JP2000510110A - 抗酸化化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の新規な抗酸化的使用、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を用いる治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】 抗酸化化合物 発明の分野 本発明は、生命維持に必要な器官、特に心臓血管系、例えば、心臓、中枢神経 系および腎臓系の器官を酸化的組織損傷から保護するための、酸素ラジカルスカ ベンジャーとしてまたは抗酸化剤としての式Ｉの化合物の新規な医療利用、およ び酸素ラジカルスカベンジャーとしてまたは抗酸化剤として式Ｉの化合物を使用 する治療方法に関する。特に、本発明は、器官再潅流障害の予防、特に心臓保護 、すなわち、心筋梗塞に関連した外傷性および外傷後損傷からの心臓血管系の保 護、神経保護、すなわち、卒中に関連した外傷性および外傷後損傷からの中枢神 経系の保護、および腎臓保護に有用な医薬組成物の製造に関する本発明の化合物 の新規な使用を提供する。 発明の背景 例えば、急性心筋梗塞に見られるように、生命維持に必要な器官の疾患誘導さ れた虚血性外傷に関連した罹患率および死亡率は、先進世界における主要な健康 問題を示す。 考慮すべき生化学的、生理学的および薬理学的証拠は、心臓虚血／再潅流障害 における酸素フリーラジカル誘導の脂質過酸化（ＬＰＯ）の発生および重要性を 支持する(Meerson，F．Z．et al.，Basic Res．Cardiol．（1982）77，465-485 ；Downey，J．M.，Ann．Rev．Physiol．(1990)52，487-504)。虚血性心筋の再酸 素化が組織内でＯ₂およびＨ₂Ｏ₂の生成を導き、それが遷移金属イオン存在下で 、高反応性ヒドロキシルラジカル（ＯＨ）に転換され、ＬＰＯ、ラジカル連鎖反 応を開始させて、無傷細胞膜における変化および組織損傷を導き得ることが提唱 されてきた(McCord，J．M.，N．Engl．J．Med.(1985)，312，159-163；McCord， J．M.，Fed．Proc.，（1987）46，2402；Kagan，V.E.，Lipid Peroxidation in Biomembranes，（1988）CRC Press，Boca Raton Florida)。実 験的心筋梗塞におけるＬＰＯの著しい活性化、ならびに一時的な虚血後の再酸素 化が証明された(Meerson et al.，1982:Rao et al.，Adv．Exp．Med．Biol.，（ 1983）161，347-363)。筋細胞または全心臓のオキシダント生成系への曝露は、 心臓の筋小胞体のＡＴＰ−依存性Ｃａ⁺⁺封鎖系の不活性化を包含する重症の損傷 を生じた(Halliwell，B．and Gutterige，J．M．C．Free Radicals in Biology and Medicine，2nd ed.，（1989）Clarendon Press，Oxford，England，442-444 )。また、血漿ＬＰＯレベルにおける有意な増加は、近年、心筋梗塞患者におい て、特に、発作後の最初の４８時間で報告されている(Loeper et al.，Clinica Chimica Acta，（1991）196，119-126)。虚血に伴う組織損傷におけるＬＰＯお よび酸素ラジカルの重要性は、さらに、別種の虚血モデルにおける天然および合 成抗酸化剤、例えば、ビタミンＥおよびラザロイド（lazaroid）U-74500A（Levi tt，M．A.，Clin．Res．（1991）39，265A）または抗酸化酵素、例えば、スーパ ーオキシド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）およびカタラーゼの保護効果によって支持 される(再考にはHalliwell and Gutteridge，1989を参照のこと)。 