をシリカゲル上でヘキサン（1％トリエチルアミンとともに）中30〜50％酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。プールした画分を濃縮して標記化合物を白色固体（190ｍｇ、73％）として生成した。ＭＨ⁺519.40。実施例５：３−｛４−[４−（トリメチル錫フェニル）ピペラジン−１−イル] メチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ[２．３−ｂ]ピリジンの合成３−[４−（４−ヨードフェニルピペラジン−１−イル]メチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン(実施例４、0.10ミリモル、52 ｍｇ)およびヘキサメチル二錫（0.105ミリモル、34.5ｍｇ）の乾燥ジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液にアルゴン下テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（0.010ミリモル、12ｍｇ）を添加した。反応器に冷却器を取り付け、60℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、短いシリカゲル床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。生成物を50％酢酸エチル・ヘキサン溶液１％ＴＥＡで展開した分離用シリカ・クロマトグラフィーで濃縮精製して標記化合物を淡黄色油（30ｍｇ、54％）として得た。ＭＨ⁺計算値555.38、測定値555.44。実施例６：３−｛４−[４−（放射性同位体ヨード）フェニル]ピペラジン−１ −イル｝メチル−1Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンの調製方法Ａ：３−｛４−[４−（トリ低級アルキル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝メチル−1Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（50〜200μｇ）のジクロロメタン（30 0μｌ）溶液を２ｍｌバイアル中の隔壁を通して該溶液にアルゴンを通すことにより濃縮して油状にした。次いでエタノール（300μｌ）を添加し、得られた溶液をかき混ぜて完全に溶解させた。放射性同位体標識ヨウ化ナトリウム（0.1Ｎ NaOH中６μｌ）のエタノール（300μｌ）溶液を反応バイアル中で調製し、これに順次、３−｛４−[４−（トリ低級アルキル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝メチル−1Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン、塩酸（0.3Ｎ、17μｌ）および過酸化水素（３％、100μｌ）を添加した。得られた溶液をかき混ぜ、十分に遮蔽し１５分間室温で栓をしたままにした。ヒュームフード（集煙用天蓋）に通気口を開けた後、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液(150ｍｇ/ｍｌ、100μｌ)、炭酸ナトリウム（飽和、60μｌ)、および食塩水（100μｌ）を添加し、生成物をジクロロメタン（300μｌ）に抽出した。有機層を分離し、分析し、ＨＰＬＣで精製した。方法Ｂ：３−｛４−[４−（トリ低級アルキル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝メチル−１−（アルコキシカルボニル）ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（200μｇ）の溶液をエタノール（100μｌ）に溶解した。３ｍｌの反応バイアル中のNa¹²³Ｉ溶液（0.1Ｎ NaOH中2ｍＣｉ）にエタノール（200ｍｌ）を添加した。順次、塩酸 (１Ｎ、100μｌ）、３−｛４−[４−（トリ低級アルキル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝メチル−１−（アルコキシカルボニル）ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンおよび過酸化水素(３％、新規調製(fresh)、100μｌ)。得られた溶液をかき混ぜ、十分に遮蔽し１５分間室温で栓をしたままにした。ヨウ素化反応は１５分後完了したが、保護基の加水分解は１時間を要して終了した。次いで、ヒュームフードの隔壁に開口し、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液(150ｍｇ/ｍｌ、100μｌ) 、炭酸ナトリウム(飽和、60μｌ)、および食塩水（100μｌ）を添加した。生成物をジクロロメタン（300μｌ）に抽出し、注射器で注意深く取り出した。有機層は所望の生成物を含有していた。ＨＰＬＣ分析を用いて生成物の滞留時間を真性無標識生成物並びに出発材料および中間体の滞留時間と比較することにより結果を確認した。