先進世界における、生命維持に必要な器官、特に、心臓を包含する心臓血管系 、脳を包含する中枢神経系および腎臓系の器官の疾患誘導された虚血性外傷の高 発生率に、これらの外傷を受けている患者の高生存率を伴うには、かかる外傷の 発生を予防し、外傷後の回復における患者の生命維持に必要な器官を器官虚血性 再潅流障害から保護する薬剤の必要性が大いにある。 発明の概要 第１の態様において、本発明は、生命維持に必要な器官を酸化的損傷から保護 するための、酸素ラジカルスカベンジャーとしてまたは抗酸化剤としての式Ｉの 化合物の新規な医療利用を提供する。特に、本発明は、器官再潅流障害の予防に 有用な、特に心臓保護、神経保護および腎臓保護に有用な医薬組成物を製造する ために、本発明の化合物の新規な使用を提供する。 第２の態様において、本発明は、また、哺乳動物において疾患誘導された虚血 性外傷を受けた器官に対する酸化的組織損傷の予防、特に心臓保護、神経保護お よび腎臓保護のための治療方法であって、治療の必要性のある哺乳動物、好まし くはヒトに対して有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を内部投 与することからなる方法を提供する。特に、式Ｉ化合物の好ましい医薬上許容さ れる塩は、塩酸塩である。 発明の詳細な記載 ２−［２−ヒドロキシ−３−［[２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１ −ジメチルエチル]アミノ］プロポキシ］−ベンゾニトリルであるブシンドロー ル（Bucindolol）は式Ｉの化合物であり、以下の構造： を有する。 該化合物は、英国特許第２００１６３３号（以後、’６３３特許という）にお いて特許請求されている。該化合物の製法を包含するその全開示に関して該特許 を参照すべきである。’６３３特許の全開示は、出典明示により本明細書の一部 とする。 本発明において、ブシンドロールをその遊離塩基としてまたはその医薬上許容 される塩として使用してもよい。好ましい医薬上許容される塩は、塩酸塩である 。急性心筋梗塞または卒中におけるような虚血性器官外傷の間に、虚血性器官細 胞の大部分は、不可逆的に損傷され、壊死性となり、損傷の範囲は、外傷、例え ば、動脈閉塞が持続する時間の長さに依存している。心筋梗塞の間に起こる閉塞 および梗塞後再潅流の間に、かかる損傷および壊死から心筋細胞を保護すること は、心臓機能の回復（本明細書全体を通して、この特性は、「心臓保護」なる語 およびその同義語によって示される）という治療目標に到達するために最も重要 である。卒中において起こる閉塞および外傷後再潅流の間に、かかる損傷および 壊死から中枢神経系ニューロンを保護することは、神経学的機能の回復（本明細 書全体を通して、この特性は、「神経保護」なる語およびその同義語によって示 される）という治療目標に到達するために最も重要である。 伝統的なβ−アドレノセプターアンタゴニスト、例えばプロプラノロールは、 有意な心臓保護効果を有するが、それらはまた、しばしば、望ましくない副作用 、例えば、徐脈、拡張期高血圧および全末梢抵抗性心臓機能低下も有する。しか しながら、ブシンドロールは、意外にもこれらの作用を最小限とする抗高血圧投 与量にて心臓保護剤として効果的である。抗高血圧投与量にて、ブシンドロール のβ−アドレノセプター遮断および血管拡張特性の組合せは、急性心筋梗塞の間 および後に心臓保護を提供する。かかる投薬量にてβ−アドレノセプターアンタ ゴニストの心臓保護効果が、心拍数および収縮性の両方の減少に従属的に起こる 心筋作用を減少させることによって心筋の酸素の供給と需要の間のバランスの改 善をもたらすと考えられている。 発明者らは、近年、電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）研究の使用によって、ブシンド ロールが酸素ラジカルスカベンジャーであることを見い出した。発明者らは、ま た、前記の化合物が酸素スカベンジャーとして作用してＬＰＯを抑制すること、 さらに、該化合物が、一般に虚血性外傷後のＬＰＯによる器官に対する酸化的組 織損傷に関連する広範囲の種々の病態の予防において、驚くべき効果的保護剤で あることも見い出した。特に、本発明の化合物は、心臓保護、すなわち、急性心 筋梗塞の予防、ならびに心筋梗塞および再潅流の後遺症に起因する罹患率の減少 に特に有用である。