ピリジン方法Ｂを用いて下記の化合物を調製した：３−［４−（４−¹²³I−フェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−1Ｈ−ピロロ [２，３−ｂ]、３−｛４−[４−（トリメチル錫フェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（実施例５）から。実施例７：受容体結合親和性実施例３の化合物のＤ2およびＤ4受容体結合親和性をＷＯ95/17400（引用により本明細書に導入される）に記載されているとおりに³Ｈ−スピペロン（spipero ne）の結合を還元する能力を参照化合物クロザピン（clozapine）と比較して評価した。試験化合物の３Ｈ−スピロペロン結合を還元する効能は受容体に対する結合親和性に直接的に相関している。手短にいえば、Ｄ4受容体はヒトＤ4受容体（Ｄ4.2サブタイプ）で安定にトランスフェクトされたＨＥＫ298細胞から得られた膜製剤の形で利用される。Ｄ2受容体はヒトＤ2受容体（短いアイソフォルム）でトランスフェクトされたＧＨ₄Ｃ₁ （ラット脳下垂体）細胞から得られた膜製剤の形で利用される。全スピペロン結合アッセイは500μｌ（タンパク50μｇ）の膜ホモジネートを900μｌのインキュベーション緩衝液および100μｌ（終濃度0.25ｎＭ）の³Ｈ−スピペロンに添加することにより開始した。結合反応を停止してサンプルを真空下で濾過し、次いで濾液を３回５ｍｌ氷冷50ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ7.4）で洗浄した。個々の濾過ディスクをシンチレーション・バイアル(]Biovials、Bechman)に置いた。レディ・プロテイン・プラス（Ready Protein Plus）液体シンチラント（scintillan t）（５ｍｌ、Beckman）を添加し、バイアルを３時間室温で平衡化したのち液体シンチレーション分光分析（Beckman LSC 6500）によりカウントして全結合（Ｂ_T ）を測定した。Ｄ4に対する非特異的結合は膜ホモジネート、³Ｈ−スピペロンおよび新鮮なドーパミンをインキュベートすることによりアッセイした。濾液を上述の全結合アッセイと同じ手順を用いてカウントして非特異的結合価（ＮＳＢ）を得た。Ｄ2 に対する非特異的結合を、ドーパミンの代わりに(−)−スピペロンを用いた以外は、同様に評価した。置換を評価するために、膜ホモジネートをＤＭＳＯに溶解した³Ｈ−スピペロンおよび試験化合物とともにインキュベートした。濾液を上述の全結合アッセイと同じ手順を用いてカウントして置換結合価（Ｂ_D）を得た。試験化合物をはじめ１および0.1μＭでアッセイし、次いで中央薬用量が³Ｈ− スピペロン結合の約50％阻害を引き起こすように選ばれた濃度範囲でアッセイした。試験化合物の不存在下での特異的結合（Ｂ_O）は全結合（Ｂ_T）マイナス非特異的結合（ＮＳＢ）であり、同様に特異的結合（試験化合物の存在下）（Ｂ）は置換結合（Ｂ_D）マイナス非特異的結合（ＮＳＢ）の差である。IC₅₀は阻害応答曲線、％Ｂ/Ｂ_O対試験化合物濃度の対数の対数（logit-log）プロットから決定される。 Kiはチェングおよびプルシュトッフ変換により計算される： Ki=IC₅₀／（１＋[Ｌ]/Ｋ_D） (上式中、[Ｌ]はアッセイに用いた³Ｈ−スピペロンの濃度であり、Ｋ_Dは同じ結合条件下で独立に測定される³Ｈ−スピペロンの溶解定数である)。アッセイ結果（Ki）を下表に報告するが、明らかに本発明化合物のＤ4選択性を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ダン―ダフォールト，ロバートカナダ国オンタリオ州エヌ１エイチ１エックス２ゲルフ，マークサムロード 30 (72)発明者ソーンバック，ジョンカナダ国オンタリオ州エム４ヴイ１イー８トロント，ポプラープレインズクレセント６

Claims

【特許請求の範囲】１．式(I) （式中、Ｒはヨード、トリ（低級アルキル）錫および放射性同位体標識ヨウ化物から選ばれ、Ｒ¹はＨおよびアルコキシカルボニルから選ばれるが、ただし、Ｒ¹ がＨのときはＲはヨードではない）の化合物。２．Ｒがトリ（低級アルキル）錫である請求項１記載の化合物。３．Ｒがトリブチル錫およびトリメチル錫から選ばれる請求項２記載の化合物。４．Ｒ¹がＨである請求項１記載の化合物。５．Ｒ¹がｔ−ブトキシカルボニルである請求項１記載の化合物。６．Ｒ¹がｔ−ブトキシカルボニルである請求項４記載の化合物。７．Ｒが放射同位体標識ヨウ化物である請求項４記載の化合物。８．Ｒが¹²³Ｉである請求項７記載の化合物。９．３−[４−（４−¹²³Ｉ−フェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１Ｈ − ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−[４−（４−¹²⁵Ｉ−フェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−[４−（４−¹³¹Ｉ−フェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−｛４−[４−（トリブチル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝−メチル− １Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−[４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１―（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；３−｛４−[４−（トリメチル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝−メチル− １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；および３−｛４−[４−（トリメチル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝−メチル− １Ｈ―ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンから選ばれる化合物。１０．３−[４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−１−(t −ブトキシカルボニル)−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；および３−｛４−[４−（トリメチル錫）フェニル]ピペラジン−１−イル｝−メチル− １―（ｔ−ブトキシカルボニル）―ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンから選ばれる請求項９記載の化合物。１１．式(I)（Ｒは放射同位体ヨウ化物であり、Ｒ¹はアルコキシカルボニルである）の化合物のインドール窒素上の保護基を酸と反応させることにより除去する工程を含む、請求項１記載の式(I)（Ｒは放射同位体ヨウ化物であり、Ｒ¹は水素である）の化合物の製造方法。１２．式(I)（Ｒはトリ（低級アルキル錫）であり、Ｒ¹はアルコキシカルボニルである）の化合物を酸化剤および酸の存在下、放射性同位体標識ヨウ化物源と反応させる工程を含む、請求項１記載の式(I)（Ｒは放射性同位体ヨウ化物であり、Ｒ¹はアルコキシカルボニルである）の化合物の製造方法。１３．式(I)（Ｒはトリ（低級アルキル錫）であり、Ｒ¹はアルコキシカルボニルである）の化合物を、放射性同位体標識ヨウ化物源、酸化剤および酸で処理してインドール窒素上のアルコキシカルボニル基の除去および放射性同位体ヨウ素化物の付加を同一反応器内で達成する工程を含む、請求項１記載の式(I)（Ｒは放射性同位体ヨウ化物であり、Ｒ¹はＨである）の化合物の製造方法。１４．３−｛４−[４−（トリ低級アルキル錫）フェニル]ピペラジン−1Ｈ− ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンを、酸化剤および酸の存在下、放射性同位体標識ヨウ化物源と反応させる工程を含む、請求項１記載の式(I)（Ｒは放射性同位体ヨウ化物であり、Ｒ¹はＨである）の化合物の製造方法。１５．ヘキサ（低級アルキル）二錫試薬を標準パラジウム触媒を用いるクロスカップリング条件下で、 (a) 請求項１記載の式(I)（Ｒはヨードであり、Ｒ¹はアルコキシカルボニルである）の化合物と反応して式(I)（Ｒはトリ（低級アルキル）錫であり、Ｒ¹はアルコキシカルボニルである）の化合物を製造するか、あるいは (b) ３−[４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル]メチル−1h−ピロロ[２，３−Ｂ]ピリジンと反応させてしき(I)（ｒはトリ（低級アルキル）錫であり、Ｒ¹はＨである）化合物を製造する工程を含む方法。１６．式(I)（Ｒはヨードまたはトリ（低級アルキル）錫であり、Ｒ¹はＨである）の化合物を塩基の存在下、ジアルコキシジカーボネートで処理する工程を含む、請求項１記載の式(I)（Ｒはヨードまたはトリ（低級アルキル）錫であり、Ｒ¹はアルコキシカルボニルである）の化合物の製造方法。１７．１−[４−（トリ（低級アルキル錫）フェニル]ピペラジンを1Ｈ―ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンと緩衝水溶液中でホルムアルデヒドの存在下、反応させる工程を含む、請求項１記載の式(I)（Ｒはトリ（低級アルキル）錫であり、Ｒ¹はＨである）の化合物の製造方法。１８．放射線医薬的に許容し得る担体およびヒトの脳の描像に有効な量の請求項７記載の化合物を含む放射線医薬組成物。１９．放射線医薬的に許容し得る担体およびヒトの脳の描像に有効な量の請求項８記載の化合物を含む放射線医薬組成物。２０．患者の全身に請求項１８記載の放射線医薬組成物を投与する工程を含むヒトの脳の放射線描像方法。２１．患者の全身に請求項１９記載の放射線医薬組成物を投与する工程を含むヒトの脳の放射線描像方法。