また、特に、本発明の化合物は、神経保護、すなわち、卒中 の予防、および卒中の後遺症に起因する罹患率の減少に特に有用である。 ブシンドロールは心臓保護を示し、かつ、虚血性ヒト心筋における酸化的組織 損傷の予防によって有益な心臓保護効果を提供するのに特に有用である；よって 、該化合物は、心筋梗塞後の補助的治療としての有用性を有する。該化合物の慢 性的投与は、危険な状態にある個体における急性心筋梗塞の危険性を減少させる こともでき、また、虚血性心臓事象後の酸化的組織損傷の規模を減じることによ る 補助的治療も提供できる。高血圧個体は卒中の危険性が高いので、抗高血圧治療 を組み合せた適当な投与方法での本発明の化合物の心臓保護的使用は、かかる患 者における急性心筋梗塞、再梗塞、再梗塞が起こるであろう梗塞組織領域および 突然の心臓死の危険性を有意に減少させる。 ブシンドロールは神経保護を示し、かつ、卒中および神経外傷からの大脳組織 の保護ならびに卒中または大脳外傷のごとき虚血性事象発生後の虚血性ヒト大脳 組織の酸化的組織損傷の予防に特に有用である。したがって、該化合物の慢性的 投与は、危険な状態にある個体における大脳虚血または卒中の危険性を減少させ ることもでき、また、虚血性大脳事象後の酸化的組織損傷の規模を減じることに よる補助的治療も提供できる。高血圧個体は卒中の危険性が高いので、抗高血圧 治療を組み合せた適当な投与方法での本発明化合物の神経保護的使用は、かかる 患者における卒中の危険性および卒中の後遺症を有意に減少させる。 ブシンドロールは、本発明によれば、経口で約２５−４００ｍｇ／日の範囲の 投薬量にて、ヒトにおいて心臓保護、神経保護および腎臓保護に有用である。 本発明は、また、哺乳動物において疾患誘導された虚血性外傷を受けた器官に 対する酸化的組織損傷の予防のための治療方法であって、治療の必要性のある哺 乳動物、好ましくはヒトに対して有効量のブシンドロールまたはその医薬上許容 される塩を内部投与することからなる方法も提供する。好ましい医薬上許容され る塩は、塩酸塩である。 ブシンドロールは、都合のよいことには、英国特許第２００１６３３号に記載 されるように調製できる。 本発明による心臓保護的、神経保護的および腎臓保護的使用のためのブシンド ロールの医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方して もよい。粉末は、使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を加え ることによって復元してもよい。液体製剤は、一般に、緩衝化された、等張性の 、水性溶液である。適当な希釈剤の例は、通常の等張性セーライン溶液、標準５ ％デキストロース水溶液または酢酸ナトリウムもしくは酢酸アンモニウム緩衝溶 液である。かかる製剤は非経口投与に特に適当であるが、また、経口投与にも使 用 してもよく、または吸入法用の用量測定計器付の吸入器もしくは噴霧器に含まれ ていてもよい。エタノール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセル ロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウ ムまたはクエン酸ナトリウムのごとき賦形剤を加えることが望ましい。 別法で、これらの化合物をカプセルで包み、錠剤化し、または経口投与用のエ マルジョンもしくはシロップに調製してもよい。医薬上許容される固体または液 体担体を加えて、組成物を強化もしくは安定化するか、または組成物の調製を簡 略化してもよい。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、 セーライン、エタノールおよび水を包含する。固体担体は、デンプン、ラクトー ス、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリ ン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天あるいはゼラチンを包含する。ま た、担体は、グリセリルモノステアリン酸エステルまたはグリセリルジステアリ ン酸エステルが単独かあるいはワックスと一緒になったような徐放性物質も包含 する。固体担体の量は様々であるが、好ましくは、投薬単位あたり約２０ｍｇ〜 約１ｇであろう。医薬調製物は、必要ならば、錠剤形態の場合、粉砕、混合、粒 状化および圧縮；または硬いゼラチンカプセル形態の場合、粉砕、混合および充 填を含む調剤の従来技術にしたがって調製する。液体担体を使用する場合、調製 物は、シロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の 形態であろう。かかる液体製剤は、直接経口的に投与してもよく、または柔らか いゼラチンカプセル中に充填してもよい。 以下の実施例は、純粋に実例となり、本発明の化合物の使用方法についての教 示を提供するが、それらは、いかなる方法においても本発明の範囲を限定しよう とするものではない。 生物学的実験例 ブシンドロールの抗酸化活性は、標準的脂質ペルオキシダーゼアッセイを用い て測定できる。該イン・ビトロアッセイの詳細は、Feuersteinら、J．Hypertens ion，11(Supp．4)：S41-48（1993）に見られる。 培養ニューロンにおけるブシンドロールの抗酸化保護効果は、Stroke，23：16 30-1636（1992）に記載された方法を用いて測定する。 図は、カルベジロール（Carvedilol）およびブシンドロールのイン・ビトロで の神経保護効果の用量−応答関係を示す。該系において、ブシンドロールは、用 量に依存して、酸素ラジカルに誘導されるニューロン死をＩＣ₅₀＝１１μＭにて 妨げる。 前記は、本発明をどのように製造し、使用するかを完全に開示する。しかしな がら、本発明は、本明細書に前記した特定の具体例に限定されないが、以下の請 求の範囲の範囲内でその全修飾を包含する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 209/16 Ｃ０７Ｄ 209/16

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物において疾患誘導された虚血性外傷を受けた器官に対して酸化的 組織損傷を予防するための治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に 対して有効量の式Ｉ： で示される化合物であるブシンドロールまたはその医薬上許容される塩を内部投 与することからなる方法。 ２．哺乳動物における心臓保護の治療方法であって、その治療を必要とする哺 乳動物に対して有効量の式Ｉ： で示される化合物であるブシンドロールまたはその医薬上許容される塩を内部投 与することからなる方法。 ３．急性心筋梗塞のヒト患者の心臓保護の治療方法であって、その治療を必要 とする患者に対してブシンドロールまたはその医薬上許容される塩を含んでなる 有効量の医薬組成物を内部投与することからなり、心筋組織に対する酸化的損傷 の危険性を低下させる治療方法。 ４．心筋梗塞の危険性のある高血圧患者の心臓保護の治療方法であって、その 治療を必要とするヒト患者に対してブシンドロールまたはその医薬上許容される 塩を含んでなる有効量の医薬組成物を内部投与することからなる方法。 ５．哺乳動物における腎臓保護の治療方法であって、その治療を必要とする哺 乳動物に対して有効量の式Ｉ： で示される化合物であるブシンドロールまたはその医薬上許容される塩を内部投 与することからなる方法。 ６．腎不全のヒト患者の腎臓保護の治療方法であって、その治療を必要とする 患者に対してブシンドロールまたはその医薬上許容される塩を含んでなる有効量 の医薬組成物を内部投与することからなり、腎臓組織に対する酸化的損傷の危険 性を低下させる治療方法。 ７．哺乳動物における神経保護の治療方法であって、その治療を必要とする哺 乳動物に対して有効量の式Ｉ： で示される化合物であるブシンドロールまたはその医薬上許容される塩を内部投 与することからなる方法。 ８．卒中のヒト患者の神経保護の治療方法であって、その治療を必要とする患 者に対してブシンドロールまたはその医薬上許容される塩を含んでなる有効量の 医薬組成物を内部投与することからなり、大脳組織に対する酸化的損傷の危険性 を低下させる治療方法。